Inducción de La Ovulación Hormonas Recombinantes Progresos de Obstetricia y Ginecología

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Inducción de la ovulación: hormonas recombinantes
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J. Balasch
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�ª PONENCIA
LA PAREJA ESTÉRIL DEL SIGLO XXI
Inducción de la ovulación: hormonas recombinantes

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J. Balasch
Departamento de Obstetricia y Ginecología
Facultad de Medicina-Hospital Clínic i Provincial

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Contenido especial
INTRODUCCION sobre COVID-��
La estimulación del desarrollo folicular ovárico y la inducción de la

ovulación constituyen en conjunto la modalidad terapéutica más Uso de la traquelectomía
radical en cáncer de cérvix
ampliamente aplicada en el tratamiento de la pareja estéril. Ello se con histología infrecuente: a
debe al gran auge que han alcanzado las técnicas de reproducción propósito de � casos
asistida a las que acaban siendo candidatas más del ��% de parejas Manejo conservador de
incarceración uterina en �
con problemas reproductivos, ya que tras el fracaso de los diferentes gestantes de segundo
tratamientos estándar para las diferentes causas de esterilidad tanto trimestre
femeninas como masculinas, la alternativa terapéutica �nal acaba Hígado graso agudo del
embarazo,es una
| en | pt
patología
siendo en¿Esla usted profesional
mayoria de casossanitario apto para prescribir
la inseminación o dispensar
arti�cial con semenmedicamentos? Sí No
infradiagnosticada. A
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capacitado (IAC) o la fecundación in vitro (FIV) asociada o no a la propósito de � casos clínicos

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pronóstico de los
micromanipulación de los gametos. Ello implica que un gran número
receptores hormonales,
de mujeres, ya sea por disfunción ovulatoria o aún siendo receptor del factor de
normoovuladoras por ser candidatas a técnicas de reproducción crecimiento epidérmico
humano, ciclinas D� y D�,
asistida, van a ser sometidas a tratamientos inductores de la B-Cell Lymphoma� y
ovulación o a estimulación (poli)folicular ovárica. ciclooxigenasa-� en
pacientes jóvenes con cáncer
de mama
La introducción en estos años recientes de nuevos fármacos
encaminados a promover el desarrollo folicular ha constituido uno de
Ver más
los mayores avances en el campo de la endocrinología reproductiva
permitiendo así que la inducción y estimulación de la ovulación se
haya convertido en una de las áreas más grati�cantes para el Herramientas
especialista en reproducción. En este sentido son de destacar las
ventajas que han supuesto por ejemplo la introducción de los
agonistas de la GnRH en los programas de FIV y lo que puede Imprimir
representar en un futuro inmediato el empleo de los antagonistas; el Enviar a un amigo

empleo de las nuevas pautas de inducción de la ovulación en Exportar referencia
esquemas de pauta lenta; y la disponibilidad de preparados Mendeley
gonadotró�cos monohormonales. En relación a este último aspecto
Estadísticas
hay de destacar la reciente introducción en la farmacopea de las
denominadas gonadotro�nas recombinantes que en un futuro no
muy lejano han de constituir la única forma de preparados
comerciales para empleo en clínica(�).
Las gonadotro�nas recombinantes se obtienen por técnicas de

ingeniería genética mediante la integración estable del gen que
codi�ca para la hormona en cuestión en el genoma de la célula
huésped, habitualmente de mamífero(�). De esta manera el producto
obtenido presenta un grado de pureza absoluto y una bioactividad
altamente especí�ca, y la disponibilidad de producto es
potencialmente ilimitada con una homogeneidad lote a lote de la que
no disponen los preparados actuales de origen urinario (Fig. �)(�). Estas
potenciales ventajas de las gonadotro�nas recombinantes atribuibles
a su peculiar forma de obtención han permitido mejorar nuestros
conocimientos sobre el control gonadotró�co del ciclo genital y evitar
los efectos secundarios asociados esencialmente a la existencia de
proteínas contaminantes en los productos de origen urinario.
es | en | pt
¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos? Sí No
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Figura �.Potenciales ventajas de la aplicación de las gonadotro�nas

recombinantes.
En esta artículo se analizan las aplicaciones clínicas de la hormonas

recombinantes folículoestimulante (FSH) (Gonal-FR, Ares-Serono;
PuregonR, Organon Internacional), luteinizante (LH) (LHadiR, Ares-
Serono) y gonadotro�na coriónica humana (HCG) (OvidrelR, Ares-
Serono) en el contexto de las tres principales indicaciones para la
administración de gonadotro�nas: la inducción de la ovulación en las
pacientes del grupo II de la OMS, el tratamiento de la anovulación en
mujeres con hipogonadismo-hipogonadotropo (grupo I de la OMS), y
la inducción del desarrollo folicular múltiple para reproducción
asistida. Las potenciales aplicaciones de las gonadotro�nas
recombinantes en el tratamiento de varones subfértiles con
hipogonadismo hipogonadotropo(�,�), escapan a los objetivos del
presente artículo.
CARACTERISTICAS BASICAS DE LAS HORMONAS

GLICOPROTEICAS
Las tres gonadotro�nas FSH, LH y HCG pertenecen a la familia de las

hormonas glicoproteicas de las cuales forma parte también la
hormona estimulante del tiroides (TSH). Estas cuatro hormonas son
moléculas heterodiméricas constituidas por por dos subunidades
(cadena a y cadena ß) unidades por enlaces no covalentes(�). Cada una
de las dos subunidades por si misma carece de actividad biológica y
por tanto es esencial la formación del heterodímero para que exista
actividad endocrina. La cadena a es especí�ca de especie y tiene por es | en | pt
tanto una secuencia de aminoácidos idéntica para todas las hormonas
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de la familia. Por el contrario, la subunidad ß es estructuralmente

única para cada hormona y determina la especi�cidad biológica de la
molécula(�).
Con todo, las subunidades ß de las diferentes especies comparten una

homología parcial en la secuencia de aminoácidos lo que sugiere que
muy probablemente proceden de un precursor común(�). Ello explica
que la LH y la HCG de una misma especie puedan unirse a, y activar,
los mismos receptores gonadales ya que sus cadenas ß son muy
similares. Sin embargo, existen variaciones en el grado de
glicosilación de las moléculas que crea un espectro de diferencias en
cuanto a su carga electroforética, peso molecular, bioactividad y vida
media(�). En efecto, cada hormona glicoproteica contiene varias
cadenas colaterales hidrocarbonadas que di�eren de forma
importante y tienen un carácter/actividad ácido o básico. Estas
cadenas hidrocarbonadas incluyen manosa, galactosa, fructosa,
glucosamina, N-acetil galactosamina, y ácido siálico. Es este último el
elemento más importante y el que tiene un mayor impacto sobre el
metabolismo y la actividad biológica de estas hormonas(��). Así, se
acepta que las glicoformas de gonadotro�nas con mayor carga de
ácido siálico circulan durante un período de tiempo más prolongado
en comparación con las formas más básicas y la vida media in vivo es
un factor que puede contribuir a determinar la biopotencia global de
la hormona. Sin embargo, las isoformas más acídicas tienen también
un menor grado de a�nidad por el receptor y una menor bioactividad
in vitro que las formas menos acídicas(��).
El tipo y distribución de las isoformas (glicoformas) hormonales

parecen estar bajo control endocrino ya que varían con la edad de la
mujer, el estado menopáusico y la fase del ciclo menstrual
probablemente dependiendo de la frecuencia de pulsos de secreción
de la GnRH y del per�l esteroideo existente en cada momento(��-��). Así,
las mujeres jóvenes tienden a tener isoformas de FSH y LH más
básicas (con menos cadenas de ácido siálico) que las mujeres de edad
reproductiva avanzada. A su vez, estudios cromatográ�cos indican
que en fase folicular inicial y media existen isoformas más ácidas que
a mitad de ciclo, mientras que las formas aún más ácidas se detectan
en fase lútea. Esto se debe a una selección selectiva de isoformas
secretadas¿Es
porusted
parte de la hipó�sis y el signi�cado biológico de este es | en | pt
profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos? Sí No
patrón de secreción de isoformas se desconoce. Se interpreta como
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un efecto relacionado en parte con los niveles de esteroides

circulantes y mediado quizá por cambios en el patrón de secreción de
GnRH hipotalámica. Los niveles crecientes de estradiol inducen la
aparición de isoformas básicas mientras que en fase lútea los niveles
crecientes de progesterona se asocian a una mayor proporción de
formas más ácidas. Tras la menopausia aparecen formas más ácidas
de FSH y LH tanto en la hipó�sis como en la circulación. Estas
isoformas acídicas se encuentran también en mujeres con
menopausia prematura y en mujeres con síndrome de Turner. Dichas
isoformas tienen una vida media más prolongada en la circulación
debido a su mayor carga negativa lo que contribuye a la elevación de
los niveles de gonadotro�nas circulantes propios del estado
climatérico.
Finalmente hay que señalar que también para la HCG en el embarazo

se detectan cambios en el per�l de isoformas secretadas de manera
que a partir de la semana �� las moléculas de HCG tienen una menor
actividad biológica asociada a un carácter menos ácido, un aparente
menor peso molecular y una vida media más corta en circulación que
la HCG del primer trimestre del embarazo. Aún cuando el signi�cado
biológico de esto se desconoce se postula que esta disminución de
actividad biológica en la molécula secretada coincide con la fase en
que la placenta se convierte en la principal fuente de secreción
esteroidea y la HCG pierde gradualmente su in�uencia gonadotró�ca
en la madre(��).
FSH RECOMBINANTE
Existen dos preparados de FSH recombinante que han sido

registrados como «folitropina alfa» (Gonal-FR) y «folitropina beta»
(PuregonR). La nomenclatura de estos productos recombinantes no
tiene nada que ver con las subunidades a y ß de la molécula de FSH y
se re�ere simplemente al orden cronológico de comercialización.
Ambas folitropinas son estructuralmente idénticas a la FSH nativa y
cada una de ellas contiene por tanto las dos cadenas a y ß que deben
tener un «core» o núcleo proteico idéntico por cuanto se producen
tras la transferencia de plásmidos que contienen los dos genes que
codi�can para las dos subunidades de la FSH en el genoma de líneas
celulares de ovario de hembra del hámster chino(�,��). Con todo, se ha
es | en | pt
¿Es usted
señalado que profesional
dependiendo desanitario apto para prescribir
las condiciones de cultivoo empleadas
dispensar medicamentos?
y Sí No
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de los enzimas glicosilantes presentes durante la síntesis de la

hormona la composición de carbohidratos de la molécula resultante
podría variar. Así, el patrón de isoformas de FSH en la folitropina beta
es discretamente más ácido (y parecido a la isoforma presente en fase
folicular media del ciclo natural) que el de la folitropina alfa (cuyo
patrón de isoforma corresponde al de la fase folicular avanzada)(��,��). Si
la carga terminal de ácido siálico determina la vida media in vivo y la
actividad biológica dependiera únicamente de ello, podría inferirse
que esto implica una potencial mayor biopotencia para el preparado
con una ligera mayor proporción de isoformas ácidas. Sin embargo
esto no es tan sencillo y hay diferentes razones que cuestionan la
validez de este razonamiento.
En primer lugar, si bien tal como se ha señalado anteriormente la vida

media de la molécula in vivo es un factor que puede contribuir a
determinar la biopotencia global de la hormona, esto no lo es todo.
En efecto, las formas menos ácidas tienen también una mayor
actividad a nivel del receptor y una a�nidad por el mismo tres veces
superior que las formas ácidas y su bioactividad post-receptor in vitro
es también muy superior, por por lo que a pesar de tener una vida
media más corta pueden ser realmente más potentes que las forma
de más larga duración(��,��). Esto lo demuestra el hecho de que las
moléculas de FSH recombinante carentes totalmente de ácido siálico
tienen una mayor actividad in vitro que las formas con una elevada
carga de este ácido si bien en estos casos extremos aquellas carecen
de actividad biológica in vivo debido a la rapidez de su eliminación del
torrente sanguíneo(��).
En segundo lugar, tal como se comentó antes, las mujeres en edad

reproductiva joven tienen un predominio de formas básicas en
comparación con mujeres de más edad. Si esto se correlaciona con la
experiencia clínica por la que sabemos que en general las mujeres
más jóvenes desarrollan más folículos maduros en un menor período
de tiempo y con una menor dosis estimulatoria de gonadotro�nas,
podría interpretarse como que las isoformas menos ácidas, aún
cuando tendrían una vida media más corta en la circulación,
poseerían en cambio una mayor actividad y e�cacia biológica para
regular la estimulación folicular.
es | en | pt
Tercero, de¿Es
acuerdo con aquelsanitario
usted profesional criterioapto
de apara
mayor cargaoácida
prescribir (menor
dispensar medicamentos? Sí No
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pH) más biopotencia, la FSH urinaria, especialmente la altamente

puri�cada, debería ser el preparado de FSH con mayor potencia
biológica ya es el que presenta un menor pH. Sin embargo esto
parece estar en contradicción con la experiencia clínica dado que
estudios recientes tanto en mujeres con síndrome de ovarios
poliquísticos(��,��) como en pacientes sometidas a FIV bajo supresión
hipo�saria con análogos de la GnRH(��,��) demuestran que la FSH
recombinante es más e�caz (en base a su mayor biopotencia) que la
FSH «pura»(��,��) y que la FSH altamente puri�cada(��,��).
Por tanto, queda claro de todo lo anterior que no se puede establecer

una sencilla correlación entre acidez relativa (carga de ácido siálico),
vida media y actividad biológica in vivo de la molécula de
gonadotro�na. Como corolario a todo ello hay que destacar los
resultados de un estudio muy reciente en el que se compararon por
primera vez los resultados obtenidos con folitro�na alfa (Gonal-FR) y
con folitro�na beta (PuregonR) en pacientes sometidas a FIV bajo
supresión hipo�saria con análogos de la GnRH(��). Los resultados de
este estudio comparativo, randomizado, en el que el médico
desconocía el producto que se estaba administrando, se resumen en
la �gura �. Con una dosis total idéntica de FSH empleada en ambos
grupos de tratamiento, el número de ovocitos obtenido fue también
el mismo, así como el porcentaje de pacientes que pudieron tener
transferencia embrionaria. Dado que el estudio incluía �� pacientes
por grupo, son necesarias nuevas investigaciones con una mayor
númeo de casos para determinar si las aparentes diferencias
observadas en cuanto a la tasa de embarazos y la tolerancia local entre
ambos preparados tienen signi�cado clínico o no.
Figura �.Resultados de un estudio comparativo entre la folitropina alfa y

la folitro�na beta para la estimulación folicular múltiple en pacientes
sometidas a fecundación in vitro (Brinsden y cols. ��)(��). es | en | pt
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Aplicaciones clínicas de la FSH recombinante

Tanto estudios in vitro o experimentales en animales como la
experiencia clínica demuestran claramente que la FSH es el único
factor necesario para inducir el crecimiento folicular en diferentes
especies animales incluidos los humanos, pero dichas investigaciones
demuestran también que la LH es necesaria para que la madurez
folicular sea completa y los ovocitos adquieran la capacidad de ser
fertilizados normalmente(��-��). Por otra parte, la producción de unas
tasas de estradiol normales y la obtención de un endometrio
adecuado para la implantación requieren la contribución de la LH tal
como lo demuestran los casos de mujeres con dé�cits aislados de
gonadotro�nas tratadas con FSH recombinante(��,��,��,��). Por tanto, las
mujeres anovuladoras del grupo I de la OMS necesitarán la
administración tanto de FSH como de LH ya que carecen de niveles
endógenos su�cientes de ésta última hormona.
Por el contrario, existe consenso general de que cuando la LH está ya

de por si elevada (como en el caso de las pacientes con síndrome de
ovarios poliquísticos) o de forma más general cuando la secreción
endógena de LH es normal (caso de las mujeres anovuladoras del grupo
II de la OMS), la administración de FSH pura es conceptualmente
mejor(��,��). En las pacientes con ovarios poliquísticos la administración
de FSH recombinante en un régimen de pauta lenta induce el
crecimiento folicular, estimula la secreción de inhibina y de estradiol
de manera su�ciente para la obtención de una secreción mucosa
cervical y de un endometrio adecuados para la consecución del
embarazo, promueve la receptividad folicular a la LH/HCG, y se asocia
a una disminución signi�cativa de los niveles endógenos de LH
durante la fase folicular (evitando así la potencial acción deletérea de
una LH elevada sobre la calidad del ovocito resultante)(��).
Cuando se comparan la FSH recombinante y la FSH de origen

urinario para la inducción de la ovulación en las pacientes del grupo II
de la OMS, no se observan diferencias en las tasas de embarazos
observados entre los dos tipos de tratamiento, oscilando dichas tasas
entre un �� y un ��% de gestaciones por ciclo tratado y con un índice
acumulativo de embarazos del ��-��% de pacientes tras al menos tres
ciclos de tratamiento(�,�,��,��). Es de destacar, por otra parte, que dos es | en | pt
¿Es usted profesional
estudios recientes demuestran sanitario
que apto para prescribir
la FSH o dispensar
recombinante medicamentos?
es más Sí No
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e�caz que la FSH urinaria para la inducción de la ovulación en este

tipo de pacientes tal como se demuestra por la signi�cativa menor
duración del tratamiento, de la dosis total de FSH empleada y de la
dosis umbral media de FSH (dosis media diaria efectiva) en el grupo
de tratamiento con FSH recombinante versus la FSH urinaria
altamente puri�cada (Fig. �)(��) o la FSH «pura»(��). El hecho de que
esta reducción de la dosis de hormona necesaria no se observara en
los primeros estudios al respecto(�,��) se explica porque en dichos
ensayos se empleó la hormona recombinante (folitro�na alfa)
presentada en forma de viales frente a la FSH urinaria que va
contenida en ampollas. Posteriormente se comprobó que la
presentación en viales hace que se pierda parte del producto activo al
quedar retenido en el vial. Actualmente la FSH recombinante se
comercializa en forma de ampollas.
Figura �.Resultados comparativos (mediana y rango) del número total de

ampollas y días de estimulación ovárica con gonadotro�nas empleados
con FSH altamente puri�cada y con FSH recombinante ( folitropina alfa)
en el mismo grupo de pacientes estériles anovuladoras del grupo II de la
OMS tratadas en ciclos consecutivos. Tomado de Balasch y cols. ��(��).
De lo anterior se deduce por tanto que si bien ambos preparados

gonadotró�cos son clínicamente útiles, la FSH recombinante puede
tener una mayor biopotencia in vivo en comparación con la FSH
urinaria. Ello se evidencia especialmente en situaciones tales como el
ovario poliquístico en las que existe una disrupción en la acción de la
FSH a nivel intraovárico, mientras que en mujeres normoovuladoras
sometidas a estimulación del desarrollo folicular para IAC durante un
corto período de tiempo a partir del día séptimo del ciclo cuando ya
se ha producido la selección del folículo dominante, no se observan
diferencias entre la FSH recombinante y la urinaria altamente es | en | pt
puri�cada(��). Además de la reducción de la dosis total y la dosis
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umbral, otro argumento en favor de esta mayor biopotencia de la

FSH recombinante es el estudio de la correlación existente entre el
índice basal de LH/FSH y la duración y dosis del tratamiento con FSH.
Con la FSH urinaria altamente puri�cada se observó una correlación
directa entre aquellos parámetros, indicando así que a mayor
«intensidad» del trastorno endocrinológico mayor cantidad y
duración del tratamiento corrector se necesita. Pero cuando se
emplea la FSH recombinante en el mismo grupo de mujeres que fue
tratada con la FSH urinaria, dicha correlación no existe. Con la FSH
recombinante, tanto la mediana como el rango de variación
interindividual de la cantidad y duración del tratamiento con FSH
fueron signi�cativamente menores que con FSH altamente
puri�cada(��). Podría decirse pues que la FSH recombinante «iguala» a
las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos en cuanto a una de
sus características endocrinas preeminentes, o dicho de otra manera,
es e�caz independientemente del índice LH/FSH basal de la paciente
debido a su mayor bioactividad.
No existe una explicación de�nitiva para la supuesta mayor

bioactividad de la FSH recombinante en comparación con la FSH
urinaria pero pueden plantearse diferentes hipótesis. En primer lugar,
el establecimiento de la biopotencia de las gonadotro�nas se basa en
un bioensayo in vivo (el bioensayo de Steelman-Pohley) que ya de por
sí es poco sensible y muy impreciso (variación inherente al ensayo del
��%) y tiene una pobre correlación con la respuesta clínica observada
en humanos(��,��). Los preparados de gonadotro�nas obtenidos con
técnicas recombinantes y que tienen una composición de isoformas
constante podrían ser calibrados por medio de bioensayos in vitro
recombinantes, eventualmente basados en los receptores
gonadotró�cos humanos, que son muy �ables, constantes en sus
resultados y mucho más precisos que los bioensayos tradicionales(��).
Esto comportaría un asignamiento mucho más preciso de la
biopotencia y una variabilidad interindividual mucho menor en
cuanto a la respuesta terapéutica observada. Por el contrario,
diferencias mínimas en el per�l de isoformas de FSH y una
considerable variabilidad lote-a-lote en los preparados de origen
urinario puede resultar en una diferente regulación de la
esteroidogénesis y en variaciones de la FSH bioactiva circulante que
estimula la es | en | pt
¿Esgónada de formasanitario
real y apto
efectiva . Finalmente, otros
(��,��)
usted profesional para prescribir o dispensar medicamentos? Sí No
factores que se postulan para explicar la mayor biopotencia de la FSH
10 de 31 08/03/2024, 01:49 a. m.
recombinante en comparación con la FSH urinaria incluye sutiles

diferencias en el per�l de glicoformas o la presencia de proteínas
contaminantes en el producto urinario que inhibien la acción de la
FSH(��,��).
Además de la mayor biopotencia y de acuerdo con hallazgos recientes,

la FSH recombinante podría tener también un mejor per�l de
bioactividad in vivo en comparación con la FSH urinaria altamente
puri�cada. En efecto, un estudio in vitro muy reciente ha demostrado
que las células de la granulosa del folículo ovárico humano son
altamente respondedoras a la FSH recombinante tal como se
demuestra por el incremento observado en la producción de
esteroides e inhibina(��). Además en dicho estudio se observó una
estrecha correlación entre la producción esteroidea y de inhibina
indicando así que la regulación de la síntesis y secreción de estas
hormonas están íntimamente relacionadas(��).
Hay que recordar que tanto el estradiol como la inhibina A son

secretados por las células de la granulosa y ambos son indicadores de
crecimiento folicular si bien recientemente se ha indicado que la
inhibina A podría re�ejar mejor el grado de madurez y funcionalismo
foliculares(��-��). Existe una estrecha correlación entre la FSH y la
inhibina A durante el ciclo ovárico y la inhibina puede actuar dentro
del ovario promoviendo el desarrollo folicular(��,��). Así se ha
demostrado que la producción de inhibina por las células de la
granulosa estimuladas por la FSH puede verse potenciada por los
andrógenos(��). A su vez, los estrógenos pueden ejercer un efecto
indirecto sobre la síntesis de inhibina a través del estímulo de la
síntesis androgénica en las células tecales(��). Además, la inhibina
producida por las células de la granulosa puede actuar como
regulador paracrino estimulando la producción androgénica por el
compartimiento tecal(��), lo que a su vez proporciona sustrato para la
síntesis estrogénica en la granulosa.
En la clínica y en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos,

nosotros observamos una correlación directa entre las
concentraciones plasmáticas de estradiol y de inhibina A el día de la
inyección de la HCG en los ciclos de tratamiento con FSH
recombinante pero no en los tratados con FSH altamente puri�cada es | en | pt
en la misma mujer(��). Por tanto, este per�l endocrinológico folicular
11 de 31 08/03/2024, 01:49 a. m.
aparentemente más �siológico es otro argumento en favor de un

mejor comportamiento bioactivo de la FSH recombinante en
comparación con la FSH altamente puri�cada. Y en conjunto, todos
los datos anteriores señalan a la FSH recombinante como el
tratamiento de elección en las pacientes con anovulación del grupo II
de la OMS. En este sentido es de destacar que a pesar de su mayor
biopotencia y de ser este tipo de pacientes las más susceptibles de
desarrollar un síndrome de hiperestimulación ovárica, la FSH
recombinante no implica un factor de riesgo añadido para el
desarrollo del síndrome si se emplea según los protocolos de pauta
lenta a baja dosis(��).
En consonancia con lo anterior, la FSH recombinante se ha mostrado

e�caz para la estimulación polifolicular en pacientes sometidas a FIV
sin desensibilización hipo�saria en las que existen por tanto unos
niveles normales de LH endógena(��). Sin embargo, en el momento
actual la mayoría de programas de FIV emplean la supresión
hipo�saria con análogos de la GnRH concomitantemente a la
estimulación ovárica con gonadotro�nas y por tanto es en esta
situación donde ha de valorarse la e�cacia de la FSH recombinante.
En pacientes tratadas mediante FIV bajo supresión hipo�saria con

análogos de la GnRH, dos estudios recientes(��,��) demuestran que la
FSH recombinante es más e�caz que la FSH urinaria «pura»(��) o
altamente puri�cada(��) ya que con una menor dosis total de
gonadotro�na administrada y menos días de tratamiento, la
respuesta ovárica en términos de desarrollo folicular, niveles de
estradiol y número de ovocitos obtenidos, fue signi�cativamente
superior en el grupo de tratamiento con FSH recombinante. Los
resultados de la FIV fueron también superiores con este tipo de
preparado de FSH cuando se valoran el número y calidad de los
embriones obtenidos. Esto a su vez, podría explicar que cuando se
analizan conjuntamente varios estudios en los que se compararon
ambas preparaciones de FSH, se encuentre una tasa de embarazos
signi�cativamente superior para la FSH recombinante (��,�%
gestaciones evolutivas por ciclo) que para la FSH urinaria «pura»
(��,�% de embarazos evolutivos)(��). Sin embargo, globalmente estas
tasas de embarazo parecen algo bajas, en especial para la FSH «pura»
si se considera el índice de gestaciones evolutivas obtenido en el es | en | pt
estudio en que se comparó la FSH recombinante (��% de embarazos
12 de 31 08/03/2024, 01:49 a. m.
por ciclo) con la FSH altamente puri�cada (��% de gestaciones por

ciclo)(��). De nuevo, el hecho de que no se observaran diferencias en la
cantidad de FSH utilizada en estudios previos(��) en que se compararon
la FSH recombinante y la FSH «pura» en FIV, se puede explicar
porque la FSH recombinante se utilizó en forma de viales en vez de
ampollas tal como se comentó antes.
En estos estudios anteriores, sin embargo, la FSH recombinante se

comparó con la FSH urinaria con lo que el aporte exógeno de LH es
nulo o prácticamente nulo en ambos grupos de tratamiento. En el
momento actual el uso de análogos de la GnRH para la supresión
hipo�saria en los ciclos de FIV es una práctica generalizada, siendo la
forma habitual de uso el «protocolo largo» en el que no se inicia la
estimulación ovárica con gonadotro�nas hasta haberse conseguido la
hipo�sectomía médica. En estas condiciones transitorias de
hipogonadismo hipogonadotropo endógeno, la experiencia clínica
demuestra que el estímulo con FSH recombinante exógena parece
su�ciente en la mayoría de mujeres para conseguir una adecuada
respuesta ovárica en los ciclos de FIV. La interpretación a este hecho
es que en la mayoría de pacientes quedan unos niveles residuales de
LH bioactiva su�cientes para que se produzca la esteroidogénesis, lo
que se explicaría por el hecho �siológico de que basta la ocupación de
< �% de todos los receptores gonadales de LH para obtener una
respuesta esteroidogénica máxima(��,��). Por otra parte se sugiere que
los niveles de LH requeridos para apoyar a la FSH en la síntesis
esteroidea son bajos, de unas � UI/l(��).
Pero frente a lo anterior, hay datos en la literatura que apoyan la

posibilidad de un dé�cit de respuesta folicular ovárica en mujeres con
ciclos regulares que son sometidas a tratamiento con preparados
monohormonales de FSH altamente especí�cos bajo hipofesectomía
médica. Son los siguientes:
Primero, tanto la GnRH como sus análogos pueden tener acciones

extrahipo�sarias, incluyendo el ovario, en el que se ha demostrado la
existencia de receptores especí�cos(��-��).
Segundo, el nivel de supresión hipo�saria alcanzado (y por tanto el

nivel residual de LH existente post-inhibición) varía dependiendo del
es | en | pt
tipo de análogo utilizado,
¿Es usted de sanitario
profesional la pauta apto
de administración
para prescribir o del mismo
dispensar y
medicamentos? Sí No
13 de 31 08/03/2024, 01:49 a. m.
de la especial susceptibilidad de la paciente(��,��-��). En otras palabras,

que el grado de supresión hipo�saria que se obtiene con los análogos
de la GnRH puede variar de un individuo a otro dependiendo no sólo
del preparado utilizado y su potencia respectiva, sino también de la
vía y dosis administrada y ello puede in�uir en los resultados de la
FIV. De hecho, existen diferencias en los resultados de la FIV según la
potencia del análogo de la GnRH utilizado(��). Pero además, puede
haber marcadas diferencias en el grado de supresión hipo�saria
obtenido de un individuo a otro aún empleando la misma
formulación y dosis de análogo(��,��).
Tercero, cuando se emplean los agonistas de la GnRH en régimen de

protocolo largo, se requiere una dosis signi�cativamente mayor de
FSH recombinante para la estimulación folicular en FIV que cuando
se aplica el protocolo corto, lo que indica que el nivel residual de LH
post-inhibición in�uye sobre la capacidad de respuesta ovárica al
estímulo con gonadotro�nas exógenas(��).
Cuarto, las determinaciones de los niveles de LH inmunoactiva en

suero tienen un valor muy limitado, si es que tienen alguno, para
identi�car si una paciente tendrá su�ciente secreción endógena de
LH para responder adecuadamente a la estimulación con FSH
sola(��,��).
Por último, diferentes estudios indican que los niveles máximos de

estradiol obtenidos durante la estimulación folicular ovárica bajo
supresión hipo�saria con análogos de la GnRH para FIV, son
superiores cuando se emplean las HMG frente a preparados
monohormonales de FSH(��-��).
Por tanto todo lo anterior signi�ca que hay bases biológicas plausibles
para explicar dos hechos observados en la práctica clínica diaria: a) la
falta de inhibición hipó�so-ovárica en algunas pacientes frente a una
posología estándar de análogo de la GnRH en un programa de FIV; y
b) el dé�cit de desarrollo folicular para un ciclo de FIV en un
subgrupo de mujeres catalogadas como «low-responders» (respuesta
más lenta o �nalmente insu�ciente), que tienen unas características
endocrinas basales similares a las de las normorespondedoras y que
reciben la misma dosis de FSH. La existencia de este último subgrupo
es | en | pt
de mujeres ¿Espodría explicarse sanitario
usted profesional por los apto
efectos
paradirectos
prescribirsobre el ovario
o dispensar medicamentos? Sí No
14 de 31 08/03/2024, 01:49 a. m.
de los análogos de la GnRH a los que hemos hecho mención, pero

implica también la posibilidad de que la supresión demasiado
profunda de LH haga insu�ciente el tratamiento exógeno con FSH
sola tal como sugieren algunos estudios experimentales(��,��).
En la clínica práctica y apoyando esta posibilidad es de destacar un

estudio muy reciente que demuestra que las pacientes de FIV en las
que se alcanza una profunda depresión de los niveles plasmáticos de
LH (< �,� UI/l) a mitad de la fase de estimulación folicular con FSH
pura y buserelin, tienen un desarrollo polifolicular normal pero las
cifras de estradiol absolutas y por cada folículo desarrollado, el
número de ovocitos obtenidos, la tasa de fertilización y el número de
embriones conseguidos son inferiores a los obtenidos en las
pacientes con niveles mayores de LH(��).
Así pues, tal como indica Hillier(��), «está por establecer si la

suplementación con LH recombinante en las pautas de tratamiento
con FSH recombinante bajo análogos supondrá o no alguna ventaja.
El potencial bene�cio de añadir la LH podría depender del grado en
que los niveles plasmáticos endógenos de LH quedan suprimidos por
el agonista». Hoy por hoy, hay que aceptar que la desensibilización
hipo�saria con análogos asociada a la estimulación folicular con FSH
recombinante es una pauta aplicable a la mayoría de mujeres con
ciclos regulares sometidas a FIV, si bien es posible que en algunas
pacientes la respuesta ovárica esté algo por debajo de lo normal
cuando se aplica este pauta. No existen datos que permitan identi�car
a priori a este subgrupo de pacientes que posiblemente representan
tan sólo alrededor del �% de casos y que sólo se mani�estan por
tener una respuesta folicular y unos niveles de estradiol por debajo de
la media de las mujeres. Por ello, pueden pasar desapercibidas en el
cómputo general de los resultados de un programa de FIV. Por otra
parte hasta ahora se carecía de la posibilidad de tratarlas
suplementariamente con un preparado especí�co de LH y habrá que
esperar por tanto a futuros estudios para aclarar el potencial bene�cio
de la adición rutinaria de LH recombinante a la FSH recombinante.
LH RECOMBINANTE
La LH recombinante (LHadiR, Ares-Serono) ha estado disponible para

la práctica¿Es
de usted
ensayos clínicossanitario
desde ��. Los prescribir
primeroso estudios es | en | pt
profesional apto para dispensar con
medicamentos? Sí No
esta hormona se realizaron en primates no humanos y consistieron
15 de 31 08/03/2024, 01:49 a. m.
en una investigación farmacocinética encaminada a valorar y

comparar la LH hipo�saria, urinaria y recombinante humanas(��). Tras
la administración i.v. de cada una de las tres formas de la hormona se
constató que las concentraciones circulantes alcanzadas en relación al
tiempo desde la inyección del producto, el índice de aclaramiento, el
volumen de distribución y la vida media del principio activo fueron
similares para las tres preparaciones de LH. Por otra parte, se
demostró que la LH recombinante era una alternativa válida a la LH
nativa y lógicamente a la HCG en su capacidad para desencadenar el
fenómeno ovulatorio en el folículo de los primates(��).
Por otro lado, estudios en primates tratados con antagonistas de la

GnRH demostraron que la adición de LH recombinante a la FSH
recombinante no sólo normaliza la capacidad de secreción esteroidea
ovárica sino que además acorta signi�cativamente los días de
tratamiento con FSH recombinante necesarios para lograr el
desarrollo y maduración foliculares(��). A todo esto le siguió la
demostración, por primera vez, de la e�cacia y seguridad de la LH
recombinante cuando se emplea en humanos para inducir la
ovulación y conseguir el embarazo en mujeres con hipogonadismo
hipogonadotropo(��-��).
La consecuencia lógica de todo lo anterior era establecer cuales son

las necesidades mínimas (dosis mínima efectiva) de LH en mujeres
con anovulación del grupo I de la OMS (hipogonadismo
hipogonadotropo), la aplicación clínica princeps de la LH
recombinante. Esto se ha llevado a cabo en un estudio publicado muy
recientemente(��) en el que �� pacientes estériles anovuladoras con
hipogonadismo hipogonadotropo fueron tratadas con una dosis �ja
de �� UI de FSH recombinante (Gonal-FR) y distribuidas de forma
randomizada en cuatro grupos para recibir LH recombinante (LHadiR)
a dosis diarias de � UI, �� UI, �� UI, ó �� UI. Las principales
conclusiones de dicho estudio, que establece claramente la e�cacia
clínica de la LH recombinante asociada a la FSH recombinante para
inducir un crecimiento y función folicular normales en aquel tipo de
pacientes, fueron las siguientes:
�. La LH recombinante promueve en forma dosis-dependiente la

secreción ovárica de androstendiona y de estradiol por los folículos en es | en | pt
crecimiento estimulados por la FSH recombinante. Esto es, las
16 de 31 08/03/2024, 01:49 a. m.
concentraciones séricas de estradiol el último día de tratamiento con

FSH fueron de �� ± � pg/ml, �� ± �� pg/ml, �� ± �� pg/ml, y �� ±
�� pg/ml, mientras que para la androstendiona fueron de �� ± ��
ng/dl, �� ± �� ng/dl, �� ± �� ng/dl, y �� ± �� ng/dl, para las
pacientes tratadas con �, ��, ��, y �� UI diarias de LH recombinante
respectivamente.
�. La LH recombinante aumenta la sensibilidad ovárica a la FSH tal

como se demuestra por la proporción de pacientes que presentaron
desarrollo folicular tras la administración de la dosis �ja de FSH y que
fueron ��,�%, ��%, ��%, y ��% de las pacientes tratadas con �, ��,
��, y �� UI diarias de LH respectivamente.
�. La LH recombinante aumentó la capacidad de luteinización de los

folículos tras la administración de HCG.
�. La dosis diaria de �� UI de LH recombinante fue e�caz en la

mayoría de mujeres (��% de ciclos) para promover un desarrollo
folicular óptimo de�nido por la existencia de �� folículo de �� mm de
diámetro con un estradiol �� pg/ml, una progesterona plasmática
en fase lútea media �� ng/ml, y un crecimiento endometrial
apropiado.
Algunas pacientes pueden requerir hasta �� UI de LH recombinante

diarias para que se cumplan las anteriores premisas, pero es
interesante destacar que en el grupo global de pacientes que
recibieron la dosis diaria de �� UI hubo una tendencia al desarrollo
de un menor número de folículos lo que podría estar de acuerdo con
la teoría del «techo de la LH»(��) según la cual la LH es necesaria para
el desarrollo del folículo pero por encima de ciertos niveles promueve
la atresia folícular. Este es un hecho que parece bien constatado en el
ciclo natural pero que requeriría con�rmación para la terapéutica con
gonadotro�nas exógenas, especialmente teniendo en cuenta el punto
� siguiente.
�. Aunque la dosis diaria de �� UI de LH recombinante fue su�ciente

(dosis mínima e�caz) para promover el desarrollo folicular en la
mayoría de pacientes del grupo I de la OMS, los niveles séricos de LH
permanecieron por debajo de los límites de cuanti�cación del ensayo
(� UI/l). Sólo en tres de las diez pacientes tratadas con �� UI se es | en | pt
detectaron valores de LH en suero de �.�, �.�, y �.� UI/L
17 de 31 08/03/2024, 01:49 a. m.
respectivamente. Esto indica pues las importantes limitaciones de las

determinaciones hormonales de LH basadas tan sólo en la
inmunoreactividad y no en la bioactividad.
�. Los resultados clínicos obtenidos en este reciente estudio(��)

empleando la asociación de FSH y LH recombinantes en pacientes
con hipogonadismo hipogonadotropo son similares a los obtenidos
con HMG o con infusión pulsátil de GnRH en términos de tasas de
ovulación y de embarazo por ciclo de tratamiento en este tipo de
pacientes (Tabla �).
Tabla � Resultados de diferentes tipos de tratamiento para la

inducción de la ovulación en pacientes con hipogonadismo
hipogonadótropo
Autor, año Fármaco: dosis inicial y Ovulaciones/ Embarazos/

(vía de administración) ciclo (%) ciclo (%)
Couzinet, HMG: �� Ul/d (i.m.) �� ?

��
Shoham, HMG: �� Ul/d (i.m.) �� ?
��
Martin, �� HMG: �� Ul/d (i.m.) ��
Balen, �� HMG: �� Ul/d (i.m.) ��
Martin, �� GnRH: ��-�� ng/kg ��
(bolus i.v.)
Skarin, �� GnRH: �-�� mcg/bolus ��
(i.v., s.c.)
Filicori, �� GnRH: �,��-�� mcg/ ��
bolus (i.v.)
Braat, �� GnRH: �-�� mcg/bolus ��
(s.c.)
Este FSHr + LHr: �� + �� Ul/ ��
estudio*, d (s.c.)
��
FSHr + LHr: �� + ��
Ul/d (s.c.)
*The European Recombinant Human LH Study Group.
En las pacientes sometidas a FIV bajo supresión hipo�saria con análogos

es | en | pt
de la GnRH,
¿Eslausted
LH recombinante podríaapto
profesional sanitario tener
paraaplicación
prescribir opara apoyarmedicamentos?
dispensar el Sí No
18 de 31 08/03/2024, 01:49 a. m.
crecimiento y desarrollo foliculares asociada a la FSH recombinante si

se con�rmara, tal como se discutió antes, la existencia de un pequeño
subgrupo de pacientes en las que el grado de desensibilización
hipo�saria es tan intenso que los niveles de LH endógena bioactiva
residuales son insu�cientes para el logro de un desarrollo folicular
múltiple y una esterodogénesis adecuados(��). Pero además de este
mecanismo indirecto de dé�cit de LH por acción de los análogos,
existen también evidencias experimentales en la literatura que apoyan
el posible papel bene�cioso directo del aporte exógeno de LH no sólo
sobre la calidad de la foliculogénesis, sino también sobre la del
ovocito y del embrión(��-��). Si ello se con�rmara en los humanos,
estaría justi�cado el empleo rutinario de LH recombinante asociada a
la FSH recombinante en FIV.
Pero cabe además una tercera potencial aplicación clínica para la LH

recombinante en pacientes sometidas a FIV y que podría constituir
una indicación no selectiva sino generalizada. Estudios de nuestro
grupo han demostrado que la patogenia del síndrome de
hiperestimulación ovárica grave se asocia de forma constante a un
estado de vasodilatación arterial periférica que constituye un hecho
fundamental en el desarrollo de las manifestaciones clínicas del
cuadro(��-��). Estas pacientes presentan un estado de circulación
hiperdinámica caracterizado por hipotensión arterial, aumento del
gasto cardíaco y disminución de las resistencias vasculares periféricas,
indicando así la existencia de la vasodilatación arteriolar periférica.
Ello conduce a una hiperactividad de los sistemas vasoactivos
endógenos como parte de una respuesta homeostática generalizada
encaminada a mantener la función circulatoria y la presión arterial.
Sin embargo, el aumento de actividad simpática y el incremento de
los niveles de aldosterona y hormona antidiurética promueven la
retención de sodio y agua que contribuye a la formación de edema y
ascitis.
Pero aún más interesante es el hecho siguiente. En otro estudio más

reciente(��) hemos demostrado que esta disfunción circulatoria que
caracteriza al síndrome de hiperestimulación ovárica grave es un
fenómeno universal (aunque lógicamente de menor intensidad) en las
pacientes sometidas a hiperestimulaticón ovárica controlada para FIV
sugiriendo así que la forma grave del síndrome clínico sería la es | en | pt
expresión extrema de dicho trastorno. Es importante destacar además
19 de 31 08/03/2024, 01:49 a. m.
que si bien el incremento de los niveles de estradiol durante los ciclos

de FIV se asocia a modi�caciones hemodinámicas signi�cativas
(aumento del gasto cardíaco y disminución de las resistencias
vasculares periféricas), la disfunción circulatoria que caracteriza al
síndrome de hiperestimulación ovárica grave con las alteraciones
neurohormonales que comporta, es claramente independiente del
inicio de la hiperestrogenemia. Por el contrario, parece claro el papel
patogénico que juega la inyección de la dosis ovulatoria de HCG en la
disfunción circulatoria observada de forma constante en las pacientes
de FIV. Esto se basa en los hechos siguientes:
�. Todas las pacientes incluidas en nuestro estudio(��) estuvieron

asintomáticas a lo largo del ciclo de FIV pero desarrollaron la
disfunción circulatoria que caracteriza las formas graves del síndrome
(disminución de tensión arterial y de resistencias vasculares
periféricas, aumento del gasto cardíaco y marcada elevación de los
niveles de actitividad renina y concentración de norepinefrina en
plasma) siete días tras la administración de la HCG.
�. La disfunción circulatoria tras la inyección de HCG apareció

precisamente en el momento en que suelen desarrollarse las
manifestaciones clínicas del síndrome de hiperestimulación ovárica
severo(��-��).
En relación a lo anterior hay que destacar que la HCG tiene una vida
media más larga que la LH, posee un efecto más prolongado sobre
los folículos en diferentes estadios madurativos, sus acciones
biológicas pueden no ser idénticas a las de la LH, y se asocia a un
estímulo supra�siológico cuando se compara con la LH recombinante
para la inducción de la ovulación en el animal de experimentación(��).
Teniendo en cuenta todas estas consideraciones es posible que la

disfunción circulatoria observada de forma constante en las pacientes
de FIV, y que en su forma extrema puede manifestarse en forma del
síndrome de hiperestimulación ovárica grave potencialmente letal
para la mujer, pueda evitarse si en vez de HCG se administra LH
recombinante para inducir la maduración de los ovocitos. De ser así,
la indicación generalizada para el uso de LH recombinante quedaría
plenamente justi�cada.
es | en | pt
¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?
HCG RECOMBINANTE Sí No
20 de 31 08/03/2024, 01:49 a. m.
En los estudios clínicos de fase I la HCG recombinante (OvidrelR,

Ares-Serono) fue administrada a varones y mujeres voluntarios tanto
por vía e.v., s.c. ó i.m., comprobándose que sus características
farmacocinéticas son superponibles a las de la HCG de origen
urinario y sin que existieran prácticamente diferencias entre las tres
vías de administración(�).
En el momento actual se está ensayando la administración de HCG

recombinante tanto en pacientes sometidas a técnicas de fecundación
asistida como a inducción de la ovulación por esterilidad anovulatoria
del grupo II de la OMS habiéndose registrado gestaciones en ambos
grupos de tratamiento.
Una potencial aplicación clínica especí�ca de la HCG recombinante

sería en las pacientes que presentan el denominado «síndrome del
folículo vacío» una entidad que implica un coste tanto económico
como psicológico y una pérdida de tiempo y esfuerzos tanto para los
pacientes como para el equipo médico. Aún cuando su etiopatogenia
no está clara en todos los casos, se acepta que en la mayoría de
ocasiones es debido a una anomalía de la actividad biológica in vivo
de algunos lotes comerciales de la actualmente disponible HCG de
origen urinario(��). Por un defecto en el proceso de producción a partir
de la orina, la HCG de estos lotes anómalos tendría un índice de
aclaramiento plasmático más rápido de lo normal secundariamente a
un contenido insu�ciente en ácido siálico lo que le impediría ejercer
las acciones biológicas esperados(��).
El elevado grado de pureza, la bioactividad altamente especí�ca y la

homogeneidad lote a lote que implica el proceso de obtención de las
hormonas recombinantes mediante las técnicas de ingeniería
genética, podrían evitar ese inoportuno síndrome empleando la HCG
recombinante en vez de la urinaria.
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profesional Reprodapto
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para prescribir o dispensar medicamentos? Sí No
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Inducción de La Ovulación Hormonas Recombinantes Progresos de Obstetricia y Ginecología

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LA PAREJA ESTÉRIL DEL SIGLO XXI

Inducción de la ovulación: hormonas recombinantes

Departamento de Obstetricia y Ginecología

Facultad de Medicina-Hospital Clínic i Provincial

La estimulación del desarrollo folicular ovárico y la inducción de la

capacitado (IAC) o la fecundación in vitro (FIV) asociada o no a la propósito de � casos clínicos

representar en un futuro inmediato el empleo de los antagonistas; el Enviar a un amigo

Las gonadotro�nas recombinantes se obtienen por técnicas de

Inicio Todos los contenidos Acerca de la revista Métricas

Figura �.Potenciales ventajas de la aplicación de las gonadotro�nas

En esta artículo se analizan las aplicaciones clínicas de la hormonas

CARACTERISTICAS BASICAS DE LAS HORMONAS

Las tres gonadotro�nas FSH, LH y HCG pertenecen a la familia de las

de la familia. Por el contrario, la subunidad ß es estructuralmente

Con todo, las subunidades ß de las diferentes especies comparten una

El tipo y distribución de las isoformas (glicoformas) hormonales

un efecto relacionado en parte con los niveles de esteroides

Finalmente hay que señalar que también para la HCG en el embarazo

Existen dos preparados de FSH recombinante que han sido

de los enzimas glicosilantes presentes durante la síntesis de la

En primer lugar, si bien tal como se ha señalado anteriormente la vida

En segundo lugar, tal como se comentó antes, las mujeres en edad

pH) más biopotencia, la FSH urinaria, especialmente la altamente

Por tanto, queda claro de todo lo anterior que no se puede establecer

Figura �.Resultados de un estudio comparativo entre la folitropina alfa y

Aplicaciones clínicas de la FSH recombinante

Por el contrario, existe consenso general de que cuando la LH está ya

Cuando se comparan la FSH recombinante y la FSH de origen

e�caz que la FSH urinaria para la inducción de la ovulación en este

Figura �.Resultados comparativos (mediana y rango) del número total de

De lo anterior se deduce por tanto que si bien ambos preparados

umbral, otro argumento en favor de esta mayor biopotencia de la

No existe una explicación de�nitiva para la supuesta mayor

recombinante en comparación con la FSH urinaria incluye sutiles

Además de la mayor biopotencia y de acuerdo con hallazgos recientes,

Hay que recordar que tanto el estradiol como la inhibina A son

En la clínica y en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos,

aparentemente más �siológico es otro argumento en favor de un

En consonancia con lo anterior, la FSH recombinante se ha mostrado

En pacientes tratadas mediante FIV bajo supresión hipo�saria con

por ciclo) con la FSH altamente puri�cada (��% de gestaciones por

En estos estudios anteriores, sin embargo, la FSH recombinante se

Pero frente a lo anterior, hay datos en la literatura que apoyan la

Primero, tanto la GnRH como sus análogos pueden tener acciones

Segundo, el nivel de supresión hipo�saria alcanzado (y por tanto el

de la especial susceptibilidad de la paciente(��,��-��). En otras palabras,

Tercero, cuando se emplean los agonistas de la GnRH en régimen de

Cuarto, las determinaciones de los niveles de LH inmunoactiva en

Por último, diferentes estudios indican que los niveles máximos de

de los análogos de la GnRH a los que hemos hecho mención, pero

En la clínica práctica y apoyando esta posibilidad es de destacar un

Así pues, tal como indica Hillier(��), «está por establecer si la

La LH recombinante (LHadiR, Ares-Serono) ha estado disponible para

en una investigación farmacocinética encaminada a valorar y

Por otro lado, estudios en primates tratados con antagonistas de la

La consecuencia lógica de todo lo anterior era establecer cuales son

�. La LH recombinante promueve en forma dosis-dependiente la

concentraciones séricas de estradiol el último día de tratamiento con

Algunas pacientes pueden requerir hasta �� UI de LH recombinante

Couzinet, HMG: �� Ul/d (i.m.) �� ?