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McMullanet al. Cuidado crítico https://doi.org/

(2024) 28:97 Cuidado crítico
10.1186/s13054-024-04875-6

REVISAR Acceso abierto

Fuga vascular en la sepsis: bases fisiológicas

y posibles avances terapéuticos.
Ross R. McMullan1*, Daniel F. McAuley1,2, Cecilia M. O'Kane1y Jonathan A. Pejerreyes1,2

Abstracto

La sepsis es una afección potencialmente mortal caracterizada por disfunción de la barrera endotelial y deterioro de la función
microcirculatoria normal, lo que resulta en un estado de hipoperfusión y edema tisular. Actualmente no se utilizan terapias
farmacológicas específicas para atenuar la lesión microvascular. Dado el papel destacado de la degradación endotelial y la
disfunción microcirculatoria en la sepsis, se necesitan estrategias eficaces para proteger el endotelio. En esta revisión discutiremos
los mecanismos clave y los supuestos agentes terapéuticos relevantes para la función de la barrera endotelial.

Palabras claveSepsis, Disfunción endotelial, Edema

Introducción y péptidos antibacterianos, en última instancia esto se vuelve

La sepsis es un estado de disfunción orgánica causado por una
respuesta inmune desregulada del huésped a la infección.1]. A pesar
de los avances en la atención médica, la sepsis sigue siendo una de las
principales causas de muerte y representa más del 20% de las muertes
mundiales.2]. Una característica distintiva de la sepsis es la disfunción
microcirculatoria que se manifiesta como áreas de flujo sanguíneo
heterogéneo o ausente debido a la desregulación del tono vascular,
derivación de la sangre directamente de las arteriolas a las vénulas y
microtrombosis.3]. Otra característica clave de la sepsis es el aumento
de la permeabilidad endotelial que conduce al edema intersticial.4]. Si
bien este aumento inicial de la permeabilidad endotelial
probablemente sea beneficioso para la respuesta inmune del huésped
al permitir el flujo transvascular de anticuerpos
Se buscaron en PubMed artículos publicados desde el inicio de la base de datos hasta el 1 de
septiembre de 2022, mediante el uso de los términos “sepsis”, “endothelial disfunción”, “capilar
fuga”. También se revisaron las referencias relevantes citadas en los artículos identificados. Los
agentes terapéuticos seleccionados para la discusión fueron aquellos para los cuales se
identificó el mayor conjunto de evidencia clínica y preclínica.
* Correspondencia:
Ross R. McMullan
rcmmullan07@qub.ac.uk
1Instituto Wellcome‐Wolfson de Medicina Experimental, Queen's University
de Belfast, Lisburn Road, Belfast BT9 7BL, Reino Unido
2Departamento de Cuidados Críticos, Belfast Health and Social Care Trust, Belfast, Reino
Unido
dañino [4,5].
La disfunción endotelial es una característica común de los
trastornos inflamatorios agudos, incluidas las quemaduras, los
traumatismos y el síndrome de dificultad respiratoria aguda
(SDRA), incluido el causado por la COVID-19, así como la sepsis, y
puede explicar la superposición de las características clínicas de
estos síndromes.
Estructura y función endotelial.
El árbol vascular está revestido por una monocapa de células
endoteliales que son críticas para la integridad vascular, la
hemostasia, el control vasomotor y la defensa inmunológica
mediante acciones exocrinas, paracrinas y autocrinas.6,7]. La
superficie luminal está recubierta por el glicocálix endotelial,
una matriz similar a un gel de proteoglicanos y glicoproteínas.
8]. En humanos, las estimaciones de la superficie endotelial
varían entre 270 y 7000 m2[9,10].
Un mediador clave del tono vascular es el óxido nítrico (NO), que
se sintetiza en las células endoteliales.11]. La producción de NO
está modulada por el estrés cortante endotelial y por diversas
moléculas de señalización, como la bradicinina, la adenosina, la
serotonina y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).12,
13]. Debido al papel generalizado de la actividad desregulada del
NO en la sepsis, se han realizado muchos intentos para corregir el
desequilibrio heterogéneo del NO en la sepsis, pero ninguno de
ellos ha logrado demostrar beneficio.14–17].

© El autor (es) 2024.Acceso abiertoEste artículo tiene una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite su uso, intercambio,
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Las células endoteliales también producen prostaciclina
que, además de contribuir a la vasodilatación, previene el
depósito de plaquetas en la pared del vaso.18]. El
endotelio produce potentes vasoconstrictores como la
endotelina-1.19] y facilita la conversión de angiotensina-1
en angiotensina-2, otro potente vasoconstrictor que es
producto del sistema renina-angiotensina-aldosterona [20
].
Uniones célula-célula endotelial
Las estructuras de unión interendoteliales complejas, como las uniones
adherentes y las uniones estrechas, desempeñan un papel
fundamental en el mantenimiento de la integridad vascular y permiten
que las células endoteliales se comuniquen con las estructuras
circundantes. La organización de los complejos de unión entre células
endoteliales varía a lo largo del árbol vascular.21]—por ejemplo, las
uniones endoteliales en el cerebro son ricas en uniones estrechas que
aseguran un control estricto de la permeabilidad a través de la barrera
hematoencefálica [22]. Esto contrasta con las uniones estrechas mal
organizadas ubicadas en las vénulas poscapilares que permiten
fácilmente la extravasación de células inflamatorias e inmunes.21,23].
Las uniones adherentes son responsables de la regulación
de la adhesión célula-célula, el citoesqueleto de actina y la
señalización intracelular.24] y están compuestos por la
proteína transmembrana central vascular-endotelial (VE)-
cadherina que interactúa con proteínas citoplasmáticas
conocidas como cateninas. En la sepsis, el dominio
extracelular de la VE-cadherina está sujeto a proteólisis por la
elastasa de neutrófilos.25] y metaloproteinasas [26].
Las uniones VE-cadherina están estrechamente reguladas
por proteínas Rho, una subfamilia de pequeñas GTPasas que
pertenecen a la superfamilia Ras.27]. Los subtipos clave de la
subfamilia Rho incluyen Rac1 y RhoA, que han sido
identificados por desempeñar funciones centrales en el
mantenimiento de la integridad de la barrera endotelial. La
activación cuidadosamente equilibrada de Rac1 y la inhibición
de RhoA estabiliza el complejo VE-cadherina y previene la fuga
vascular.28]. En modelos experimentales de sepsis, este
equilibrio se pierde y se ha identificado un deterioro de las
vías asociadas a Rho en las células endoteliales.27]. La
activación de Rac1 y la inhibición de RhoA se asocian con la
estabilización de VE-cadherina y la reducción de la fuga
vascular en lipopolisacárido (LPS) e interleucina (IL)-1.b
modelos de disfunción endotelial [29, 30].
Las uniones estrechas sirven para formar una barrera
intercelular continua entre las células y actúan para controlar el
movimiento paracelular de iones y solutos.24,31]. Las uniones
estrechas están compuestas de moléculas de adhesión, como
claudina, ocludina y moléculas de adhesión de unión, que existen
en complejo con las proteínas de andamiaje citoplasmático zonula
occludens (ZO) -1, -2 y -3 (Fig.1) [24,32]. Las proteínas de andamio
ZO unen uniones estrechas con la actina
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citoesqueleto, ya sea a través de un enlace directo o mediante
interacciones proteicas adicionales.24]. ZO-1 tiene múltiples dominios
que permiten una amplia gama de señalización celular,
proporcionando así plasticidad de la función de unión estrecha.33,34].
Además del papel clave de las uniones adherentes y las uniones
estrechas en el mantenimiento de la homeostasis vascular, las
conexinas desempeñan un papel vital en la comunicación
intercelular. Las conexinas son proteínas transmembrana que
forman canales intercelulares y conectan los citoplasmas de
células adyacentes, permitiendo así el intercambio de iones y
pequeños metabolitos.35].
La interrupción de moléculas de adhesión clave está mediada
por TNF-αy IL-1b, citocinas proinflamatorias clave en la sepsis,
cuya producción aumenta como resultado de la activación de la
transcripción dependiente de NF-κB.36]. En pacientes sépticos, la
actividad de NF-κB se correlaciona con la gravedad de la
enfermedad y es significativamente mayor en los que no
sobreviven.37]. La activación de NF-κB desempeña un papel crucial
en la fisiopatología de la sepsis al mediar la respuesta inflamatoria
mediante la producción de citoquinas clave, como el TNF-α(Higo.2)
[38].
En modelos experimentales de sepsis, la vía NF-κB se estimula
con el uso de LPS, un componente de la membrana externa de las
bacterias Gram-negativas.39]. El LPS desempeña un papel clave en
la conducción de la sepsis por gramnegativos [40,41] activando la
señalización del receptor tipo peaje (TLR). En última instancia, esta
cascada permite la translocación nuclear de factores de
transcripción clave, como NF-kB, para promover la transcripción
de genes de citoquinas proinflamatorias.42,43].
TNF-αEs quizás la citocina proinflamatoria más
estudiada. Tracey y sus colegas confirmaron que la
administración de TNF-recombinanteαpuede inducir shock
y lesión tisular [44]. Además, se ha demostrado que la
administración de anticuerpos anti-TNF podría prevenir el
shock, la disfunción orgánica y la muerte en un modelo de
sepsis de Escherichia coli en un babuino.45]. Sin embargo,
a pesar de la prometedora evidencia preclínica, el uso de
anti-TNF-αterapias ha resultado decepcionante en los
ensayos clínicos [46,47].
VEGF es un potente factor de angiogénesis y mediador de
permeabilidad que es producido por células endoteliales y
macrófagos entre una variedad de tipos de células.48]. La
expresión de VEGF es promovida principalmente por la hipoxia.49
], pero también por citocinas proinflamatorias como la IL-1 [50],
IL-1by TNF-α[51]. Se cree que VEGF promueve la permeabilidad de
las células endoteliales a través de una variedad de mecanismos.
En primer lugar, se ha demostrado que el tratamiento de células
endoteliales con VEGF produce el desarrollo de fenestraciones
previamente ausentes.52,53]. En segundo lugar, el VEGF da como
resultado la formación de grupos de vesículas que unen las
superficies luminal y abluminal de las células endoteliales. Estos
grupos se han denominado orgánulos vacuolares vesiculares y se
cree que forman un
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Figura 1Complejos de unión célula-célula endotelial. Estas estructuras de unión clave mantienen la integridad de la barrera endotelial. Las proteínas ZO unen las
proteínas de membrana al citoesqueleto filamentoso. Los miembros de la familia Rho de GTPasas median cambios opuestos en la permeabilidad de las células
endoteliales con Rac1 estabilizando el complejo VE-cadherina y RhoA desestabilizando el complejo VE-cadherina.

vía para el movimiento transcelular de líquidos y solutos [54,
55]. Finalmente, VEGF puede interferir directamente con
estructuras de unión endoteliales clave. Usando técnicas
basadas en inmunofluorescencia, Kevil y sus colegas revelaron
que el tratamiento de células endoteliales con VEGF resultó en
una pérdida de VE-cadherina y ocludina.56].
Glicocalix endotelial
El glicocálix, una red en forma de malla de proteoglicanos y
glicoproteínas, recubre el endotelio vascular.57], y regula las
presiones oncóticas capilares e intersticiales para modular la
filtración de líquidos [58,59]. La restricción del movimiento
transvascular de moléculas grandes con carga negativa, como
la albúmina, produce un gradiente de albúmina que se opone
al flujo de líquido a través del endotelio.60].
En la sepsis, la degeneración del glucocáliz produce fuga
vascular, alteración de la perfusión, coagulación aberrante y
activación y adhesión de leucocitos.61–63]. Esta degeneración
glicocalicial está mediada por sheddasas, enzimas como la
heparinasa y las metaloproteinasas, que son activadas por
citocinas inflamatorias, como el TNF-α, y por especies reactivas
de oxígeno (ROS) [64,sesenta y cinco], y que escinden los
componentes clave del glicocalix, heparán sulfato y
sindecan-1, respectivamente [64,66]. La escisión de estos
importantes componentes del glucocáliz y la ruptura de las
uniones intercelulares contribuyen a la fuga vascular (Fig.3).
Dado que la función glucocáliz incluye la prevención de la
adhesión de plaquetas y la activación y adhesión de leucocitos,
la lesión del glucocáliz puede causar un ciclo de inflamación
que se perpetúa a sí mismo y una mayor lesión endotelial.
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Figura 2Una variedad de componentes microbianos estimulan la respuesta inmune innata activando receptores tipo Toll, lo que resulta en la translocación nuclear
del factor de transcripción NF-κB. Luego, NF-κB promueve la expresión de citocinas proinflamatorias como TNF-αque induce disfunción de las células endoteliales

Fig. 3El estado de sepsis produce fuga vascular debido a una combinación de degradación del glucocáliz y alteración entre células. La pérdida del glucocáliz y de la integridad
endotelial da como resultado la pérdida transvascular de albúmina, lo que favorece la fuga vascular.

Varios estudios han demostrado que los marcadores solubles de y sulfato de heparán, se asocian con la presencia,
degradación del glicocálix, como el sindecan-1, el hialuronano gravedad y mortalidad de la sepsis.67–69].
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La fluidoterapia intravenosa, un componente clave de la
reanimación de la sepsis, puede exacerbar la lesión glucocalicial.
70– 72]. La hormona péptido natriurético auricular, liberada por
las aurículas cardíacas en respuesta al estiramiento mecánico, se
ha propuesto como un importante mediador de la eliminación del
glucocáliz.72–74]. Alternativamente, la infusión rápida de líquido
intravenoso puede causar tensión de corte endotelial directa que
puede promover la actividad de las metaloproteinasas que
desprenden el glucocáliz.75] o causar activación de neutrófilos que
puede resultar en lesión endotelial inducida por elastasa de
neutrófilos [76,77].
Fuga vascular e hipoxia tisular.
En condiciones normales de salud, una barrera endotelial
funcional y altamente selectiva es crucial para el mantenimiento
de la homeostasis microvascular. La vía angiopoyetina-Tie 2 es una
cascada compleja y multifacética que comúnmente está implicada
en la permeabilidad vascular. Tie 2 es una tirosina quinasa
endotelial transmembrana [78]. La angiopoyetina-1 (Ang-1) actúa
como agonista Tie 2 y ejerce un efecto protector sobre el endotelio
al promover la función de barrera endotelial.79]. Ang-1, a través
de la activación de Akt, inhibe la actividad del factor de
transcripción forkhead, que es un regulador clave de genes
asociados con la desestabilización endotelial.80]. Por el contrario,
la angiopoyetina-2 (Ang-2) es un agonista o antagonista de Tie 2
dependiente del contexto. La liberación de Ang-2 de los cuerpos
de Weibel-Palade puede ser estimulada por mediadores clave de
la permeabilidad como la trombina y la histamina.81]. En un
modelo murino de sepsis endotoxémica inducida por LPS, se
produjo la unión de Ang-2
Figura 4En la sepsis, Ang-2 actúa como antagonista de Tie 2, lo que resulta en la interrupción de la señalización protectora de Ang-1/Tie 2. Los efectos antagónicos
de Ang-2 conduce a un aumento de la inflamación y la inhibición de la vía de señalización vascular estabilizadora de Akt. Además, los efectos protectores de la barrera vascular de
Tie 2 son anulados por las propiedades de escisión de MMP14.
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en el antagonismo del empate 2 [82], anulando así los efectos
protectores de Ang-1 (Fig.4). Además, la unión de Ang-2 a Tie 2
precipita la degradación de las integrinas y la desestabilización
de la barrera endotelial.83]. Además del antagonismo Tie-2, se
ha revelado que Ang-2 activa directamenteb1-integrina que
resultó en la reorganización del citoesqueleto y la
desestabilización de las uniones intercelulares a través de una
mayor contractilidad celular.84]. Thamm y sus colegas han
demostrado una mayor escisión de Tie-2 en células
endoteliales expuestas a TNF-α, ratones sépticos y humanos
sépticos [85]. Además, se demostró que la metaloproteasa de
la matriz, MMP14, desempeña un papel central en la escisión
de Tie-2.85]. Además, en un modelo de ligadura y punción
cecal (CLP), los investigadores también demostraron que la
transcripción Tie 2 dependía del flujo [85,86]. La ausencia de
flujo, como el observado en la microcirculación séptica, se
asoció con niveles reducidos de GATA3, un factor de
transcripción dependiente del flujo que desempeña un papel
clave en la regulación de la transcripción Tie 2.85,86].
Es importante destacar que la Ang-2 se ha identificado como un
biomarcador pronóstico en la sepsis.87,88], y los niveles de Ang 2
se correlacionan con la gravedad de la enfermedad y la
supervivencia [89]. El papel destacado de la vía angiopoyetina-Tie
2 en la disfunción endotelial hace que la modulación del equilibrio
Ang-1/Ang-2/Tie-2 sea un objetivo terapéutico atractivo en la
sepsis. En un modelo de sepsis CLP, el uso de un agonista sintético
Tie 2 se asoció con una respuesta atenuada de citocinas, reducción
de la fuga vascular y mejora de la función orgánica.90]. En otro
modelo de CLP, el uso de ARN de interferencia pequeño de Ang-2
se asoció con una reducción de IL-6.
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transcripción y niveles reducidos de infiltración de
neutrófilos, fuga vascular y disfunción orgánica [91].
El suministro de oxígeno se produce mediante la difusión de
oxígeno desde los glóbulos rojos capilares hasta las mitocondrias
de las células tisulares. La difusión depende del PO.2gradiente de
difusión entre los capilares y las células del tejido y en la distancia
de difusión desde los glóbulos rojos de los capilares hasta las
mitocondrias de las células del tejido.92]. En la sepsis, la
generación heterogénea de NO, secundaria a la disfunción
endotelial, produce vasodilatación patológica y formación de
derivaciones con la consiguiente perfusión variable de regiones
tisulares e hipoxia celular en áreas distantes de los capilares
perfundidos.92, 93]. La lesión del glicocálix endotelial y de las
estructuras de unión interendotelial, que culmina en edema
intersticial, puede agravar este problema ya que aumenta la
distancia de difusión entre los capilares y las células (Fig.5) [92]. La
compresión mecánica extrínseca de capilares y linfáticos por el
líquido intersticial puede empeorar aún más el suministro de
oxígeno (fig.5) [94]. La exacerbación de la hipoxia tisular por el
edema puede explicar los resultados adversos asociados con la
sobrecarga de líquidos en pacientes con sepsis.95–97].
Posibles enfoques terapéuticos
Dado el papel destacado de la degradación y disfunción
endotelial en la sepsis, la preservación y restauración de la
función endotelial representa un objetivo terapéutico clave.
Imatinib y otros inhibidores de la tirosina quinasa
La familia Abelson (Abl) de tirosina quinasas, Abl (Abl1) y Arg
(Abl2), desempeñan un papel importante en la remodelación,
adhesión y migración del citoesqueleto.98]. Zandy et al.
demostraron la importancia de las Abl quinasas en la formación y
mantenimiento de uniones adherentes.99]. La inhibición de la
tirosina quinasa Arg, también conocida como Abl2, sirve para
mantener la integridad de la barrera endotelial. Se ha demostrado
que el agotamiento de Arg en el sistema endotelial
figura 5Difusión normal de oxígeno desde los vasos sanguíneos a las células del tejido diana.bHipoxia tisular que se produce debido al aumento de la distancia de difusión entre los glóbulos rojos
que transportan oxígeno en los vasos sanguíneos microvasculares y las mitocondrias de las células tisulares.CHipoxia tisular que se produce debido a un efecto similar a un taponamiento del
líquido intersticial en los vasos sanguíneos microvasculares.
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Las células se asocian con una reducción de la interrupción de las uniones
adherentes y la formación de espacios intercelulares.100].
Imatinib, el inhibidor de tirosina quinasa más estudiado,
potencia la actividad de Rac 1 [101,102], una GTPasa que
soporta la barrera endotelial y que se sabe que refuerza la
matriz celular [103] y las interacciones célula-célula [104].
Imatinib se dirige a la familia Abl de tirosina quinasas no
receptoras, además de otras tirosina quinasas, como el
receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas y el
receptor de tirosina quinasa Kit.105].
Los efectos protectores de la barrera vascular del imatinib
se han identificado en modelos in vivo de disfunción
microcirculatoria y en pacientes con alteración de la barrera
endotelial.106,107]. Además, los efectos protectores in vivo de
Imatinib pueden ser atribuibles al efecto sobre las células
inmunes con Imatinib atenuando la inflamación en modelos
animales de lesión pulmonar inducida por LPS.108,109]. Se ha
demostrado un beneficio clínico potencial en pacientes con
COVID-19, que comparte muchas características mecanísticas
con la sepsis.110]. Por lo tanto, existe un creciente conjunto de
evidencia que respalda el papel potencial de la administración
a corto plazo de imatinib como agente terapéutico para
mantener la integridad de la barrera endotelial y atenuar la
inflamación en la sepsis.
selepresina
La deficiencia de vasopresina contribuye a la disfunción vascular en el
shock séptico.111] que proporciona la justificación para la investigación
de los agonistas del receptor de vasopresina en pacientes con sepsis.
Sin embargo, hasta la fecha, la vasopresina no ha demostrado
beneficio clínico sobre la noradrenalina en la sepsis.112]. Una posible
explicación es que la estimulación no específica del receptor de
vasopresina puede provocar efectos microcirculatorios perjudiciales. La
estimulación de los receptores endoteliales V2 puede provocar
vasodilatación mediante la activación endotelial de la NOS.113],
adhesión y migración de leucocitos [114],
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secreción de mediadores procoagulantes [115] y retención
de sal y agua [116].
La selepresina es un agonista selectivo del receptor de
vasopresina V1a. En un modelo ovino de sepsis, los animales que
recibieron terapia con selepresina tuvieron una fuga vascular
reducida en comparación con los agonistas no específicos del
receptor de vasopresina y los controles.117]. Además, la terapia
con selepresina se asoció con concentraciones reducidas de VEGF
y Ang-2 en el miocardio y el tejido pulmonar.117]. Se ha
demostrado que VEGF, un potente estimulador de la fuga vascular,
aumenta la expresión de Ang-2 en las células endoteliales.118]. En
la sepsis, Ang-2 interrumpe la señalización protectora Tie2 y
contribuye a la desestabilización de la barrera endotelial.83]. Sin
embargo, a pesar de la base de evidencia preclínica prometedora,
en un ECA de 868 pacientes adultos con shock séptico que
recibieron terapia con noradrenalina, el uso de selepresina no
mejoró los resultados clínicos.119].
Células estromales mesenquimales
Las células estromales mesenquimales (MSC) son células madre
pluripotentes que pueden diferenciarse en múltiples tipos de
células de linaje mesenquimatoso.120]. El tratamiento con MSC se
asocia con una reducción de la disfunción orgánica y la
coagulopatía en ratones sépticos.121,122]. Además, las MSC
protegen contra la permeabilidad de la barrera inducida por LPS y
VEGF en células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC).
122, 123]. Mecánicamente, el tratamiento con MSC produce un
aumento de los niveles de VE-cadherina y promueve la interacción
VE-cadherina/beta-catenina en las células endoteliales.123]. Los
efectos protectores de la barrera endotelial in vivo de las MSC se
han confirmado en un modelo murino de shock hemorrágico
donde la administración de MSC resultó en una reducción del
edema pulmonar y la preservación de las uniones vasculares
estrechas y adherentes.124].
Un ECA piloto de un solo centro que incluyó a 15 pacientes
neutropénicos con shock séptico demostró una estabilización
hemodinámica más rápida con un rápido destete de los vasopresores y
una mejor PaO2/FiO2proporciones en aquellos tratados con terapia
MSC [125]. Posteriormente, Alp y sus colegas confirmaron la seguridad
de las MSC en pacientes con sepsis y shock séptico e identificaron
puntuaciones reducidas en la Evaluación de insuficiencia orgánica
secuencial (SOFA) en pacientes que recibieron MSC.126]. Sin embargo,
en un estudio de fase 1 de aumento de dosis en nueve pacientes con
shock séptico, no hubo señales de eficacia en el grupo de tratamiento
con MSC.127].
La ruptura de la barrera mediada por la inflamación en el SDRA se
superpone con la sepsis. La administración de vesículas extracelulares
derivadas de células estromales mesenquimales (MSC-EV) mejora la
integridad de la barrera de las células epiteliales y endoteliales del
pulmón primario humano después de la exposición al plasma de
pacientes con un fenotipo hipoinflamatorio de SDRA.128]. A pesar de
los datos contradictorios sobre el efecto de la terapia con MSC en los
estudios de fase 2 [129–134], hay evidencia de que
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Las MSC tienen un efecto protector sobre el endotelio, lo que
proporciona una justificación para una mayor investigación en la
sepsis.134].
estatinas
Las estatinas poseen una serie de importantes efectos
pleiotrópicos [135,136]. Zheng y sus colegas identificaron que el
tratamiento de HUVEC con simvastatina atenuó la permeabilidad
endotelial inducida por LPS al potenciar la actividad de la proteína
1 activadora de IQ-GTPasa, un regulador de la función
citoesquelética.137]. Además, en un modelo de endotoxemia en
ratas, el tratamiento con simvastatina atenuó la disfunción
endotelial hepática y conservó las propiedades antitrombóticas de
las células endoteliales sinusoidales alteradas por el LPS.138,139].
También se ha demostrado que la terapia con estatinas modifica
la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial, un productor
clave de NO, al prevenir la hipoxia y el TNF-.αregulación negativa
inducida [140]. Además, se ha demostrado que el tratamiento con
estatinas previene la translocación nuclear de NF-κB en células
endoteliales sometidas a estímulos proinflamatorios.141].
Un análisis de cohorte retrospectivo de pacientes hospitalizados con
bacteriemia identificó un beneficio significativo en la supervivencia en
pacientes con tratamiento preexistente con estatinas.142] aunque esto
no fue confirmado en un ECA posterior realizado por Kruger et al. [143
]. Sin embargo, el tratamiento continuo con estatinas en pacientes con
uso preexistente se asocia con una mejor supervivencia.143].
Inhibidores de PCSK-9
Los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexin-9
(PCSK-9) son una clase de fármacos emergente con una base de
evidencia cada vez mayor para la prevención de eventos
cardiovasculares en la hipercolesterolemia. Los inhibidores de
PCSK-9 inhiben la serina proteasa PCSK-9 e interfieren con la vía de
reciclaje del receptor de LDL, lo que en última instancia conduce al
reciclaje del receptor y a un aumento de la eliminación del
colesterol LDL.144]. Los niveles de PCSK-9 están elevados en
pacientes con sepsis [145] y la expresión está regulada
positivamente en varios modelos de sepsis [146]. Además, la
desactivación de PCSK-9 se asocia con una menor diseminación
bacteriana, disfunción orgánica e inflamación en un modelo
murino de sepsis.147]. Es importante destacar que la inhibición de
PCSK-9 revierte la expresión alterada de cadherina VE observada
en modelos de sepsis in vitro e in vivo.146].
Al igual que las estatinas, los inhibidores de PCSK-9 poseen
propiedades pluripotentes. Los ratones con deficiencia de PSCK-9
exhiben una expresión reducida de NADPH oxidasa, una fuente
importante de producción de ROS que puede servir aún más para
proteger el endotelio.148]. Tang y sus colegas demostraron los
efectos antiinflamatorios de la inhibición de PCSK-9 y confirmaron
que la inhibición de PCSK-9 in vitro
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Atenúa la generación de citocinas inflamatorias al
interferir con la vía NF-kB.149].
En un ensayo piloto multicéntrico controlado con placebo, 60
pacientes con infección grave por COVID-19 fueron aleatorizados
para recibir una inyección subcutánea de 140 mg de Evolocumab,
un inhibidor de PCSK-9, o placebo.150]. Los investigadores
demostraron que, en comparación con el placebo, la inhibición de
la PCSK-9 dio como resultado una mayor reducción de los niveles
de IL-6, una menor necesidad de ventilación invasiva y una mejor
mortalidad. Esto resalta el papel potencial de los inhibidores de
PCSK-9 como agentes protectores de la barrera endotelial.
Agonistas de los receptores alfa adrenérgicos
Los agonistas de los receptores alfa adrenérgicos como la
clonidina y la dexmedetomidina provocan inhibición simpática
y estimulación parasimpática.151]. La expresión de receptores
adrenérgicos en las células endoteliales proporciona una
sólida base para la investigación de estos agentes.
La dexmedetomidina es un sedante de uso común que
atenúa la producción de citoquinas inflamatorias en pacientes
sépticos.152]. En un modelo de endotoxemia en ratas con LPS,
la administración de dexmedetomidina se asoció con niveles
atenuados de TNF-α e IL-6 y una reducción de la mortalidad.
153]. Este beneficio antiinflamatorio y de mortalidad también
se ha observado en modelos CLP de sepsis.154]. Además, Yeh
y sus colegas han demostrado que la dexmedetomidina
reduce el daño de las uniones estrechas, la disfunción
endotelial y el deterioro de la microcirculación en ratas
endotoxémicas.155].
De manera similar, existe un creciente conjunto de
evidencia que respalda la investigación de la clonidina en la
sepsis. En un modelo murino de sepsis CLP, la administración
preventiva de clonidina atenuó la liberación de citoquinas
proinflamatorias, reguló negativamente la actividad de unión
de NF-κB y redujo la mortalidad.156]. Además, Schmidt y sus
colegas confirmaron que la administración de clonidina fue
eficaz para atenuar la permeabilidad microvascular en ratas
endotoxémicas.157].
Intermedin
Intermedin es un miembro de la familia de péptidos
relacionados con el gen de la calcitonina que ejerce sus
efectos a través de la vía de señalización del receptor similar al
receptor de calcitonina.158]. Aslam y sus colegas identificaron
que Intermedin reduce la permeabilidad de HUVEC e induce la
activación de Rac1, una barrera endotelial clave que soporta la
GTPasa.159]. Se ha determinado que el tratamiento previo de
ratones con Intermedin atenúa la fuga vascular en modelos de
sepsis LPS y CLP.160]. Además, los efectos antiinflamatorios
de Intermedin se han demostrado en un modelo CLP de sepsis
en el que Intermedin moderó la producción de citocinas
inflamatorias.160].
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adrenomedulina
La adrenomedulina (ADM), otro miembro de la familia de péptidos
relacionados con el gen de la calcitonina, es una hormona
peptídica vasoactiva que regula la función de la barrera endotelial
y el tono vascular. Se ha demostrado que los niveles sanguíneos
de ADM se correlacionan con el requerimiento de vasopresores y
la mortalidad en pacientes con sepsis.161,162].
Los datos in vitro han confirmado que la ADM atenúa la
permeabilidad endotelial en HUVEC.163,164]. Además, en un
modelo de sepsis con toxina Staphylococcus aureus en ratas,
la administración de ADM atenuó la fuga endotelial y redujo la
mortalidad del 53 al 7%.165]. Estos resultados sugieren que la
ADM desempeña un papel clave en el control de la función de
la barrera endotelial y el tono vascular; sin embargo, se
requiere una regulación meticulosa. Es de destacar que un
ECA multicéntrico de fase 2 que investiga la seguridad y
eficacia de la adrenomedulina pegilada inhalada en pacientes
adultos con SDRA se detuvo recientemente prematuramente
debido a su inutilidad (NCT 04417036).
Adrecizumab
Adrecizumab es un anticuerpo de unión a ADM no
neutralizante que se dirige al extremo N de ADM y solo inhibe
parcialmente la señalización de ADM. En un modelo murino de
sepsis CLP, Struck y sus colegas demostraron que la inhibición
parcial de la ADM era más eficaz que un anticuerpo que
bloqueaba completamente la ADM.166]. Los investigadores
plantearon la hipótesis de que la inhibición funcional parcial
de la ADM anula los efectos nocivos del exceso de ADM y al
mismo tiempo conserva un grado adecuado de actividad de la
ADM que puede ser necesaria, especialmente en la fase
hiperdinámica temprana de la sepsis.166].
Los efectos protectores de la barrera endotelial de
Adrecizumab se han demostrado en modelos de inflamación y
sepsis en ratas LPS y CLP.167]. El ensayo AdrenOSS-2, un
ensayo aleatorizado guiado por biomarcadores, comparó
Adrecizumab con placebo en pacientes con shock séptico y
concentraciones elevadas de ADM. AdrenOSS-2 reveló que
Adrecizumab se asoció con una mayor mejora en las
puntuaciones SOFA en comparación con el placebo y
demostró una tendencia hacia una disminución de la
mortalidad (23,9% versus 27,7%) [168]. Aunque son
prometedores, se necesitan más ensayos con Adrecizumab.
Vitamina C
La vitamina C se ha investigado ampliamente en el
tratamiento de la sepsis. Zhou et al., demostraron que el
tratamiento previo con vitamina C en un modelo de sepsis CLP
redujo la producción excesiva de NO y ROS y atenuó la fuga
vascular al prevenir la desfosforilación de la ocludina.169]. La
desfosforilación de ocludina produce el desmontaje de las
uniones estrechas y un aumento de la permeabilidad vascular.
170]. La evidencia clínica y preclínica ha puesto de relieve
McMullanet al. Cuidado crítico (2024) 28:97
que la vitamina C atenúa la lesión pulmonar inducida por
endotoxinas [171] y formación de edema en pacientes con
quemaduras [172]. Sin embargo, a pesar de una base de evidencia
preclínica prometedora, los resultados de los ECA que investigan
la vitamina C han sido decepcionantes. Un metaanálisis reciente
que incluyó 37 ensayos concluyó que la terapia parenteral con
vitamina C no se asoció con un beneficio en la mortalidad.173].
canaglifozina
Canaglifozina es un inhibidor del cotransportador 2 de glucosa
y sodio que se utiliza en el tratamiento de la diabetes mellitus.
Canaglifozina es un activador de AMPK, una proteína quinasa
de serina/treonina, que ejerce un efecto protector sobre las
uniones adherentes endoteliales y las uniones estrechas.174,
175]. Además, se ha establecido que canaglifozina atenúa la
fuga vascular inducida por LPS en ratones.176]. Hasta la fecha
no se han realizado ensayos clínicos de canaglifozina en
sepsis.
Humanina
Los péptidos derivados de mitocondrias, como la humanina,
poseen propiedades biológicas clave que los convierten en una
estrategia terapéutica atractiva en la sepsis. La humanina tiene
potentes propiedades citoprotectoras y se ha demostrado que
protege las células endoteliales de la hiperglucemia y el estrés
oxidativo.177,178]. La humanina puede mediar en esta protección
a través de una mayor expresión del factor 2 similar a Krüppel, un
importante regulador transcripcional de la función endotelial.177].
Urban y sus colegas han determinado recientemente que un
derivado sintético de la humanina, Colivelin, protege contra la
lesión endotelial y el daño del glucocáliz en un modelo murino
de sepsis CLP.179]. Se destacó que Colivelin activa AMPK, que
puede ser responsable de los efectos protectores vasculares
observados en el grupo de tratamiento.
Plasma fresco congelado (PFC)
El plasma fresco congelado (PFC) se utiliza para corregir las deficiencias
de factores de coagulación en pacientes sangrantes y en pacientes
coagulopáticos con riesgo de hemorragia.180]. Algunos estudios han
identificado una reducción de la mortalidad después de la
administración de PFC independientemente de la corrección de la
coagulopatía subyacente.181,182]. Por lo tanto, además de corregir las
deficiencias del factor de coagulación, se ha postulado que el PFC
puede poseer propiedades protectoras endoteliales. Straat y sus
colegas investigaron los efectos de la administración de PFC en
pacientes críticamente enfermos que no sangraban, la mitad de los
cuales tenían sepsis.183]. El tratamiento con PFC se asoció con niveles
reducidos de sindecan-1 y factor VIII, lo que potencialmente refleja una
atenuación de la lesión endotelial.183].
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Proteína C activada
La proteína C activada (APC) es una proteína endógena
generada a partir de un precursor inactivo, la proteína C,
mediante la acción del complejo trombina-trombomodulina.
184]. APC posee acciones anticoagulantes y antiinflamatorias y
se ha demostrado que inhibe la quimiotaxis de neutrófilos.185
] y prevenir la apoptosis de las células endoteliales [186]. Estas
propiedades convirtieron a la APC en una opción terapéutica
atractiva para investigar en la sepsis.
Feistritzer y Riewald identificaron que la hiperpermeabilidad
de las HUVEC inducida por trombina se atenuaba con el
pretratamiento con APC.187]. Sin embargo, los efectos in vivo
de la APC sobre la permeabilidad endotelial son
contradictorios.188,189].
El primer estudio de fase 3 para investigar la APC en la
sepsis incluyó a 1690 pacientes con sepsis grave.190], y
reportaron una mortalidad significativamente reducida a los
28 días (30,8% en el grupo de placebo versus 24,7% en el
grupo de APC) [190], tras lo cual APC recibió autorización de
comercialización y aprobaciones en pacientes con sepsis grave
que se consideraban con alto riesgo de mortalidad. Sin
embargo, ensayos posteriores no pudieron confirmar estos
resultados [191,192], y siguió la retirada mundial de APC del
mercado.
En un análisis secundario reciente del ensayo PROWESS-
SHOCK, Sinha y sus colegas probaron la heterogeneidad del
efecto del tratamiento en fenotipos inflamatorios.193]. Los
investigadores revelaron que el tratamiento con APC se asoció
con una mayor mortalidad a los 28 días en el fenotipo
hipoinflamatorio (APC 24,3% frente a Placebo 19,5%), mientras
que la mortalidad se redujo en el fenotipo hiperinflamatorio
(APC 33,0% frente a Placebo 41,3%) [193]. La APC puede haber
sido víctima de la heterogeneidad fenotípica que aqueja a la
sepsis.
Conclusión
La disfunción microvascular está fuertemente asociada con la
morbilidad y la mortalidad en la sepsis. La disfunción
microcirculatoria abarca distintos procesos patológicos, como
expresión anormal de NO con la consiguiente perfusión
capilar heterogénea, aumento de la adhesividad endotelial a
los leucocitos y plaquetas, desregulación de las células del
músculo liso con pérdida de la sensibilidad adrenérgica y
aumento de la permeabilidad endotelial. Esta revisión se ha
centrado en el aspecto de la permeabilidad endotelial de la
disfunción microcirculatoria.
A pesar de los efectos perjudiciales de la disfunción vascular
y la degradación endotelial, actualmente no se utilizan
terapias farmacológicas para atenuar la fuga vascular. Cuando
se han estudiado supuestos agentes protectores endoteliales
en ECA hasta la fecha, los resultados han sido decepcionantes
a pesar de la evidencia preclínica prometedora.
McMullanet al. Cuidado crítico (2024) 28:97 Página 10 de 15

La investigación futura de estos agentes debería incluir el SDRA Síndrome de dificultad respiratoria aguda
CLP Ligadura y punción cecal
tratamiento dirigido de la lesión endotelial en ensayos orientados
HUVEC Células endoteliales de la vena umbilical humana
mecanísticamente con una población de pacientes homogénea. ILLINOIS Interleucina

Idealmente, esto implicaría el desarrollo de métodos de lps lipopolisacárido

MSC Células estromales mesenquimales
diagnóstico para facilitar el diagnóstico rápido y la fenotipificación
MSC-EV Vesículas extracelulares derivadas de células estromales
de la disfunción endotelial y proporcionaría una plataforma para la NF-κB mesenquimales Factor nuclear-κB

observación de la respuesta al tratamiento junto con resultados NO Óxido nítrico

PCSK-9 Proproteína Convertasa Subtilisina/Kexin-9
clínicos centrados en el paciente.
ECA Ensayo de control aleatorio
rosa Especies reactivas de oxígeno Evaluación

Agradecimientos SOFÁ secuencial de insuficiencia orgánica Factor de

TNF-α necrosis tumoral alfa
DM informa subvenciones de NIHR, Innovate UK, MRC, la VE-cadherina Cadherina vascular-endotelial Factor de
división de I+D de HSC de Irlanda del Norte, Wellcome Trust, VEGF crecimiento endotelial vascular Zonula

Randox y Novavax como investigador en estudios de SDRA y ZO occludens

COVID-19. DM informa honorarios de consultoría no Contribuciones de autor

relacionados con este trabajo de Bayer, GlaxoSmithKline, Concepción y diseño: RR, DM, CO, JS. Redacción del manuscrito: RR y JS.
Revisión crítica del manuscrito: RR, DM, CO, JS.
Aptarion, Direct Biologics, Aviceda Boehringer Ingelheim,
Novartis SOBU y Eli Lilly. DM informa pagos de Fondos
GlaxoSmithKline como orador de seminarios educativos. DM Consejo de Investigación Médica. Revista Británica de Anestesia-Real Colegio de
Anestesistas.
informa honorarios como miembro de DSMB para Vir
Biotechnology, Inc y Faron Pharmaceuticals. DM tiene una Disponibilidad de datos y
patente para un nuevo tratamiento para la enfermedad materiales. No aplica.

inflamatoria. DM fue Director de Investigación de la Sociedad

de Cuidados Intensivos, Director del programa MRC/NIHR EME Declaraciones
y Director Científico de Programas del NIHR. DM informa que
Aprobación ética y consentimiento para
su cónyuge ha recibido honorarios de consultoría de INSMED participar. No aplica.
y del Instituto Regenerativo de California no relacionados con
Conflicto de intereses
este trabajo. CO informa subvenciones de Wellcome Trust,
RR no informa intereses en competencia.
MRC, NI HSC R&D Division, Innovate UK como investigador en
estudios de SDRA y COVID. CO informa consultoría de INSMED
no relacionada con este trabajo y honorarios por membresía Recibido: 24 de agosto de 2023 Aceptado: 14 de marzo de 2024

en el panel de subvenciones del Instituto de Medicina

Regenerativa de California. El cónyuge del CO informa (a)
honorarios de consultoría no relacionados con este trabajo de
Bayer, GlaxoSmithKline, Aptarion, Direct Biologics, Aviceda
Referencias
Boehringer Ingelheim, Novartis SOBU y Eli Lilly (b) pagos de
GlaxoSmithKline como orador de un seminario educativo (c)
honorarios como miembro de DSMB para Vir Biotechnology,
Inc y Faron Pharmaceuticals(d) una patente para un nuevo
tratamiento para enfermedades inflamatorias. El cónyuge de
CO fue Director de Investigación de la Sociedad de Cuidados
Intensivos, Director del programa EME de MRC/NIHR y
Director Científico de Programas de NIHR. JS informa
subvenciones de MRC, NI HSC R&D Division, NIAA y NIHR
relacionadas con estudios sobre sepsis. JS ha recibido
honorarios de consultoría u honorarios no relacionados con
este trabajo de Edwards Lifesciences, Baxter Healthcare y
Merck Sharpe Dolme, y apoyo de investigación de CASMED
(ahora Edwards Lifesciences).
Abreviaturas
Abl abelson
ADM adrenomedulina
Ang-1 Angiopoyetina-1
Ang-2 Angiopoyetina-2
APC Proteína C activada
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en la sepsis y una respuesta diferencial a la proteína C activada. [consultado el 16 de julio
de 2023]; Disponible de:www.atsjournals. organización.

Nota del editor

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