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MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS
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Darío Bichara
Novartis Argentina
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Introducción
Existen muchas clases de productos biológicos, tal es así que La Organización Mundial de
la Salud los clasifica la siguiente manera:
- Alérgenos
- Citoquinas y Factores de crecimiento
- Enzimas
- Derivados de plasma y sangre humana
- Inmunoglobulinas (ejemplo: anticuerpos monoclonales)
- Sueros inmunes
- Vacunas y toxoides
- Productos de fermentación (incluyen aquellos por técnicas de ADN recombinante)
- Oligonucleótidos anti-sentido
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Las principales diferencias entre los fármacos tradicionales y los biofármacos se resumen
en el siguiente cuadro:
Por otro lado, existen factores externos a la molécula, como ser la individualidad genética
de cada paciente, la cronicidad de la exposición a la droga o el blanco terapéutico a atacar.
Propiedades Farmacocinética
Toda sustancia con actividad farmacológica se define tanto por su configuración estructural,
como también, por su perfil farmacocinético que cuantifica los procesos de absorción,
distribución, metabolismo y excreción. La estructura química que presentan la mayoría de
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los productos biotecnológicos condiciona algunas propiedades farmacocinéticas. Entre
ellas, se destaca la baja biodisponibilidad oral y las características especiales de
distribución tisular particular
Los péptidos y las proteínas presentan una baja biodisponibilidad por vía oral, por lo que no
son candidatos para utilizarse mediante esta vía. Las causas se deben a la inestabilidad de
la estructura proteica en el pH ácido estomacal, el efecto de las proteasas intestinales y la
escasa permeabilidad intestinal, debido al tamaño molecular, la carga eléctrica y la elevada
polaridad.
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Biosimilares
Así como existen los medicamentos genéricos en los fármacos de bajo peso molecular,
aquellas biomoléculas que son producidas una vez que la patente de la original ha
caducado se denominan biosimilares.
Es importante destacar que cada empresa farmacéutica utiliza líneas celulares específicas y
no son idénticas a las del fabricante original. Además, los pasos de fabricación son únicos
para cada biofármaco y pequeñas variaciones, pueden generar diferencias en la eficacia y
la seguridad del producto.
Existen numerosos ejemplos de diferentes tipos de drogas producidas por este tipo de
tecnología, utilizando diferentes tipos de organismos según los requerimientos de cada
biomolécula. Algunos ejemplos de esto se pueden observar en el siguiente cuadro:
Antibióticos
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Los antibióticos son el grupo más grandes de biofármacos. Si bien estas moléculas son de
pequeño peso molecular, su proceso de producción puede involucrar procesos de o la
combinación de técnicas químicas con el proceso de fermentación, como ocurre con la
ampicilina.
Factores de la coagulación
Hormonas
Una de las primeras drogas obtenidas en 1982 por biotecnología fue la insulina humana
recombinante. En este caso, la técnica utilizada fue la del ADN recombinante en bacterias
E. coli. Otra hormona a destacar, es la de crecimiento o somatotropina, utilizada como
tratamiento a largo plazo en niños con deficiencia de la misma.
Factores de crecimiento
Citoquinas
Las citoquinas son moléculas de comunicación que, entre otras cosas, regulan la actividad
inmunológica, la maduración celular y la respuesta inflamatoria. En el caso de la
interleuquina 2 (IL-2), la forma recombinante llamada aldesleukin se sintetiza mediante la
bacteria E. coli y difiere de la interleuquina natural por el reemplazo de ciertos aminoácidos
y la ausencia de alanina terminal. La IL-2 recombinante se utiliza para el tratamiento del
cáncer renal. De forma contraria, existen drogas que bloquean a IL-1 como rilonacept o
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canakinumab, utilizados para el tratamiento del síndrome periódico asociado a criopirinas,
de carácter autoinflamatorio, asociado a trastornos neurológicos, fiebre, dolores articulares y
erupciones cutáneas recurrentes.
Enzimas
Vacunas
Vacuna Características
Anticuerpos monoclonales
Los anticuerpos monoclonales (AcM) son glicoproteínas específicas producidas por los
plasmocitos, capaces de reconocer sectores de una molécula llamados antígenos. La
utilidad de los AcM ha sido probada en diferentes áreas de la medicina, como en el
diagnóstico y tratamiento de enfermedades infecciosas, inmunológicas o neoplásicas.
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dividen en α (IgA), δ (IgD), ε (IgE), γ (IgG) y μ (IgM). Las principales diferencias entre estas
diferentes clases se resumen a continuación:
Peso 150 kDa 970 kDa 162 kDa 180 kDa 190 kDa
molecular
En particular, los anticuerpos IgG son los de mayor interés a nivel farmacéutico y se dividen
en cuatro isotipos. En el caso de IgG1 e IgG3, estos isotipos gatillan respuesta inmune
potentes, mientras que IgG2 e IgG4 lo hacen de forma más sutil. Sin embargo, todos los
anticuerpos son capaces de neutralizar su molécula blanco. La mayoría de los AcM que se
comercializan son IgG1 y en menor medida, IgG2 e IgG4. Los diferentes efectos de los
anticuerpos a nivel de la citotoxicidad celular y dependiente de complemento, se describen
a continuación:
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Anticuerpo ADCC ADCP CDC
IgG1 ++ +++ ++
IgG3 ++ ++ +++
IgG4 +/- + -
IgM + - +++
IgA1 + + -
IgA2 + + -
IgE + - -
ADCC: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, ADCP: fagocitosis celular dependiente de
anticuerpos, CDC: citotoxicidad dependiente de anticuerpos.
• Técnica de hibridoma
Los AcM se producen por un único clon de células B, es decir que reconocen un único
epítope del antígeno. Sin embargo, los linfocitos productores de anticuerpos son imposibles
de cultivar como tales in vitro. A través de una técnica desarrollada por Khöler y Milstein, se
logró fusionar a las células B con células de mieloma se logró superar este obstáculo. El
hibridoma consiste en la inmortalización de linfocitos B murinos expuestos un antígeno,
mediante la fusión con células de mieloma deficientes en la enzima hipoxantina-guanina-
fosforribosil transferasa (HGPRT), útil en el proceso de selección posterior. El hibridoma
permite entonces, la producción de anticuerpos monoclonales de un antígeno conocido y el
cultivo e inmortalización de dicha línea celular.
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en humanos, no siempre se logra con ciertos antígenos. Para producir este tipo de AcM, se
suelen utilizar modelos murinos transgénicos, como se explica más adelante.
Los fagos o bacteriófagos, son virus que infectan bacterias. El fago M13 es un tipo
de bacteriófago empleado en la producción de anticuerpos monoclonales. Este fago infecta
bacterias E. coli e inserta su ADN en el genoma de la bacteria. El virus aprovecha los
procesos vitales de la bacteria y se replica, expandiendo la producción del mismo. Mediante
técnicas de ingeniería genética, se manipula el material genético del fago y se inserta una
secuencia externa de ADN en su genoma. Estos fagos recombinantes consiguen expresar
la proteína codificada por el ADN insertado, en su superficie o cubierta.
Uno de los puntos más interesantes del Phage Display es la posibilidad de construir
regiones variables de la inmunoglobulina, en particular, de las regiones ScFv (del inglés,
single-chain Fv fragment), también conocidas como anticuerpos monocatenarios. Los ScFv
se generan a partir de la fusión de regiones variables de la cadena pesada y ligera de la
inmunoglobulina, mediante un péptido conector. Esta molécula mantiene la especificidad de
la inmunoglobulina y se utiliza como marcador en técnicas diagnósticas como la citometría
de flujo, la inmunohistoquímica, como también como parte de diferentes tratamientos.
Por último, la producción de AcM humanos se puede llevar a cabo por medio de modelos
murinos transgénicos, donde los genes de las regiones variables de inmunoglobulinas se
reemplazan por los genes humanos. Para ello se suelen utilizar cromosomas artificiales de
levadura (YAC), que contienen los genes de las cadenas pesadas y livianas humanas. Los
YAC se introducen en una línea germinal de ratones, que luego generan anticuerpos
similares a los humanos, manteniendo los procesos de reorganización génica, ensamblaje y
diversidad.
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Tipo de anticuerpo Nomenclatura Origen
-imab Primates
-emab Hamster
-amab Ratas
Por último, los AcM pueden llevar una segunda palabra que indica la sustancia a la que
están adheridas, como en el caso de alacizumab pegol, donde pegol corresponde a la
molécula de polietilenglicol, que reduce su velocidad de degradación.
Desde abril de 2017, la OMS decidió suspender la nomenclatura clásica de los anticuerpos
monoclonales para nuevas terapéuticas, debido a la complejidad de la misma.
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Farmacocinética y biodisponibilidad de Anticuerpos Monoclonales
La extravasación de los AcM puede ocurrir mediante tres procesos básicos: la difusión
pasiva, la transcitosis y el transporte convectivo. Este último mecanismo es el más
importante, y consiste en el eflujo de fluido desde el espacio vascular hasta los tejidos
mediado por el gradiente hidrostático hemato-tisular y por la presencia de poros
paracelulares en el epitelio vascular (efecto de tamizaje). El efecto de tamizaje depende a
su vez, del número, tortuosidad y tamaño de los poros, como así también del tamaño, la
forma y la carga de los AcM. El efecto de transcitosis depende de los receptores FcRn y
media la extravasación de AcM, en lugares donde la convección es limitada. Este efecto
también transporta a la IgG de forma bidireccional entre la zona apical y basal.
La difusión tisular de los AcM se encuentra impedida por la matriz extracelular. El espacio
extracelular contiene una red de glucosaminoglicanos que contienen cargas negativas.
Estas cargas repelen a las moléculas de IgG dependiendo de su tamaño molecular y la
proporción de cargas y, en última instancia, limitan la distribución de los AcM en el espacio
extracelular.
Los AcM presentan un metabolismo diferente al del resto de los biofármacos. La eliminación
de los AcM ocurre por excreción o catabolismo. A diferencia de las pequeñas moléculas, los
AcM son demasiado grandes para filtrarse por el riñón y, por lo tanto, no se filtran en la
orina en condiciones fisiológicas. La eliminación mediante la excreción biliar es pequeña
para los anticuerpos IgG y la mayor parte de su eliminación ocurre por catabolismo
intracelular. Los mecanismos de catabolismo intracelular abarcan la pinocitosis o la
endocitosis mediada por receptores.
Por otro lado, la biodisponibilidad elevada de los anticuerpos IgG también depende de la
presencia de los receptores FcRn, tras la aplicación subcutánea. Por otro lado, se demostró
en el caso de los anticuerpos anti-CD20 rituximab y anti-TNF efalizumab (retirado del
mercado por producir leucoencefalopatía multifocal), que la dosis subcutánea del
medicamento es inversamente proporcional a la biodisponibilidad, lo que sugiere que los
mecanismos de endocitosis, unión a FcRn y catabolismo proteico son saturables.
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Biblografía
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