Innata Tuberculosis - En.es

Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.
com
Revisión anual de inmunología
La respuesta inmune innata a

Tuberculosis micobacteriana
Infección
Mariëtta M. Ravesloot-Chávez,1,∗Erik Van Dis,2,∗
Año. Rev. Immunol. 2021.39:611-637. Descargado de www.annualreviews.org
Acceso proporcionado por Universidad el Bosque el 24/07/23. Sólo para uso personal.
y sarah a. stanley2,3
1Departamento de Biología Vegetal y Microbiana, Universidad de California, Berkeley, California
94720, EE.UU.; correo electrónico: mchavez@berkeley.edu
2División de Inmunología y Patogénesis, Departamento de Biología Molecular y Celular, Universidad

de California, Berkeley, California 94720, EE.UU.; correo electrónico: sastanley@berkeley.edu ,
vandise@berkeley.edu
3División de Enfermedades Infecciosas y Vacunación, Escuela de Salud Pública, Universidad de

California, Berkeley, California 94720, EE. UU.
Año. Rev. Immunol. 2021. 39:611–37 Palabras clave
Publicado por primera vez como revisión anticipada el 26

Tuberculosis micobacteriana, inmunidad innata, macrófagos, inflamación, citoquinas,
de febrero de 2021
células innatas, PRR, receptores de reconocimiento de patrones
ElRevisión anual de inmunologíaestá en línea en
inmunol.annualreviews.org Abstracto
https://doi.org/10.1146/annurev-
Infección conTuberculosis micobacterianacausas>1,5 millones de muertes al año en todo el
immunol-093019-010426
mundo. Las células inmunes innatas son las primeras en encontrarsetuberculosis, y su
Copyright © 2021 por Reseñas Anuales.
respuesta dicta el curso de la infección. Las células dendríticas (CD) activan la respuesta
Reservados todos los derechos
adaptativa y determinan sus características. Los macrófagos son responsables tanto de
∗Estos autores contribuyeron igualmente a este artículo.
ejercer el control antimicrobiano intrínseco de las células como de
para iniciar y mantener la inflamación. La respuesta inflamatoria a
tuberculosisLa infección es un arma de doble filo. Si bien las citocinas como el TNF-α y
la IL-1 son importantes para la protección, la producción excesiva o insuficiente de
citocinas provoca una enfermedad progresiva. Además, los neutrófilos (células
normalmente asociadas con el control de la infección bacteriana) están surgiendo
como impulsores clave de una respuesta hiperinflamatoria que resulta en la
mortalidad del huésped. Las funciones de otras células innatas, incluidas las células
asesinas naturales y las células T de tipo innato, siguen siendo enigmáticas.
Comprender los matices tanto del control intrínseco de la infección como de la
regulación de la inflamación será crucial para el desarrollo exitoso de vacunas y
terapias dirigidas al huésped.
611
RECONOCIMIENTO DEM. TUBERCULOSISPOR RECONOCIMIENTO DE PATRONES
RECEPTORES DEL SISTEMA INMUNITARIO INNATO
El primer paso para iniciar una respuesta inmune aTuberculosis micobacterianaes la detección mediante
receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Varias clases de PRR, incluidos los receptores tipo Toll (TLR),
el dominio de unión a nucleótidos y los receptores que contienen repeticiones ricas en leucina (NLR), los
receptores de lectina tipo C (CLR) y la GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS)/estimulador de genes de interferón
(STING), se han propuesto para contribuir al reconocimiento detuberculosis(Figura 1). Los estudios en modelos
de ratón han identificado TLR2, que reconoce lipoproteínas y lipoglucanos de
tuberculosis, y TLR9, que reconoce el ADN CpG no metilado, como los TLR más importantes para
el control detuberculosisinfección (1–4). Los ratones que carecen de TLR2 y TLR9 son más
TDM
Mincle TNF-α
hombreLAM
marco
IL-1
TLR2
Dectina-2
SEÑAL DC
NF-κB
SEÑOR
TLR9
NLRP3
fagosoma inflamasoma
MDP
ESX-1
MDP
NOD2
cGAS CDN
PICADURA
IFN tipo I
Figura 1
PRR implicados en la deteccióntuberculosisinfección e iniciando la producción de importantes citocinas innatas.
tuberculosises detectado por múltiples clases de PRR. Se ha propuesto que los CLR MR, DC-SIGN y Dectin-2 reconozcan
el glicolípido ManLAM, mientras que Mincle y Marco reconocen TDM en la superficie de las bacterias. TLR2 reconoce
lipoproteínas y/o lipoglucanos en la superficie, mientras que TLR9 reconoce el ADN liberado en el fagolisosoma. El NLR
NOD2 reconoce el MDP liberado por el peptidoglicano bacteriano. NLRP3 desencadena la activación del inflamasoma al
tuberculosisinfección. El sistema de secreción ESX-1 promueve la detección mediante sensores citosólicos al perforar la
membrana fagosómica y permitir que los patrones moleculares asociados a patógenos bacterianos ingresen al citosol,
lo que resulta en la activación de cGAS/STING. Los CLR, TLR y NOD2 envían señales a través de NF-κB para activar la
transcripción de citoquinas inflamatorias, incluidas IL-1 y TNF-α. El inflamasoma NLRP3 promueve el procesamiento y la
activación de IL-1β. La vía cGAS-STING conduce a la expresión de interferón tipo I, que es perjudicial para el huésped.
Abreviaturas: CDN, dinucleótido cíclico; cGAS, GMP-AMP sintasa cíclica; CLR, receptor de lectina tipo C; ManLAM,
lipoarabinomanano cubierto de manosa; MDP, dipéptido muramil; MR, receptor de manosa; NLR, dominio de unión a
nucleótidos y receptor que contiene repeticiones ricas en leucina; PRR, receptor de reconocimiento de patrones;
PICADURA, estimulador de genes de interferón; TDM, dimicolato de trehalosa; TLR, receptor tipo peaje.
612 Ravesloot-Chavez•Van Dis•stanley

susceptible que TLR2−/−o TLR9−/−mutantes knockout únicos, lo que sugiere que cada TLR hace una contribución
no redundante a la respuesta inmune (4). La importancia de la detección de TLR surge de la producción de
citoquinas inflamatorias, en particular IL-12, que es necesaria para preparar las células T productoras de IFN-γ
que median el control detuberculosisinfección (4-6). Además de los TLR, se ha propuesto que varios CLR
desempeñan un papel en el reconocimiento inmunológico deM. tuberculosis. El lipoarabinomanano cubierto
de manosa glicolípido de la pared celular puede ser reconocido por DC-SIGN, el receptor de manosa o Dectin-2
(7-10), y el dimicolato de trehalosa puede ser reconocido por Mincle o Marco (10, 11). Sin embargo, los
experimentos con ratones mutantes han sugerido un papel limitado para los CLR individuales (10, 12-14), lo
que puede explicarse parcialmente por la redundancia en la función. Finalmente, el NLR NOD2, que detecta
pequeños péptidos muramil derivados del peptidoglicano de la pared celular bacteriana, contribuye a las
respuestas de las citocinas atuberculosisen células mieloides cultivadas in vitro (15-21). Sin embargo, los
ratones que carecen de NOD2 son en gran medida resistentes a la infección y muestran una susceptibilidad
modesta sólo seis meses después de la infección (19, 22). El NLR NLRP3, un componente del inflamasoma, se
revisa en la sección titulada IL-1.
cGAS es un sensor de ADN citosólico que produce GMP-AMP cíclico (cGAMP) tras la unión del ADN
(23, 24). La señalización de STING se inicia mediante la unión de cGAMP u otros dinucleótidos cíclicos
exportados por bacterias patógenas (25-27). STING induce la expresión de interferones tipo I, una
familia de citocinas que son perjudiciales para el control del huésped.tuberculosisinfección (28-31).
Activación de STING portuberculosisy la producción de interferones tipo I requiere la perforación de la
membrana vacuolar por el sistema de secreción ESX-1 tipo VII (32). Tres informes independientes
demostraron que se requiere cGAS para la inducción del interferón tipo I, lo que sugiere que el ADN es
el patrón molecular asociado al patógeno (PAMP) que conduce a la activación de STING (33–35). Sin
embargo, también se informó quetuberculosisinduce interferones tipo I mediante el reconocimiento
directo STING del di-AMP cíclico producido por la bacteria (36). Mientras que se ha propuesto que los
TLR, CLR y NLR benefician la respuesta inmune atuberculosisAl promover la producción de citocinas y
quimiocinas proinflamatorias, la vía cGAS-STING puede ser un ejemplo en el que un patógeno
bacteriano interactúa con una vía antiviral para promover la patogénesis.
CITOQUINAS INNATAS
TNF-α
El TNF-α fue una de las primeras citoquinas asociadas con la tuberculosis y es crucial para el control de la
infección. Los macrófagos y las células dendríticas (DC) son los principales productores de TNF-α durante la
infección; sin embargo, el TNF-α también lo producen abundantemente las células T CD4 (37). Los ratones que
carecen de TNF-α o del receptor de TNF son muy susceptibles a la infección y presentan una activación
deficiente de las células mieloides, un defecto en la producción de quimiocinas e inflamación difusa que carece
de estructura organizada (38-41). La evidencia de la importancia del TNF-α en la infección por tuberculosis
humana proviene principalmente de pacientes tratados con agentes anti-TNF para trastornos inflamatorios,
que tienen una alta propensión a la reactivación de la enfermedad tuberculosa (42-44). Los modelos de
primates y ratones no humanos respaldan la idea de que el TNF-α es importante para la formación, estructura
e integridad del granuloma (45–47). Sin embargo,micobacteria marinum, que es particularmente adecuado
para estudiar la formación de granulomas (48), han sugerido que el TNF-α mantiene la estructura del
granuloma indirectamente al restringir el crecimiento de micobacterias (49, 50); esto también lo han sugerido
estudios con ratones (51). Además, el modelo del pez cebra ha demostrado que el exceso de TNF-α puede
provocar un aumento de la muerte de las células de los macrófagos, lo que promueve la hiperinflamación y la
muerte del huésped. Este hallazgo ilustra el concepto de que en la inmunidad innata a la tuberculosis, la
producción excesiva de factores protectores puede ser perjudicial (52, 53) (Figura 2).
www.annualreviews.org•La respuesta innata atuberculosis 613

Infección controlada Infección progresiva
GM-CSF macrófago GM-CSF macrófago
ROS, NO, ROS, NO,

antimicrobiano GTPasas, AMP, antimicrobiano GTPasas, AMP,
autofagia autofagia
IFN-γ IFN-γ
celda NH celda NH
IFN tipo I IFN tipo I

TNF-α TNF-α
IL-1 IL-1
monocito Inflamación CD4 monocito CD4

célula T
Inflamación célula T
Neutrófilos
Figura 2
Se requiere una combinación de función antimicrobiana y regulación de la inflamación para un control exitoso de la
tuberculosisinfección. control exitoso detuberculosisLa infección se asocia con un control robusto de la replicación bacteriana
basado en macrófagos mediante mecanismos antimicrobianos. Los mecanismos que se han propuesto para contribuir al control
intrínseco de la infección en las células incluyen la autofagia, las GTPasas inducibles por interferón, las ROS, el NO y los péptidos
antimicrobianos. Las citocinas como GM-CSF producidas por células no hematopoyéticas y el IFN-γ producido por células T CD4
promueven las funciones microbicidas de los macrófagos. En la infección controlada, hay una producción adecuada de citocinas
inflamatorias, incluidas TNF-α e IL-1; Los interferones tipo I, que bloquean la función de la IL-1, se producen en niveles bajos. De
hecho, parte de la susceptibilidad de los ratones que carecen de factores que antes se suponía que eran directamente
antimicrobianos puede atribuirse a desequilibrios inflamatorios. A diferencia de, La infección no controlada puede deberse a una
falla en el control antimicrobiano o a un desequilibrio en la producción de citoquinas. Si los mecanismos antimicrobianos fallan, el
aumento de la carga bacteriana puede impulsar la producción excesiva de citoquinas inflamatorias, lo que lleva al reclutamiento
de neutrófilos que contribuyen a una inflamación excesiva. Alternativamente, el aumento de la producción de interferón tipo I
puede bloquear funcionalmente la señalización de IL-1, lo que lleva a una falla inmune. En la mayoría de los casos en ratones, las
cepas susceptibles pueden rescatarse mediante el agotamiento de los neutrófilos, lo que sugiere que en el modelo de ratón
diversas fallas de inmunidad convergen en un único mecanismo de mortalidad impulsado por los neutrófilos. Abreviaturas: AMP,
péptido antimicrobiano; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; NH, no hematopoyético; NO, óxido
nítrico; ROS, especies reactivas de oxígeno.
GM-CSF
La citoquina factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) estuvo originalmente implicada en
la diferenciación de células mieloides y granulocitos. Sin embargo, los ratones que carecen del gen GM-CSF, Csf2,tienen
mielopoyesis normal en estado estacionario pero carecen de macrófagos alveolares (MA) (54). Pulmones de Csf2–/–los
ratones exhiben una acumulación de surfactante pulmonar debido al catabolismo alterado por los AM, así como
hiperplasia linfoide pulmonar al inicio del estudio (55). Los niveles de GM-CSF aumentan en los pulmones de ratones de
tipo salvaje durante al menos 60 días despuéstuberculosisinfección, yCsf2–/–Los ratones son muy susceptibles a
tuberculosis, sucumbiendo rápidamente después de la infección (56). Si bien las células no hematopoyéticas son las principales
productoras de GM-CSF,Csf2–/–Los ratones son parcialmente rescatados mediante transferencia adoptiva de tipo salvaje pero no
Csf2–/–Células T CD4, lo que implica un papel menor para el GM-CSF derivado de células T (57).Csf2–/–los ratones tienen un defecto
en la producción de citoquinas y quimiocinas inflamatorias en respuesta a la infección, lo que resulta en un reclutamiento
deficiente tanto de células mieloides como de células T en los pulmones (56).Csf2–/–

Los ratones infectados también exhiben un aumento significativo en la carga bacteriana en los pulmones en
comparación con los ratones de tipo salvaje, lo que sugiere un posible papel antibacteriano del GM-CSF (56). De hecho,
la adición de GM-CSF exógeno atuberculosisLos macrófagos y monocitos humanos derivados de la médula ósea de
murinos infectados dan como resultado un mejor control de la infección (57, 58). Sin embargo, mientras que el
tratamiento de ratones de tipo salvaje con anticuerpos neutralizantes anti-GM-CSF produce una pérdida de peso
significativa y granulomas más grandes en los pulmones, no induce ningún cambio en las unidades formadoras de
colonias pulmonares, lo que sugiere un papel del GM-CSF en la regulación inmune. en lugar de controlartuberculosis
crecimiento (59). Aún no se ha demostrado un papel claro del GM-CSF en la activación de las capacidades microbicidas
de los macrófagos in vivo. Además, el hecho de queCsf2–/–los ratones tienen alteraciones basales en la función
pulmonar complica la interpretación de los resultados de estos ratones (58, 60, 61).
IL-1
La primera interleucina descrita fue la IL-1, descubierta como un potente modulador de la inmunidad innata.
Los miembros de la familia IL-1, IL-1α e IL-1β, se producen durante la infección contuberculosis por monocitos-
macrófagos inflamatorios, CD inflamatorias y neutrófilos (30, 62). Desempeñan funciones protectoras críticas y
no redundantes en las primeras etapas de la infección, a pesar de enviar señales a través del mismo receptor.
La neutralización de IL-1α e IL-1β tiene un impacto más significativo en la morbilidad después de la infección
que la neutralización de cualquiera de las proteínas individualmente (63). De manera similar, ratones con doble
deficiencia de IL-1α e IL-1β (Il1a–/–/Il1b–/–) son más susceptibles atuberculosisinfección y muestran mayores
cargas bacterianas en los pulmones en comparación con los ratones que carecen de las citoquinas individuales
(30, 51, 64). La función protectora de la IL-1 se confirma aún más bloqueando la señalización del receptor con
anticuerpos anti-IL-1R o en unIl1r–/–modelo de ratón; los ratones se vuelven muy susceptibles a
tuberculosisinfección y muestran una mayor carga bacteriana en los pulmones (30, 31, 62, 63, 65). Curiosamente, la
pérdida de la señalización de IL-1 no da como resultado una disminución de las respuestas de TNF-α, IL-12p40, óxido
nítrico sintasa inducible (iNOS) o IFN-γ (30). En otras infecciones bacterianas, la función protectora de la IL-1 a menudo
se atribuye al reclutamiento de neutrófilos; sin embargo, no se sabe que los neutrófilos sean protectores en el contexto
de la tuberculosis y aún no está claro por qué la señalización de IL-1 es fundamental para la resistencia. Señalización
IL-1R entranspor células espectadoras infectadas es suficiente para inducir la restricción del crecimiento bacteriano
intracelular en células mieloides infectadas que carecen de IL-1R (66), lo que sugiere que la IL-1 promueve la
producción de un factor protector soluble. Finalmente, se ha sugerido un papel protector de la IL-1 durante la infección
por tuberculosis humana basándose en estudios de casos en los que pacientes con artritis reumatoide tratados con
anakinra, antagonista de IL-1R, ocasionalmente mostraron reactivación de la tuberculosis (67, 68).
La IL-1β se produce como una proteína precursora y se escinde en una forma madura mediante la
activación del inflamasoma y la caspasa-1 y luego se libera para actuar sistémicamente. A diferencia del caso
de la IL-1β, la actividad de la IL-1α no requiere procesamiento proteolítico por parte de la caspasa-1. El principal
inflamasoma que se activa tras la infección in vitro contuberculosisParece ser NLRP3. Esto requiere el sistema
de secreción ESX-1 (69–73), aunque el mecanismo exacto sigue siendo controvertido. A pesar de la detección de
tuberculosispor el inflamasoma,Nlrp3–/–,asc–/–, yCasp1–/–los ratones no son tan susceptibles a la infección como
los ratones con deficiencia de IL-1α y/o IL-1β o IL-1R (65, 72, 74–77). Además, la producción de IL-1β todavía
está presente enNlrp3–/–oCasp1–/–ratones (65, 72), lo que indica que la pro-IL-1β puede procesarse y liberarse a
través de un mecanismo independiente del inflamasoma (78–81). Un exceso de IL-1 se ha relacionado con una
mayor afluencia de neutrófilos e inflamación pulmonar, lo que resulta en una alta carga bacteriana y
mortalidad (82) (Figura 2). Sin embargo, la regulación de IL-1α e IL-1β es compleja y, después de la secreción,
su actividad se controla aún más por la presencia del antagonista de IL-1R (IL-1Ra), lo que complica la
interpretación de los niveles de proteína IL-1. Por ejemplo,Sst1Sratones, que son muy susceptibles a
tuberculosisinfección, tienen niveles elevados de

Proteína IL-1 en los pulmones durante la infección. Sin embargo, también tienen niveles elevados de IL-1Ra, que limitan
la actividad de la IL-1, provocando una deficiencia funcional en la señalización de la IL-1 y un aumentotuberculosis
susceptibilidad (31).
Interferones tipo I
Los interferones de tipo I comprenden una familia de citocinas que envían señales a través del receptor de interferón
para inducir genes estimulados por interferón. La mayoría de los tipos de células producen interferón tipo I tras la
estimulación de sensores de ADN o ARN citosólicos que normalmente detectan virus citosólicos o mediante señalización
a través de TLR específicos. En el caso detuberculosisEn la infección, el interferón tipo I se induce cuando el sistema de
secreción ESX-1 perfora la membrana vacuolar, lo que lleva a la activación de la vía cGAS/STING (28, 32, 83). Aunque el
interferón tipo I es fundamental para la resistencia a las infecciones virales, el efecto del interferón tipo I durante
tuberculosisla infección es principalmente perjudicial. Los pacientes con tuberculosis con enfermedad activa muestran
una clara regulación positiva de los transcritos inducibles por interferón tipo I en los neutrófilos y monocitos
sanguíneos. Este perfil de expresión genética se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y puede predecir la
transición de una enfermedad activa a latente (84–89). En ratones, el interferón tipo I es perjudicial paratuberculosis
infección; sin embargo, la gravedad del fenotipo parece depender de los antecedentes. En ratones C57BL/6 de tipo
salvaje, la pérdida del receptor de IFN tipo I u otros componentes de señalización produce sólo una mejora modesta del
control de la infección (28, 31, 90–93). Sin embargo, si se estimula a estos ratones para que produzcan niveles más altos
de interferón tipo I que los que se producen naturalmente durantetuberculosisinfección por la administración
intranasal de ligando TLR3 poli-ICLC, aumento de la patología pulmonar y la mortalidad durantetuberculosisSe observa
infección, lo que demuestra que el aumento de los niveles de interferón tipo I en el entorno C57BL/6 produce una
inmunidad muy deteriorada (94). Además, la susceptibilidad de B6.Sst1Sratones congénicos, que portan el alelo de
susceptibilidad a la tuberculosis delSst1Recientemente se demostró que el locus derivado de la cepa altamente
susceptible C3H/HeBFeJ está impulsado principalmente por el interferón tipo I, ya que el cruce de estos ratones con
Ifnar–/–los ratones aliviaron la enfermedad exacerbada (31). Los interferones tipo I inhiben la señalización de IL-1
indirectamente a través de una fuerte regulación positiva de la expresión de IL-1Ra durantetuberculosisinfección (31).
Bloqueo de IL-1Ra en B6.Sst1Sratones restaura la señalización protectora de IL-1 y rescata la susceptibilidad a la
infección inducida por interferón tipo I, lo que sugiere que la susceptibilidad basada en interferón tipo I observada en
estos ratones se explica casi en su totalidad por la inhibición de la señalización de IL-1 (31). Aunque se han propuesto
varios mecanismos mediante los cuales los interferones tipo I inhiben las defensas del huésped, incluida la modulación
de los eicosanoides, la producción de iNOS y la IL-10 (30, 31, 95-97), es probable que el impacto principal del interferón
tipo I entuberculosisLa inmunidad es alterar la producción de IL-1, que es fundamental para la protección contra la
infección. A pesar de los efectos nocivos de los niveles elevados de interferón tipo I sobre la respuesta inmune del
huésped, es posible que el interferón tipo I sea protector en algunos contextos, particularmente en ausencia de IFN-γ.
Moreira-Teixeira et al. revisan más a fondo el equilibrio entre las respuestas perjudiciales y protectoras del interferón
tipo I. (98).
IL-10
IL-10 es una citoquina antiinflamatoria que regula negativamente las respuestas inmunes tanto innatas como
adaptativas. Los pacientes con tuberculosis pulmonar tienen niveles elevados de IL-10 en plasma y sus células T
presentan niveles elevados de IL-10.Il10expresión y evidencia de estimulación de IL-10 (99, 100). Los estudios sobre el
papel de la IL-10 en ratones han arrojado resultados mixtos, lo que probablemente refleja el complejo papel de la IL-10
y otras citocinas inmunosupresoras en la infección. Un estudio demostró queIl10–/–Los ratones C57BL/6 experimentan
un aumento significativo en el número de bacterias en los pulmones y una mayor mortalidad a partir de la fase tardía
de la infección (101), mientras que otro estudio encontró queIl10−/−ratones en el C57BL/6 y BALB/C

Los antecedentes han reducido la carga bacteriana en los pulmones durante la última etapa de la infección (102). Los
ratones CBA/J, que son altamente susceptibles atuberculosis, se ven claramente afectados por la deficiencia de IL-10,
comoIl10−/−Los ratones en este contexto exhiben un menor número de bacterias en los pulmones y el bazo durante
todo el curso de la infección en comparación con los de tipo salvaje (103). Además, el tratamiento de ratones CBA/J con
un anticuerpo bloqueador anti-IL-10R durante la etapa crónica detuberculosisla infección reduce el número de
bacterias en los pulmones y mejora la supervivencia en comparación con los ratones CBA/J no tratados (104). Los
resultados aparentemente contradictorios en el modelo de ratón probablemente reflejan el hecho de que la IL-10 tiene
un papel dependiente del contexto en la infección; Si bien puede contribuir a frenar la inflamación perjudicial en el
contexto de una posible respuesta hiperinflamatoria (como en los ratones CBA/J), también puede dañar al huésped al
suprimir respuestas efectivas.
TGF-β
El factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) es una citoquina inmunosupresora que desempeña un papel crucial
en la homeostasis inmune y la tolerancia periférica. El TGF-β tiene un efecto supresor sobre las células que desempeñan
un papel clave en la regulación.tuberculosisinfección, incluidos macrófagos, CD, neutrófilos y células T (revisado en

105). Se encuentran niveles elevados de TGF-β en los pulmones de pacientes con tuberculosis pulmonar activa (106,
107), y los niveles séricos de TGF-β se correlacionan con la gravedad de la enfermedad (108). De manera similar, los
niveles altos de TGF-β se asocian con enfermedad activa en modelos murinos y de primates no humanos, donde la
terapia con antibióticos exitosa da como resultado niveles disminuidos de TGF-β (109, 110). Aunque la producción de
TGF-β es crucial para prevenir la hiperinflamación y la autoinmunidad (105), varias líneas de evidencia sugieren que el
TGF-β suprime respuestas inmunes efectivas a
tuberculosisen perjuicio del anfitrión.En ratones, el bloqueo de la señalización del TGF-β mediante anticuerpos
neutralizantes, receptores de TGF-β recombinantes o inhibidores de moléculas pequeñas da como resultado un mayor
control de la enfermedad, medida por la carga bacteriana en los pulmones (111, 112). Un estudio sugiere que el
mecanismo específico por el cual el TGF-β suprime la inmunidad del huésped es la prevención de que las células T CD4
produzcan IFN-γ en los núcleos de granuloma, lo que limita la activación efectiva de los macrófagos (113). Por tanto, la
inhibición farmacológica del TGF-β puede ser una estrategia atractiva para el tratamiento de pacientes con enfermedad
tuberculosa activa.
MECANISMOS DE CONTROL INNATO BASADOS EN MACRÓFAGOS

Los macrófagos están programados para detectar patógenos invasores, activar mecanismos microbicidas y
coordinar la respuesta inmune posterior. Sin embargo, en ausencia de inmunidad adaptativa, los macrófagos
no son capaces de controlartuberculosisinfección. Aunque durante muchos años se especuló quetuberculosis
resistentes (individuos cuyos resultados del derivado proteico purificado (PPD) y del ensayo de liberación de
IFN-γ (IGRA) nunca se convierten a pesar de una exposición considerable atuberculosis) pudieron eliminar la
infección a través de la inmunidad innata, un análisis inmunológico más profundo de estos individuos reveló la
existencia de anticuerpos de cambio de clase, evidencia sólida de una respuesta adaptativa a la infección (114).
De hecho, tanto en modelos de ratón como de primates no humanos, el crecimiento de
tuberculosisno está restringido en los macrófagos hasta la llegada de las células T CD4 a los pulmones (115,
116). Se entiende que la función principal de las células T CD4 en la activación de los macrófagos es la producción de
IFN-γ, que puede activar directamente los macrófagos para controlar la infección (6). Además, parece haber
mecanismos independientes del IFN-γ que aún no se han identificado (117). Aunque varias décadas de investigación se
han centrado en comprender los mecanismos intrínsecos de las células para la muerte bacteriana después de la
activación de los macrófagos, las revisiones recientes en nuestra comprensión de las funciones de las respuestas
antimicrobianas han dejado vacíos en nuestro conocimiento de los efectores que tienen actividad antimicrobiana
directa.Figura 2).

Autofagia
La autofagia (comerse a sí mismo) es un proceso celular conservado con funciones importantes en la homeostasis, el
desarrollo y el metabolismo. Además, está bien establecido que una forma de autofagia selectiva conocida como
xenofagia contribuye de manera importante a la defensa inmune innata contra las infecciones microbianas (revisado en
118). La primera evidencia de un efecto antimicobacteriano de la autofagia fue la observación de que la inanición o el
tratamiento con rapamicina conducen a la restricción detuberculosiscrecimiento en macrófagos CRUDOS (119).
Posteriormente se descubrió que la focalización autofágica detuberculosis ocurre como una respuesta a la perforación
del fagosoma por el sistema de secreción bacteriana ESX-1 y la estimulación de cGAS-STING (33, 35, 36, 83). La
activación de TBK1 aguas abajo de STING conduce a la focalización autofágica mediada por ubiquitina deltuberculosis–
que contiene fagosoma. Las ligasas de ubiquitina E3 Parkin y Smurf promueven la focalización autofágica de
tuberculosis, y los ratones deficientes en estos factores son susceptibles atuberculosis(120, 121). Además,Atg5Florida/
FloridaLyz2CreLos ratones, que carecen del efector central de autofagia ATG5 en las células mieloides, son
hipersusceptibles atuberculosis(83, 122). Sin embargo, análisis detallados posteriores de ratones con deficiencia de
autofagia han demostrado que el papel de la autofagia es complejo. MientrasAtg5Florida/FloridaLyz2Crelos ratones
sucumben rápidamente atuberculosis, los ratones deficientes en otros efectores centrales de la autofagia no tienen una
pérdida de peso significativa ni incapacidad para restringir la replicación bacteriana durante varios meses de infección
(123). La susceptibilidad deAtg5Florida/FloridaLyz2CreLos ratones se rescatan mediante el agotamiento de los neutrófilos, y
gran parte de la susceptibilidad se recapitula enAtg5Florida/FloridaMrp8Creratones, que carecen de ATG5 específicamente
en los neutrófilos (123). Esto sugiere que ATG5 tiene un papel único en la regulación de la inflamación y el
reclutamiento de neutrófilos, distinto de su papel en la autofagia dirigida a las bacterias. En conjunto, estos hallazgos
proporcionan evidencia significativa de que la autofagia juega un papel entuberculosisLa infección, pero no todos los
efectos son intrínsecos a los macrófagos.
Vitamina D y catelicidina
La vitamina D se ha utilizado para tratar la tuberculosis desde mediados del siglo XIX. Múltiples estudios de cohortes
muestran una asociación entre los niveles bajos de vitamina D en suero y el riesgo de enfermedad de tuberculosis (124,
125). Sin embargo, los ensayos clínicos no han demostrado claramente que el tratamiento con vitamina D de pacientes
con tuberculosis que ya reciben antibióticos mejore los resultados (126, 127). Tratamiento in vitro detuberculosis– las
células infectadas con vitamina D restringen el crecimiento de las bacterias, lo que indica que la vitamina D conduce al
control intrínseco de las célulastuberculosis(128, 129). Un efecto importante del tratamiento con vitamina D en
tuberculosis–Los monocitos humanos infectados son la expresión del péptido antimicrobiano catelicidina LL-37 (128,
130). LL-37 tiene actividad antibacteriana contratuberculosisen cultivo líquido (131) y administración de LL-37 a
tuberculosis–Los ratones infectados a partir de los 60 días posteriores a la infección redujeron significativamente la
carga bacteriana en los pulmones (131).Calambre–/–Los ratones, que carecen del gen de la catelicidina murina, tienen
una mayor mortalidad y un defecto en el control del crecimiento bacteriano después.
tuberculosisinfección en comparación con ratones de tipo salvaje (132). Es importante destacar que en otros estudios los
investigadores no han observado ningún efecto de la vitamina D exógena sobretuberculosiscrecimiento en monocitos humanos
(133, 134). Por lo tanto, aunque los niveles bajos de vitamina D pueden correlacionarse con la enfermedad de tuberculosis, aún
no está claro si la función principal de la vitamina D es activar mecanismos microbicidas.
Especies de oxígeno reactivas
La producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) es una defensa crucial contra los patógenos
fagocitados. La producción de ROS es iniciada por el complejo NADPH oxidasa, que cataliza la
producción de superóxido. A través de una serie de reacciones, se producen muchas otras ROS, incluido
el peróxido de hidrógeno, el ácido hipocloroso y los radicales hidroxilo. Los datos sugieren que

La NADPH oxidasa es necesaria para el control de la tuberculosis en humanos. Los pacientes con enfermedad
granulomatosa crónica (CGD), que han heredado defectos en la NADPH oxidasa, han presentado tuberculosis activa o
enfermedad diseminada por el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) tras la vacunación (135). Los macrófagos aislados de un
paciente con CGD no pudieron controlar el crecimiento detuberculosis, lo que sugiere que las ROS son importantes
para el control intrínseco de las célulastuberculosisinfección en humanos (136). Sin embargo, los estudios sobre el
papel de las ROS en el control detuberculosisen el modelo de ratón no son concluyentes. Los ratones que carecen de
componentes de la NADPH oxidasa no muestran ningún aumento en la carga bacteriana en los pulmones o, como
mucho, un aumento leve y transitorio (137, 138). Un estudio reciente en el modelo de ratón reveló un posible papel
inmunorregulador de las ROS, independientemente del potencial bactericida. MientrasCyb–/–Los ratones, que carecen
del componente NADPH oxidasa gp91, son capaces de controlar
tuberculosisAunque crecen de manera similar a los ratones de tipo salvaje, experimentan una mayor pérdida de peso y
tienen un aumento significativo en la mortalidad asociada con el reclutamiento excesivo de neutrófilos (138). Bloqueo
de la señalización de IL-1 enCyb–/–ratones reduce la infiltración de neutrófilos y rescata la susceptibilidad, lo que
demuestra que las ROS pueden limitar la inflamación dañina (138).
iNOS
La importancia del IFN-γ durantetuberculosisLa infección se ha atribuido a su capacidad para activar
mecanismos microbicidas de los macrófagos, sobre todo la expresión de la enzima iNOS, codificada por el gen.
Nos2(139). iNOS cataliza la producción del radical bactericida/estático óxido nítrico (NO). Los pacientes con
tuberculosis humana exhiben expresión de iNOS en los pulmones y se sabe que exhalan NO, lo que confirma
que esta molécula se produce durante latuberculosisinfección (140-142). La importancia del NO para el control
detuberculosisLa infección es clara, ya que Nos2–/–los ratones son extremadamente susceptibles a la infección
(143). Sin embargo, los estudios de quimeras mixtas de médula ósea que examinaron diferentes genotipos en
el mismo entorno inflamatorio no han demostrado diferencias entuberculosiscarga en tipo salvaje yNos2–/–
células, lo que plantea la posibilidad de que el NO no funcione de manera intrínseca a las células para el control
del número de bacterias. De hecho, se ha propuesto que el NO limita la producción de IL-1β mediante dos
mecanismos. En primer lugar, mediante la nitrosilación y la inhibición del inflamasoma NLRP3, el NO puede
limitar el reclutamiento de neutrófilos y la posterior destrucción del tejido del huésped (82, 144). El
agotamiento de los neutrófilos enNos2–/–Los ratones rescatan el aumento de la carga bacteriana en los
pulmones 24 días después de la infección (82). En segundo lugar, el NO también puede limitar la transcripción
de IL-1β al inhibir la señalización de NF-κB (145). Sin embargo, el hecho de que la capacidad de resistir el NO es
un rasgo de virulencia importante paratuberculosis(146) y que los macrófagos con deficiencia de iNOS sufren
un aumento de la carga bacteriana in vitro dejan claro que el NO puede afectar la actividad antimicrobiana
intrínseca de las células de los macrófagos, independientemente del contexto inflamatorio. Por lo tanto, no se
puede descartar un papel del NO en el control intrínseco de la infección in vivo, y es probable que haya más
que aprender sobre la contribución del NO al control de la infección in vivo..
GTPasas inducibles por interferón

Las GTPasas inducibles por interferón son una familia de proteínas que abarca proteínas de resistencia a
mixovirus (Mx), proteínas de unión a guanilato (GBP), guanosina trifosfatasas relacionadas con la inmunidad
(IRG) y proteínas GTPasa inducibles de gran tamaño (VLIG). Tanto las GBP como las IRG son proteínas
inducibles por IFN-γ que se han implicado en infecciones por micobacterias. Hace casi una década, se demostró
que Gbp1 es necesaria para el control demicobacteria bovisInfección por BCG in vivo (147).Sin embargo, los
ratones con una deleción cromosómica que elimina seis GBP, incluida Gbp1, son sólo levemente susceptibles a
tuberculosis, con un modesto aumento en la carga bacteriana que surge 100 días después de la infección (148).
Una firma de expresión genética asociada con la transición de una enfermedad latente a una activa contiene
Gbp1, lo que aporta cierta relevancia a las enfermedades humanas (88, 149).

Aunque se demostró que el miembro de la familia IRG, Irgm1, media la resistencia del huésped atuberculosis
en ratones (150), la importancia de este hallazgo es difícil de interpretar a la luz de la comprensión emergente
de que estos ratones knockout exhiben alteraciones basales en la inmunidad (151). No obstante, los resultados
de estudios en humanos sugieren un papel de IRGM1 en la resistencia atuberculosis(revisado en 152).Por lo
tanto, se necesita más investigación sobre el papel potencial de estas proteínas en la inmunidad
antituberculosa.
Glucólisis aeróbica y regulación metabólica de la infección

El programa metabólico de la glucólisis aeróbica está asociado con la diferenciación de macrófagos en el fenotipo M1.
Ahora se comprende que los cambios en los niveles de metabolitos durante la glucólisis aeróbica afectan programas
específicos de expresión genética y diferenciación celular.tuberculosis– Los macrófagos infectados pasan a la glucólisis
aeróbica, y esta transición es necesaria para un control eficaz del crecimiento bacteriano (153, 154). Durante
tuberculosisEn la infección, la glucólisis aeróbica afecta la expresión genética al promover la actividad del factor de
transcripción factor 1α inducible por hipoxia (HIF-1α) (155). HIF-1α es un mediador crucial de la inmunidad dependiente
de IFN-γ necesaria para la defensa del huésped contratuberculosisy es esencial para la expresión de citocinas
inflamatorias, la producción de eicosanoides protectores del huésped y el control intrínseco de la replicación bacteriana
en las células (154). Aún se desconoce cómo HIF-1α y/o la glucólisis aeróbica promueven el control intrínseco de la
infección por las células.
MUERTE CELULAR Y EICOSANOIDES

Existen múltiples mecanismos por los cuales la célula huésped puede sufrir muerte celular durantetuberculosis
infección, y el campo se ha fusionado en torno a un paradigma en el que la muerte apoptótica beneficia al huésped
mientras que la muerte necrótica beneficia a la bacteria. Sin embargo, este paradigma se basa en gran medida en
experimentos in vitro y es difícil de establecer de manera concluyente, ya que no existen medios experimentales para
eliminar selectivamente cualquiera de las formas de muerte in vivo sin afectar también otros parámetros de la
respuesta inmune. En general, varias cepas atenuadas y mutantes detuberculosisSe ha descubierto que inducen la
muerte celular apoptótica en macrófagos (156-158). Las células apoptóticas pueden ser fagocitadas por las CD y
posteriormente estimular el cebado y la activación de las células T (159-163). Se cree que la eferocitosis de células
apoptóticas por macrófagos no infectados da como resultado la muerte de bacterias mediante la fusión del fagosoma
eferocitico con lisosomas y, por lo tanto, la apoptosis de los macrófagos se considera beneficiosa para la supervivencia
del huésped (163, 164). Por el contrario, los macrófagos infectados con virulentostuberculosissufren necrosis (158, 165).
Hallazgos recientes con un modelo de pez cebra demicobacteria marinum La infección demostró que el exceso de TNF-
α puede inducir necrosis mediante la interacción de múltiples vías de señalización, incluida la activación de RIP
quinasas, la producción de ROS mitocondriales y la posterior activación de ciclofilina D (52). El TNF-α también estuvo
implicado en la apoptosis inducida por la síntesis de eicosanoides (166). Producción del eicosanoide PGE.2Promueve la
apoptosis en macrófagos infectados con avirulentos.tuberculosis(167). Por el contrario, PGE2la producción es inhibida
por LXA4, que se induce durante la infección con cepas virulentas y provoca necrosis. Ratones que carecen de
prostaglandina E sintasa (Ptges–/–) muestran una mayor carga bacteriana en los pulmones, mientras quealox5–/–
ratones, que no pueden sintetizar ciertos eicosanoides (incluido LXA4y LTB4), son más resistentes a
tuberculosisinfección (165). Esto sugiere que PGE2Tiene un efecto protector contra virulentos.
tuberculosis. Sin embargo, no está claro si este efecto está mediado por la regulación de la muerte celular o la
regulación de la inflamación. PGE2Tiene funciones proinflamatorias y antiinflamatorias, incluida la regulación
de la expresión de citocinas en las células dendríticas y la diferenciación de células T (168). Además, las
lipoxinas han sido descritas como reguladores negativos de procesos inflamatorios agudos y junto con la PGE2
regular el reclutamiento de neutrófilos (144, 169). Curiosamente, los polimorfismos en la región promotora de
la leucotrieno A4 hidrolasa (lta4h), que cataliza la producción del eicosanoide LTB4,

se han asociado con la mortalidad y la respuesta al tratamiento antiinflamatorio en pacientes con meningitis
tuberculosa, lo que respalda aún más la idea de que los eicosanoides son importantes para regular los
procesos inflamatorios (170, 171).
OTRAS CÉLULAS INNATAS

Neutrófilos en defensa del huésped
Los neutrófilos polimorfonucleares son células de vida corta de la respuesta inmune innata que son
muy abundantes durante las infecciones bacterianas. Los neutrófilos poseen un potente arsenal
antimicrobiano eficaz contra muchos patógenos bacterianos y fúngicos (172). En el caso detuberculosis
Si bien existe cierta evidencia de que los neutrófilos participan en la inmunidad protectora, aún no se ha
definido un papel claro en la defensa del huésped. En algunos entornos, pueden promovertuberculosis
infección. Reclutamiento de neutrófilos a los pulmones despuéstuberculosisla infección es rápida y está
mediada por múltiples quimiocinas, incluidas IL-17, CXCL5 y KC, y por eicosanoides producidos por la
12/15-lipoxigenasa (144, 173, 174). Los neutrófilos captan bacterias in vivo (144, 163, 175). Sin embargo,
los estudios que examinan si los neutrófilos son capaces de matar eficazmente a los fagocitados
tuberculosisno son concluyentes y contradictorios (176), en parte debido a la dificultad de trabajar con
neutrófilos primarios ex vivo y la escasez de líneas celulares apropiadas para la investigación de
neutrófilos. Los estudios de la función de los neutrófilos in vivo tampoco son concluyentes. Los
neutrófilos que albergan bacterias pueden morir por apoptosis, seguida de eferocitosis por los
macrófagos residentes, lo que posiblemente facilita el control de la infección (164). Alternativamente,
también se ha propuesto que los neutrófilos son un nicho permisivo para el crecimiento y la
persistencia in vivo (177, 178). Aparte de su capacidad para matar bacterias, los neutrófilos pueden
influir en la preparación de la inmunidad adaptativa. El agotamiento de los neutrófilos en las primeras
etapas de la infección en cepas de ratones resistentes ha arrojado resultados diferentes.
Inflamación destructiva mediada por neutrófilos

En la tuberculosis humana, los neutrófilos generalmente se asocian con enfermedad activa, necrosis caseosa y
patogénesis exacerbada (180), y los neutrófilos pueden ser impulsores de la patología asociada con la enfermedad
activa. De hecho, los modelos animales establecieron que la acumulación excesiva de neutrófilos en los pulmones
provoca una inflamación destructiva y susceptibilidad a las infecciones. Además, los fenotipos de muchos ratones que
se sabe que son susceptibles atuberculosisinfección, incluyendoNos2–/–, Atg5–/–,Irg1–/–, yTarjeta9–/–ratones, pueden
rescatarse al menos parcialmente mediante el agotamiento de los neutrófilos (123, 144, 181, 182). Estos datos sugieren
que los defectos en la inmunidad resultantes de perturbaciones dispares conducen a una vía común de susceptibilidad
impulsada por los neutrófilos.Figura 2). Sin embargo, quedan muchas preguntas. En primer lugar, no está claro si los
neutrófilos son un factor común de susceptibilidad en los seres humanos. En segundo lugar, no están claros los
mecanismos por los cuales los neutrófilos se reclutan en exceso en condiciones específicas y cómo provocan una
inflamación destructiva. Finalmente, es posible que los neutrófilos sean de hecho más heterogéneos en la enfermedad
tuberculosa de lo que se cree actualmente y que subconjuntos específicos de neutrófilos participen en la defensa del
huésped, mientras que otros contribuyan a la patología.
Macrófagos alveolares y células innatas durante la infección temprana
Los AM son un subconjunto de macrófagos residentes en los tejidos que residen dentro del espacio aéreo pulmonar y desempeñan
funciones cruciales en la homeostasis pulmonar, el metabolismo del surfactante y la reparación de tejidos (183). Los AM son la primera célula.

tipo para encontrartuberculosis. Los estudios de infecciones por AM en humanos son difíciles, ya que el fenotipo de AM
se programa y se mantiene en el nicho tisular y se pierde rápidamente en el cultivo celular (184). En ratones, un
productivotuberculosisLa infección comienza con la infección de los MA que residen en los alvéolos pulmonares (185,
186). El agotamiento de los AM con difosfanato de dicloromeetileno encapsulado en liposomas antes de la infección
reduce la carga bacteriana en los pulmones y aumenta la supervivencia, lo que sugiere que los AM forman un nicho
replicativo poco después de la infección (187, 188). De hecho, los MA infectados inicialmente exhiben una respuesta
antioxidante antiinflamatoria dependiente de NRF2 (186, 188, 189). Aproximadamente 10 días después de iniciada la
infección, los MA exhiben un estado transcripcional más proinflamatorio que precede a su transición de las vías
respiratorias al intersticio pulmonar aproximadamente 14 días después de la infección (185, 186). Los MA en el
intersticio se localizan en focos infecciosos, un proceso mediado por la señalización de IL-1R en células no
hematopoyéticas (185). A las dos semanas, Los MA parecen ser el tipo de célula infectada predominante en los
pulmones (190, 191). Poco después, sin embargo,tuberculosis se disemina a células derivadas de monocitos y
neutrófilos (188, 192). Los macrófagos intersticiales muestran un perfil transcripcional glucolítico, expresan iNOS e IL-1
y restringen el crecimiento intracelular de
tuberculosismás eficientemente que los AM (188). Además, el crecimiento de micobacterias en los pulmones parece estar
sostenido por una afluencia constante de nuevos monocitos a los pulmones (193). Por lo tanto, aunque los MA de las vías
respiratorias son un nicho más permisivo para el crecimiento temprano después de la infección,tuberculosis La replicación en los
pulmones puede mantenerse mediante la infección dinámica de nuevos monocitos que proporcionan
tuberculosiscon nuevos nichos celulares que se infectan rápidamente.
Células dendríticas
Las CD unen la inmunidad innata y adaptativa, viajando desde los sitios de infección e inflamación hasta los tejidos linfoides
secundarios para la activación de las células T. Tanto las CD clásicas/residentes como las derivadas de monocitos están presentes
en los pulmones durantetuberculosisinfección (194). Agotamiento de CD11c basado en anticuerpos+Las células CD4, que eliminan
transitoriamente tanto las CD clásicas como las derivadas de monocitos, producen un cebado defectuoso de las células T CD4 y
una mayor susceptibilidad atuberculosisinfección, lo que demuestra la importancia de las CD para la defensa del huésped (195).
Varios estudios que utilizan CCR2–/–Los ratones han sugerido que los monocitos inflamatorios, y no las CD, pueden ser
responsables del tráfico.tuberculosisa los ganglios linfáticos de drenaje para la activación de las respuestas de las células T (196,
197). Sin embargo, un estudio más reciente que utilizó la toxina diftérica para eliminar selectivamente el CCR2 en diferentes
etapas de la infección encontró que mientras los macrófagos intersticiales transportan bacterias a los ganglios linfáticos de
drenaje, las CD clásicas son en gran medida responsables de preparar las respuestas de las células T CD4 (198). Los datos en
humanos han sugerido que la aparición de inmunidad adaptativa atuberculosisse retrasa significativamente (199-201). De hecho,
los datos obtenidos tanto en ratones como en primates no humanos han demostrado claramente que el cebado de las células T
en los ganglios linfáticos de drenaje se retrasa durantetuberculosisinfección en relación con otras infecciones (163, 194, 202-204),
aunque la disponibilidad limitada de antígenos debido atuberculosis'La lenta tasa de replicación y la baja dosis infecciosa pueden
ser un factor de confusión. Es importante destacar que las perturbaciones experimentales que dan como resultado un cebado
más rápido de las células T efectoras, mediante la vacunación con BCG, la vacunación con células dendríticas o la transferencia
adoptiva, dan como resultado un control más eficaz de las células T efectoras.tuberculosisinfección (205-207).
Células asesinas naturales
Las células asesinas naturales (NK) son linfocitos innatos presentes en tejidos tanto linfoides como no linfoides que
desempeñan un papel importante en la defensa contra la infección viral. En la tuberculosis humana, una reducción en
el número de células NK o en su expresión de marcadores de activación se correlaciona con la pérdida de control y la
transición a la enfermedad activa (208, 209). Además, los cambios en los niveles de células NK en sangre periférica se
correlacionan con la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento, y se correlacionan inversamente con

inflamación pulmonar en pacientes con tuberculosis en múltiples cohortes independientes (209). Sin embargo,
no está claro si estos estudios indican un papel funcional de las células NK en la respuesta inmune. Aunque se
desconocen los ligandos exactos, las células NK son capaces de detectartuberculosis–macrófagos infectados a
través de receptores activadores (p. ej., NKp46, NKG2D) (210). Las células NK humanas y de ratón producen
perforina y granulisina, son capaces de matartuberculosis–células infectadas a través de un mecanismo
dependiente del contacto (211-214) y producen IFN-γ durante la infección.tuberculosis– los ratones infectados
muestran un aumento en el número de células NK en los pulmones en 21 días (92, 214). El agotamiento de las
células NK no da como resultado un aumento en el crecimiento bacteriano en los pulmones en ratones C57BL/
6 (214), lo que indica que estas células no son críticas para restringir la carga bacteriana. Sin embargo, el
agotamiento de las células NK o IFN-γ en RAG−/−ratones aumenta aún más la susceptibilidad de estos ratones a
tuberculosisinfección (215).
Células T no clásicas
Las células T no clásicas, incluidas las células T invariantes asociadas a las mucosas (MAIT) y las células T γδ, abarcan la
inmunidad innata y adaptativa. Su repertorio de receptores de células T es muy limitado, a menudo reconocen PAMP y
participan en respuestas efectoras rápidas de tipo innato. Las células MAIT y γδ T se han asociado frecuentemente con
la tuberculosis; sin embargo, su papel durante la infección aún no está claro. Las células MAIT se activan mediante
intermediarios de la biosíntesis de riboflavina bacteriana que se unen a la molécula 1 (MR1) relacionada con el complejo
mayor de histocompatibilidad altamente conservada (216). La mayoría de las especies bacterianas, incluidas
tuberculosis, sintetizan riboflavina y por tanto activan las células MAIT. Una vez activados, los subconjuntos de células
MAIT individuales pueden producir diferentes combinaciones de citocinas inflamatorias/T helper 1 (Th1) y pueden
matar las células infectadas mediante la liberación de gránulos citotóxicos (216). En primates no humanos, las células
MAIT restringidas por tetrámeros se acumulan en las vías respiratorias pero no dentro de los granulomas y solo
muestran una expresión mínima de la granzima B o del marcador de proliferación Ki76, lo que sugiere que las células
MAIT no son contribuyentes esenciales atuberculosis restricción en macacos (217, 218). Los ratones que carecen de
MR1 son susceptibles a la infección con BCG y
tuberculosis(219). BCG induce la formación de células MAIT en humanos y primates no humanos
vacunados con BCG (220, 221). Además, las células MAIT tienen actividad contra los macrófagos
infectados con BCG (222). Sin embargo, no está claro si la inducción de células MAIT contribuye a la
eficacia de BCG y qué papel desempeñan las células MAIT en humanos.tuberculosisinfección.
γδLas células T se expanden temprano durantetuberculosisinfección (223, 224). Además, los pacientes con tuberculosis
tienen una mayor proporción de células T γδ productoras de IL-17 en comparación con los controles sanos (225). Los clones de
células T γδ humanas derivados de células mononucleares de sangre periférica responden a células vivas.
tuberculosisy paratuberculosislisado in vitro (226). Tanto los MA como los monocitos activan e inducen la expansión de
las células T γδ (227). Las células T γδ activadas pueden producir IFN-γ en respuesta atuberculosisy son citotóxicos para
los monocitos, macrófagos y bacterias extracelulares infectados debido a la liberación de perforina y granulisina (228,
229). Los ratones C57BL/6 deficientes en la cadena δ del receptor de células T (TCR) carecen de células T γδ y muestran
una mayor carga bacteriana transitoria al principio de la infección en comparación con los ratones de control.
Curiosamente, TcR-δ–/–los ratones muestran control de la infección en dosis bajas en momentos posteriores, pero
finalmente sucumben a las infecciones en dosis altas (230). La población más abundante de células T γδ en humanos
son las células T Vγ9Vδ2 que reconocen HMBPP, un intermediario de la vía no mevalonato de la biosíntesis de
isoprenoides (231–233). Las células T Vγ9Vδ2 activadas por BCG son capaces de proteger contratuberculosisinfección en
un modelo de macaco (234). Además, utilizandoListeria monocytogenescomo plataforma de vacuna para estimular las
células T Vγ9Vδ2 protege eficazmente contratuberculosisinfección en primates (235), lo que demuestra el potencial de
las células T γδ para el control de la infección provocado por la vacuna. Sin embargo, aún no está claro si desempeñan
un papel importante en la contención de la infección humana natural.

APROVECHAR LA RESPUESTA INMUNITARIA INNATA
Inmunidad innata y desarrollo de adyuvantes para vacunas de subunidades proteicas
Una de las aplicaciones prácticas más importantes para comprender la inmunidad innata atuberculosises el diseño racional de nuevas vacunas. La cepa
vacunal actual BCG se administra ampliamente debido a su eficacia en la prevención de manifestaciones graves de tuberculosis infantil; sin embargo, tiene
una eficacia limitada contra la tuberculosis pulmonar en adultos. Recientemente, el M72/AS01miLa vacuna de subunidades proteicas demostró una eficacia
del 50% en la prevención de la enfermedad de reactivación en adultos previamente vacunados con BCG, lo que proporciona algunas de las primeras
pruebas concretas de que otras vacunas distintas de la BCG pueden mejorar la inmunidad adquirida naturalmente contra la tuberculosis (236). La
formulación de nuevas vacunas con combinaciones optimizadas de adyuvantes y antígenos podría mejorar esta eficacia, lo que plantea la interesante
posibilidad de una vacuna verdaderamente eficaz contra la tuberculosis. Los últimos años han sido testigos de un gran avance en el desarrollo de nuevos
sistemas adyuvantes, incluidos alumbre y emulsiones, agonistas de TLR, agonistas de STING y varios lípidos derivados detuberculosis(237, 238). Aunque
todos estos adyuvantes provocan respuestas inflamatorias, el equilibrio de citoquinas específicas producidas puede ser específico del adyuvante, lo que
sugiere que la selección de adyuvantes puede ser importante para afinar la respuesta innata y, por lo tanto, adaptativa, a la vacunación. En el contexto de
tuberculosis, los adyuvantes en desarrollo que han demostrado eficacia en estudios preclínicos con animales incluyen agonistas de TLR2, TLR3, TLR4,
TLR7/8, Mincle y el inflamasoma (revisado en 238). Hasta ahora, el desarrollo de vacunas y la selección de adyuvantes específicos han sido en gran medida
empíricos, debido a la falta de correlatos inmunológicos de protección para guiar el diseño de la vacuna contra la tuberculosis. Sin embargo, del desarrollo
de vacunas se desprenden varias lecciones clave. En primer lugar, mientras que las estrategias de vacunación tradicionales han buscado maximizar el
desarrollo de células T polifuncionales y Th1 productoras de IFN-γ, ahora se aprecia que el desarrollo excesivo de Th1 puede inhibir el desarrollo de otros
subconjuntos de células T protectoras (aún no identificados) (239, 240). Además, La administración mucosa de vacunas contra la tuberculosis puede
promover una inmunidad protectora mejorada en relación con la inmunización parenteral, promoviendo el desarrollo de células Th17 específicas de
antígeno (241, 242). Por lo tanto, es crucial que los adyuvantes para las vacunas contra la tuberculosis se seleccionen no sólo por su capacidad para
provocar fuertes respuestas inflamatorias sino también por su capacidad para provocar una inmunidad Th1/Th17 equilibrada y por su eficacia en las
mucosas. Finalmente, debido a que el efecto de los adyuvantes puede diferir según factores genéticos y epigenéticos, se debe tener cuidado en la selección
del adyuvante apropiado para la vacunación contra la tuberculosis en la población objetivo (p. ej., lactantes versus adultos) (237). Es crucial que los
adyuvantes para las vacunas contra la tuberculosis se seleccionen no sólo por su capacidad para provocar fuertes respuestas inflamatorias sino también
por su capacidad para provocar una inmunidad Th1/Th17 equilibrada y por su eficacia en las mucosas. Finalmente, debido a que el efecto de los adyuvantes
puede diferir según factores genéticos y epigenéticos, se debe tener cuidado en la selección del adyuvante apropiado para la vacunación contra la
tuberculosis en la población objetivo (p. ej., lactantes versus adultos) (237). Es crucial que los adyuvantes para las vacunas contra la tuberculosis se
seleccionen no sólo por su capacidad para provocar fuertes respuestas inflamatorias sino también por su capacidad para provocar una inmunidad Th1/
Th17 equilibrada y por su eficacia en las mucosas. Finalmente, debido a que el efecto de los adyuvantes puede diferir según factores genéticos y
epigenéticos, se debe tener cuidado en la selección del adyuvante apropiado para la vacunación contra la tuberculosis en la población objetivo (p. ej.,
lactantes versus adultos) (237).
Inmunidad entrenada
Poco después de la introducción de la vacuna BCG en Europa a principios del siglo XX, se observó que la BCG
reduce la mortalidad infantil de una manera que no podría explicarse por una reducción en la incidencia de la
tuberculosis. Estudios posteriores han confirmado este fenómeno y han atribuido la eficacia a una reducción
de la mortalidad por enfermedades respiratorias infantiles (revisado en 243). La capacidad del BCG para
proteger contra infecciones no micobacterianas se atribuye a la inmunidad entrenada: la reprogramación
funcional a largo plazo de las células inmunes innatas que da como resultado respuestas mejoradas a otros
patógenos. La vacunación BCG protege a los ratones de infecciones virales, incluida la influenza y el virus del
herpes simple 2, a través de inmunidad entrenada no específica (244, 245). Curiosamente, La observación de
que los casos y las muertes por la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) son menores en las regiones
del mundo con la vacuna universal BCG ha generado especulaciones de que la vacuna BCG puede proteger
contra la COVID-19 (246). Sin embargo, esto no se ha establecido mediante ensayos clínicos rigurosos. El BCG
inyectado por vía intravenosa provoca una expansión y reprogramación de células madre hematopoyéticas en
la médula ósea que promueven la producción de macrófagos preparados.

responder atuberculosisinfección. Esta inmunidad entrenada se induce mediante cambios epigenéticos que dan como
resultado una mayor capacidad de respuesta de los genes de inmunidad innata en los macrófagos y otras células
innatas. En el modelo de ratón, esto da como resultado una modesta reducción en los títulos bacterianos después de la
infección contuberculosisde∼0,5–1 log: comparable a la vacunación estándar con BCG (247). La infección por BCG de la
médula ósea produce cambios que persisten durante muchas semanas después de la erradicación del BCG con
antibióticos. Sin embargo, como el momento de la infección en el modelo de ratón está necesariamente comprimido
debido a una vida corta, no está claro qué tan duradera puede ser la inmunidad entrenada en humanos. Es importante
destacar que la BCG intravenosa produce una protección casi completa contratuberculosisinfección en macacos (248,
249); sin embargo, no hay pruebas de que la inmunidad entrenada contribuya a esta notable eficacia protectora (248).
Aunque la exposición temprana atuberculosisen humanos indujo un estado protector en los monocitos circulantes que
limitótuberculosisComo consecuencia del crecimiento, este efecto fue modesto en personas vacunadas con BCG (250).
Aunque no está claro si la inmunidad innata por sí sola, incluso cuando se entrena, puede alguna vez proteger
completamente contratuberculosisinfección, las futuras estrategias de vacunación deberían considerar la obtención de
inmunidad entrenada como contribuyente a otros mecanismos.
CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
La visión original de la inmunidad innata a la tuberculosis se centraba principalmente en la resistencia: la capacidad de las células y citoquinas del sistema inmunológico
para prevenir infecciones o eliminar microbios infecciosos. Por lo tanto, gran parte de las primeras décadas de investigación sobre la tuberculosis se centró en identificar los
mecanismos mediante los cuales los macrófagos activados matan o previenen la proliferación detuberculosis bacilos de manera intrínseca a las células y citocinas
inflamatorias que son importantes para el control de la enfermedad. Sin embargo, todavía existen grandes lagunas en nuestra comprensión de los mecanismos de
resistencia. Aún no está claro exactamente cómo los macrófagos controlan la infección portuberculosisa nivel intrínseco de la célula.Además, no comprendemos cómo las
citocinas como la IL-1 contribuyen al control de la infección. Las funciones de muchas células innatas, incluidas las células NK y las células T no clásicas, siguen siendo
enigmáticas. La idea de que la tolerancia (limitar el daño colateral causado por la respuesta inmune a la infección) determina el resultado de la infección se ha convertido
más recientemente en un importante foco de investigación. En el modelo de infección en ratones, parece que alterar la tolerancia puede ser una vía importante para la
susceptibilidad del huésped. Esto se corresponde con nuestro conocimiento de que la muerte por tuberculosis humana se debe a la destrucción inflamatoria del tejido
pulmonar del huésped. Sin embargo, en las cepas más susceptibles de ratones rescatados por el agotamiento de neutrófilos, hay un aumento en la carga bacteriana en los
pulmones. dejando abierta la cuestión de si una falla en la resistencia impulsa la inflamación excesiva que resulta en la muerte. Además, la simple supresión de la respuesta
inmunitaria utilizando fármacos antiinflamatorios no específicos no beneficia claramente a los pacientes con tuberculosis pulmonar activa (251). La tuberculosis humana es
una enfermedad notablemente heterogénea, tanto durante las diferentes etapas de la enfermedad dentro de un paciente individual como de un paciente a otro. El diseño
de nuevas terapias que modulen la inflamación de manera adecuada para cada paciente, o que mejoren los mecanismos de resistencia, requerirá una comprensión más
profunda de las vías innatas que contribuyen a la progresión de la enfermedad. La simple supresión de la respuesta inmunitaria utilizando fármacos antiinflamatorios no
específicos no beneficia claramente a los pacientes con tuberculosis pulmonar activa (251). La tuberculosis humana es una enfermedad notablemente heterogénea, tanto
durante las diferentes etapas de la enfermedad dentro de un paciente individual como de un paciente a otro. El diseño de nuevas terapias que modulen la inflamación de
manera adecuada para cada paciente, o que mejoren los mecanismos de resistencia, requerirá una comprensión más profunda de las vías innatas que contribuyen a la
progresión de la enfermedad. La simple supresión de la respuesta inmunitaria utilizando fármacos antiinflamatorios no específicos no beneficia claramente a los pacientes
con tuberculosis pulmonar activa (251). La tuberculosis humana es una enfermedad notablemente heterogénea, tanto durante las diferentes etapas de la enfermedad
dentro de un paciente individual como de un paciente a otro. El diseño de nuevas terapias que modulen la inflamación de manera adecuada para cada paciente, o que
mejoren los mecanismos de resistencia, requerirá una comprensión más profunda de las vías innatas que contribuyen a la progresión de la enfermedad.
DECLARACIÓN DE DIVULGACIÓN
EVD y SAS son autores de una patente ampliamente relacionada con el tema de esta revisión titulada
“Administración intranasal de una vacuna con adyuvante de dinucleótido cíclico para la tuberculosis” (Solicitud
de patente de Estados Unidos 20200338182).

EXPRESIONES DE GRATITUD
Agradecemos a Russell Vance y Bennett Penn por la revisión crítica de este manuscrito. MMR-C. y EVD están
financiados por becas de investigación para graduados de la NSF. El laboratorio Stanley está financiado por el
Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas.
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Revisión Anual de
Inmunología
Volumen 39, 2021
Contenido
Los filtros de hábitat de la inmunidad que nutre la microbiota

Brittany M. Miller y Andreas J. Bäumler- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -1
Conceptos actuales y avances en inmunología de la enfermedad de injerto contra huésped

Geoffrey R. Hill, Brian C. Betts, Victor Tkachev, Leslie S. Kean,
y Bruce R. Blazar- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -19
Regulación y función de las citocinas en las células T

Chen Dong- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -51
La red antisocial: conversación cruzada entre programas de muerte celular en el anfitrión

Defensa
Annelise G. Snyder y Andrew Oberst- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -77
La configuración de un grupo de células B con máxima capacidad de respuesta a las infecciones
Nicole Baumgart- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -103
Células dendríticas revisadas

Mar Cabeza-Cabrerizo, Ana Cardoso, Carlos M. Minutti,
Mariana Pereira da Costa y Caetano Reis e Sousa- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -131
Células linfoides innatas del grupo 2: jugadores de equipo en la regulación del asma
Noe Rodríguez-Rodríguez, Mayuri Gogoi y Andrew NJ McKenzie- - - - - - - - - - - - - - - - -167
Los entresijos de la inflamación del sistema nervioso central: lecciones

Aprendido de la esclerosis múltiple
Valeria Ramaglia, Olga Rojas, Ikbel Naouar y Jennifer L. Gommerman- - - - - - - - - - - - -199
Genética de enfermedades pediátricas inmunomediadas e inmunidad humana

Erica G. Schmitt y Megan A. Cooper- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -227
Microglía y macrófagos asociados al sistema nervioso central: de

Origen de la modulación de la enfermedad
Marco Prinz, Takahiro Masuda, Michael A. Wheeler y Francisco J. Quintana- - - - - -251
Remodelación epigenética en inmunidad innata e inflamación

Qian Zhang y Xuetao Cao- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -279
viii
Orígenes, biología y enfermedades de los macrófagos tisulares
Nehemías Cox, María Pokrovskii, Rocío Vicario y Frederic Geissmann- - - - - - - - - - - - - -313
Control transcripcional y metabólico de células B de memoria y células plasmáticas

Tyler J. Ripperger y Deepta Bhattacharya- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -345
Inmunosensación: conversación cruzada neuroinmune en la piel

Masato Tamari, Aaron M. Ver Heul y Brian S. Kim- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -369
Regulación del metabolismo mitocondrial de la inmunidad mediada por células T

Elizabeth M. Steinert, Karthik Vasan y Navdeep S. Chandel- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -395
Células asesinas naturales: de características innatas a adaptativas

Adriana M. Mujal, Rebecca B. Delconte y Joseph C. Sun- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -417
Control de la inmunidad por la microbiota

Eduard Ansaldo, Taylor K. Farley y Yasmine Belkaid- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -449

Control de la estabilidad del ARN en la inmunidad

Shizuo Akira y Kazuhiko Maeda- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -481
Glicanos en la salud y las enfermedades inmunológicas

Julie Y. Zhou y Brian A. Cobb- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -511
IL-17 en la patogénesis de enfermedades: buenas intenciones que salieron mal

Saikat Majumder y Mandy J. McGeachy- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -537
Homeostasis e inflamación de los tejidos

Matthew L. Meizlish, Ruth A. Franklin, Xu Zhou y Ruslan Medzhitov- - - - - - - - - - - - -557
Conocimientos obtenidos del análisis unicelular de células inmunitarias en el tumor

Microambiente
Xianwen Ren, Lei Zhang, Yuanyuan Zhang, Ziyi Li, Nathan Siemers,
y Zemin Zhang- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -583
La respuesta inmune innata aTuberculosis micobacterianaInfección

Mariëtta M. Ravesloot-Chávez, Erik Van Dis y Sarah A. Stanley- - - - - - - - - - - - - - - - - - -611
Investigación del sistema inmunológico utilizando helmintos parásitos

Bonnie Douglas, Oyebola Oyesola, Martha M. Cooper, Avery Posey,
Elia Tait Wojno, Paul R. Giacomin y De'Broski R. Herbert- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -639
Inmunidad entrenada: reprogramación de la inmunidad innata en la salud y la enfermedad

Siroon Bekkering, Jorge Domínguez-Andrés, Leo AB Joosten,
Niels P. Riksen y Mihai G. Netea- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -667
Producción y función de la inmunoglobulina A.

Timothy W. Hand y Andrea Reboldi- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -695
Contenido ix
Humanos knockout para eosinófilos: descubriendo el papel de los eosinófilos
Mediante terapias biológicas dirigidas por eosinófilos
Elizabeth A. Jacobsen, David J. Jackson, Enrico Heffler, Sameer K. Mathur,
Albert J. Bredenoord, Ian D. Pavord, Praveen Akuthota,
Florencia Roufosse y Marc E. Rothenberg- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -719
Regulación de las células dendríticas de las células T auxiliares
Xiangyun Yin, Shuting Chen y Stephanie C. Eisenbarth- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -759
Decodificando la muerte celular: de una auténtica biblioteca de Babel aVade mecum?

Lindsey D. Hughes, Yaqiu Wang, Alexandre P. Meli, Carla V. Rothlin,
y Sourav Ghosh- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -791
Índices
Índice acumulativo de autores contribuyentes, volúmenes 29 a 39- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -819
Índice acumulativo de títulos de artículos, volúmenes 29 a 39- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -826
Erratas
Un registro en línea de correcciones aRevisión anual de inmunologíaLos artículos se pueden

encontrar en http://www.annualreviews.org/errata/immunol.
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Revisión anual de inmunología

La respuesta inmune innata a

2División de Inmunología y Patogénesis, Departamento de Biología Molecular y Celular, Universidad

3División de Enfermedades Infecciosas y Vacunación, Escuela de Salud Pública, Universidad de

Año. Rev. Immunol. 2021. 39:611–37 Palabras clave

Publicado por primera vez como revisión anticipada el 26

612 Ravesloot-Chavez•Van Dis•stanley

www.annualreviews.org•La respuesta innata atuberculosis 613

GM-CSF macrófago GM-CSF macrófago

ROS, NO, ROS, NO,

IFN tipo I IFN tipo I

monocito Inflamación CD4 monocito CD4

614 Ravesloot-Chavez•Van Dis•stanley

www.annualreviews.org•La respuesta innata atuberculosis 615

616 Ravesloot-Chavez•Van Dis•stanley

un papel clave en la regulación.tuberculosisinfección, incluidos macrófagos, CD, neutrófilos y células T (revisado en

MECANISMOS DE CONTROL INNATO BASADOS EN MACRÓFAGOS

www.annualreviews.org•La respuesta innata atuberculosis 617

Especies de oxígeno reactivas

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GTPasas inducibles por interferón

www.annualreviews.org•La respuesta innata atuberculosis 619

Glucólisis aeróbica y regulación metabólica de la infección

MUERTE CELULAR Y EICOSANOIDES

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OTRAS CÉLULAS INNATAS

Inflamación destructiva mediada por neutrófilos

Macrófagos alveolares y células innatas durante la infección temprana

www.annualreviews.org•La respuesta innata atuberculosis 621

Células asesinas naturales

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www.annualreviews.org•La respuesta innata atuberculosis 623

lactantes versus adultos) (237).

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www.annualreviews.org•La respuesta innata atuberculosis 625

626 Ravesloot-Chavez•Van Dis•stanley

de dinucleótido cíclico ligado que activa STING.Naturaleza498(7454):380–84

www.annualreviews.org•La respuesta innata atuberculosis 627

desarrollo de granulomas bactericidas durante la infección por BCG.Celúla56(5):731–40

628 Ravesloot-Chavez•Van Dis•stanley

del huésped aTuberculosis micobacterianaportrans-protección de las células infectadas.J. Inmunol. 201(6):1645–

www.annualreviews.org•La respuesta innata atuberculosis 629

heterogeneidad fenotípica de la infección por tuberculosis humana.Nat. Comunitario.9(1):2308

630 Ravesloot-Chavez•Van Dis•stanley

sanguíneos de pacientes con tuberculosis activa y presencia de TGF-beta en lesiones pulmonares

www.annualreviews.org•La respuesta innata atuberculosis 631

antimicrobiana humana mediada por vitamina D.Ciencia311 (5768): 1770–73

632 Ravesloot-Chavez•Van Dis•stanley

defensa contra patógenos?PLOS Patog. 6(7):e1001008

www.annualreviews.org•La respuesta innata atuberculosis 633

provocan una inflamación neutrofílica destructiva en la tuberculosis.J.Clin. Investigando.124(3):1268–82

634 Ravesloot-Chavez•Van Dis•stanley

papel temprano y esencial en la resistencia aTuberculosis micobacteriana.PNAS98(14):7958–63

www.annualreviews.org•La respuesta innata atuberculosis 635

células T invariantes asociadas a la mucosa pulmonar duranteTuberculosis micobacterianaInfección en

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www.annualreviews.org•La respuesta innata atuberculosis 637

Volumen 39, 2021

Los filtros de hábitat de la inmunidad que nutre la microbiota

Brittany M. Miller y Andreas J. Bäumler- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -1

Conceptos actuales y avances en inmunología de la enfermedad de injerto contra huésped

Regulación y función de las citocinas en las células T