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ASPECTOS GENERALES DE LA QUIMICA TERAPEUTICA

La Farmacia terapéutica es la Ciencia del Medicamento así mismo exige conocimientos, tanto físicos como biológicos, el principio activo de un medicamento es el fármaco naturaleza orgánica. Para entender mejor la Farmacoquímica también es necesario del conocimiento previo del estudio de cursos como farmacognosia, farmacología molecular, la Microbiología, toxicología entre otros y sobre todo tener en cuenta el Descubrimiento, preparación, manejo, evaluación, control, dispensación, empleo, vigilancia del fármaco. El descubrimiento. los principios activos, generalmente llamados cabezas de serie. son compuestos pueden proceder tanto de la química orgánica, fuentes naturales o de procesos biotecnológicos.
a)

La optimización. Consiste en la modificación química del compuesto cabeza de serie con objeto de aumentar su potencia, selectividad, o disminuir su toxicidad.
b)

El desarrollo.es una optimización de los procesos que permitan obtener fármacos en grandes cantidades
c)

LA QUIMICA TERAPEUTICA Los objetivos propuestos requieren de 3 etapas: 1.- El descubrimiento 2.- La optimización 3.- El desarrollo ALCANCE DE LA QUIMICA TERAPEUTICA Se centra fundamentalmente en las modificaciones químicas simples de moléculas de origen natural. Debido a la mayor sofisticación estructural de los compuestos de cabeza de serie. El desarrollo de la biología molecular y la ingeniería genética por la cual se ha realizado estudios de las moléculas diana en la acción de los fármacos. Uno de los objetivos de la química terapéutica es el de contribuir a la optimización de los fármacos. a) Fase farmacéutica. Administración Liberación Fase fannacocinética. Absorción Distribución

b)

Metabolismo Eliminación El conjunto de estos procesos determina la llamada biodisponibilidad. Aunque el principal objetivo de la Química Terapéutica consiste en la obtención de nuevos compuestos que den lugar al máximo efecto biológico. Fase farmacodinámica Interacción fármaco-receptor Desencadena la respuesta biológica a través de una serie de procesos bioquímicos.

c)

NOMENCLATURA DE LOS FÁRMACOS
Su nomenclatura sistemática se basa en las mismas reglas que las de cualquier otro compuesto químico. De este modo, las reglas de la IUPAC permiten definir de manera inequívoca cualquier sustancia química1. No obstante, los nombres resultantes de la aplicación de tales reglas pueden resultar extremadamente largos, difíciles de memorizar, prácticamente desprovistos de sentido para los no especialistas en la materia y, desde un punto de vista terapéutico, carentes de información acerca de la utilidad del compuesto así nombrado. Denominación común internacional (DCI) Con la finalidad de evitar algunos de los inconvenientes anteriores, suelen emplearse los denominados nombres genéricos o Denominaciones Comunes Internacionales unificados por la OMS, las DCI no deben ser excesivamente largas, deben resultar fáciles de pronunciar y de deletrear, deben mostrar su relación con otras sustancias con el mismo tipo de actividad farmacológica. Así mismo no deben dar lugar a connotaciones anatómicas, fisiológicas o patológicas que puedan condicionar la aceptación del fármaco por parte del paciente Características DCI Único para cada fármaco. Mostrar relación con otras sustancias con el mismo tipo de actividad farmacológica. Independiente del nombre dado por el fabricante.

No excesivamente largo. Fácil de pronunciar y de deletrear. No connotaciones anatómicas, fisiológicas o patológicas que puedan condicionar la aceptación del fármaco Nombres comunes seleccionados por la iso Al igual que las DCI, estos nombres pretenden dotar a estas sustancias de un nombre común, fácilmente distinguible y de fácil pronunciación para su uso habitual. Igualmente, los nombres designados no deberán usarse, ni parcial ni totalmente, como marcas registradas. Marcas registradas Los medicamentos, al igual que los restantes productos de consumo, se presentan en forma de marca registrada durante el periodo de explotación de la patente por parte de una determinada empresa farmacéutica. la marca registrada la que se emplea en la promoción, prescripción y dispensación del medicamento. Dado que la marca registrada lo impone la empresa propietaria del producto y que dicha marca no tiene necesidad de acogerse a ningún tipo de directrices.

PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS Y ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA
Van a condicionar muchos de estos procesos, por lo que son de gran importancia en cuanto a la biodisponibilidad del fármaco. Así, por ejemplo, de la solubilidad en agua y en lípidos dependerá el grado de absorción a través de las membranas, la acumulación en depósitos grasos (distribución) o la velocidad de eliminación además, en los fármacos ionizables (ácidos o bases, que constituyen la inmensa mayoría de los fármacos conocidos) hay que tener en cuenta: el grado de ionización para cuantificar la absorción a través de membranas. Naturaleza de la membrana biológica Desde un punto de vista químico, las membranas biológicas están constituidas por fosfolípidos. Una de las familias más abundantes de fosfolípidos son los glicerofosfolipidos. Modelos fisicoquímicos que explican el transporte a través de membranas Ciertos procesos, como la filtración, regulan el paso de sustancias a través de los poros de la membrana.

. algunos en proporciones elevadas. al igual que en la difusión pasiva. según la cual dicha velocidad es directamente proporcional a la diferencia de concentración a ambos lados de la membrana.m.Es un proceso esencial para el transporte de moléculas pequeñas. Solubilidad en Agua A efectos prácticos se considera un compuesto "soluble en agua“ cuando pueden alcanzarse concentraciones del 3-5% a pH neutro. las sustancias se absorben a favor de un gradiente de concentración. Asimismo.a. proceso por el que una sustancia difunde en función de su diferente concentración a ambos lados de la membrana. generalmente entre 250 y 500 mg Para valores del peso molecular del orden de 1000 u. Aunque no existe ningún método cuantitativo sencillo para estimar la solubilidad de una molécula en agua. como agua. se ha desarrollado un método empírico basado en la capacidad de solubilizacion que ejerce cada grupo funcional en la molécula considerada. Grado de Ionización Solubilidad en lípidos Por ser el plasma una disolución acuosa. iones y moléculas hidrosolubles de pequeño volumen los fármacos son compuestos de peso molecular mayor. la característica fundamental del proceso es la existencia de moléculas transportadoras que se combinan con el sustrato mediante la formación de enlaces permitiendo el paso del mismo a través de la membrana. la glicoproteína acida. el fármaco debe ser también capaz de atravesar la barrera lipídica que representa la membrana celular Fijación a Proteínas plasmáticas La albumina sérica es una proteína que representa alrededor del 60% del total de proteínas plasmáticas y a ella se unen de forma no especifica. pero en ocasiones de forma estereoselectiva. La velocidad de este proceso de difusión pasiva viene gobernada por la denominada Ley de Fick. la magnitud molecular puede condicionar el paso de los fármacos a través de las membranas biológicas Difusión pasiva: Ley de Fick El paso de muchos fármacos a través de las membranas tiene lugar por difusión pasiva. muestra elevada afinidad frente a fármacos de . la primera exigencia para el transporte de un fármaco hasta su lugar de acción es su solubilidad en agua. Sin embargo. muchos fármacos. No obstante. Difusión facilitada y transporte activo En la difusión facilitada.

el fármaco debe atravesar una serie de compartimentos. No modifican la constante de equilibrio. Principales dianas bilógicas tenemos: Lípidos Proteínas Ácidos nucleicos Lípidos: acciones inespecíficas sobre la membrana celular El número de fármacos que actúan directamente sobre los lípidos de membrana. . para alcanzar esa diana desde la fase externa. por lo que la fijación a proteínas plasmáticas será un parámetro a tener en cuenta para la determinación de la fracción libre en plasma de un fármaco. aumenta la velocidad de la reacción (constante de velocidad K).naturaleza básica. Muchos antisépticos y algunos antibióticos actúan de acuerdo con un mecanismo de este tipo. Naturaleza química Es el organismo en el que un fármaco ejerce su acción. ya q la energía de los productos finales e iniciales no experimenta variación con relación al proceso no catalizado. como la anfotericina B. inconcretos en cuanto a su número y a su naturaleza. mencionaremos aquí los de naturaleza poliénica. lo que requiere el establecimiento de una serie de equilibrios termodinámicos El estudio del mecanismo de acción de los fármacos requiere el conocimiento de los procesos químicos que tienen lugar a escalo molecular entre el fármaco y su diana biológica. como la valinomicina. así como ciertos antibióticos ionóforos. Entre los antibióticos. que se emplea preferentemente como antifúngico. Proteínas: enzimas y receptores de membrana Proteínas: amplia familia de macromoléculas fundamentales en la estructura y funcionamiento de la célula Enzimas: Responsables de los procesos catalíticos a nivel biológico. INTERACCIONES ENTRE LOS FÁRMACOS Y SUS DIANAS BIOLÓGICAS Concepto de diana biológica. dan lugar a una alteración de las propiedades Fisicoquímicas de la misma. Catalizador Reduce la energía de activación de una reacción química.

Interacción de los fármacos con enzimas: diseño de inhibidores enzimáticos Los inhibidores enzimáticos representan una de las estrategias de diseño de fármacos más actuales. Se consigue por formación de enlaces no covalentes con la enzima: Inhibidores irreversibles Suele producirse por formación de enlaces covalentes entre el inhibidor y el centro activo de la enzima o bien entre el inhibidor y su zona alosterica. Una prueba de ello es que prácticamente la tercera parte de los cincuenta fármacos más vendidos en el mundo en la actualidad son inhibidores enzimáticos. Receptores de membrana Son proteínas especializadas que intervienen en los procesos de comunicación intercelular. Importantes para el estudio de:     Mecanismo de acción enzimática Especificidad de sustrato Naturaleza del centro activo Identificación residuos fundamentales para la catálisis Utilidad  Determinación rutas metabólicas Hay 2 tipos de inhibidores enzimáticos. Pueden distinguirse tres diseño de inhibidores a) b) c) Análogos del sustrato Análogos del producto final Análogos del estado de transición: Naturaleza de la inhibición enzimática Pequeñas moléculas químicas o iones que interfieren con las reacciones haciéndolas lentas o deteniéndolas. La mayoría de ellos son componentes de la membrana celular que se orientan hacia el exterior de la misma y que presentan la capacidad de interaccionar selectivamente con ciertos ligandos o mensajeros químicos. Interacciones de los fármacos con receptores de membrana Aparición de respuesta farmacológica asociada a la interacción de un fármaco sobre su receptor depende de la capacidad de aquel para inducir una serie de procesos . no es posible la regeneración química de la enzima. Dada la elevada estabilidad del enlace covalente que se forma. Inhibidores reversibles Dan lugar a una inhibición temporal de la enzima.

todos estos mecanismos conllevan procesos bioquímicos que producen una amplificación de la respuesta inicial. En general. promueve la liberación de una segunda molécula mensajera. donde la respuesta bioquímica puede desencadenarse a través de distintos mecanismos. la unión de un ligando sobre el dominio extra. Diversas teorías acerca del mecanismo por el q un fármaco o ligando endógeno son capaces de inducir la aparición de una respuesta en su interacción con el receptor. La mayoría de fármacos q actúan dan lugar a la alteración de su estructura . en consecuencia. En general. los canales iónicos son proteínas constituyentes de la membrana celular que permiten el paso de iones a través de la misma. En ocasiones. Canales iónicos Algunos neurotransmisores y. el receptor está asociado a una proteína G que. el receptor de membrana puede tener capacidad catalítica y producirse una activación o inhibición de la misma por interacción con el fármaco. Por último. actúan controlando canales iónicos.celular del receptor desencadena la activación de un sistema enzimático loca¬lizado en el dominio intracelular de dicho receptor Receptores ligados a proteínas G Las proteínas G conducen a la formación de mensajeros secundarios que son los responsables del desencadenamiento de las respuestas bioquímicas a nivel intracelular asociadas a la estimulación del receptor por su ligando o Ligandos específicos. Receptores con actividad enzimática intrínseca En este tipo de receptores. transcripción o traducción.bioquímicos resultantes de dicha interacción. existen receptores intracelulares que regulan la expresión de diversos genes. Los receptores ligados a canales iónicos son capaces de controlar. el flujo de iones a través de la membrana celular. Procesos mediados a través de receptores La interacción de un fármaco agonista o de un ligando endógeno con un receptor da lugar a la estabilización de una conformación productiva del mismo. los fármacos diseñados para su modulación. con las consecuencias fisiológicas que ello implica. Ácidos Nucleicos Fármacos que ejercen su acción sobre los ácidos nucleicos Por alteración de los procesos de replicación. Es decir. a su vez. una sola molécula del fármaco puede producir la activación en cascada de un sistema bioquímico determinado. por efecto alostérico. Otras veces. dando lugar a la muerte celular. el estado de «canal abierto» o de «canal cerrado» y. en consecuencia. El receptor puede estar ligado a un canal iónico y la interacción con el fármaco puede dar lugar a la estabilización de una estructura abierta o cerrada del mismo.

ác sulfónicos y derivados (S=O) Enlace dipolo-dipolo: Atracción electrostática entre un extremo de un dipolo y un dipolo inverso. Enlace covalente Constituye el enlace de mayor fortaleza en la escala de energías de interacción entre dos moléculas. En este proceso químico. y una base que actúa como dadora de . unido a un átomo electronegativo mediante un enlace covalente.secundaria o doble hélice. la energía liberada en la interacción puede expresarse en función de la variación entalpia y de la variación entrópica.Cetonas. En este proceso químico. ác carboxílicos y derivados (C=O) .Alcoholes y fenoles (C-OH. Enlace por puente de hidrógeno Se establece a través de un átomo de hidrógeno débilmente ácido. . sulfonas. la energía liberada en la interacción puede expresarse en función de la variación entalpica y de la variación entrópica. lo q dar lugar a dos extremos de carga contraria. Dichos enlaces dependen de la interacción estabilizante entre determinados grupos funcionales de ambos. Enlace ion-dipolo: Atracción electrostática entre un extremo de un dipolo y una carga iónica. Prácticamente irreversible (por su estabilidad) Enlace muy adecuado para conseguir la inhibición enzimática de tipo irreversible o para el diseño de fármacos quimioterapicos Enlace iónico La mayoría de los fármacos existentes han sido concebidos para combatir una determinada disfunción orgánica Interacción de carácter reversible entre el fármaco y su correspondiente receptor Uniones dipolares Un DIPOLO se caracteriza por la distribución no homogénea de la densidad electrónica en un enlace.Sulfóxidos.Aminas y heterociclos nitrogenados (C-N) . Dichos enlaces dependen de la interacción estabilizante entre determinados grupos funcionales de ambos. O-H) . Algunas familias de fármacos dan lugar a la alteración de la estructura terciaria Enlaces de los Fármacos con sus Dianas Biológicas La capacidad para formar enlaces selectivos con la diana biológica determina el mecanismo de acción de los fármacos. aldehídos.

Enlace de coordinación el enlace covalente el orbital molecular enlazante está ocupado por dos electrones pertenecientes a cada uno de los átomos que constituyen el enlace. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS Los procesos de metabolización tienen lugar principalmente en el hígado. Así. que puede actuar a la vez como dador y como aceptor Enlace por transferencia de carga Las transferencias de carga se forman por la atracción electrostática derivada del recubrimiento de los orbitales ∏ entre una molécula dadora de electrones y otra aceptora.electrones. Una de las moléculas que forma enlaces de hidrógeno con mayor facilidad es el agua. Fase II: grupos polares existentes en los xenobióticos o en sus metabolitos de Fase I experimentan procesos de conjugación con moléculas endógenas de elevada polaridad. tanto neutras como cargadas. será previsible que las moléculas de muchos fármacos puedan actuar como ligandos y formar complejos con metales de transición. del orden de 2 kJ/mol por grupo metileno. los complejos metálicos se forman a partir de un ligando y de un ion metálico con su capa de valencia incompleta. se establece temporalmente una polarización mutua que determina una pequeña atracción. Solamente algunos xenobióticos son capaces de evitar los procesos de biotransformación metabólica como consecuencia de su falta de reactividad o por su elevada polaridad. al acercarse dos cadenas hidrocarbonadas. Tiene su origen en la polarización transitoria de la nube electrónica que rodea a la molécula. equivale a la superposición del orbital ocupado de más alta energía de la molécula dadora con el orbital vacío de menor energía de la aceptora Enlace de van der Waals y enlace hidrófobo El enlace de van der Waals es propio de las cadenas hidrocarbonadas y se encuentra en el extremo más débil de la escala de enlaces intermoleculares. aunque también pueden producirse biotransformaciones metabólicas en la mucosa intestinal. En términos orbitálicos. reducción o hidrólisis. . Puesto que en los fármacos son frecuentes las agrupaciones dadoras de electrones. De este modo se forman especies hidrosolubles que pueden eliminarse por vía renal. Este es el caso de algunos antisépticos Fase I: se crean grupos polares a través de reacciones enzimáticas de oxidación. riñones o plasma. pulmones. por lo que se eliminan inalterados en la orina.

azo. menos importantes que los de oxidación. En concreto. el sulfato. Las funciones más susceptibles de experimentar procesos de reducción son ¡os grupos nitro. Procesos metabólicos de fase II Los procesos de Fase I pueden no ser suficientemente hidrosolubles como para eliminarse rápidamente por la orina. La acción consecutiva de ambas enzimas convierte los alcoholes primarios en ácidos carboxílicos. La alcohol-deshidrogenasa. Este sistema enzimático es una flavoproteína que tiene como cofactor el citocromo P450. Oxidación de alcoholes y de aldehidos: Se trata de procesos catalizados por oxidasas de la fracción soluble del homogenizado hepático.Procesos metabólicos de fase I Oxidaciones microsómicas Los procesos de oxidación metabólica constituyen una de las rutas de biotransformación más comunes. oxida la mayor parte de los alcoholes primarios a aldehídos y los secundarios a cetonas. Hidrólisis Los procesos de hidrólisis se caracterizan por ser relativamente poco específicos respecto al sustrato. carbonilo y sulfóxido. se caracterizan por ser dependientes de la NADPH-citocromo C reductasa. Como es de esperar. así como los alquenos. la finalidad de los procesos metabólicos de Fase II es la formación de metabolitos más hidrófilos y de rápida eliminación. De forma análoga. la aldehídodeshidrogenasa cataliza la oxidación de aldehidos a ácidos carboxílicos. También se denominan deshidrogenasas y son relativamente inespecíficas. Los procesos de Fase II reciben también el nombre de conjugaciones. en procesos promovidos por esterasas y amidasas inespecíficas y de amplia distribución en el organismo. las oxidaciones microsómicas están catalizadas por oxidasas de función mixta ligadas a la membrana del retículo endoplásmático liso de las células hepáticas1. fundamentalmente a través de la orina. que contiene un átomo de hierro en un sistema porfirínico Oxidaciones no microsómicas Se incluyen en este apartado todos aquellos procesos de oxidación metabolica catalizados por sistemas enzimáticos diferentes del citocromo P45ü. la hidrólisis de amidas es un proceso más difícil que la de ésteres. especialmente en plasma. Por ello. entre otros. Reducciones Los procesos de reducción. Esta es la forma inmediata de metabolismo de los ásteres y de las amidas. . que pueden tener lugar con diversos compuestos endógenos. el glutatión o ciertos aminoácidos. tales como el ácido glucurónico. dependiente de NAD+.

se transfiere un grupo sulfato desde el 5’fosfoadenosilfosfosulfato (PAPS). con respecto a la molécula original. En realidad. con aminoácidos y con glutatión En la conjugación con sulfato. los procesos metabólicos no dan lugar a metabolitos con el mismo tipo de acción farmacológica que el fármaco original. La iproniazida es un antidepresivo que conduce a la isoniazida. Desactivación Es un fenómeno frecuente en aquellos fármacos que requieren una elevada lipofilia para ejercer su acción. aunque las reservas de sulfato en el organismo son escasas Reacciones de acetilación y de metilaeión La acetilación constituye la vía principal de metabolización para grupos amino. la actividad como antidepresivo de la iproniazida requiere de su bioactivación por hidrólisis de la hidrazida a la isopropilhidrazina. tras N-desalquiiación metabólica.Glucurónidos Los Glucurónidos son los metabolitos resultantes de los procesos de conjugación con el ácido glucurónico. forma activada del ácido acético en los procesos bioquímicos CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS METABÓLICOS Los procesos de Fase I indicados anteriormente conducen a nuevos compuestos que pueden también presentar efectos biológicos notables. En estos casos tiene lugar un cambio de actividad. uno de los metabolitos de oxidación de la glucosa. bioactivación. En ambos casos. tal y como ocurre en ciertos barbituratos tras una reacción de oxidación aromática o en los anestésicos locales tras un proceso de hidrólisis Bioactivación Es igualmente posible en muchos casos un proceso de activación metabòlica o bioactivación. ya que la reacción de conjugación se produce por ataque nucleófilo sobre el glucuronato Conjugaciones con sulfato. Está mediada por el acetil-CoA. podemos esperar que el metabolismo dé Jugar a procesos de desactivación. los metabolitos resultantes son los responsables de la utilidad terapéutica del fármaco Cambio de actividad En ocasiones. En consecuencia. sobre todo si su polaridad no es aún suficiente para que puedan eliminarse con rapidez. un inhibidor de la MAO Formación de metabolitos tóxicos . como se observa en la iproniazida. Son ejemplos de ello las transformaciones de la fenacetina a paracetamol o la N-desalquilación de la imipramina a desipramina. Es una ruta importante en el metabolismo de fenoles y alcoholes. un tuberculostático. cambio de actividad y toxificación. El UDP desempeña el papel de grupo saliente. en el que el ácido glucurónico se encuentra ligado al difosfato de uridina. La forma reactiva del ácido glucurónico en el organismo es el UDP-glucuronato.

DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES Se denominan fármacos biorreversibles aquellos cuya actividad farmacológica está condicionada por los procesos metabólicos. la finalidad de la utilización de profármacos obedece a cuestiones de índole galénico. el sistema enzimático es capaz de diferenciar entre los dos grupos químicamente equivalentes de un centro proestereogénico2. cuando el metabolito es una especie muy reactiva químicamente. Según cuál sea el resultado del metabolismo. el enantiómero (/?)-(-) es responsable de la aparición de toxicidad a través de la anilina resultante de su hidrólisis rápida b) Estereoselectividad respecto al producto: En este caso.reoselectiva. A continuación se indican algunas de las aplicaciones más frecuentes: a) Mejoras de índole galénica En ocasiones.Una de las consecuencias más importantes del metabolismo de los fármacos es la formación de metabolitos tóxicos. Sin embargo. estos pueden presentar estereoselectividad. Así. El diseño de profármacos suele realizarse con la finalidad de modificar alguna característica farmacocinética o galénica del fármaco con objeto de mejorar su aplicación terapéutica. o capacidad de distinguir entre estereoisómeros. podremos distinguir entre los profármacos y los fármacos de inactivación controlada. En muchos casos. Podemos considerar distintos tipos de estereoselectividad: a) Estereoselectividad respecto al sustrato: Tiene lugar cuando los dos enantiómeros de una mezcla racémica se metabolizan a distinta velocidad. como la carcinogenesis o la teratogenia. Así. una molécula con centros proestereogénicos puede metabolizarse para dar selectivamente uno de los dos posibles enantiómeros del metabolito resultante c) Estereoseleclividad respecto al sustrato y al producto simultáneamente: En este caso. pueden producirse efectos a largo plazo. capaz de dañar o de unirse covalen temente a las macromoléculas endógenas. SELECTIVIDAD ESTEREOQUÍMICA DE LOS PROCESOS METABÓLICOS Puesto que los procesos metabólicos están mediados por enzimas. Profármacos Los profármacos son fármacos inactivos en sí mismos que dan lugar a un metabolito responsable de la actividad farmacológica. mientras que el enantiómero (S)-(+) de la prilocaína (anestésico local) experimenta una hidrólisis lenta. tales como aumentar la solubilidad en agua para preparar formas farmacéuticas . este proceso es reversible y las reacciones de sensibilización provocadas por el metabolito desaparecen al suspender el tratamiento. uno de los enantiómeros de una mezcla racémica conduce aun metabolito en el que se forma un nuevo centro estereogénico de forma diaste.

por ejemplo. El concepto de fármaco blando es opuesto al de profárinaco. Mientras que un profármaco es una especie inactiva diseñada para favorecer su activación a través de una ruta metabólica determinada. la Biología Molecular y la Genética. no sólo se reducen los riesgos de toxicidad.se puede conseguir una liberación lenta y constante por medio del correspondiente palmitato. la prednisolona es un antiinflamatorio poco soluble en agua y no administrable por vía parenteral. predecible y controlada. No obstante. Más recientemente. acumulándose en los tejidos grasos. Así. el . ESTRATEGIAS DE BÚSQUEDA DE NUEVOS FÁRMACOS En este capítulo se tratarán de forma muy esquemática las distintas estrategias que se han empleado para el descubrimiento de nuevos compuestos farmacológicamente activos (cabezas de serie). Principales procedimientos para descubrimientos de nuevos fármacos la mayoría de los nuevos compuestos cabeza de serie hasta la década de los años setenta procedían de descubrimientos fortuitos u observaciones casuales. el profármaco resultante es apto para su administración intramuscular a dosis relativamente elevadas. De esta manera. receptores y ligandos endógenos. de los que se irá liberando lentamente por hidrólisis. De esta forma. lo que representa una mejora importante tanto en las pautas de dosificación del fármaco Fármacos de inactivación controlada Reciben este nombre aquellos fármacos que se administran en una forma activa capaz de experimentar una inactivación metabólica rápida. basta con interrumpir la administración para que cese el efecto. se han desarrollado métodos más racionales basados en el conocimiento y la regulación de nuevas enzimas. sino que también se puede controlar la duración de la acción del fármaco. intuición y acierto en todo el proceso de desarrollo de un nuevo fármaco. puesto que no existen pautas concretas al respecto. su conversión en el correspondiente hemisuccinato da lugar a un derivado soluble en agua que puede revertir b) Mejoras de índole fannacocinético: Pueden afectar a la liberación del fármaco. Así. así como en el conocimiento de las disfunciones bioquímicas implicadas en ciertos procesos patológicos. un fármaco blando es una especie activa diseñada para que se inactive metabólicamente de forma controlable. este es uno de los aspectos que requiere mayor creatividad.de vehículo acuoso. Desgraciadamente. con los avances de la Bioquímica. Este es el fundamento de la llamada «acción dépôt» (o de depósito).

Origen animal .Órganos o tejidos aislados .Ensayos bioquímicos: afinidad de los compuestos sobre determinadas biomoléculas Cribado exhaustivo En la práctica.Semisíntesis Cribado sistemático Conjunto de ensayos biológicos que permiten explorar de modo preliminar el perfil farmacológico de una molécula o conjunto de moléculas. Una de ellas es el cribado exhaustivo. Se lleva a cabo sobre un número relativamente reducido de moléculas. tanto de origen natural como sistémico. algunas de las cuales han dado lugar a nuevas dianas terapéuticas Estrategias fundamentales para optimizar o descubrir nuevos fármacos Estudio u observación fortuita de efectos biológicos de productos de origen natural o sintético Cribado sistemático de compuestos en ensayos biológicos o bioquímicos Mejora de los fármacos ya existentes Diseño racional Estudio u observación fortuita de los efectos biológicos de productos de origen natural o sintético Origen de compuestos con actividad terapéutica Productos naturales .Microorganismos Síntesis química .Síntesis total .Origen vegetal .conocimiento del código genético y la posibilidad de clonar y expresar miles de nuevas proteínas. Determinación de los ensayos Animal vivo . generalmente procedentes de síntesis total o de procesos extractivos complejos que requieren una gran inversión en tiempo y dinero . el cribado puede plantearse según tres estrategias diferentes. está permitiendo el descubrimiento de dianas moleculares.

este tipo de ensayos requiere la máxima automatización de los procesos.Propiedades físico-químicas Modificación estructural de fármacos conocidos Estudio de los efectos secundarios La observación clínica de efectos secundarios inesperados a partir de fármacos conocidos constituye una fuente prácticamente inagotable de nuevos cabezas de serie. la búsqueda se dirige hacia una determinada actividad biológica y se evalúa una gran diversidad de compuestos.Intermedios de síntesis Finalidad: Mejorar . lo que es posible en la actualidad mediante técnicas de robotización. Puesto que . las estrategias de diseño se orientan hacia modificaciones moleculares que permitan potenciar dicho efecto. generalmente ya conocidos e incluso con otras utilidades terapéuticas no relacionadas con las actividades biológicas en estudio. En aquellos casos en que los efectos secundarios pueden resultar terapéuticamente útiles.Cribado aleatorio En este caso.Metabolitos del fármaco .Efectos secundarios . Cribado combinado Se llevan a cabo una serie de diversos ensayos biológicos in vitro de una gran cantidad de moléculas de forma simultánea. que pasará así a ser el efecto terapéutico principal de la nueva molécula Estudio de los metabolitos del fármaco El metabolismo es el conjunto de procesos bioquímicos a que queda sometido todo compuesto extraño al organismo con el fin último de favorecer su eliminación. ya usuales en muchas de las grandes compañías MEJORA DE LOS FÁRMACOS YA EXISTENTES Objetivo: obtención de nuevos fármacos a partir de fármacos conocidos Estrategia: Estudio de .Perfil terapéutico o toxicológico . es prácticamente inevitable la aparición de efectos secundarios en la mayoría de ellos. Dado la complejidad de la acción terapéutica de un fármaco. Como es lógico. tanto de origen natural como sintético.

las diferentes legislaciones en materia de fármacos son cada vez más exigentes respecto al estudio de estos procesos. dichos intermedios deben someterse a un estudio farmacológico. el denominado eutómero. Por ello. así como la resonancia magnética nuclear. general o dirigido a unos efectos concretos. Diseño racional a partir del conocimiento de un proceso bioquímico La aproximación bioquímica al diseño racional consiste en la obtención de nuevos fármacos a partir del conocimiento de los procesos bioquímicos relacionados con la patología que se pretende combatir. pueden presentar la acción farmacológica esperada para estos. Aparte del interés terapéutico que pueda representar el empleo del eutómero frente al del fármaco racémico diseño racional El diseño racional de nuevos fármacos puede llevarse a cabo a partir de diversos planteamientos. es interesante el relanzamiento de fármacos de contrastada eficacia en forma de enantiómeros puros. debiendo determinarse la naturaleza y las propiedades farmacológicas de los metabolitos más abundantes del fármaco original Estudio de los intermedios de síntesis En los fármacos resultantes de procesos de síntesis total y de semisíntesis. suele ser habitual que la actividad farmacológica recaiga fundamentalmente en uno de los enantiómeros. debido a su similitud estructural con los productos finales. el éxito del diseño racional radica en la explotación de las diferencias bioquímicas entre las células sanas y las afectadas por el . este método puede presentar una serie de limitaciones derivadas del desconocimiento de la estructura de la macromolécula receptora sobre la que se pretende actuar. Dadas las cada vez mayores reticencias de las legislaciones sanitarias al empleo de racémicos frente al de eutorneros. Sin embargo. los intermedios sintéticos avanzados.tanto la selectividad como la actividad del fármaco original pueden verse alterados como consecuencia de los procesos metabólicos. del que puede resultar el descubrimiento de un nuevo cabeza de serie Desarrollo del enantiómero activo Se administran en forma de racematos. Por esta razón. En general. son algunas de las técnicas que se utilizan más corrientemente en la actualidad para el diseño de fármacos cuyas dianas terapéuticas son enzimas solubles. lo que en la terminología sajona recibe el nombre genérico de «chiral switch». La cristalografía de rayos X. cada vez es más habitual el diseño a partir de datos estructurales del propio receptor. complementada con la modelización molecular. Los ejemplos clásicos de diseño racional se han basado en el conocimiento de! proceso bioquímico responsable de la disfunción que se pretende combatir.

Del estudio de dichas series. Diseño asistido por ordenador El diseño de fármacos asistido por ordenador. Contribución de la biotecnología y de la genómica al diseño de fármacos La biotecnología puede considerarse como el resultado de la combinación de los métodos clásicos de la biología con las técnicas de la ingeniería genética. también conocido como CADD constituye una de las estrategias de más reciente desarrollo para la obtención de nuevos fármacos. Baste considerar la producción de antibióticos a partir de hongos y bacterias. la biología ha servido de base para el desarrollo de importantes avances en el ámbito terapéutico. puede llevarse a cabo según dos aproximaciones. podrán establecerse criterios para la determinación de las características estructurales más idóneas para una determinada acción. en el caso de un proceso infeccioso. así como el desarrollo de la inmunología y la obtención de vacunas ESTRATEGIAS GENERALES DE FARMACOMODULACIÓN Finalidad de la farmacomodulación Suele emplearse para explorar las propiedades de un cabeza de serie en relación a los siguientes aspectos: Estudio preliminar de las relaciones estructura-actividad Mediante modificaciones estructurales del cabeza de serie o prototipo. En la práctica. denominadas directo e indirecto. pueden obtenerse series de fármacos que permitan la gradación de algunas de sus propiedades farmacológicas. Desde un punto de vista histórico. entre las células del parásito y las del huésped.proceso patológico o. .

Modificación de la farmacocinética Fundamentalmente.Modificación del espectro de acción Se entiende por «espectro de acción» el conjunto de acciones. Técnicas de farmacomodulación La primera decisión al respecto se basa en la elección de los criterios a seguir. Así. se pretende modificar la distribución plasmática del fármaco sin afectar sustancialmente su espectro de acción. Este es el caso de muchas sales de amonio cuaternario. Así. Por otra parte. es posible modificar la relación dosisefecto de un modelo mediante modificaciones estructurales que alteren la velocidad de metabolismo y/o de excreción. Un ejemplo de esta farmacomodulación lo encontramos en ciertas penicilinas sobre las que. con sus respectivas potencias. suele conducir a las compañías farmacéuticas al desarrollo de sustitutos de alguno de sus fármacos ya consolidados. Modificación de la distribución En muchos casos la modificación molecular tiene como objeto la modulación de la distribución del fármaco entre los diferentes tejidos y órganos para conseguir una localización preferente en aquellos en que deba producirse la acción. que presenta un determinado compuesto. cada vez es más frecuente una mayor competítividad entre las industrias farmacéuticas por el liderazgo sobre determinados grupos terapéuticos de gran demanda social. fundamentalmente frente al medio ácido. puede resultar más conveniente su simplificación . mediante modificaciones adecuadas en la cadena lateral. de modo que sea posible su administración por vía oral. como el bromuro Aumento de la estabilidad química Es necesario dotar al fármaco prototipo de una mayor estabilidad química. La farmacomodulación puede ser útil tanto para potenciar la acción principal como para potenciar o enmascarar determinados efectos secundarios. se puede incrementar la estabilidad del sistema de (3-Iactama frente a los ácidos y conseguir así compuestos adecuados para su administración oral Desarrollo de sustitutos y copias terapéuticas La necesidad de mantener la patentabilidad como en la comercialización dentro de un determinado campo terapéutico. en función de la complejidad estructural del cabeza de serie y de su tamaño.

pueden proceder de la combinación de dos moléculas idénticas. Uno de los procedimientos más corrientes consiste en la modificación de los sustituyentes presentes sobre la estructura original. se centra en la modificación sistemática de la estructura del cabeza de serie con el fin de obtener nuevos compuestos de mayor potencia y menor toxicidad. por simples que parezcan. Aproximaciones conjuntivas Consiste en la reunión de elementos estructurales de varios modelos con la idea de obtener un nuevo compuesto que presente propiedades farmacológicas comunes con las de los prototipos.Aproximaciones disyuntivas Se basan en la reducción de la estructura del modelo hasta no conservar de ella más que el fragmento esencial para la acción o farmacóforo. Unidos entre sí mediante enlaces covalentes. Sin embargo. Aproximaciones modulativas Tienden a conservar los aspectos estructurales esenciales del modelo realizando una transformación limitada del mismo. el problema principal. es necesario insistir en este punto que las modificaciones estructurales. lo que constituye un híbrido o combinación molecular RELACIONES CUANTITATIVAS ENTRE LA ESTRUCTURA QUÍMICA Y LA ACTIVIDAD BIOLÓGICA Ante un nuevo compuesto cabeza de serie con una propiedad farmacológica de interés. o de dos moléculas diferentes. RELACIONES LINEALES DE ENERGÍA LIBRE: EL MÉTODO DE HANSCH a) la posibilidad de cuantificar diversas propiedades fisicoquímicas de un compuesto b) la posibilidad de describir matemáticamente la relación existente entre la actividad biológica que se desea optimizar y las propiedades moleculares calculadas a partir de la estructura. pueden incidir en las propiedades fisicoquímicas globales de la molécula. . desde un punto de vista químico. lo que recibe el nombre de duplicación molecular.

resulta esencial disponer de métodos empíricos fiables para el cálculo del coeficiente de reparto a partir de la estructura de un compuesto determinado. el coeficiente de reparto. Hansch y T.es sobre sistemas alifáticos: la ecuación de Taft Parámetros estéreos: Es y 8 Ecuación de Hansch A mediados de los años sesenta. en forma de log P. se observa que cada uno de los compuestos de esta serie tiene un grado de ionización distinto Desviaciones de la ecuación de Hammett Puede considerarse tan sólo una aproximación. dado que no todas las reacciones químicas dan lugar a buenas correlaciones con todos los sustituyentes. Una de las primeras suposiciones de Hansch es que. alguno de los equilibrios a los que se encuentra sometido el fármaco hasta llegar a la diana biológica será el determinante de la velocidad global con que se produce el efecto farmacológico.    Conjugación con el centro de reacción (o* y o~) Sustituyent. Otros parámetros empleados en la ecuación de Hansch . Por otra parte. es también uno de los parámetros considerados en las reglas de Lipinski para la determinación de las «propiedades de fármaco» que cabe esperar para una molécula. se describía la deducción y algunas aplicaciones de la ecuación de Hansch. Ello condujo a definir nuevas constantes con objeto de cubrir aquellos casos en los que las constantes o y p por sí solas no podían explicar por completo la reactividad. C. en un sistema biológico dado. En dicho trabajo. método íntimamente relacionado con el precedente de Hammett.Ecuación de Hammett Está orientado al establecimiento de relaciones entre la estructura de los compuestos orgánicos y su reactividad química. Fujita publicaron un trabajo que revolucionó las bases del diseño de fármacos. Predicción del coeficiente de reparto El coeficiente de reparto (P) es una propiedad fisicoquímica que se emplea como indicador de la solubilidad en lípidos de un compuesto orgánico. Dado el carácter predictivo de estas reglas. Si se considera la reacción de ionización en agua a 25°C de una serie de derivados del ácido benzoico sustituidos en las posiciones meta y para.

cuyas líneas generales se han descrito en los apartados anteriores. En los apartados anteriores hemos descrito tres de los grupos de parámetros más utilizados para los sustituyentes: los que representan efectos electrónicos. presenta una serie de ventajas que lo han hecho enormemente útil en el diseño de fármacos. Entre ellas. Alcance y limitaciones del método de Hansch El método de Hansch.Determinan el éxito de la correlación estructura-actividad es la elección adecuada de los parámetros que han de intervenir en la ecuación. Las conclusiones obtenidas en el análisis Modelo de free-wilson . cabe citar las siguientes: a) b) c) d) El uso de descriptores o parámetros de los sustituyentes Las predicciones son cuantitativas El método es económico y fácil de utilizar.     Constantes F y R %de Swain y Lupton Refractividad molar y peso molecular Radios de van der Waais y parámetros de Verloop Parámetros mecanocuánticos Valor predictivo de la ecuación de Hansch El objetivo es alcanzar una correlación estadísticamente significativa entre ciertos parámetros fisicoquímicos de una familia de compuestos y su actividad biológica. los relacionados con efectos hidrófobos y los que cuantifican efectos estéreos. El desarrollo práctico de una ecuación de Hansch se rige por una serie de criterios: a) b) c) d) Selección de las variables independientes Justificación de la elección de variables independientes Principio de parsimonia El número de compuestos necesarios para definir una ecuación e) La mejor correlación ha de poder racionalizarse sobre la base de principios fisicoquímicos bien establecidos.

continuas a escala macroscópica. La hipótesis de trabajo consiste en atribuir la actividad biológica de un compuesto a su estructura. los átomos se encuentran sometidos a un campo de fuerzas que origina una energía potencial respecto a un hipotético estado libre de tensión. El sistema tiende en su conjunto a un estado de energía mínima. La mecánica molecular considera las moléculas constituidas por partículas de masa concreta.Al mismo tiempo en que Hansch introdujo el método extratermodinámico. Mecánica cuántica La mecánica cuántica es la parte de la física que estudia las partículas subatómicas. unidas por fuerzas elásticas. Free y Wilson publicaron un procedimiento QSAR basado en principios distintos. Así. si los ensayos farmacológicos son poco costosos en comparación con la síntesis. En estos casos. NUEVAS TECNOLOGÍAS EN EL DISEÑO DE FÁRMACOS Con el fin de incrementar la probabilidad de éxito en la búsqueda de nuevos compuestos con actividad farmacológica se han desarrollado diversas estrategias MODELIZACIÓN MOLECULAR En el término genérico modelado o modelización molecular se incluyen todas aquellas técnicas computacionales que tienen como finalidad el estudio estructural tridimensional de las moléculas. se han desarrollado métodos que permiten llevar a cabo la construcción de una serie de compuestos de forma prácticamente simultánea a los ensayos farmacológicos. En este escenario. los enlaces. Mecánica molecular Es la parte de la física que estudia el movimiento de los cuerpos. resultan cuantificadas a . el núcleo básico será responsable de una parte de la actividad. Métodos semi cuantitativos para el diseño de series de fármacos En ocasiones. los átomos. los compuestos que constituyen una determinada serie pueden resultar difíciles de sintetizar como para plantearla preparación de un número elevado de ellos. Magnitudes como la energía. que vendrá modulada por la contribución a la actividad de cada sustituyente.

principalmente proteínas. en el cual se puede disponer de la estructura tridimensional de la molécula receptora así como de determinados compuestos provistos de la actividad deseada. en el caso de enzimas. Este método permite. la descripción completa del sistema constituido por una molécula y la energía asociada a esta vienen determinados por la ecuación de Schrödinger DIFRACCIÓN DE RAYOS X Y RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR Una de las formas de conocer la estructura tridimensional tanto de ligandos como de dianas terapéuticas. se aborda el llamado diseño indirecto.escala microscópica. Este es el caso de los núcleos ató-micos y de los electrones. en numerosas ocasiones no es posible conocer la estructura tridimensional de la molécula que actúa como diana biológica para una determinada acción. Incluso a veces ni tan solo es posible identificar cuál es esta diana biológica y sólo se dispone de algunos compuestos provistos de la actividad requerida. en este caso. la determinación del centro de unión del ligando. Para ello. Por una parte. RELACIONES CUANTITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD TRIDIMENSIONALES Los nuevos fármacos comentados hasta el momento se aplican al denominado diseño directo. No obstante. pueden utilizarse dos estrategias. La estructura tridimensional que se determina en estas condiciones es la existente en estado sólido. es el estudio de difracción de rayos X de sus cristales. En estos casos. . los cristales del enzima se ponen en contacto con una disolución del ligand de forma que este difunda en la estructura cristalina hasta ocupar el centro activo. corresponde al centro activo. que. además. estabilizada en la malla cristalina por interacción con varias moléculas idénticas. Esta estrategia se orienta a determinar el farmacóforo de las moléculas en estudio teniendo en cuenta la complementariedad receptor/ligando.

Neurotransmisores más importantes Acetilcolina Noradrenalina Dopamina Serotonina Ácido aminobutírico Glicina Ácido aspártico Ácido glutámico Taurina Adenosina Encefalinas Óxido Nítrico Procesos bioquímicos en la sinapsis Una ruta biosintética propia tiene lugar en las neuronas presinápticas Un sistema de almacenamiento en las vesículas especializadas de las neuronas presinápticas. Los neurotransmisores son los candidatos más idóneos para la modulación de procesos bioquímicos en la sinapsis. .FÁRMACOS MODULADORES DE LA ACETILCOLINA Neurotransmisores y sinapsis Constituidos por zonas de conexión entre los ganglios y los órganos efectores. Mecanismos específicos de liberación sucede tras la llegada de impulso. Se lleva a cabo mediante la liberación de un mensajero químico neurotransmisor.

Muscarínicos hay diversos tipos entre los cuales tenemos: M1 Son de colocación presináptica a nivel cerebral y del sistema nervioso autónomo M2 tiene localización postsináptica en el sistema nervioso autónomo (musculatura liza. M3 son los menos conocidos Nicotínicos son receptores acoplados a los canales iónicos FARMACOS AGONISTAS SOBRE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS La mayor parte de los agonistas muscarínicos se deben a su acción sobre receptores M2. corazón).Receptores presinápticos y postsinápticos específicos se localizan en la neurona y suelen denominarse autorreceptores Mecanismos específicos de receptación pasa almacenarse en las vesículas especializadas Metabolismo una vez liberado el neurotransmisor suele quedar expuesto a una serie de procesos metabólicos Neurotransmisores del sistema nervioso autónomo Acetilcolina y la Noradrenalina. porque da lugar a . Sinapsis colinergica Biosíntesis tiene lugar en las neuronas colinérgicas Almacenamiento y Liberación la acetilcolina biosintetizada se almacena en las vesículas presinápticas Unión a receptores y Metabolismo Una vez liberada la acetilcolina se une a receptores específicos desencadenando las respuestas fisiológicas RECEPTORES COLINÉRGICOS Estos se clasifican en muscarínicos y nicotínicos. así cabe señalar su empleo en el Tratamiento de las contracciones gástricas como la distensión abdominal la retención urinaria posoperatoria trastornos asociados al empleo de anestésicos generales la aplicación en arritmias cardiacas. son receptores acoplados a la proteína G cuya estimulación desencadena la síntesis de mensajeros responsables de las respuestas bioquímicas muscarínicas.

FÁRMACOS QUE INHIBEN LAS COLINESTERASAS El neurotransmisor acetilcolina se hidroliza rápidamente y. por tanto. resulta inactivado por las colinesterasas. Insecticidas Aldicarb Carbaril Diazinon Fenitrotion Fention Fonofos Malathion Tratamiento de la Miastenia Gravis Edrofronio Neostigmina Cloruro de Ambenonio Bromuro de Piridostigmina (Mestinon) Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer Donepezilo Galantamina Rivastigmina Mióticos Isoflurofato Intoxicación Organofosforados .bradicardia TT de glaucoma. por reducción de la presión intraocular a consecuencia de miosis derivada de la estimulación colinérgica.

Fisostigmina FARMACOS ANTAGONISTAS SOBRE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Antagonista muscarínico Un antagonista de los receptores muscarínicos es un agente que inhibe competitivamente la actividad del receptor muscarínico. en las vías aéreas. bloqueando la eficaz contracción del músculo liso produciendo broncodilatación e inhibiendo la secreción de moco en respuesta a la estimulación vagal. como la escopolamina y la atropina son extractos naturales. bien sea por inhibición de la captación de colina o por inhibición de la enzima colina-acetil transferasa. Inhibidores de la síntesis de colina. reducen la secreción de las vías respiratorias tanto superiores como inferiores. Oftalmología Se logran efectos limitados al ojo mediante administración local de antagonistas de los receptores muscarínicos para producir midriasis y ciclopejía. Inhibidores de la síntesis de colina. Inhibidores de la liberación de acetilcolina. Mecanismo Los anticolinérgicos actúan específicamente sobre los receptores muscarínicos. FARMACOS ANTAGONISTA NICOTÍNICOS En farmacología. un antagonista nicotínico o antinicotínico es un tipo de agente anticolinérgico cuya acción inhibe a los receptores nicotínicos. Bloqueantes directos de los receptores muscarínicos. por ejemplo. Vías respiratorias La atropina y otras sustancias similares. Aplicaciones clínicas Estos antagonistas se han utilizado en gran variedad de situaciones clínicas Tubo digestivo Los antagonistas de los receptores muscarínicos solían ser los fármacos más utilizados en el tratamiento de la úlcera péptica. bien sea por inhibición de la captación de colina o por inhibición de la enzima colina-acetil transferasa. La mayoría son sintéticos. pero los alcaloides de belladona. Estos compuestos son . Inhibidores de la liberación de acetilcolina. Bloqueantes directos de los receptores muscarínicos.

Por último. Realiza su acción al ser liberada en la hendidura sináptica. Este es el paso limitante. concretamente el neurotransmisor noradrenalina. a partir del aminoácido tirosina La primera reacción es la oxidación en dihidroxifenilalanina (L-DOPA) (DOPA = 3. BIOSÍNTESIS.4dihidroxi-L-fenilalanina). la hormona adrenalina y el derivado sintetico isoprenalina Los receptores adrenérgicos tanto α como β. FARMACOS MODULADORES DE LA NORADRENALINA La noradrenalina es el neurotransmisor que se libera entre la fibra postgangliar del sistema simpático y el órgano efector. Aunque los efectos fisiológicos son múltiples. ALMACENAMIENTO Y LIBERACION DE LA NORADRENALINA MECANISMO DE ACCIÓN DE LA NORADRENALINA La noradrenalina se sintetiza a partir de la tirosina como precursor. se produce una β-oxidación en la noradrenalina mediante la enzima dopamina beta hidroxilasa. BIOSÍNTESIS La noradrenalina se sintetiza mediante una serie de reacciones enzimáticas en la médula suprarrenal. reacción catalizada por piridoxal fosfato y DOPA descarboxilasa. la taquicardia. la broncodilatación. mientras que otros compuestos que actúan a nivel del sistema nervioso central son usados para el tratamiento de la drogodependencia. seguida por una señal de terminación debida a la degradación de la noradrenalina o a su recaptación por las células circundantes. la midriasis. ACCION DIRECTA SOBRE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS La subclasificacion de Ahlquist se basa en la naturaleza de las respuestas observables en diferentes organos frente a distintos agonistas. lo que requiere ascorbato como cofactor (donante de electrones). pertenecen a la familia de receptores de membrana ligados a proteinas G .usados principalmente en cirugía para la parálisis de los músculos periféricos. y algunos de sus efectos metabólicos como la lipólisis y su implicancia en la obesidad. A continuación se produce una descarboxilación en el neurotransmisor dopamina. donde actúa sobre los receptores adrenérgicos. aquellos sobre los que más directamente ha incidido el desarrollo de fármacos con capacidad para modular las acciones de la noradrenalina son: la hipertensión. catalizada por la enzima tirosina hidroxilasa. y se envasa en vesículas sinápticas.

Receptores α1 Vasoconstricción Incremento de la resistencia periférica Incremento de la presión sanguínea Midriasis Inhibición de la liberación de insulina Contracción del esfínter de la vejiga Receptores α2 Inhibición de la liberación de la noradrenalina Receptores β1 Taquicardia Aumento de la lipolisis Aumento del inotropismo Receptores β2 Vasodilatación Broncodilatación Aumento de glucogelolisis hepática y muscular Suave disminución de la resistencia periférica Relajación del musculo uterino Aumento de la liberación de glucagón Receptores β3 Lipolisis .

dihidroxifeniletilamina) es una catecolamina que se sintetiza en las terminaciones nerviosas a partir del aa. trastornos psicóticos que incluyen a la esquizofrenia y la dependencia a drogas como la anfetamina y la cocaína. los antagonistas β1 cardioselectivos como antianginosos. Dopamina: neurotransmisor excitador del SNC FARMACOS DOPAMINÉRGICOS ANTAGONISTAS Neurolépticos esquizofrenia antieméticos FENOTIAZINAS TIOXANTENOS BUTIROFENONAS DIFENILBUTILPIPERIDINAS . Los agonistas α2 centrales como hipotensores. Las catecolaminas son compuestos formados por un núcleo catecol (un anillo de benceno con dos hidroxilos) y una cadena de etilamina o alguno de sus derivados. tales como la enfermedad de Parkinson. directa o indirectamente.FARMACOS MODULADORES ADRENERGICOS Los fármacos adrenérgicos se ha orientado básicamente hacia los agonistas α1 como vasoconstrictores. con trastornos severos del SNC. FÁRMACOS MODULADORES DE DOPAMINA DOPAMINA La dopamina (3. los agonistas β2 como broncodilatadores y vasodilatadores y los agonistas β3 como fármacos contra la obesidad. Detectada por vez primera en el SNC en 1958 Diversas alteraciones en la transmisión dopaminérgica han sido relacionadas. L-tirosina. los antagonistas α1 como antihipertensores.4 .

al igual que en las fenotiacidas BUTIROFENONAS En un estudio sobre análogos de la norpetidina diversamente sustituidos sobre el átomo de nitrógeno.ORTO-METOXIBENZAMIDAS DIBENZOHETEROAZEPINAS AGONISTAS DIRECTOS INDIRECTOS ANTIPARKINSONIANOS ANTAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES D2 FENOTIAZINAS Aunque la propia fenotiazina se ha utilizado como antihelmintico. se observó que el derivado de la butirofenona presentaba un perfil farmacológico semejante al de la clorpromazina . los primeros fármacos conocidos derivados de este sistema heterocíclico encontraron utilidad como antihistamínicos TIOXANTENOS La presencia de doble enlace da lugar a isomeros geometricos Z y E. siendo los Z los más activos como neurolepticos.

a pesar de su simplicidad estructural.DIFENILBUTILPIPERIDINAS Proceden de la farmacomodulcion de las butiferonas y son especialmente útiles en el tratamiento de la esquizofrenia ORTO-METOXIBENZAMIDAS Además de la acción anestesia local esperada para este compuesto. De la enfermedad del Parkinson por su capacidad para aumentar los niveles de dopamina en el SNC El fármaco más significativo es la Amantadina ANÁLOGOS CONFORMACIONALMENTE RESTRINGIDOS La dopamina es uno de los neurotransmisores de función más compleja y poco conocida. AGONISTAS INDIRECTOS Encuentran utilidad en el tto. se conoce poco acerca de los requisitos estructurales necesarios para la activación de los receptores dopaminérgicos. una notable acción antiemética. . se emplea un precursor biosintetico de la misma. En comparación con la noradrenalina. Por posteriores modificaciones de esta estructura se obtuvo la metoclopramida AGONISTAS DOPAMINERGICOS AGONISTAS DIRECTOS Está dirigido fundamentalmente a farmacos antiparkinsonianos Dado que la dopamina no puede atravesar la barrera hematoencefalica.

esquizofrénicos bloqueador del receptor D2 (inhibitorio) de la Dopamina Efectos secundarios Somnolencia Intranquilidad Agitación Ansiedad Imipramina Inhibe la recaptación neuronal de noradrenalina y serotonina. esquizofrénicos bloqueador del receptor D2 (inhibitorio) de la Dopamina Efectos secundarios Somnolencia Intranquilidad Agitación an Clorpromazina tranquilizante. lo que justificaba el efecto antidepresivo tanto de los inhibidores de la receptación como el del metabolismo de amina biogenas. Insuficiencia hepática .FARMACOS MODULADORES DE LA RECAPTACION Y METABOLISMO DE AMINAS BIOGENAS Una de las primeras teorías acerca de las causas bioquímicas de la depresión apuntaba hacia una deficiencia de aminas biogenas a nivel post sináptico en el cerebro. INHIBIDORES DE LA RECAPTACION: ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS Clorpromazina Tranquilizante.

los primeros inhibidores de la MAO fueron tipo irreversible y no selectivo Inhibidores irreversibles selectivos Son el resultado de la modificación molecular de la pargilina Inhibidores reversibles selectivos Este tipo de compuestos ha abierto nuevas perspectivas en el desarrollo de fármacos antidepresivos y anti parkinsonianos por disminuir de forma importante los efectos secundarios derivados de la inhibición no selectiva característica de los Imao clásicos. Asimismo. la serotonina también puede ser recaptada desde la sinapsis . sudoración. visión borrosa INHIBIDORES DE LA MAO (IMAO) Uno de los primeros grupos de fármacos con utilidad como antidepresivos. extensamente distribuidas en el sistema nervioso central. la serotonina se almacena en vesículas presinápticas de neuronas especializadas (serotoniriérgicas). INHIBIDORES DE LA COMT Inhibidores selectivos de la catecol O . FARMACOS MODULADORES DE LA SEROTONINA Como es usual en los neurotransmisores.Insuficiencia renal Interacciones Disminuye efecto antihipertensivo. Reacciones adversa Sequedad de boca. uno de las enzimas que metabolizan las catecolaminas ah permitido la introducción de nuevos fármacos con utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. También se almacena en plaquetas y en el aparato digestivo a nivel periférico.metiltransferasa. Potencia efectos de: alcohol.

interviene en el control de la función de la hipófisis (producción hormonal). la serotonina presenta una gran diversidad de efectos. 5-HT|C.hacia las vesículas de almacenamiento. Está relacionada con la migraña y con diversos estados psicóticos. tanto del sistema respiratorio como del sistema gastrointestinal y del cardiovascular (vasodilatación e hipotensión). A nivel periférico tiene efectos sobre la musculatura lisa. PROMOTORES DE LA LIBERACIÓN DEL NEUROTRANSMISOR Se conocen compuestos capaces de promover selectivamente la liberación de serotonina al espacio sináptico con el consiguiente aumento de niveles en las inmediaciones de los receptores serotoninérgicos. Así. un inhibidor de la triptófano hidroxilasa. Se han localizado hasta siete subtipos de receptores (5-HT|A. 5-HTlc. 5-HT. Lo que constituye uno de los principales procesos de regeneración del tono serotoninérgico basal. La farmacomodulación de estos compuestos ha conducido a análogos con cierta selectividad frente a la serotonina. como la cianoimipramina ACCIÓN DIRECTA SOBRE LOS RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS La interacción de la serotonina sobre sus receptores postsinápticos es responsable de numerosas acciones. tanto a nivel periférico como central. Así. también se conocen compuestos capaces de inhibir la biosíntesis de serotonina. Los 5-HT1A se relacionan con la termorregulación. . y 5-HT4). la introducción de un grupo atrayente de electrones sobre la posición 2 del sistema tricíclico condujo a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Desde un punto de vista fisiológico. tanto a nivel periférico como central. en la regulación de la temperatura y en la percepción del dolor. 5-HT]D. Uno de ellos es la p-clorofenilalanina. Por el momento. a partir de la imipramina. no existen fármacos que actúen a través de este mecanismo que supondría una reducción en los niveles de serotonina. Mediante procedimientos de electrofisiología y de afinidad específica de radioligandos. INHIBIDORES DE LA BIOSÍNTESIS DE SEROTONINA Como ocurre con otros neurotransmisores. 5-HT2. INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA La inhibición no selectiva de la recaptación de neurotransmisores constituye el modo de acción de los antidepresivos tricíclicos.