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Editorial
Linfoma canino y felino: desafíos y
oportunidades para generar un cambio de
paradigma
Introducción
El linfoma no Hodgkin (LNH) sigue siendo una de las
enfermedades más importantes en oncología humana y
veterinaria. A pesar de los avances incrementales en nuestra
comprensión de la biología y el tratamiento del linfoma, la
enfermedad sigue siendo de alta mortalidad en especies
veterinarias. En perros, el LNH representa aproximadamente el
10 % de todos los tumores malignos y el 83 % de todas las
neoplasias malignas hematopoyéticas.1El NHL inicialmente
responde muy bien a la quimioterapia estándar, al igual que en
los pacientes humanos, con tasas de primera remisión de
aproximadamente el 90 %; sin embargo, en la mayoría de los
casos se presenta resistencia a los medicamentos, lo que
resulta en la recurrencia de la enfermedad.1Nuestra
comprensión de esta enfermedad en perros y gatos ha
quedado significativamente rezagada con respecto a la
medicina humana en términos de fisiopatología de la
enfermedad, clasificación, diagnóstico y nuevas opciones de
tratamiento. Sin embargo, con los avances en biología
molecular, patología y genética, estamos desarrollando la caja
de herramientas necesaria para explorar esta enfermedad más
a fondo. Además, se están desarrollando grupos de
colaboración internacionales, como la Red Europea de Linfoma,
2ayudar a impulsar la investigación mediante el aumento de la
masa crítica de investigación. Es importante destacar que la
investigación colaborativa y el desarrollo de cajas de
herramientas moleculares e inmunológicas están permitiendo
que el perro y el gato se exploren como modelos significativos
e importantes de la biología y la terapia del linfoma humano.
Al estudiar la literatura sobre el LNH canino y felino, y
reunir publicaciones clave en este número deVCO, se
vuelve más fácil cristalizar algunos de los mayores
desafíos clínicos para mejorar los resultados en esta
devastadora enfermedad. Sin embargo, el aumento
exponencial de nuestra comprensión de la biología del
cáncer y los enfoques colaborativos abiertos para avanzar
en el conocimiento ofrecen una visión optimista de la
investigación del linfoma, lo que garantiza que los
siguientes desafíos se puedan transformar en
oportunidades significativas.
© 2016 John Wiley & Sons Ltd
14765829, 2016, S1, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/vco.12253 por Cochrane Perú, Wiley Online Library el [18/10/2022]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
DOI: 10.1111/vco.12253
Establecer un sistema adecuado de
clasificación clínica y patológica
Uno de los principales obstáculos para mejorar el
desarrollo clínico ha sido nuestra incapacidad para
desarrollar un buen sistema de subclasificación para el
LNH, similar al de las personas. Ya en 1966, los
veterinarios intentaron aplicar los sistemas de
clasificación humana al LNH canino.3–7Con el fin de
utilizar todos los criterios de diagnóstico, como la
morfología celular, el linaje celular, la topografía y la
biología, se creó la Clasificación europea-americana
revisada de neoplasias linfoides (REAL) que condujo al
sistema de clasificación de la Organización Mundial de
la Salud (OMS) que se utiliza actualmente.8–10La
aplicación de criterios estandarizados para diferenciar
diferentes tipos de linfoma maligno canino mostró una
precisión del 83% entre 17 patólogos diferentes.11Los
linfomas felinos también se han clasificado de acuerdo
con la formulación de trabajo del Instituto Nacional del
Cáncer (NCI WF).12
Además de los sistemas de clasificación de marcadores,
la ubicación anatómica sigue siendo una consideración
importante con respecto al pronóstico y las opciones de
tratamiento para perros y gatos. El linfoma multicéntrico
es la forma más común en perros, seguida de la forma
alimentaria y otros tipos. Se ha asignado un peor
pronóstico a la forma gastrointestinal, en comparación
con la presentación multicéntrica.13,14
La ubicación anatómica del linfoma en gatos ha cambiado
significativamente en las últimas 2 décadas con una tasa
cada vez más alta de linfoma gastrointestinal acompañada
de una disminución de la prevalencia de FeLV/FIV. A pesar
de la disminución de este último factor de pronóstico
negativo, los linfomas gastrointestinales todavía tienen
respuestas generales breves, incluso con quimioterapia
multifarmacológica.15
No se puede exagerar la importancia de un sistema de
clasificación reconocido internacionalmente para el linfoma, ya
que los sistemas actuales aún están lejos de ser perfectos. Es
fundamental que la comunidad oncológica
1

2Editorial
desarrollar dichos sistemas para identificar mejor las
diferentes entidades patológicas en los animales de
compañía y asignar valor pronóstico a tipos de tumores
específicos. Por ejemplo, se ha demostrado que el linfoma
indolente se comporta de manera diferente que los
linfomas de alto grado y, por lo tanto, requiere un enfoque
de tratamiento diferente.dieciséis,17
El uso de marcadores inmunológicos y perfiles de
genes y proteínas está sustentando una revolución en el
desarrollo de sistemas de clasificación para el cáncer que
informarán el tratamiento y el pronóstico. La introducción
de perfiles de expresión génica en la medicina humana ha
identificado nuevos subtipos de linfoma molecular que son
histológicamente indistinguibles.18En el linfoma difuso de
células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés), la
distinción entre los subtipos de DLBCL similar a células B
del centro germinal (GCB) y DLBCL similar a células B
activadas (ABC) está comenzando a traducirse en la clínica,
ya que estos las categorías de diagnóstico tienen tasas de
supervivencia significativamente diferentes después del
tratamiento estándar. De manera similar, la distinción
molecular mediante el perfil de expresión génica de DLBCL
y el linfoma de Burkitt (BL) es de gran importancia clínica,
ya que BL requiere estrategias de tratamiento más
intensivas. Estos ejemplos evidencian que la aplicación
rutinaria de perfiles de expresión génica en especies
veterinarias puede eventualmente conducir al
establecimiento de la clasificación molecular del linfoma.
Se ha realizado un perfil de expresión génica en el linfoma
canino.1Sin embargo, muchos de los estudios actuales en
medicina veterinaria tienen un bajo número de pacientes y
un poder estadístico insuficiente. Desarrollar un sistema
de clasificación robusto basado en firmas moleculares
combinadas con criterios patológicos y clínicos requerirá
una importante colaboración internacional. Esta
colaboración debe extenderse a los científicos de datos
para desarrollar modelos y algoritmos apropiados que
puedan traducirse a la práctica clínica.
Comprender la
fisiopatología molecular
El cáncer es una enfermedad difícil de definir como una entidad,
pero representa una ruptura en la homeostasis celular que conduce
a un crecimiento y proliferación de tejidos sin restricciones.19Gran
parte de este crecimiento sin restricciones está impulsado por
cambios en oncogenes y/o genes supresores de tumores que
controlan los procesos celulares. los
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Los LNH representan un grupo heterogéneo de neoplasias
malignas que surgen del sistema linfoide y, al igual que
con otros cánceres, se han explicado mediante el concepto
de carcinogénesis en múltiples etapas. En los últimos
años, la hipótesis de las células madre cancerosas (donde
un cáncer es impulsado por una pequeña subpoblación de
células madre cancerosas primitivas raras) se ha utilizado
para explicar la formación de muchos cánceres sólidos.20
Sin embargo, todavía no se ha definido ningún grupo de
células madre de linfoma en el linfoma. Es más probable que la
fisiopatología del linfoma esté estrechamente relacionada con
el desarrollo de las células B y T y una revolución en las
técnicas de biología molecular está permitiendo diseccionar
esto en la medicina humana y veterinaria.
El desarrollo de células T y B se presta a la posibilidad
de daño en el ADN. Como ejemplo, el desarrollo de las
células B comienza en los órganos linfoides primarios con
la posterior diferenciación en los tejidos linfoides
secundarios, como los ganglios linfáticos, el bazo o las
amígdalas.18Durante el desarrollo, las células B están
sujetas a una variedad de modificaciones en el ADN que
podrían predisponer al desarrollo de linfoma. El desarrollo
de células B en la médula ósea se inicia durante el
desarrollo del receptor de células B a través de la
recombinación V(D)J. A la expresión de BCR le sigue la
salida de células B de la médula ósea para convertirse en
células B vírgenes. La activación de las células B a través
de la interacción con el antígeno conduce a la activación
del centro germinal que involucra hipermutación somática
(SHM) y recombinación de cambio de clase (CSR).
Finalmente, está la producción de células B y células de
memoria. La recombinación V(D)J, SHM y CSR representan
especialmente procesos críticos que podrían predisponer
a estos tumores malignos y todos se han relacionado con
la linfomagénesis.18(Figura 1).
El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)
representa el tipo más común de linfoma maligno tanto en
medicina humana como veterinaria.1DLBCL es
heterogéneo con respecto a la presentación clínica y la
patología, pero molecularmente puede caer en distintas
subclases. En una generación, hemos pasado del análisis
de vía única a una posición en la que podemos examinar
miles de cambios genéticos en una muestra de cáncer
utilizando "chips" de matriz de genes o tecnologías más
nuevas, como la secuenciación de alto rendimiento y la
secuenciación de ARN (RNA-seq). RNA-seq utiliza la
secuenciación de próxima generación (NGS) para analizar
rápidamente el transcriptoma cambiante en
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Editorial3

VDJ
recombinación
Activación de antígeno

Expresión BCR

Secundario
Célula B ingenua
linfoide
Tejidos

Médula ósea

Centro Germinal
Activación
Memoria
Célula B
MAS RSE

Linfomagensis en etapas múltiples

Molecular linfoma Molecular

Subclasificación Célula
Subclasificación
ABC/GCB
ABC/GCB

Objetivos novedosos y
Predicción mejorada:
• Pronóstico Terapias
• Uso de fármacos citotóxicos por ejemplo, anticuerpos monoclonales

Figura 1.La fisiopatología de DLBCL: la expresión del receptor de células B conduce a la salida de la médula ósea para convertirse en una célula B
ingenua. La activación de las células B a través de la interacción con el antígeno conduce a la activación del centro germinal que involucra hipermutación
somática (SHM), recombinación de cambio de clase (CSR) y producción de células B y células de memoria. La recombinación V(D)J, SHM y CSR representan
procesos críticos que podrían predisponer al desarrollo de linfomas. Usando técnicas moleculares sofisticadas, podemos subclasificar DLBCL para definir
mejores tratamientos convencionales o identificar objetivos específicos para la terapia.

© 2016 John Wiley & Sons Ltd,Oncología Veterinaria y Comparada,14,T1, 1–7


4Editorial
una célula cancerosa. Estas tecnologías en el
descubrimiento del cáncer se han utilizado para identificar
firmas de cáncer comunes en los fenotipos de linfoma e
identificar objetivos potenciales para el desarrollo de
fármacos.21En oncología humana, el perfilado de matrices
ha identificado tres subtipos moleculares: difuso similar a
células B activadas (ABC), similar a células B del centro
germinal (GCB) y linfoma de células B mediastínico
primario (PMBL). Estos subtipos utilizan vías de
señalización oncogénicas distintas y responden de manera
diferente al tratamiento convencional. En el linfoma canino
hemos identificado distintos subtipos moleculares, que se
asemejan a los tipos ABC y GCB,1pero se requiere más
trabajo para caracterizar estos subtipos con un número
mucho mayor de pacientes. Al construir una caja de
herramientas de reactivos y perfiles genéticos, y con
investigación colaborativa internacional y nacional, será
posible generar el número de pacientes requerido para
avanzar en nuestra comprensión de la patología molecular
de esta enfermedad. Esto nos ayudará a definir a los
pacientes que requieren que los tratamientos
convencionales se adapten y potencialmente identificar
nuevos objetivos terapéuticos o biomarcadores para el
diagnóstico y la recaída temprana (Fig. 1).
Desarrollo de nuevos tratamientos y superación
de la resistencia a los medicamentos
En el tratamiento del linfoma humano y veterinario, la
quimioterapia citotóxica convencional es el pilar de las
terapias actuales. Estos se basan en gran medida en los
protocolos CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina,
vincristina y prednisolona) y, en oncología veterinaria, muy
poco ha cambiado en los últimos 20 años en términos de
opciones de tratamiento avanzadas o mejora de los
tiempos de supervivencia. El principal cambio significativo
ha sido la adopción de protocolos más cortos, eliminando
la fase de mantenimiento del tratamiento.22
y estudios para evaluar si son posibles protocolos más cortos
sin efectos significativos en el tiempo medio de supervivencia
(MST).23,24Los protocolos de quimioterapia veterinaria rara vez
son curativos, ya que los cambios significativos en la intensidad
de la quimioterapia a menudo tienen el efecto negativo de
reducir la calidad de vida en general. Además, el desarrollo de
resistencia a múltiples fármacos suele ser una consecuencia
inevitable de los tratamientos de quimioterapia
convencionales, lo que obvia la necesidad de nuevos enfoques.
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14765829, 2016, S1, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/vco.12253 por Cochrane Perú, Wiley Online Library el [18/10/2022]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
Los nuevos enfoques requerirán el desarrollo de
nuevas terapias y/o el desarrollo de tecnologías para
superar la resistencia a los medicamentos. Los fármacos
quimioterapéuticos citotóxicos se han administrado
tradicionalmente según el principio de la dosis máxima
tolerada (DMT).25,26pero el desarrollo de células resistentes
a la quimioterapia y la recurrencia o recidiva tumoral
parecen ser una consecuencia inevitable de la evolución
tumoral 'darwiniana'. La quimioterapia de dosis alta, que
se dirige a las células sensibles a la quimioterapia, en
realidad permite que la población de células resistentes se
expanda, un proceso conocido como "liberación
competitiva". Superar la liberación competitiva utilizando
enfoques de tratamiento alternativos es un área activa de
investigación en medicina humana y aún no se ha
explotado en oncología veterinaria. Como ejemplo, los
transportadores de fármacos del casete de unión a ATP
(ABC) que consumen ATP para la salida del fármaco es un
mecanismo común por el cual el cáncer desarrolla
resistencia a múltiples fármacos (MDR). Se están
explorando fármacos no quimioterapéuticos que son
sustratos ABC ('sucedáneos') como un medio para suprimir
los fenotipos MDR.27–29
El desarrollo de fármacos dirigidos de molécula pequeña se
ha visto muy perseguido en la oncología humana,
especialmente fármacos dirigidos al kinoma. Hasta la fecha,
solo hay dos inhibidores de la tirosina quinasa autorizados
para su uso en perros. Estos medicamentos se han usado en
gran medida para tratar tumores de mastocitos (con
mutaciones de c-kit), pero también han mostrado efectos en
otros tipos de cáncer.30Se están explorando fármacos
alternativos como los inhibidores de CDK en cánceres sólidos.
CDK es esencial para la progresión del ciclo celular, lo que
significa que podría representar un objetivo de tratamiento
dentro de las células tumorales de rápido crecimiento.
Actualmente se están realizando ensayos en medicina humana
que incorporan inhibidores de CDK como tratamiento para
tumores sólidos y linfoma no Hodgkin.31,32
El papel que juegan estos medicamentos en el linfoma canino y
felino aún no se conoce, pero, al igual que con los
medicamentos convencionales, la presión de selección creada
por el uso de un solo fármaco favorece el desarrollo de
resistencia a los medicamentos. Sin medicamentos veterinarios
de segunda generación en el horizonte, y con el desarrollo de
resistencia, los beneficios de estos medicamentos son
potencialmente de corta duración.
El desarrollo de pequeñas moléculas dirigidas a
rutas específicas y mutaciones conductoras fue

considerado como un gran avance en los tratamientos contra
el cáncer. Sin embargo, los anticuerpos monoclonales ahora
han superado con creces a las moléculas pequeñas en
términos de participación de mercado de productos biológicos
que se utilizan en el tratamiento del cáncer. En medicina
humana, los anticuerpos monoclonales han significado un gran
avance en el linfoma, con resultados significativamente
mejorados dirigidos a la expresión de CD20.33CD20 es un
grupo de moléculas de diferenciación expresadas
constantemente en la membrana celular de los linfocitos B
humanos, con el anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab
ahora aprobado en los protocolos de medicamentos.
Rituximab no se une al CD20 canino, lo que genera la
necesidad de desarrollar anticuerpos caninos específicos. El
uso de anticuerpos monoclonales 'humanos' en oncología
veterinaria no suele ser factible debido al desarrollo de una
respuesta inmunitaria a proteínas extrañas, pero se están
desarrollando anticuerpos monoclonales específicos de
especie (p. ej., caninizados) para el linfoma canino.34
Esta es una perspectiva realmente emocionante, ya que
proporcionará reactivos nuevos y asequibles a la comunidad de
oncología veterinaria.35,36
Exploración de horizontes y medicina de
precisión
Las herramientas que se han desarrollado o se están
desarrollando para diseccionar el genoma del linfoma ofrecen
una oportunidad increíble para refinar nuestra comprensión de
esta devastadora enfermedad. Sin embargo, como comunidad
de oncología, debemos formar colaboraciones sólidas entre las
disciplinas para explotar la gran cantidad de datos que ahora
tenemos la capacidad de generar. Actualmente, la cantidad de
datos que estamos generando supera con creces nuestra
capacidad para analizarlos y comprenderlos, lo que impide
avanzar en el diagnóstico, la clasificación de la enfermedad y el
tratamiento.
Como se discutió, el desarrollo de los reactivos apropiados
para extraer genomas, proteomas y metabolomas veterinarios
se está expandiendo rápidamente, junto con una reducción en
los costos. Para explotar completamente estas tecnologías,
debemos mejorar el registro de datos clínicos, considerar
estudios clínicos multicéntricos a gran escala y aceptar la
importancia de la bioinformática, la estadística y el modelado
matemático.21Esto requerirá un cambio de paradigma en la
forma en que tradicionalmente abordamos la medicina
veterinaria, eliminando los silos de investigación y disciplina y
mapeando un paisaje para una
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Editorial5
'ecosistema de oncología comparada'. Esto implicará
desarrollar sistemas que nos permitan integrar datos
clínicos, biológicos y epidemiológicos para brindar la
atención clínica óptima a nuestros pacientes, es decir, el
desarrollo de una verdadera medicina de precisión.21
Observaciones finales
Como lo demuestra la variedad de trabajos de investigación en
esta edición deVCO, hay muchos motivos para el optimismo en
el campo de la investigación del linfoma. Hay mejoras
continuas en las terapias convencionales, el diagnóstico, la
imagenología y el desarrollo de fármacos en oncología
veterinaria. Del mismo modo, tenemos una oportunidad sin
precedentes para estudiar el linfoma sin límites de especie,
como lo demuestran las claras similitudes patológicas y
moleculares de esta enfermedad entre perros y humanos.1Los
datos derivados de estudios en linfoma espontáneo en perros
y gatos podrían servir para mejorar la salud animal y también
servir como un vínculo importante entre la investigación básica
del cáncer y los ensayos clínicos en humanos y veterinarios. La
creación de una plataforma de interdisciplinariedad de este
tipo apoya el progreso en la práctica clínica del cáncer,
ofreciendo una oportunidad para aumentar la previsibilidad de
los ensayos clínicos humanos y reducir el costo y el tiempo de
llevar nuevos medicamentos a los pacientes.
Nuestro crecimiento exponencial en la comprensión de
los eventos moleculares en el linfoma se corresponde con
el desarrollo de estrategias terapéuticas interesantes,
como los anticuerpos monoclonales específicos de
especie. Además, vivimos en una era basada en datos, que
puede ser explotada por el bien de nuestros pacientes. La
ciencia de datos será vital para comprender la complejidad
del linfoma a nivel celular y de población y la integración
de datos clínicos y biológicos para mejorar los resultados
del tratamiento y diseñar terapias específicas. La medicina
de precisión propone la personalización de la atención
médica, con decisiones médicas, prácticas y/o productos
que se adaptan al paciente individual y esta también
debería ser la dirección de viaje para la oncología
veterinaria.
DJ Argyle y E. Pecceu
La Escuela Real (Dick) de Estudios Veterinarios y
el Instituto Roslin, la Universidad de Edimburgo,
Midlothian, Escocia

6Editorial
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