DEPTO DE FARMACIA UCLV CURSO 2021.

ASIGNATURA QUIMICA MEDICINAL

Tema 1: introducción.

1. Objeto de estudio de la Química Farmacéutica y su relación con otras

ciencias.

La Química Farmacéutica o Medicinal corresponde a la parte de la actividad

Farmacéutica que trata sobre las estructuras químicas denominadas fármacos, sus
propiedades físico-químicas, su interacción y relación con el sistema biológico animal y
que proporciona los conocimientos y técnicas necesarias para el desarrollo racional de
nuevos fármacos. (OMS).

La Química Farmacéutica o Medicinal comprende el descubrimiento, el desarrollo, la

identificación y la interpretación química del modo de acción de los compuestos
biológicamente activos a nivel molecular.

Gracias a los altos niveles de desarrollo alcanzados por la Farmacología, la Química

Analítica, y, sobre todo, por la Química Orgánica, la investigación y desarrollo de un
fármaco abarca las tres etapas siguientes:
a) Etapa de descubrimiento. Comprende la identificación, aislamiento y producción de
una nueva sustancia con efectos biológicos beneficiosos para la salud. Este
compuesto se denomina prototipo, cabeza de serie o compuesto líder.
b) Etapa de optimización. En esta etapa se trata de modificar la estructura para
eliminar o, al menos, disminuir la toxicidad, aumentar la eficacia y suprimir los efectos
secundarios. El estudio de la relación estructura actividad, normalmente constituye la
base metodológica de esta etapa.
c) Etapa de desarrollo. En ella se hace la optimización de la ruta sintética y de
producción y la optimización de las propiedades farmacológicas mediante la
formulación farmacéutica.

La Química Farmacéutica es una ciencia interdisciplinar situada en la interfase de la

Química Orgánica con las ciencias biológicas (Bioquímica, Biología Molecular), la
Farmacología, la Toxicología y otras disciplinas químicas, como la Química Física, la
Cristalografía, la Espectroscopia y la Informática.
 2. Conceptos básicos: Definiciones de Droga, Principio Activo, Fármaco y

medicamento.

Droga es un extracto de origen vegetal o animal que contiene uno o varios principios o
ingredientes activos, sin otra manipulación que la requerida para su conservación.

Principio activo o Ingrediente farmacéutico activo (IFA): Cada componente

químico que presenta una acción biológica, generalmente es componente de una
droga o de un medicamento.

Fármaco: Es una sustancia pura, químicamente definida, extraída de fuentes

naturales o sintetizada en el laboratorio, dotada de una acción biológica, que puede
ser aprovechada por sus efectos terapéuticos. (Conviene tener presente que en el
idioma inglés se utiliza la misma palabra, drug, tanto para fármaco como para droga).

Medicamento: Es un fármaco desarrollado, que tiene las siguientes características:

a) Presentación en forma farmacéutica (forma de administración, con
uno o varios principios activos y excipientes)
b) Ha de ser aprobado oficialmente para su comercialización, tras la superación de
controles farmacológicos y toxicológicos.

Xenobiótico: Es una sustancia que resulta ajena al organismo al cual va dirigido para
su uso.

El desarrollo de la Química Farmacéutica o Medicinal debe seguir las siguientes

pautas generales:

I. Origen y desarrollo de los fármacos: Se establecen las premisas previas y se

desarrollan los métodos actuales de investigación de nuevos fármacos.

II. Nomenclatura, clasificación, estructura y propiedades de los fármacos: Se aclara la

terminología y la nomenclatura y se da una interpretación racional a la relación
existente entre las propiedades fisicoquímicas de los fármacos y su acción biológica.

III. Moléculas fundamentales para el desarrollo de fármacos: En este estudio se

adquiere el instrumento necesario para la comprensión de las propiedades y posibles
transformaciones de los fármacos de síntesis y los principios activos primarios que,
convenientemente seleccionados, pueden servir de arquetípicos de fármacos actuales
y potenciales.

Se hace especial hincapié en diversos grupos de fármacos cuya estructura se

relaciona directamente con los productos naturales que le sirvieron de modelo, como
pueden ser los adrenocorticoides, las hormonas esteroides y algunos fármacos
originados en los alcaloides.

IV. Los mediadores químicos: Se estudian en este aquellos fármacos que actúan a
través de un mimetismo o bloqueo de los diferentes mediadores químicos del impulso
nervioso, tanto a nivel periférico como central.
V. Fármacos quimioterápicos: Se establece un estudio descriptivo de los diferentes
quimioterapéuticos, con especial atención a sus propiedades y a su necesaria
renovación.

3. Origen y desarrollo de los medicamentos.

La dificultad para la creación de nuevos fármacos es esencialmente económica. Los

gastos de investigación y desarrollo se ven agravados por el costo de las pruebas de
toxicidad aguda y crónica, teratogenia, carcinogénesis e iatrogenia. Solo unos pocos
productos logran vencer cada una de las etapas que en general se estima que cuesta
entre 50-150 millones de dólares en un período nada corto que necesita de no menos
de 10 años para culminar los estudios que permitan la comercialización “segura” de las
moléculas en cuestión.

4. Estructura de los fármacos:

En su mayor parte, los fármacos son compuestos químicos de naturaleza
orgánica. Raramente se usan como medicamentos los productos inorgánicos,
con excepciones de organometálicos.
Así pues, como compuestos orgánicos, su estructura puede tener diferentes
esqueletos carbonados con diversos grupos funcionales. El estudio estructural
no presenta ninguna diferencia con el resto de los compuestos orgánicos que
se estudian en la asignatura de Química Orgánica.
Una introducción a los principales grupos de productos naturales y heterociclos,
por su importancia en el campo de los fármacos se encuentra en el tema 2 del
texto Química Farmacéutica de Rosario Ruiz.

5. Clasificación y denominación de los fármacos.

Clasificación de fármacos
a) Por su origen:
 Naturales
- De origen mineral: Azufre, yodo, fosfatos, arsenicales, sales de calcio e hierro,
etc.
- De origen animal: hormonas (insulina), vitaminas (A, E), hígado de pescado
(aceite), y sales biliares precursores de esteroides
- semisintéticos (corticoides y hormonas sexuales)
- De origen vegetal: alcaloides, glicósidos cardiacos, antibióticos y
anticancerosos.
 Sintéticos
- Reemplazan fármacos naturales con la supresión de algún
efecto adverso (aspirina).
 Semisintéticos:
- Productos de fermentación: vitaminas, antibióticos y aminoácidos
- Productos de ingeniería genética: insulina recombinante.
b) Por su modo de acción
 Los que tratan la causa de la enfermedad, se denominan etiológicos y son
verdaderos medicamentos. Pertenecen a este grupo los quimioterápicos
empleados en enfermedades infecciosas y parasitarias, por su toxicidad
selectiva frente al invasor, sin destruir el huésped.
 Los que compensan la deficiencia de una sustancia esencial a) por razones de
dieta (deficiencia vitamínica) y b) desórdenes fisiológicos (insulina en diabetes,
estrógenos en menopausia).
 Los que alivian los síntomas: se emplean para suprimir síntomas
generales como la fiebre, el dolor o el insomnio.

c) Por la naturaleza de la enfermedad

Clasificación internacional de las enfermedades:
1. Enfermedades infecciosas y parasitarias.
2. Neoplasias (Cánceres).
3. Endocrinas, nutricionales, metabólicas y desórdenes
inmunológicos.
4. Enfermedades de sangre y de sus órganos productores.
5. Desórdenes mentales.
6. Enfermedades del SN y órganos sensoriales.
7. Enfermedades del sistema circulatorio.
8. Enfermedades del sistema respiratorio.
9. Enfermedades del aparato digestivo.
10. Enfermedades del sistema génito-urinario.
11. Complicaciones de embarazo, parto y puerperio.
12. Enfermedades de la piel y tejidos subcutáneos.
13. Enfermedades del sistema muscular y tejidos conjuntivos.
14. Anomalías congénitas.
15. Periodo prenatal.
16. Síntomas, señales y condiciones de enfermedad.
17. Accidentes y envenenamientos.

d) Por la estructura química:

Ejemplos: antibióticos β-lactámicos

Clasificaciones prácticas

1) Sistema anatómico-terapéutico-químico

Código Sistema Ejemplos

A........... Tracto alimentario…. Antipépticos ulcerantes, antieméticos

Metabolismo.............. Vitaminas, anticolinérgicos

B ........... Sangre y órganos formadores.................. Anticoagulantes, trombolíticos

C ........... Cardiovascular........... Fármacos cardiovasculares

D........... Dermatológico........... Antifúngicos, antibióticos, corticoides

G........... Génito-urinario y hormonas sexuales......Antibacterianos, hormonas sexuales

H........... Otras hormonas sistémicas.................. Glucocorticoides, terapia tiroidea

J............ Antiinfecciosos

Sistémicos................... Antibacterianos, antibióticos, antivirales

L ........... Antineoplásicos e inmunosupresores....... Antineoplásicos

M.......... Sistema muscular....... Corticoides, antiinflamatorios

N........... SNC............................Psicóticos, analgésicos

P ........... Antiparasitarios......... Fármacos para enfermedades tropicales

R........... Sistema respiratorio... Antihistamínicos

S ........... Órganos sensoriales

V........... Varios

2) Clasificación simple

a) Agentes que actúan sobre el SNC

i. Psicotrópicos: antidepresivos, antipsicóticos,

ansiolíticos y psicomiméticos

ii. Neurológicos: anticonvulsivantes, epilepsia,

hipnóticos, sedantes, analgésicos (y

supresores del dolor), y anti-parkinsonianos.

b) Agentes farmacodinámicos

Afectan al proceso dinámico normal del cuerpo, como el sistema

cardiovascular, que comprende antiarrítmicos, antianginales,

vasodilatadores, diuréticos, y todo lo concerniente al corazón y circulación.

c) Agentes quimioterápicos

Fármacos empleados en el tratamiento de infecciones de protozoos,

microbios, hongos y virus. A este grupo también pertenecen los

anticancerosos.

d) Agentes que actúan en enfermedades metabólicas y función endocrina.

Son fármacos no encuadrados en las clases anteriores. Este grupo contiene

antiinflamatorios, antiartríticos, antidiabéticos, hormonas peptídicas y

esteroídicas.

Nomenclatura de fármacos.

Para dar nombre a un medicamento se atiende, por ejemplo:

􀂾 Acción farmacológica: anestesina, antipirina y morfina dado sus acciones

anestésica, antipirética y somnífera respectivamente.

􀂾 Analogía en su acción con otras sustancias: La mayor parte de los nombres

aplicados a los anestésicos terminan en “ocaína” dado que le primer anestésico local
que se conoció fue la cocaína (aislado en 1860). De ahí la bergocaína (1890),
procaína (1909), lidocaína (1946) y tetracaína (1931). Otro ejemplo es el de los
barbitúricos la mayoría de los cuales recibió nombres terminados en “al”, puesto que el
primero se denominó veronal.

􀂾 Función química: cloranfenicol, clorfenilamina, debido a la presencia de cloro y de

funciones hidroxílicas sobre anido aromático en el primer caso y de una amida y dos
cloros un el segundo.
Se debe aclarar que en la mayoría de los casos las funciones químicas que originan el
nombre no son las responsables de la acción principal de dichos fármacos.

􀂾 Fuente de origen: En el caso de diversos antibióticos, que son producidos por

diferentes cepas de microorganismos se utiliza a menudo un nombre derivado de la
clasificación taxonómica de la especie. De ahí los nombres penicilina (producido por
especies del género Penicillium). La griseofulvina, obtenida en 1939 a partir del
Penicillium grisefulvum o la kanamicina del Streptomyces kanomiceticus.

En el caso de las sustancias obtenidas de fuentes vegetales, no es raro encontrar

términos indicativos en esa procedencia. Ejemplo de esto es la cocaína (obtenido del
Erythroxylum coca en 1860) y la quinina obtenido de la corteza del árbol de la quina
(chinchona sp).

Nombre genérico y nombre comercial.

Nombre genérico: Es aquel nombre designado o reconocido en las farmacopeas u

otras publicaciones oficiales de cada país. Este nombre describe al fármaco como
sustancia concreta e independiente de su fabricante y para poder diferenciarlo del
nombre comercial siempre se debe escribir con minúscula.

Nombre comercial: Es aquel con el cual cada fabricante comercializa un determinado

fármaco. Debe escribirse con mayúscula la primera letra de cada palabra que forme
parte del nombre. Generalmente este nombre también se designa como registrado ®.

a) Nombres con propietario

1) Códigos de fabricante
2) Nombres comerciales

b) Nombres sin propietario

1) Sistema IUPAC
2) Denominaciones comunes (nombres farmacológicos)
Afijos utilizados en la construcción de denominaciones comunes
internacionales. (Por el guion se indica si es prefijo o sufijo según vaya al
principio o final la partícula, respectivamente. Los que pueden colocarse en
cualquier lugar del nombre no llevan guion en la tabla)
Afijo Grupo de fármacos
-ac Antiinflamatorios del grupo del ibufenac (derivados del ácido
fenilacético)
andr Esteroides andrógenos
-antel Antihelmínticos que no sean de un grupo definido
-azam y –azolam Ansiolíticos, cuya estructura no es exactamente una
benzodiacepina
-acepam Del grupo del diacepam (benzodiacepinas)
-azocina Narcóticos antagonistas/agonistas de los benzomorfanos
-bamato Ansiolíticos derivados de propanodiol y pentanodiol
barb Hipnóticos derivados del ác. barbitúrico
-bendazol Antihelmínticos del grupo del mebendazol
-butazona Analgésicos antiinflamatorios del grupo de fenilbutazona
-caina Anestésicos locales
cef- Antibióticos cefalosporánicos.

(Ver otros ejemplos de: Química Farmacéutica María del Rosario Ruiz Pérez)

Formas abreviadas para la designación de aniones en las denominaciones

comunes internacionales
Nombre abreviado Nombre sistemático
_______________ ___________________
Aceturato N-acetilglicinato
Amsonato 4,4-diaminoestilbeno-2,2-disulfonato
Berilato bencenosulfonato
Bunapsilato 3,7-diterc-butil-1,5-nafatalenodisulfonato
Camsilato Canfosulfato
Caproato Hexanoato
Carbesilato p-Carboxibencenosulfonato
Closilato p-Clorobencenosulfonato

c) Sistema Anatómico-Terapéutico-Químico (ATQ)

Grupo Descripción
A Tracto alimentario y metabolismo
B Sangre y órganos formadores
C Sistema cardiovascular
D Agentes dermatológicos
G Genito-urinario y hormonas sexuales
H Hormonas no sexuales
J Antiinfecciosos sistémicos
L Antineoplásicos y agentes inmunosupresores
M Sistema muscular y esqueleto
N Sistema Nervioso Central (SNC)
P Agentes antiparasitarios
R Sistema respiratorio
S Órganos sensoriales
V Varios

6. Estructura y propiedades de los fármacos. Factores biológicos que

influyen en la actividad de los fármacos. Profármacos.

Factores biológicos que afectan la acción de los fármacos.

Desde el punto de vista biológico la capacidad de un fármaco para producir una
respuesta biológica depende de varios factores, como son:
a) La capacidad de que el fármaco ingrese al organismo en la cantidad y la
concentración adecuada.
b) La posibilidad de que esta sustancia sea transportada hasta el tejido, órgano o
sistema donde deberá ejercer su acción y que permanezca en dicho sitio el
tiempo suficiente para completarla, antes de ser eliminado.
c) La forma en que este fármaco participa en el metabolismo del sistema vivo al
que ha sido incorporado, la naturaleza de sus productos metabólicos y la
acción del mismo en el organismo.

En otras palabras, los factores que determinan el comportamiento biológico de un

fármaco se pueden describir en las siguientes etapas: absorción, distribución,
metabolismo y excreción.

Absorción:

Sobre el proceso de absorción influirán las propiedades físico-químicas del fármaco,

pudiendo efectuarse de dos modos diferentes:
1) difusión activa.
2) difusión pasiva (en la mayoría de los fármacos).
La difusión pasiva está determinada por los siguientes factores:

a) El balance lipófilo-hidrófilo: determinado por el tipo de sustituyentes:

- Sustituyentes polares (amidas, alcoholes, éteres, cetonas, grupos ionizados
etc.) que reducen la lipofilia.
- Sustituyentes apolares (Cl, Br, alquilo, arilo, etc.) que aumentan la lipofilia.

b) Peso molecular: Altos PM no atraviesan la membrana. El límite máximo suele

estar en torno al tamaño de la ciclosporina (PM =1200 Da).
c) La ionización de fármacos ácidos o básicos debe tenerse en cuenta en el
paso a través de la membrana:

En este sentido las especies químicas disueltas, pero no ionizadas atravesaran la

membrana con mayor facilidad.

Distribución

Esta etapa se inicia a partir del momento en que el fármaco es absorbido o

administrado por vía parenteral, es decir, a partir del momento que llega a fluidos
sanguíneos y esta lo distribuye. Este proceso también tiene barreras y depende de la
capacidad de atravesar dichas barreras biológicas (meninges, placenta, etc.) y del
porciento de fijación a proteínas.

Por ejemplo, la barrera hematoencefálica condiciona que el líquido cefalorraquídeo

tenga 200 veces menos proteínas plasmáticas que el plasma, en consecuencia,
fármacos que tengan un elevado porciento de fijación a proteínas plasmáticas tendrá
un pobre efecto sobre el sistema nervioso central o al menos la acción no será
inmediata. Este fenómeno ocurre de manera casi idéntica en el riñón, donde el
glomérulo no permite la entrada, en condiciones normales a las proteínas plasmáticas.

Otro ejemplo lo constituyen los fármacos como la griseofulvina que tiene un elevado
porciento de fijación a proteínas tisulares, queratina, que lo hace el antibiótico por
excelencia para el tratamiento de infecciones de la piel y de las uñas.

Otro elemento que debemos tener en cuenta al analizar la distribución de un fármaco

es la posibilidad de acumularse en los tejidos adiposos, este fenómeno afecta
fundamentalmente a los agentes lipofílicos.

Eliminación o excreción.

Los fármacos presentan dos vías fundamentales de excreción: renal y biliar.

Excreción renal
El riñón constituye la principal vía de eliminación de los fármacos. En el mismo la
excreción está controlada por la filtración glomerular y la reabsorción tubular.
 La filtración glomerular depende de la masa molecular del fármaco y de su
fijación a proteínas plasmáticas. Es decir, moléculas de alto peso molecular no
son filtradas por el riñón y las moléculas unidas a proteínas no pasan tampoco
por que el riñón normalmente no elimina proteínas.
 En el caso de la reabsorción tubular se siguen los mismos principios vistos
para el paso a través de membranas: solubilidad y grado de ionización. Es
decir, las moléculas liposolubles y los fármacos que al pH del riñón (pH=6),
predomine en la forma no disociada son absorbidos con facilidad.

Excreción biliar

La bilis es una vía poco frecuente de eliminación de fármacos y en general cumple los
mismos principios para el paso a través de membranas: masa molecular, lipofilia y
grado de ionización.

Metabolismo de fármacos.
Tanto los fármacos, como los demás compuestos extraños que entran en un
organismo vivo, se almacenan en el cuerpo y se eliminan de él, después de cierto
período de tiempo.

Dentro del cuerpo pueden permanecer intactos o sufrir una transformación química.
Precisamente esta alteración dentro del organismo vivo se denomina metabolismo.

Como consecuencia de la interacción del fármaco con su metabolismo se puede

obtener:

􀂉 un compuesto menos activo (inactivo),

􀂉 un compuesto más activo

􀂉 un compuesto con actividad análoga

􀂉 un compuesto con actividad distinta.

Pero lo que sí es común a todos estos posibles compuestos (metabolitos) es que son
más polares que el fármaco inicial, es decir esta etapa garantiza la eliminación,
principalmente renal del fármaco.

Ejemplos:
Como se conoce el principal lugar donde se metabolizan los fármacos es el hígado por
la acción de los complejos enzimáticos microsomales. También puede ocurrir
metabolismo de fármacos en los intestinos, el cerebro, los riñones y los pulmones.

Factores que influyen en el metabolismo:

 Factores ambientales internos: sexo, edad, peso, estado de nutrición,

temperatura del cuerpo, flora del tracto intestinal, gestación, estado emocional,
otros productos químicos, hidratación, estado de actividad enzimática.
 Factores de administración del fármaco: vía de administración, lugar de
administración, velocidad de administración, volumen administrado,
composición del vehículo, número de dosis, duración de la terapia, estado
fisicoquímico del fármaco.
 Factores ambientales externos: temperatura, humedad, presión barométrica,
luz, otras radiaciones, estación del año, hora del día, hábitat, productos
químicos ambientales.

Transformaciones metabólicas.

Las transformaciones químicas más comunes que sufren los fármacos son: oxidación,
reducción, escisión o desdoblamiento, conjugación e isomerización. Las reacciones
metabólicas, por lo general, transcurren en dos fases. En la primera, fase I, se crean
grupos polares en la molécula, bien porque se liberan por hidrólisis o por otras
reacciones químicas. En una etapa posterior, fase II, los compuestos
convenientemente funcionalizados se unen a moléculas endógenas para hacerse más
polares y facilitar su excreción. Las diferentes reacciones metabólicas se relacionan a
continuación:

Reacciones metabólicas fase I

Oxidación
Oxidación de hidrocarburos
Oxidación de sistemas carbono-heteroátomo
Oxidación de alcoholes y aldehídos
Otras oxidaciones
Reducción
Reducción de aldehídos y cetonas
Reducción de compuestos nitrogenados
Otras reducciones
Hidrólisis
Reacciones de hidrólisis de esteres y amidas
Hidrólisis de oxiranos (epóxidos)

Reacciones metabólicas fase II (conjugación):

Conjugación con ácido glucurónico
Conjugación con sulfato
Conjugación con aminoácidos
Acetilación
Metilación
Conjugación con glutatión

Reacciones de oxidación:

Reacciones de reducción
Reacciones metabólicas de hidrólisis

Reacciones metabólicas fase II

Conjugación con ácido glucurónico

Compuestos susceptibles de glucuronoconjugación.

(Ver otros ejemplos de reacciones metabólicas en el texto: Química

Farmacéutica María del Rosario Ruiz Pérez).

Consecuencias del metabolismo.

1. Generalmente produce la inactivación del fármaco.

2. Aumenta la polaridad porque favorece la excreción.

3. Puede activar una estructura ej. el antitumoral ciclofosfamida se transforma en

fosforamida (producto activo)

4. El metabolismo puede ser más activo como ej. el analgésico antipirético

acetaminofeno o el sulindac.

5. Puede producir sustancias tóxicas ej. metabolismo de benzopirenos que producen

un epóxido que alquila el DNA y por tanto es procarcinogénico.

Profármacos

Un profármaco es un compuesto químico que, después de ser administrado, en el

organismo se transforma metabólicamente en otro compuesto químico diferente que
es el que presenta la actividad biológica esperada. Son estructuras inactivas por si
mismas pero que el metabolismo las convierte en activas. Se desarrollaron para evitar
los problemas de sensibilidad frente a ácidos, pobre permeabilidad de membranas,
toxicidad o corto tiempo de duración de la acción.
En general, un profármaco consta de una parte no necesaria para la acción
farmacológica y del propio fármaco, que se unen por un enlace covalente (a). En otros
casos, la biotransformación consiste en una simple reacción de oxidación o de
reducción (b).

Un profármaco puede estar dirigido a resolver problemas tanto farmacéuticos como

farmacodinámicos:
En el aspecto farmacéutico puede resolver problemas de:
a) mal sabor,
b) dolor en la inyección intravenosa, o
c) irritación gastrointestinal.
En el aspecto farmacodinámico puede resolver:
a) la penetración en los tejidos, modificando la lipofilia o la solubilidad, lo cual
puede,
b) conducir a una mejor absorción o mejor acceso al lugar de acción,
c) reducir el metabolismo presistémico, mejorando la biodisponibilidad,
d) conducir a transformaciones selectivas para producir el fármaco en el lugar de
acción, d) alterar la velocidad de aparición o duración de la acción del fármaco.

Profármacos con estructura de ésteres.

Son derivados de ácidos carboxílicos en los que el grupo carboxílico
puede estar en el fármaco o en la parte que no actúa como tal.
a) Ésteres alifáticos y aromáticos: presentan las siguientes ventajas
i. Son baratos.
ii. Se preparan fácilmente.
iii. Son químicamente estables.
iv. Los productos de hidrólisis no son demasiado
tóxicos.
Ejemplo:

El enalapril es un profármaco con estructura de éster etílico del

enalaprilato, usado como inhibidor ACE (angiotensin-converting enzyme), que se
utiliza para controlar la hipertensión. El enalaprilato es muy polar y se absorbe
muy poco (<12%), mientras que el profármaco, enalapril, es más lipofílico y se
absorbe en mayor extensión (50 – 75%).
(Estudiar otros tipos y ejemplos de profármacos en el texto: Química Farmacéutica
María del Rosario Ruiz Pérez)

Influencia de las propiedades de los fármacos sobre su acción.

1- Solubilidad.
La solubilidad de los fármacos depende de su estructura. Aunque esta propiedad
depende del balance hidrofilia-lipofilia entre grupos y puede predecirse muy
acertadamente, no siempre se hace.
• Los grupos iónicos favorecen la solubilidad en agua.
• Grupos libres NH , CO H, R-O-R’, R-OH, -C=O, R-nitrilo dan solubilidad parcial en
2 2
agua.
• Grupos alifáticos aromáticos y halógenos favorecen la liposolubilidad.

(La USP define una sustancia insoluble cuando su log P>0,5 y su solubilidad en agua
es < 3,3%)
P—Coeficiente de partición. Se define como la relación entre la concentración de una
sustancia en una fase orgánica y su concentración en una fase acuosa en un sistema
de dos compartimientos bajo condiciones de equilibrio.

Log P—Corresponde al logaritmo del coeficiente de partición y que usualmente se

correlaciona con la actividad biológica de una molécula.
Además de demostrar las correlaciones entre la actividad biológica y las propiedades
químico-físicas, los estudios de Hansch y colaboradores demuestran que el log P es
una propiedad aditiva.

Por analogía con la ecuación de Hammett que utiliza derivados del benceno
sustituidos, se define una constante hidrofóbica del sustituyente Πx
 Incrementándose el valor de la contribución de la constante
hidrofóbica del sustituyente x según los valores tabulados

(Analizar otros ejemplos en el texto Química Medicinal (2007) paginas 110-112.

2. Grado de ionización.

Aunque de forma general se dice que los fármacos son bases o ácidos débiles en la
realidad la mayoría son ácidos débiles y en general ceden protones al agua.

El análisis de estas ecuaciones tomando en cuenta la premisa de que en el TGI se

absorbe preferente la forma no ionizada lipofílica (FNOI) es evidente que este
fenómeno es pH- dependiente:
La absorción y el fenómeno pH-pKa explican que mientras más liposoluble y menos
iónica sea una estructura, mejor se absorberá por el TGI así los ácidos débiles se
ionizan poco en el estómago (pH=1-3) se absorben mejor en este lugar y las bases
débiles en el colon (pH=8)

Los ácidos débiles se absorben más a pH ácidos y las bases débiles se absorben más
a pH alcalinos.

Analizar las tablas y los ejemplos del texto Química Medicinal (2007) páginas 113-117.

3. Efectos electrónicos

Las propiedades de los fármacos sufren afectación por la distribución de electrones.

a- Efecto inductivo:

Es un efecto electrónico que se manifiesta entre átomos unidos de forma covalente por
diferencia de electronegatividad entre ellos. Para los átomos más comunes en los
fármacos el orden es

Esto explica que en un enlace la densidad electrónica sea mayor sobre el átomo más
electronegativo.

Ej.: Las diferencias de pKa de los ac. Acéticos sustituidos se debe al efecto inductivo
de los sustituyentes.

El efecto inductivo decrece con la distancia entre el sustituyente y el grupo afectado

A más de 4 carbonos, el efecto inductivo no se manifiesta.

b- Efecto de Resonancia.

Corresponden a electrones “pi” conjugados cuya deslocalización permite la

representación de varias estructuras, tanto en compuestos aromáticos, dobles enlaces
en cadenas o grupos carbonilo. Este hecho permite estabilizar aniones o cationes lo
cual puede variar las propiedades del fármaco. Ej.: fenilbutazona, se estabiliza un
anión.

c- Electrófilos y nucleófilos

La reactividad se afecta por:

• Los grupos sustituyentes que dan electrones aumentan la reactividad.

• Los grupos sustituyentes que atraen electrones disminuyen la reactividad.

Los grupos que dan electrones estabilizan el intermediario el cual queda deficiente de
electrones y reacciona rápidamente con un nucleófilo.

3-Factores estereoquímicos

Hoy sabemos que las interacciones entre las biomacromoléculas y una macromolécula
se realizan a través de relaciones tridimensionales dinámicas.
Relación estructura-actividad.

Permite conocer que porciones de una estructura dada, son las más importantes para
una respuesta biológica.

Para ello, se sintetizan grupos de compuestos con pequeñas variaciones estructurales

respecto al producto líder.

Evaluando cada una de estas estructuras en cuanto a su respuesta biológica respecto

al líder, se conoce que sustituyentes son los que influyen directamente en dicha
respuesta.

Veamos los principales grupos que pueden influir en esta respuesta:

a- Grupos hidroxilos: Son comunes en enlaces por puente de H. Transformándolo en

un éter o un éster, puede evitarse o debilitarse la formación de este enlace con el
receptor y de igual forma sucede con la respuesta biológica. De igual forma debe
considerarse la influencia estérica de la cadena del éter o del grupo acilo sobre el
puente de H.

b- Grupos amino: Son comunes en enlaces por puente de H o en enlaces iónicos. En

este caso se usa la misma estrategia que en (a) pero formando una amida. Las
aminas terciarias primero se desalquilan.

c- Grupos aromáticos. Son comunes en enlaces de Van der Waals con la región plana
hidrofóbica del sitio activo.
En este caso, la estrategia sigue la hidrogenación del anillo (muy difícil) o su cambio
por grupos alquilo voluminosos que en ambos casos debilitan el enlace y la respuesta
biológica.

d- Dobles enlaces. Se comportan de forma semejante a (c) con la diferencia que son
muy fáciles de reducir para ver la variación en la respuesta biológica.