Protein dan Peptida dalam Penargetan Obat dan Pendekatan Terapeutiknya

Las proteínas y péptidos en la orientación de fármacos y su abordaje terapéutico

Raj K. Keservani 1 · Anil K. Sharma 2 · Urmila Jarouliya 3
1. Sekolah Ilmu Farmasi, Rajiv Gandhi Proudyogiki Vishwavidyalaya, Bhopal, India-462036.
2. Departemen Farmasi, Institut Riset dan Ilmu Farmasi Delhi, New Delhi, India-110017.
3. Sekolah Studi di Bioteknologi, Universitas Jiwaji, Gwalior (MP), 474011, India.

Artículo de revisión LANJUTKAN

Mengulas artikel
Objetivo. El objetivo principal de este artículo de revisión es proporcionar información sobre las ventajas de las proteínas y péptidos a
través de diferentes vías de administración de fármacos, sentralgidos a un sitio en specific y su implación en el sistema de admrmacón
Correspondencia
Korespondensi de fármacos de fármacos.

Raj K. Keservani
Métodos. Lihat tujuan, halaman web dari PubMed, HCAplus, Thomson, dan gunakan prinsip-prinsip yang digunakan untuk
Sekolah Ilmu Farmasi, Rajiv Gandhi
realizar la búsqueda de los artículos de investigación más importantes publicados sobre el tema. La información fue luego
Proudyogiki Vishwavidyalaya, Bhopal,
India-462036
cuidadosamente analizada, destacando los resultados más importantes en el desarrollo de proteína y péptido de

Seluler: +917897803904 direccionamiento de drogas, así como su actividad terapéutica.

rajksops@gmail.com

Resultados. En los últimos años muchos investigadores utilizan las proteínas y los péptidos como un sitio diana de fármaco por
Financiación
Pendanaan un sistema de administración diferente. Las proteínas y los péptidos se utilizan como agentes terapéuticos específicos y eficaces,
Tidak ada lembaga pendanaan untuk debido a la inestabilidad y los efectos secundarios de su uso es complexado. Las proteínas quinasas son reguladores
pekerjaan penelitian. importantes de la mayoría, si no todos, los procesos biológicos. La actividad anormal de proteínas y péptidos se ha implado en
muchas enfermedades humanas, tales como diabetes, cáncer y trastornos neurodegenerativos.
Conflicto de interés
Minat bersaing

Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan. Kesimpulan. Finalmente concluyó que la proteína y el péptido se utilizaron en fármaco que se dirige al sitio específico y también
se utiliza en diferentes estados de enfermedad como el cáncer, la diabetes, como sustancias inmunomoduladora, efectos
Agradecimientos neurodegenerativos y actividad.
Ucapan Terima Kasih

Penulis berterima kasih kepada Bapak Adi Dev Palabras clave: proteína, péptido, liberación controlada, polímero bioerosionable.
Bharti, atas saran yang berharga.

ABSTRAK
Diterima: 19.04.2015
Diterima: 26.06.2015 Tujuan. Tujuan utama dari artikel ulasan ini adalah untuk memberikan informasi seperti keuntungan protein dan peptida melalui rute pemberian

obat yang berbeda, yang ditargetkan ke situs tertentu dan implikasinya dalam sistem pengiriman obat.

Metode. Untuk tujuan itu, dari situs web PubMed, HCAplus, Thomson, dan Registry digunakan sebagai sumber utama untuk melakukan
pencarian artikel penelitian paling signifikan yang dipublikasikan mengenai subjek tersebut. Informasi tersebut kemudian dianalisis
dengan cermat, menyoroti hasil terpenting dalam pengembangan protein dan penargetan obat peptida serta aktivitas terapeutiknya.

Hasil. Dalam beberapa tahun terakhir, banyak peneliti menggunakan protein dan peptida sebagai situs target obat dengan sistem pengiriman yang

berbeda. Protein dan peptida digunakan sebagai agen terapeutik yang spesifik dan efektif, karena ketidakstabilan dan efek samping penggunaannya

yang rumit. Protein kinase adalah pengatur penting dari sebagian besar, jika tidak semua, proses biologis. Aktivitas protein dan peptida yang tidak

normal telah terlibat dalam banyak penyakit manusia, seperti diabetes, kanker, dan gangguan neurodegeneratif.

Kesimpulan. Disimpulkan bahwa protein dan peptida digunakan dalam obat yang menargetkan situs tertentu dan juga digunakan dalam

berbagai keadaan penyakit seperti kanker, diabetes, imunomodulasi, efek neurodegeneratif dan aktivitas antimikroba.

LISENSI 3.0 TIDAK DIPERLUKAN. Kata kunci: Protein, Peptida, Pelepasan terkontrol, Polimer bioerodible.

Ars Pharm. 2015; 56 (3): 165-177 165

Keservani, R .; Sharma, A. & Jarouliya, U.
PENGANTAR
Protein dan peptida meningkatkan keberhasilan pengiriman obat ke tempat
kerja yang diinginkan. Dalam dua puluh tahun terakhir banyak aspek
pengembangan proses biofarmasi telah dipelajari oleh para peneliti. Untuk
produksi banyak protein farmasi yang telah dikarakterisasi dengan baik dan
mengatasi masalah yang terkait dengan kultur sel, pemurnian, pemulihan dan
fermentasi 1. Dengan demikian, keberhasilan pengembangan formulasi protein
dan peptida sepenuhnya tergantung pada studi in vitro, in vivo karakterisasi
obat dan aplikasi yang dimaksudkan 1. Protein dan peptida baru-baru ini
menunjukkan kemajuan besar dalam memahami mekanisme erosi dari
polimer yang dapat terurai secara hayati dan persiapan perangkat pelepasan
terkontrol. Hasilnya memberikan informasi yang berguna tentang struktur
mikro dan lingkungan kimia di dalam polimer ini selama erosi. Banyak protein
dan peptida tidak dapat diberikan secara oral karena terdegradasi di dalam
saluran pencernaan (saluran GI) 2 karena waktu paruh mereka yang pendek
dalam cairan tubuh.
Keterbatasan ini memaksa persiapan bentuk sediaan pelepasan terkontrol
dan meningkatkan stabilitas protein dan peptida serta aktivitas obat untuk
jangka waktu yang lama setelah penerapannya. Pengolahan zat ini menjadi
bentuk sediaan setiap saat tidak mudah dicapai. Banyak dari mereka
memiliki stabilitas kimia dan fisik yang terbatas. Ketidakstabilan umum
adalah agregasi yang tidak dapat diubah (J) 3, oksidasi 4 atau perubahan
konformasi 5 yang semuanya dapat memengaruhi aktivitas. Perangkat
pelepasan terkontrol untuk rute bukal, oral, nasal, rektal, parenteral, vagina
dan transdermal telah disiapkan 6,7. Dalam beberapa dekade terakhir
sejumlah protein dan peptida bioaktif telah ditemukan karena kemajuan di
bidang biologi dan biokimia. Insulin adalah contoh klasik, yaitu
Gambar 1. Empat jenis struktur protein.
166
banyak digunakan dalam terapi medis. Perkembangan pesat bioteknologi
dan kemajuan dalam kimia peptida dan protein memungkinkan produksi
massal banyak senyawa dan memungkinkan pengenalan yang luas ke
dalam terapi medis. 8.
Dalam proses biologis, protein dan peptida memainkan peran penting sebagai
pengatur dalam banyak kasus tidak semua. Aktivitas abnormal mereka telah terlibat
sebagai faktor penyebab pada banyak penyakit manusia, termasuk kanker, diabetes
dan gangguan neurodegeneratif 9-11. Pembawa farmasi digunakan untuk
meningkatkan stabilitas, meningkatkan kemanjurannya dan mengurangi efek
samping yang tidak diinginkan dan untuk membantu pengiriman obat intraseluler di
sebagian besar kasus. 8,12.
STRUKTUR PROTEIN DAN PEPTIDES
Protein adalah kompleks molekul besar, terdiri dari satu atau lebih asam
amino dengan urutan tertentu. Protein dan peptida memperoleh
konformasi tiga dimensi dan struktur protein berhubungan langsung
dengan fungsinya. Artinya jika struktur atau bentuk protein terganggu
maka fungsinya juga akan terganggu. Ada empat jenis struktur protein 13
(Gambar 1), yaitu, (a) struktur primer (b) struktur sekunder (c) struktur
tersier (d) struktur kuaterner.
Peptida target (Tabel 1) adalah rantai peptida pendek asam amino
(biasanya 3-70) yang mengarahkan pengangkutan protein dan peptida ke
daerah tertentu di dalam sel, seperti termasuk mitokondria, nukleus,
retikulum endoplasma (ER), apolpast, kloroplas, peroksisom dan membran
plasma. Enzim peptidase signal membelah peptida target dari protein
setelah protein tersebut diangkut 14. Asam amino bergabung bersama
melalui hubungan amida 15 dikenal sebagai ikatan peptida (Gambar 2).
Gambar 2. Struktur ikatan peptida
Ars Pharm. 2015; 56 (3): 165-177
 Protein dan Peptida dalam Penargetan Obat dan Pendekatan Terapeutiknya

Tabel 1. Contoh peptida target

SN Sel Rantai Peptida

1. Diangkut ke inti (NLS) - Pro-Pro-Lys-Lys-Lys-Arg-Lys-Val-

H2N-Met-Met-Ser-Phe-Val-Ser-Leu-Leu-Leu-Val-
Diangkut ke jalur sekretori (membran plasma prokariota dan retikulum
2. Gly-Ile-Leu-Phe-Trp-Ala-Thr-Glu-Ala-Glu-Gln-
endoplasma eukariota)
Leu-Thr-Lys-Cys-Glu-Val-Phe-Gln-

3. Retensi ke retikulum endoplasma - Lys-Asp-Glu-Leu-COOH

H2N-Met-Leu-Ser-Leu-Arg-Gln-Ser-Ile-Arg-Phe-
4. Diangkut ke matriks mitokondria Phe-Lys-Pro-Ala-Thr-Arg-Thr-Leu-Cys-Ser-Ser-
Arg-Tyr-Leu-Leu-

5. Diangkut ke peroksisom (PTS1) Diangkut ke - Ser-Lys-Leu-COOH

6. peroksisom (PTS2) H2N ----- Arg-Leu-X5-His-Leu-

KEUNGGULAN PROTEINAND PEPTIDES RUTE INDIFFEREN kerusakan obat trointestinal. Penghentian efek obat secara tiba-tiba
dengan mudah menghilangkan sistem pengiriman dari permukaan kulit 20-23.

Pemberian protein dan peptida obat memberikan beberapa keuntungan

bila obat diberikan melalui berbagai jalur, beberapa hal di bawah ini: OBAT PEPTIDE DAN PROTEIN - TINJAUAN SINGKAT DAN
MASALAH PENGIRIMAN

Rute bukal
Jika obat diberikan melalui jalur bukal, rasa sakit, iritasi, jika pengobatan
jangka panjang akan berkurang. Ini dapat dengan mudah dipasang dan
dilepas tanpa ketidaknyamanan dan mudah diakses dan diterima oleh
pasien 16.
Rute hidung
Rute nasal sederhana, nyaman dan memberikan onset kerja obat yang cepat dan
juga menghindari metabolisme jalur pertama 13,17.
Rute rektal
Banyak protein dan peptida memperoleh aktivitas biologis yang
menjadikannya sebagai terapi yang manjur. Enzim mewakili kelompok
obat protein yang penting dan, mungkin, yang paling baik diteliti 24-26. Hormon
peptida insulin yang digunakan paling mungkin dibandingkan dengan
hormon lainnya. Untuk pengobatan tumor hipofisis dan gastrointestinal
(GI), peptida analog somatostatin seperti lanreotida, oktreotida dan
vapreotida tersedia di klinik. 27. Antibodi melawan ligan khusus kanker
tertentu juga dapat dianggap sebagai obat anti kanker protein 28,29. Namun,
penggunaan protein dan peptida sebagai agen terapeutik terhambat oleh
seluruh rangkaian sifat intrinsiknya yang terkait dengan sifatnya sebagai
makromolekul kompleks, yang biasanya asing bagi organisme penerima.

Dosis besar obat dapat diberikan melalui rektal, obat dapat ditargetkan ke
sistem limfik, menghindari metabolisme presistemik atau first pass dan
cocok untuk obat yang menyebabkan mual / muntah dan iritasi saluran GI
pada pemberian oral 16.
Rute paru
Pemberian obat rute paru menyediakan rute langsung ke sirkulasi, rute yang aman untuk
masuk obat bahkan pada pasien dengan penyakit paru. Dosis yang diperlukan lebih
sedikit, rasa sakit atau ketidaknyamanan yang lebih sedikit dan meningkatkan kepatuhan
pasien 13,18,19.
Kestabilan protein dapat bervariasi pada kondisi pH dan suhu fisiologis
yang berbeda, sebagian besar peptida terutama protein menunjukkan
stabilitas yang rendah pada suhu dan pH fisiologis normal. Karena
interaksi reseptor, sebagian besar protein dan peptida dan antibodi
melakukan aksinya secara ekstraseluler. Namun, banyak orang lain yang
memiliki target di dalam sel. Dalam kasus terakhir, permeabilitas rendah
dari membran sel terhadap makromolekul sering menjadi hambatan
tambahan untuk pengembangan formulasi obat berbasis peptida dan
protein. 30.

Rute transdermal
PEPTIDES SEBAGAI INHIBITOR KOMPETITIF
Rute transdermal menyediakan pelepasan obat yang terkontrol dan berkelanjutan.

Dikelola sendiri dan meningkatkan kepatuhan pasien karena kenyamanan dan Urutan asam amino bertanggung jawab atas kekhususan protein kinase
kemudahan penggunaannya. Mengurangi efek samping dan menghindari efek terhadap fosforilasi substrat yang mengarah ke fosforilasi yang disebut
hepatic first pass dan gas- urutan konsensus. Itu

Ars Pharm. 2015; 56 (3): 165-177 167

Keservani, R .; Sharma, A. & Jarouliya, U.
jumlah dan jenis interaksi dengan residu di sekitar situs fosforilasi sangat
bervariasi di antara kinase, yang mencerminkan perbedaan dalam
kekhususan urutan. Berdasarkan urutan konsensus itu dapat berfungsi
sebagai template untuk peptida yang akan bertindak sebagai penghambat
kompetitif 31,32.
PEPTIDES BERSAING DENGAN PROTEIN ANCHORING DAN
TARGETING
Mitra pengikat modular menargetkan beberapa kinase Ser / Thr ke
substrat spesifiknya melalui perubahan lokalisasi seluler. Pengikatan
peptida ke domain penargetan ini dapat mencegah interaksi kinase
dengan substratnya. Isoform Protein kinase C diketahui berpindah dari
sitosol ke fraksi partikulat sebagai respons terhadap berbagai
rangsangan. Sebuah keluarga molekul adaptor, disebut RACK (Gambar
3) (dari Reseptor untuk Aktivasi C-Kinase), berinteraksi dengan berbagai
isozim Protein kinase C dan memfasilitasi translokasi selulernya 33,34. Domain Stabilitas setiap solusi dengan cepat dianalisis oleh ilmuwan formulasi.
pengikatan RACK adalah urutan pendek yang terletak di sub domain
terminal N Protein kinase C dan berbeda di setiap isoform. Dengan
demikian, translokasi isoform Protein kinase C dapat terganggu secara
selektif menggunakan peptida yang berasal dari daerah docking RACK
tertentu. 35,36. Penggunaan peptida semacam itu telah memungkinkan
analisis fungsi isozim Protein kinase C. Misalnya, peptida yang berasal
dari daerah C-2 PKC- β II mencegah translokasi membran yang diinduksi
hormon dari PKC β II dan menghambat insulin yang diinduksi
Xenopus pematangan oosit 37.
Gambar 3. Struktur Reseptor untuk Aktivasi C-Kinase (RACK)
PERUMUSAN PENGEMBANGAN PERTIMBANGKAN-
TIONS
Sistem pengiriman baru mencakup karakterisasi lengkap dari sifat obat
dan stabilitas obat dalam berbagai formulasi, merupakan kunci utama
untuk pengembangan setiap formulasi protein dan peptida. Biasanya,
seorang ilmuwan formulasi akan memulai dengan mempertimbangkan
fisikokimia
168
sifat protein seperti titik isoelektrik, berat molekul, glikosilasi atau
modifikasi pasca-translasi lainnya, dan komposisi asam amino secara
keseluruhan. Sifat-sifat ini bersama dengan perilaku obat yang diketahui
dalam larutan yang berbeda (misalnya buffer yang berbeda, kofaktor, dll.)
Serta in vivo perilaku harus memandu pemilihan komponen formulasi
untuk pengujian di layar awal formulasi kandidat. Formulasi kandidat
potensial terdiri dari komponen penyangga yang disetujui oleh Badan
Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA), eksipien, dan kofaktor yang
diperlukan (misalnya ion logam). Seringkali, pilihan pertama formulasi
kandidat didasarkan pada pengalaman ilmuwan formulasi sebelumnya
dengan protein atau peptida lain dan, dalam banyak kasus; larutan garam
buffered fosfat sederhana mungkin menjadi salah satu kandidat awal. PH
larutan mempengaruhi jalur degradasi utama. Dengan demikian,
formulasi awal juga menilai ketergantungan pH dari reaksi degradasi dan
mekanisme degradasi seringkali dapat ditentukan dari ketergantungan pH 38.
Metode penyaringan cepat biasanya melibatkan penggunaan stabilitas
yang dipercepat pada suhu tinggi (misalnya 40 ° C) 39-42.
Banyak protein dan peptida menunjukkan degradasi ekstensif tanpa
mempengaruhi keamanan dan kemanjurannya, seperti hormon pertumbuhan
manusia rekombinan (rhGH) sepenuhnya bioaktif dan nonimunogenik tetapi
70% terdeamidasi, nilai degradasi ini tidak dapat diterima oleh standar badan
pengatur untuk protein terapeutik 43.
Ilmuwan harus mempertimbangkan kondisi potensial dan semua rute
pengoptimalan degradasi utama untuk memenuhi persyaratan peraturan
untuk formulasi yang stabil. Surfaktan ditambahkan jika terjadi agregasi atau
gula dapat mencegah proses denaturasi, yang mengarah ke agregasi yang
tidak dapat diubah. Penggunaan buffer amina (seperti Tris, amonium, atau
imidazol) dapat memperlambat laju deamidasi ketika laju degradasi dominan 44.
Dalam jalur degradasi lain, misalnya, dengan menambahkan surfaktan atau
polimer lain untuk mencegah agregasi, sisa peroksida dalam surfaktan dapat
menyebabkan oksidasi yang lebih cepat. 45.
Untuk menurunkan tingkat deamidasi pH formulasi harus dikurangi dalam
beberapa kasus. Penurunan pH juga dapat mengubah kelarutan protein,
karena banyak protein memiliki titik isoelektrik pada atau mendekati pH
optimal (pH 5-6) untuk meminimalkan laju deamidasi. Untuk setiap
formulasi protein, semua jalur degradasi harus dievaluasi dan seringkali
keseimbangan harus dicapai antara jalur degradasi yang berbeda. Para
peneliti memiliki pilihan untuk mengembangkan formulasi padat seperti
bubuk lyophilized. Penghilangan air berlebih dari formulasi menurunkan
laju
Ars Pharm. 2015; 56 (3): 165-177
 Protein dan Peptida dalam Penargetan Obat dan Pendekatan Terapeutiknya

degradasi dalam proses deamidasi dan hidrolisis. Kelembaban sisa tanpa eksipien membutuhkan air sisa untuk tujuan stabilitas 46. Rute
dalam formulasi protein atau peptida padat dapat berkontribusi pada berbeda dari pengiriman protein dan peptida serta aplikasi polilaktida
stabilitas fisik protein dengan mencegah denaturasi dan agregasi disajikan pada Tabel 2 dan Tabel 3 masing-masing.
selanjutnya setelah rekonstitusi. Studi terbaru tentang liofilisasi protein

Tabel 2. Rute pengiriman protein dan peptida 45,46

Formulasi dan Perangkat Produk Komersial-

SN Rute Pengiriman Pabrikan
Persyaratan ucts

1. Invasif

Cairan atau padatan yang dilarutkan, jarum

Injeksi Langsung
suntik

intravena (iv) Activase® Genentech, Inc.

subkutan (sq) Nutropin® Genentech, Inc.

intramuskuler (im) RecombiVax® Merck & co.

vena intraserebral (icv)

Polimer biodegradable, li-

polimer posomespermeable
Sistem depot
(tidak dapat terdegradasi), mikrosfer,
implan

Apotek Takeda-
Lupron Depot® ticals.
Analog LHRH (sq atau
Zoladex® Imperial Chemical
Aku)
Industries, Ltd.
Decapeptyl®
Debiopharm

2. Noninvasif

Formulasi cairan atau bubuk, nebulizer,

Paru inhaler dosis terukur, inhaler bubuk kering Pulmozyme® Genentech, Inc.

Padatan, emulsi, mikropartikulat,

Lisan
penambah penyerapan

Cairan, biasanya membutuhkan permeasi

Sengau Synarel® Syntex Corporation
penambah

Emulsi, krim atau pasta (liposom)

Topik

Elektroforesis (iontophoresis),
elektroporasi, permea- kimiawi
Transdermal
tion
penambah, prodrug, ultrasonik

Gel, supositoria, bioadhesives,

Bukal, Rektal, Vagina
partikel

Ars Pharm. 2015; 56 (3): 165-177 169

Keservani, R .; Sharma, A. & Jarouliya, U.

Tabel 3. Daftar polilaktida untuk pelepasan terkontrol protein atau peptida dan aplikasinya 47-60

SN Protein atau Peptida Polimer (*) Aplikasi

Morfogenetik tulang Kopolimer PLA-PEG (650 Da PLA - 200 Da PEG)

1. Pembentukan tulang
protein

Transformasi 50:50 PLGA (40-100 kDa) (+ matriks tulang

2. Pembentukan tulang
faktor pertumbuhan- βι terdemineralisasi)

Gugup tengah
3. Tirotropin 75:25 PLGA (11 kDa)
disfungsi sistem

Hormon pertumbuhan Hormon pertumbuhan

4. 75:25 PLGA (91 kDa)
faktor pelepas Kekurangan

5. Analog somatostatin 55:45 PLGA (23-76 kDa) PLA Akromegali, tumor

6. Analog Neurotensin (2-6 kDa) Psikotropika

50:50 PLGA
7. Siklosporin A Imunosupresi
(0,44 & 0,80 dL / g)

Faktor penjajahan
8. PLGA (0,73 dL / g) Vaksin oral
antigen (E. coli)

Racun kolera Β
9. PLA (2 kDa) Vaksin oral
subunit

Toksoid difteri
10. PLA (49 kDa) Vaksin
formilin dirawat

50:50 PLGA (22 kDa) 85:15

11. Ovalbumin Vaksin
PLGA (53 kDa)

12. Toksoid tetanus 50:50 PLGA (100 kDa) Vaksin

50:50 PLGA
13. Antagonis LHRH Penekanan tumor
75:25 PLGA

Lobak pedas
Protein penanda
14. peroksidase 75:25 PLGA (10 kDa)
Studi mekanistik
Albumin serum sapi

(*) X: Y PLGA menunjukkan fraksi mol (%) laktida (X) dan glikolida (Y) dalam kopolimer. Ukuran polimer dilaporkan sebagai berat molekul dalam kilo Dalton (kDa)
atau viskositas intrinsik dalam dekaliter / gram. Beberapa referensi tidak memberikan deskripsi lengkap tentang polimer.

KONSEP DASAR PENGIRIMAN OBAT DARI POLIMER BIOERODIBEL PERANGKAT SIARAN YANG DIKENDALIKAN UNTUK PENGIRIMAN
PROTEIN DAN PEPTIDES DARI POLIMER

Matriks polimer diwakili oleh kisi komputasi dua dimensi, dan

masing-masing titik kisi mewakili bagian amorf atau kristal dari matriks
polimer. Erosi polimer terutama bergantung pada dua fitur (a) kontak
dengan medium degradasi (b) sifat kristal atau amorf matriks. Polimer
yang tidak bersentuhan dengan air tidak akan terkikis. Piksel pada
permukaan matriks polimer atau di samping tetangga yang tererosi
memiliki kontak dengan air. Bagian polimer yang amorf terkikis lebih
cepat daripada matriks kristalin 62.
Polimer biodegradable dan non degradable telah digunakan dalam
pengiriman pelepasan terkontrol dari protein dan peptida. Difusi langsung
melalui matriks polimer yang tidak dapat terurai tidak dimungkinkan karena
berat molekul protein yang tinggi 63. Namun, dengan diperkenalkannya
jaringan pori-pori di bidang manufaktur, pelepasan senyawa besar semacam
itu memang terjadi 64. Kemungkinan lain adalah pembuatan jalur hidrofilik
menggunakan polimer yang dapat membengkak, atau menyematkan
senyawanya menjadi gel. Dalam kasus polimer biodegradable, pori-pori
dibuat setelah erosi dari poli-

170 Ars Pharm. 2015; 56 (3): 165-177


matriks mer memungkinkan pelepasan protein dari bentuk sediaan. Semua opsi
ini memiliki kelebihan dan kekurangan tertentu. Menanamkan senyawa
tersuspensi ke dalam matriks yang tidak dapat terdegradasi mencegah
beberapa protein dilepaskan 65, atau mungkin menyebabkan ketidakstabilan
karena kontak yang intens dengan pelarut organik 66. Kerugian mereka
sehubungan dengan aplikasi parenteral, bagaimanapun, adalah kebutuhan
untuk menghilangkan sistem tersebut setelah terapi. Dengan menggunakan gel
sebagai pembawa, protein dapat dilepaskan dengan sangat cepat jika tidak
digabungkan dengan bahan lain 67,68. Polimer yang dapat terurai mengubah
sifat-sifatnya secara substansial selama erosi, suatu karakteristik yang mungkin
bermanfaat atau tidak bermanfaat bagi stabilitas protein dan peptida. Secara
umum, keputusan tentang kesesuaian perangkat pelepas untuk protein atau
peptida tertentu dan teknologi manufaktur yang tepat harus dibuat berdasarkan
kasus per kasus. Pada bagian berikut, mereka memberikan sejumlah contoh
dari kemajuan yang mereka buat dalam pengiriman protein dari polimer.
POLIMER BIODEGRADABLE UNTUK IMUNISASI
Pada tahun tujuh puluhan, ide polimer digunakan sebagai pembawa
pelepas antigen untuk simulasi respon 69. Karena kemajuan dan
kemudahan aplikasinya, pembawa potensial yang efisien (mikrosfer)
muncul untuk meningkatkan respons imun 64. Sejauh ini mereka telah
digunakan untuk sejumlah vaksin 70-72. Mikrosfer ini dibuat dari polimer
berbasis asam poli-laktat (PLA) dan kopolimernya dengan asam glikolat
(PLGA). Untuk aplikasi ini, memuat polimer dengan protein dengan berat
molekul tinggi memerlukan penyesuaian laju pelepasan yang diinginkan
dan mencegah hilangnya aktivitas protein. Dalam upaya mengembangkan
sistem pelepasan terkontrol untuk vaksinasi melawan tetanus, Sluzky dkk.
menyelidiki desain mikrosfer dengan kecepatan pelepasan yang diinginkan
dan metode untuk menjaga imunogenisitas toksoid tetanus yang diproses 73.
APLIKASI PROTEINAND PEPTIDES INDISEASES
Protein dan peptida banyak digunakan dalam pengelolaan dan
pengobatan berbagai penyakit seperti penatalaksanaan kanker 74, terapi
kanker 75, terapi diabetes 76, Aktivitas antimikroba 77,78, Peptida dan
peptidomimetik dapat berfungsi sebagai agen imunomodulasi dengan
menghalangi respons imun 79,80, penyakit neurodegeneratif 81 dll.
Terapi dan penanganan kanker
Gen dkk., menjelaskan sejumlah terapi berbasis peptida yang telah kami
kembangkan untuk menargetkan jalur tesis, dan yang saat ini sedang
diuji dalam model praklinis. Terapi sintetik didasarkan pada pembawa
polimerik elastin
Ars Pharm. 2015; 56 (3): 165-177
Protein dan Peptida dalam Penargetan Obat dan Pendekatan Terapeutiknya
polipeptida (ELP), yang dapat disintesis dalam berbagai urutan dan ukuran
untuk menstabilkan peptida terapeutik dan menghindari melewati
antarmuka plasenta. Hal ini mencegah paparan janin dan potensi efek
perkembangan 82.
Pengiriman yang ditargetkan oleh peptida penargetan sel (CTP) dengan
kemampuan untuk mengenali sel kanker sangat menarik untuk terapi kanker;
penggunaan peptida ini telah meningkatkan spesifisitas dan kemanjuran
pemberian obat sekaligus mengurangi efek samping dalam model 83. PEGA,
peptida pelacak yang digunakan dalam diagnosis kanker payudara, peptida
yang terkonjugasi dengan peptida penembus sel pVEC diambil oleh sel kanker
payudara yang berbeda 84. Peptida D2A21 sebagai terapi untuk beberapa jenis
kanker dan telah mengembangkan formulasi gel peptida ini sebagai produk
penyembuhan luka untuk mengobati luka bakar dan luka yang terinfeksi.
Peptida ATAT yang berasal dari N-terminus p53 telah digunakan dalam
aplikasi beberapa penekan tumor dan gen apoptosis, TAT digabungkan
dengan peptida yang berasal dari gen penekan tumor VHL yang menghambat
reseptor faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF- IR) pensinyalan pada
karsinoma sel ginjal 85. Studi lain dilakukan oleh Su dkk., mengamati bahwa
peptida bioaktif anti-kanker yang ada secara alami diperoleh dari hati
(ACBP-L) sendiri atau dalam kombinasi dengan Cisplatin dosis rendah
meningkatkan kualitas hidup dalam model tumor xenograft yang memiliki
kanker lambung manusia 86. Peptida bioaktif RRM-MV diperoleh model
pengenalan resonansi dan virus Myxoma (RRM-MV), meniru bioaktivitas
protein MV tertentu dan mengevaluasi kesesuaian RRM-MV untuk terapi
kanker kulit manusia 87.
Terapi diabetes
Dalam penelitian Kaspar dkk. ( 2013), keberhasilan terbaru dalam
pengembangan peptida sebagai terapi, terutama agonis reseptor peptida
1 mirip glukagon (GLP-1R) seperti Lixisenatide (Lyxumia1), agonis
GLP-1R, telah disetujui sebagai pengobatan untuk diabetes tipe 2 88. Ini
bersaing dengan dua peptida agonis GLP-1R lainnya, exena-tide dan
liraglutide, untuk diabetes tipe 2, mereka diberikan secara subkutan.
Agonis GLP-1R yang diberikan setiap minggu dibandingkan dengan obat
diabetes lainnya (yaitu exenatide, insulin glargine, metformin, sitagliptin,
liraglutide) atau plasebo pada pasien diabetes tipe 2. Kerjanya (misalnya
peptida yang menargetkan sel, peptida yang menembus sel) dengan
menghubungkan peptida ke berbagai format molekul (misalnya peptida
yang terkait dengan molekul kecil, lipid, karbohidrat, biopolimer, polietilen
glikol atau protein) dan GLP-1R mampu menormalkan kadar glukosa
darah pada diabetes tipe 2 melalui beberapa mekanisme: pelepasan
insulin dirangsang dan pelepasan glukagon ditekan 89. Dalam studi lain
oleh Wahren dkk., C-peptida mengaktifkan fosforilasi tirosin kinase
reseptor insulin, dan glikogen sintase kinase
171
Keservani, R .; Sharma, A. & Jarouliya, U.
3 fosforilasi, dengan efek hilir yang mengarah ke mobilisasi GLUT,
promosi serapan asam amino, dan sintesis glikogen, menunjukkan bahwa
pensinyalan C-peptida dapat berbicara silang dengan jalur insulin pada
tingkat reseptor insulin 90. Beberapa studi klinis, dengan penggantian
C-peptida pada pasien dengan diabetes tipe 1, menunjukkan efek
menguntungkan pada neuropati perifer diabetik somatik dan otonom
(DPN), juga C-peptida memediasi pengurangan hiperfiltrasi glomerulus
dan penurunan ekskresi albumin urin dalam keadaan diabetes 91. Peptida
protein lain dalam studi diabetes adalah reseptor G-protein-coupled
(GPCR pengikat peptida) yang memainkan peran penting dalam
patofisiologi disfungsi vaskular selama diabetes. 92.
Agen imunomodulasi
Tindakan imunomodulator biopeptida terkait dengan stimulasi proliferasi
limfosit manusia dan aktivitas fagositik makrofag. 93. Laktoferin (peptida
protein susu) dan turunannya mempengaruhi produksi sitokin yang
terlibat dalam reaksi kekebalan organisme. 94.
Peptida yang diturunkan dari LF memiliki aplikasi klinis karena sifat
kemopreventif dan imunomodulatornya 95.
α- laktalbumin (fraksi protein whey dari susu sapi) memiliki sifat
imunomodulator, sedangkan produk degradasinya oleh tripsin dan
kemotripsin ( f1 - 5, f17 - 31-
SS- f109 –114 dan f61 - 68- SS- f75 - 80) atau pepsin menunjukkan sifat
imunomodulator dan antimikroba terhadap bakteri, virus, dan jamur 96. Peptida
asam berasal dari
β- Laktoglobulin di bawah aksi peptidase dari Lactobacillus paracasei menurunkan
stimulasi limfosit dan mengatur produksi IL-10, IFN- γ dan IL-4 ini
menunjukkan menghilangkan reaksi alergi pada susu sapi 97. Fraksi kasein
dan peptida turunannya (isracidin) dari total protein susu, merupakan
sumber peptida bioaktif yang kaya yang merangsang dan membantu
sistem kekebalan tubuh. 98. Dalam studi oleh Rodrigo dan Albani, Peptida
yang berasal dari E. coli heat shock protein (hsp) dnaJ bersifat antigenik
pada gangguan autoimun manusia rheumatic arthritis. 99. Pengenalan sel T
peptida ini dikaitkan dengan tipe TH-I dan respons pro-inflamasi, termasuk
produksi TNF- α dan IFN-g dalam patogenesis inflamasi autoimun. Peptida
lain yang dipelajari LL-37 adalah peptida antimikroba manusia yang
berasal dari cathelicidin yang memiliki aktivitas anti-endotoksik,
menginduksi produksi kemokin, meningkatkan sekresi IL-1b, tetapi
menghambat respons inflamasi terhadap ligan TLR tertentu. 100.101. Neutrofil
LL-37 dan defensin diproduksi oleh neutrofil, disimpan
172
dalam butiran neutrofil dan memainkan peran mikrobisidal penting dalam
fagolisosom.
Penyakit neurodegeneratif
Saat ini tidak ada obat yang efektif untuk pengobatan penyakit
neurodegeneratif; Target terapi potensial untuk pengobatan simptomatik
penyakit degeneratif saraf dapat mencakup faktor pelindung saraf,
neurotrofin dan peptida pelindung saraf. 102.103. Peptida seperti NAP
(NAPVSIPQ) berasal dari aktivitas protein pelindung saraf (NAP) dan
peptida ADNF-9 yang berasal dari faktor neurotropik tergantung aktivitas
(ADNF) dalam pengobatan penyakit Alzheimer (AD) dan penyakit
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS). ADNF-9 terbukti melindungi dari A β, defisiensi
apolipoprotein E, dan stres oksidatif, serta peningkatan pembentukan
sinaps. Colivelin peptida protein lain juga memiliki efek penggerak saraf
potensial pada penyakit neurodegeneratif seperti DA 104. NAP meniru
aktivitas pelindung saraf ADNP dalam kemampuannya untuk melewati
sawar darah-otak, berinteraksi dengan tubulin, meningkatkan perakitan
mikrotubulus, dan meningkatkan pertumbuhan saraf pada penyakit AD
andALS. 104. Dalam penemuan lain dari peptida protein pengikat poli Q
(QBP1), QBP1 ini secara khusus mengikat peregangan polyQ yang
diperluas dan menghambat kesalahan lipatan dan agregasinya, yang
mengakibatkan penindasan neurodegenerasi dalam kultur sel dan model
hewan penyakit poliQ (penyakit Huntington, spinocerebellar). tipe yang
berbeda ataksia, atrofi pallidoluysian dentatorubral, dan atrofi otot
spinobulbar (SBMA)] 106.
Aktivitas antimikroba
Peptida antimikroba (AMPs) tersebar luas di alam, ditemukan pada
spesies mulai dari bakteri dan serangga hingga mamalia 107. Sebagian
besar peptida ini disintesis sebagai prepropeptida yang terdiri dari urutan
sinyal terminal-N, segmen pro, dan peptida kationik terminal-C yang
menunjukkan aktivitas antimikroba setelah dipecah dari sisa protein. 108. Dibandingkan
dengan agen anti infeksi konvensional, beberapa AMP dapat membunuh
bakteri tetapi juga secara bersamaan menetralkan faktor patogen yang
dilepaskan, seperti lipopolisakarida (LPS) atau lipoprotein (LP). AMP
memiliki efek anti-Gram-positif dan-negatif 109 serta efek antivirus dan
anti-jamur. Peptida telah menunjukkan potensi dan sifat terapeutik yang
diinginkan seperti aktivitas antimikroba, antivirus, antikanker, dan
kontrasepsi. Anggota kelompok utama peptida antimikroba telah
diklasifikasikan terutama berdasarkan biokimianya (muatan bersih)
Ars Pharm. 2015; 56 (3): 165-177

dan / atau ciri struktural (komposisi asam amino linier / melingkar /).
Peptida kationik
Ini adalah kelompok terbesar dan yang pertama dilaporkan, tersebar luas
pada hewan dan tumbuhan. Berdasarkan ciri strukturalnya, peptida
kationik juga dapat dibagi menjadi tiga kelas yang berbeda: (1) peptida
linier membentuk struktur heliks (seperti Cecropin); (2) peptida ujung
terbuka kaya sistein yang mengandung satu atau beberapa jembatan
disulfida (seperti Defensins); dan (3) molekul yang kaya akan asam amino
spesifik seperti prolin, glisin, histidin, dan triptofan (seperti kelas yang
diperkaya asam amino) 110. Beberapa peptida kationik lainnya termasuk,
Thionin (peptida tumbuhan)
111 dan senyawa turunan histon, beta-hairpin, cathelicidins dan
thrombocidins.
Peptida anionik
Ini adalah kelompok yang lebih kecil dari peptida antimikroba yang
meliputi; Molekul turunan neuropeptida, protein pengikat oksigen,
dipeptida aromatik, dan molekul kaya asam Aspartat. Beberapa ribosom
Bakteri AMP lainnya mensintesis peptida antimikroba yang umumnya
disebut sebagai bakteriosin (pada bakteri), cecropin, Drosomycin dan
metchnikowin (pada serangga). Peptida ini bagaimanapun, memiliki sifat
tertentu yang sama. Mereka semua memiliki afinitas untuk lipid membran
dan spesifisitasnya untuk membran mikroba dalam banyak kasus telah
terbukti terkait dengan muatan positif pada interaksi yang mendukung
peptida dengan lipid anionik mikroorganisme yang terpapar. Peptida
dapat membentuk pori-pori di membran yang memungkinkan kebocoran
ion dan bahan lain dari sel. Aktivitas peptida dijelaskan oleh mekanisme
seperti karpet, tiang pancang, 112.
Sejumlah penelitian berfokus pada aktivitas multipotensial laktoferrisin (Lfcin)
yang merupakan produk degradasi hidrolitik laktoferin (LF). Laktoferin sendiri
menunjukkan aktivitas bakterisidal yang kuat melalui kemampuannya untuk
mengikat zat besi. Peptida ini menunjukkan aktivitas antimikroba yang jauh
lebih tinggi daripada protein asli 113. Laktoferrampin (Lfampin) adalah peptida
lain yang diturunkan dari laktoferin. Ia memiliki spektrum yang luas dari sifat
antijamur dan antibakteri. Peptida diberikan antijamur (melawan Candida) aktivitas
lebih tinggi dari LF dan juga aktif melawan Bacillus subtilis, Escherichia coli
dan Pseudomonas aeruginosa 114. Laktoferin dan turunannya
Ars Pharm. 2015; 56 (3): 165-177
Protein dan Peptida dalam Penargetan Obat dan Pendekatan Terapeutiknya
Tives menunjukkan aktivitas antibakteri in vitro melawan berbagai patogen,
misalnya Clostridium perfringens, Candida albicans, Haemophilus
influenzae, Helicobacter pylori, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus
aureus, Streptoccccus mutans, Vibrio cholerae serta aktivitas antivirus
melawan virus hepatitis C dan B; HIV-1; virus polio; rotavirus; dan virus
herpes simpleks 115. Hidrolisis α s2-kasein (dengan kerja chymosin)
menghasilkan pelepasan casocidin, peptida ini menunjukkan sifat
antibakteri. Juga dilaporkan bahwa peptida antibakteri diperoleh dari α s2-kasein
( yaitu f183-207 dan f164-179) menghambat pertumbuhan bakteri
Gram-positif dan Gram-negatif. Dalam studi oleh Rivas dkk., menunjukkan
bahwa Penetratin, peptida yang berasal dari antennapedia faktor transkripsi
drosophila dan nonapeptida yang diturunkan dari HIV1-Tat, termasuk dalam
peptida kelas arginin. Peptida ini menunjukkan sifat antimikroba atau
antijamur 116.
KESIMPULAN
Beberapa variabel memainkan peran penting dalam desain,
pengembangan dan metode pengiriman protein dan peptida. Untuk
membuat obat protein dan peptida yang berhasil, hubungan antara cara
pemberian, farmakokinetik, toksisitas dan indikasi klinis harus seimbang
dengan hati-hati. Banyak sistem baru seperti liposom dan polimer
menawarkan alternatif cerdas untuk sediaan padat dan cair. Pengiriman
baru sering membutuhkan metode invasif tetapi jalur pengiriman
non-invasif seperti pengiriman transdermal atau paru dapat memberikan
hasil yang mampu untuk protein dan peptida di masa depan. Pengiriman
DNA dan RNA dalam terapi gen dan terapi antisense masing-masing
ditangani oleh ilmuwan formulasi. Jenis sistem baru seperti nanosfer yang
dapat terurai akan tersedia dalam waktu dekat karena saat ini sistem
tersebut menjadi fokus penelitian para ilmuwan.
REFERENSI
1. Cleland J, dkk .. Dalam Formulasi dan Pengiriman Protein dan Peptida; Seri
Simposium ACS; Amer. Chem. Societ. Washington DC. 1994; 1: 1-2.
2. Luft FC, Lang GR, Aronoff H, Ruskoaho M, Toth M, Ganten
D, Sterzel RB, Unger T. Atriopeptin III kinetika dan farmakodinamik dalam
norma dan tikus anephric. J. Pharmacol. Exp. Ada. 1986; 236: 416-428.
3. Zhang F, Liu CL, Hu BR. Agregasi ireversibel mesin sintesis protein setelah
iskemia otak fokal. J. Neurochem. 2006; 98 (1): 102-112.
173
Keservani, R .; Sharma, A. & Jarouliya, U.

4. Witkop B. Metode Nonenzymatic Untuk Pembelahan Preferensial dan 23. Siddiqui O, Sun Y, Liu JC, Chein YW. Transdermal transdermal insulin yang

Selektif serta Modifikasi Protein. Adv. Protein. Chem. 1961; 16: 221-321. difasilitasi. J Pharm. Sci. 1987; 76: 341-345.

24. Wolf M, Ransberger K. Terapi-enzim. Vantage Press. 1972.

5. Marcritchie F. Adv. Protein di antarmuka. Protein. Chem. 1978; 32: 283-326. 25. Holcenberg JS, Roberts J. (ed.) Enzim sebagai Obat, Wiley. 1981.

26. Wakil Presiden Torchilin. (ed.) Immobilized Enzymes inMedicine, Springer-Verlag. 1991.
6. Zhou XH, Li WP. Obat peptida dan protein. I Aplikasi terapeutik, absorpsi

dan administrasi parenteral. Int. J. Pharm. 1991a; 75 (2-3): 97-115.

27. Froidevaux S, analog Eberle A N. Somatostatin danradiopeptida dalam terapi

kanker. Biopolim. 2002; 66: 161–183.

7. Zhou XH, Li WP. Obat peptida dan protein. I Aplikasi terapeutik, absorpsi
28. Baselga J, Albanell J. Mekanisme kerja antibodi anti-HER2monoklonal. Ann.
dan administrasi parenteral. Int. J. Pharm. 1991a; 75: 117-130.
Oncol. 2001; 12 (1): S35 – S41.

29. Terapi antibodi Marshall H. Anti-CD20 sangat efektif dalam pengobatan

8. Obat Sadee W. Protein: Sebuah revolusi dalam terapi. Pharm. Res. 1986; 3 (1): 3-6.
limfoma folikuler. Tren Imun. 2001; 22 183–184.

9. Blume JP, pensinyalan Hunter T. kinase onkogenik. Alam. 2001; 411 (6835):
30. Varga CM. Penargetan vektor pengiriman gen yang dimediasi reseptor: wawasan dari
355-365.
mekanisme molekuler untuk desain kendaraan yang lebih baik. Biotechnol. Bioeng.
10. Cohen P. Protein kinase — target obat utama abad ke-21. Nat. Rev. Drug. 2000; 70: 593–605.
Discov. 2002; 1 (4): 309-15.
31. Hanks SK, Hunter T. Superfamili proteinkinase eukariotik: struktur dan
11. Saltiel AR, Pessin JE. Jalur pensinyalan insulin dalam waktu dan ruang. Trends klasifikasi domain kinase (katalitik). Faseb J. 1995; 9 (8): 576-96.
Cell. Biol. 2002; 12 (2): 65-71.

12. Wakil Presiden Torchilin. Kemajuan terbaru dengan liposom sebagai pembawa farmasi.
32. Pinna LA, Ruzzene, M. Bagaimana protein kinase mengenali substratnya?
Nat. Rev. Drug. Discov. 2005; 4: 145–160.
Biochim. Biofis. Acta. 1996; 1314 (3): 191-

13. Vyas SP, Khar KR. Pengiriman obat yang ditargetkan dan terkontrol, sistem 225.

pembawa Novel, penerbit dan distributor CBS, New Delhi. 2002; 505-537. 33. Ron D, Mochly-Rosen D. Daerah autoregulasi di proteinkinase C: situs

penahan semu.Proc. Natl. Acad. Sci. USA1995; 92 (2): 492-496.

14. Rapoport T. Translokasi protein melintasi retikulum endoplasma eukariotik

dan membran plasma bakteri. Alam. 2007; 450 (7170): 663–669. 34. Schechtman D, Mochly RD. Protein adaptor dalam transduksi sinyal yang dimediasi

oleh proteinkinase C. Onkogen. 2001; 20 (44): 6339-6347.

15. Martin RB. Energi bebas dan kesetimbangan hidrolisis dan pembentukan

ikatan peptida. Biopolimer. 1998; 45: 351–353. 35. NivMY, Rubin H, Cohen J, Tsirulnikov L, Licht T, PeretzmanShemer A.

16. Chein YW. Sistem pemberian obat baru, edisi kedua, 1992; 50: 637-679. Desain inhibitor kinase berbasis urutan yang berlaku untuk terapi dan

identifikasi target. J berbagai Chem. 2004; 279 (2): 1242-55.

17. Chien YW, Chang SF. Pemberian obat intranasal untuk pengobatan sistemik.

Crit. Rev. Ther. Obat. Pembawa. Syst. 1987; 4: 67- 36. Mack E, Ziv E, Reuveni H, Kalman R, Niv MY, Jorns A. Pencegahan resistensi

194. insulin dan kehilangan sel beta dengan membatalkan fosforilasi serin yang

18. Banga AK, Chein YW. Pengiriman sistemik peptida dan protein terapeutik. diinduksi PKCepsilon dari otot IRS1 di Psammomysobesus. Metabolisme

Int. J. Pharm. 1988; 48: 15-50. Diabetes. Res. Wahyu 2008; 24 (7): 577-584.

19. Wieriks J. Resorpsi alfa amilase pada aplikasi bukal. Lengkungan. Int.

Pharmacodyn. Ada. 1964; 151: 126-135. 37. Ron D, Luo J, Mochly-Rosen D. C2 peptida yang diturunkan dari wilayah

menghambat translokasi dan fungsi protein beta kinase C in vivo. J. Biol. Chem.
20. Tregear RT. Permeabilitas kulit terhadap albumin, dextrans dan
1995; 270 (41), 24180-24187.
Polyvinylpyrrolidone. J. Investasikan. Dermatol. 1996; 46: 2427.
38. Loudon GM. Interpretasi mekanis dari profil tingkat pH. J. Chem Ed. 1991; 68:
21. Menasche. Studi farmakologis pada peptida elastin (kappa-elastin).
973-984.
Pembersihan darah, penetrasi perkutan dan distribusi jaringan. Pathol. Biol.

1981; 29: 548-554. 39. Yoshioka S, Aso Y, Izutsu KI, Terao T. Penerapan pengujian dipercepat untuk

prediksi umur simpan dari preparat protein komersial. J. Pharm. Sci. 1994;
22. Brunette BR, Marreco D. Perbandingan antara transpor iontophoretik dan
83 (3): 454-456.
pasif dari hormon pelepas tirotropin di seluruh kulit tikus telanjang yang

dipotong. J Pharm. Sci. 1986; 75: 738- 40. Cleland JL, Powell MF, Shire SJ. Perkembangan formulasi protein yang

743. stabil: melihat dari dekat agregasi protein,

174 Ars Pharm. 2015; 56 (3): 165-177

 Protein dan Peptida dalam Penargetan Obat dan Pendekatan Terapeutiknya

deamidasi, dan oksidasi. Crit. Rev. Therap. Obat. Carr. Syst. 1993; 10: 54. Sanchez Α, Vila-Jato JL, Alonso MJ. Pengembangan biode-

307-377. mikrosfer gradable dan nanosfer untuk pelepasan terkontrol dari siklosporin

41. Pearlman R, Nguyen T. Farmaseutika obat protein. J. Pharm. Pharmacol. A. Int. J. Pharm. 1993; 99 (2-3): 263-273.

Sppl. 1992; 44 (1): 178-185. 55. Reid RH, Boedeker EC, McQueen CE, Davis D, Tseng LY, Kodak J, Sau K.

42. Gu KM, Erdo E Α, Chiang H, Calderwood T, Tsai K, Visor Evaluasi praklinis vaksin oral CFA / II mikroenkapsulasi terhadap E. coli

GC, Duffy J, Hsu W, Foster LC. Stabilitas interleukin 1 beta (IL-1 beta) enterotoksigenik. Vaksin

1993; 11 (2): 159-167.

dalam larutan air: metode analisis, kinetika, produk, dan implikasi formulasi

larutan. Pharm. Res. 1991; 8: 485-490. 56. Almeidia AJ, Alpar HO, Williamson D, Brown MRW. Mikrosfer poli (asam laktat)

sebagai bahan pembantu imunologi untuk subunit toksin B kolera yang

43. Skottner Α, Forsman Α, Skoog B, Kostyo JL, Cameron CM, diberikan secara oral. 643 rd Pertemuan Masyarakat Biokimia (Warwick, Inggris).

Adamfio N Α, Thorngren KG, Hagerman M. Karakterisasi biologis isomer Biochem. Soc.Trans. 1992; 20: 316S.

muatan hormon pertumbuhan manusia. Acta. Endokrinol. 1988; 118: 14-19.

57. Singh M, Sing, O, Singh Α, GP Talwar. Studi imunogenisitas

44. Oliyai C, Schoneich C, Wilson GS, Borchardt RT. Di: Topik dalam Difteri toksoid memuat mikrosfer biodegradable. Int. J. Pharm. 1992; 85:

Ilmu Farmasi, Crommelin DJ Α, Miha KK, (Ed.) Med. Pharm. Penerbit Ilmiah, R5-R8.

Stuttgart. 1992; 23-46. 58. JefferyH, Davis SS, O'HagenDT. Pembuatan dan karakterisasi mikropartikel

45. Hora MS, Rana RK, Wilcox CL, Katre NV, Hirtzer P, Wolfe SN., Thomson JW. poli (laktida-ko-glikolida). II. Penjeratan protein model menggunakan teknik

Pengembangan formulasi lyophilized dari interlukin-2.Dev. Biol. Berdiri. penguapan pelarut emulsi (air-dalam-minyak)-dalam-air. Pharm. Res. 1993;

1991; 74: 295-307. 10: 362-368.

46. Wearley LL. Kemajuan terbaru dalam pengiriman protein dan peptida melalui rute

non-invasif. Crit. Rev. Therap Drug Carrier Syst. 1991; 8: 331-394. 59. Alonso MJ, Cohen S, Park TG, Gupta RK, Siber GR, Langer R. Penentu laju

pelepasan vaksin tetanus dari mikrosfer poliester. Pharm. Res.1993; 10 (7):

945-953.
47. Oliyai R, Stella VJ. Produk peptida dan protein untuk formulasi dan pengiriman

yang lebih baik. Annu. Pdt. Pharmcol. Toksikol. 1993; 32: 521-544. 60. Stoeckemann K, Sandow JJ Cancer Res. Clin. Onkologi 1993; 119: 457-462.

48. Miyamoto S, Takaoka K, Okada T, Yoshikawa H, Hashimoto J, Suzuki S, Ono 61. Cohen S, Yoshioka T, Lucarelli M, Hwang LH, Lange R. Sistem Pengiriman

K. Polylactide acid –polyethylene glycol block copolymer: pembawa sintetik Terkendali untuk Protein Berdasarkan Poly (Lactic / Glycolic Acid) Microspheres

biodegradable baru untuk protein morfogenetik tulang. Clin. Ortopedi Terkait Pharm. Res. 1991; 8 (6): 713-720.

Res. 1993; 294: 333-343. 62. Gopferich A, Langer R. Pengaruh struktur mikro dan sifat monomer pada

mekanisme erosi kelas polianhidrida. J. Polymer Sci. 1993; 31: 2445-2458.

49. Gombotz WR, Pankey SC, Bouchard LS, Ranchalis J, Puolakkainen P.

Pelepasan terkontrol TGF-beta (1) dari matriks biodegradable untuk 63. Langer R, Folkman J. Polymer untuk pelepasan berkelanjutan dari protein dan

regenerasi tulang. J. Biomater. Sci. Polimer 1993; 5: 49-63. makromolekul lainnya. Alam, 1976; 263 (5580): 797-800.

50. Heya, T, Okada H, Ogawa Y, Toguchi H. Faktor-faktor yang mempengaruhi 64. Siegel R, Kost J, Langer R. Studi mekanistik pelepasan obat makromolekul

profil pelepasan TRH dari copoly ( d, l-laktat / asam glikolat) mikrosfer. Int. J. dari polimer makropori. I. Eksperimen dan teori pendahuluan tentang

Pharm. 1991; 72: 199-205. kelengkapan pelepasan obat J. Contr. Rel., 1989; 8 (3): 223-236.

51. Mariette Β, Coudane J, Vert M, Gautier JC, Moneton P. Rilis

dari GRF29NH 2 analog GRF44NH manusia 2 dari matriks PLA / GA. J Contrl. 65. Arakawa T, Kita Y, Carpenter F. Interaksi Protein-Pelarut dalam Formulasi

Rel. 1993; 237-246. Farmasi. Pharm. Res. 1991; 8: 285-291.

52. Bodmer D, Kissel T, Traechslin E. Faktor-faktor yang mempengaruhi pelepasan peptida 66. Edelman ER, Mathiowit E, Langer R, Klagsbrun M. Terkendali dan modulasi

dan protein dari sistem depot parenteral yang dapat terurai secara hayati. J. Contrl. Rel. pelepasan faktor pertumbuhan fibroblast dasar. Biomaterial. 1991; 7 (12):

1992; 21: 129-138. 619-626.

53. Yamakawa I, Tsushima Y, Machida R, Watanabe S. Pembuatan mikrosfer poli 67. AndrianovAK, Cohen S, Visscher KB, Payne LG, Allcock HR, Langer R.

(asam dl-laktat) yang mengandung analog neurotensin yang dibentuk oleh Pelepasan terkontrol menggunakan hidrogel polifosfazen ionotropik J. Contr.

minyak dalam penguapan pelarut air. J. Pharm Sci. 1992; 81: 899-903. Rel. 1993; 27 (1): 69-73.

68. Kohn J, Niemi SM, Albert EC, Murphy JC, Langer R, Fox J. Imunisasi langkah

tunggal menggunakan pelepasan terkontrol, biode-

Ars Pharm. 2015; 56 (3): 165-177 175

Keservani, R .; Sharma, A. & Jarouliya, U.

polimer gradable dengan aktivitas adjuvan yang berkelanjutan. J. Immunol. Metode. 84. Regberg J, Srimanee A, Langel U. Aplikasi Peptida Penetrasi Sel untuk

1986; 95: 31-38. Penargetan Tumor dan Terapi Kanker di Masa Depan. Farmasi. 2012; 5, 991-1007.

69. Preis I, Langer R. Imunisasi satu langkah dengan pelepasan antigen berkelanjutan.

J. Immunol. Metode. 1979; 28: 193-197. 85. Harada, H, Kizaka-Kondoh S, terapi protein Hiraoka M. Antitumor; penerapan

70. O'Hagan DT, Rahman D, McGee JP, Jeffery H, Davies MC, Williams P, Davis domain transduksi protein untuk pengembangan obat protein untuk

SS, Challacombe S. Mikropartikel biodegradable sebagai sistem pengiriman pengobatan kanker. Kanker Payudara 2006; 13: 16–26.

antigen pelepasan terkontrol. Imunologi. J Imunologi. 1991; 73: 239-242.

86. Su X, Dong C, Zhang J, Su L, Wang X, dkk .. Kombinasi ada

71. Singh M, Singh A, Talwar GP. Pengiriman Toxoid Difteri Terkendali Apy peptida bioaktif anti kanker dengan Cisplatin menurunkan dosis kemoterapi dan

Menggunakan Mikrokapsul Biodegradable Poly (D, L-Lactide). Pharm. Res. toksisitas untuk meningkatkan kualitas hidup pada tikus telanjang xenograft yang

1991; 8: 958-961. mengandung kanker lambung manusia. Sel & Biosains 2014; 4: 7, 1-13.

72. Eldridge JH, Staas JK, Meulbroek JA, Tice TR, Gille RM. Mikrosfer poli

(DL-laktida-ko-glikolida) yang dapat terurai secara hayati dan biokompatibel 87. Almansour NM, Pirogova E, Coloe PJ, dkk .. Semangat bioaktif-

analog gelombang untuk protein virus myxoma dengan sitotoksisitas yang ditargetkan
sebagai bahan pembantu untuk toksoid enterotoksin B stafilokokus yang
untuk kanker kulit manusia secara in vitro. Jurnal Ilmu Biomedis 2012; 19 (65): 1-13.
meningkatkan tingkat antibodi penetral racun. Menulari. Immun. 1991; 59:

2978-2986.

73. Sluzky V, Klibano AM, Langer R. Mekanisme agregasi dan stabilisasi insulin 88. Kaspar Allan A. dan Reichert, JM. Arah masa depan untuk pengembangan

dalam larutan berair yang diaduk. Bioteknologi. Bioeng. 1992; 40: 895-903. terapi peptida. Penemuan Obat Hari Ini, 2013; 1-11.

74. Chen HY, Mollstedt O, Tsai MH, Kreider RB. Aplikasi klinis potensial dari 89. Andrea El-Ouaghlidi, dan Michael A Nauck, peptida mirip Glukagon 1: baru.

protein susu multi-fungsi dan peptida dalam manajemen kanker. Curr Med terapi untuk diabetes tipe 2. Suara diabetes, 2004; 49: 2, 24-26.

Chem. 2014; 21 (21): 2424-

2437. 90. Wahren J, Kallas A, dkk .. Potensi klinis C-peptida

75. Wangler C, Buchmann I, Eisenhut M, Haberkorn U, Mier W. Peptida dan protein pengganti pada diabetes tipe-1. 2012; 61: 1-12.

berlabel radiolabel dalam terapi kanker. Protein Pept Lett. 2007; 14 (3): 273-239. 91. Luppi P, Cifarelli V, Wahren J. C-peptida dan komplikasi jangka panjang

diabetes. Pediatr Diabetes 2011; 12: 276–292.

76. Rekha MR, Sharma Chandra P. Pengiriman oral terapeutik protein / peptida 92. Carrillo-Sepulveda, MA, Matsumoto T, Nunes KP, dan Webb RC. Implikasi

untuk diabetes - Perspektif masa depan. Intl. J Pharm. 2013; 440 (1): 48–62. terapeutik interaksi peptida dengan reseptor berpasangan G-protein pada

vaskulopati diabetik. Acta Physiol 2014; 211: 20–35.

77. Wang G. Peptida dan protein antimikroba manusia. Farmasi. 2014; 7 (5):

545-594. 93. Clare DA, Catignani GL, Swaisgood HE. Sifat biodefense susu: peran protein

78. Bartlomiej D, Marta D. Peptida yang diturunkan dari protein susu baru dengan antimikroba dan peptida. Desain Farmasi Saat Ini 2003; 29: 1239-1255.

aktivitas antimikroba potensial: Pendekatan berdasarkan studi bioinformatik. Int. J.

Mol. Sci. 2014; 15: 14531-14545. 94. Moller NP, Scholz-Ahrens KE, Roos N, Schrezenmeir J. Peptida bioaktif dan

79. Gokhale AS, Satyanarayanajois S. Peptides dan peptidomimetik sebagai protein dari makanan: indikasi untuk efek kesehatan. J. Nutr Eropa. 2008;

imunomodulator. Imunoterapi. 2014; 6 (6): 755-774. 47, 171-182.

95. Krol J, Brodziak A, Litwi ń czuk Z, Szwajkowska M. Wykor-

zystanie bia ł ek serwatkowych w promocji zdrowia (pemanfaatan protein whey dalam

80. Sarah CM, Anggota Parlemen Olga, Hancock REW. Peptida pertahanan tuan rumah:
promosi kesehatan). Dalam bahasa Polandia, ringkasan dalam bahasa Inggris. Ż ywienie
imunomodulator garis depan. Tren Imunologi. 2014; 35 (9): 443-450.
cz ł owieka saya metabolizm XXXVIII 2011; (1): 36-45.

81. Kishore U. Penyakit neurodegeratif (ed.) Dalam: Peran agregasi protein dalam

penyakit neurodegeneratif. Tutar Y, Ozgur A, Tutar L. Chap. 2013; 3 (2013): 96. Kamau SM, Cheison SC, ChenW, Liu XM, Lu RR. Alpha-Lactalbumin:

55-76. teknologi produksi dan peptida bioaktifnya. Tinjauan Komprehensif dalam

Ilmu Pangan dan Keamanan Pangan 2010; 9: 197-212.

82. Gene L, Bidwell III, George EM. Polipeptida terapeutik yang diasingkan dari

ibu - pendekatan baru untuk pengelolaan preeklamsia. Frontiers dalam

Farmakologi. 2014; 5 (201): 1-9. 97. Prioult G, Pecquet S, Fliss I. Stimulasi produksi interleukin-10 oleh peptida

turunan beta-laktoglobulin asam yang dihidrolisis dengan Lactobacillus

83. Zhang XX, Eden HS, Chen X. Peptida dalam nanomedicine kanker: pembawa
paracasei Peptidase NCC2461. Laboratorium Imunologi Klinik dan
obat, menargetkan ligan dan substrat protease.
Diagnostik 2004; 11: 266-271.
J. Kontrol. Melepaskan. 2012; 159: 2–13.

176 Ars Pharm. 2015; 56 (3): 165-177

 Protein dan Peptida dalam Penargetan Obat dan Pendekatan Terapeutiknya

98. Szwajkowska M, Wolanciuk A, Bar ł owska J, Król J, Zygmunt 108. Bals R. Peptida antimikroba epitel dalam pertahanan tuan rumah melawan infeksi.

Litwi ń czuk. Protein susu sapi sebagai sumber peptida bioaktif Respirat. Penelitian. 2000; 1 (3): 141-150.

mempengaruhi sistem kekebalan konsumen - review. Makalah dan Laporan 109.Schuerholz T, Brandenburg K, Marx G. Efek anti-inflamasi dari peptida
Ilmu Hewan 2011; 29 (4): 269-280. antimikroba sintetis 19-2,5 dalam model sepsis murine: studi prospektif

99. Rodrigo TS, Salvatore A. Efek imunomodulator oleh Heat Shock Protein dnaJ acak. Perawatan Kritis 2012; 16: 207.

Berasal Peptida di Rheumatoid Arthritis. Imunoterapi Khusus untuk Penyakit

Autoimun Kronis. 1999; 63-71. 110. Bulet P, Hetru C, Dimarcq J. Hoffmann D. Peptida antimikroba pada serangga;

struktur dan fungsi. Devel. Perbandingan. Immunol. 1999; 23 (4-5): 329-344.

100. Buchau AS. Schauber J, Hultsch T, Stuetz A, Gallo RL. Pimecrolimus

meningkatkan ekspresi peptida antimikroba yang diinduksi TLR2 / 6- dalam 111. Li SS, Gullbo J, Lindholm P, Larsson R, dkk .. Ligatoksin B, a
keratinosit. J. Investasikan. Dermatol. 2008; 128: 2646-2654. protein sitotoksik baru dengan domain pengikat DNA helix-turn-helix baru

dari mistletoe Phoradendron liga. Biochem. J. 2002; 366 (2): 405-413.

101. Rosenberger CM, Gallo RL, Finlay BB. Interaksi antara efektor antibakteri:

peptida antimikroba makrofag merusak intraseluler Salmonella replikasi. Proc. 112. Peravali JB, Kotra SR, Sobha K, dkk .. Peptida antimikroba:
Natl. Acad. Sci. Amerika Serikat 2004; 101: 2422-2427. alternatif yang efektif untuk terapi antibiotik. Cetakan J. Pharm. Med. Sci.

2013; 2 (2): 1-7.

102. Lu B, Pang PT, Woo NH. Yin dan yang dari aksi neurotrophin. Nat Rev 113. Oo TZ, Cole N, Garthwaite L, Mark D, Willcox P, ZhuH. Evaluasi aktivitas
Neurosci. 2005; 6: 603–14. sinergis laktoferrisin sapi dengan antibiotik pada infeksi kornea. J.

103. Chao MV, Rajagopal R, Lee FS. Neurotrophin signaling dalam kesehatan dan Antimicrob. Chemother. 2010; 65: 1243-1251.

penyakit. Clin Sci (Lond). 2006; 110: 167–73.

104. Chiba T, Yamada M, Sasabe J, Terashita K, Aiso S, dkk .. 114. van der Kraan MIA, Nazmi K, dkk .. Laktoferrampin, anti-

Colivelin memperpanjang kelangsungan hidup tikus model ANALS. Biochem Biophys Res peptida mikroba dari laktoferin sapi, menggunakan aktivitas kandidasida

Commun. 2006; 343: 793–798. oleh sekelompok residu bermuatan positif di C-

105. Vulih-Shultzman I, Pinhasov A, Mandel S, dkk .. Aktivitas de- terminus dalam kombinasi dengan helix-fasilitasi N- bagian terminalThe J. Biol.

Potongan protein pelindung saraf independen NAP mengurangi hiperfosforilasi Chem. 2005; 386: 137-142.

tau dan meningkatkan pembelajaran dalam model tikus transgenik baru. J 115. Pan Y, Rowney M, Guo P, Hobman P. Sifat biologis laktoferin: gambaran

Pharmacol Exp Ada. 2007; 323: 438–49. umum. Austr. J. Dairy Techn. 2007; 62: 31- 42.

106. Copel HA, Burke J, Warren RJ, dkk .. Penghambat Agregasi 116. Rivas L, Luque-Ortega JR, Fernandez-Reyes M, Andreu D. Peptida

tor Peptide QBP1 sebagai Molekul Terapi untuk Penyakit Neurodegeneratif aktif-membran sebagai agen anti infeksi. J. Appl. Biomed. 2010; 8: 159-167.

Polyglutamine. Jurnal Asam Amino,

2011.

107. VeldenWJ, Van Iersel, TM, Blijlevens NM, Donnelly JP. Keamanan dan

tolerabilitas laktoferin manusia peptida antimikroba 1-11 (hLF1-11). Di BMC

Med. 2009; 7:44.

Ars Pharm. 2015; 56 (3): 165-177 177