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Vasopresores e inotrópicos en choque séptico

Article · January 2011

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Alvaro Luis Ochoa Solana

Clínica Universitaria Bolivariana
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COMENT ARIO CLÍNICO
COMENTARIO
Correspondencia: Doctor
Álvaro Ochoa, correo electró-
nico:
alochoas@yahoo.com
Recibido: 09/08/2011.
Aceptado: 15/09/2011.
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
380 Volumen 11 Número 4
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 2011; 11(4): 380-396.
Vasopresores e inotrópicos en choque séptico
Álvaro Ochoa Solana(1)
Resumen
La sepsis severa y el choque séptico son entidades de elevada mortalidad, en donde
interactúan fenómenos muy complejos como: disminución del tono vascular, depresión
miocárdica, disfunción mitocondrial, falla bioenergética, disfunción microcirculatoria, con-
duciendo a hipoperfusión tisular, deuda tisular de oxígeno y finalmente disminución de la
producción de trifosfato de adenosina (ATP).
El objetivo de la terapia hemodinámica en sepsis severa y choque séptico es mejorar la
perfusión tisular, el metabolismo celular, la microcirculación y así intentar disminuir la pro-
babilidad de disfunción orgánica múltiple.
El soporte hemodinámico requiere consideración globales y regionales, es así también
como emerge la microcirculación como objetivo fundamental a restaurar en el paciente
séptico. El apoyo con agentes vasopresores e inotrópicos actúan sobre diferentes puntos
finales de reanimación y busca potencialmente tener un impacto en el desenlace clínico de
los pacientes sépticos. Esta revisión se centra en la evidencia actual del soporte hemodinámico
vasopresor e inotrópico en el proceso de reanimación de los pacientes con sepsis severa y
choque séptico.
PALABRAS CLAVE: sepsis severa, choque séptico, hipoperfusión tisular, hipoxia citopática,
microcirculación, alteración mitocondrial, disfunción orgánica, depresión miocárdica,
vasopresores, inotrópicos, terapia dirigida a objetivos tempranos (EGDT).
Vasopressors and inotropes in septic shock
Abstract
Severe sepsis and septic shock are conditions with high mortality rates. In them, very
complex phenomena interact: reduced vascular tone, myocardial depression, mitochondrial
dysfunction, bioenergetic failure, microcirculatory dysfunction leading to tissue
hypopefusion, tissue oxygen debt, and reduced production of adenosine triphosphate
(ATP). The goal of hemodynamic therapy in severe sepsis and septic shock is to improve
tissue perfusion, cell metabolism, and microcirculation, with the purpose of reducing the
probability of multiple organ dysfunction. Hemodynamic support requires global and re-
gional considerations, and the restoration of microcirculation emerges as a fundamental
aim in the septic patient. Vasopressors and inotropic agents act on different endpoints of
resuscitation, and potentially have an impact on the clinical outcome of septic patients.
This review focuses on the current evidence on vasopressor and inotropic hemodynamic
support in the process of resuscitation of patients with severe sepsis and septic shock.
KEY WORDS: severe sepsis, septic shock, tissue hypoperfusion, cytopathic hypoxia,
microcirculation, mitochondrial alteration, organ dysfunction, myocardial depression,
vasopressors, inotropes, early goal-directed therapy (EGDT).
(1)
Anestesiólogo – Intensivista. Intensivista. Clínica Universitaria Bolivariana. Profesor Ad honorem de la Universidad Bolivariana. Intensivista,
Clínica el Rosario, Medellín, Colombia
 Introducción
La sepsis severa y el choque séptico son condiciones
finales del espectro de la respuesta humana a la infec-
ción. Desde la conferencia de consenso de 1991 de la
sociedad Americana de Cuidado Crítico, se definió
sepsis por la presencia de infección (basada sobre ha-
llazgos clínicos o microbiológicos) más respuesta
inflamatoria sistémica. El término de "sepsis severa"
requiere la presencia de hipoperfusión orgánica o
disfunción orgánica y el choque séptico es un estado
de falla circulatoria aguda caracterizado por
hipotensión refractaria a la reanimación adecuada con
líquidos. En una nueva conferencia de consenso de
definiciones de sepsis publicada en el 2003 fuera de
expandir la lista de signos y síntomas de sepsis no en-
cuentra evidencia que soporte cambiar estas defini-
ciones (1, 2).
El choque séptico es fundamentalmente una forma
de choque distributivo y está caracterizado por aporte
tisular de oxígeno inefectivo, asociado a
vasodilatación periférica con gasto cardiaco aumen-
tado. La vasodilatación y la disminución del tono
arteriolar ocurre como consecuencia de la liberación
de substancias tales como oxido nítrico, prostaciclinas
y bradikininas. Además, la activación de canales de
potasio ATP-sensibles en el músculo liso vascular y la
disminución de los niveles endógenos de vasopresina
puede resultar en choque vasopléjico. (3) (4)
En el choque séptico existe una compleja interacción
entre vasodilatación patológica, hipovolemia relati-
va y absoluta, disfunción miocárdica, mal distribu-
ción del flujo sanguíneo y anormalidades
microcirculatorias, esto último puede conducir a mal
distribución del gasto cardíaco, aún después de una
adecuada reposición de volumen. (5) Además, estu-
dios experimentales sugieren que la sepsis resulta en
una regulación hacia abajo de los receptores
adrenérgicos, que puede atenuar la respuesta de
catecolaminas endógenas y exógenas. (6)
Todos estos mecanismos conducen a una disminu-
ción en la entrega tisular de oxígeno (DO2), asociado
a una disminución en la presión tisular de oxígeno.
Cuando se alcanza un valor crítico de PO2, la
fosforilación oxidativa es limitada y se genera un cam-
bio del metabolismo aeróbico a metabolismo
anaeróbico. El resultado es un aumento de la con-
centración de lactato celular y sanguíneo, asociado
con una disminución en la síntesis de trifosfato de
adenosina (ATP). Este estado es llamado disoxia y
puede ser aceptado como una definición para cho-
que.
Por otra parte, durante la sepsis puede existir
disfunción mitocondrial que desempeña un impor-
tante papel en el desarrollo de disfunción orgánica.
La evidencia sugiere que las vías involucradas inclu-
yen: disminución en la formación de acetil-CoA des-
de el piruvato, efectos inhibitorios del oxido nítrico y
perooxinitritos sobre los complejos de transferencia
de electrones, desacople de procesos oxidativos y una
sobreproducción de la sintetasa de poliadenosina 5-
difosfatasa-ribosa (PARS) resultando en depleción de
NAD. (7) (8) Es importante destacar que la dinámica
de tales fenómenos, llamado hipoxia citopática, pue-
den cambiar durante el curso de la sepsis, cobrando
mayor importancia en instancias finales de la sepsis,
tal vez esto explique los resultados positivos en el
estudio de Rivers y cols de terapia dirigida a objeti-
vos tempranos (EGDT) en el tratamiento de la sepsis.
Soporte hemodinámico en pacientes con sepsis se-
vera y choque séptico
La terapia de soporte hemodinámico en pacientes
con sepsis según la conferencia de consenso del co-
legio Americano de medicina crítica y la sociedad de
cuidado crítico (9) se dirige a 3 aspectos:
1. Reanimación hídrica
2. Terapia vasopresora
3. Terapia inotrópica
Los objetivos finales de la terapia hemodinámica en
el choque séptico son restaurar la perfusión tisular
efectiva y normalizar el metabolismo celular. La
hipoperfusión tisular no solo resulta de presión de
perfusión disminuida sino además de una alteración
en la microcirculación y de disfunción mitocondrial.
(9) La falla orgánica múltiple ocurre frecuentemente
en pacientes con sepsis, aún después de haber co-
rregido el estado hemodinámico del paciente, esta
puede estar relacionada con daño directo de la fun-
ción celular o hipoxia citopática y/o redistribución del
flujo sanguíneo entre y dentro de los órganos a nivel
microcirculatorio. Alteraciones del flujo sanguíneo
Vasopresores e inotrópicos en choque séptico
Ochoa
381
microvascular han sido descritas en varios modelos
experimentales de sepsis. Mediante imágenes
espectrales de polarización ortogonal (OPS) se ha in-
vestigado la microcirculación en humanos, esta téc-
nica no invasiva ilumina con una luz polarizada el
área de interés y es absorbida por la hemoglobina,
esta ha sido validada en varios estudios experimen-
tales (Figura 1) (10, 11). Existe clara evidencia de pro-
funda alteración de la microcirculación en sepsis a
pesar de, variables macrocirculatorias adecuadas o
reanimación hídrica temprana y agresiva.
En un estudio clínico, De Backer y cols, utilizando
técnicas de imágenes espectrales de polarización
ortogonal (OPS), investigan la microcirculación del
lecho sublingual en pacientes sépticos. Se estudió la
microcirculación del lecho sublingual en 50 pacien-
tes sépticos, 5 pacientes de UCI no sépticos, 16 pa-
cientes antes de cirugía cardiaca y en 10 voluntarios
sanos. Los resultados muestran que no hubo dife-
rencias entre voluntarios sanos y pacientes antes de
cirugía cardiaca o los pacientes controles de UCI no
sépticos.
En contraste, en pacientes con sepsis la proporción
de pequeños vasos típicamente disminuye y la pro-
porción de vasos perfundidos intermitentemente o
no perfundidos aumenta. Además, la densidad de
vasos perfundidos también disminuye
significativamente, especialmente en los pequeños
vasos. Estas alteraciones fueron más severas en los
pacientes no sobrevivientes y no se afectaron por el
estado hemodinámico global o el uso de agentes
adrenérgicos. Esto demuestra que existen alteracio-
nes profundas en el flujo sanguíneo microvascular
en pacientes con sepsis (Figura 2) (10).
Sin embargo, se plantea la duda, si las anormalida-
des microcirculatorias del lecho sublingual reflejan
compromiso de la microcirculación esplácnica. Con
relación a esto, en un reciente estudio, mediante un
interesante modelo experimental de shock séptico
hiperdinámico, se determinó la relación entre la
microcirculación sublingual e intestinal. Usando tec-
nología de OPS modificada en animales sépticos se
midió la densidad funcional de los microvasos (< 20
micrones) y la velocidad eritrocitaria media en esos
dos lechos, encontrándose una marcada disminu-
ción de la densidad funcional de la microcirculación
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
382 Volumen 11 Número 4
y de la velocidad eritrocitaria media. Se observó una
significativa correlación entre la microcirculación
sublingual y yeyunal. Además, se asoció a incremen-
to significativo en el gap de CO2 arterio-yeyunal. Es-
tos hallazgos soportan que la región sublingual es
un lecho apropiado para monitorizar la
microcirculación en la sepsis (11).
En otro estudio realizado por Brealey y colaborado-
res, se investiga la disfunción mitocondrial que ocu-
rre en el paciente con sepsis. Se tomaron biopsias
musculares esqueléticas en 28 pacientes sépticos
dentro de las primeras 24 horas de admisión a UCI y
en 9 pacientes control que sufren cirugía de cadera
electiva. En las biopsias se analizaba actividad de las
cadenas respiratorias (complejos I-IV), concentracio-
nes de ATP, concentraciones de glutatión reducido y
concentraciones nitrito/nitrato (un marcador de la
producción de óxido nítrico).
Los resultados muestran que las concentraciones de
ATP fueron significativamente menor en 12 pacien-
tes con sepsis quienes posteriormente mueren en
comparación del resto (16 pacientes) que sobrevi-
vieron y en los controles (9 pacientes). La actividad
del complejo I tuvo una significativa correlación in-
versa con los requerimientos de norepinefrina y con-
centraciones nitrito/nitrato y una significativa corre-
lación positiva con la concentración de glutation.
Estos datos en humanos soportan el concepto de
hipoxia citopática y falla bioenergética como un im-
portante mecanismo fisiopatológico subyacente a la
FIGURA 1: Ejemplo típico de imagen espectral de polarización
ortogonal (OPS) en el lecho sublingual.
disfunción orgánica múltiple del paciente séptico (12).
Por lo tanto, la disfunción celular en el paciente sép-
tico es un mecanismo complejo en donde el soporte
hemodinámico requiere tanto consideraciones
globales y regionales.
No obstante, en el escenario del paciente séptico,
una aproximación dirigida a restaurar rápidamente
el aporte de oxígeno y mejorar la perfusión tisular
global ha demostrado mejorar significativamente la
sobrevida en pacientes con sepsis severa y choque
séptico (13). Un importante estudio soporta la tera-
pia dirigida a objetivos tempranos (EGDT) en sepsis
severa y choque séptico. Un total de 263 pacientes
fueron aleatorizados para recibir EGDT en las pri-
meras 6 horas o terapia estándar en el departamen-
to de urgencia antes del ingreso a UCI. La EGDT con-
siste en lograr presiones venosas entre 8 - 12 y en
pacientes ventilados entre 12 - 15, hematocrito >
30 %, PAM > 65 y SVO2 > 70 %. Los pacientes con
EGDT evidenciaron una concentración menor de
lactato, menor déficit de base y menor APACHE II.
La mortalidad intrahospitalaria se disminuyó
significativamente en el grupo asignado a la EGDT
desde 46,5 % a 30,5 % (p=0.009). Este estudio pro-
vee una fuerte evidencia para instaurar la práctica de
EGDT lo más temprano posible.
Indicaciones y objetivos de la terapia
vasopresora
El objetivo de la terapia vasopresora es mejorar la
presión de perfusión tisular y evitar vasoconstricción
FIGURA 2. Representación de la microvasculatura sublingual. A: voluntarios sanos con una red densa de vasos. B: pacientes con
choque séptico, la proporción de pequeños vasos disminuye y la proporción de vasos no perfundidos aumenta.
excesiva. Cuando una reanimación adecuada con lí-
quidos falla en restaurar una adecuada presión arterial
(PAM 65-70), la terapia vasopresora debe ser inicia-
da. La terapia vasopresora también puede ser reque-
rida transitoriamente para mantener la perfusión
durante la hipotensión que amenaza la vida, aún
cuando presiones de llenado adecuadas no hallan
sido alcanzadas (14).
La presión arterial media (PAM) es el punto final de la
terapia vasopresora, sin embargo, hay que tener en
cuenta que la presión arterial no siempre refleja un
adecuado flujo sanguíneo microcirculatorio en es-
pecial en pacientes con sepsis. Además, el nivel pre-
ciso de la PAM como objetivo de reanimación no
necesariamente es el mismo en todos los pacientes.
En estudios animales, una PAM < 60 mm Hg. esta
asociada con compromiso de la autorregulación en
los lechos vasculares coronario, renal, sistema ner-
vioso central. Cuando la autorregulación de estos
órganos se pierde, el flujo a los órganos llega a ser
linealmente dependiente de la presión. De esta ma-
nera, manteniendo una PAM de 60 mm Hg. Usual-
mente se garantiza el flujo a los órganos. No obstan-
te, el grado en el cual la autorregulación esta intacta
en pacientes sépticos es incierta, especialmente en
los pacientes hipertensos crónicos que probablemente
requieran mayor presión arterial media para garanti-
zar una mejor perfusión tisular, por tal motivo, es
importante no solo mantener una PAM > 65, sino
también mantener presión de perfusión global y re-
gional (14).
Vasopresores e inotrópicos en choque séptico
Ochoa
383
En un estudio, realizado por LeDoux y cols, evalúan
los efectos de incremento de la PAM sobre el meta-
bolismo de oxígeno sistémico y presión tisular regio-
nal en pacientes sépticos. Se estudiaron 10 pacien-
tes con choque séptico quienes han sido reanima-
dos con líquidos hasta alcanzar una presión en cuña
de arteria pulmonar mayor de 12 mm Hg. y luego
infusiones de noradrenalina fueron tituladas para
mantener PAM de 65, 75 y 85 mm Hg en los 10
pacientes con choque séptico. La comparación de
los diferentes objetivos de reanimación en términos
de PAM no vario significativamente el gasto urina-
rio, lactato sérico, perfusión esplácnica (gap de PCO2
tonométrico) y flujo microcirculatorio en piel (15).
En otro estudio reciente, Dubin y cols, evaluaron el
efecto de dosis tituladas de norepinefrina sobre la
perfusión de la microcirculación del lecho sublingual
en 20 pacientes en choque séptico. Cuando se ad-
ministró norepinefrina para incrementar la presión
arterial media de 65 a 75 y luego a 85 mm Hg, no
hubo mejoría en la perfusión capilar de la mucosa
sublingual y en algunas ocasiones disminuye. Ade-
más, otras variables de perfusión como nivel de
lactato y gap de PCO2 por tonometría gástrica tam-
poco mejoran (16).
Aunque la aplicabilidad de estos resultados es limita-
da debido al pequeño número de pacientes inclui-
dos en estos estudios, si sugiere que los vasopresores
deben ser titulados al mínimo nivel requerido para
optimizar el flujo a los diferentes órganos; esto puede
ser alcanzado con PAM alrededor de 65-75 mm Hg.
En un modelo experimental de perfusión intestinal
en animales en choque séptico se comparó la utili-
zación de norepinefrina con la combinación
norepinefrina + dobutamina y norepinefrina +
dopa. El flujo sanguíneo mesentérico se incrementó
en todos los grupos hasta la hora 15, después de
esta el flujo mesentérico aumento solamente en el
grupo de norepinefrina + dobutamina, hubo me-
nos edema intestinal y el número de animales vivos
fue mayor (17).
Es bien reconocido, que las alteraciones en la
microcirculación desempeñan un papel central en la
fisiopatología de la sepsis. Aún, manteniendo varia-
bles macrocirculatorias como la PAM hay alteracio-
nes microcirculatorias severas. La microcirculación
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
384 Volumen 11 Número 4
ha emergido como un nuevo órgano blanco en el
proceso de reanimación en el choque séptico. Esta
profunda alteración es significativamente importan-
te en el área esplácnica.
El tracto gastrointestinal, particularmente la perfu-
sión del lecho hepatoesplácnico y la integridad de la
mucosa intestinal, ocupa una posición clave en la
patogénesis de la falla multiorgánica en el paciente
con choque séptico. (9) De tal manera, que los efec-
tos de los diferentes agentes vasopresores e
inotrópicos sobre la perfusión hepatoesplácnica pue-
den desempeñar un papel importante en la selec-
ción del tipo de agente.
Agentes vasopresores adrenérgicos
1. Dopamina
La dopamina es el precursor natural de la
norepinefrina y epinefrina. Posee varios efectos
farmacológicos dosis dependiente. A la dosis de < 5
?g/k/min el efecto predominante es la estimulación
de receptores dopaminérgicos DA1 y DA2 que cau-
san vasodilatación en los lechos renal, mesentérico y
coronario. Infusiones de dopamina a bajas dosis cau-
san incremento de la tasa de filtración glomerular,
flujo sanguíneo renal y excreción de sodio. A dosis
de 5 - 10 ?g/k/min, predomina el efecto β1-
adrenérgico, aumentando contractilidad miocárdica
y frecuencia cardiaca. A dosis de > 10 ?g/k/min, pre-
domina el efecto ?1-adrenérgico, conduciendo a
vasoconstricción arterial y un aumento de la presión
arterial. Sin embargo, en el paciente crítico se reco-
noce que existe gran superposición de estos efectos.
(9, 14)
Los efectos hemodinámicos sistémicos de la
dopamina están bien establecidos. La dopamina au-
menta la PAM en pacientes con choque séptico des-
pués de una reanimación óptima con líquidos. La
dopamina incrementa la PAM principalmente debi-
do a un aumento del gasto cardiaco con efecto mí-
nimo sobre la resistencia vascular sistémica. El in-
cremento del gasto cardiaco, principalmente es de-
bido a un aumento del volumen sistólico. En la ma-
yoría de estudios, la dosis de promedio de dopamina
que se requiere para restaurar la presión arterial fue
de 15 μg/k/min. Pacientes que recibieron dopamina
> 20 μg/k/min demuestran un aumento de las pre-
siones cardiacas derechas como también de la fre-
cuencia cardiaca. (14, 18, 19).
Los efectos de la dopamina sobre la tonometría
gástrica y otras variables esplácnicas han sido valo-
rados con resultados variables. Se ha reportado, un
aumento del flujo sanguíneo esplácnico pero esto
no siempre se asocia con aumento en el consumo
de oxígeno esplácnico o efectos sobre el pH
intramucosal gástrico (9).
El estudio de Marik, reporta que a pesar de un au-
mento en el aporte y consumo sistémico con la
dopamina, el pH intramucosal gástrico se redujo. En
base a estas observaciones se especuló que la
dopamina podría tener un efecto de redistribución
del flujo sanguíneo dentro del intestino, reduciendo
el flujo sanguíneo de la mucosa e incrementando la
deuda de oxígeno mucosal (20).
En otro estudio, Jakon y colaboradores, demuestran
que la dopamina incrementa el flujo sanguíneo
esplácnico en pacientes sépticos (valorado por téc-
nica de dilución de un colorante a través de un caté-
ter en vena hepática) pero este efecto no se
correlacionó con un aumento en la formación de
monoetilglicinexilidide (MEGX). La producción de
MEGX desde la lidocaina depende de la citocromo P-
450. La función hepática dependiente del citocromo-
450 está alterada generalmente en los pacientes sép-
ticos y no esta influenciada por cambios en el flujo
sanguíneo hepatoesplácnico; luego la concentración
de MEGX no puede ser usada estrictamente como
un estimativo del flujo sanguíneo esplácnico (21).
En otro estudio, el mismo grupo de investigadores
realizan una comparación post hoc entre los pacien-
tes sépticos que recibieron infusión de dopamina y
los pacientes sépticos que recibieron dobutamina,
en estos últimos el flujo sanguíneo esplácnico tam-
bién se incrementó, pero en el grupo que recibió
dopamina hay una tendencia a la disminución del
consumo de oxígeno esplácnico a pesar de un incre-
mento en el flujo sanguíneo esplácnico. Esta reduc-
ción del consumo de oxígeno esplácnico por la
dopamina durante la sepsis sugiere un daño en el
metabolismo esplácnico a pesar de un incremento
en la perfusión regional. Este hecho puso en duda la
seguridad del uso de dopamina en pacientes con
sepsis (22). En contraste, en el estudio de De Backer
y cols, se comparan los efectos de dopamina,
norepinefrina y epinefrina sobre mediciones de per-
fusión esplácnica en un grupo de 10 pacientes con
choque moderado (que mantienen PAM > 65 mm
Hg. solo con dopamina). Los resultados muestran
que el flujo sanguíneo esplácnico y el gap de PCO2
fue similar con los tres agentes (23).
En experimentos en animales y voluntarios sanos,
dosis bajas de dopamina aumenta el flujo sanguíneo
renal, la tasa de filtración glomerular e inhibe la
reabsorción de sodio en el túbulo proximal, resultan-
do en natriuresis. Con este fundamento fisiológico,
bajas dosis de dopamina fueron utilizadas en los en-
fermos críticos con la creencia que era capaz de re-
ducir el riesgo de falla renal por incremento del flujo
sanguíneo renal. El grupo de estudio de nueva Zelanda
y australiano (ANZICS) llevó a cabo un estudio clíni-
co aleatorizado, que incluía 328 pacientes en estado
crítico con disfunción renal temprana (gasto urina-
rio < 0,5 ml/k/hora durante 4 horas - creatinina >
1,5 en ausencia de disfunción renal previa o un au-
mento de > 0,8 durante 24 horas). Los pacientes se
aleatorizaron a recibir dopamina a dosis bajas (2 μg/
k/min) o placebo y el desenlace final primario fue el
nivel de creatinina sérica pico durante el estudio. El
resultado del estudio no mostró diferencias en el
desenlace primario. Por tal razón, la administración
de dosis bajas de dopamina para proteger la función
renal no se recomienda en la actualidad (24). Ade-
más, un meta-análisis fue realizado para determinar
si la administración de dosis bajas de dopamina re-
duce la incidencia o severidad de la falla renal aguda,
necesidad de diálisis o mortalidad en pacientes críti-
cos. Se determinó que la administración de dosis
bajas de dopamina no previene el inicio de falla renal
aguda, necesidad de diálisis, ni se observa disminu-
ción de la mortalidad. Concluyéndose, que las dosis
bajas de dopamina deben ser eliminadas de la prác-
tica clínica. (25)
Además, la dopamina posee otros efectos adversos
a dosis bajas, tales como: alteración del sistema en-
docrino induciendo hipopituitarismo parcial, dismi-
nuye la secreción de TSH, tiroxina y triyodotironina,
induce o agrava el síndrome de eutiroideo enfermo.
Vasopresores e inotrópicos en choque séptico
Ochoa
385
Disminuye la secreción de hormona de crecimiento,
prolactina, hormona luteinizante y testosterona. Pue-
de alterar la respuesta inmunológica por hipo-res-
puesta de células-T y es un importante depresor del
centro respiratorio a nivel central (26).
Otra preocupación adicional es que, el estudio SOAP
(Sepsis Ocurrence in Acutely Ill Patients) en 1058 pa-
cientes en choque séptico sugiere que la administra-
ción de dopamina fue un factor de riesgo indepen-
diente de muerte (27).
2. Norepinefrina
La norepinefrina es un potente agonista α-
adrenérgico con muy poco efecto agonista β-
adrenérgico. La norepinefrina usualmente causa un
aumento significativo sobre la PAM atribuible a su
efecto vasoconstrictor, con poco cambio de la fre-
cuencia cardiaca y gasto cardiaco.
La norepinefrina es más potente que la dopamina en
revertir la hipotensión de los pacientes en choque
séptico. En muchos estudios, se ha comparado
norepinefrina y dopamina como vasopresores en
pacientes sépticos, demostrándose mayor efectivi-
dad con norepinefrina para incrementar la PAM. Las
dosis va de 0,02 - 3 μg/k/min, dosis altas de
norepinefrina se han atribuido posiblemente a una
regulación hacia abajo del receptor ?-adrenérgico en
los pacientes sépticos (9).
En un estudio aleatorizado comparando agentes
vasopresores, realizado por Martin y cols, 32 pacien-
tes con sepsis reanimados apropiadamente con lí-
quidos fueron prospectivamente aleatorizados a re-
cibir dopamina o norepinefrina para alcanzar y man-
tener parámetros hemodinámicos y de transporte de
oxígeno por más de 6 horas. La administración de
dopamina (10 - 25 μg/k/min) resultó en un tratamien-
to exitoso en solo el 31 % de los pacientes, mientras
que la administración de norepinefrina (0,3 - 2,7 μg/
k/min) fue exitosa en el 93 % de los pacientes (p =
0,0001). De los 11 pacientes que no respondieron a
dopamina 10 respondieron a la adición de
norepinefrina. Además, se observó que las concen-
traciones de lactato inicial elevadas, posteriormente
con la utilización de norepinefrina hubo una dismi-
nución estadística y clínicamente significativa al final
del periodo estudiado. El resultado de este estudio
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
386 Volumen 11 Número 4
sugiere que el uso de norepinefrina es más efectivo
en aumentar la PAM que la dopamina. Además, el
uso de norepinefrina no empeora y puede aún mejo-
rar la oxigenación tisular de pacientes en choque sép-
tico. (19)
La falla renal aguda ocurre en aproximadamente el
19 % de los pacientes con sepsis moderada, 23 %
de los pacientes con sepsis severa y 51 % de los pa-
cientes con choque séptico. (28) En el choque sépti-
co, la norepinefrina tiene mayor efecto sobre la re-
sistencia arteriolar eferente que sobre la aferente e
incrementa la fracción de filtración. Varios estudios
han demostrado aumento del gasto urinario y depu-
ración de creatinina en pacientes con choque sépti-
co tratados con noradrenalina o noradrenalina más
dobutamina. Estos estudios soportan la hipótesis que
pacientes con choque séptico reanimados con líqui-
dos, la norepinefrina puede optimizar el flujo san-
guíneo renal y la resistencia vascular renal (9).
Los resultados de los estudios de efectos de
norepinefrina sobre el flujo sanguíneo esplácnico en
pacientes con choque séptico han sido variables. En
el estudio de De Backer y colaboradores, se compa-
ran los efectos de dopamina, norepinefrina y
epinefrina sobre mediciones de perfusión en
esplácnica en un grupo de 10 pacientes con choque
moderado (que mantienen PAM > 65 mm Hg. solo
con dopamina) y severo (requieren norepinefrina). Los
resultados muestran que el flujo sanguíneo esplácnico
y el gap de PCO2 fue similar con los tres agentes (23).
En un estudio realizado por Martin y colaboradores,
se analizó una cohorte de 97 pacientes con choque
séptico, 57 pacientes quienes fueron manejados con
norepinefrina tienen una disminución significativa en
la mortalidad hospitalaria (62% vs 82%, p < 0,001;
un riesgo relativo 0,68; intervalo de confianza 95%
= 0,54 - 0,87) comparado con el resto de pacientes
(40 pacientes) manejados con otros vasopresores
(dopamina - epinefrina). En el análisis multivariado
se observó que la tasa de mortalidad estaba favora-
blemente influenciada por la utilización de
noradrenalina, como parte del manejo
hemodinámico; el uso de dosis altas de dopamina y
epinefrina no tuvo efectos significativos sobre el des-
enlace de los pacientes. Sin embargo, hay que tener
en cuenta que este estudio sufre algunas limitacio-
nes debido a que su diseño es observacional, no
aleatorizado (29).
En un reciente estudio multicéntrico, De Backer y
cols, aleatorizaron 1.679 pacientes en choque (PAM
< 70 o PAS < 100, a pesar de un reto de líquidos) a
recibir dopamina o norepinefrina como terapia
vasopresora de primera línea para restaurar y man-
tener la PAM alrededor de 65 mm Hg. Cuando la
PAM no se podía mantener con dosis de dopamina
20 mcg/k/min o norepinefrina 0,19 mcg/k/min se
adicionaba norepinefrina y como terapia de rescate
epinefrina o vasopresina.
El desenlace primario del estudio fue muerte a 28
días y secundario número de días sin soporte orgánico
y eventos adversos. No se encontró diferencias
estadísticamente significativas en la tasa de muerte
a 28 días, ni intrahospitalaria. Sin embargo, ocurrie-
ron más eventos de arritmias (la arritmia más fre-
cuente fue la fibrilación auricular) en el grupo de tra-
tamiento con dopamina. Además, un análisis de
subgrupo demuestra que la dopamina se asoció con
un aumento en la tasa de muerte a 28 días entre los
280 pacientes con choque cardiogénico, pero no
entre los 1.044 pacientes con choque séptico o 263
pacientes con choque hipovolémico (30).
En conclusión, aunque las guías de consenso de so-
brevivir a la sepsis publicadas en el 2008 (31) reco-
miendan, que los dos agentes intercambiablemente
(dopamina y norepinefrina) pueden ser utilizados
como terapia de primera línea en pacientes con cho-
que séptico, no se puede olvidar que la dopamina se
ha asociado en los estudios con más efectos adver-
sos que la norepinefrina; más eventos arrítmicos,
compromiso de la respuesta inmune, alteración del
sistema endocrino, depresor del sistema nervioso
central. Además, la norepinefrina incrementa la PAM
de manera más efectiva que la dopamina, las varia-
bles clínicas de perfusión tisular y concentración de
lactato son mejoradas significativamente en la ma-
yoría de estudios y no tiene el efecto cronotrópico
de la dopamina.
3. Epinefrina
La epinefrina estimula receptores α y β adrenérgicos.
No es considerado como agente vasopresor de pri-
mera línea en pacientes con choque séptico debido
a su efecto negativo sobre la perfusión regional y el
lactato sérico. En pacientes con choque séptico sin
respuesta a la expansión de volumen u otras
catecolaminas la epinefrina aumenta la PAM, funda-
mentalmente por incremento del índice cardiaco y
volumen sistólico. Además, aumenta el trabajo
ventricular izquierdo, la RVS y la frecuencia cardiaca.
Esta es una ventaja importante, especialmente en
pacientes con mala función miocárdica (32).
Usando la epinefrina como agente de primera línea,
Moran y cols, reportan una relación lineal entre dosis
de epinefrina y PAM, frecuencia cardiaca, índice
cardiaco, índice de trabajo ventricular izquierdo y
aporte/consumo de oxígeno (33). A pesar de un in-
cremento en el consumo de oxígeno, no se han des-
crito efectos adversos de origen cardiaco en choque
séptico. Cambios electrocardiográficos indicando
isquemia o arritmias no han sido reportados en pa-
cientes sépticos (32).
Sin embargo, se ha descrito que la epinefrina puede
tener efectos deletéreos dados por disminución del
flujo sanguíneo esplácnico, aumento transitorio de
las concentraciones del lactato esplácnico, hepático
y arterial, disminución del pH intramucosal y aumento
del gap de PCO2. Estos efectos pueden ser debidos a
reducción en el flujo sanguíneo esplácnico y en la
entrega de oxígeno esplácnico (14). En el estudio de
De Backer, donde se analizaron 20 pacientes con
choque séptico la dopamina fue remplazada por
norepinefrina o epinefrina. En 10 pacientes con cho-
que severo (PAM < 65 a pesar de dosis altas de
dopamina), la epinefrina aumentó la entrega y el con-
sumo de oxígeno global, pero causó una disminu-
ción del flujo sanguíneo esplácnico y menor depura-
ción de verde de indocianina, de esta manera se con-
firma los efectos adversos de la epinefrina sola sobre
la circulación esplácnica (23).
Por otra parte, es un hecho real que la epinefrina
incrementa el nivel de lactato en pacientes con cho-
que séptico. No obstante, este aumento del nivel de
lactato es transitorio dado que los valores retornan a
los niveles basales después de 12 horas. Además, la
epinefrina incrementa el lactato no solo en sepsis sino
también en condiciones aeróbicas completas tales
como, en voluntarios sanos sometidos a infusiones
de epinefrina. Este fenómeno se atribuye a que la
epinefrina estimula la Na/K ATPasa del sarcolema. De
Vasopresores e inotrópicos en choque séptico
Ochoa
387
tal manera, que la epinefrina estimula la liberación
de lactato desde el músculo esquelético a través de
la estimulación de la Na/K adenosin trifosfatasa. Por
tal motivo, el aumento de la producción de lactato
puede ser el resultado de la glicólisis aeróbica más
que el resultado de glicólisis anaeróbica (32).
En un modelo de choque endotóxico, se demostró
que la infusión de epinefrina estuvo asociada con un
aumento de la concentración de lactato sin ningún
cambio en la relación lactato/piruvato. Además, el
uso de epinefrina no se asoció con una disminución
del ATP tisular, demostrando que la hiperlactatemia
inducida por la epinefrina esta probablemente rela-
cionada a los efectos directos de ésta sobre el meta-
bolismo de carbohidratos y no por hipoxia tisular (34).
Un reciente estudio prospectivo, doble ciego,
multicéntrico, se aleatorizan 280 paciente en cho-
que séptico a recibir norepinefrina vs. Epinefrina. El
desenlace primario fue el tiempo en alcanzar estabi-
lidad hemodinámica en términos de PAM y el secun-
dario fue mortalidad a 28 y 90 días. No observan
diferencias en el desenlace primario (en alcanzar el
objetivo de la PAM), ni en la dosis utilizada con los
dos agentes, tampoco hubo diferencias en el desen-
lace secundario (mortalidad a 28 y 90 días). Pero el
grupo reanimado con epinefrina se asoció a más even-
tos adversos: taquicardia significativa, acidosis láctica
e incrementos en el requerimiento de insulina (35).
En síntesis la epinefrina incrementa eficazmente la
PAM en pacientes sin respuesta a agentes tradicio-
nales. No obstante, debido a su efecto sobre el flujo
sanguíneo hepatoesplácnico y su propensión a au-
mentar el lactato sérico, a generar taquicardia y a
aumentar los requerimientos de insulina su uso ac-
tualmente está limitado a pacientes con hipotensión
refractaria en quienes falla la respuesta a terapias tra-
dicionales para incrementar o mantener la PAM. Las
guías de consenso de sobrevivir a la sepsis del 2008
sugieren que la epinefrina debe ser reservada para
casos de colapso hemodinámico extremo (31).
No obstante, a estas recomendaciones, existe un in-
teresante estudio (grupo de CATS estudio)
prospectivo, multicéntrico, aleatorizado comparan-
do la eficacia y seguridad de dos estrategias terapéu-
ticas en pacientes con choque séptico. 330 pacien-
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
388 Volumen 11 Número 4
tes con choque séptico con necesidad de dopamina
a dosis de más de 15 mcg/k/min o cualquier dosis de
epinefrina o norepinefrina fueron aleatorizados: 161
al grupo de epinefrina y 169 al grupo de norepinefrina
+ dobutamina. Los agentes se titularon para mante-
ner como objetivo una PAM mayor de 70 mm Hg. El
desenlace primario fue mortalidad a 28 días, no en-
contraron diferencias significativas en términos de
mortalidad y los eventos adversos fueron similares.
No se documento mayor arritmia. La única diferen-
cia fue que el grupo de epinefrina tenía menor pH y
mayores niveles de lactato sérico. (36)
4. Fenilefrina
La fenilefrina es un agonista β1 adrenérgico selecti-
vo. Su rápido inicio de acción, corta duración de ac-
ción y su efecto netamente vascular hace que sea un
agente atractivo en el manejo del choque séptico.
Pero, existe preocupación acerca de su potencial re-
ducción del gasto cardiaco y de la frecuencia cardiaca.
Existe un pequeño estudio realizado por Gregory y cols,
donde se evalúa el efecto de la fenilefrina en el trata-
miento del choque séptico. Se analizan 13 pacientes
con choque séptico, a los cuales se les inicia fenilefrina
posterior a una reanimación adecuada con líquidos.
La fenilefrina fue titulada desde 0,5 hasta 9 μg/k/min
para mantener una PAM > 70 mm Hg. La fenilefrina
resultó en un aumento de la PAM, resistencia vascular
sistémica y volumen sistólico. No hubo cambio en la
frecuencia cardiaca. Se observó además, un aumento
del gasto urinario sin cambio en la creatinina sérica
durante la terapia con fenilefrina (37).
En otro estudio prospectivo, controlado,
aleatorizado, 32 pacientes en choque séptico fueron
aleatorizados a tratamiento con infusión de
norepinefrina o fenilefrina. Se registraron datos de
catéter de atería pulmonar, tonometrías gástrica,
homeostasis acido base, creatinina y troponina. No
se encontró diferencias en los parámetros estudia-
dos, sugiriendo en este estudio que no hay diferen-
cias en términos de desempeño miocárdico, trans-
porte de oxígeno global y hemodinámica regional
cuando se reanimo con fenilefrina (38).
Aunque existe muy limitada información en la litera-
tura acerca de la utilidad de este agente en el cho-
que séptico, los datos derivados de estos pequeños
estudios sugieren que la utilización de fenilefrina
puede aumentar la PAM sin afectar
significativamente la función cardiaca y renal. Esta
puede ser una buena elección cuando la taquiarritmia
limita la terapia con otros vasopresores.
Agentes vasopresores no adrenérgicos
1. Arginina-vasopresina (AVP)
La arginina vasopresina es una hormona peptídica
sintetizada por las neuronas parvo y magnocelulares
agrupadas en los núcleos supraópticos y
paraventriculares del hipotálamo, transportada y al-
macenada en la hipófisis posterior. La AVP es libera-
da en respuesta a una disminución en el volumen
intravascular, presión arterial e incremento de la
osmolaridad plasmática efectiva. La AVP genera
vasoconstricción a través de los receptores V1 y tam-
bién aumenta la respuesta de la vasculatura a las
catecolaminas. Además, la vasopresina aumenta la
presión sanguínea por inhibición en la producción
del oxido nítrico en el músculo liso vascular y blo-
queo de los canales de K sensibles a ATP (4, 39).
Hay evidencia que indica que los pacientes con cho-
que séptico tienen una deficiencia relativa de AVP,
por tal motivo esta se utiliza como terapia adjunta a
catecolaminas en pacientes con choque séptico.
En un estudio reciente se estudió una cohorte de 44
pacientes que cumplían con criterios de choque sép-
tico por < 7 días y otra cohorte de 18 pacientes con
choque séptico dentro de las primeras 8 horas de
iniciado el evento. Se obtuvieron sistemáticamente
niveles de AVP circulante en las dos cohortes. En este
estudio se definió deficiencia relativa de AVP con
niveles de vasopresina circulante menor de 3,6 pg/
ml, asociado a hipernatremia o presión sistólica <
100 mm Hg. En la primera cohorte los niveles de
AVP fueron inversamente correlacionados con el tiem-
po de transcurrido del choque. Los niveles estaban
siempre elevados en las etapas iniciales del choque
séptico y se disminuían a medida que se alejaban de
la fase inicial. Déficit de relativo de AVP se observó
en aproximadamente un tercio de los pacientes con
choque séptico tardío (40).
Por estas observaciones, se han estudiado los efectos
de la adición de AVP a la terapia con catecolaminas en
los pacientes con choque séptico. En un estudio pe-
queño se demostró que dosis bajas de AVP (0,04 uds/
min) en 5 pacientes con choque séptico, aumentó la
presión arterial de manera significativa y luego la des-
continuación de esta se asoció con una marcada dis-
minución de la presión arterial (41).
En una serie de casos realizada por Holmes y cols, se
estudian 50 pacientes con choque séptico, éstos re-
cibieron una infusión continua de AVP por 48 horas.
Los pacientes obtuvieron un aumento de la presión
arterial media del 18% en la 4 hora después de ini-
ciada la infusión y se estabilizó a las 24 - 48 horas.
Las dosis de catecolamina se redujeron en un 33 % a
la 4 hora y en un 50 % a las 48 horas (42).
En otro estudio, se aleatorizaron 10 pacientes con
choque séptico tratados con catecolaminas para
recibir dosis bajas de AVP (0,04 uds/min) o placebo.
Los pacientes que la recibieron tuvieron incremento
significativo en la presión arterial sistólica con éxito
en el destete de catecolaminas. El índice cardiaco no
difirió en los dos grupos. Antes de terminar el estu-
dio 2 de los 5 pacientes en el grupo placebo mueren
de hipotensión refractaria, no hubo muertes en el
grupo asignado a recibir AVP en infusión (43).
En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble cie-
go de AVP en choque séptico (VASST), fue realizado
para determinar si dosis bajas de AVP disminuye
mortalidad a 28 días cuando se compara con
norepinefrina. Adicionalmente, se estratificó el esta-
do de choque en menos severo y más severo para
determinar en qué subgrupo de pacientes era más
útil su administración. El estado de choque requería
de al menos una dosis de norepinefrina de 5 mcg/
min (0,07 mcg/k/min para un peso de 70 kg.) en el
momento de la aleatorización.
Se definió como choque séptico menos severo cuan-
do se empleaban dosis de norepinefrina 5 - 14 mcg/
min y más severo > 15 mcg/min. 778 pacientes en
choque séptico se aleatorizaron: 396 al grupo de AVP
(0,01 - 0.03 uds/min) y 382 al grupo de norepinefrina
(5 - 15 mcg/min). El agente vasopresor fue titulado
para mantener la PAM en rango de 65 - 75. En los
resultados del estudio no hubo diferencias significa-
tivas en el desenlace primario (mortalidad a 28 días),
ni tampoco en la mortalidad a 90 días. No diferen-
cias en eventos adversos ni menos disfunción orgá-
Vasopresores e inotrópicos en choque séptico
Ochoa
389
nica. En choque menos severo hubo tendencia a fa-
vor de AVP en la mortalidad a 28 (26.5 vs. 35.7%,
P=0.05) y 90 días, en contraste en choque más se-
vero no hubo diferencias. (44)
En un análisis post-hoc de el VASST se sugiere que el
tratamiento con dosis bajas de AVP y esteroides se
asocia con disminución de la mortalidad y disfunción
orgánica comparado con la infusión de norepinefrina
y esteroide. Entre los 779 pacientes, 589 fueron trata-
dos con dosis moderadas de esteroides. En pacientes
con choque séptico que fueron tratados con esteroide
y dosis bajas de AVP se observó una disminución sig-
nificativa de la mortalidad (35.9 vs. 44.7%, p=0.03).
En contraste, en pacientes que no reciben esteroides,
la infusión de vasopresina tiene tendencia a incremen-
tar la mortalidad. (45)
Un reciente estudio evalúa el impacto de la adminis-
tración concomitante de AVP/hidrocortisona sobre
la mortalidad en choque séptico. Se tomo una
cohorte retrospectiva de 159 pacientes en choque
séptico que fueron tratados suplementariamente con
vasopresina, como vasopresor de primera línea se
utilizó norepinefrina para mantener una PAM 60-70,
cuando no se alcanzaba este objetivo terapéutico con
dosis de norepinefrina de 0.5 mcg/k/min, se asocia-
ba una dosis fija suplementaria de AVP (1-6 uds/hora),
ningún paciente recibió AVP como único agente
vasopresor. En este estudio de cohorte retrospectiva
la probabilidad de sobrevida a 28 días fue
significativamente mayor en pacientes tratados
concomitantemente con AVP/hidrocortisona com-
parado con esos pacientes que reciben AVP sin
hidrocortisona suplementaria. (63).
Estos análisis sugieren que el uso concomitante de
vasopresina y esteroide puede ser benéfico en térmi-
nos de mortalidad. (45) (63)
2. TTerlipresina
erlipresina
La arginina-vasopresina es la vasopresina que esta
presente en los humanos. La terlipresina o lysino-
presina, es la vasopresina que esta presente en los
cerdos, ésta ha sido evaluada también en los pacien-
tes sépticos. La vida media de la terlipresina es 6 ho-
ras, comparada con la vida de media de la vasopresina
que es de 6 minutos.
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
390 Volumen 11 Número 4
En un estudio, la terlipresina administrada como un
bolo único de 1 mg a 8 pacientes con choque sépti-
co refractario a catecolaminas, hidrocortisona y azul
de metileno, mejora la presión arterial durante las
primeras 5 horas y se logra el destete parcial o total
de catecolaminas. (46)
En otro estudio mas reciente, se evalúan los efectos
de la terlipresina sobre la hemodinamia sistémica y
regional en choque séptico tratado con norepinefrina.
Se observaron los efectos de una dosis única de 1
mg de terlipresina sobre los parámetros
hemodinámicos y perfusión de mucosa gástrica usan-
do un tonómetro gástrico y técnica de flujometria
con láser-doppler. Todos los pacientes (15 pacientes)
con PAM entre 50 - 55, haciendo uso de norepinefrina
en dosis altas reciben una dosis de terlipresina
intravenosa (1 mg) como terapia de rescate. Un
tonómetro y sonda láser-doppler se introdujo en
estomago. Se observó, un aumento progresivo de la
PAM y de la perfusión de la mucosa gástrica, detec-
tada por flujometria láser-doppler después de 30
minutos y mantenido por lo menos 24 horas. El
gradiente entre PCO2 de mucosa gástrica y arterial
disminuyó después de la terlipresina. Se aumento el
gasto urinario significativamente y la depuración de
creatinina y se redujo las dosis de norepinefrina en
una forma importante. En este estudio se demostró
que la dosis de terlipresina en pacientes con choque
séptico tratados con norepinefrina aumenta la per-
fusión de la mucosa gástrica, debito urinario y depu-
ración de creatinina. Aumenta la PAM
significativamente y reduce la necesidad de
norepinefrina. (47)
En conclusión, la vasopresina juega un importante
papel en la normalización de la presión arterial en
estudios de pacientes con choque séptico. Hay evi-
dencia que en el choque séptico una deficiencia rela-
tiva de vasopresina puede contribuir a la hipotensión
refractaria a catecolaminas. La evidencia actual de-
muestra que en el choque séptico resistente a
catecolaminas, la adición de vasopresina a dosis ba-
jas (0,01 - 0,04 uds/min) en infusión continua o do-
sis única de terlipresina (1 mg) puede incrementar la
PAM y disminuir las dosis de catecolaminas.
 Terapia Inotrópica
Aunque el choque séptico esta caracterizado por una
vasodilatación inapropiada y un gasto cardiaco ele-
vado, hay evidencia suficiente que en este estado
existe disfunción y lesión miocárdica. Esta disfunción
cardiaca esta caracterizada por una disminución en
la fracción de eyección, dilatación ventricular, mala
respuesta contráctil a las cargas de volumen (mo-
viendo la curva de Frank-Starling hacia la derecha y
abajo) y una relación presión sistólica pico/volumen
de fin de sístole baja (medida de función ventricular
independiente de carga). La persistencia de un esta-
do hiperdinámico y la incapacidad del ventrículo iz-
quierdo para dilatarse debido a edema miocárdico
con disminución en la distensibilidad y respuesta in-
suficiente a los inotrópicos son marcadores de mal
pronóstico en sepsis. (48)
El mecanismo de esta disfunción miocárdica es muy
complejo. Hay varios estudios animales de
endotoxemia que han demostrando disminución en
la densidad de receptores ?, alteración en la
transducción de la señal ?-adrenérgica, edema
miocárdico, alteración en la homeostasis del calcio y
liberación de mediadores inflamatorios que en con-
junto contribuyen a la depresión miocárdica. (48)
El factor de necrosis tumoral ? (TNF ?), IL-1B, IL-8 y
C3a son depresores miocárdicos por acciones
sinérgicas más que por factores individuales. Ellos
también, sobre expresan moléculas de adhesión en
el endotelio coronario con secuestro de leucocitos y
producción de especies reactivas de oxígeno con
daño en el endocardio y desequilibrio entre el aporte
y el consumo de oxígeno. Además, el TNF disminu-
ye la producción de AMPc por deterioro de la
adenilciclasa afectándose finalmente la respuesta a
catecolaminas. El TNF también induce apoptosis de
los cardiomiocitos, éste produce su efecto a través
de la activación de la sintetasa del oxido nítrico
inducible (iONS). El óxido nítrico deprime el
miocardio, debido a supresión de la corriente de
canales de calcio-L y activación de los receptores
adrenérgicos ?3 con un efecto inotrópico negativo
por inhibición del sistema de proteínas G. Además,
se ha demostrado que los eicosanoides (prostaciclina
y tromboxano) también deprimen el miocardio (49)
En un reciente estudio en choque séptico se deter-
minó la incidencia de disfunción ventricular izquier-
da aguda. Durante un periodo de 3 años, 67 pacien-
tes en choque séptico sin antecedentes de enferme-
dad cardiaca previa fueron evaluados mediante
ecocardiografía transesofágica. Hipocinesia
ventricular izquierda global aguda, definida como una
fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
de menos del 45% en el momento de la admisión
estuvo presente en 26 pacientes. Hipocinesia
ventricular izquierda global secundaria, definida como
FEVI < 45% observada en pacientes que inicialmen-
te tenían una FEVI en rango normal fue observada al
día 2 o 3 en 14 pacientes tratados con norepinefrina.
En este estudio, la incidencia total de hipocinesia glo-
bal en pacientes con choque séptico y sin historia de
cardiopatía previa fue del 60%, mucho mayor que
en estudios previos. (50) Adicionalmente, en el estu-
dio de Amman y cols, se demuestra una elevación
en los niveles de troponina I en la mayoría (85%) de
los pacientes con sepsis. Estos pacientes raramente
tienen enfermedad coronaria significativa determi-
nada por arteriografía coronaria, ecocardiografía
estrés y/o autopsia. (51)
Algunos pacientes sépticos pueden requerir altos ni-
veles de entrega de oxígeno para mantener un ade-
cuado metabolismo. Se ha descrito que una relación
lineal entre el aporte/consumo de oxígeno (depen-
dencia DO2/VO2 patológica) es frecuente en los pa-
ciente sépticos, esto podría indicar que la entrega de
oxígeno es insuficiente para cubrir las demandas
metabólicas de los paciente. Estas observaciones han
conducido a la hipótesis que la hipereanimación (au-
mento de IC y relación aporte consumo a niveles
predeterminados) podría mejorar el desenlace de los
pacientes sépticos. Análisis retrospectivos, demos-
traron que alcanzar un IC > 4.5 L/min/m2, DO2 >
600 L/min/m2 y VO2 > 170 L/min/m2 se
correlacionaba con mejoría de la sobrevida. (9) (52)
Sin embargo, estudios clínicos para probar la practi-
ca rutinaria de aumentar el IC y la entrega de oxíge-
no han producido resultados contradictorios.
En el estudio de Hayes y cols, se estudiaron 109 pa-
cientes críticos (sépticos y no sépticos) con el objeti-
vo de determinar si un aumento del IC y del aporte
Vasopresores e inotrópicos en choque séptico
Ochoa
391
de oxígeno (DO2) a través de una infusión de
dobutamina podría mejorar la sobrevida. Se estable-
cieron los siguientes objetivos IC > 4,5 L/min/m2,
DO2 > 600 L/min/m2 y VO2 > 170 L/min/m2 si
estos valores no eran alcanzados con reanimación
hídrica se aleatorizaban a tratamiento o grupo con-
trol. El grupo de tratamiento recibió dobutamina
hasta alcanzar los 3 objetivos antes descritos. La
mortalidad intrahospitalaria fue menor en el grupo
control (34%) que en el grupo de tratamiento (54%).
De tal manera, que en este estudio la utilización de
dobutamina con el objetivo de aumentar el IC y el
DO2 falla en mejorar el desenlace final y por el con-
trario puede ser deletéreo (53).
En el estudio de Gattinoni y cols, Se evaluaron 10.726
pacientes para determinar si el aumento de IC a ni-
veles supranormales (IC > 4,5 L/min/m2) podría
mejorar la mortalidad, cuando se compara con un
grupo control en el cual el objetivo era un IC normal.
La mortalidad intrahospitalaria y a los 6 meses no
vario (54).
Según la evidencia actual, una estrategia para au-
mentar rutinariamente el IC y el DO2 no puede ser
recomendada. Sin embargo, un subgrupo de pacien-
tes sépticos con hipoperfusiòn tisular regional deter-
minada por tonometría gástrica y capnografia
sublingual, tal vez podrían responder a una terapia
adicional.
Adicionalmente, los pacientes con sepsis severa
como se ha mencionado con anterioridad presentan
alteraciones en la microcirculación, estas alteracio-
nes incluyen una disminución en la proporción de
pequeños vasos perfundidos (principalmente capila-
res), mientras que la perfusión de grandes vasos esta
preservada. Este fenómeno junto con el daño direc-
to en la función celular o hipoxia citopática están re-
lacionados con el desarrollo de falla orgánica y muer-
te. Como se reportó recientemente en el estudio de
De Backer y colaboradores la aplicación tópica de
acetilcolina puede restaurar completamente el pa-
trón microcirculatorio en pacientes con choque sép-
tico, indicando que el endotelio microvascular res-
ponde al estimulo vasodilatador y puede ser
manipulable (10).
Acta Colombiana de Cuidado Intensivo
392 Volumen 11 Número 4
En un estudio en humanos, Spronk y colaboradores
observa que la administración intravenosa de nitro-
glicerina resulta en un mejoramiento significativo en
la perfusión capilar, pero esta intervención puede in-
ducir hipotensión arterial severa y además incrementa
algunos efectos citotóxicos del óxido nítrico. (55) Por
lo tanto, otros agentes vasoactivos pueden ser pre-
feribles.
Dobutamina
La dobutamina es una mezcla racémica de dos
isomeros, un isomero D con efectos β1 y β2
adrenérgicos y un isomero L con efectos β1 y α1
adrenérgico, su efecto predominante es a través de
la estimulación de los receptores β1. Con efecto va-
riable sobre la presión arterial. La dobutamina
incrementa el IC y el ITVI con dosis media de 5 - 12
μg/k/min. Entre todos los agentes adrenérgicos la
dobutamina parece ser la que más disminuye la dife-
rencia mucosa-arterial de PCO2 e incrementa el flujo
sanguíneo de la mucosa gástrica (56).
En el estudio de Creteur y cols, se analizan los efectos
a corto plazo de una infusión de dobutamina sobre la
diferencia mucosa-arterial de PCO2 y el flujo sanguí-
neo hepato-esplánico. La dobutamina a dosis entre 5
- 10 μg/k/min disminuye la diferencia mucosa-arterial
de PCO2 e incrementa el flujo sanguíneo de la mucosa
gástrica (57).
En un reciente estudio de De Backer y cols, evalúan
los efectos de la dobutamina sobre el flujo sanguí-
neo microcirculatorio sublingual en pacientes con
choque séptico mediante imágenes espectrales de
polarización ortogonal (OPS). El estudio incluía 22
pacientes con choque séptico de < 48 horas de du-
ración requiriendo la administración de un agente
vasopresor (dopamina o noradrenalina). Todos los
pacientes se monitorearon con catéter de arteria
pulmonar y se excluyó la hipovolemia mediante re-
tos de líquidos repetidos hasta que el volumen latido
no incremento más o la presión en cuña alcanzo 18
mm Hg. Se administró dobutamina a todos los pa-
cientes (5 µg/k/min) y 10 pacientes recibieron
acetilcolina tópica sublingual. La dobutamina mejo-
ró significativamente la perfusión capilar, mientras
que la densidad capilar permaneció estable. De tal
manera, que falla en restaurar completamente la
perfusión capilar. La adición, de acetilcolina restaura
completamente la perfusión capilar y densidad capi-
lar. Interesantemente, la disminución de niveles de
lactato fue proporcional a la mejoría de la perfusión
capilar, pero no a cambios en el índice cardiaco. En
este estudio la dobutamina pudo mejorar pero no
restaurar completamente la perfusión capilar en pa-
cientes con choque séptico. Esos cambios fueron in-
dependientes a cambios en las variables
hemodinámicas sistémicas (58).
En pacientes con choque séptico con bajo débito
cardiaco y/o saturación venosa baja (SVO2 < 70%) la
dobutamina es el inotrópico de primera elección en
la presencia de presiones de llenado del ventrículo
izquierdo y PAM adecuadas. Cuando los pacientes
presentan PAM inadecuadas (PAM < 65) la terapia
combinada norepinefrina + dobutamina es la más
recomendada.
Estas recomendaciones no cambiaron en la actuali-
zación de las guías de manejo de sepsis y choque
séptico publicadas en el 2008 (31, 59).
Otros inotrópicos tales como los inhibidores de
fosfodiesterasas y los sensibilizadores al calcio aun-
que han demostrado aumento del IC en pacientes
con falla cardiaca, en base a la evidencia actual no
podrían recomendarse como terapia de primera lí-
nea en pacientes con choque séptico.
En un reciente análisis retrospectivo de terapia
inotrópica con milrrinone y metoprolol enteral en
pacientes con depresión miocárdica por sepsis re-
porta que bajas dosis de metoprolol enteral en com-
binación con el inhibidor de fosfodiesterasa es posi-
ble en pacientes con choque séptico y depresión
miocárdica. La asociación de metoprolol con
milrrinone resulta en menos taquicardia, menor pre-
siones de llenado, dosis de norepinefrina y mejor ín-
dice de volumen latido cardiaco (60).
El levosimendan, una piridazinona-dinitrito, es miem-
bro de una nueva clase de agentes inotrópicos que
incrementa la contractilidad miocárdica sin aumen-
to del calcio intracelular. De tal manera, que este
concentra su trabajo optimizando el uso del calcio
citosólico disponible, más que por inundación de la
célula con grandes concentraciones de calcio. Por
consiguiente, el costo energético de la contracción
es mantenido a niveles casi normales y se disminuye
la amenaza de arritmias y muerte súbita. En un mo-
delo experimental animal se examinó la oxigenación
de la hemoglobina en mucosa gástrica, transporte
de oxígeno (DO2) y consumo de oxígeno (VO2) y se
compararon varios agentes inotrópicos:
levosimendan, dobutamina y milrrinone. Los anima-
les que recibieron levosimendan tienen incrementos
substanciales en la oxigenación de la mucosa gástrica,
con un incremento ligero en el DO2 y el VO2 se man-
tuvo estable. En contraste, la dobutamina incrementó
todas las variables, mientras que los animales que
reciben milrrinone tienen DO2 y VO2 similar al
levosimendan pero no se acompañó de aumento de
la oxigenación de la mucosa gástrica. Estos resulta-
dos sugieren que el levosimendan tiene efectos be-
néficos sobre la mucosa gástrica, independiente de
los efectos sistémicos, mientras el milrrinone no tie-
ne mayor efecto específico intestinal (61).
Un estudio clínico aleatorizado de 30 pacientes con
choque séptico y fracción de eyección de menos de
45% van a dobutamina o levosimendan; con
norepinefrina para garantizar presión de perfusión
sistémica. El levosimendan mejora la fracción de
eyección, volumen latido e índice cardiaco, además,
incrementa el flujo urinario y presión de oxígeno en
la mucosa gástrica comparado con dobutamina (62).
En conclusión, la terapia dirigida a objetivos
tempranos en sepsis ha demostrado mejorar
sobrevida en pacientes con sepsis severa y choque
séptico, soportado por un estudio aleatorizado y con-
trolado. Durante las primeras 6 horas de la reanima-
ción inicial si SVO2 de 70% no se alcanzaba con re-
animación hídrica hasta llevar PVC 8 - 12 mm Hg.,
entonces se transfundían GRE para llevar a un
hematocrito > 30%, y si con estas medidas no se
conseguía SVO2 > 70% se iniciaba una infusión de
dobutamina para alcanzar este objetivo. Este proto-
colo está asociado a una mejoría de la sobrevida en
pacientes con sepsis severa y choque séptico. Los
objetivos finales de la terapia hemodinámica en el
choque séptico son restaurar la perfusión tisular efec-
tiva y normalizar el metabolismo celular. La
hipoperfusión tisular no solo resulta de presión de
perfusión disminuida sino además de una alteración
en el flujo sanguíneo microvascular y disfunción
Vasopresores e inotrópicos en choque séptico
Ochoa
393
mitocondrial. La terapia inotrópica con dobutamina
permanece como agente de primera línea en los pa-
cientes sépticos con depresión miocárdica o en pa-
cientes que evidencian hipoperfusión tisular global
para perseguir una meta terapéutica dirigida.
Una terapia inotrópica con el fin de mejorar el des-
empeño cardiaco y de esta forma conseguir objeti-
vos finales de reanimación puede ser benéfica en los
pacientes con sepsis severa y choque séptico. En el
paciente con choque séptico índices de perfusión
globales tales como la saturación venosa de oxíge-
no, la D v-a CO2 y el lactato sérico deben ser alcan-
zados como un reflejo de la eficacia de la terapia
inotrópica. Además, es importante tener presente
que la disfunción panendotelial y microcirculatoria
del paciente séptico se asocia con mayor disfunción
orgánica y mayor mortalidad, y que perseguir un
objetivo de reanimación pensando en la
microcirculación cada vez cobra mayor relevancia en
este escenario.
Conflicto de intereses
Los autores no reportan conflicto de intereses
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