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En t. J. Biol. ciencia2013, vol. 9 1057

hiedraprimavera
Editorial internacional
Revista Internacional de Ciencias Biológicas
2013; 9(10):1057-1069. doi: 10.7150/ijbs.7502
Revisar

El endotelio vascular y las enfermedades humanas

Peramaiyan Rajendran1, Thamaraiselvan Rengarajan1, Jayakumar Thangavel2, Yutaka Nishigaki1,
Dhanapal Sakthisekaran3, Gautama Sethi4y Ikuo Nishigaki1-
1. NPO-Laboratorio Internacional de Bioquímica, 1-166, Uchide, Nakagawa-ku, Nagoya 454-0926, Japón;
2. Departamento de Farmacología y Centro de Biología Pulmonar y Vascular, Facultad de Medicina de la Universidad de Illinois, Chicago, Illinois, Estados
Unidos de América;
3. Departamento de Bioquímica Médica, Dr. ALM PG Instituto de Ciencias Médicas Básicas, Universidad de Madras, Campus Taramani,
Chennai, India 600 113;
4. Departamento de Farmacología, Escuela de Medicina Yong Loo Lin, Sistema de Salud de la Universidad Nacional, 10 Medical Drive, MD11, #05-09, Centro de
Investigación Clínica, Singapur 117597.

-Autor para correspondencia: NPO-Laboratorio Internacional de Bioquímica, 1-166, Uchide, Nakagawa-ku, Nagoya 454-0926, Japón; Teléfono: 81 5236 11601,
Correo electrónico: nishigaki@se.starcat.ne.jp.

© Editorial internacional Ivyspring. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/
by-nc-nd/3.0/). Se permite la reproducción para uso personal, no comercial, siempre que el artículo esté completo, sin modificaciones y debidamente citado.

Recibido: 2013.08.26; Aceptado: 2013.10.07; Publicado: 2013.11.09

Resumen

Alteraciones deendotelialLas células y la vasculatura juegan un papel central en la patogénesis de un amplio espectro
de las enfermedades humanas más terribles, ya que las células endoteliales tienen la función clave de participar en el
mantenimiento de capilares permeables y funcionales. El endotelio está directamente involucrado en la enfermedad
vascular periférica, accidente cerebrovascular, enfermedad cardíaca, diabetes, resistencia a la insulina, insuficiencia
renal crónica, crecimiento tumoral, metástasis, trombosis venosa y enfermedades infecciosas virales graves. La
disfunción del endotelio vascular es, por lo tanto, un sello distintivo de las enfermedades humanas. En esta revisión se
abordan las principales anomalías endoteliales encontradas en diversas enfermedades humanas como el cáncer, la
diabetes mellitus, la aterosclerosis y las infecciones virales.

Palabras clave: Endotelio, Disfunción endotelial, Aterosclerosis, Accidente cerebrovascular, Cáncer.

INTRODUCCIÓN
Alguna vez se pensó que el endotelio era el
"envoltorio de celofán" del árbol vascular, sin otras
funciones específicas que proporcionar permeabilidad
selectiva al agua y los electrolitos (1). Sin embargo, los
enormes avances desde la década de 1980 han permitido
comprender las complejas funciones de este gran órgano
endocrino. Las células endoteliales vasculares recubren
todo el sistema circulatorio, desde el corazón hasta los
capilares más pequeños. Estas células tienen funciones muy
distintas y únicas que son primordiales para la biología
vascular. Estas funciones incluyen la filtración de fluidos,
como en los glomérulos de los riñones, el tono de los vasos
sanguíneos, la hemostasia, el reclutamiento de neutrófilos y
el tráfico de hormonas. Los investigadores en biología
vascular saben bien que el endotelio encarna una amplia
gama de funciones homeostáticas (2), con la capacidad de
actuar tanto en capacidades sensoriales como efectoras.
thelium se efectúa a través de la presencia de receptores
unidos a la membrana para numerosas moléculas, incluidas
proteínas, partículas transportadoras de lípidos,
metabolitos y hormonas, así como a través de proteínas de
unión y receptores específicos que gobiernan las
interacciones célula-célula y célula-matriz (3). Las células
endoteliales (EC) también juegan un papel fundamental en
la regulación del flujo sanguíneo. En parte, este papel se
logra debido a la capacidad de las CE quiescentes para
generar una superficie antitrombótica activa que facilita el
tránsito del plasma y los constituyentes celulares a través
de la vasculatura. Las perturbaciones, como las que pueden
ocurrir en los sitios de inflamación o alto esfuerzo de
cizallamiento hidrodinámico, interrumpen estas actividades
e inducen a las EC a crear un microambiente protrombótico
y antifibrinolítico. El flujo sanguíneo también está regulado,
en parte,

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endotelio que actúan de manera paracrina para contraer y dilatar
lechos vasculares específicos en respuesta a estímulos como la
endotoxina (4). El endotelio es una capa de células que recubre la
superficie luminal sanguínea de los vasos. Hasta hace poco tiempo
se consideraba que era solo un revestimiento, pero ahora se sabe
que los EC tienen funciones importantes además de simplemente
proporcionar un revestimiento para las paredes de los vasos. Por
ejemplo, ahora se sabe que el endotelio está implicado en el control
de la trombosis y la trombólisis, la interacción de las plaquetas y los
leucocitos con la pared del vaso y la regulación del tono vascular y
el crecimiento de los vasos sanguíneos (5).
FUNCIONES ENDOTELIALES
Trombosis y trombólisis
El endotelio juega un papel crucial para proporcionar el
equilibrio hemostático adecuado. La función de las células
endoteliales supera con creces la de proporcionar una capa
interna no trombogénica de la pared vascular que ayuda a
mantener la fluidez de la sangre. En condiciones fisiológicas, las
células endoteliales previenen la trombosis mediante diferentes
mecanismos anticoagulantes y antiplaquetarios. Estas células
están involucradas en todas las principales vías hemostáticas
desencadenadas por una lesión vascular y limitan la formación
de coágulos en las áreas donde se necesita hemostasia para
restaurar la integridad vascular. La ruptura de este complejo
equilibrio entre los sistemas pro y anticoagulante debido a
trastornos genéticos o adquiridos puede provocar hemorragia
o trombosis. La heterogeneidad endotelial asegura una
adecuada homeostasis en los diferentes órganos y partes del
árbol vascular. El entorno local provoca fenotipos heterogéneos
de células endoteliales determinados por las necesidades
locales. Esta heterogeneidad también explica las diversas
respuestas patológicas a una integridad vascular alterada. La
manifestación localizada de trombosis a pesar de la alteración
de los sistemas procoagulantes sistémicos depende de las
propiedades específicas del lecho vascular. La disfunción
endotelial no sólo precede a la aterogénesis sino que también
puede predisponer a la trombosis arterial. Se ha discutido el
papel potencial del endotelio en la trombosis venosa con y sin
lesión manifiesta de la pared del vaso. La gran mayoría de las
células endoteliales se encuentran en los microvasos. Por lo
tanto, no sorprende que las células endoteliales desempeñen
un papel clave en las enfermedades de la microcirculación,
como las microangiopatías trombóticas y la coagulación
intravascular difusa. La activación de las células endoteliales
microcirculatorias es una característica importante en todas las
microangiopatías trombóticas. En la coagulación intravascular
difusa, el endotelio es la interfaz entre la inflamación y la
activación inapropiada del sistema de coagulación (6).
Mecanismos coagulantes
Las células endoteliales forman la superficie vascular luminal.
1058
cara y por lo tanto tienen un papel central en la regulación de la
coagulación. Una forma importante en la que las células
endoteliales controlan el sistema de coagulación es mediante la
regulación de la expresión de sitios de unión para factores
anticoagulantes y procoagulantes en la superficie celular. En el
estado de reposo, las células endoteliales mantienen la fluidez
de la sangre al promover la actividad de numerosas vías
anticoagulantes, incluida la vía de la proteína C/proteína S.
Después de la activación, como pueden provocar las citocinas,
el equilibrio de las propiedades endoteliales puede inclinarse a
favor de la formación de coágulos mediante la inducción
coordinada de mecanismos procoagulantes y la supresión de
los mecanismos anticoagulantes. El factor de necrosis tumoral
suprime la formación de trombomodulina, un cofactor
anticoagulante endotelial, e induce la expresión del factor
tisular, que se encuentra en el cofactor procoagulante.
Trabajando en concierto, estos cambios pueden permitir que
continúe la formación de fibrina en un foco inflamado, pero aún
así mantener la fluidez de la sangre en el área circundante de la
vasculatura normal. Estudios recientes sugieren que los
productos finales de glicosilación avanzada, que son proteínas
modificadas por la glucosa y se acumulan en la vasculatura a un
ritmo rápido en sujetos diabéticos, pueden inducir cambios
similares en las propiedades coagulantes endoteliales, lo que
indica la relevancia potencial de estos mecanismos para la
enfermedad vascular diabética. 7).
Interacción de plaquetas y leucocitos
La primera descripción del rodamiento de células sanguíneas a lo largo de la superficie endotelial de
las vénulas se informó hace más de 160 años, cuando se demostró que los leucocitos se adherían a las paredes
de los vasos sanguíneos, una interacción que aumentaba con la inflamación (8). Giulio Bizzozero en 1882
describió por primera vez las plaquetas como un nuevo glóbulo sanguíneo, que desempeñaba un papel relevante
en la trombosis y la hemostasia, y observó que “Cada vez que se daña una pared vascular, la detención de los
glóbulos blancos representa un fenómeno secundario y puede, quizás, ser causado por el aumento de la
pegajosidad de las plaquetas de la sangre, por lo que estas últimas reaccionan con los glóbulos blancos que se
han puesto en contacto con las primeras por la circulación sanguínea” (9). Muchas décadas después, la versión
moderna de la microscopía intravital permitió las primeras observaciones cuantitativas de leucocitos rodando en
la bolsa de la mejilla de los hámsteres y en el mesenterio del ratón (10). La adhesión de plaquetas y el rodamiento
de leucocitos en el endotelio representan la etapa inicial de un proceso de múltiples pasos que conduce a la
extravasación de glóbulos blancos a sitios de inflamación o infección, a la interacción y agregación de plaquetas-
leucocitos en una superficie trombogénica y, finalmente, a la oclusión vascular. Las plaquetas pueden interactuar
con el endotelio incluso en ausencia de daño morfológico aparente. De hecho, pueden adherirse a un endotelio
aparentemente intacto inflamado por diferentes estímulos, como La adhesión de plaquetas y el rodamiento de
leucocitos en el endotelio representan la etapa inicial de un proceso de múltiples pasos que conduce a la
extravasación de glóbulos blancos a sitios de inflamación o infección, a la interacción y agregación de plaquetas-
leucocitos en una superficie trombogénica y, finalmente, a la oclusión vascular. Las plaquetas pueden interactuar
con el endotelio incluso en ausencia de daño morfológico aparente. De hecho, pueden adherirse a un endotelio
aparentemente intacto inflamado por diferentes estímulos, como La adhesión de plaquetas y el rodamiento de
leucocitos en el endotelio representan la etapa inicial de un proceso de múltiples pasos que conduce a la
extravasación de glóbulos blancos a sitios de inflamación o infección, a la interacción y agregación de plaquetas-
leucocitos en una superficie trombogénica y, finalmente, a la oclusión vascular. Las plaquetas pueden interactuar
con el endotelio incluso en ausencia de daño morfológico aparente. De hecho, pueden adherirse a un endotelio
aparentemente intacto inflamado por diferentes estímulos, como
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como infección, alteración mecánica o isquemia y
reperfusión, o al endotelio localizado en sitios propensos a
lesionarse, como la bifurcación de la arteria carótida. El
reclutamiento de plaquetas y leucocitos en los sitios de
lesión vascular es una respuesta muy rápida y está mediada
por la liberación de componentes preformados elaborados
por el endotelio, incluidos los cuerpos de Weibel-Palade y
sus constituyentes principales, los multímeros más grandes
del factor de von Willebrand y P -selectina, que son los
promotores más activos de la adhesión de plaquetas y
leucocitos. La selectina P media en la adhesión de leucocitos
y plaquetas y durante la secreción se fusiona con la
membrana plasmática endotelial. El proceso de rodadura de
los leucocitos se inicia con la secreción de P-selectina y
concluye con la adhesión y la transmigración de los
leucocitos al tejido inflamado (11-14).
Regulación del tono y crecimiento vascular
Las células endoteliales juegan un papel regulador
importante en la circulación como barrera física y como fuente
de una variedad de sustancias reguladoras. El óxido nítrico
derivado del endotelio y la prostaciclina se liberan en respuesta
a estímulos físicos, hormonas y sustancias derivadas de las
plaquetas e inducen la relajación vascular e inhiben la función
plaquetaria. Ciertas sustancias pueden provocar una
hiperpolarización de las células del músculo liso. Además, las
células endoteliales pueden liberar varios factores inductores
de la contracción (p. ej., endotelina, tromboxano A2,
angiotensina II, superóxido y factores inductores de la
contracción derivados del endotelio no identificados), al menos
bajo ciertas condiciones. Las células endoteliales también son
una fuente de inhibidores y promotores del crecimiento, como
la heparina y los sulfatos de heparina, el factor de crecimiento
derivado de plaquetas y la trombospondina. Varias sustancias
vasoactivas producidas por el endotelio, como el óxido nítrico,
la endotelina y la angiotensina II, también pueden desempeñar
un papel en la regulación del crecimiento vascular. Por lo tanto,
la capa endotelial puede regular el crecimiento y el tono
vascular. La disfunción de estos sistemas reguladores
dependientes del endotelio puede desempeñar un papel en las
enfermedades cardiovasculares, como la hipertensión y la
aterosclerosis (15).
Proliferación Celular y Angiogénesis
El endotelio también participa en la formación de vasos
sanguíneos. El desarrollo de una red vascular funcional requiere un
notable grado de coordinación entre diferentes tipos de células que
experimentan cambios complejos y depende en gran medida de las
señales intercambiadas entre estos tipos de células. El factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) proporcionó el primer
ejemplo de un factor de crecimiento específico para el endotelio
vascular. Más recientemente, una familia de factores de crecimiento
completamente no relacionada conocida como angiopoyetinas
(Ang) y miembros particulares de la familia muy grande de ephrin
1059
ily han sido identificados por tener efectos únicos sobre el
endotelio. Los conocimientos recientes han llevado a un modelo
de formación vascular que intenta incorporar los factores de
crecimiento vasculares específicos conocidos. De acuerdo con
este modelo, VEGF es el impulsor más crítico de la formación
vascular, ya que se requiere para iniciar la formación de vasos
inmaduros por vasculogénesis o brotación angiogénica.
Posteriormente, se requieren Ang1 y ephrinB2 para una mayor
remodelación y maduración de esta vasculatura inicialmente
inmadura, en particular a medida que las células endoteliales se
integran con células de soporte, como las células del músculo
liso y los pericitos. Después de la maduración de los vasos,
Ang1 parece seguir siendo importante para mantener la
quiescencia y la estabilidad de la vasculatura madura (16).
DISFUNCIÓN ENDOTÉLICA
La disfunción endotelial se caracteriza por un cambio en
las acciones del endotelio hacia una vasodilatación reducida, un
estado proinflamatorio y propiedades protrombóticas. Se
asocia con la mayoría de las formas de enfermedad
cardiovascular, como hipertensión, enfermedad arterial
coronaria, insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad vascular
periférica, diabetes, insuficiencia renal crónica e infecciones
virales graves. Los radicales libres pueden alterar el equilibrio
de NO, dañar el endotelio y dejarlo demasiado permeable, lo
que permite que las toxinas pasen a los tejidos corporales (17).
En la mayoría de los casos, el cuerpo humano tiene un
suministro adecuado de antioxidantes obtenidos de varios
alimentos para neutralizar estos radicales libres; pero si el
cuerpo está agotado de estos antioxidantes, o si hay
demasiados factores coexistentes, puede ocurrir daño al
endotelio y un cambio en el balance de NO. Si el endotelio se
daña y los niveles de NO se desequilibran, las células que
deberían permanecer en la sangre pueden pasar a través de los
vasos sanguíneos al tejido corporal adyacente. Algunas de estas
proteínas incluyen la proteína C reactiva, que es producida por
el hígado y causa inflamación (18). Cuando se inhibe la acción
del NO, la señalización endotelial puede verse afectada, dando
como resultado una enfermedad generalizada, porque el
endotelio mantiene activamente aproximadamente 60 000
millas de vasos sanguíneos en el cuerpo humano. Hay varios
factores que pueden aumentar la cantidad de radicales libres
en el cuerpo, como la obesidad, el tabaquismo, la falta de
sueño, las infecciones microbianas agudas, el alto consumo de
glucosa y la exposición a metales y contaminantes del aire.
Cuando el endotelio funciona normalmente, ayuda a regular la
coagulación de la sangre, ayuda a la respuesta inmunitaria del
cuerpo, controla el volumen de líquido y la cantidad de
electrolitos y otras sustancias que pasan de la sangre a los
tejidos, y produce la dilatación o constricción de los vasos
sanguíneos (fig. 1) (19). Sin embargo, cuando existe disfunción
endotelial, se reduce la capacidad para realizar una o más de
estas funciones. Actu-
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La medición de la función endotelial de un paciente no se realiza de fuga ocular, enfermedades infecciosas y accidente cerebrovascular. La
forma rutinaria; pero cuando lo es, se puede evaluar la capacidad disfunción endotelial puede ser causada por varias condiciones.
de los vasos sanguíneos para dilatarse y/o contraerse en respuesta ciones, incluido diabetes o metabólico sin-
a la administración del fármaco. Se cree que la disfunción endotelial enfermedad, hipertensión, tabaquismo e inactividad física
juega un papel importante en el desarrollo [20].
mento de la aterosclerosis, la angiogénesis en el cáncer, vas-

Figura 1.El endotelio sano no solo arbitra la vasodilatación dependiente del endotelio, sino que también suprime activamente la trombosis, la inflamación vascular y la hipertrofia. Este
esquema muestra las diferencias entre un endotelio sano (A) y uno disfuncional (B). Un endotelio sano muestra un fenotipo vasodilatador que consiste en altos niveles de vasodilatadores como
el óxido nítrico (NO) y la prostaciclina (PGI2) y bajos niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) y ácido úrico. Un endotelio sano también tiene un fenotipo anticoagulante que consiste en
niveles bajos de inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), factor de von Willebrand (vWF) y P-selectina. Puede haber muy poca inflamación, como lo indican los niveles bajos de
molécula de adhesión de células vasculares soluble (sVCAM), molécula de adhesión intercelular soluble (sICAM), E-selectina, proteína C reactiva (CRP), factor de necrosis tumoral alfa (TNF- α) e
interleucina-6 (IL-6). Finalmente, la población de células progenitoras endoteliales (EPC, indicativas de capacidad de reparación vascular) es alta; mientras que los niveles de micropartículas
endoteliales (EMP) y células endoteliales circulantes (CEC), indicativas de estrés/daño endotelial, son bajos. En el caso de un endotelio disfuncional, las características fenotípicas incluyen
alteración de la vasodilatación, aumento del estrés oxidativo/ácido úrico, radicales de peróxido lipídico, nitrotirosina y óxido de nítirco, y un fenotipo procoagulante y proinflamatorio con
disminución de la capacidad de reparación vascular y aumento del número de EMP y CEC. 6-ceto PGF1α: 6 ceto prostaglandina F1-alfa, un producto estable de PGI2; ADMA;
dimetilarginina asimétrica, inhibidor de la biosíntesis de NO; CE: célula endotelial; NO− 2: ion nitrito, producto de degradación estable de NO; NO− 3ion nitrato, degradación estable
producto de NO; ONOO−: peroxinitrito, producto de la inactivación del NO mediada por superóxido; VSMC: célula de músculo liso vascular; WBC: glóbulo blanco. (Modificado de
Dylan Burger y Rhian MT 2012).

y perjudicar la dilatación mediada por el flujo, lo que podría

Enfermedad vascular periférica
La disfunción endotelial puede contribuir al estado clínico
de la enfermedad vascular periférica (EAP) de varias formas. La
pérdida de óxido nítrico en los microvasos del músculo
esquelético amortigua las respuestas hiperémicas al ejercicio y
la isquemia, que se esperaría que limitaran el suministro de
oxígeno en condiciones de mayor demanda (21-22). Al igual que
en las arterias coronarias epicárdicas, la pérdida de óxido
nítrico en las extremidades inferiores puede empeorar los
efectos vasoconstrictores de las catecolaminas.
aumentar la gravedad de la estenosis y la resistencia al flujo
sanguíneo durante el ejercicio (23). Es importante destacar que
tales anomalías pueden revertirse en semanas o meses con terapia
de reducción de riesgos; incluso si no se produce regresión de la
lesión (24). Este curso temporal corresponde a la mejora de los
síntomas de claudicación y la reducción de los eventos
cardiovasculares durante los estudios de intervención. Como se
describe por Glagov et al. (25), la remodelación externa ayuda a
mantener una luz arterial permeable a medida que las placas
ateroscleróticas aumentan de tamaño. Estudio experimental

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Los estudios han demostrado que la remodelación compensatoria
depende de la actividad de la óxido nítrico sintasa (26), y los autores de
estos estudios demostraron recientemente que la respuesta de
remodelación se atenúa en pacientes con disfunción endotelial local. La
isquemia crónica y recurrente de las extremidades estimula la formación
compensatoria de vasos colaterales (27-30), y esta respuesta depende de
la biodisponibilidad del óxido nítrico (31-33). Por lo tanto, la disfunción
endotelial puede empeorar el estado clínico en la EAP debido a la
alteración de la formación de vasos colaterales y la remodelación. La
activación endotelial con expresión de factores proinflamatorios y
protrombóticos también puede contribuir a la isquemia al promover la
ruptura de la placa (35, 36). Los estudios realizados por nosotros y otros
han demostrado que la disfunción endotelial predice eventos coronarios
agudos en pacientes con EAP, sugiriendo una relación entre dicha
disfunción y la ruptura de placa en la circulación coronaria (23, 35, 36). La
ruptura de placa en las extremidades inferiores produciría una reducción
aguda del flujo sanguíneo, y se ha propuesto que este mecanismo
contribuye al desarrollo de isquemia crítica de las extremidades (34). Los
beneficios observados de la terapia antiplaquetaria apoyan este
concepto. Además, la reorganización del trombo tras la rotura subaguda
se ha propuesto como mecanismo de progresión de la lesión (37-39). De
acuerdo con estos posibles mecanismos, varios estudios transversales
pequeños han demostrado la pérdida de biodisponibilidad del óxido
nítrico en pacientes con EAP. Por ejemplo, los pacientes con EAP tienen
respuestas vasodilatadoras atenuadas a la acetilcolina y una dilatación
mediada por flujo dependiente del endotelio deteriorada de su arteria
braquial (40-42). También se ha informado que la dilatación mediada por
flujo se correlaciona inversamente con el índice tobillo-brazo (43-45). Los
niveles de nitrato en orina y GMP cíclico se reducen en pacientes con
PAD, lo que sugiere una disminución de la producción de óxido nítrico
corporal total. Los polimorfismos del gen de la óxido nítrico sintasa se
correlacionan con el índice tobillo-brazo. Finalmente, la EAP se asocia
con una mayor producción de endotelina y del inhibidor-1 del activador
del plasminógeno (46). Estos estudios respaldan un vínculo entre la
disfunción endotelial y la EAP. La EAP se asocia con una mayor
producción de endotelina y del inhibidor del activador del
plasminógeno-1 (46). Estos estudios respaldan un vínculo entre la
disfunción endotelial y la EAP. La EAP se asocia con una mayor
producción de endotelina y del inhibidor del activador del
plasminógeno-1 (46). Estos estudios respaldan un vínculo entre la
disfunción endotelial y la EAP.
Carrera
La disfunción endotelial no solo puede ser un marcador de
enfermedad vascular, sino que también puede desempeñar un
papel patogénico importante, lo que conduce a la progresión de la
enfermedad y a resultados desfavorables. Entre las enfermedades
vasculares, los accidentes cerebrovasculares, es decir, el ictus,
representan claramente un ejemplo paradigmático del papel
potencial de un endotelio disfuncional. De hecho, en la creciente
población de personas mayores del mundo, pocas enfermedades
son más temidas que los accidentes cerebrovasculares. Con una
incidencia creciente y una mortalidad del 30%, el ictus car-
1061
ries la amenaza de muerte o discapacidad y sufrimiento a
largo plazo (47). Durante mucho tiempo se ha reconocido
que la presión arterial elevada es uno de los factores de
riesgo más importantes de accidente cerebrovascular; sin
embargo, otros factores parecen jugar un papel importante
también. De hecho, la evidencia epidemiológica sugiere
que, a pesar de un mejor control de la presión arterial, la
tendencia secular de accidente cerebrovascular en
poblaciones bien controladas está aumentando. Además,
aunque la incidencia del subtipo hemorrágico de accidente
cerebrovascular ha disminuido continuamente a lo largo de
los años; el ictus isquémico se ve poco afectado por el
tratamiento farmacológico actual de la hipertensión (48).
Muchos factores de riesgo cardiovascular aumentan la
producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y
promueven la inflamación en los vasos sanguíneos
sistémicos y cerebrales. Las fuentes vasculares
predominantes de ROS son la enzima productora de
superóxido NADPH oxidasa, la xantina oxidasa y las enzimas
mitocondriales, así como el desacoplamiento de la óxido
nítrico sintasa (NOS), un estado en el que esta enzima
genera superóxido en lugar de NO. Por lo tanto, el estrés
oxidativo y la inflamación vascular son las principales vías a
través de las cuales los factores de riesgo ejercen sus
efectos nocivos sobre los vasos sanguíneos. Sin embargo,
queda por determinar cómo los factores de riesgo
individuales desencadenan la activación de uno o ambos de
estos procesos. Esta es una pregunta crítica para enfocar las
estrategias preventivas en pacientes con factores de riesgo
específicos (49). Finalmente, más allá de la influencia de las
especies reactivas de oxígeno y los factores ambientales,
existe una creciente evidencia que puede contribuir a la
etiología del accidente cerebrovascular (50).
Hipertensión y aterosclerosis
El daño de las células endoteliales ocurre en muchos
lechos vasculares durante la hipertensión (52,53). Sin
embargo, no está claro si la hipertensión es la causa o el
resultado de este daño. En 1978, Moncada y Vane
sugirieron que la disfunción endotelial sigue el curso de un
aumento crónico de la presión arterial y, por lo tanto, es
consecuencia de la hipertensión (54). Por otro lado, otro
estudio encontró que el tratamiento de la hipertensión no
mejoró la función endotelial (55), argumentando en contra
de que la disfunción endotelial sea una consecuencia de la
hipertensión. Una consideración importante en este
contexto es el modo de tratamiento de la hipertensión. Por
ejemplo, bajar la presión arterial con bloqueadores beta no
mejora la función endotelial; mientras que el tratamiento
con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
(ACEI) o bloqueadores de los receptores de angiotensina
(ARB) la mejora significativamente (56). Apoyando la idea de
que la disfunción endotelial es una de las causas de la
hipertensión está el hallazgo de una función endotelial
alterada en pacientes normotensos.
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primavera de pacientes con hipertensión esencial
(57). Un hallazgo anormal común en los estados
hipertensivos es una menor producción de factores
vasodilatadores endoteliales o su ineficacia y/o
sobreproducción o sensibilidad a los agentes
vasoconstrictores. Una sugerencia es que el aumento
del estrés oxidativo en estados hipertensivos conduce
a una menor disponibilidad de NO (58). De acuerdo
con esta sugerencia está el hallazgo de que los
antioxidantes mejoran la relajación dependiente del
endotelio (59). El mayor estrés oxidativo en algunos
estados hipertensivos podría deberse al aumento de
los niveles de angiotensina-II, que estimula la NADPH
oxidasa para generar ROS, lo que provoca
inflamación vascular (60). Al prevenir estos efectos,
los ACEI y ARB mejoran la vasorrelajación en
pacientes hipertensos. Aparte de la angiotensina-II,.
También es probable que la sobreproducción de
endotelina-1 desempeñe un papel en la hipertensión.
La medición de los niveles plasmáticos de ET-1 en
ratas hipertensas ha sido prometedora, pero se
confunde con resultados opuestos en pacientes
humanos. En la hipertensión pulmonar, sin embargo,
se produce un nivel plasmático más alto de ET-1 tanto
en la enfermedad humana como en la animal (62).
Hay cierto éxito en el uso clínico de bosentán, un
antagonista de los receptores A y B de ET-1, en
pacientes con hipertensión pulmonar (63).
Los factores de riesgo predisponentes para la
aterosclerosis, que incluyen hipertensión, diabetes,
tabaquismo e hipercolesterolemia, están todos asociados
con la disfunción endotelial. En estas condiciones, el
fenotipo endotelial cambia a un estado proinflamatorio y
protrombótico (64) por el aumento de la expresión de
moléculas de adhesión de leucocitos (como VCAM-1) y
citocinas como la proteína 1 quimioatrayente de monocitos.
Estos cambios aumentan la adhesión de los monocitos y la
penetración a través de la pared vascular. Se sugiere que
una reducción en el NO derivado del endotelio es una de las
causas de tales cambios fenotípicos endoteliales. El papel
antiaterogénico del NO está respaldado por varios estudios
en ratones knockout para apo-E y otros modelos animales
de aterosclerosis.
En estos modelos, la inhibición de la producción de
NO endotelial acelera la formación de lesiones en la aorta y
las arterias coronarias, y el tratamiento con L-arginina
preserva la morfología de los vasos. Un mecanismo para la
menor biodisponibilidad de NO en arterias predispuestas a
la aterosclerosis podría ser el aumento de la producción de
superóxido (65). Las ROS degradarán el NO o la
tetrahidrobiopterina (BH4), un cofactor en su vía sintética
(66). La fuente de ROS en el lecho arterial es a través de la
producción aumentada por NADPH oxidasa, xantina oxidasa
(67) o degradación reducida por superóxido dismutasa (68).
La disfunción endotelial también
1062
Ocurre en condiciones inflamatorias que promueven la
aterosclerosis debido al aumento de los niveles de proteína C
reactiva (PCR). La CRP disminuye la producción de NO mediada
por eNOS al disminuir la estabilidad del ARNm de eNOS (69). Es
más,in vitrolos experimentos sugieren que las lipoproteínas
oxidadas y la lisofosfatidilcolina, dos importantes mediadores
de la aterogénesis, inhiben tanto la liberación de NO como la de
EDHF (70). LDL oxidada también disminuye la expresión de
eNOS o su funciónin vitro
(71), efectos que son revertidos por los antioxidantes.
Los lípidos y los oxidantes también disminuyen la
biodisponibilidad del NO al alterar la estructura de las
caveolas y activar vías proinflamatorias como las
mediadas por NFκB. Además, en respuesta a los
mediadores inflamatorios (IL-1, TNF-α) que se liberan de
los monocitos activados, las células endoteliales y las
SMC secretan factores de crecimiento que mejoran la
aterogénesis (72). La secreción endotelial excesiva de
factores como ET-1 puede tener un papel importante en
la aterogénesis, ya que la inmunorreactividad de la
endotelina vascular coronaria y del plasma aumenta en
la hiperlipidemia, así como en la aterosclerosis temprana
y avanzada. La endotelina mejora la aterogénesis a
través de varios mecanismos. Primero, es un fuerte
quimioatrayente que actúa estimulando los receptores
ETB en los monocitos circulantes. Segundo,2, y anión
superóxido (73). En tercer lugar, la ET-1 estimula la
migración e hipertrofia de las células del músculo liso y
la producción del factor de crecimiento de firoblastos-2,
lo que las hace hipersensibles a la angiotensina-2 (74).
Cuarto, ET-1 aumenta la proliferación de fibroblastos, la
quimiotaxis y la biosíntesis de matriz (74). Quinto, ET-1
provoca la activación de PKC y aumenta la adherencia
plaquetaria a través de una mayor expresión de P-
selectina; sin embargo, se sabe poco sobre el efecto de
ET-1 en las plaquetas.en vivo(75). Finalmente, la
disfunción endotelial también provoca inestabilidad de
la placa de ateroma, empeorando las consecuencias de
la ruptura de la placa debido a funciones antiagregantes,
antitrombóticas y fibrinolíticas ineficaces. De hecho, un
endotelio disfuncional puede ser protrombótico por la
sobreproducción del inhibidor-1 del activador del
plasminógeno, un inhibidor de la fibrinólisis (76).
Diabetes
Los pacientes con diabetes muestran invariablemente
una vasodilatación dependiente del endotelio alterada. Esto se
debe en parte a la frecuente asociación de la enfermedad con
otros factores de riesgo cardiovascular, como hipertensión,
obesidad y dislipidemia. Además, tanto los pacientes diabéticos
como los obesos suelen consumir una dieta hipercalórica rica
en macronutrientes queper sees capaz de inducir anomalías
vasculares (77).De hecho, las cargas de proteínas, lípidos y
glucosa están asociadas con una producción marcada.
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ción de ROS (78); y comidas ricas en grasas, con alteración de la vasodilatación
dependiente del endotelio (79). Un efecto negativo crucial de tales comidas es
particularmente atribuible a los altos niveles de ácidos grasos libres
circulantes, que pueden inducir la producción de ROS y afectar la función
endotelial (80). Los mecanismos que conducen al daño endotelial en la
diabetes, independientemente del daño debido a otros factores de riesgo
cardiovascular, incluyen la resistencia a la insulina, la hiperglucemia y la
inflamación sistémica de bajo grado (81). Se han publicado un gran número de
estudios sobre la interacción entre la insulina y el sistema NO. Se demostró
que, en sujetos normales, la insulina es capaz de inducir un aumento
dependiente de la dosis en el flujo sanguíneo de las extremidades inferiores
mediante la reducción de la resistencia vascular en el músculo esquelético
(82), principalmente mediante la vasodilatación de la microcirculación (83).
Este efecto vasodilatador observado de la insulina está, al menos en parte,
mediado por la producción mejorada de NO a través de la activación de la vía
del sustrato del receptor de insulina-1/fosfoinositol 3-quinasa/Akt (84) y el
aumento de la expresión de eNOS (85). Curiosamente, los estudios sobre la
circulación de las extremidades inferiores mostraron que la magnitud de la
vasodilatación en respuesta a la insulina parece estar relacionada con la tasa
del metabolismo de la glucosa mediado por la insulina (86). Sin embargo,
existen algunas controversias sobre este tema, ya que otro grupo no logró
detectar un efecto directo neto de la insulina sobre la vasodilatación (87). Las
razones de esto podrían estar relacionadas con la diferencia en la metodología
utilizada y los diferentes distritos vasculares analizados. De hecho, Taddei et
al. no mostró ningún efecto directo neto de la insulina en la microcirculación
del antebrazo, pero un efecto potenciador de la insulina sobre la
vasodilatación mediada por la acetilcolina a este nivel, posiblemente a través
de un efecto hiperpolarizante sobre el endotelio (88). Sin embargo, las vías
aguas abajo de la insulina, ya sea a través de una interacción directa con el
sistema eNOS/NO o algún otro sistema intracelular, se han implicado en la
regulación del tono vascular y la reactividad; ya que la presencia de resistencia
a la insulina se asocia con la presencia de disfunción endotelial no solo en
diabetes y obesidad, sino también en modelos más claros de resistencia a la
insulina, como el síndrome de ovario poliquístico (89). se han implicado en la
regulación del tono vascular y la reactividad; ya que la presencia de resistencia
a la insulina se asocia con la presencia de disfunción endotelial no solo en
diabetes y obesidad, sino también en modelos más claros de resistencia a la
insulina, como el síndrome de ovario poliquístico (89). se han implicado en la
regulación del tono vascular y la reactividad; ya que la presencia de resistencia
a la insulina se asocia con la presencia de disfunción endotelial no solo en
diabetes y obesidad, sino también en modelos más claros de resistencia a la
insulina, como el síndrome de ovario poliquístico (89).
endoteliocontra. Resistencia a la insulina
Las personas con aterosclerosis presentan tanto
disfunción endotelial como alteración de la acción de la
insulina. El endotelio desempeña un papel importante en la
regulación de la hemostasia, el flujo sanguíneo, el
mantenimiento de la arquitectura vascular y la transmigración
de células mononucleares, todos ellos de importancia
primordial en la aterogénesis. El endotelio también transporta
moléculas pequeñas, macromoléculas y hormonas como la
insulina y degrada las partículas de lipoproteínas. ¿Podría la
disfunción endotelial contribuir a los componentes individuales
del síndrome de resistencia a la insulina? Células endoteliales
1063
expresan el receptor de insulina (IR) afín, que pertenece a una
familia de receptores unidos a la membrana con actividad
intrínseca de tirosina quinasa, cuyos ligandos incluyen factores
de crecimiento como el factor de crecimiento similar a la
insulina-1, factor de crecimiento endotelial vascular, factor de
crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento
epidérmico. Además de sus acciones metabólicas cruciales, la
insulina juega un papel fundamental en el mantenimiento de la
función endotelial fisiológica a través de su capacidad para
estimular la liberación de NO a través de una cascada de
señalización que involucra la activación del eje PI3K-Akt y la
fosforilación de serina aguas abajo de la sintasa de NO
endotelial. (eNOS) (90). Además de sus acciones vasodilatadoras
dependientes de NO, la insulina estimula la liberación
endotelial del vasoconstrictor ET-1, como lo sugiere el aumento
de los efectos vasodilatadores de la insulina en humanos bajo el
bloqueo del receptor ET-1. Por lo tanto, la insulina tiene
múltiples acciones hemodinámicas opuestas, cuyo efecto neto
sobre la presión arterial es insignificante en individuos
normales. La resistencia a la insulina se caracteriza por un
deterioro específico en las vías de señalización dependientes de
PI3K, mientras que otras ramas de señalización de la insulina,
incluido Ras/activado por mitógeno proteína ki-
las vías dependientes de la nariz no se ven afectadas (91). Además,
la resistencia metabólica a la insulina suele ir acompañada de una
hiperinsulinemia compensatoria para mantener la euglucemia. Por
lo tanto, la hiperinsulinemia consiguiente en estados de resistencia
a la insulina sobrecargará las vías dependientes de la proteína
cinasa activada por mitógeno no afectadas. En el endotelio, la
disminución de la señalización de PI3K y el aumento de la
señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno en
respuesta a la insulina pueden provocar una disminución de la
producción de NO y un aumento de la secreción de ET-1, una
característica de la disfunción endotelial. De hecho, los pacientes
resistentes a la insulina tienen niveles elevados de ET-1 en plasma y
la hiperinsulinemia aumenta la secreción de ET-1 en humanos (91,
92). El bloqueo farmacológico de los receptores ET-1 (isoforma ET-A)
mejora la función endotelial en pacientes obesos y diabéticos, pero
no en sujetos delgados sensibles a la insulina. La disfunción
endotelial también podría desempeñar un papel causal en el
desarrollo de la resistencia a la insulina. La insulina puede relajar los
vasos de resistencia y aumentar el flujo sanguíneo al músculo
esquelético. La insulina actúa sobre la vasculatura en tres pasos
discretos para mejorar su propia entrega a los tejidos musculares/
grasos (93): relajación de los vasos de resistencia para aumentar el
flujo sanguíneo total (94), relajación de las arteriolas precapilares
para aumentar la superficie de intercambio microvascular
perfundida dentro del esqueleto. músculo, es decir, reclutamiento
microvascular (95), y promoción del transporte transendotelial de la
propia insulina (96). De hecho, la resistencia a la insulina está
asociada con alteraciones funcionales de la circulación coronaria.
Por el contrario, la infusión de insulina mejora el flujo coronario,
incluso en el contexto de diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad
arterial coronaria. De este modo,
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tal desequilibrio entre la producción de NO y la secreción de
ET-1 conduce a una disminución del flujo sanguíneo, lo que
empeora la resistencia a la insulina. La relación recíproca de la
resistencia a la insulina y la disfunción endotelial ha sido objeto
de una excelente revisión (97).
La disfunción endotelial precede al desarrollo tanto
del síndrome de resistencia a la insulina como de la
aterosclerosis. La disfunción endotelial periférica, a nivel
arteriolar y capilar, surge a través de una interacción
compleja de factores genéticos y ambientales y conduce
a una alteración metabólica multifacética que
comprende la resistencia a la insulina y otras
características del síndrome de resistencia a la insulina.
Por lo tanto, este síndrome es un marcador de
disfunción endotelial periférica y juega un papel
importante en la aterogénesis, pero tiene poco impacto
metabólico directo. La coexistencia de disfunción
endotelial central y periférica explica la asociación
observada entre la enfermedad vascular aterosclerótica
y el síndrome de resistencia a la insulina. Esta hipótesis
podría ofrecer nuevos conocimientos sobre varias
observaciones clínicas. Primero, se puede plantear que
no todos los pacientes con enfermedad coronaria tienen
un fenotipo de síndrome de resistencia a la insulina, ya
que este síndrome no es un precursor obligado de la
aterogénesis de grandes vasos, sino un marcador de
disfunción endotelial periférica. Sin embargo, los sujetos
con disfunción endotelial periférica, como aquellos con
diabetes o mala capilarización del músculo esquelético,
tendrán más probabilidades de generar el fenotipo del
síndrome de resistencia a la insulina, que acelera la
disfunción endotelial y la aterogénesis en los grandes
vasos. Sin embargo, se reconoce que es probable que
factores locales adicionales, como la tensión de
cizallamiento y las tasas de depósito de colesterol,
desempeñen un papel importante en la restricción de la
formación de placas en sitios específicos (98). En
resumen,
Insuficiencia renal crónica
Disfuncion renalper sepuede ser una anomalía
subyacente que conduce a la hipertensión porque la
hipertensión “va con el riñón” en los experimentos de
trasplante cruzado, y una reducción congénita en el número de
nefronas probablemente representa una causa importante de
disfunción endotelial glomerular e hipertensión en humanos
(99, 100). La activación de las células endoteliales se describió
previamente como una mayor adhesión entre los leucocitos y
las células endoteliales cultivadas cuando estas últimas se
exponen a mediadores inflamatorios, lo que implica que el
endotelio es un simple dispositivo de encendido y apagado.
Posteriormente, otros hallazgos como la actividad
procoagulante, los cambios en el tono vasomotor y la pérdida
de la función de barrera se incluyeron en la definición de
activación endotelial para describir una
1064
espectro más amplio de cambios fenotípicos (101, 102). La enfermedad renal crónica
en la hipertensión esencial presenta la expresión de una arteriolopatía de mediano y
pequeño tamaño caracterizada por hiperplasia de la íntima, hialinosis e hipertrofia
de las células del músculo liso (nefroangioesclerosis). Tal arteriolopatía podría
reflejar una disfunción sistémica del endotelio vascular. Parece que son las
alteraciones anatómicas básicas las que eventualmente pueden conducir a eventos
vasculares desastrosos en el corazón, el cerebro y los riñones (103). Además, los
vasos de pequeño y mediano calibre responden de forma inadecuada a estímulos
vasodilatadores como la acetilcolina, cuya producción está mediada por el óxido
nítrico. En el reciente estudio de Raffet al.(104), el índice de resistencia renal fue
refutado como una herramienta válida para evaluar la disfunción endotelial renal en
humanos. Luego de la inhibición de la óxido nítrico sintasa, el índice de resistencia
renal aumenta significativamente pero no está relacionado con la perfusión renal o
la resistencia vascular renal. La resistencia vascular renal cambia en un grado similar
en hipertensos, diabéticos y voluntarios sanos (105). El papel pluripotente de las
células grasas en la disfunción renal aún no se comprende por completo. El tejido
graso secreta varias adipocitocinas, incluidas leptina, adiponectina, resistina,
vaspina, visfatina, así como citocinas proinflamatorias como TNFα e IL-6 (106). Parece
probable que una tasa de filtración glomerular (TFG) reducida pueda contribuir a la
acumulación de adipocitoquinas, lo que podría explicar el marcado dismetabolismo
en la enfermedad renal crónica. Sin embargo, en un estudio poblacional reciente, el
estudio de Hoorn (107), en el que se inscribió una cohorte de 613 sujetos de edad
avanzada (50-75 años) relativamente sanos con una TFG promedio de 68 ml/min,
disfunción endotelial (estimada por vWF plasmático y VCAM-1), pero no la
inflamación (medida por PCR e ICAM-1) se correlacionó negativamente con la TFG.
Los pacientes con enfermedad renal establecida exhiben una asociación consistente
entre la función renal y los biomarcadores de inflamación. En una encuesta basada
en 103 pacientes con enfermedades renales establecidas, el aclaramiento de
creatinina se correlacionó con ambos la disfunción endotelial (estimada por vWF y
VCAM-1 en plasma) pero no la inflamación (medida por PCR e ICAM-1) se
correlacionó negativamente con la TFG. Los pacientes con enfermedad renal
establecida exhiben una asociación consistente entre la función renal y los
biomarcadores de inflamación. En una encuesta basada en 103 pacientes con
enfermedades renales establecidas, el aclaramiento de creatinina se correlacionó
con ambos la disfunción endotelial (estimada por vWF y VCAM-1 en plasma) pero no
la inflamación (medida por PCR e ICAM-1) se correlacionó negativamente con la TFG.
Los pacientes con enfermedad renal establecida exhiben una asociación consistente
entre la función renal y los biomarcadores de inflamación. En una encuesta basada
en 103 pacientes con enfermedades renales establecidas, el aclaramiento de
creatinina se correlacionó con ambos
PCR y interleucina-6 (IL-6) niveles, la
El vínculo entre IL-6 y aclaramiento de creatinina es bastante fuerte
(R2=30%; 108). De manera similar, en un grupo considerable
de pacientes con insuficiencia renal de leve a grave inscritos
en una clínica renal en Birmingham (estudio CRIB), una TFG
más baja se asoció con inflamación de bajo grado y
disfunción endotelial, incluso entre pacientes con
insuficiencia renal moderada. (109). Además, en otra
encuesta sobre pacientes con enfermedades renales
realizada por los investigadores del estudio Hoorn (110), el
aclaramiento de creatinina mostró una relación bastante
fuerte (R2=28%) con una puntuación de inflamación
compuesta por fosfolipasa A(2) secretora y PCR y con una
puntuación de función endotelial compleja (una
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combinación de fvW, ICAM-1, VCAM-1, activador del plasminógeno de tipo
tisular [tPA], inhibidor del activador del plasminógeno-1 [PAI-1] y E-selectina
[ES]) (R2=19%). Por otro lado, en una posteriorianálisis de un ensayo
aleatorizado controlado con placebo de una estatina en personas con infarto
de miocardio previo, PCR más alta y receptor II del factor de necrosis tumoral
soluble se asociaron de forma independiente con tasas más rápidas de
pérdida de la función renal; y la estatina evitó la pérdida de la función renal en
mayor medida en individuos con mayor evidencia de inflamación (111). Por lo
tanto, la inflamación y, tal vez, la disfunción endotelial pueden no solo señalar,
sino también implicarse causalmente en la pérdida de la función renal entre
los sujetos con IRC (insuficiencia renal crónica). En general, la inflamación
parece ser un correlato funcional coherente de una GFR reducida en pacientes
con enfermedades renales establecidas; y al menos en parte parece contribuir
al daño renal y cardiovascular al alterar la función endotelial. Disfunción
endotelial hemodinámica (es decir, vasodilatación mediada por flujo) fue
paralela a una TFG reducida en dos estudios en pacientes con insuficiencia
renal de moderada a grave (112, 113) y también se asoció bastante bien con la
inflamación en el segundo de estos estudios (113, 114). Algunas terapias
posibles para mejorar o mejorar la disfunción endotelial en los riñones
incluyen enfoques no farmacológicos como dejar de fumar; reducción de
peso, particularmente en pacientes obesos con síndrome metabólico o
diabetes mellitus tipo 2; una dieta baja en grasas/mediterránea; y ejercicio
regular. Algunas terapias posibles para mejorar o mejorar la disfunción
endotelial en los riñones incluyen enfoques no farmacológicos como dejar de
fumar; reducción de peso, particularmente en pacientes obesos con síndrome
metabólico o diabetes mellitus tipo 2; una dieta baja en grasas/mediterránea;
y ejercicio regular. Algunas terapias posibles para mejorar o mejorar la
disfunción endotelial en los riñones incluyen enfoques no farmacológicos
como dejar de fumar; reducción de peso, particularmente en pacientes obesos
con síndrome metabólico o diabetes mellitus tipo 2; una dieta baja en grasas/
mediterránea; y ejercicio regular.
Cáncer
La migración de células endoteliales es un componente
esencial de la angiogénesis, migración que requiere una estricta
regulación de los estados contráctiles y no contráctiles de la célula.
Estos procesos requieren la integración de señales provocadas por
estímulos quimiotácticos, haptotácticos y mecanotácticos. A su vez,
este movimiento está asociado a la activación de vías intracelulares
que confluyen en la remodelación del citoesqueleto. La actina es un
componente importante del citoesqueleto de las células
endoteliales. Se compone de subunidades globulares monoméricas
de 43 kDa (actina G) que se polimerizan en filamentos helicoidales
(actina F). El ensamblaje de la actina F está estrechamente asociado
con la hidrólisis de ATP por su actividad ATPasa intrínseca.
magnesio2+La actina G monomérica unida a ATP se incorpora a los
filamentos en crecimiento en el extremo con púas, y la actina ATP
luego se convierte en actina ADP a medida que los monómeros de
actina se desplazan a lo largo de los filamentos hacia el extremo
puntiagudo (115, 116). La remodelación constante del citoesqueleto
de actina en filopodios, lamelipodios y fibras de estrés es esencial
para la migración celular, como se describe brevemente a
continuación y se explica a continuación.
1065
discutido en detalle por K. Mizumo y colegas en un próximo artículo dentro de esta serie de
revisión temática. Los filopodios son proyecciones de membrana que contienen largos
filamentos de actina paralelos dispuestos en haces apretados. Estas estructuras particulares
actúan como sensores de estímulos móviles. Clásicamente, la formación de filopodios está
regulada por la activación de la pequeña GTPasa Cdc42, que se asocia con las proteínas del
síndrome de Wiskott-Aldrich (WASP). Los lamellipodia son protuberancias citoplásmicas que
se forman en el borde de ataque de las células que se propagan o migran (117). Estas
protuberancias tienen aproximadamente de 1 a 5 µm de ancho y aproximadamente 2 µm de
espesor. La formación de lamellipodia está asociada con una importante polimerización de
actina que involucra el complejo Rac y Arp2/3. Las fibras de estrés son filamentos de actina
de polaridad invertida unidos por β-actinina y miosina y distribuidos a lo largo de las fibras
contráctiles (118). Las tres estructuras son esenciales para impulsar los diversos pasos de la
motilidad de las células endoteliales basadas en actina: 1) Detección de la señal motogénica
por filopodios; 2) formación y protrusión de lamellipodia y pseudopodia-like extensión hacia
adelante; 3) unión de las protuberancias a la matriz extracelular (ECM); 4) contracción del
cuerpo celular mediada por fibra de estrés para permitir el avance; 5) liberación trasera de
las fibras de tensión; y 6) reciclaje de materiales adhesivos y de señalización (114). 2)
formación y protrusión de lamellipodia y pseudopodia-like extensión hacia adelante; 3)
unión de las protuberancias a la matriz extracelular (ECM); 4) contracción del cuerpo celular
mediada por fibra de estrés para permitir el avance; 5) liberación trasera de las fibras de
tensión; y 6) reciclaje de materiales adhesivos y de señalización (114). 2) formación y
protrusión de lamellipodia y pseudopodia-like extensión hacia adelante; 3) unión de las
protuberancias a la matriz extracelular (ECM); 4) contracción del cuerpo celular mediada por
fibra de estrés para permitir el avance; 5) liberación trasera de las fibras de tensión; y 6)
reciclaje de materiales adhesivos y de señalización (114).
Reubicación de células endoteliales durante la angiogénesis
La migración de células endoteliales involucra tres
mecanismos principales, a saber, quimiotaxis, la migración
direccional hacia un gradiente creciente de
quimioatrayentes solubles; haptotaxis, la migración
direccional hacia un gradiente creciente de ligandos
inmovilizados; y mecanotaxis, la migración direccional
generada por fuerzas mecánicas (115). La migración de
células endoteliales durante la angiogénesis es el resultado
integrado de estos tres mecanismos. Por lo general, la
quimiotaxis de las células endoteliales está impulsada por
factores de crecimiento como el VEGF y el factor básico de
crecimiento de fibroblastos (bFGF), mientras que la
haptotaxis se asocia con una mayor migración de células
endoteliales activada en respuesta a la unión de las
integrinas a los componentes de la MEC (116, 117). Debido a
su ubicación en la superficie interna de los vasos
sanguíneos, las células endoteliales están constantemente
en contacto con el esfuerzo cortante.
Enfermedades infecciosas graves
El endotelio juega un papel clave en la patogénesis de
los trastornos de la coagulación en enfermedades
infecciosas, aunque los mecanismos precisos aún no están
claros en algunos casos. El endotelio está involucrado en
infecciones bacterianas y no bacterianas y es importante
para el inicio y regulación de la hemostasia. La pérdida de la
barrera del endotelio y la fuga vascular juegan un papel
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papel central en la patogenia de los virus de la fiebre
hemorrágica en general. Esto puede ser causado directamente
por la infección viral y el daño al endotelio vascular o
indirectamente por una respuesta inmune desregulada que
resulta en una activación excesiva del endotelio. La interrupción
de la barrera endotelial vascular ocurre en dos síndromes de
enfermedades graves, el dengue hemorrágico y el síndrome
pulmonar por hantavirus. Ambos virus provocan cambios en la
permeabilidad vascular sin dañar el endotelio. En el endotelio
vascular con fugas observado en el síndrome de dengue grave
(DSS), varios mecanismos que se han considerado incluyen
enfermedad por complejos inmunes, reacciones mediadas por
células T, anticuerpos que reaccionan de forma cruzada con el
endotelio vascular, anticuerpos potenciadores, complemento y
sus productos, varios mediadores solubles, incluidas las
citocinas, selección de cepas virulentas y virulencia viral; pero
los más favorecidos son los anticuerpos potenciadores y las
células T de memoria en una infección secundaria que resulta
en un “tsunami” de citoquinas. Cualquiera que sea el
mecanismo, el endotelio vascular es ul-
Figura 2.Representación esquemática de la disfunción endotelial en enfermedades humanas.
1066
apuntado oportunamente (lo que lo convierte en un
campo de batalla), lo que lleva a este síndrome de
enfermedad grave. Se ha realizado un amplio trabajo
reciente utilizandoin vitromodelos de monocapa de
células endoteliales para comprender la fisiopatología
del endotelio vascular durante una infección por el virus
del dengue, y los resultados pueden ayudar a
comprender la patogenia de la FHD [fiebre hemorrágica
del dengue]/DSS (118). Comprender la dinámica entre la
infección viral y la desregulación de la barrera de células
endoteliales nos ayudará a definir objetivos terapéuticos
potenciales para reducir la gravedad de la enfermedad
(119). Dados los datos anteriores, es concebible que la
corrección terapéutica de la disfunción endotelial pueda
conducir a una mejora del pronóstico en pacientes con
EAP, enfermedades cardiovasculares, ictus, insuficiencia
renal crónica, cáncer o enfermedades infecciosas. Sin
embargo, hay pocos datos disponibles sobre este tema,
y la mayoría de las conclusiones que se pueden sacar
son altamente especulativas. Hay, por tanto,
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REMEDIOS FARMACOLÓGICOS
La disfunción endotelial es el paso inicial en la patogenia
de la EAP, las enfermedades cardiovasculares, los accidentes
cerebrovasculares, la insuficiencia renal crónica, el cáncer y las
enfermedades infecciosas, todas las cuales son enfermedades
humanas muy complicadas. Los avances en nuestra
comprensión de la función/fisiología endotelial han sido la base
de muchas estrategias terapéuticas. Muchas intervenciones
farmacológicas se han dirigido al endotelio con la intención de
restaurarlo a su estado de reposo (120). Varias intervenciones
farmacológicas, como los inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina (ECA), las estatinas, los sensibilizadores de la
insulina y la L-arginina, así como los agentes que se dirigen al
"acoplamiento" de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS),
como los folatos o la tetrahidrobiopterina (BH4), se han
probado. observado para mejorar la función del endotelio.
Diversos estudios experimentales han demostrado la acción
protectora de inhibidores de Rho-quinasa, PARP, PTPasa,
geranil transferasa y transcetolasa y de activadores de Akt y
PKA hacia el endotelio, que serían novedosos futuros
candidatos para el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares (121). Es previsible que expandir aún más
nuestra comprensión de la función endotelial conduzca a
terapias dirigidas para una miríada de enfermedades, incluido
el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la inflamación.
CONCLUSIONES
El endotelio parece desempeñar un papel crítico en una
variedad de trastornos humanos, que incluyen enfermedad
vascular periférica, accidente cerebrovascular, enfermedad
cardíaca, diabetes, resistencia a la insulina, insuficiencia renal
crónica, crecimiento tumoral, metástasis, trombosis venosa y
enfermedades infecciosas virales graves. Debido a que la
función endotelial puede servir como marcador para el inicio y
la progresión de la resistencia a la insulina, la insuficiencia renal
crónica y la metástasis tumoral, se justifica un enfoque más
agresivo para la detección temprana y el tratamiento de la
función endotelial anormal. Además, aunque muchos agentes
pueden disminuir la disfunción endotelial a corto plazo, es
necesario realizar más estudios de reversibilidad a largo plazo
en humanos. Se esperaría que una mejor comprensión de las
diferentes funciones que cumplen las células endoteliales
redundara no solo en una mejor comprensión de estas
enfermedades sino también en su prevención y tratamientos
terapéuticos más efectivos. También se están diseñando nuevas
estrategias farmacológicas para dirigirse específicamente a las
células endoteliales, y su desarrollo es un desafío emocionante
y un objetivo para la investigación futura.
Conflicto de intereses
Los autores han declarado que no existe ningún interés
en competencia.
1067
Referencias
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