armaco □ -,a _ e a re�rD�LICCIOíl
, 11
•-
INTRODUCCIÓN Y CASO . .. . . . . .. . 541-542
FISIOLOGÍA DE LAS HORMONAS REPRODUCTIVAS . . 541
Síntesis de progestágenos, andrógenos y estrógenos ..... 541
Acción y metabolismo hormonales ...................... 542
Eje hi potá lamo-hipófiso-gonadal. ....................... 544
Integración del control endocrino: el ciclo menstrual. ..... 545
FISIOPATOLOGÍA........................................ 546
Alteración del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal .......... 546
Crecimiento inapropiado de tejidos dependientes
de hormonas ........................................ 547
Disminución de la secreción de estrógenos y
andrógenos ......................................... 547
CLASES FARMACOLÓGICAS Y FÁRMACOS. . . . . . . . . . . . . . . . 548
lnhibidores de hormonas gonadales .................... 548
1 INTRODUCCIÓN
En este capítulo se revisa la farmacología endoc1ina relevante
para los aparatos reproductores masculino y femenino. Aunque
los perfiles hormonales de varones y mujeres difieren, los andró­
genos y estrógenos están bajo el control de la adenohipófisis me­
diante gonadotropinas, hormona luteinizante (LH) y hormona
foliculoestimulante (FSH) y por último, son reguladas mediante
de la liberación de la hor1nona liberadora de gonadotropinas
(GnRH) de origen hipotalámico. Los patrones hormonales fe­
meninos son temporalmente más complejos y cíclicos que los
masculinos: el control hormonal del ciclo menstrual es un ejem­
plo ilustrativo de la forma en que las hormonas sexuales están
integradas en un sistema fisiológico complejo. La co1nprensión
del ciclo menstrual proporciona la base para entender la farma­
cología de la anticoncepción.
Varias enfermedades se tratan por medios farmacológicos
modificando la actividad hormonal reproductiva; estas varían
desde la infertilidad y endometriosis hasta los cánceres de
mama y prostático. Los aspectos fundamentales en este capítulo
incluyen: J) las interacciones entre los estrógenos y la hipófisis;
2) los efectos de la frecuencia en la liberación de GnRH sobre la
liberación de gonadotropinas; 3) la selectividad de los tejidos de
los agonistas de receptores de estrógenos y sus antagonistas y
4) las diversas estrategias uti Iizadas para antagonizar los efectos
de las hormonas sexuales endógenas, desde la supresión del eje
hipotálamo-hipófiso-gonadal hasta el antagonismo en los recep­
tores de los tejidos efectores.
,
E h rj n J . Ar m s t ron g y Rob e rt L. Barb i e r i
lnhibidores de la síntesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 548
Antagonistas de los receptores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 549
Hormonas y análogos hormonales: anticonceptivos ....... 552
Combinación de estrógenos-progestágenos:
anticonceptivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ,. . . . . . . 552
Anticonceptivos que contienen solo progestágenos . . . . 553
Anticoncepción de emergencia (del día siguiente).. . . . . 554
Anticoncepción masculina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 554
Hormonas y análogos hormonales: tratamiento
de sustitución ....................................... 554
Estrógenos y progestágenos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 554
Andrógenos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 555
CONCLUSIÓN Y DIRECTRICES A FUTURO .................. 555
Lecturas recomendadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .555
1 FISIOLOGÍA DE LAS HORMONAS
REPRODUCTIVAS
Síntesis de progestágenos, andrógenos
y estrógenos
Estas tres síntesis están estrecl1amente entrelazadas. Los tres
grupos son hormonas esteroideas derivadas del metabolismo
del colesterol. Su síntesis es similar a la de las ho1monas sexua­
les supran·enales, que se revisa en el capítulo 29.
Los términos pr(Jgestágen.os, andrógenos y estrógenos indi­
can varias hormonas relacionadas en lugar de una sola molécula
en cada grupo (fig. 31). Los progestágenos consisten en la pro­
gesterona, un precursor común para la síntesis de estrógenos y
testosterona (véase la fig. 29-2), y varios derivados de la proges­
terona modificados de forma sintética que se utilizan con fines
terapéuticos. Los progestágenos, por lo general, ejercen efectos
antiproliferativos en el endomet1io femenino al promover qt1e
se tome secretor más qt1e proliferativo (véase más adelante).
La progesterona también es necesaria para la conservación del
embarazo. Los andrógenos son sustancias que poseen propieda­
des masculinizantes como la dehidroepiandrosterona (DHEA),
androste11ediona, testosterona y dihidrotestosterona (DHT);
entre los andrógenos, la testosterona se considera el andrógeno
circulante clásico y la DHT el andrógeno intracelular clásico.
Los andrógenos son necesarios para la conversión al fenotipo
masculino durante su desatTollo y maduración sexual. El t é r ­
mino estrógenos s e refiere a varias sustancias que compatten
541
542 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
Amy J. notó que su cabello estaba más
delgado que durante su adolescencia, in­
cluso pensó que había perdido parte de
él.Además, observó crecimiento excesivo
de vello facial, que en ocasiones le obligó
a afeitarse para eliminar su crecimiento
inapropiado. A los 24 años de edad acudió con su
médico refiriendo problemas con el cabello e irregula­
ridades menstruales. Mediante la anamnesis más de­
tallada, el médico detectó que el intervalo más largo
entre sus períodos menstruales había sido de seis
meses, mientras que el más corto, de 22 días. Cuando
la señora J. tiene sus menstruaciones, son más volu­
minosas y duraderas, en ocasiones de cinco días. El
incremento del vello facial en las extremidades, abdo­
men y mamas inició alrededor de los 15 años de edad.
La paciente también indicó problemas de sobrepeso
desde la edad escolar, aunque en la secundaria tenía
actividad intensa, ya que practicaba fútbol, hockey y
natación. El médico solicitó varios exámenes y en­
contró que sus concentraciones de testosterona total
una actividad feminizante común. El 17�-estradiol es el estró­
geno más potente de origen natural, mientras que la estrona y el
estriol tienen menor potencia.
Todos los estrógenos se derivan de la aromatización de pre­
cursores de andrógenos (fig. 30-1). El ovario y la placenta sinte­
tizan de manera más activa la enzima aromatasa, que convierte
los andrógenos a estrógenos, pero en otros tejidos no reproduc­
tivos, como el teji do adi poso, las neuronas l1ipotalámicas y el
rnúsculo, también puede ocurrir esta conversión (aro1natiza­
ción). Después de la menopausia, la mayor parte de los estróge­
nos circulantes se derivan del tejido adiposo. Esta también es la
principal fuente de estrógenos circulantes en varones.
Acción y metabolismo hormonales
Los progestágenos, andrógenos y estrógenos son hormonas que
se unen a una superfamilia de receptores hormonales nuclea­
res; los glucocorticoides, mineralocorticoides, la vitamina D
y hormona tiroidea también se unen a la misma superfamilia
de receptores. Una vez sintetizadas, estas hormonas se difun­
den hacia el plasma, donde se unen estrechamente a proteínas
transportadoras como la globulina transportadora de hormo­
nas sexuales (SHBG) y la albúmina. Solo ]a fracción libre de
la hormona puede difundirse al interior de ]as células y unirse
con un receptor intracelt1lar. La testosterona es en esencia una
prohonnona que se une al receptor de andrógenos pero solo con
baja afinidad. Como consecuencia, tiene actividad androgénica
leve y más tarde se convierte en los tejidos efectores a dihidro­
testosterona, una forma más acti va (fig. 30-2), que se une al
receptor de a11drógenos con una afinidad 1O veces 1nás elevada
que la de su precursora. Esta conversión es catalizada por la
enzima 5a-reductasa, que existe en al menos dos subtipos y su
expresión diferencial en los tejidos proporciona cierta especifi­
cidad frumacológica para sus inhibidores. La importancia de la
dihidrotestosterona como el andrógeno más activo destaca en
individuos con deficiencias hereditarias de 5a-reductasa. Los
varones que carecen de esta enzima tienen fe11otipo femenino
porque son incapaces de convertir testosterona a dihidrotestos-
y libre, y la razón plasmática de LH/FSH estaban ele­
vadas.
Con base en estos resultados, el doctor comentó a
la señora J. que quizá padeciera síndrome de ovarios
poliquísticos (PCOS), le recomendó un tratamiento
con anticonceptivos orales combinados para regu­
larizar los ciclos menstruales y le prescribió espiro­
nolactona para aminorar sus problemas con el vello
facial y la calvicie.
Preguntas
1. ¿Cuál es el vínculo fisiopatológico entre el crecimiento
excesivo de vello y la infertilidad en el síndrome de
o varios poliquísticos?
2. ¿Por qué se prescribió espironolactona para el trata­
miento del problema piloso de la señora J.?
3. ¿De qué forma actúan los anticonceptivos orales y
cómo ayudan a regular los ciclos menstruales de la
-
senora J? ..
tero na, por lo que son incapaces de activar el programa de dife­
renciación masculina durante el desarrollo.
Entre los receptores de hormonas sexuales, el receptor de
estrógenos (ER) es el mejor estudiado y sirve como ejemplo de
sus tres tipos (receptores de estrógenos, de andrógenos y de pro­
gesterona). Como los progestágenos, andrógenos y estrógenos
son hormonas esteroideas lipófilas, la fracción de hormona que
pern1anece libre, sin unirse a las proteínas plasmát icas, puede
difundirse libremente a través de la membrana plasmática hacia
el citosol. Una vez en el interior de la célula, los ligandos de la
hormona se unen a receptores intracelulares específicos, qu.e más
tarde sufren dimerización. Por ejemplo, la asociación del estró­
geno con su receptor ocasiona dimerización de dos complejos es­
trógeno-receptor de estrógeno y el dímero se une a los elementos
de respuesta a los estrógenos (ERE) en las regiones promotoras del
AD . N. Esta unión a ERE, junto con e] reclutamiento de coacti­
vadores o correpresores, incrementa o inhibe la transcripción de
genes específicos y, por tanto, ocasiona los efectos fisiológicos
de la ho1mona. Existen dos subtipos de receptores de estrógenos,
ERa. y ER¡3. Además, se sabe que muchas de las acciones de
estos receptores involucran la asociación del receptor con otros
factores de transcri pción. E n otras palabras, la dimerización del
receptor de estrógenos y la unión subsiguiente del dímero a los
ERE son insuficientes para explicar las acciones variadas y com­
plejas de los estrógenos en los diferentes tejidos. Los.factores ele
transcripción espec(ficos reclutados por el receptor de estrógenos
parecen depender de los tejidos y del ligando, y quizás expliquen
algunas de las acciones de los estrógenos relacionadas con, la es­
pecificidad en los tejidos. Aunque los subtipos y las asociaciones
moleculares de los receptores de andrógenos y progesterona no se
han estudiado tan runpliamente como los de los receptores de es­
trógenos, es probable que existan los mismos factores complejos
para estos receptores. El reconocimie11to de la unión diferencial
de los factores de transcripción modulares a los receptores de es­
trógenos podiia alterar los efectos estrogénicos y quizá proporcio­
nará un área creciente de investigación farmacológica en el futuro
cercano, ya que los investigadores farmacéuticos continúan d e ­
sarrollando agonistas y antagonistas de receptores con acciones
 Capítulo 30 Farmacología de la reproducción 543

selectivas en tejidos específicos. Los moduladores selectivos de En algunas células, también se activa un receptor de estró­
los receptores de estrógenos (SERM, vécise más adelante) son los genos acoplado a proteína G (GPER) unido a la membrana,
primeros fáimacos en tomar ventaja de la selectividad hística de que ocasiona la activación de la adenílato-ciclasa (efecto
la función de los receptores de l1ormonas sexuales. Gas), movilización de calcio intracelular (efecto G�'Y) y la

,,,,,'•··

HO
Colesterol

Desdoblamiento enzjmatico
de la cadena lateral de colesterol
o

HO
Pregnenolona
17u-hidroxilasa :Jf)-HSD

o o

HO
17-Hidroxipregnenolona Progesterona
Progestágenos

17u. -hidroxilasa
17. 20-liasa
o

17-Hidroxiprogesterona
HO
Dehidroepiandrosterona

OH

Andrógenos
17]3-HSD

Androstenediona Testosterona

Aromatasa Aromatasa

OH

Estrógenos

HO �
Estrena Estradiol

FIGURA 30-1. Síntesis de progestágenos, andrógenos y estrógenos. Estas hormonas esteroideas son derivadas del colesterol. Los principales progestá­
genos incluyen progesterona y 17a-hidroxiprogesterona. Los andrógenos incluyen dehidroepiandrosterona (DHEA), androstenediona y testosterona. Los
estrógenos incluyen estrona y estradiol. Los estrógenos son formas aromatizadas de andrógenos conjugados: la androstenediona sufre aromatización a
estrona mientras que la testosterona sufre aromatización a estradiol. El estradiol y la estrona se metabolizan a estriol, un estrógeno débil (que no se muestra
aqu,1. Para mayor claridad se omitieron algunas de las relaciones entre precursor y producto hormonal (fig. 29-2). HSD: hidroxiesteroide deshidrogenasa.
544 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
SHBG
\
Testosterona
o
1o
Plasma
Citoplasma
Dihidrotestosterona
Receptor de andrógenos
Su-reductasa
Finasterida Núcleo
Dutasterida
Promotores Secuencias de
codíflcación
Transcripción de genes
dependientes de
testosterona
FIGURA 30-2. Conversión intracelular de testosterona a dihidrotestoste­
rona. La testosterona circula unida en el plasma a la globulina transportadora
de hormonas sexuales (SHBG) y albúmina (que no se muestra aqu,i, La tes­
tosterona libre se difunde, a través de la membrana plasmática, al citosol. En
los tejidos efectores, la enzima 5a-reductasa convierte la testosterona a dihi­
drotestosterona, que tiene mayor actividad androgénica que l a testosterona.
La dihidrotestosterona se une con gran afinidad al receptor de andrógenos,
formando un complejo que se transporta al interior del núcleo. Los homodí­
meros de dihidrotestosterona y los receptores de andrógenos inician la trans­
cripción de genes dependientes de andrógenos. La finasterida y dutasterida
son fármacos que inhiben a la enzima 5a-reductasa y se utilizan en el trata­
miento de la hiperplasia prostática benigna y la alopecia de patrón mase ulino.
transactivación del receptor de factor del crecimiento epidér-
1nico (efecto Gf3')'). La función de la activación de GPER en la
fisiología y fisiopatología de la activación de estrógenos es un
área de investigación activa.
Eje hipotálamo-hipófiso-gonadal
Este eje regula la síntesis de las hormonas sexuales. La hor­
mona liberadora de gonadotropinas (GnRH) está en el punto
tnás alto del árbol jerárquico de tres niveles. E l hipotálamo se­
creta GnRH en pulsos (fig. 30-3). La ho1mo na GnRH viaja a
través del sistema porta hipotalámico-hipofisario para esti1nular
a las células gonadótrofas de la adenohipófisis. La esti1nulación
de estas células, mediante el receptor de superficie celular aco­
plado a proteína G, incrementa la síntesis y secreción de LH y
FSH que, en conjunto, se denominan gonadotropinas.
Aunque solo un tipo celular produce LH y FSH, la síntesis
y liberación de estas dos hormonas se controla de manera in­
dependiente. Las investigacio nes actuales sugieren que la tasa
de secreción de GnRH puede alterar preferenternente los patro­
nes de secreción de LH y FSH. La secreción pulsátil de GnRH
es decisiva para el funcionami ento apropiado del eje hipotála­
mo-hipófiso-gonadal. Cuando se administra GnRH de manera
continua, hay supresión. de la liberación de goncidotropinas LH y
FSH en lugar de su estimulación. Este efecto tiene consecuencias
farmaco lógicas importantes, pues la administración pulsátil de
GnRH exógena estimula la liberación de gonadotropinas, mien­
tras que la administración continua de GnRH inhibe la libera­
ción de LH y FSH, con lo que antagonizan la función celular.
GnRH
(pulsátil}
LH/FSH
Estrógenos o
testosterona
Estrógenos
(en la ovulación)
LH
FSH�
\ Activina
lnhibina
Ovarios o testículos
FIGURA 30-3. Eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. El hipotálamo secreta
hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) hacia el sistema porta hi­
potalámico-hipofisario en un patrón pulsátil. La GnRH estimula a las células
gonadótrofas en la adenohipófisis para que sinteticen y liberen hormona
luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH). Estas dos hormonas,
que se conocen como gonadotropinas, favorecen la síntesis ovárica y tes­
ticular de estrógenos y testosterona, respectivamente. Los estrógenos y la
testosterona inhiben l a liberación de GnRH, LH y FSH. Dependiendo del mo­
mento en el ciclo menstrual, la concentración de estrógenos en el plasma y
la tasa a la cual aumenta la concentración de estrógenos plasmáticos, los
estrógenos pueden estimular la liberación de gonadotropinas hipofisarias
(p. ej., en la ovulación). Los ovarios y los testículos secretan inhibina, que
ocasiona inhibición selectiva en la secreción de FSH, mientras que la acti­
vina favorece la secreción selectiva de FSH.
La LH y FSH tienen efectos análogos aunque un tanto dife­
rentes en mujeres y varones. Las células efectoras en el varón
son las de Leydig y de Sertoli en los testículos, mientras que en
el ovario las células de la teca y de la granulosa n1edian la fun­
ción de las gonadotropinas en las mujeres (fig. 3 0 -4). En. cada
caso, dos sistemas celulares se coordinan para mediar las accio­
nes horm.onales. En los varo nes, 1a LH estimula a las células de
Leydig testiculares para incrementar la síntesis de testosterona,
que difunde l1 acia las células de Sertoli cercanas. En las células
de Sertoli, la estimulación de FSH incrementa la producción de
proteína transportadora de andrógenos (ABP), importante para
la conservación de las concentraciones testiculares elevadas
de la testosterona necesaria para la espermatogénesis. Además,
la FSH estimula a las células de Sertoli para producir otras pro­
teínas necesarias en la maduración de los espe1matozoides. En
las mujeres, la LH estiinula a las células de la teca para que
sinteticen el andrógeno androstenediona, que más tarde sufre
aromatización a estrona y estradiol en las células de la granu­
losa por la influencia de FSH.
Las células de Sertoli y de la granulosa sintetizan y secre­
tan ]as proteínas reguladoras inhibina A, inhibina B y activina.
Las inhibinas secretadas po r las gónadas actúan sobre la
 Capítulo 30 Farmacología de la reproducción 545

LH FSH supresión sinérgica de la secreción de GnRH, LH y FSH por

Varones e( <:/ acciones al 11ivel del hipotálamo y de la hipófisis.
l ! Integración del control endocrino:
el ciclo menstrual
LH-R FSH-R El ciclo menstn1al femenino es controlado por el ciclo hormonal,
con una pe1iodicidad aproximada de 28 días (intervalo normal
l
tABP --
de 24 a 35 días). El ciclo inicia cuando comienza la pubertad y
continúa de manera ininterrumpida (con excepción del emba­
razo) hasta la menopausia (:fig. 30-5). El inicio del ciclo, en el
t Síntesis de ---- -+--+ Testosterona día 1 , se define arbitra1iamente con10 el pri1ner día de la mens­
testosterona truación. La ovulación ocurre a la mitad (alrededor del día 14) de
Testosterona-ABP cada ciclo. La porción del ciclo menstrual antes de la ovulación
a menudo se conoce como fase folicular o proliferativa; durante
f
Célula de Leydig Célula de Sertoli
este período, el folículo ovárico en desarrollo produce la mayor
parte de las hor1uonas gonadales, lo que estimula la prolifera­
ción celular del endometrio. Después de la ovulación, el cuerpo
LH FSH lúteo produce progesterona y e] endometrio se torna secretor
Mujeres e( <:/ más qt1e proliferativo. La segunda 1nitad del ciclo menstrual se
l ! conoce como fase lútea o secretora, lo que depende del punto de
referencia que se tome, ya sea el ovario o el endometrio.
Al inicio del ciclo menstrual existe baja producción de es­
trógenos e inhibina A. Como consecuencia, la adenolripófisis
LH-R FSH-R
secreta cantidades crecientes de FSH y LH. Estas hormonas
ltAromat13.sa estimulan la maduración de cuatro a seis folículos, cada uno
de los cuales contiene un óvulo detenido en la p1imera etapa
de la meiosis. Los folículos en maduración secretan cantidades
t Síntesis de- ---'- - -.-- Andrógenos
crecientes de estrógenos, inhibina A e inhibina B. Los estróge­
andró�enos
! nos ocasionan que los folículos incrementen la expresión de los
receptores de LH y FSH en las células de la teca y granulosa,
Estrógenos
respectivam.ente. La regulación ascendente de los receptores in­

-¡
Células de l a teca
f
Células de la granulosa
FIGURA 30-4. Dos sistemas celulares para la acción de las hormonas go­
nadales. En los varones, la unión de la hormona luteinizante (LH) al receptor
de LH (LH-R) activa la síntesis de testosterona en las células de Leydig. La
testosterona difunde hacia las células de Sertoli cercanas, donde se une
a la hormona foliculoestimulante (FSH) y a su receptor (FSH-R, lo que in­
crementa las concentraciones de proteína transportadora de andrógenos
(ABP). La ABP estabiliza las concentraciones elevadas de testosterona que,
en conjunto con otras proteínas sintetizadas en las células de Sertoli e in­
ducidas por la acción de FSH, favorecen la espermatogénesis en el epitelio
germinal cercano (que no se muestra aqu11- En las mujeres, la LH actúa en
forma análoga para favorecer la síntesis de andrógenos (androstenediona)
en las células de la teca. Los andrógenos se difunden hacia las células de
la granulosa cercanas, donde la aromatasa convierte la androstenediona a
estrona, que más tarde se reduce a estradiol, un estrógeno con actividad
biológica. L a FSH incrementa la actividad de la aromatasa en las células de
la granulosa, lo que favorece la conversión de andrógenos a estrógenos.
Obsérvese que la dihidrotestosterona no es un sustrato para la aromatasa.
adenohipó:fisis para inhibir la liberación de FSH, mientras que
la activina estimula la liberación de FSH. No existe efecto de las
inhibinas o activinas en la liberación de LH por la adenolúpófisis
(fig. 30-3). La función de estas proteínas reguladoras para con­
trolar la acción hormonal aún no se comprende por completo.
En los varones, la testosterona también es un regulador negativo
importante de la liberación hortnonal por la hipófisis y el hi­
potálamo. La función de los estrógenos en las mujeres es más
compleja y puede involucrar la retroalimentación positiva o ne­
gativa dependiente del entorno hormonal prevalente; este tema
se revisa más adelante durante el análisis del ciclo menstrual. En
las mujeres, la combinación de estradiol y progesterona ocasiona
crementa la respuesta folicular a las gonadotropinas hipofisarias
y permite que un folíct1lo secrete cantidades cada vez mayores de
estróge11os. El aumento de las concentraciones plasmáticas de es­
trógenos e inhibina ocasiona supresión parcial de la liberación de
LH y FSH por la glándula. A su vez, la disminución de las con­
centraciones de gonadotropina ocasiona la atresia de otros folí­
culos, de forma que solo madura un folículo. Al mismo tie1npo,
el incremento de las concentraciones de estrógenos estimula la
proliferación rápida del endometrio uterino. Conforme continúa
creciendo el folículo domina11te, secreta concentraciones ele­
vadas y sostenidas de estrógenos. Aunque el mecanismo no se
comprende por completo, el incremento y la combinación de estas
elevadas concentraciones de estrógenos, ocasionan un breve efecto
de retroalj mentación positiva en la1iberación de gonadotropinas,
estimulando, más que inhibiendo, la liberación de LH y FSH.
El pico resultante a mitad del ciclo menst1ual en las concentra­
ciones de LH y FSH hace que el folículo dominante se l1incl1e
y se incremente la actividad de sus enzimas proteolíticas. Casi
40 horas después del pico de LH ocurre la rotura del folículo y la
ovulación. El óvulo se libera a la cavidad peritoneal y es captado
por la trompa de Falopio, donde inicia su trayecto hacia el útero.
Si el ovocito es fertilizado en la trompa de Falopio, alcanza el
útero casi cuatro días después de la ovulación y, casi cinco a seis,
la implantación en el endo1netrio.
Los restos celulares del folículo ovárico roto se transfor1nan
en el cuerpo lúteo cuyas células secretan estrógenos y proges­
terona, no solo estrógenos. La presencia de progesterona en la
segunda mitad del ciclo 1nenstrual transform.a al endometrio
de proliferativo a secretor, y así inicia la síntesis necesaria para la
implantación del cigoto. La i1Tigación al endometrio también se
incrementa para aumentar los nutrientes en caso de que ocurra
el en1barazo.
546 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

El cuerpo lúteo dura aproximadamente 14 días. Si no ocurre metrio se desprende y aparece la menstruación. En ausencia de
fertilización ni implantación de un blastocisto viable en los 1 4 estrógenos y progesterona, desaparece la inhibición por las go­
días siguientes a la ovulación, el cuerpo lúteo sufre atresia y se nadotropinas y se incrementa la producción de FSH y LH. Esto
interrumpe la producción de estrógenos y progesterona. Sin los estimula el desru.Tollo de nuevos folículos ová1icos y el inicio de
efectos tróficos de los estrógenos y la progesterona, el endo- un nuevo ciclo menstrual.
Si hay fertilización, la implantación en el recubrimiento u t e ­
rino ocasiona que el blastocisto secrete gonadotropina coriónica
Fase folicular Ovulación Fase lútea humana (hCG). La presencia de hCG estimula al cuerpo lúteo
Folículo ovárico para que permanezca viable y continúe secretando progeste­
\ rona. Como la hCG es una de las primeras proteínas producidas
por el embrión exclusiva del embarazo, las pruebas diagnósticas
�
de embarazo buscan su presencia. La producción de hCG dismi­
Crecimiento Maduro Cuerpo lúteo

l l
nuye 10 a 12 sema11as después de iniciado el embarazo, ct1ando
la placenta i1úcia la secreción autónoma de progesterona. En el
Estrógenos Progesterona
(+ estrógenos) recuadro 6-1 se revisa11 al detalle los fármacos utilizados du­
rante el embru.·azo.

1 FISIOPATOLOGÍA
El proceso fisiopatológico en el aparato reproductor refleja
uno de los tres mecanismos del trastorno a la regulación (tabla
30-1). El primero es la alteración del eje hipotálamo-hipófi­
so-gonadal, lo que ocasiona varios trastornos que pueden causar
inferti1idad. El segundo es el crecimiento inapropiado de 1os
tejidos dependientes de estrógenos o testosterona, que puede
oca5ionar cáncer de mama o prostático y enfermedades benignas
pero de i1nportancia clínica, como la endometriosis o hiperplasia
endometrial. Por último, la disminución en la secreción de estróge­
nos, como ocurre en la menopausia, o bien de a11drógenos, como
20 ocun·e durante el envejecimiento de los varones, se asocia con
o
füe:» = varias consecuencias indeseables para la salud.
'º..... .._EO>
cií ..
10

w �
o
Alteración del eje hipotálamo-hipófiso­
gonadal
Este eje suele someterse a regulación estrecha, 1nediante in­
hibición o estimulación de la actividad hormonal por retroali­
mentación negativa, para producir cada mes un c: iclo menstrual
exitoso. Cuando se altera este eje puede sobreven.ir infertilidad,
cuyas causas comunes por alteración de la prodt1cción de hor­
o
monas sexuales incluyen síndrome de ovarios poliquísticos y
Proliferativo ¡ Secretor
prolactinomas.
o
·¡:::
El síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) es con1plejo y
E se caracte1iza por anovulación u oligovulación e incremento de
o
u las concentraciones plasmáticas de andrógenos. Es un problema
e
w común que afecta a entre 3 y 5% de las mujeres en edad repro-
2 6 10 14 18 22 26
Día TABLA 30-1 Mecanismos generales de los trastornos
del aparato reproductor, para los cuales
FIGURA 30- 5. El ciclo menstrual. Este ciclo se divide en las fases fo­ actualmente se utilizan fármacos
licular y lútea. La ovulación se define como la transición entre estas dos
MECANISMO EJEMPLOS
fases. Durante la primera fase, las células gonadótrofas de la adenohipó­
fisis secretan LH y FSH en respuesta a la estimulación pulsátil por GnRH. Alteración del eje Síndrome de ovarios poliquísticos
Las concentraciones circulantes de LH y FSH favorecen el crecimiento y la hipotá la mo-hipófi so­ Prolactinomas
maduración del folículo ovárico. Los folículos en desarrollo secretan can­ gonad al
tidades crecientes de estrógenos. En primer lugar, los estrógenos tienen
un efecto inhibidor sobre la liberación de gonadotropinas. Justo antes del Crecimiento inapropiado de Cáncer de mama
punto medio del ciclo menstrual, los estrógenos ejercen un breve efecto de los tejidos dependientes Hiperplasia prostática, cáncer
retroalimentación positiva sobre la liberación de LH y FSH. A esto le sigue la de hormonas prostático
rotura del folículo y la liberación del óvulo hacia la trompa de Falopio. Durante Endometriosis, hiperplasia
la segunda mitad del ciclo, el cuerpo lúteo secreta estrógenos y progesterona. endometrial
La progesterona induce un cambio de proliferativo a secretor en el endome­ Leiomiomas
trio. Si no ocurre fertilización ni implantación en los primeros 14 días de la ovu­
Disminución de la secreción Hipogonadismo
lación, el cuerpo lúteo sufre involución, disminuye la secreción de estrógenos
de estrógenos o andrógenos Menopausia
y progesterona, aparece la menstruación e inicia u n nuevo ciclo.
 Capítulo 30 Farmacología de la reproducción 547

ductiva su diagnóstico suele ser clínico, como en el caso de la liberación de LH y FSH, con lo que se disminuye la estimula­
señora J., y se basa en las manifestaciones de oligovulación e ción de los órganos efectores a través del eje hipotálamo-hipófi­
hirsutismo (cantidad excesiva de pelo). Aunque puede tener so-gonadal reproductor. El segundo mecanismo, común a todos
múltiples causas, todas ellas ocasionan aumento en la secreció11 los tumores hipofisarios, es el efecto de masa o de compresión.
de andrógenos y ausencia de ciclos ovulatorios normales; el pri­ Como la hipófisis está rodeada por la silla turca, la proliferación
mero de estos signos ocasiona masculinización, y como se ob­ de las células lactótrofas en la adenohipófisis ocasiona compre­
serva en el caso de la señora J., la calvicie de patrón masculino sión de los otros tipos celulares, lo que inhibe la función de
y la presencia inapropiada de vello facial son manifestaciones las células gonadótrofas circundantes. Los tumores secretores
comunes. Muchas mujeres con PCOS reciben tratarniento con de prolactina nor1nalmente responden al efecto inhibidor de los
anticonceptivos más estrógenos y progesterona para suprimir la agonistas de la dopamina. En la mayoría de los casos, la admi­
producción ovárica de testosterona, y administración de anti an­ nistración crónica de agonistas de dopamina como cabergolina
drógenos como la espironolactona (véase más adelante) para o bromocriptina suprime la secreción de prolactina y disminuye
suprimir los efectos masculi1uzantes del aumento de las concen­ de tamaño de las célt1las tumorales, co11 lo qt1e se disminuye el
traciones circulantes de testosterona. tamaño del tumor y se restablece la función no1mal de las célu­
Se l1an postulado tres hipótesis primarias para explicar el de­ las gonadótrofas y la ovulación.
sarrollo de PCOS. La primera se conoce como hipótesis de LH,
y se basa en que muchas mujeres con PCOS tienen frecuencia y Crecimiento inapropiado de tejidos
amplitud de los pulsos de LH hipofisruia aumentados. De hecho, dependientes de hormonas
90% de las mujeres con PCOS tienen elevación de las concentra­
El crecimiento del tejido mamario depende de muchas ho1monas,
ciones circulantes de LH, cuya actividad aumentada estimula a
i11cluidas estrógenos, progesterona, andrógenos, prolactina y fac­
las células de la teca ovárica pru·a sintetizru· cantidades crecientes
tores de crecimiento parecidos a la insulina. Muchos cánceres de
de andrógenos, incluidas androstenediona y testosterona. Ade-
mruna (aunque no todos) expresan receptores de estrógenos (ER)
1nás, el incremento en estas dos concentraciones evita el creci­
y su crecimiento a menudo es estimulado por las concentraciones
miento normal del folículo, lo que a su vez evita que este secrete
endógenas de estrógenos e inhlbido por la presencia de antiestró­
grandes cantidades de estrógenos. La ausencia de un "desenca­
genos. Cuando un cáncer de mama expresa ER, se administran
denante" de estrógenos evita la aparición del pico de LH y la
antagonistas de los receptores de estrógenos (antagonistas puros
ovulación. Como se observa en el caso clínico del capítulo, las
como el fulvestrant o moduladores selectivos de los receptores
pacientes con PCOS tienen menstruaciones irregulares y su pe-
de estrógenos como el tamoxifeno; véase más adelante) o inhibi­
1iodo tiende a acompañarse de hlpermenorrea.
dores de la síntesis de estrógenos (un inhibidor de la aro1natasa
La segunda hlpótesis, conocida como teoría de la insulina, se
como anastrozol, letrozol, exemestano o formestano) para reducir
basa en la observación de que muchas mujeres con PCOS son
el crecimiento del tumor. El cáncer prostático depende de andró­
obesas, tienen resistencia a la insulina y aumento de su secre­
genos y requiere Ja conversión local de testosterona a dibidrotes­
ción. El aumento en las concentraciones de insulina disminuye
tosterona por una 5a-reductasa tipo II en las células del estroma
la producción de globulina transportadora de hormonas sexuales
prostático. Se l1an utilizado estrategias como la inhibición enzi­
(SHBG), lo que ocasiona mayores concentraciones de testoste­
mática (finasterida o dutasterida) y el antagonismo de los recep­
rona libre y, por tanto, la aparición de importantes efectos andro­
tores (flutamida, bicalutamida, nilutamida o enzalutamida) para el
génicos en los tejidos perifé1icos. También se l1a observado que la
tratruniento de enfermedades con alteración del crecimiento del
insulina puede tener un efecto sinérgico directo con el incre1nento
tejido prostático, como hiperplasia prostática benigna y cáncer
en la producción de LH para que las células de la teca aumenten
prostático metastásico (véase más adelante).
la síntesis de andrógenos. En mujeres con PCOS, los fármacos
La endometriosis es el crecimiento de tejido endometrial fuera
para el tratamiento específico de la resistencia a la insulina, como
del útero. El hecho de que por lo general se encuentra en áreas
la 1netformina, suelen ocasionar menstruación ovulatoria regular
que circu11dan a las trompas de Falopio (ovarios, fondo de saco
y normalización de las concentraciones de testosterona.
rectovaginal, ligamentos uterinos) ha llevado a la hipótesis de que
La tercera hipótesis, conocida como hipótesis ovárica, pro­
puede deberse a la migración retrógrada de tejido endometrial
pone que hay una alteración en la regulación de la síntesis de
a través de las trompas de Falopio durante la menstruación. Sin
esteroides sexuales en las células de la teca. Por ejemplo, un in­
embargo, puede haber otras causas, como el crecimiento de te­
cremento ano1mal en la actividad de las enzimas oxidativas que
jido metastásico desde el peritoneo o la diseminación de células
participan en la síntesis de andrógenos podría ocasionru· mayor
endometriales a sitios extrauterinos a través de los conductos lin­
producción de andrógenos en las células de la teca, en respuesta a
fáticos. También hay evidencia de que en estos pacientes au1nenta
un estímulo dado. Nótese que estas hipótesis no son mutuamente
la actividad de la aro1natasa endometrial. Como los focos de en­
excluyentes y que el PCOS podría deberse a la combinación de
dometriosis responden a la estimulación por estrógenos, el tejido
dos o tres de estos mecanismos. Cuando los rnecanismos celulares
endometriósico crece y decrece con el ciclo menstrual. Esto ge­
subyacentes se comprendan mejor, podrán desarrollarse nuevas
nera dis1nenorrea, sangrado transvaginal ru1ormal y la fo1mación
farmacoterapias para corregir la causa de la enfermedad, más qt1e
de adherencias en la cavidad peritoneal, adherencias que a su vez
sus efectos.
ocasionarían infertilidad. Como la endometriosis suele depender
Los prolactinomas son otra causa común de infertilidad entre
de estrógenos, el tratamiento con agonistas de GnRH de semivida
mujeres en edad fértil. Estos tumores benignos, clonales, de las
prolongada a menudo logra 1n.ejoría de la enfermedad.
células lactótrofas en la adenohlpófisis ocasionarían infertilidad
por dos vías paralelas. En primer lugar, el incremento en las
Disminución de la secreción de estrógenos
concentraciones de prolactina genera supresión de la síntesis
de estrógenos, por antagonismo de la liberación hipotalámica de y andrógenos
GnRH y por disminución de la sensibilidad de las células go­ Los efectos de la disminución en la producción de hormonas s e ­
nadótrofas a dicha hormona. Ese antagonismo disminuye la xuales varían segú.n la edad del paciente y el inicio de los síntomas.
548 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

Hay hipogonadismo si se altera la producción de hormonas se­
xuales antes de la adolescencia, y quienes lo sufren no logran
la madurez sexual, aunque en muchos casos el tratamiento de
sustitución hormonal apropiado permite el desarrollo de las ca­
racterísticas sexuales secundarias.
La menopausia es una respuesta fisiológica normal al agota­
miento de los folículos ová.ticos. A lo largo de la vida de la mujer
los folículos están detenidos en meiosis, solo un pequeño por­
centaje de ellos rnaduran durante el ciclo menstrual y el resto se
hará atrésico con el tiempo. Los ciclos menstruales se interrum­
pen cuando se agotan todos los folículos ováricos, agotamiento
que ocasiona disminución en las concentraciones de estrógenos
e inhibinas (porque los folíct1los en desarrollo son la principal
fuente de estrógenos e inl1ibina en las 1nujeres premenopáusi­
cas) así como incremento en las concentraciones de LH y FSH
(porque los estrógenos y las inhibinas suprimen la liberación de
gonadotropinas). Después de la menopausia continúa la conver­
sión de androstenediona a estrona por acción. ele la aromatasa
en los tejidos periféricos (sobre todo en el adiposo). Sin en1.­
bargo, la estrona es un estrógeno menos potente que el estradiol.
Por ausencia relativa de estrógenos después de la menopausia,
muchas mujeres experimentan bochornos, vaginitis atrófica y
disminución de la libido. Las mujeres posmenopáusicas tarnbién
están en riesgo de osteoporosis. En el capítulo 32 se revisa con
mayor detalle la participación de los estrógenos en la conserva­
ción de la masa ósea.
Los varones tienen t1na reducción súbita de las hormonas se­
xuales corno la menopausia femenina, pero la secreción de an­
drógenos disminuye de manera gradual con el envejecimiento.
Aunque hay controversias sobre la utilidad del tratamiento con
andrógenos en varones sanos de edad avanzada, se indica el
tratamiento de sustitución co11 andrógenos en casos de lúpogo­
nadismo del adulto cuando hay concentraciones bajas de testos­
terona y síntomas de hipogo11adismo.
1 CLASES FARMACOLÓGICAS
V FARMACOS
Se han desarrollado fármacos para la mayoría de los pasos en la
fisiología y fisiopatología gonadales. Las clases farn1acológicas
relevantes incluye11 moduladores de la actividad gonadótrofa
y adenohipofisaria, y antagonistas específicos de la acción de
hormonas periféricas. Además, a menudo se utilizan hormonas
sexuales como tratamiento de sustitución o para modificar la
liberación de gonadotropinas (fig. 30-6).
lnhibidores de hormonas gonadales
lnhibidores de la síntesis
Agonistas y antagonistas de GnRH
En condiciones fisiológicas, la liberación hipotalárnica de
GnRH es de forma pulsátil. La frecuencia de sus pulsos con­
trola la liberación relativa de LH y FSH en la adenohipófisis.
Por el contrario, la administración continua de GnRH ocasiona
supresión, más que estimulación de la actividad de las células
gonadótrofas hipofisarias. Es posible causar supresión del eje
hipotálamo-hipófiso-gonadal mediante la administración con­
tinua de un agonista de GnRH (leuprolida, goserelina, nafare­
lina, buserelina o triptorelina) o un antagonista de los receptores
de GnRH (cetrorelix, ganirelix o degarelix). La primera de las

GnRH
(pulsátil; endógena)

Adenohipófisis
Agonistas de GnRH
. �
(continua; leuprolida, goserelina, nafaretina,
;('"
LH/FSH buserelina, triptorelina)
Antagonistas de los receptores de GnRH
(cetrorelix, ganirelix, degarelix)

Ovarios/testículos

l
1�
lnhibidores de

11
la aromatasa Androstenediona Progesterona Testosterona
(exemestano,
forn,estano, Aromatasa 5a-reductasa lnhlbidores de la Sa.-reductasa
anastrozol, (finasterida, dutasterida)
letrozol)
Estrógenos Dihidrotestosterona
� Mifepristona,
SERM (+/-) ulipristal 1-- - - Antagonistas de los receptores
de andrógenos (flutamida, bicalutamida,
nilutamide, enzalutamida, esplronolactona)
Transcripción génica Transcripción génica Transcripción génica

FIGURA 30-6. Modulación farmacológica de la acción hormonal gonadal. Esta modulación puede dividirse en inhibidores de la síntesis hormonal y
antagonistas de los receptores hormonales. La administración continua de GnRH ocasiona supresión de la liberación de LH y FSH de l a adenohipófisis, lo
que evita la síntesis de hormonas gonadales. Con este propósito se utilizan los antagonistas de receptores de GnRH (cetrorelix, ganirelix, degarelix). La
finasterida y dutasterida inhiben la enzima 5cx-reductasa, lo que evita la conversión de testosterona a dihidrotestosterona, un compuesto más activo. Los
inhibid ores de la aromatasa (exemestano, formestano, anastrozol, letrozol) inhiben la producción de estrógenos a partir de andrógenos. Varios antagonistas
y moduladores de receptores hormonales evitan l a acción de los estrógenos endógenos (algunos SERM), andrógenos (flutamida, bicalutamida, nilutamida,
enzalutamida, espironolactona) y progesterona (mifepristona, ulipristal).

administraciones se utiliza para el tratamiento de tumores de­
pendientes de hormo11a como cáncer prostático y, e11 algunos
casos, cáncer de mama. En el capítulo 27 se revisan con detalle
los fármacos individuales. Los análogos de GnRH disponibles a
la fecha son péptidos y se administran por vía parenteral, como
inyección o atomización nasal. Un antagonista no peptídico oral
de GnRH, elagolix, está en etapas clínicas avanzadas para el tra­
tamiento del dolor pélvico por endo1netriosis.
lnhibidores de la 5o:-reductasa
La finasterida y dutasterida son
inhibidores de la 5a-reductasa,
la enzima que convierte la testosterona a dihidrotestosterona. La
finasterida es u11 inlúbidor selectivo de la reductasa tipo II, qt1e
se expresa sobre todo en la próstata. La dutasterida es un inhi­
bidor de las reductasas tipos 11 y 1 (que se expresan en la piel y
la próstata). La dihidrotestosterona se une a los receptores de
andrógenos con una afinidad más elevada que la testosterona.
El a.ntagonismo de la conversión local de testosterona a dihi­
drotestosterona suprime de manera eficaz la acción local de la
testosterona. Las células prostáticas d.ependen de la estimula­
ción androgénica para la supervivencia y la adJninistración de
un inhibidor de la reductasa hace más lento el crecimiento del
tejido prostático. La finasterida y dutasterida han sido aprobadas
para el tratamiento de los síntomas ocasionados por la hiperpla­
sia prostática benigna, como la retención urinaria y la dificultad
para iniciar la micción. Estos fármacos son alternativas poten­
ciales a la resección transuretral de próstata (TURP), el evento
quirúrgico común para la hiperplasia prostática benigna. Un año
de tratamiento puede reducir hasta 25% el tamaño de la próstata.
Estos fármacos son más eficaces para pacientes con próstatas
grandes porque se observa una mayor modificación clínica en
próstatas con lúpertrofia significativa. Los efectos secundaiios
incluyen disminución de la libido y disfunción eréctil.
lnhibidores de la aromatasa
Como los estrógenos se sintetizan a partir de precursores de
andrógenos mediante de la aromatasa, el antagonismo de esta
enzima puede inl1ibir eficazmente la formación de estrógenos.
Este método se ha utilizado para inhibir el crecimiento de tu­
mores dependientes de estrógenos, como los cánceres de mama
positivos a receptores de estrógenos (ER). Se han desarrollado
varios inlúbidores de la arornatasa muy selectivos. E l anastrozol
y letrozol son inbibidores competitivos de la aromatasa, mientras
que el exemestano y formestano tienen enlace covalente con la
aromatasa. Todos estos fármacos se utilizan hoy para el trata­
miento del cáncer de maina metastásico, y en la prevención de
recurrencias en cánceres tratados principalJnente con cirugía y
radiación. Estudios clínicos recientes sugieren que los inhibido­
res de la arom.atasa son más eficaces que los antagonistas de los
receptores de estrógenos, como el tat11oxifeno, en el tratarniento
del cáncer de mama. Sin embargo, los primeros producen una
supresión profunda de la acción estrogénica y son el principal re­
gulador de la densidad ósea. Por tanto, las mujeres que los toman
aumenta11 el riesgo de fracturas por osteoporosis. Casi 20% de
los cánceres de 1nama ocurren en mujeres premenopáusicas, en
quienes la combinación de agonistas de GnRH (para suprimir la
producción hormonal ovárica) y de un inlúbidor de la aromatasa
(para suprimir la síntesis de estrógenos) ha reducido significati­
vamente el riesgo de recurrencia tumoral distal.
Antagonistas de los receptores
Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos
El término moduladores selectivos de receptores de estrógenos
(SERM) se basa en la observación de que ciertos fármacos
Capítulo 30 Farmacología de la reproducción 549
TABLA 30-2 Actividad agonista y antagonista de los
moduladores selectivos de receptores de
estrógenos en tej idos específicos
MAMA ENDOMETRIO HUESO
Estrógenos +++ +++ +++
Tamoxifeno + +
Raloxifeno ++
+
Bazedoxifeno
Los estrógenos, la hormona fisiológica, tienen efectos estimuladores en la mama,
el endometrio y el hueso. El tamoxifeno es u n antagonista e n el tejido mamario
y, por tanto, se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama positivo para
receptores de estrógenos. El raloxifeno es un agonista en el hueso, pero con
efectos antagonistas en mama y endometrio. El raloxifeno está aprobado en la
prevención y el tratamiento de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en
la prevención del cáncer d e mama. El bazedoxifeno es un antagonista en la mama
y el endometrio, pero con actividad agonista en el hueso; se ha aprobado para el
tratamiento de los bochornos y la prevención d e osteoporosis posmenopáusica. El
clomifeno (que no aparece en la tabla) es un SERM antagonista de los receptores
de estrógenos en el hipotálamo y la adenohipófisis; se ha uti lizado e n la clínica
para aumentar la secreción d e FSH, con lo que se induce la ovulación.
conocidos como antiestrógenos no son antagonistas puros, sino
que ti.enen efectos mixtos de agonismo/antagonismo (tabla 30-
2). Estos fármacos inhiben los efectos estrogénicos en algunos
tejidos y los favorecen en. otros. La base para la selectividad hís­
tica puede incluu· varios mecanismos. En primer lugar, hay dos
subtipos de receptores de estrógenos, ERa y ERl3, y su expre­
sión como receptores es específica para los tejidos. En segundo
lugar, la capacidad del receptor de estrógenos para interactuar
con cofactores de transcripción (coactivadores y correpresores)
depende de la estructura del ligando al que se une el receptor.
En la figura 30-7 se proporciona un ejemplo. Supóngase que
la unión del 17¡3-estradiol (denominado estrógeno en la figu1·a)
con el receptor de estrógenos genera un cambio estructural en
el receptor, de forma que los factores de transcripción X y Y
también pueden unirse al receptor. Este compltjo puede activar
tres genes: uno dependiente del cofactor X, uno dependiente
del cofactor Y y uno de los cofactores X y Y. Por el contrario, la
unión de SERM a los receptores de estrógenos genera un cam.­
bio estructural diferente en el receptor, de forma que el factor de
trai1scripción X puede u11irse, pero no el Y. Como consecuencia,
el complejo SERM-receptor puede activar al gen dependiente
del cofactor X pero no al dependiente del Y o el dependiente de
ambos: X y Y.
Además, los factores de transcripción X y Y se expresan en
células óseas, mientras que las células mamarias expresan solo
factor de t1·anscripción Y. En la mama, este SERM actúa como
agonista 1) porque la incapacidad del cofactor Y para relacio­
nai·se con el complejo SERM-receptor de estrógenos evita q ue
el SERM active cualquier efecto dependiente de estrógenos y 2)
la unión del SERM al receptor de estrógenos genera inhibición
competitiva de la unión de estrógenos en dógenos al receptor;
sin embargo, en e] hueso el SERM actúa como agonista par­
cial porque puede activar los genes dependientes del cofactor X
pero no los dependientes del Y.
Estas acciones lústicas específicas para los SERM tienen im­
plicaciones importantes para los efectos deseables y secunda1ios
de los fármacos. Si es posible diseñar un SERM que inhiba el
crecimiento del cáncer de mama dependiente de estrógenos sin
causar hiperplasia endometrial inducida por estrógenos, enton­
ces podrían reducirse los efectos indeseables del tamoxifeno
550 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

(l Hueso: se expresan los cofactores X y Y

strógenos G- SERM
�

�
� Cofactor Y
d
...------,,

Cofactor Y
Receptores Receptor
�
Cofactor X Cofactor X
de estrógenos de estrógenos
-----... AD N Núcleo 1-- _____,---, ADN Núcleo
- -...;:; �; - -._:..;=
:::

ADN ADN

1 Y @en 2 1IY Gen 2 1II

X Y Gen 3

.. .. ..
Se expresan los genes Solo se expresa u n gen:
1 , 2 y 3: agonismo pleno agonismo parcial

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
€) Mama: solo se expresa el cofactor Y
SERM
t:,-Estrógenos G-

� �
__,,, Cofactor Y
CofactorY d
Receptor Receptor
� �
de estrógenos de estrógenos
-- ADN Núcleo

"--'-''t--- -----:..:.::1 � ADN

lx lGen 1 1II 1
X Y Gen 3 1I
X Gen 1 1IY Gen 2 1II
X Y Gen 3

..
Expresión del 9en 2: No hay expresión génica:
agonismo pleno antagonismo

FIGURA 30-7. Modelo para la especificidad hística de la acción de los SERM. Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) tienen
actividad antagonista o agonista parcial de los receptores de estrógenos específicos para los tejidos. Esta especificidad hística de la acción parece expli­
carse por las siguientes observaciones: 7) se expresan coactiva dores transcripcionales, correpresores o ambos en una forma específica para cada tejido;
2) el complejo SERM-receptor de estrógenos (ER) puede asociarse con algunos coactivadores o correpresores pero no con otros, y 3) los genes pueden
activarse o inhibirse mediante diferentes combinaciones de los complejos de los SERM-ER y coactivadores o correpresores. En el ejemplo que se muestra,
se asume que las células óseas expresan coactivadores (cofactores) X y Y, mientras que las células mamarias solo expresan el coactivador Y. El complejo de
estrógenos-ER puede relacionarse con cofactores X y Y, mientras que el complejo de los SERM-ER puede relacionarse solo con cofactor X. A. En las células
óseas la unión de estrógenos a ER y el reclutamiento de los coactivadores X y Y induce la expresión de los genes 1, 2 y 3. El complejo de los SERM-ER no
puede unirse al coactivador Y y el complejo de los SERM-ER-cofactor X induce la expresión solo del gen 1. En el hueso, el agonismo estrogénico es pleno,
mientras que los SERM tienen actividad agonista parcial. B. En las células mamarias, la unión de estrógenos al ER y el reclutamiento del coactivadores Y
induce la expresión del gen 2, pero los SERM son incapaces de favorecer la expresión de cualquier gen. En l a mama los SERM actúan como antagonistas.
Para simplificar, este modelo muestra solo coactivadores, aunque también participan correpresores en la acción de los SERM.

(véase ,nás adelante). Es probable que los SERM con especifici­
dad más refinada tengan efectos importantes para el tratamiento
de la osteoporosis, el cáncer de mama y quizá la enfermedad
cardiovascular. Los seis SERM en uso clínico son tamoxifeno,
raloxifeno, toren1ifeno, bazedoxife110, ospemifeno y clomifeno.
El tamoxifeno es el único actualn1ente aprobado para su uso
e11 el tratamiento y la prevención del cáncer de mama. Se l1a
utilizado para el tratamiento paliativo del cáncer de mama me­
tastásico y como tratamiento auxiliar después de tumorectornía
mamaria. El ta,noxifeno es un antagonista de los receptores de
estrógenos en el tejido 1namario, pero es un agonista parcial en
el endo1netrio y el l1ueso. Este efecto farmacodinámico inhibe el
crecimiento del cáncer de marna dependiente de estrógenos, pero
también estimula el crecimiento endometrial. Por este último
efecto, su administración se asocia con un incremento de cuatro a
seis veces en la incidencia de cáncer endometrial. Por tanto, para
reducir el riesgo de cáncer endometrial yatrógeno, el tamoxi­
f eno suele administrarse por no más de ciI1co años.
El raloxifeno es de los SERM más nuevos y posee actividad
agonista de receptores de estrógenos en el hueso, pero anta­
gonista en el tejido mamario y endometrial. En la figura 30-7
se ilustra su mecanismo de acción y en la 30-8 su est1uctura
molecular. El raloxifeno no parece auementar l a incidencia de
cáncer endometrial, lo que es compatible con su perfi 1 de ac­
ciones de especificidad en los tejidos. Su actividad agonista en
el hueso disminuye l a resorción ósea y así retrasa o previene
la progresión de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas
(véase el cap. 32). El raloxifeno fue aprobado para su uso en
la prevención del cáncer de mama y la prevención y el trata­
miento de la osteoporosis. En un gran estudio clínico que c o m ­
paró el raloxifeno y tamoxifeno en la prevención del cáncer de
maina para mujeres con riesgo, ambos fármacos redujeron 50%
del desarrollo d.el cáncer de mama invasor. El tratamiento con
tamoxifeno se asoció con más casos de hiperplasia endome­
tTial, cáncer endometrial, catai·atas y ftebotrombosis profunda
en comparación con el raloxifeno. Sin embargo, el tamoxifeno
 Capítulo 30 Farmacología de la reproducción 551

FIGURA 30-8. Comparación estructural del estrógeno (ligando natural) y del raloxifeno (SERM) unido al receptor de estrógenos. El dominio de unión
del ligando del receptor alfa de estrógenos humano se muestra en un formato de cinta desde e.l extremo amino terminal de color amarillo-pardo hasta el
extremo carboxilo terminal en color azul oscuro. El ligando natural, el 17�-estradiol (estrógeno) y el modulador selectivo de receptores de estrógenos (SERM)
raloxifeno, se muestra en un formato de esferas. A. En la estructura unida a los estrógenos, la posición de la hélice naranja (H12) define la configuración
agonista del receptor que ocasiona reclutamiento de coactivadores y, por tanto, regula la transcripción de genes regulados por estrógenos (fig. 30-7). B. En
la estructura unida al raloxifeno, la cadena lateral voluminosa del raloxifeno altera la configuración agonista del receptor (obsérvese que la hélice H2 tiene
un desplazamiento sustancial); en esta forma, el receptor es capaz de reclutar algunos coactivadores, pero no otros (fig. 30-7).

también previno más casos de cáncer de mama invasor que el
raloxifeno.
El toremifeno es un antagonista de los receptores de estró­
genos en el tejido mamario. Se h a aprobado para e l tratamiento
del cáncer mamario metastásico en mujeres posmenopáusicas.
El bazedoxifeno es un SERM peculiar que antagoniza la pro­
liferació11 del endometrio inducida por estrógenos. En mujeres
menopáusicas con útero, la combinación de estrógenos y baze­
doxifeno se ha aprobado para el tratamie nto de los bochornos.
También se ha aprobado para la prevención de la osteoporosis pos­
menopáusica. El ospemifeno es un agonista de los receptores de
estrógenos en el tejido vaginal y ,nejora la atrofia vulvovaginal
en mujeres posmenopáusicas. Se h a aprobado para el trata­
miento de la dispareunia moderada a intensa en mujeres pos-
, .
menopaus1cas.
El clomifeno es un SERM utilizado para inducir ovulación.
Actúa com.o antagon.ista de los receptores de estrógenos en el
hipotálamo y la adenohipófisis, y como agonista parcial en los
ovarios. En mujeres con PCOS, su actividad antagonista en el
hipotálamo y la adenohipófisis ocasiona supresión de la inhibi­
ción por retroalimentación negativa impuesta por los estrógenos
endógenos y, por tanto, aumenta la liberación de GnRH y gona­
dotropi nas, respectivamente. El incremento en las concentracio­
nes de FSH estimula el crecimiento folicular, lo que ocasiona
una señal desencadenada por estróge nos, un pico de LH y la
ovulación. Su principal efecto sect1ndari o es que pt1ede causar
crecimiento de múltiples folículos, con incremento del tamaño
del ovario. A diferencia de la administración de FSH exógena
(cap. 27), el clomifeno rara vez se asocia con síndrome de hipe­
restimulación ovárica. El letrosol es un inhibidor de la aromatasa
que también reduce la retroalimentación negativa de los estróge­
nos en el ltip otálamo e hipófisis, e induce la ovulación en mu­
jeres con PCOS. En mujeres obesas con PCOS, este fármaco es
más eficaz que el clomifeno para inducir ovulación y embarazo.
Antagonistas de los receptores de andrógenos
Los antagonistas de receptores de andrógenos i nhiben compe­
titivamente la unión de andróge nos endógenos con el receptor
de andrógenos. Mediante este meca1úsmo, los antagorustas de
los receptores bloquean la acción de la testosterona y la dil1i­
drotestosterona en sus tejidos efectores. Los antagonistas de
los receptores de andrógenos incluyen flutamida, bicalutamida,
nilutamida y enzalutamida. Estos fármacos han sido aprobados
solo para el tratamiento del cáncer prostático metastásico, aun­
que la fl.utamida ta1nbién se ha utilizado en el tratamiento de la
hiperplasia prostática berugna. La espironolactona, que origi­
nalmente fue aprobada como antagonista de los receptores de
aldosterona (cap. 21), también tiene actividad antagonista im­
portante en los receptores de andrógenos. Al igual que otros an­
tagonistas de receptores de andrógenos, puede utilizarse como
i nhibidor competitivo de la acción de la testosterona. La señora
J. recibió trata1niento con espironolactona para generar antago­
nismo de la estimulación androgénica excesiva sobre sus folículos
pilosos y así mejorar el hirsutismo. Un compuesto derivado de
la espironolactona, la drospirenona, tiene efectos progestágenos
y antiandróge11os. Se utiliza como progestágeno en algunos an-
. . ,, ,,
t1concept1vos con estrogenos-progestagenos.
Moduladores selectivos de l os receptores de progesterona
La mifepristona (también conocida como RU-486) es un n1odu­
Jador selectivo de los receptores de progesterona (SPRM) que
además se utili za para inducir el aborto en embarazos de hasta
70 días. Como se mencionó, la progesterona es crucial para la
conservación del endometrio durante el embarazo, pues estabi­
liza el recub1imiento uterino y favorece el crecimiento vascular
y la actividad secretora de la decidua; acción que es inhibida por
la mifepristona, al competir por el receptor de la progesterona.
Este antagonismo ocasiona degeneración y muerte de la deci­
dua, lo que detiene la nutrición al blastocisto con su consecuente
552 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

muerte y desprendimiento del útero. Como el blastocisto ya es OH OH

capaz de secretar l1CG hay involución del cuerpo lúteo, lo que a
su vez disminuye la síntesis y secreción de progesterona. -..J...,_\.....,, e eH
=

La mif epristona a menudo se administra secuencialmente con

misoprostol, un análogo de las prostaglandinas (cap. 43). Este

análogo estimula las contracciones uterinas y los efectos combi­
nados del antagonismo de progesterona, y las contracciones ute­
rinas son eficaces en 1nás de 95% para terminar los e1nbarazos
durante el primer tri1nestre. Como la mifepristona se administra
en una sola dosis, los efectos secundarios relacionados con el
antagonismo de la progesterona son raros. La principal compli­
cación potencial es un aborto subsiguiente, que puede ocasionar
hemo11·agia transvaginal excesiva. Además, la administració11 si­
multánea de misoprostol puede causar náusea y vómito.
El ulipristal es un segundo SPRM aprobado para st1 uso como
anticonceptivo de urgencia (véase más adelante). El asoprisnil
es un fármaco en investigación que modula los receptores de
progesterona y no causa aborto, pero inhibe el crecinúento
de tejidos de1ivados del endomet1io y miometrio. Los estudios
preliminares indican que ambos SPRM pueden ser eficaces en
el tratanúento de la endometriosis y los leiomiomas uterinos.
La diferencia de especificidades Wsticas entre mifepristona, uli­
pristal y asoprisnil quizá se deben a sus diferentes influencias
en la unión de los cofactores de transcripción al cornplejo del
receptor de progesterona.
Hormonas y análogos hormonales:
anticonceptivos
El desarrollo de anticonceptivos seguros y eficaces para las mu­
jeres ha revolucionado las prácticas sexuales. Las dos clases de
anticonceptivos orales de uso amplio incluyen combinaciones
de estrógenos-progestágenos y anticonceptivos solo con proges­
tágenos. E l desarrollo de los anticonceptivos masculinos es
un área de investigación activa y al final de esta sección se
analizan brevemente sus avances.
Combinación de estrógenos-progestágenos:
anticonceptivos
Estos anticonceptivos combinados suprimen la secreción de
GnRH, LH y FSH, así como el desarrollo folicular y, por tanto,
inhiben la ovulación. Son el método n1ás potente conocido para
suprimir la secreción de GnRH, LH y FSH, y puede inhibir el
embarazo 1nediante varios mecanismos secundarios, como alte­
ración de la peristalsis de la trompa de Falopio, de la receptivi­
dad del endometrio y de la secreción de moco cervicouterino.
Estas acciones conjuntas pueden inhibir el transporte adecuado
del óvulo y los espermatozoides, incluso si hay ovt1lación. Estos
mecanismos explican la eficacia superior a 95% de los anticon­
ceptivos orales combinados.
El estrógeno utilizado en estos anticonceptivos combinados
puede ser etinilestradiol o mestranol (fig. 30-9). El uso de es­
tróge11os "si11 oposició11" favorece la proliferación endometrial
y los estudios iniciales de anticonceptivos con predominio de
estrógenos determinaron que tales fármacos aumentan el riesgo
de cáncer endometrial; por lo que los estrógenos, en mujeres
con útero, siempre deben administrarse junto a un progestágeno
para limitar el crecimiento endometrial.
Muchos progestágenos (fi.gs. 30-10 y 30-11) se utilizan en
los anticonceptivos combinados de estrógenos o progestágenos y
todos son agonistas potentes de los receptores de progesterona.
Idealmente deben poseer actividad solo en los receptores de pro­
gesterona, aunque casi todos los progestágenos hoy disponibles
tienen cierta reactividad cruzada con los receptores androgénicos
HO
Etinilestradiol Mestranol
FIGURA 30-9. Estructura de los estrógenos sintéticos. El etinilestradiol y
el mestranol se usan en anticonceptivos que combinan estrógenos-proges­
tágenos.
y su actividad androgénica es variable. Por sus estructuras mo­
lares el norgestrel y levonorgestrel tienen la mayor actividad
androgénica, mientras que la noretindrona y el acetato de noretin­
drona (fig. 30-10) la más baja. Los denominados progestágenos
de tercera generación (etinodiol, norgestimato, norgestimato y
desogestrel; (fig. 30-11) tienen la menor reactividad cruzada con
el receptor de andrógenos. La drospirenona es un progestágeno
sintético pect1liar que también posee actividad antiandrógena.
Los anticonceptivos combinados de estrógenos y/o proges­
tágenos están disponibles en tres vías de administración: anillo
vaginal, parches transdérmicos y tabletas orales. E l anillo vagi­
nal consiste en un cilindro de silastic empacado con etinilestra­
diol y un progestágeno, etonorgestrel. Los esteroides se liberan
con una cinética de orden cero (cap. 3). El anillo se coloca en
la vagina y permanece en su sitio por 2 1 días, después se retira
durante siete y se coloca un nuevo anillo; durante los siete días
siguientes al retiro puede sobrevenir la menstruación (véase
más adelante). Los parches anticonceptivos transdérmicos con­
sisten de una 1natriz que continuamente libera etinilestradiol y
}-::::::-0 OH
---- OCCH3 ----C=CH
11
o
o o
CH 3
Acetato de Noretindrona
medroxiprogesterona
o
11
OCCH3
ic;:::::- 0
'1..-�---- 0CCH3 ..,_,____- ----C=CH
11
o
,,¿,
o o
CH3
Acetato de megestrol Acetato de noretindrona
FIGURA 30-1 O. Estructura de los progestágenos sintéticos. El acetato
de medroxiprogesterona a menudo se combina con estrógenos para el
tratamiento hormonal en mujeres posmenopáusicas. Con frecuencia se
utiliza acetato de megestrol como tratamiento para el cáncer endometrial.
La noretindrona fue el primer progestágeno en sintetizarse en cantidades
suficientes para producir anticonceptivos de estrógenos-progestágenos
combinados en grandes cantidades. El acetato de noretindrona a menudo
se utiliza en anticonceptivos; se metaboliza al compuesto original, l a nore­
tindrona.

OH OH
---·C=CH --.J........---\---·C=CH
o bajas de estrógenos parecen reducir el riesgo de flebotrombosis
Desogestrel Levonorgestrel
o Se han realizado varios estudios para valorar los efectos se­
11
OH OCCH3
---·C=CH ---·C=CH
o HON
Gestodeno Norgestimato
FIGURA 30-1 1. Estructura de los progestágenos utilizados a menudo
como anticonceptivos orales. El levonorgestrel es el progestágeno con
mayor actividad androgénica de los más frecuentemente utilizados. El deso­
gestrel, gestodeno y norgestimato tienen menos actividad andrógena que el
levonorgestrel.
un progestágeno sintético: norelgestromina. E l parche se cam­
bia una vez por semana durante tres semanas; durante la cuarta
semana no se coloca y puede sobrevenir la menstruación.
Los regímenes clásicos de anticonceptivos orales combina­
dos en tabletas consisten en su administración durante 21 días,
seguida de siete días de píldoras con placebo para eli1ninar la es­
ti1nulación exógena y ocasionar desprendimiento del endome­
trio con sangrado transvaginal por supresión hormonal. Como
la administración de progestágenos a lo largo del ciclo inhibe
el crecimiento proliferativo del endomet1io, la mayoría de las
mujeres experimenta períodos menstruales más breves cuando
toman anticonceptivos orales combinados y su ciclo mensual
se toma más regular. La formulación del ciclo con 2 1 y siete
días significa que se estimula un ciclo de 28 días, aunque esto
es relativamente arbitrruio. Al combinar en1paques de píldoras,
fácilmente pueden prescribirse "ciclos lru·gos" con 42 píldoras
de actividad hormonal seguidos de siete días con píldoras de
placebo, o bien, 63 píldoras con actividad hormonal seguidas de
siete días de píldoras con placebo. Los regímenes de "ciclos lar­
gos" reducen la frecuencia del sangrado menstrual, pero pueden
aumentar la frecuencia de hemorragia irregulru· e inesperada.
También hay con formulaciones con ciclos incluso n1ás prolon­
gados de etinilestradiol y levonorgestrel, en los cuales se admi­
nistra el tratamiento combinado durante 84 días, seguido por un
pe1iodo de siete días con placebo. Su eficacia anticonceptiva es
similar al régimen clásico y reduce a ct1atro el número total de
ciclos n1enst1uales por año. También se dispone de las for1nula­
ciones que contienen 24 píldoras hormonales de administración
diaria con cuatro días de placebo, cuya ventaja es la improbabi­
lidad de que haya ovulación si se olvida iniciar un nuevo ciclo
de píldoras durante tres o cuatro días.
Las formulaciones orales combinadas incluyen esquemas
hor1nonales monofásicos y trifásicos. La estándar, utilizada por
la mayoría de las mujeres, es una dosis constante (1nonofásica)
de estrógenos y progesterona por 21 días. Las bifásicas incorpo­
ran dosis constantes de estrógenos con dosis de progestágenos
que se incrementan cada semana durante Jos 21 días del ciclo.
La principal ventaja de la administración trifásica es que se
reduce la can,tidad total de progestágenos adn1i11istrados cada
mes. La tendencia general en años recientes ha sido reducir la
Capítulo 30 Farmacología de la reproducción 553
cantidad de estrógenos y progestágenos administrados a la más
pequeña 11ecesaria para inhibir la ovulación. Sin embargo, no
hay diferencias claramente establecidas en los efectos secun­
darios o la eficacia clínica de los tratamientos monofásicos en
comparación con los trifásicos. En términos generales, se pre­
fiere la dosis menor eficaz de etinilestradiol, porque las dosis
profunda (véase más adelante).
cundarios del uso de anticonceptivos a largo plazo, y han mos­
trado que la incidencia de flebotrombosis profunda y embolia
pulmonar aumenta con el uso de anticonceptivos orales combi­
nados. Estas complicaciones son muy raras y la cantidad abso-
1uta de efectos secundarios es baja. El embru·azo se asocia con
mayor riesgo de fl.ebotrombosis profunda y embolia pulmonar
que el tratamiento que emplea anticonceptivos con estrógenos.
Los estudios clínicos no han demostrado aumento ( o disminu­
ción) en la frecuencia del cáncer de ma1na. El uso de anticon­
ceptivos orales se asocia con aumento de colecistopatía, porque
los estrógenos aumenta.n la concentración de colesterol en bilis
respecto de las sales biliares y reducen la solubilidad del coles­
terol, lo que favorece la formación de cálculos en la vesícula
biliar. No deben administrarse anticonceptivos orales a muje­
res mayores de 35 años de edad que fuman, porque en ellas se
acompaíia de aumento e11 el riesgo de eventos cardiovasculares
de tipo trombótico.
Los estudios recientes se han enfocado más en los beneficios
de los anticonceptivos orales que e11 st1s efectos secundarios.
Las combinaciones orales modernas reducen el riesgo de cán­
cer endometrial, quizá porque la administración constante de
progestágenos inhibe la proliferación endometrial. Además, la
administración exógena de combinaciones de estrógenos y pro­
gestágenos reduce el riesgo de cáncer ovárico, tal vez al reducir
las concentraciones circulantes de gonadotropinas. En general
hay consenso en el se11tido de que los anticonceptivos orales
¡Joseen 1nás efectos médicos beneficiosos que nocivos.
Anticonceptivos que contienen solo progestágenos
Si está contraindicada la administración de estrógenos pueden
utilizru·se dosis bajas continuas de progestágenos. Los anticon­
ceptivos orales solo con progestágenos disponibles en Estados
Unidos, que a menudo se conocen como minipíldora, son la
noretindrona y el desogestrel.
Estos anticonceptivos orales evitan la ovulación en 70 a 80%
de las veces, quizá porque los progestágenos alteran la frecuen­
cia de los pulsos de GnRH y disminuyen la respuesta de la ade­
nohipófisis a11te la Gn.RH. Pese a la frect1encia relativamente alta
de ovulación, esta forma de anticoncepción tiene una eficacia en
96 a 98%, lo que sugiere un mecanismo secundario, como la al­
teración del moco cervicouterino, receptividad del endometrio y
pe1istalsis de la trompa de Falopio. Como la progesterona inhibe
la proliferación endometrial y favorece la secreción endomet1ial,
también es posible que imposibilite la implantación del óvulo
en el endometrio, que tiene exposición continua a los proges­
tágenos. Las pacientes que reciben estos fármacos casi nunca
menstrúan, pero pueden tener sangrado intermenstrual irregulru·
y períodos menstruales cortos durante el pri1ner año de la admi­
nistración del fármaco.
También se dispone de anticonceptivos solo con progestáge­
nos inyectables y en in1plantes. Puede administrarse acetato de
medroxiprogesterona (con 104 mg para inyección subcutánea
o 150 mg para inyección intramuscular) por vía parenteral cada
tres meses (fig. 30-1O). Esta forma de dosificación es eficaz
554 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

sobre todo en mujeres con dificultad para recordar el consumo
diario de la píldora o la adnúnistración semanal de un parche.
También l1ay un implante de silastic que libera etonorgestrel
con efectividad por tres años y casi siempre se inserta en la cara
dorsal del antebrazo.
Anticoncepción de emergencia (del día siguiente)
Esta anticoncepción es la administración de fármacos que evi­
tan el embarazo después del fracaso de métodos anticonceptivos
de barrera (rott1ra del condón) o después de un coito reciente sin
protección (incluida la agresión sexual). Para esta función se
han aprobado el uso de levonorgestrel, un progestágeno pote11te,
y ulipristal, un SPRM. Este tipo de anticoncepción es más eficaz
cuando se administra en las 120 horas siguientes a la exposi­
ción, y ambos fármacos evitan el embarazo al inteiferir con la
ovulación.
Anticoncepción masculina
Su objetivo es suprimir la producción endógena de espermato­
zoides en forma reversible, al generar un estado de azoospernúa
(ausencia de espermatozoides en el eyaculado) sin suprimir la
libido o la función eréctil. La inhibición fiable de la espermatogé­
nesis es una labor difícil, porque incluso una reducción de 99%
en la espe1matogénesis produciría una cantidad suficiente de es­
permatozoides viables para la fertilización. Los estudios iniciales
se han centrado en la adrninistración parenteral de ésteres de tes­
tosterona, como el enantato de testosterona o el undecanoato de
testosterona. Como producto terminal del eje bjpotálamo-b.ipófi­
so-gonadal, la testosterona suprime significativamente la libera­
ción de gonadotropinas. La disminución de las concentraciones
circulantes de LH y FSH estimulan insuficientemente la función
de las células de Sertoli y l1ay disminución de la espermatogéne­
sis. U11 estudio clínico a gran escala de este método produjo una
tasa de falla en la anticoncepción de 1 en 100 años-hombre.
Estudios clínicos recientes indican que la administración de
andrógenos y progestágenos puede ser superior a la de andró­
genos solos para suprimir la espermatogénesis, pues la priinera
supriine completamente la secreción de GnRH y la liberación
de gonadotropinas. Se ha demostrado que las siguientes combi­
naciones pueden ser eficaces como anticonceptivos masculinos
de efecto reversible: enantato de testosterona más Ievonorges­
trel oral diario; undecanoato d e testosterona parenteral más
acetato de medroriprogesterona inyectable, y la administración
transdérrnica de testosterona y un progestágeno sintético, Nes­
torone®. Su principal dificultad ha sido la gran variabilidad po­
blacional en el grado de inhlbición de la espermatogénesis (en
promedio, solo 60% de los varones tiene azoospermia) y los
importantes efectos secundarios como acné, aumento de peso,
policitemia y posible aumento en el tamaño de la próstata.
endometrial. En mujeres sin utero suele administrarse trata­
miento l101monal solo con estrógenos. La Women 's Health
Initiative (WHI) es un extenso estudio clínico que valoró los
beneficios para la salud y riesgos del tratamiento hormonal en
mujeres posmenopáusicas. Estudios clírucos independientes va­
loraron los estrógenos solos contra el placebo en mujeres sin
útero y el tratamiento continuo con estrógenos-progestágenos
contra placebo en mujeres con útero. En la tabla 30-3 se mues­
tra11 los resultados del estudio, expresados como riesgo relativo
para diversos puntos de valoración del tratamiento hormonal en
comparación con el placebo. El tratamiento con estrógenos no
aumenta el riesgo de cardiopatía coronaria o cáncer de mama,
pero sí el 1iesgo de apoplejía y dismi11t1ye el 1iesgo de fracturas
por osteoporosis. Asimismo, el tratamiento conti11uo con estró­
genos sin progestágenos aumenta el riesgo de apoplejía, embolia
pulmonar y cáncer de mama, y disminuye el riesgo de fracturas
por osteoporosis (cap. 32). Al comparar los 1iesgos y benefi­
cios, hoy se recomienda a las mujeres posmenopáusicas utilizar
el tratamiento hormonal solo para síntomas molestos como los
vasomotores o la vaginitis atrófica, y utilizar la dosis mínima
posible de trata1niento hormonal durante el período más breve.
Luego de la publicación de los resultados del WHI, en 2002,
disminuyó notablemente la cantidad de mujeres 1nenopáusicas
que utilizaban tratamiento con estrógenos-progestágenos, y la
cantidad de casos diagnosticados como cáncer de mama.
Se dispone de mucl10s progestágenos sintéticos para el tra­
tamiento hormonal de mt1jeres menopáusicas. Estudios epide­
miológicos recientes informan que la progesterona micronizada
se relacionaría con una n1enor reducción en el riesgo de cáncer
de mama respecto de otros progestágenos sintéticos comunes,
como el acetato de medroxiprogesterona. La 1nicronización es
un proceso en que se sintetizan cristales de progesterona con un
diámetro en el intervalo de nanómetros, lo que facilita su absor­
ción cuando se administra por vía oral.
TABLA 30-3 Resumen de los resultados del estudio
clínico Women's Health lnitiative
TRATAMIENTO
CONTINUO CON
ESTRÓGENOS ESTRÓGENOS-
SOLOS EN PROGESTAGENOS
COMPARACION EN COMPARACION
CON PLACEBO CON PLACEBO
Tamaño de la muestra 10,739 16,608
Mediana de edad de los 63 años de edad 63 años de edad
sujetos de estudio

Hormonas y análogos hormonales: Mediana de duración

del uso de hormonas
6.8 años 5.2 años

tratamiento de sustitución Cardiopatía coronaria 0.91 (0.75-1 .12) 1.29 ( 1 .02 - 1.63)
Los estrógenos, progestágenos y andrógenos se utilizan como
Cáncer de mama 0.77 (0.59-1 .01) 1.26 ( 1 .00-1.59)
tratamientos de sustitución en casos de deficiencia l1ormonal.
Apoplejía 1 .39 ( 1.10-1.77) 1.41 ( 1 . 0 7 -1 .85)
Estrógenos y progestágenos
Embolia pulmonar 1.34 (0.87- 2.06) 2.13 ( 1 .39- 3.25)
Como la ausencia de estrógenos dw·ante la menopausia tiene
efectos nocivos se ha desarrollado el tratamiento de sustitución Fractura de cadera por 0.61 (0.41- 0.91) 0.67 (0.47- 0.96)
hormonal perimenopáusica y posrnenopáusica (para más infor­ osteoporosis
mación véase el cap. 32). Su principal indicación es inhibir los Fractura vertebral por 0.62 (0.42- 0.93) 0.65 (0.46- 0.92)
bochornos y tratar la atrofia de los tejidos urogenitales, que po­ osteoporosis
drían marufestarse como vaginitis atrófica. Los datos representan razones de ri esgo (intervalo de confianza de 95º/o) de varios
Para mujeres con útero, el tratamiento con estrógenos debe eventos durante el tratamiento hormonal o con placebo. Los intervalos de confianza
i
que rebasan el valor 1.00 no tienen signif cancia estadística (p > 0.05).
combinarse con progestágenos para evitar la i11ducción de cáncer

Al igual que los antico11ceptivos, el tratamiento l1ormonal
está disponible en forma de tabletas orales, parches transdérrni­
cos y tabletas y anillos vaginales. Un anillo vaginal que libera
estracliol en dosis controlada (cap. 55) administra estrógenos
localmente, con mínima absorción sistémica; además, es un
tratamiento eficaz para la resequedad y atrofia vaginales pos­
menopáusicas.
Andrógenos
El tratamiento de sustitución de andrógenos es eficaz para el hi­
pogonadismo. La testosterona por vía oral es ineficaz por su ele­
vada tasa de metabolismo de primer paso en el hígado. Pueden
usarse dos ésteres de testosterona por vía it1tramuscular, el enan­
tato de testosterona y el cipionato de testosterona. La inyecció11
de cualquiera de los dos, cada dos a cuatro semanas, aumenta las
concentraciones plasmáticas de testosterona a cifras fisiológicas
en varones con hipogonadismo. También se ha desarrollado un
siste1na de suministro de fármacos mediante parches transdér­
micos de testosterona, cuya ventaja es que las concentraciones
plas1náticas de testosterona per1nanecen relativamente constan­
tes y se evita el metabolis1no l1epático de primer paso.
La testosterona también está disponible en formulación tópica
de gel que, ap}jcada una vez por día, aumenta gradualmente las
concentraciones plasmáticas de testosterona hasta alcanzar las
de sustitución fisiológica después de un mes. La testosterona
también puede administrarse en tabletas que se adhieren a la
mucosa bt1cal, con absorción sistémica rápida.
En ocasiones los varones de edad avanzada desarrollan
signos y sínto1nas de l1ipogonadismo: dastenia y disminución
de la libido, ginecomastia, disminución de la 1nasa muscular
y crecimiento del vello facial. Lineamientos recientes reco-
1niendan que el tratamiento de sustitución con andrógenos se
emplee solo en varones con signos y sínto1nas compatibles con
hipogonadismo y bajas concentraciones plasmáticas de testos­
tero11a ( <3 .O ng/ml). La testosterona no debe administrarse a
varones con cáncer prostático porque puede estimular el cre­
cimiento del tumor. Un método nuevo combina el tratamjento
parenteral de sustitución de testosterona con un antagonista de
los receptores de andrógenos mediante flutamida. El primero
estimula el aumento de la masa muscular, incluso en presencia
de antagonismo de los receptores de andrógenos; sin embargo,
la flutamida antagoniza el crecitniento prostático debido a la
sustitución de testosterona.
Algunos deportistas abusan de los andrógenos mediante la
administración de dosis supraterapéuticas. Se ha demostrado
que los andrógenos aumentan la masa muscular y magra. En
una encuesta, casi 5% de los deportistas de educación media
superior informaron que utilizaban complementos de an­
drógenos para ,nejorar el desempeño deportivo, incluidas las
hormonas suprarrenales precursoras como ]a androstenediona
y dehidroepiandrosterona. Laboratorios ilegales desarrollan
continuamente nuevos andrógenos sintéticos aún no recono­
cidos por programas estandarizados para el análisis de fárma­
cos. Estos "andrógenos de diseñador" se enfocan a aumentar
el desempeño deportivo y no ser detectados por las autoridades
que regulan el deporte. Las dosis farmacológicas de andrógenos
suprimen el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, ocasionando su­
presión de la función testicular, disminución de la producción
de espermatozoides y alteración de la fertilidad. Como muchos
andrógenos pueden convertirse en estrógenos mediante aroma­
tasa, las dosis farmacológicas de andrógenos también pueden
ocasionar aumento en las concentraciones plasmáticas de estró­
genos, generando ginecomastia. Adetnás, las concentraciones
plasmáticas elevadas de andrógenos se asocian con eritrocitosis,
Capítulo 30 Farmacología de la reproducción 555
acné grave y trastornos en el metabolismo de lípidos (at1mento
de las lipoproteínas de baja densidad [LDL] y dismi11ución de
las de alta densidad [HDL]). Recientemente, algunos deportis­
tas han empleado inyecciones de hCG para estimular la produc­
ción de testosterona endógena en las células de Leyclig, con la
esperanza de evitar su detección por las autoridades deportivas.
También se han utilizado SERM e inhibidores de la aromatasa
para aumentar la secreción endógena de LH y la producción de
testosterona en las células de Leydig.
1 CONCLUSI ÓN Y DIRECTRICES
A FUTURO
Las hormonas reproductivas masculinas y femeninas comparten
rasgos característicos de su meca11ismo. Los andrógenos, estró­
genos y progestágenos son ho1monas esteroideas que ejercen
sus acciones fisiológicas a l unirse a receptores intracelulares,
translocarse a l núcleo y alterar la transcripción génica. Eviden­
cia creciente sugiere que los estrógenos pueden actuar en los
. .
receptores de membrana para mediar efectos no genómicos.
Las alteraciones en los efectos fisiológicos de las hormonas re-
productivas pueden incluir las del eje lupotálamo-hipófiso-go­
nadal, el crecimiento inapropiado de tejidos dependientes de
hormonas o la disrninución de la actividad de tejidos efecto­
res de las hormonas gonadales. Los fármacos hoy disponibles
pueden m.odificar el eje endocrino (p. ej., agonistas de GnRH),
inhibir la síntesis de hormonas activas (p. ej., inhibidores de
la 5a-reductasa y de la aromatasa) o inhibir los efectos en los
órganos terminales al nivel del receptor (p. ej., SERM, SPRM,
antiandrógenos). Los anticonceptivos orales como la combina­
ción de estrógeno sin progestágenos y los anticonceptivos solo
con progestágenos, alteran el ciclo 1nenstrual y, por tanto, supri­
men la ovulación. El desarrollo de un anticonceptivo eficaz para
varones debe librar varios obstáculos antes de que represente
un avance farmacológico importante a futuro. Se han realizado
progresos notables en el diseño de nuevos SERM que poseen
diversas actividades específicas para los tejidos; tales investiga­
ciones pueden desarrol1ar nuevos fármacos eficaces para la pre­
, .
vención del cáncer de mama y el tratamiento de la osteoporosis
posmenopaus1ca.
Lecturas recomendadas
Borst SE, Yarrow JG. Conover CF, et al. Musculoskeletal and prostate effects
of co1nbined testosterone and finasteride adrninistration in older hypogo­
nadal 1uen: a rando1nized controlled tria!. Arn J Physiol Endocrino/ Metab
201 4;306:E433-E442. (Ejen1plo de la co1nbinaci611 de testosterona yfinasterida.)
Legro RS, Arslanian SA, Ehrmano DA, et al. Diagnosis and treatment of poly­
cystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice gaideline. J Clin
Endocrino[ Metab 2013;98:4565-4592. (Recomendaciones recientes sobre el
trara,niento del síndrom,e de ovarios poliquísticos.)
Legro RS, Brzyski RO, Diamond MP, et al. Letrozole versus clo1niphene for
infertility in the polycystic ovary syndro1ne. N Engl J Med 2014;37 1 : 1 1 9-129.
(Estudio clínico que de,nostró la ,nejor(a en las tasas de fertilidad n1ediante
letrozol en pacientes con síndro,ne de ovarios poliquísticos.)
Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al. Menopausal honnone therapy
and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases
of the Wo1uen's Health lnitiative randomized trials, JAMA 2013;310: 1353-1368.
(Revisión integral de los beneficios y riesgos a largo plazo con el tratamiento
honnonal de la menopausia.)
Pagani O, Regan MM, Walley BA, et al. Adjuvant exemestane with ovarían
suppression in premenopausal breast cancer. N Engl ] 1'vled 2014;37 1 : 107-1 18.
(Estudio clínico que deniostró las tasas del cáncer de ,na,na recurrente con exe­
n1estano.)
Winikoff B, Dzuba lG, Chong E, et al. Extending outpatient medica! abortion
services through 70 days of gestational age. Obstet Gyneco/ 2012; 120:1070-
1076. (Estudio clínico de la interrupción farn1acológica del embarazo hasta el
día 70 de gestac ión.)
RESUMEN DE FÁRMACOS: CAPÍTULO 30 Farmacología de la reproducción
.,,
FÁRMACO APLICACIONES CLÍNICAS EFECTOS SECUNDARIOS GRA VES V COMUNES CONTRAINDICACIONES CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS ::IJ
2
('")
AGONISTAS D E LA HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINAS (GnRH) .,,
-
Mecanismo: continuo: inhibición de la liberación de LH y FSH; pulsátil: estimula la liberación de LH y FSH o
(/)
o
Gonadorrelina Véase el resumen de fármacos del capítulo 27: Farmacología del hipotálamo y la hipófisis m
Goserelina ::IJ
Histrelina s::
)>
Leuprolida ('")
o
Nafarelina r­
o
G)
Buserelina
►-
Triptorelina m
2
o
ANTAGONISTAS DE LA HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINAS (GnRH) o
('")
Mecanismo: antagonistas de los receptores de GnRH ::IJ
z
)>
Cetrorelix Véase el resumen de fármacos del capítulo 27: Farmacología del hipotálamo y la hipófisis
Ganirelix
Degarelix

INHIBIDORES DE LA CONVERSIÓN PERIFÉRICA DE TESTOSTERONA A HTD

Mecanismo: inhibe la 5a-reductasa, la enzima que convierte la testosterona a dihidrotestosterona en próstata, hígado y piel. La finasterida es un inhibidor selectivo de la 5a-reductasa tipo 11, mientras que la
dutasterida inhibe la 5a-reductasa tipos I y 11

Finasterida Hiperplasia prostática Cáncer prostático (efectos secundarios Contraindicaciones compartidas: Inhibe los síntomas de retención urinaria.
Dutasterida benigna (indicación compartidos); reacción de hipersensibilidad Hipersensibilidad al fármaco Alternativa potencial a la resección transuretral de
compartida) inmunitaria, angioedema (solo dutasterida) Embarazo conocido o próstata.
Alopecia andrógena (solo Mastalgia, disminución de la libido, disfunción sospechado Un año de tratamiento puede reducir 25% del tamaño de la
la finasterida) eréctil, trastornos de la eyaculación Solo dutasterida: uso en próstata.
mujeres y niños La finasterida es más eficaz para pacientes con próstatas
grandes.
Las mujeres no deben tratarse con tabletas de finasterida
o dutasterida.

INHIBIDORES DE LA AROMATASA
Mecanismo: el anastrazol y letrozol son inhibidores competitivos de la aromatasa, la enzima que cataliza la formación de estrógenos a partir de precursores andrógenos. El exemestano y formestano son
inhibidores irreversibles (covalentes) de la aromatasa

Anastrozol Tratamiento y prevención Tromboflebitis, fracturas por osteoporosis (efectos Hipersensibilidad al fármaco Los inhibidores de la aromatasa se utilizan en el
Letrozol del cáncer de mama secundarios compartidos); hepatitis (anastrazol Embarazo (anastrozol, letrozol y tratamiento de tumores dependientes de estrógenos.
Exemestano metastásico, positivo y exemestano únicamente); síndrome de exemestano) Los inhibidores de la aromatasa pueden ser más eficaces
Formestano para receptores de Stevens-Johnson, hemorragia transvaginal Mujeres premenopáusicas (solo que los antagonistas de receptores de estrógenos o
estrógenos en etapas profusa, aumento en el riesgo de neoplasias exemestano) SERM para el tratamiento del cáncer de mama.
iniciales, localmente (solo anastrazol); pancitopenia, derrame Por la supresión de la acción de los estrógenos, las
avanzado y metastásico pleural (solo letrozol) mujeres que reciben inhibidores de la aromatasa están
Hipertensión, edema periférico, exantema, en riesgo importante de fracturas por osteoporosis.
Gastroenteritis, artralgias, osteodinia, astenia,
insomnio, cefalea, depresión, disnea (efectos
secundario compartidos); diaforesis excesiva
(solo letrozol); alopecia (solo exemestano)
MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTRÓGENOS (SERM)
Mecanismo: son antagonistas de los estrógenos en los tejidos y agonistas de ellos en otros. La base para la selectividad en los tejidos puede relacionarse con la expresión específica de subtipos de receptores

.,
de estrógenos en tejidos específicos y la capacidad diferencial del complejo del ligando-receptor para reclutar coactivadores y correpresores transcripcionales

Tamoxifeno Prevención del cáncer de Síndrome de Stevens-Johnson, cáncer de mama Hipersensibilidad al tamoxifeno Antagonista de los receptores de estrógenos en el tejido
mama contralateral, enfermedad tromboembólica, Antecedente de flebotrombosis mamario y agonista parcial en endometrio y hueso.
Tratamiento paliativo cáncer endometrial, cataratas, neumonía profunda o embolia pulmonar Como estimula el crecimiento endometrial, su
del cáncer de mama intersticial si se utiliza en la prevención administración se relaciona con aumento de cuatro a
metastásico Bochornos, menstruación anormal, secreción del cáncer de mama o seis veces en la incidencia de cáncer endometrial.
Tratamiento auxiliar vaginal carcinoma ductal in situ; en Casi nunca se administra más de cinco años para reducir
del cáncer de mama pacientes con cáncer de el riesgo de cáncer endometrial yatrógeno.
después de ablación mama invasor, sus beneficios
primaria del tumor superan los riesgos de
(tumorectomía) enfermedad tromboembólica
recurrente
Embarazo

-
Raloxifeno

Bazedoxifeno
Véase el resumen de fármacos del capítulo 32: Farmacología de la homeostasis mineral ósea

Bochornos menopáusicos Ninguno Disponible en combinación con estrógenos equinos

Prevención de la conjugados. Puede remplazar a los progestágenos
osteoporosis como tratamiento hormonal.
, .
posmenopaus1ca Previene la hiperplasia endometrial inducida por
estrógenos.

Ospemifeno Dispareunia moderada a Trastornos tromboembólicos. Enfermedad tromboembólica Los SERM orales se han utilizado para mejorar la función
grave Bochornos, vaginitis arterial sexual y reducir los síntomas de atrofia vulvovaginal.
Neoplasia dependiente de
estrógenos
Hemorragia genital
Embarazo

Clomifeno Infertilidad femenina Pancreatitis, pérdida de la visión, trastornos Hipersensibilidad al clomifeno Antagonista de los receptores de estrógenos en el
por trastornos en l a psicóticos, hiperestimulación o hipertrofia de Embarazo hipotálamo y la adenohipófisis, y agonista parcial
n
ovulación los ovarios, cáncer ovárico
Síntomas vasomotores, molestias abdominales,
Disfunción tiroidea o suprarrenal
no controladas
en los ovarios; bloquea la inhibición de la liberación
de GnRH, aumentando las concentraciones de LH y
--
Q)

cefalea, dolor de mamas Hepatopatías FSH; el aumento en la FSH estimula el crecimiento

Carcinoma endometrial del folículo, originando una señal que favorece la o
(,.)

Quistes ováricos liberación de estrógenos, el pico de LH y la ovulación. ,,

Presión intracraneal orgánica A diferencia de la FSH exógena, su uso rara vez se

0)
-,

Hemorragia uterina anormal acompaña de síndrome de hiperestimulación ovárica. 0)

C')
o
o
-,
(O

.
0)
,
-
continua a.
C!)

0)

C!)
-o
o
a.
e:
C')
C')

o,
::::s
U'I
U'I
-.J
 , ,
RESUMEN DE FARMACOS: CAPITULO 30 Farmacología de la reproducción continuación
""tl
FÁRMACO APLICACIONES CLÍNICAS EFECTOS SECUNDARIOS GRAVESY COMUNES CONTRAINDICACIONES CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS :X,
2
e,
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE ESTROGENOS -
-e
o
Mecanismo: inhibe competitivamente la unión de estrógenos al receptor; antagoniza la acción de los estrógenos en los tejidos efectores (/)
e::,
m
Fulvestrant Tratamiento del cáncer Trastorno tromboembó/ico, insuficiencia hepática, Hipersensibilidad al fulvestrant. Antagonista puro de los receptores de estrógenos sin
de mama metastásico reacciones de hipersensibilidad, angioedema Embarazo actividad agonista; se une con gran afinidad al receptor :X,
positivo para Molestias gastrointestinales, astenia, dolor óseo, de estrógenos, evitando la trimerización del receptor s:
)>
receptores en mujeres vasodilatación (bochornos), cefalea y aumentando su degradación; a veces se le refiere e,
o
, . r­
posmenopaus1cas como el primero de los reguladores descendentes o
G)
con progresión de la selectivos de los receptores de estrógenos (SERD ). S>'
enfermedad luego m
z
del tratamiento e::,
o
antiestrogénico e,
:X,
z
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANDRÓGENOS )>

Mecanismo: inhiben competitivamente la dihidrotestosterona y testosterona a l unirse al receptor de andrógenos, antagonizando su acción en los tejidos efectores

Flutamida Cáncer prostático Hepatotoxicidad, trastornos del sistema Hipersensibilidad a la flutamida, Los antagonistas de los receptores de andrógenos son
Bicalutamida metastásico (indicación hematopoyético, neumonitis intersticial bicalutamida, nilutamida, tan benéficos la monoterapia con leuprolida en el
Nilutamida compartida) Bochornos, diarrea, náusea, exantema (efectos enzalutamida tratamiento del cáncer prostático.
Enzalutamida Hiperplasia prostática adversos compartidos); convulsiones (solo Alteración hepática grave Más eficaz cuando se combina con la castración médica
. , .
benigna (solo enzalutamida) Uso en mujeres o quirurg1ca.
finasterida) Embarazo

Espironolactona Hipertensión
Edema relacionado con
insuficiencia cardíaca,
cirrosis (con o sin
ascitis) o síndrome
nefrótico
Hipopotasemia
Aldosteronismo primario
Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis
epidérmica tóxica, acidosis metabólica
hipercalémica, hemorragia gastrointestinal,
agranulocitosis, lupus eritematoso sistémico,
cáncer de mama (no establecido)
Ginecomastia, molestias gastrointestinales,
somnolencia, anomalías menstruales,
impotencia
Anuria
Hiperpotasemia
Insuficiencia renal aguda
Uso simultáneo de eplerenona
Antagonista de los receptores de aldosterona con
actividad antagonista importante en los receptores de
andrógenos.
Se utiliza como inhibidor que compite con la unión de la
testosterona y dihidrotestosterona a los receptores de
andrógenos.
La drospirenona (su derivado) tiene efectos
progestágenos y antiandrógenos; se utiliza como
progestágeno en algunos anticonceptivos combinados.

MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE PROGESTERONA

Mecanismo: inhibe la unión de progesterona al receptor; sus diferencias específicas de tejidos quizá se deben a diferencias en la influencia de la unión de los coactivadores y correpresores transcripcionales
al complejo de receptor de progesterona

Mifepristona (RU-486) Aborto (hasta el día 70 del
embarazo)
Enfermedad de Cushing
Prolongación del intervalo QT, anemia, infección
que pondría en riesgo la vida
Hipertensión, edema periférico, hipopotasemia,
molestias gastrointestinales, hemorragia
transvaginal anormal, mareo, cólico uterino,
hipertrofia endometrial, fatiga
Hipersensibilidad a mifepristona,
misoprostol o prostaglandinas
Insuficiencia suprarrenal crónica
Trastornos hemorrágicos
Tratamiento anticoagulante
Porfirias hereditarias
Es un antagonista de los receptores de progesterona
utilizado para inducir el aborto.
El antagonismo de la acción de la progesterona ocasiona
deterioro y muerte de la decidua, que sin nutrientes
ocasiona muerte d el blastocisto y se desprendimiento
del útero.
 Dispositivos intrauterinos
Tumoración anexial no
diagnosticada
Tratamiento con
corti coesteroides
Hiperplasia o carcinoma
endometriales
A menudo se administra en secuencia con misoprostol,
un análogo de las prostaglandinas que estimula las
contracciones uterinas; su administración simultánea puede
ocasionar náusea y vómito.
En 2000, la FDA aprobó un límite de edad gestacional
de 49 días para el término del embarazo mediante
fármacos combinados de mifepristona-misoprostol.
Desde entonces existe evidencia de que interrumpen el
embarazo hasta los 70 días de edad gestacional.
A mayores concentraciones también antagoniza al
receptor de glucocorticoides, por lo que podría ser útil
en el tratamiento de enfermedades relacionadas con
aumento de las concentraciones de glucocorticoides
que ponen en riesgo la vida, como el síndrome de
producción ectópica de ACTH.

.
Ulipristal Anticoncepción de Cefalea, dolor abdominal, náusea, dismenorrea, Conocimiento o sospecha de Evita el embarazo al interferir con la ovulación.
emergencia fatiga, mareo embarazo La anticoncepción hormonal de emergencia es más
. .,
eficaz s i se administra en las 120 horas siguientes a la
expos1c1on.
->- --
Asoprisnil Fármaco en investigación En investigación En investigación Antagonista de los receptores de progesterona que inhibe
para el tratamiento de el crecimiento de tejidos derivados del endometrio y
los leiomiomas uterinos miometrio; estudios preliminares indican que puede ser
y endometriosis eficaz en la endometriosis y los leiomiomas uterinos.

- - -
ANTICONCEPTIVOS COMBINADOS DE ESTRÓGENOS-PROGESTÁGENOS
Mecanismo: suprimen la secreción de GnRH, LH y FSH, así como el desarrollo folicular, con lo que inhiben la ovulación; los mecanismos secundarios de prevención del embarazo incluyen alteración de la
peristalsis de las trompas de Falopio, receptividad del endometrio y secreciones de moco cervicouterino, aunado a la prevención del transporte apropiado del óvulo y espermatozoide (")
"C
-,
0)
Estrógenos: Anticonceptivo (indicación Trastornos tromboembólicos, colecistopatías, Contraindicaciones compartidas: Como la acción sin oposición de los estrógenos aumenta r+
Etinilestradiol compartida) hipertensión, aumento del riesgo de neoplasias Hipersensibilidad al fármaco el riesgo de cáncer endometrial, los estrógenos e:
Mestranol Hemorragia uterina (efecto secundario compartido), embarazo Cáncer de mama siempre deben administrarse de forma simultánea con
w
Progestágenos: disfuncional (solo ectópico (solo levonorgestrel y noretindrona); Cáncer endometrial u otra un progestágeno en mujeres con útero. o
Norgestrel levonorgestrel y acetato enfermedad pélvica inflamatoria, perforación neoplasia dependiente de Los progestágenos tienen actividad andrógena variable. "TI
0)

Levonorgestrel de noretindrona) uterina (solo levonorgestrel); neuritis óptica estrógenos El norgestrel y levonorgestrel tienen la actividad -,

Noretindrona Endometriosis (solo acetato de noretindrona) Arteriopatía coronaria andrógena más elevada; la noretindrona y el acetato
0)
(")
o
Acetato de (solo acetato de Menstruación anormal, sangrado intermenstrual, o enfermedad de noretindrona tienen actividad andrógena moderada; o
-,
(O

noretindrona noretindrona) dolor mamario, distensión abdominal, migraña, cerebrovascular el etinodiol, norgestimato, gestodeno y desogestrel 0)

-
c.
Etinodiol cambios de peso Ictericia colestásica del tienen baja reactividad cruzada con receptores de CD

Norgestimato embarazo o ictericia andrógenos; la drospirenona es un progestágeno 0)

CD
Gestodeno con el uso previo de sintético con actividad antiandrógena. "O
o
Desogestrel anticonceptivos c.
e:
Drospirenona (")
(")

O•
:::,

. ,
continua
RESUMEN DE FÁRMACOS: CAPÍTULO 30 Farmacología de la reproducción continuación
'"O
FÁRMACO APLICACIONES CLÍNICAS EFECTOS SECUNDARIOS GRA VES V COMUNES CONTRAINDICACIONES CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS :X,
z
e-,
Tumores hepáticos benignos o Los anticonceptivos combinados con estrógenos­ '"O
-
C)
malignos progestágenos están disponibles en tabletas orales, (/)
Hipertensión grave anillos vaginales y parches transdérmicos. e:,
m
Inmovilización prolongada Los medicamentos orales bifásicos tienen cantidades
Embarazo totales más bajas de progestágenos cada mes. :X,
s:
Fumadoras de más de 35 años Se prefiere la administración de la dosis eficaz más )>
e-,
de edad baja de etinilestradiol para reducir el riesgo de C)
r­
Trastornos tromboembólicos flebotrombosis profunda. o
G)

Solo levonorgestrel: El levonorgestrel se utiliza para la anticoncepción de ►-

m
Cervicitis, vagin i tis o enfermedad emergencia (píldora del día siguiente). z
e:,
inflamatoria pélvica C)
e-,
:X,
ANTICONCEPTIVOS SOLO CON PROGESTÁGENOS z
)>
Mecanismo: alteran la frecuencia de los pulsos de GnRH y disminuyen la respuesta de la adenohipófisis la GnRH; los mecanismos secundarios de prevención del embarazo incluyen alteración de la peristalsis
de la trompa de Falopio, receptividad endometrial y secreción de moco cervicouterino, que en conjunto evitan el transporte adecuado del óvulo y del espermatozoide

Desogestrel Anticoncepción (indicación
Noretindrona compartida)
Acetato de Hemorragia uterina
medroxiprogesterona anormal (solo acetato de
(inyectables) medroxiprogesterona)
Etonorgestrel (implante Trata miento hormonal
de silastic) (solo acetato de
medroxiprogesterona)
Embarazo ectópico, anafilaxia, disminución Contraindicaciones compartidas: Durante el primer año casi siempre hay menstruación
de la densidad mineral ósea, trastornos Hipersensibilidad al fármaco irregular, manchado intermenstrual o sangrado
tromboembó/icos Hepatopatía aguda menstrual mínimo.
Períodos irregulares, dolor mamario, náusea, Tumor hepático benigno o El acetato de medroxiprogesterona puede administrarse
mareo, cefalea (efectos secundarios maligno por vía parenteral cada tres meses.
compartidos); aumento de peso (solo acetato de Cáncer de mama sospechado El implante de silastic libera etonorgestrel y es eficaz por
medroxiprog esterona) o confirmado tres años.
Embarazo
Hemorragia genital no
diagnosticada
Solo con acetato de
medroxiprogesterona y
etonorgestrel: trastornos
tromboembólicos

ANDRÓGENOS UTILIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DE SUSTITUCIÓN HORMONAL

Mecanismo: sustituir la testosterona para producir efectos androgénicos, lo que incluye crecimiento y maduración de la próstata, vesículas seminales, pene y escroto; desarrollo de vello con distribución
masculina, aumento de tamaño de la laringe, engrosamiento de las cuerdas vocales y alteración en la musculatura corporal y la distribución de grasa

Enantato de testosterona Hipogonadismo Incremento en el riesgo de neoplasias, ictericia Hipersensibilidad a l fármaco se han desarrollado varias vías de administración para el
Cipionato de testosterona Pubertad tardía colestásica, hiperplasia prostática benigna, Cáncer mamario en varones tratamiento de sustitución con testosterona: intramuscular,
Parche o gel Cáncer mamario trastornos tromboembólicos, peliosis hepática, Cáncer prostático transdérmica o tópica mediante gel; la transdérmica
transdérmicos de metastásico eritrocitosis Enfermedades cardíacas, tiene la ventaja de que sus concentraciones plasmáticas
testosterona Amenorrea, virilización, acné, ginecomastia, hepáticas o renales permanecen relativamente constantes y se evita el
irritación oral con la administración bucal, Utilización en mujeres metabolismo de primer paso; también puede administrarse
irritación cutánea con la administración Embarazo entabletas que se adhieren a la mucosa bucal.
transdérmica, cefalea, alteraciones del olfato, El tratamiento de sustitución de andrógenos se indica solo a
infección de vías respiratorias altas varones con signos y síntomas de hipogonadismo y bajas
concentraciones plasmáticas de testosterona (s; 3.0 ng/
mi); nunca varones con cáncer prostático.
Al gunos deportistas abusan de los andrógenos y emplean
sin prescripción médica a dosis supraterapéuticas.

Rajes h G a r g y G a i I K . Ad I e.r
INTRODUCCIÓN Y CASO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 524-525
GENERALIDADES Df: LA CORTEZA SUPRARRENAL . . . . . . . . . . 524
GLUCOCORTICOIDES . . . . . . r • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 525
Fisiología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525
Síntesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525
Metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525
Acciones fisiológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 526
Regulación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527
Fisíopatología . . . . . . . . . . . . . . . • . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 528
lnsufjciencia suprarrenal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 528
Exceso de glucocorticoides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 529
Clases farmacológicas y medicamentos . . . . . . . . . . . . . . . . . 529
Cortisol y análogos de los glucocorticoides . . . . . . . . . . . . 529
lnhibidores de la síntesis de hormonas
suprarrenocorticales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 534
Antagonistas de los receptores de glucocorticoide s . . . . 534
MINERALOCORTICOIDES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535
Fisiología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535
1 INTRODUCCIÓN
Al igual que la hipófisis, la glándula suprarrenal consiste en dos
órganos fusionados durante el desarrollo embriológico. La cor­
teza suprarrenal externa se origina del mesodermo y la médula
suprarrenal interna de células de la cresta neural. La corteza su­
pra11·enal sintetiza y secreta hormonas esteroides esenciales para
el equilibrio de las sales, el metabolismo inter1nedio y, en 1nuje­
res, para las acciones de los andrógenos. Por su parte, la médula
suprarrenal sintetiza y secreta epinefrina, una catecolamina
importante, aunque no esencial, para la conservación del tono
si1npático. Este capítulo se centra en la corteza suprarrenal; por
la importancia en la neurofarrnacología, la 1nédula suprarrenal
se revisa en el capítulo 1 1 .
La indicación terapéutica de las hormonas suprarrenocorti­
cales abarca casi todas las áreas de la medicina. Esto se debe,
en gran medida, a la prescripción de los análogos de glucocor­
ticoides como fármacos antinflamatorios eficaces y potentes.
Por desgracia, el tratamiento con glucocorticoides sistémicos
por períodos prolongados produce diversos efectos secundarios
predecibles e indeseables. La fisiología de los mineralocorticoi­
des se ha estudiado como causa de hipertensión, enfermedades
cardiovasculares y renales, y existe un interés considerable en
la indicación de antagonistas de los receptores de mineralocor­
ticoides para estas alteraciones. Los andrógenos suprarrenales,
524
l
Adenohipóf1s1s
-
Síntesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535
Metabolismo . . . . . . . . . . . . . • . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535
Acciones fisiológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535
Regulación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535
Físiopatología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535
Hipofunción de la aldosterona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535
Hiperfunción de la aldosterona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 536
Clases farmacológicas y medicamentos . . . . . . . . . . . . . . . . . 536
Agonistas de los receptores de mineralocorticoides . . . . 536
Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides . . 536
ANDROGENOS SUPRARRENALES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 536
Fisiología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 536
Fisiopatología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 536
Clases farmacológicas y medicamentos . . . . . . . . . . . . . . . . . 537
CONCLUSION Y DIRECTRICES A FUTURO . . . . . . . . . . . . . . . . . . 537
Lecturas recomendadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .538
aunque carecen de una indicación terapéutica definida hasta la
fecha, son el centro de investigaciones para su prescripción en
mujeres con disfunción sexual. La deficiencia y exceso de hor­
monas suprarrenocorticales pt1ede causar diversas enfermeda­
des en los seres humanos. Los estados de deficiencia se tratan
con sustitución de hormonas en forma de fármacos, mientras
que los inhibidores de las enzimas biosintéticas suprarreno­
corticales y los antagonistas de los receptores de hormona su­
pra1Tenocorticales se indican en el tratamiento del exceso de
hormonas.
1 GEN ERALIDADES DE LA CORTEZA
SUPRARRENAL
La corteza suprarrenal sintetiza tres clases de hormonas: mine­
ralocorticoides, glucocorticoides y andrógenos. Desde el punto
de vista histológico, la corteza supra1Tenal se divide en tres
zonas, considerando desde la cápsula hacia la médula: J) zona
glomerular, 2) zona fascicular y 3) zona reticular (fig. 29-1).
La zona glomerular participa en la producción de mineralocor­
ticoides y se encuentra bajo control de la angiotensina 11, de la
concentración de potasio en sangre y, en menor grado, de la
hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Las zonas fascicular y
reticular sintetizan glucocorticoides y andrógenos, respectiva­
mente; an1bas se encuentrai1, principalmente, bajo control de la

Johnny es un niño de ocho años de
edad, q u e a menudo refiere disnea,
pri ncipalmente cuando realiza ejercicio.
Sus cuadros de asma son intermitentes,
pero ningún tratamiento parece detener
por completo las crisis. Aunque el mé-
dico está preocupado del posible retraso en el creci­
miento, finalmente se le prescribió prednisona oral
( u n análogo de los gl ucocorticoides) y mencionó a
los padres de Johnny que se aseguraran que tomara
sus medica mentos todos los días. Después de unas
cuantas semanas, el asma de Johnny disminuyó y
fue capaz de llevar una vida casi normal para un niño.
Du rante ese período, el médico puso atención al cre­
cimiento lineal de Johnny. Dos años más tarde, el
médico de decidió que sería más seguro administrar
glucocorticoides inhalados y suspendió la prednisona
oral.Tres días más tarde, manifestó una infección res­
piratoria y fue llevado al servicio de urgencias con hi­
potensión arterial y temperatura de 39.5 º C. Con base
en sus antecedentes de prescripción de prednisona,
ACTH, que a su vez es regulada por la hormona liberadora de
corticotropina (CRH), vasopresina y cortisol (véase el cap. 27).
A través de la secreción de mineralocorticoides, glucocorti­
coides y andrógenos suprarrenales, la corteza supra1Tenal par­
ticipa en diversos aspectos de la homeostasis. En l a siguiente
revisión se consideran aspectos de fisiología, fisiopatología
y farmacología de cada clase de hormonas suprarrenales. En
primer lugar se revisarán los glucocorticoides, seguido de los
mineraloco11icoides y por último los andrógenos suprarrenales.
Zona
glomerulosa
Aldosterona ---+ Aldosterona
Angi otensina 11 /
sintasa
K+
ACTH --+
Zona
11�-hidroxilasa }-Hidrocortisona
fascicular/
1 la-hidroxl/asa
reticular andrógenos
FIGURA 29-1 . Regiones de la corteza suprarrenal. La corteza suprarrenal
se divide en tres regiones, la más externa, l a zona glomerulosa, sintetiza la
aldosterona y está regulada por los niveles circulantes de angiotensina 11,
el potasio y, en menor grado, la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Las
zonas fascicular y reticular sintetizan la hidrocortisona y los andrógenos su­
prarrenales. La ACTH liberada de la hipófisis anterior estimula la producción
de hidrocortisona y andrógenos suprarrenales. La expresión histoespecífica
de las enzimas en cada zona de la corteza suprarrenal (aldosterona sintasa en
la glomerulosa, esteroides 1 1 13-hidroxilasa y 17a-hidroxilasa en la fascicular/
reticular) determina la especificidad de la producción hormonal de dicha zona.
Capítulo 29 Farmacología de la corteza suprarrenal 525
inmediatamente se le admi nistró hidrocortisona (cor­
tisol) y solución salina en goteo. Johnny se recuperó
d u rante los siguientes seis meses y se disminuyó,
gradualmente, la dosis de prednisona oral, mientras
continuaba con la indicación de gl ucocorticoides in­
halados. Finalmente, solo recibió g lucocorticoides
inhalados como tratamiento eficaz para el asma.
Preguntas
1 . ¿Por qué se le prescribió un análogo del cortisol (pred­
nisona) para el tratamiento del asma?
2. ¿Por qué la interrupción súbita de prednisona oral des­
encadenó el cuadro clínico de Johnny y lo llevó a la
sala de urgencias?
3. ¿Por qué los glucocorticoides inhalados son más efecti­
vos que los por vía oral para el tratamiento a largo plazo
del asma?
4. ¿Por qué el médico de Johnny vigiló el crecimiento
lineal?
1 GLUCOCORTICOIDES
Fisiología
Síntesis
El cortisol, el glucocorticoide endógeno, se sintetiza a partir del
colesterol. Su síntesis inicia con l a conversión de colesterol a
pregnenolona, en una reacción limitante de l a velocidad de sín­
tesis en una reacción catalizada por el desdoblamiento de una
enzima lateral (fig. 29-2). Este primer paso convierte el coles­
terol de 27 carbonos en un precursor de 2 1 , que es común para
todas las hormonas suprarrenocorticales. A partir de este pre­
cursor, el metabolismo de los esteroides puede seguir tres vías
diferentes para generar mineralocortic oides, glucocorticoides o
andrógenos suprarrenales.
Una enzima oxidasa cataliza cada paso en la vía de la sín­
tesis de ho1monas supran·enocorticales. Las oxidasas son ci­
tocromos mitocondriales, si1nilares a los que se encuentran en
el citocro1no P450. La expresión específica para los tejidos de
oxidasas pa1ticulares en cada zona de la co1teza suprarrenal
proporciona las bases bioquímicas para establecer las diferen­
cias entre los productos hormonales. Por ejemplo, en la zona
fascicular se sintetiza cortisol, excepto aldosterona y andróge­
nos (fig. 29-1 ). Esto oct1rre porque la enzima necesaria para la
síntesis de co1tisol ( 1 113-hidroxilasa) se expresa en la zona fas­
cicular, mientras que las enzimas necesarias para la síntesis de
aldosterona y andrógenos no la requieren. La zona glomerular
del ser hu1nano no expresa la 1 7 a-hidroxilasa, una enzima nece­
saria para la producción de cortisol y andróge11os, pero no para
aldosterona (fig. 29-2).
Metabolismo
Casi 90% del cortisol circulante se encuentra t1nido a proteínas
plasmáticas, principalmente la globulina transportadora de corti­
coesteroides (CBG, también conocida como transcortina) y albú­
mina. La CBG tiene gran afinidad por el co1tisol y baja capacidad
general, mientras que la albúmina tiene baja afinidad por el cortisol
pero elevada capacidad general. Solo las moléculas de cortisol que
no están unidas a proteínas (conocida como fracción libre) tienen
biodisponibilidad, es decir, están disponibles para difundirse, a
526 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

Inhibición por retroalimentación

- - - - - -
- - - - - - - - �
- r ACTH

� Adenohipófisis

- - Glándula suprarrenal

Aminoglutetimida
Ketaconazol Cortisol
(dosis alta)
� i scc
Trilostan
Ketoconazol
� Pregnenolona

j
3

11 7

l
Progesterona
21
17-hidroxipregnenolona -

31
- - Dehidroepiandrosterona

)-Trilostano
20
31 )-Trilostano

Metirapona -j l
1 1 -desoxicorticosterona

11
l
17-hidroxiprogesterona --- Androstenediona

21
20

Corticosterona 1 1 - desoxicortisol
lAS Metirapona 1 1 71
Aldosterona Cortisol Testosterona

Mineralocorticoides Glucocorticoides [Esteroides sexuales]

FIGURA 29-2. Síntesis hormonal en la corteza suprarrenal. Las hormonas de la corteza suprarrenal son esteroides que se derivan del colesterol. El paso
limitante de la velocidad en la biosíntesis de hormonas suprarrenales consiste en la modificación del colesterol a pregnenolona por una enzima que desdo­
bla una cadena lateral. A partir de este paso, el metabolismo de l a pregnenolona se dirige hacia la formación de aldosterona, cortisol o androstenediona.
El flujo de metabolitos a través de cada una de estas vías depende de la expresión de enzimas específicas para el tejido, en los diferentes tipos celulares
de la corteza y de la actividad relativa de diversas enzimas sintéticas. Obsérvese que varias enzimas participan en más de una vía y que sus a l teraciones
pueden afectar la síntesis de más de una hormona. Por ejemplo, un defecto en la 21-hidroxilasa de esteroides evita la síntesis de aldosterona y cortisol. Esta
superposición de actividad sintética también contribuye a la acción no selectiva de los inhibidores de l a síntesis de glucocorticoides como el trilostano. Las
enzimas se muestran como números o letras: SCC: enzima de desdoblamiento de la cadena lateral; 3: 3¡3-hidroxiesteroide deshidrogenasa; 17: 170:-hidroxi­
lasa de esteroides; 20: 17, 20-liasa; 21: 21-hidroxilasa de esteroides; 11: 1 1 13-hidroxilasa de esteroides; AS: aldosterona sintasa. La aminoglutetimida y las
altas concentraciones de ketoconazol inhiben la enzima de desdoblamiento de la cadena lateral. El ketoconazol también inhibe la acción de 17, 20-liasa, el
trilostano de 313-hidroxiesteroide deshidrogenasa y la metirapona de la 1 1 13-hidroxilasa de esteroides.

través de las men1branas plasmáticas, hacia el inte1ior de las célu­
las. Así, la afi11idad y capacidad de las proteínas transportadoras
en el plasma regulan la disponibilidad de la l1ormona activa y, en
consecuencia, la actividad hormonal.
El hígado y los riñones son los sitios principales del meta­
bolismo periférico del cortisol. A través de reducción y con­
jugación subsiguiente con ácido glucurónico, el hígado es el
principal órgano en desactivar el cortisol plasmático. Las reaccio­
nes de conjugación l1acen al cortisol más hidrosoluble, lo que per­
mite su excreción renal. Es importante mencionar que el hígado
y los riñones expresan diferentes isoforrnas de la enzima 11(3-hi­
droxiesteroide deshidrogenasa, un regulador de la actividad del
cortisol. Las dos isoforn1as catalizan reacciones opuestas. En las
células de los túbu1os colectores distales del riñón, la 1 1 13-hi­
droxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11 13-HSD 2) convierte el
cortisol a cortisona, u11 compuesto inactivo desde el punto de
vista biológico, incapaz de enlazarse con el receptor de minera­
locorticoides (fig. 29-3B). La expresión de 11¡3-HSD 2 protege
al receptor de mineralocorticoides de la activación por el cortisol
en diversos ti pos celulares, incluidas las células endoteliales y del
músculo liso vascular. Por el contrario, la cortisona puede con­
vertirse a cortisol (también conocida como hidrocortisona), en el
hígado, mediante la acción de la 11¡3-hidroxiesteroide desl1idro­
genasa tipo 1 (1113-HSD 1, fig. 29-3A). La interacción de ambas
reacciones opuestas determinan la actividad general de los gluco­
corticoides. Además, la actividad de estas enzimas es importante
en la farmacología de los glucocorticoides.
Acciones fisiológicas
Al igual que otras hormonas esteroides, el cortisol no unido
a proteínas cruza la membrana plasmática hacia el citosol de las
células efectoras, donde la hormona se enlaza con los receptores
citosólicos. Existen dos tipos de receptores de glucocorticoides:
los tipo 1 (mineralocorticoides) y tipo 11 (glucocorticoides). Los
receptores tipo I se expresan en órganos de excreción (riñón,
colon, glándulas salivales, glándulas sudoríparas) y otros te­
jidos como: hipocampo, vasculatura, corazón, tejido adiposo
y células sanguíneas periféricas. Los receptores tipo II tienen
 Capítulo 29 Farmacología de la corteza suprarrenal 527

o o
OH
- OH
-
o OH HO OH

.
H
.
H

- Hígad .7 -- --
H H H H

o o
Cortisona Cortisol

o o
OH OH
- OH . OH
HO o

.
H H

(rift6n) - --
H H H H

o o
Cortisol Cortisona
(agonista del receptor de (inactivo en el receptor de
mineralocorticoides) mineralocorticoides)

FIGURA 29-3. 11¡3-hidroxiesteroide deshidrogenasa. La enzima 1 1 ¡3-hidroxiesteroide deshidrogenasa ( 1 1 13-HSD) existe en dos isoformas que catalizan
reacciones opuestas. A. En el hígado, la 1 1 13-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 ( 1 1 ¡3-HSD 1 ) convierte los 1 1-cetoglucocorticoides (cortisona) a 1 1-hi­
droxiglucocorticoides (cortisol). B. In vitro, el cortisol es un agonista potente al nivel del receptor de mineralocorticoides (MR) en el riñón, los MR están
protegidos del cortisol por la acción de la enzima 1 1 ¡3-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11 ¡3-HSD 2), que convierte el cortisol a cortisona, un com­
puesto inactivo. A concentraciones fisiológicas normales, este mecanismo asegura que el cortisol no ejerza efectos mineralocorticoides; sin embargo, las
concentraciones elevadas pueden superar la capacidad de la 1 1 ¡3-HSD 2, lo que provoca la estimulación de los MR renales.

distribución hística más amplia. Los rece¡Jtores tipo l de gluco­
corticoides son sinóni,nos del receptor de 111.ineralocorticoides.
La nomenclatura es imprecisa, por lo que en este capítulo nos
referiremos a los receptores tipo I como "receptor de rnineralo­
corticoides".
Cuando el cortisol se enlaza con sus receptores citosólicos y
forma un complejo hormona-receptor, este último se transporta
l1acia el núcleo. En el caso del cortisol, el complejo homodi­
merizado de hormona y receptor se enlaza con los elementos
promotores génicos conocidos como elementos de respuesta a
los glucocorticoides (GRE) o GRE negativos, que incrementan
o inhiben la expresión de genes específicos, respectivan1ente.
El receptor de glucocorticoides también regula la transc1ipción
a través de interacciones directas e indirectas con moléculas
coactivadoras. E l cortisol tiene efectos notables en la expresión
de ARN m; casi 10% de los genes humanos contienen GRE.
Debido a que la expresión de diversos genes se afecta por la
activación de GRE, el cortisol tiene acciones fisiológicas en la
mayor parte de los tejidos. En términos generales, estas pueden
dividirse en efectos metabólicos y efectos antinflamato1ios.
Los efectos metabólicos del cortisol incrementan la dis­
ponibilidad de nutrientes al aumentar las concentraciones de
glucosa, aminoácidos y triglicéridos en sangre. El cortisol i11-
crementa la glucosa sanguínea al antagonizar la acción de la
insulina y favorecer la gluconeogénesis en ayuno. El cortisol
también eleva el metabolismo de las proteínas musculares y, a
su vez, provoca la liberación de aminoácidos que pueden uti­
lizarse en el hígado, como co1nbustible para la gluconeogéne­
sis. Al potenciar la acción de la hormona del crecimiento en
los adipocitos, el cortisol incrementa la actividad de la lipasa
sensible a hormonas y la liberación subsiguiente de ácidos gra­
sos libres (lipólisis). Los ácidos grasos libres incrementan aún
más la resistencia a la insulina. Las concentraciones de cortisol
se incrementan al igual que los componentes de la respuesta
a la tensión fisiológica inducida por diversos estímulos como:
ejercicio intenso, tensión psicológica, traumatismos agudos,
ci1ugía, te1nor, infecciones graves, hipoglucemia y dolor. Al in­
crementar la glucosa en sangre, los efectos fisiológicos de los
glucocorticoides mantienen la hom.eostasis energética durante
Ja respuesta al estrés, con lo que asegura qt1e los órganos vitales,
como el cerebro, continúen recibiendo nutrientes.
El cortisol posee múltiples acciones antinflamatorias, además
de regular negativamente la liberación de citocinas de las células
del sistema inmunitario mediante la inhibición del factor nuclear
KB (NF- KB); esta acción puede representar un mecanismo im­
portante para limitar· la extensión de la respuesta inmunitaria y
regular la respuesta inflamato1ia. A su vez, ciertas citocinas (IL-
1, IL-2, IL-6 y TNF-a) pueden estimular la liberación hipotalá­
mica de CRH y provocar la liberación d.e ACTH y cortisol. Esta
serie de efectos (estimuladores e inhibidores) genera un asa de
retroalimentación, donde las citocinas inflamatorias y el cortisol
tienen regulación coordinada para controlar las respuestas inmu­
nitarias e inflamatorias (fig. 29-4). Los glucocorticoides median
la supresión de la respuesta inflamatoria, como una implicación
farmacológica importante en pacientes con trasplante de órga­
nos, a111itis reumatoide y asma. El caso clínico qt1e se presenta
al inicio del capítulo demuestra que los glucocorticoides son un
tratamiento eficaz para el asma. Se desconoce el mecanismo
exacto por el que disminuyen los síntomas de asma, pero parece
relacionare con su capacidad para reducir la inflamación en las
vías respiratorias (véase el cap. 48 y más adelante).
Regulación
El eje hipotálamo-hipófisis coordina la producción de cortisol
(véase el cap. 27). En respuesta a los ritmos circadianos centrales
de la tensión fisiológica, las neuronas del núcleo paraventiicular
528 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

Centros Estímulo
Hipotálamo termorreguladores inmunitario
--:----_ CRH ---

\ Fiebre
Macrófagos

Hipófisis- - - ACTH r-.-}._

...... Citocinas
\ inflamatorias
(IL-1a, IL-1(3, IL-6, TNF-a)
Cortisol --�::::::----------- ----­
-

Factores antinflamatorios
(anexina-1 , h<B-a, MKP-1,
GILZ, SLPI)
Glándula
suprarrenal Mediadores de la inflamación
(eicosanoides, serotonina,
PAF, bradicininas)

FIGURA29-4. Eje inmunitario-suprarrenal. El cortisol genera efectos inmunodepresores intensos. Inhibe la acción de varios mediadores de l a inflamación
(eicosanoides, serotonina, factor activador de las plaquetas [PAF], bradicininas) y estimula los factores antinflamatorios (anexina-1, inhibidor del factor
nuclear KB [IKB-a], cinasa fosfatasa activada por mitógeno-1 [MKP-1], proteína de cremallera de leucina inducida por glucocorticoides [GILZ] y el inhibidor
de la leucoproteasa secretora [SLPI]). También inhibe la liberación de varias citocinas de los macrófagos, incluidas IL-1a, IL-113, IL-6 y TNF-a. Como esta
citocina, a su vez, favorece la liberación hipotalámica de hormona liberadora de corti cotropina (CRH) y de las concentraciones séricas de cortisol, se ha
sugerido como hipótesis que el incremento de cortisol inducido por estrés limita la extensión de l a respuesta inflamatoria.

de] hipotálamo sintetiza.a y secretan hormona liberadora de cor­
ticotropina (CRH), una hormona peptídica. Más tarde, la CRH
se transporta a través del sistema portal hipotálamo-hipofisario
para unirse a receptores acoplados a proteínas G en la superfi­
cie de las células corticotrofas en la adenohipófisis. Cuando las
CRH se enlazan con su receptor, estimula a las células corti­
cotrofas para sintetizar proopiomelanocortina (POMC), un po­
lipéptido precursor que es desdoblado en múltiples hormonas
peptídicas, incluida la ACTH. Las neuronas del núcleo paraven­
t1icular pueden responder al estrés, al sintetizar y secretar argi­
nina-vasopresina. Esta vasopresina se libera en el sistema portal
hipotalámico-hipofisario en conjunto con CRH y tiene actividad
sinérgica con CRH para incren1entar la liberación de ACTH por
la adenohipófisis. Las neuronas parvocelulares que responden al
estrés (secretan CRH y vasopresina en el sistema portal hipota1á­
mico-hipofisario) son diferentes de las neuronas magnocelulares
(responden a la osmolaridad, sintetizan vasopresina y la transpor­
tan a la neurohipófisis) (véase el cap. 27), aunque ambos tipos se
ubican en el núcleo paraventricular del hipotálamo.
El desdoblamiento proteolítico de POMC genera ACTH,
hormona estimulante de los 1nelanocitos--y (MSH), lipotropi11a
y R>-endorfinas. La MSH se enlaza con sus receptores en los me­
lanocitos cutáneos, lo que produce melanogénesis e incre1nento
de la pigmentación cutánea. Debido a las similitudes entre las
secuencias peptídicas de ACTH y MSH, las altas concentracio­
nes de ACTH también pueden unirse a los receptores de MSH
y activarlos. Esta acción se hace aparente en pacientes con hi­
posuprarrenalismo pri1nario, e11 quienes el incremento de las
concentraciones de ACTH awnent:'l la pigmentación cutánea.
Se desconoce la participación de la lipotropina en la fisiología
humana, pero parece relacionarse con el control de la lipólisis.
Las R>-endorfinas son opioides endógenos importantes para la
modulación del dolor y regulación de la fisiología reproductiva.
Debido a que las hormonas esteroides pueden difundirse
libremente a través de las membranas celulares y las reservas
de las glándulas suprarrenales incluyen poco cortisol, la ACTH
regula la producción de este último al favorecer la síntesis de
la hormona. La ACTH también produce un efecto trófico en la
zona fascicular y reticular de la corteza suprarrenal y provoca
hipertrofia de la corteza en respt1esta a las elevaciones crónicas
de sus concentraciones.
Al igual que en otros ejes endocrinos, la hormona (cortisol)
producida por el órgano efector (corteza suprarrenal) ejerce una
regulación por retroalimentación negativa en el hipotálamo y
en la adenohipófisis. Las concentraciones elevadas de C(Jrtisol
dismin.ityen la síntesis y liberación, de CRH y ACTH. Como la
ACTH tiene efectos tóxicos importantes en la corteza suprarre­
nal, la ausencia de ACTH ocasiona atrofia de la zona fascicular
productora de cortisol y de la zona reticular productora de an­
drógenos; sin embargo, las células de la zona glomerular que
producen aldosterona continúan funcionando aún sin ACTH,
debido a que la angiotensina II y el potasio en sangre siguen
estimulando la producción de aldosterona.
Fisiopatología
Las enfermedades que afectan la fisiología de los glucocorticoi­
des se dividen en trastornos de deficiencia y exceso hormonal.
La enfern1edad de Addison es el ejen1plo clásico de insuficien­
cia supraiTenocortical, mientras que el síndrome de Cusl1i11g se
relaciona con el exceso de cortisol.
Insuficiencia suprarrenal
La enfermedad de Addison es una alteración provocada por in­
suficiencia suprarrenal priinaria, donde la corteza suprarrenal es
destruida en forma selectiva, casi siempre por alguna reacción
autoi,nmunitaria mediada por linfocitos T, incluso puede origi­
narse por infecciones, infiltración cancerosa o hemo1Tagia. La
dest1ucción de la corteza disminuye la síntesis de las diversas
hormonas suprarrenocorticales. En comparación, la insuficiencia
suprarrenal secundaria es provocada por trastornos hipotalámi-

cos, l1ipofisarios o, bie11, administración prolongada de gluco­
corticoides exógenos. En la insuficiencia suprarrenal secundaria,
la disminución de las concentraciones de ACTH disminuye la
síntesis de hormonas sexuales y cortisol, excepto de aldosterona.
Sin importar la causa subyacente, la insuficiencia suprarre­
nal tiene consecuencias graves y pone en riesgo la vida del pa­
ciente si no se tratan las situaciones de estrés. Los pacientes
con insuficiencia suprarrenal suelen experimentar fatiga, pér­
c:lida del apetito y de peso, mareo en posición erecta y náuseas.
La hiperpotasemia es un trastorno común en pacientes con in­
suficiencia suprarrenal primaria, debido a la deficiencia de al­
dosterona. Cuando la insuficiencia suprarrenal es consect1encia
del tratamiento prolo11gado con altas dosis de glt1cocorticoides
exógenos, deberán reducirse gradualmente y con lentitud para
pennitir la recuperación completa la actividad del eje hipotá­
lamo-hipófisis-suprarrenal (HPA). Puede ser necesario que pase
un año para que se recupere la función del eje HPA después de
interrumpir el tratamiento con glucocorticoides exógenos.
En el caso clínico de este capítulo, Johnny recibió gluco­
corticoides por vía oral, que posterio1mente se sustituyeron por
glucocorticoides inhalados para swninistrar concentraciones
sistémicas mucho más bajas de glucocorticoides. Su corteza su­
prarrenal sufrió atrofia, porque había recibido durante dos años
dosis crónicas y elevadas de prednisona; por tanto, era incapaz
de producir cantidades suficientes de cortisol en respuesta a la
tensión física que representa una infección respiratoria. Como
consecuencia, llegó al servicio de urgencias con datos de insu­
ficiencia suprarrenal aguda y requirió tratamiento intravenoso,
co11 solución salina e hidrocortisona.
Exceso de glucocorticoides
El síndrome de Cushing se refiere a varias enfermedades provo­
cadas por el incremento de la producción de cortisol; sin em­
bargo, se reserva para los adenomas hipofisarios secretores de
ACTH que ocasionan incremento de la producción de cortiso]
(fig. 27-5C). Otras causas de síndrome de Cushing inclt1yen se­
creción ectópica de ACTH, casi siempre por carcinomas pulmo­
nares microcíticos (fig. 27-5D) y, rara vez, producción ectópica
de CRH. El síndrome de Cusl1ing también puede deberse a tu­
mores secretores de co1tisol (adenomas o carcinoma) de la cor­
teza suprarrenal (fig. 27-5B). No obstante, la principal causa de
esta enfermedad es iatrogénica (secundaria al tratainiento con
glucocorticoides ex.ógenos).
Las manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing son
consecuencia de la estimulación crónica y excesiva de los órga­
nos efectores por glucocorticoides endógenos o exógenos. Estas
características (que pueden incluir obesidad centrípeta, hiper­
tensión, miopatía proximal de las extremidades, osteoporosis,
inmunodepresión y diabetes mellitus) reflejan la amplificación
de las acciones fisiológicas normales de los glucocorticoides en
diversos tejidos efectores. En el caso del síndrome de Cushing
endógeno, la activación de los receptores de mineralocorticoi­
des n1ediada por cortisol incrementa el volumen circulante, lti­
pertensión e hipopotasemia.
Clases farmacológicas y medicamentos
Cortiso/ y análogos de los glucocorticoides
La farmacoterapia con glucocorticoides está indicada con dos
fines p .1incipa]es; en primer lugar, los glucocorticoides exóge­
nos pueden indicarse en el tratamiento de la insuficiencia su­
prarrenal, con la finalidad de administrar dosis fisiológicas de
glucocorticoides para disminuir los efectos propios de la insu­
ficiencia; y en segundo lugai·, casi siempre los glucocorticoides
Capítulo 29 Farmacología de la corteza suprarrenal 529
se administran para suprimir la infla1nación y respuesta inmuni­
taria relacionada co11 trastornos co1no: asma, artritis reumatoide
y rechazo de órganos después de trasplantes.
Como las concentraciones farmacológicas de glucocorticoi­
des sistémicos invariablemente ocasionan efectos secundaiios
graves, las estrategias para reducir las respuestas indeseadas se
han dirigido a la ad.ministración local. Al limitar la exposición
sistémica al fármaco, puede reducirse o evitar la supresión del eje
hipotála.mo-hipófisis-suprarrenal y otras características del sín­
drome de Cushing iatrogénico. Algunos ejernplos de adminis­
tración local incluyen: g .lucocorticoides inhalados para el asma,
glucocorticoides tópicos para enfermedades cutáneas inflama­
torias y glucocorticoides intrarticulares para artritis.
Se han sintetizado c:liferentes análogos de glucocorticoides.
A continuación se resaltan las diferencias entre los análogos de
cortisol más prescritos (prednisona, prednisolona, fludrocorti­
sona y dexametasona), al compai·ar sus estructuras químicas,
potencia y tiempo de acción.
Estructura y potencia
Los glucocorticoides se dividen en dos clases, según el radical
estructural en la posición del carbono 11. Los compuestos con
un grupo hidroxilo (- OH) en el cai·bono de posición 11, como el
cortisol, poseen actividad intrínseca de glucocorticoides. Por
el contraiio, los compuestos con un grupo carbonilo ( =O) en el
mismo cai·bono, como la cortisona, son compuestos inactivos. La
enzima hepática 11(3-HSD 1 debe reducir el compuesto 11- c a r ­
bonilo a su congénere 1 1-hidroxilo, con la finalidad de que este
compuesto sea activo (fig. 29-3). En otras palabras, la cortisona
es un profármaco inactivo hasta que se convierte a cortisol e11
el hígado, el compuesto activo. La actividad natural de los glu­
cocorticoides es de especial importancia para los fármacos de
adn1inistración tópica, pues la piel no posee cantidades aprecia­
bles de 11(3-HSD l . Siempre que sea posible, el fármaco activo
debe indicarse sobre el profármaco inactivo en pacientes con
insuficiencia hepática, porque podrían ser incapaces de conver­
tir el fáimaco a su forma activa.
La estructura química básica del co1iisol es esencial pai·a la
actividad de los glucocorticoides y todos los compuestos sintéticos
o
OH
-
- OH
HO
H 16
..
,:; _ 9
-
--
H
o '
--
--
FIGURA 29-5. Modificaciones sintéticas de la estructura química del
cortisol. Cuatro modificaciones de l a estructura química del cortisol son
comunes en los glucocorticoides sintéticos. La adición de un enlace doble
en la posición 1-2 (recuadro de la extrema izquierda), un grupo metilo en
el carbono 6 o u n grupo metilo en el carbono 16 incrementan l a actividad
glucocorticoide del compuesto en relación con el cortisol. La a dición de
un átomo de fluoruro al carbono 9 incrementa la actividad glucocorticoide
y aumenta notablemente la actividad mineralocorticoide; el defecto mine­
ralocorticoide se ve amortiguado cuando la fluoración en la posición 9 se
combina con metilación en 16. La adición simultánea de un doble enlace en
la posiciones 1-2, un metilo en el carbono 1 6 y un átomo de fluoruro en el
carbón 9 produce dexametasona, con potente actividad glucocorticoide y
prácticamente carece de actividad mineralocorticoide.
530 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

o
o o OH
OH OH HO . OH
HO OH HO OH 11
H
11 11 .. .
H -
. ---.. -=..
H
.
- -- - -
H H
H H H H o .
o o -
Cortisol Prednisolona Metilprednisolona

o o
OH OH
.. OH HO . OH
HO
11 11
,11111111 H
..
-.
. . .
- - -
F H F H

o o
Dexametasona Fludrocortisona

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
€) o o
OH
-- OH
- OH OH
o o
11 11
H
...
H
-- - --
.". ..
-- "

H H H H

o o
Prednisona Cortisona

FIGURA 29-6. Análogos de glucocort.icoides. L a imagen A muestra diferentes tipos de glucocorticoides 11-hidroxi, mientras que l a imagen B muestra dos
congéneres 1 1-ceto. Obsérvese que los fármacos de la imagen A tienen actividad fisiológica, mientras que los de la imagen B son profármacos que deben
activarse por acción de l a 1 1 �-HSD 1 para volverse compuestos activos. La clase estructural a la que pertenecen los análogos de glucocorticoides pueden
ser importantes en la toma de decisiones terapéuticas. Por ejemplo, como la piel carece de actividad significativa de 1 1 �-HSD 1, solo pueden prescribirse
glucocorticoides 1 1-hidroxi en las cremas tópicas. HSD: hidroxiesteroide deshidrogenasa.

son análogos del glucocorticoide endógeno cortisol (fig. 29-5). más elevada comparada con el cortisol, pero prácticamente ca­
Por ejemplo, la adición de un doble enlace entre los carbonos 1 y rece de actividad mineralocorticoide.
2 del cortiso1 produce la prednisolona (fig. 29-6), cuya potencia Aunque se han realizado diversos cambios en la estructura
antinflamatoria es cuatro a cinco veces mayor que el co1tisol. química del cortisol, los co,nentarios previos resaltan las dife­
La adición de un grupo metilo-ex (donde ex se define como la rencias estructurales pettinentes entre los glucocorticoides sin­
01ientación axial del grupo lateral con el compuesto, mientras téticos de prescripción más frecuente. En la práctica clínica es
que í3 se refiere a la orientación ecuatorial) con el carbono 6 de importante conocer y considerar la potencia de cada uno de los
la prednisolona origina la metilprednisolona, con potencia antin­ fármacos respecto del cortisol, en especial cuando se considera
flamatoria cinco a seis veces 1nás elevada que el cortisol. cambiar de un llnálogo a otro, que posee diferente actividad glu­
Aunque la prednisolona y metilprednisolona tienen potencia cocorticoide y mineralocorticoide. En términos generales, los
significativamente más elevada con10 glucocorticoides que el glucocorticoides administrados e11 dosis farmacológicas deben
cortisol, su afinidad en el receptor de mit1eralocorticoides es más tener mínima actividad mineralocorticoide, con la finalidad de
baja que la del cortisol. En cambio, la adición de un fluoruro-a evitar los efectos secundarios por el exceso de mineralocorti­
(F) al carbón 9 del cortisol incrementa la potencia glucoco1ti­ coides (hipopotasemia, incremento del volumen circulante, hi­
coide y mitleralocorticoide del compuesto resultante, que recibe pertensión). En la tabla 29- 1 se resumen la potencia relativa y
el nombre de fludrocortisona (fig. 29-6). Debido a su notable in­ actividad rnineralocorticoide de los análogos de glucocorticoi­
cren1ento en la actividad mineralocorticoide, la fludrocortisona des prescritos con 1nayor frecuencia.
es eficaz en el tratarniento de deficiencia por mineralocorticoides.
La dexametasona incorpora dos de los cambios antes men­ Tiempo de acción
cionados a J a estructura química del cortisol (un doble enlace en El tiempo de acción de los glucocorticoides representa una va­
posición 1 -2 y un átomo de flúor en posición 9 ex), además de riable farrnacocinética compleja, pues depende de:
la adición de un grupo metilo-a en el carbono de posición 16 1. La fracción del fármaco enlazado con las proteínas plasmáti­
(fig. 29-6). Este compuesto tiene potencia corticoide 18 veces cas. Más de 90% del cortisol circulante principalmente unido

TABLA 29-1 Potencias relativas y tiempo de acción de los análogos de glucocorticoides representativos
POTENCIA GLUCOCORTICOIDE
FÁRMACO RELATIVA
Hidrocortisona (cortisol) 1 1
Prednisolona 4-5
Metilprednisolona 5-6
Oexametasona 18
Los fármacos de acción corta tienen una semivida en los tejidos menor de 12 horas y los de acción prolongada una semivida mayor a 48 horas.
con CBG y, en menor grado, albúmina. Por el contrario, los
análogos de g]ucoco11icoides se unen a CBG con baja afi­
nidad. Com.o consecuencia, casi dos terceras partes de los
análogos comunes de glt1cocorticoides circulan unidos a la
albúmina plasmática, mientras que el resto se presentan como
esteroides libres. Debido a que solo unos cuantos esteroides
libres se 1netabolizan, el resto de las proteú1as plasmáticas
unidas a proteínas representan un factor determinante para
la duración de la acción del fármaco.
2. Afinidad del fármaco por 1 113-HSD 2. Los glucocorti­
coides con menor afinidad por este tienen semivida plas­
mática más prolongada, porque no sufren transformación
rápidamente a n1etabolitos inactivos.
3. Lipofilia del fármaco. El aumento de la lipofilia favorece el
particionamiento del fármaco en las reservas adiposas; la
disminución resultante en el metabolismo y excreción del
fármaco prolonga su semivida en el plasma.
4. Afinidad de los fá1macos por el receptor de glucocorticoi­
des. El incremento de la afinidad de un análogo por el re­
ceptor de glucocorticoides incrementa el tiempo de acció11
del fármaco, pues el fármaco unido al receptor continúa
ejerciendo su efecto hasta disociarse el complejo fárma­
co-receptor.
En conjunto, estas cuatro variables se asocian con el tiempo
de acción caracter ístico de cada u110 de los análogos de gluco­
corticoides. En la tabla 29-1 se rest1me el tiempo de acción de
los análogos representativos como "corta" o "larga". En té,minos
generales, los glucocorticoides con mayor potencia antinflama­
toria (glucocorticoide) tienen tiempo de acción más prolongada.
Tratamiento de sustitución/remplazo
El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal primaria se di­
rige a la reposició11 fisiológica de glucocorticoides y mineralo­
corticoides. La hidrocortisona oral es el medicamento a elegir.
Como el tratamiento de sustitución con glucocorticoides debe
continuar de por vida, el objetivo terapéutico consiste en ad­
ministrar la dosis eficaz más baja posible de cortisol y reducir
los efectos secundarios provocados por el exceso crónico. Los
pacientes con insuficiencia suprruTenal secundaria solo requieren
tratamiento de remplazo con glucocorticoides, pues la produc­
ción de mineralocorticoides se conserva a través del sistema re­
nina-a11giotensina II (véase el cap. 21).
Dosis farmacológica
Efectos de las concentraciones farmacológicas. Los glucocorticoi­
des son mediadores importantes de la respuesta al estrés, al regu­
lar la l1omeostasis de la glucosa y el sistema inmunitario. Se ha
demostrado que los glucocorticoides se prescriben ampliamente
Capítulo 29 Farmacología de la corteza suprarrenal 531
ACTIVIDAD MINERALOCORTICOIDE
RELATIVA DURACIÓN DE ACCIÓN
Corta
0.25 Corta
0.25 Corta
<0.01 Larga
como antinflamatorios, por sus efectos notables en los procesos
inmunitarios e inflamatori.os. Las concentraciones farmacológi­
cas de glucocorticoides inl1iben la liberación de citocinas y, por
tanto, disminuyen la función de IL-1, IL-2, IL-6 y TNF-u (fig.
29-4). La regulación local de la liberación de citocinas es decisiva
en el reclutamiento y activación de los leucocitos; la alteración
de este proceso de señalización inlribe profU11drune11te la fu11ción
inmunitaria. Los glucocorticoides también antagonizan la sínte­
sis de metabolitos del ácido araquidónico mediante la inhibición
de la fosfolipasa A2. Como se revisa en el capítulo 43, los me­
tabolitos del ácido ru·aquidónico (tro1nboxanos, prostaglandinas
y leucotiienos) median diferentes pasos iniciales de la inflama­
ción, incluida la pe1meabilidad vascular, agregación plaquetaria
y vasoconstricción. Al antagonizar la producción de estos me­
tabolitos, los glucoco1ticoides provocan significativa regulación
descendente de la respuesta inflamatoria.
Los múltiples efectos descritos hacen de los glucocorticoi­
des fármacos importru1tes en el tratamiento de diversas enfer­
medades inflamatorias y autoinmunitarias como: asma, artritis
reumatoide, enfermedad de Crohn, poliarteritis nudosa, arteritis
temporal y rechazo inmunitario después del trasplante de ór­
ganos. Sin embargo, el tratamiento con glucocorticoídes no
corrige lll causa subyacente de la enfermedad, sino que solo
limita los efectos de la inflamación. Así, continuar en forma
crónica el tratamiento suele provocar recidiva de los síntomas
inflamatorios, a menos que el trastorno sufra remisión espontá­
nea o, bien, requiere otro tipo de métodos.
Los glucocorticoides endógenos afectan muchos procesos
metabólicos y la dosificación exógena los amplifica. A causa de
esto, los efectos secundarios suelen relacionarse con la dosifica­
ción farmacológica prolongada con g]ucocorticoides. El 1iesgo
de infección es un posible efecto secundario de la inmunodepre­
sión a largo plazo con glucocorticoides exógenos. Los glucocor­
ticoides incrementan las concentraciones plasmáticas de glucosa
y las dosis farmacológicas amplifican estos efectos. La resisten­
cia a la insulina y el incre1nento de las concentraciones plasmáti­
cas de glucosa hace necesario el incremento de la producción de
insulina por las células 13 del páncreas para normalizar las con­
centraciones de glucosa en sangre. Como consecuencia, la diabe­
tes mellitus es una complicación común de la administración de
glucocorticoides a largo plazo, principalmente en pacientes con
dis1ninución de la reserva de células 13 del páncreas.
La dosificación fruTnacológica de glucocorticoides inhibe la
absorción de calcio rn.ediada por vitamina D. Esto provoca hiper­
paratiroidismo secundario e incremento de la resorción ósea. Los
glucocorticoides también generan supresión directa de la función
de osteoblastos y osteocitos. Estos mecanismos contribuyen a la
pérdida ósea; el trata1niento con glucocorticoides a largo plazo
532 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
suele provocar osteoporosis. La resorción ósea inducida por este­
roides puede prevenirse con la administración de bisfosfonatos,
pues inhiben la función de los osteoclastos y disminuyen la pro­
gresión de la pérdida ósea (véase el cap. 32). La administración
crónica de glucocorticoides genera retraso en el crecimiento óseo
lineal en niños y, por tanto, retraso en el crecimiento. Los niños
que reciben glucocorticoides hasta la adolescencia pueden tener
talla baja. Por esta razón, el médico de Johnny vigiló estrecha­
mente el crecimiento mientras prescribía prednisona por vía oral.
Las dosis farmacológicas de glucocorticoides pueden causar
atrofia selectiva de .las fibras musculares de contracción rápida,
lo que produce catabolismo y debilidad de los músculos proxi­
males, p1in.cipalmente. Los glucocorticoides también provocan
redistribución de la grasa, con pérdida de las reservas adiposas
periféricas y obesidad central. También ocurre depósito exce­
sivo de grasa en la cara posterior del cuello (giba de búfalo) y el
rostro (facies de luna llena).
Al considerar los posibles efectos secundarios de los gluco­
corticoides, es importante comprender el concepto de población
de riesgo. No todos los individuos trataclos con glucocorticoides
manifestarán los mismos efectos secundarios, pues la va1iabili­
dad genética y ambiental hace que el riesgo en cada individuo
sea diferente, en lo que se refiere a las secuelas por el trata­
miento. Por ejemplo, un paciente con diabetes limítrofe que
recibe tratamiento con glucocorticoides quizá pueda evolucio­
nar a diabetes evidente, a] igual que uno con suficiente reserva
pancreática de células ¡3. Al definir cuidadosamente losfactores
de riesgo del paciente, es posible predecir la predisposición de
cada uno para los efectos secundarios de los glucocorticoides.
Suspensión del tratamiento con glucocorticoides. Puede haber pro­
blemas asociados con la suspensión del tratamiento crónico con
glucocorticoides. Durante el tratamiento a largo plazo con gluco­
corticoides, las concentraciones plasrnáticas elevadas suprirnen
la liberación de CRH y ACTH, lo que causa atrofia de la corteza
suprarrenal. La interrupción súbita de glucocorticoides puede
provocar insuficiencia suprarrenal aguda, porque se requiere un
período sustancial (meses) para reactivar el eje hipotálamo-hipó­
fisis-suprarrenal. Incluso después de recuperarse la secreción de
ACTH pueden requerirse meses adicionales para que la corteza
suprruTenal secrete concentraciones fisiológicas de cortisol. Así,
sie,npre que sea posible, el tratamiento crónico con glucocor­
ticoides debe reducirse lenta y gradualmente. La disminución
gradual de la dosis permite que el hipotálamo, adenohipófisis y
corteza suprarrenal reasuman poco a poco su función, con lo que
se evita la insuficiencia suprarrenal y, como sería de esperarse, la
exacerbación de la enfer1nedad inflarnatoria subyacente.
Vías de administración
Diferentes métodos de suministro de fármacos permiten la ac­
ción selectiva de los glucocorticoides en algún tejido en particu­
lar. El concepto relevante es que los glucocorticoicles pueden
administrarse localmente, con concentración mucho más ele­
vadci de la que se alcanzaría en plasma, al tiempo que se redu­
cen los efectos adversos sistémicos. Ejemplos de estos métodos
incluyen medicamentos de glucocorticoides inhalados, tópicos
y de depósito. La administración de glucocorticoides durante el
embarazo también es un ejemplo de acción selectiva, porque la
placenta puede separar el fár1naco entre el feto y la madre.
Glucocorticoides inhalados. Los glucocorticoides inhalados son
el tratamiento de elección en el tratamiento crónico del asma.
Los glucocorticoides reducen los síntomas del asina, pues inhiben
la respuesta inflamatoria de las vías respiratorias, en especial la
inflamación mediada por eosinófilos. Se desconoce el meca­
nismo de acción exacto, pero parecen estar implicados en la
inhibición de la liberación de citocinas y de la cascada inflama­
toria (véase el cap. 48). Debido a que el tratamiento sistémico
con glucocorticoides puede ocasionar efectos secundarios g r a ­
ves, se han realizado esfuerzos para desru.Tollar glucocorticoi­
des inhalados con baja biodisponibilidad oral, lo que permite la
administración de dosis elevadas, directamente en la mucosa de
las vías respiratorias. El objetivo del tratamiento con glucocor­
ticoides inhalados es incrementar la proporción local-sistémica
de la concentracjón de glucocorticoides en el organismo. Como
los glucocorticoides inhalados se suministran directamente en
el órgano inflamado, se requieren menos dosis que glucocorti­
coides orales para controlar la inflamación de las vías respirato­
rias. La administración por inhalación hace que la dosificación
de glucocorticoides a largo plazo sea más segura, especialmente
en niños. Hoy en día se encuentran disponibles, en medicamen­
tos inhalados, polvos microc1istalinos y dispositivos de dosis
medidas de glucocorticoides potentes como: beclometasona, ci­
clesonida, flunisolida, fluticasona, mometasona y triamcinolona
(fig. 29-7).
Los pacientes que reciben tratamiento crónico co11 gluco­
corticoides sistémicos y posteriormente se cambian a glucocor­
ticoides inhalados, deberán, tener cuidado de no interrumpir la
dosificación sistémica en forma súbita. En el caso clínjco que
se muestra al inicio del capítulo oct1rrió insuficiencia suprarre­
nal, porque el tratamiento de Johnny fue cambiado súbitamente,
de prednisona oral a un glucocorticoide inhalado. En prome­
dio, los medican1entos inhalados suministran 20% de la dosis
a los pulmo11es, mientras que el 80% restante se deglute; sin
embargo, este tipo de glucocorticoides tiene un n1etabolismo
hepático significativo de pri1ner paso y la porción deglutida se
convierte a metabolitos inactivos en el hígad.o. Por ejemplo,
menos de 1 % de la fluticasona deglutida se encuentra biodis­
ponible en la circulación general. Así, el cambio súbito que se
realizó en Johnny, de un glucocorticoide con biodisponibilidad
oral a un preparado farmacéutico inhalado, ocasionó insuficien­
cia suprarrenal aguda. Esta complicación puede poner en riesgo
la vida del paciente, por lo que debe tratarse de inmediato con
dosis elevadas de glucocorticoides intravenosos; por esta razón,
Johnny recibió una solución intravenosa de hidrocortisona.
Después de qt1e se reinició el tratamiento co11 prednisona oral,
pudo reducirse gradualmente la dosis y una vez que se reactivó
el eje hipotalámico-hipofisario supra1Tenal se le prescribieron,
únicamente, glucocorticoides inhalados.
La candidiasis orofaríngea es una potente complicación local
provocada por el tratamiento inhalado con glucocorticoides,
pues se suministran directamente a la mucosa bucal y faríngea.
Esto ocasiona inmunodepresión local y ocasiona la infección
por microrganismos oportunistas. La candidiasis orofaríngea
puede evitarse con enjuagues bucales con agua después de cada
ad.ministración de glucocorticoides en aerosol o, bien, mediante
lavados bucales con antimicóticos.
La adminisu·ación intranasal de análogos de glucocorticoi­
des es un tratamiento eficaz para la rinitis alérgica; además, su­
primen la respuesta de los eosinófilos y son más efectivos que
los antihistamínicos.
Glucocorticoides cutáneos. Los preparados fann.acéuticos tópicos
de glucocorticoides se encuentran disponibles para múltiples
trastornos dermatológicos, incluidos la psoriasis, liquen plano
y dermatitis atópica. La administración cutá11ea su1ninistra un
 Capítulo 29 Farmacología de la corteza suprarrenal 533

o
o
o-
HO o
o
H o
.. o
- o
-
-
CI H HO
o H ...., 1 1 1 1
Dipropionato de beclometasona
OH
o o .
-
�
o F
HO ..•'
Propionato de fluticasona
H
.. ..
.
-
H H
o o
Budesonida
o HO
.,,,111
o
o
-.
CI
HO o
Furoato de mometasona

o o
Ciclesonida
OH
HO OH
··" 111 0 H
OH
H
o -. ...._,.,,, -.
-�o F H
.,,\\'º
HO .-'

H
o
--=
. . Triamcinolona
H H
..
---
o
F
Flunisolida

AGURA 29-7. Estructuras de los glucocorticoides inhalados. La mayor parte de los glucocorticoides inhalados son análogos halogenados de cortisol,
que son agonistas muy potentes de los glucocorticoides. con escasa actividad mineralocorticoide (los átomos de halógeno se muestran en color azun.
Su elevada potencia permite que las dosis bajas de glucocorticoides inhalados inhiban la respuesta inflamatoria local, un componente decisivo para la
fisiopatología del asma. Además, como varios de estos compuestos están sujetos al metabolismo completo de primer paso en el hígado, la fracción de
glucocorticoides inhalados que se deglute de forma inadvertida (80% de la dosis inhalada) sufre desactivación, por lo que no se encuentra biodisponible en
la circulación general. La fracción de glucocorticoides inhalados suministrados al pulmón termina por absorberse en la circulación sistémica.

porcentaje extremadamente bajo de glucocorticoides en la cir­
culación general, lo que permite la dosificación tópica de con­
centraciones locales mucho más elevadas de las que podrían
lograrse de forma segt1ra con la administración sisténuca. La
administración de glt1cocorticoides debe ser biológicamente,
porque la piel tiene poca o ninguna concentración de l lj3-HSD 1 ,
necesaria para convertir los profármacos de glucocorticoides a
compuestos activos. La hidrocortisona, metilprednisolona y
dexametasona son esteroides eficaces en el trata1niento de altera­
ciones cutáneas.
Glucocorticoides de depósito. Los preparados farmacéuticos
intrarnuscu1ares de depósito de análogos de glucocorticoides
permanecen por varios días, incluso semanas, y pueden repre­
sentar una alternativa al tratamiento diario o en días alternos en
pacientes con enfermedades inflamatorias. Au11que los medica­
mentos de depósito reducen la necesidad de administración oral
diaria, estos fármacos son poco prescritos, porque las dosis no
pueden ajustarse con base en la frecuencia. A menudo se utili­
zan medicamentos de depósito de metilprednisolona suspendi­
dos en 1nacrogol para procesos inflamatorios restringidos a las
534 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

articulaciones, como artritis reumatoide o gota. La inyección in­
trarticular de glucocorticoides es útil en pacientes con episodios
agudos de gota que no reaccionan al tratamiento con colquicina
o indometacina. Las inyecciones intrmticulares y en las bolsas
articulares requieren la administración de glucocorticoides acti­
vos, pues el tejido articular carece de 1113-HSD 1.
Indicación durante el embarazo
La barrera materno-placentaria proporciona otro ejemplo de ac­
ción selectiva de los glucocorticoides. Durante el embarazo la
placenta separa, metabólicamente, al feto de la madre. Debido a
esto puede administrarse prednisona a la n1adre durante el em­
barazo, sin producir efectos secundm·ios en el feto. El hígado
materno activa la prednisona a prednisolona, pero la 11 ¡3-HSD 2
placentaria convierte de nuevo la prednisolona en prednisona
inactiva. Como el hígado no ft1nciona dt1rante la vida fetal, el
feto no activa prednisona. Por tanto, la indicación de predni­
sona durante el embarazo no produce el suministro de gluco­
corticoides activos al feto.
Los glucocorticoides favorecen el desarrollo pulmonar en el
feto. Cuando se indica tratamiento con glucocorticoides para
favorecer la maduración pulmonar fetal, suele administrarse
dexametasona a la madre. La dexametasona es un mal sustrato
para la 11 13-HSD 2 placentaria y, por tanto, atraviesa la placenta
en forma activa desde la circulación materna a la fetal, donde
estimula la maduración pulmonar. La dosis de dexametasona
debe ajustarse cuidadosamente, porque la exposición a cantida­
des excesivas de glucocorticoides puede provocar efectos n. oci­
vos en e) desarrollo fetal.
lnhibidores de la síntesis de hormonas
suprarrenocorticales
Se encuentran dispo11ibles diversos compuestos para inhibir la
biosíntesis hom1onal por la corteza suprarrenal. Aunque estos
fármacos tienen cierta especificidad para enzimas suprarrenales
individuales (tabla 29-2), no suele alterar la producción de al­
guna l1ormona suprmTenal en fo1ma independiente de las otras.
Las enzimas necesmias para la síntesis de hormonas suprarre­
nales son las relacionadas con el citocromo P450, por lo que la
TABLA 29-2 Sitios de acción y vías afectadas por los
inhibidores de la síntesis de hormonas
suprarrenales
Mitotano Mitocondrias Todas
Aminoglutetimida Cadena lateral Todas (la aromatasa se
de la enzima inhibe incluso en el
segmentadora ovario)
indicación de estos inhibid.ores se asocia con posible toxicidad
para las enzimas hepáticas del citocromo P450. En términos ge­
nerales, estos fárn1acos pueden dividirse en los que afectan los
pasos iniciales o los tardíos de la síntesis de hormonas supra­
rrenales. Los fámlacos que inhiben los pasos tempranos tienen
efectos amplios y los que afectan los pasos finales tienen accio­
nes más selectivas.
El mitotano es un análogo estructural del DDT (un insec­
ticida potente), un compuesto tóxico para las mitocondrias
suprarrenocorticales, y de esta forma tiene efectos amplios en
la esteroidogénesis suprarrenal. Aun que se prescribe con poca
frecuencia, el mitotano puede indicarse para la suprarrenalec­
tomía médica de pacientes con enfermedad de Ct1sl1ing grave o
carcinoma supra1Te11oco1tical. Los pacientes que reciben mito­
tano suelen tener hipercolesterolemia, pues el fármaco provoca
la inhibición concomitante de la colesterol oxidasa.
La aminoglutetimida inhibe la enzima de desdoblamiento de
la cadena lateral (fig. 29-2), aden1ás de la función de la aro­
matasa, que es importante para la conversión de andrógenos a
estrógenos. De acuerdo con su capacidad para inhibir la aro­
matasa, la aminoglutetinúda ha demostrado eficacia n el trata­
miento del cáncer mamario. Sin embargo, no se prescribe con
esta finalidad, porque existen fármacos más selectivos para in­
hibir esta enzima (véase el cap. 30).
El ketoconazol es un fármaco antimicótico que inhibe la fun­
ción de las enzimas del citocromo P450 (véase el cap. 36). Las
enzimas qt1e median la síntesis hormonal suprarrenal y gonadal
también pertenecen a la familia de P450; por tanto, las dosis ele­
vadas de ketoconazol también provocan supresión de la síntesis
en estos órganos. Dichos fámlacos inhiben, principalmente, la
acción de la 17, 20-liasa, enzima in1portante para la síntesis de
andrógenos suprmrenales. Las altas dosis de ketoconazol pue­
den inhibir la enzima de desdoblamiento lateral, que convierte
el colesterol a pregnenolona. Debido a que se requiere la pro­
ducción de pregnenolona para la síntesis de todas las hormonas
suprarrenales, las dosis elevadas de ketoconazol pueden pro­
vocar diversos efectos inlúbidores en la síntesis de hormonas
suprarrenocortica]es.
La metirapona y el trilostano tienen efectos más selectivos
en la síntesis de hormonas supra1Tenales. La metirapona inhibe
la 11¡3-hidroxilasa de esteroides, lo que produce alteración de la
síntesis de colesterol y aldosterona (fig. 29-2). La metirapona
se l1a prescrito para valorm· la respuesta hipotalárnica e l1ipofi­
saria a la disminución de las concentraciones circulantes de
cortisol. El trilostano es un inhibidor reversible de la 313-hi­
droxiesteroide deshidrogenasa. Este fám1aco reduce la pro­
ducción de cortisol en la corteza suprarrenal y se indica en
el tratamiento de la enfermedad de Cushing en perros. Hasta el
momento no se ha aprobado la prescripción de trilostano en
seres humanos.

Ketoconazol Principalmente 17, Bajas concentraciones: Antagonistas de los receptores de glucocorticoides

20-liasa j, Síntesis de andrógenos La mifepristona (RU-486) es un antagonista de los receptores de
Altas concentraciones:
progesterona que se prescribe para inducir el aborto en etapas
j, Síntesis de todas las
hormonas esteroides
tempranas del embarazo (véase el cap. 30). En concentracio­
suprarrenales y nes elevadas, la mifep1istona antagoniza el receptor de gluco­
gonadales corticoides; este fármaco se l1a aprobado en el tratamiento de
la hiperglucemia de pacientes con síndrome de Cushing. Es
Metirapona 1 1 í3-hidroxilasa de Síntesis de cortisol y
aldosterona
efectiva en el tratamiento del aumento de las concentraciones
esteroides
de glucocorticoides que pone en riesgo la vida, principalmente
Trilostano 3í3-hidroxiesteroide Todos (principalmente en pacientes con sínd1·ome de secreción ectópica de ACTH,
deshidrogenasa síntesis de cortisol y aunque no se ha valorado por completo su indicación clínica
aldosterona)
con este propósito.

1 MIN ERALOCORTICOIDES
Fisiología
Síntesis
Al igual que e] cortisol, la aldosterona es tina hormona este­
roide de 21 carbonos derivada del colesterol. Las enzin1as es­
pecíficas para la síntesis de aldosterona se expresan solo en la
zona glomerular. La secreción de aldosterona se estimula por
la angiotensina 11, concentraciones de potasio en sangre y ACTH
(fig. 29-1).
Metabolismo
La aldosterona circulante tiene baja afinidad para enlazarse con
la transcortina, albúmina y otra proteína transpo1tadora especí­
fica para aldosterona. Solo 50 a 60% de la aldosterona circulante
se une a proteínas transportadoras y su semivida de eliminación
es corta (20 mi1111tos). La aldostero11a administrada por vía oral
también sufre metabolismo hepático de primer paso; casi 75%
de la hormona es metabolizada a una forma inactiva durante
cada paso a través del hígado. Como consecuencia, la aldoste­
rona administrada por vía oral no representa un tratamiento de
sustitución eficaz para estados insuficiencia suprarrenal.
Acciones fisiológicas
Los mineralocorticoides desempeñan funciones importantes para
regular la reabsorción de sodio en los riñones, colon, glándulas
sudo1iparas y salivales. La aldosterona circulante se difunde a
través de la membrana plasmática y se enlaza con el receptor de
mineralocorticoides citosólico (sinónimo con el receptor de glu­
cocorticoides tipo 1). El complejo aldosterona:receptor de mine­
ralocorticoides se transporta hacia el núcleo, donde incrementa
o reduce la transcripción de genes específicos a través de inte­
racciones con co1nplejos transcripcionales y se une a dominios
de unión del AD.N de los elementos de respuesta a hormonas en
promotores génicos específicos. Además de estos efectos trans­
cripcionales, la aldosterona tiene efectos rápidos sobre las vías
de señalización intracelular. Estas acciones no genómicas pare­
cen estar mediadas por receptores de mi11eraloco1ticoides 11nidos
a hormonas que se ubican en la superficie celular. La función
y participación fisiopatológica de este segundo mecanismo de
señalización representa un área de intensa investigación.
En el riñón, la aldosterona incrementa la transcripción de la
cinasa l inducida por suero de glucocorticoides (SGKl ) . SGKl
incrementa la actividad de la Na +¡K +ATPasa en la 1nembrana
basolateral e induce a los conductos apicales de las células de la
nefrona distal, para incrementar la reabsorción de sodio y secre­
ción de potasio a través del epitelio luminal de la nefrona (véase
el cap. 21 ). Como consecuencia, la retención de sodio, excreción
de potasio y de H+ se incrernentan por acción de la aldosterona.
El incremento la retención de sodio se acompaña de aumento en
la retención de agua y, de esta forma, incremento del volumen
extracelular. El exceso de aldosterona p11ede causar alcalosis
hipopotasémica e l1ipertensión. Mientras que el hipoaldostero­
nismo puede causar acidosis hiperpotasénlica e l1ipotensión.
El receptor de mineralocorticoides también se expresa en
células que no participan en la reabsorción de sodio, incluidas
las células endoteliales, del músculo liso vascular, miocardio­
citos, adipocitos, neuronas y células inflamatorias. Estudios
fase 1 demostraron la participación del receptor de 1nineralocor­
ticoides en la fisiopatología d.e la lesión vascular, aterosclerosis,
cardiopatía, nefropatía y apoplejía. La activación del receptor
de mineralocorticoides incrementa la tensión oxidativa, favo­
rece la inflamación, regula la diferenci.ación de los adipocitos
Capítulo 29 Farmacología de la corteza suprarrenal 535
y reduce la sensibilidad a la insulina. En los seres humanos, la
acción de los antagonistas de la aldosterona en el receptor de mi­
neralocorticoides, como la espironolactona y eplerenona, reduce
la morbilidad y mortalidad por insuficiencia cardíaca, mejoran la
función vascular, reducen la hipertrofia cardíaca y la albuminu­
ria. Estos efectos benéficos del antagonismo de receptores de
mineralocorticoides parece ser independiente de los cambios en
la presión arterial.
Regulación
Existen tres sistemas de regulación de la síntesis de aldosterona:
sistema re11ina-angiotensina, concentraciones de potasio en san­
gre y ACTH.
El sistema renina-angiotensina-aldosterona es un regulador
central del volumen del líquido extracelular. La disminución
de ese volumen reduce la presión de perfusión en la arteriola
aferente del glomérulo renal, que funciona co1no barorreceptor.
Esto estimula a las células yuxtaglomerulares para que secreten
renina, una proteasa que desdobla la prohormona angiotensinó­
geno a angiotensina l. La angiotensina I se convierte en angio­
tensina II por acción de la e11zima convertidora de angiotensina,
que se expresa en altas concentraciones en el endotelio capilar
pulmonar. La angiotensina II provoca efectos vasopresores ar­
te1iolares directos y estimula la síntesis de aldosterona al unirse
y activar receptores acoplados a proteínas G en las células de la
zona glo1nerular de la corteza suprarrenal. Mediante un asa de
retroalimentación negativa, la angiotensina 11 también ocasiona
inhibición de la secreción de renina.
La elevada concentración de potasio incrementa la síntesis
de aldosterona, independientemente de la actividad de la renina.
Como la actividad de la aldosterona, en la nefrona distal favo­
rece la excreción de potasio, este mecanis1no de control tiene
una función homeostática para regular el equilibrio de potasio.
Por último, la ACTH estimula la síntesis de aldosterona en la
zona glomerular. Los cambios en las concentraciones de ACTH
contribuyen a la regulación circadiana e incremento de aldos­
terona relacionado con estrés agudo, como la hipoglucemia. A
diferencia del cortisol, la aldosterona no produce regulación ne­
gativa en la secreción de ACTH.
Fisiopatolog ía
Hipofunción de la aldosterona
La hipofunción de la aldosterona (hipoaldosteronis1no) puede
deberse a la disminución primaria de su síntesis o acción, in­
cluso por disminución secundaria en sus reguladores, como la
angiotensina 11. La mayor parte de los casos de hipoaldostero­
nismo ocurren por dismint1ción de la síntesis de aldosterona.
Los defectos en la codificación genética para la 21-hidroxilasa
de esteroides, una enzima necesaria para la síntesis de aldos­
terona y de glucoco1ticoides, provoca hiperplasia suprarrenal
congénita y pérdida de sal, como consecuencia de la deficiencia
de aldosterona. La enfermedad de Addison o insuficiencia supra­
rrenal primaiia, se origina por hipoaldosteronismo secundaiio
a la destrucción de la zona glomerulai·. La mayor parte de los
casos de enfermedad de Addison son causados por inflamación
suprarrenal autoinmunitaria; otras causas de destrucción de la
co1teza suprarrenal incluyen tuberculosis, cáncer metastásico
y hemorragia. En cada caso, la hipofunción de la aldosterona
provoca pérdida de sal, reducción del volumen circulante, hi­
perpotasemia y acidosis. El hipoaldosteronismo también puede
deberse a la dismin11ción de la producción de renina (cono­
cida como hipoaldosteronismo hipo1Teninémico, común en
pacientes con diabetes e insuficiencia renal). La resistencia a la
536 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
acción de la aldosterona en el receptor de mineralocorticoides
y las mutaciones de desactivación de los cond11ctos epiteliales
de sodio regulados por la aldosterona en el túbulo colector cor­
tical de la nefrona ocasionan hipoaldosteronismo clínico, pese
a las concentraciones normales o elevadas de aldosterona en la
sangre.
Hiperfunción de la aldosterona
El hipoaldosteronismo primario es consecuencia de la produc­
ción excesiva de aldosterona en la corteza suprarrenal. La
hiperplasia bilateral de la zona glomerular suprarrenal y los
adenomas productores de aldosterona son dos de las causas más
comunes. El incremento en la síntesis de aldosterona provoca
un equilibrio positivo de sodio con aumento del volumen extra­
celular, supresión de la actividad de renina plasmática, pérdida
de sodio, hipopotasemia e hipe1tensión. Independientemente de
este efecto en la tensión arterial, el hipoaldosteronismo prima­
rio tiene efectos cardiovasculares adversos co1no: disfunción
endotelial, aumento del grosor de la íntirna y la media, rigidez
vascular y engrosamiento de la pared de] ventrículo jzquierdo.
El l1iperaldosteronismo primario también genera resistencia a
la insulina. La prevalencia de luperaldosteronismo primario es
mucho más elevada de lo que se pensaba al inicio; esta enfer­
medad afecta entre 5 a 10% de los pacientes con hipertensión,
incluso a 25% de quienes sufren hipertensión resistentes al tra­
tarniento.
Clases farmacológicas y medicamentos
Agonistas de los receptores de mineralocorticoides
Los estados fisiopatológicos que generan hipoaldosteronis1no
reqt1ieren tratamiento de sustitución con dosis fisiológicas de
mineralocorticoides. No es posible administrar aldosterona como
agente terapéutico, pues el hígado convierte .más de 75% de la
aldosterona oral en un metabolito inactivo durante el metabo­
lismo de primer paso. En estos casos se presc1ibe fludrocortisona,
un análogo de cortisol, con metabolismo l1epático red11cido de
p1imer paso y elevada potencia mineralocorticoide-glucocorti­
coide. Los efectos secundarios se relacionan con su capacidad
para simular un estado de exceso de mineralocorticoides como:
hipertensión, hipopotasernia, incluso insuficiencia cardíaca. Para
asegurar que se ha ad1ninistTado una dosis apropiada del fármaco,
es importante vigilar las concentraciones séricas d.e potasio y la
tensión arte1ial en todo paciente que reciba fludrocortisona.
Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides
La espironolactona (que también se revisa en los caps. 21 y 30)
es un antagonista competitivo del receptor de mineralocor­
ticoides, que se enlaza e inhibe la función de los receptores
de andrógenos y progesterona en 1nenor grado. Estas últimas
acciones, que ocasionan efectos secundarios en varones (gi­
necomastia), limitan su prescripción en algunos subgrupos de
pacientes. Comparada con la espironolactona, la eplerenona es
un antagonista de los receptores de mineraloco1ticoides que se
enlaza selectivamente con el receptor de rnineralocorticoides,
lo que se reduce la incidencia de ginecomastia. La espironolac­
tona y la eple.renona pueden indicarse como antihipertensivos;
ambos fármacos se han aprobado en e] tratamiento de pacientes
con insuficiencia cardíaca.
El antagonismo de los receptores de mineralocorticoides puede
ocasionar l1iperpotasemia significativa. Como mucl10s pacientes
con insuficiencia cardíaca reciben espironolactona o eplerenona y
un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (que tam-
bién incrementa las concentraciones de potasio en sangre), es
importante vigilar sus concentraciones de potasio.
1 ANDRÓGENOS SUPRARRENALES
Fisiología
Los esteroides sexuales producidos por la corteza suprarrenal,
principalmente dehidroepiandrosterona (DHEA), tiene11 cierta
participación en la fisiología humana. DHEA parece ser una
prohormona que se convierte, en la periferia, en andrógenos
más potentes, principalmente testosterona. Los andrógenos su­
prarrenocorticales son una fuente importante de testosterona en
mujeres; estas hormonas son necesaiias para el desarrollo del
vello axilar y público femenino durante la pubertad, cuando se
activa la secreción de andrógenos suprarrenales (adrenarquia).
Fisiopatología
La hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) y el síndrome de
ovario poliquístico son dos enfermedades irnportru1tes relacio­
nadas con la producción de andrógenos corticosuprarrenales.
La hiperplasia suprctrrenal congénita es un término clínico re­
lacionado con diversas deficiencias enzimáticas heredadas en
la corteza suprarrenal. Los defectos enzimáticos aumentan la
producción de andrógenos suprarrenocorticales, l o que causa
hirsutismo y virilización en mujeres. El síndrome de ovario po­
liquístico (véase el cap. 30), puede originarse por hiperplasia
suprarrenal congénita en un subgrupo pequeño de pacientes.
La fo1ma más común de hiperplasia suprarrenal congénita
se debe a la deficiencia de la 21-hidroxilasa de esteroides. La
deficiencia de esta enzima provoca que las células suprarre­
nocorticales sean incapaces de sintetizar aldosterona y corti­
sol (fig. 29-8). Como el co11isol es el principal regulador por
retroalimentación negativa de la liberación de ACTH hipofi­
saria, la disminución en su síntesis por deficiencia de la 21 -hi­
droxjJasa antagoniza la inhibición de la liberación de ACTH.
El incremento en las concentraciones de ACTH restablece las
concentraciones de cortisol en pacientes con defectos enzimáti­
cos parciales, además de inducir una vía alterna de co1npuestos
precursores hacia una de andrógenos "no bloqueada", l o que
ocasiona mayor producción de DHEA y androstenediona. Más
tarde el lúgado convierte estos compuestos en testosterona. En
mujeres con deficiencia grave de la 2 1 h- idroxilasa puede haber
un efecto virilizantes en el feto femenino en desarrollo. Como
consecuencia, los recién nacidos del género femenino con defi­
ciencia grave de 2 1-hidroxjlasa suelen tener genitales externos
ainbiguos o 1nasculinizados; sin en1bargo, en el recién nacido
varón, el incremento de los andrógenos suprarrenales puede
tener poco o ningún efecto en el fenotipo. Los recién nacidos
con deficiencia grave de 21-hidroxilasa casi siempre se diag­
nostican durante la lactancia, en una crisis aguda con pérdida
de sal, que ocurre por incapacidad para sintetizar aldosterona
y cortisol. La deficiencia leve de 21-hidroxilasa puede mani­
festarse en etapas avanzadas de la vida con hirsutismo, acné
y oligomenorrea en mujeres jóvenes después de la menarquia.
El tratamiento de la hiperplasia suprarrenal congénita por
defectos enzimáticos graves requiere el tratamiento de sustitu­
ción fisiológica de glucoco1ticoides y mineralocorticoides. El
tratamiento de la hiperplasia suprairenal congénita en pacientes
con defectos enzimáticos leves puede incluir glucocorticoides
exógenos para suprimir la liberación hipotalámica-hipofisaria
excesiva de CRH y ACTH, con lo que disn1inuye la producción
de andrógenos suprarrenales.
 Capítulo 29 Farmacología de la corteza suprarrenal 537

Inhibición por retroalimentación

,, -------------------------------------------------- � ACTH

Adenohipófisis

Corteza suprarrenal con hiperplasia

l
Colesterol

Pregnenolona

l --+
.•

l 1
Progesterona 1 7 -hidroxipregnenolona Dehidroepiandrosterona

•.
:•• 21

l
1 1 -desoxicorticosterona 1 7-hidroxiprogesterona ___. Androstenediona

: 21
•

l
11 -desoxicortisol

l
Corticosteroides

1
1
1
1
1
1 Aldosterona Cortisol Testosterona
1
1
1

(J. Mineralocorticoides] [J. Glucocorticoides ]

1

[t Esteroides sexuales]
1

!
1
1
1
1

'--------------------------------------------------------'
1 1
\ I

FIGURA 29-8. Hiperplasia suprarrenal congénita. La deficiencia de 21 -hidroxílasa de esteroides (causa más frecuente de hiperplasia suprarrenal congé­
nita) provoca alteración de la biosíntesis de aldosterona y cortisol (líneas punteadas). Por tanto, la síntesis de hormonas esteroides en la corteza suprarrenal
se desvía hacia el incremento de la producción de esteroides sexuales (líneas gruesas). La falta de producción de cortisol disminuye el mecanismo de
retroalimentación negativa en las células corticotrofas de la adenohipófisis (líneas punteadas), lo que aumenta la liberación de ACTH (flecha azul gruesa).
El incremento en las concentraciones de ACTH induce hiperplasia suprarrenal y estimula la síntesis de esteroides sexuales. Esta vía puede interrumpirse
mediante la administración de cortisol exógeno. La deficiencia enzimática se muestra como un número: 21, 21-hidroxilasa de esteroides.

Clases farmacológicas y medicamentos 1 CONCLUSI ÓN V DIRECTRICES

Los andrógenos sintetizados por la glándula suprarrenal pueden
observarse como prohormonas. Co1no no se han descrito recep­
tores específicos para DHEA o androstenediona, la actividad de
estas hormonas depende de su conversión a testosterona y, más
tarde, a dihidrotestosterona en los tejidos periféricos efectores.
El exceso de andrógenos suprarrenales puede provocar diversos
síndromes en la mujer; la interrupción farmacológica de la acti­
vidad andrógena excesiva se revisa en el capítulo 30.
La DHEA es un fármaco no regulado por la US Food and
Drug Administration (FDA) y su venta no requiere receta mé­
dica. Los estudios transversales l1an demostrado la relación entre
la reducción de las concentraciones de DHEA relacionada con la
edad y el riesgo de enfermedad cardiovascular y cáncer. El tra­
tamiento de sustitución con DHEA puede indicarse en pacientes
con enfermedad de Addison, en quienes existe una deficiencia
(de buena fe) de DHEA. La DHEA exógena puede convertirse
a testosterona en el hígado. Como consecuencia, puede prescri­
birse con fines de abuso, debido a sus efectos anabólicos.
A FUTURO
La aldosterona, el cortisol y los andrógenos supraiTenales regu­
lan diversas funciones básicas de la homeostasis. La aldosterona
controla el volumen del líquido extracelular al favorecer la re­
absorción de sodio y retención de líquidos. El cortisol regula
diversos procesos fisiológicos, incluidas la homeostasis de la
energía y la respuesta inflamatoria. Se desconoce la función de
los andrógenos suprarrenales, pero los estados fisiopatológicos
que incrementan su producción generan efectos 1nasculinizantes
significativos en las mujeres. Los antagonistas de la aldosterona
se prescriben para el control de la tensión arterial elevada y para
mejorar los resultados clínicos en casos de insuficiencia cardíaca.
Se ha demostrado que el antagonismo selectivo del receptor de
aldosterona p11ede representar un tratamiento importante en di­
versas enfermedades cardiovasculares y renales. Hasta el mo­
mento se realizan esfuerzos para desa1Tollar antagonistas del
receptor de aldosterona específicos para el tejido y que carezcan
de efectos secundarios en la homeostasis del potasio. También se
538 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

han desarrollado inhibidores de aldosterona sintasa, que a futuro Reconocimiento

podrán presc1ibirse para reducir la producció11 de aldostero11a. La
Los autores desean agradecer a Ehrin J. Armstrong y Robert G.
farmacología de los glucocorticoides es un campo muy amplio,
Dluhy por su valiosa contribución a este capítulo en la primera y
p1incipalmente porque los glucocorticoides se administran para
segunda ediciones de la obra Principios defarmacología. Bases
suprimir la inflamación en diferentes trastornos. El consumo cró­
.fisiopatológicas del tratamiento . far,nacológico.
nico de glucocorticoides se asocia con diversos efectos secun­
darios predecibles; por tanto, las investigaciones a futuro deben
enfocarse en reducir tales los efectos, pero conservar sus accio­ Lecturas recomendadas
nes antinftamatorias. Esos esfuerzos pueden incluir el desarrollo Ban1es PJ. Glucocorticosteroids: curren! and future directions. Br J Pharmacol
de agonistas y antagonistas de glucocorticoides selectivos para 201 1 ; 163:29-43. (Revisión de los ,necanisrnos que rnedian los efectos antinfia­
los tejidos (de la misma fotma que los moduladores selectivos nwtorios de los glucocorticoides, rnecanismos de resistencia a los glucocorticoi­
de receptores de estrógenos), además de la creación de métodos des y sus implicaciones terapéuticas.)
m.ás refi11ados para el st1ministro de fármacos. Se han realizado Charmandari E, Nicolaides NC, Chrousos GP. Adrenal insufficiency. Lan.cet
i11tentos para diseñar medicamentos de liberación sostenida de lri­ 2014;383:2152-2167. (Revisión de lafisiopatología, presentación clínica, diag­
nóstico y trata,niento de la insuficiencia suprarrenal.)
drocortisona, para simular mejor el ritmo circadiano del cortisol
Kolkhof P, Borden SA. Molecular pharmacology of the mineralocorticoid recep­
en el trataimento de la enfermedad de Addison. La farmacología tor: prospects for novel therapeutics. Mol Cell Endocrinol 201 2;350: 310-317.
de los andrógenos suprarrenales debe estudiarse de manera más (Revisión de la farmacología de los an1agonistas de receptores esteroides y no
amplia, con la finalidad de determinar las indicaciones para el esteroides de núneralocorticoides y la posibilidad de j'ánnacos para tejidos es­
tratamiento con DHEA (si es que existe alguna indicación). pecíficos.)
 , ,
RESUMEN DE FARMACOS: CAPITULO 29 Farmacología de la corteza suprarrenal
, , ,
FARMACO APLICACIONES CLINICAS EFECTOS SECUNDARIOS GRAVES Y COMUNES CONTRAINDICACIONES CONSIDERACIONES TERAPEUTICAS
AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE GLUCOCORTICOIDES
Mecanismo: simula la función del cortisol al funcionar como agonista en los receptores de glucocorticoides
Prednisona Enfermedades inflamatorias Síndrome de Cushing, toxicidad pulmonar, aumento Contraindicaciones compartidas: Véase la tabla 29-1 para la potencia relativa y tiempo de
Prednisolona en diferentes órganos del riesgo de infección (efectos secundarios Hipersensibilidad a los fármacos acción de los fármacos individuales.
Metilprednisolona Enfermedades compartidos); alteración en la cicatrización de heridas, Infección micótica sistémica El tratamiento con glucocorticoides no corrige la
Dexametasona autoinmunitarias trastornos psicóticos (prednisona, prednisolona, Dexametasona: enfermedad subyacente, pero limita los efectos de la
H idrocortisona Tratamiento de sustitución metilprednisolona, dexametasona, hidrocortisona y Infección ocular, glaucoma, lesión inflamación.
Fluticasona para insuficiencia triamcinolona); cardiotoxicidad, convulsiones, atrofia de la cápsula posterior del El tratamiento crónico con glucocorticoides debe
Beclometasona suprarrenal primaria muscular (prednisona, prednisolona, metilprednisolona, cristalino disminuirse gradualmente; la interrupción súbita de la
Flunisolida y secundaria dexametasona e hidrocortisona); retraso en el crecimiento Administración simultánea con administración sistémica de glucocorticoides puede
Triamcinolona (hidrocortisona) corporal (prednisona, metilprednisolona, dexametasona, rilpivirina ocasionar insuficiencia suprarrenal aguda.
Budesonida flunisolida y triamcinolona); desequilibrio electrolítico Los medicamentos intranasal e inhalado reducen en
(prednisona y metilprednisolona); hiperglucemia gran medida los efectos secundarios sistémicos;
(prednisolona, metilprednisolona, dexametasona y no debe cambiarse súbitamente de dosis orales
triamcinolona); toxicidad oftálmica (dexametasona, elevadas a glucocorticoides inhalados.
fluticasona, beclometasona, triamcinolona, budesonida); La actividad intrínseca de los glucocorticoides es
trastornos tromboembólicos, necrosis aséptica del hueso de especial importancia para los fármacos de
(prednisona) administración tópica, pues la piel no posee
Hipertensión, edema, aumento de peso, osteoporosis, cantidades apreciables de 1 1 í3-HSD 1 .
trastornos del estado de ánimo, cefalea Los glucocorticoides con mayor potencia
antinflamatoria tópica tienen tiempo de acción más
prolongada.
Los glucocorticoides inhalados incluyen fluticasona,
beclometasona, flunisolida, triamcinolona y
budesonida.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE GLUCOCORTICOIDES

Mecanismo: antagonistas competitivos de la acción de cortisol en el receptor de glucocorticoides
Mifepristona (RU-486) Hiperglucemia en pacientes
con síndrome de Cushing
Aborto (hasta el día 70 del
embarazo)
(")
-,
Q)
"C
Prolongación del intervalo QT, prolongación del tiempo de Hipersensibilidad a la mifepristona La mifepristona es un antagonista de los receptores
sangrado, infección bacteriana, septicemia Insuficiencia suprarrenal crónica de progesterona que se prescribe para inducir
Hipertensión, edema periférico, hipopotasemia, Embarazo ectópico el aborto en etapas tempranas del embarazo. A 1\)
náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal cólico, Trastornos hemorrágicos concentraciones más elevadas, la mifepristona (0
mareo, hemorragia vaginal anormal, cefalea, fatiga, Tratamiento de la anticoagulación también antagoniza el receptor de glucocorticoides; -n
o,
-,
insuficiencia de glucocorticoides pese al aumento de las Porfirias hereditarias esta última acción hace de la mifepristona un o,
concentraciones de cortisol Dispositivos intrauterinos fármaco eficaz en el tratamiento de pacientes ("')
o
Tumoraciones anexiales no seleccionados con síndrome de Cushing endógeno. o
diagnosticadas, administración
-·
ce
o,
c.
simultánea con simvastatina, CD

lovastatina u otros sustratos de o,

("')

CYP3A con estrecho intervalo o

;::¡.
N
CD
terapéutico. o,
---------- ----------- ------------------------
(1)

. e:
, -e
continua -,
o,
-,
-,
CD
::::J
o,
 , ,
RESUMEN DE FARMACOS: CAPITULO 29 Farmacología de la corteza suprarrenal continuación
FÁRMACO APLICACIONES CLÍNICAS EFECTOS SECUNDARIOS GRAVES Y COMUNES CONTRAINDICACIONES CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS
"
:o
2
e,
INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE GLUCOCORTICOIDES "
Mecanismo: inhibe varios pasos en la biosíntesis de las hormonas glucocorticoides
-
C)
(/)
e:,
Mitotano Su prarrenalectomía Insuficiencia suprarrenal, tiempo de sangrado prolongado, Hipersensibilidad al mitotano Análogo estructural del DDT que es tóxico para las m

:o
médica en casos de déficit neurológico, retinopatía tóxica, cistitis mitocondrias suprarrenocorticales.
síndrome de Cushing hemorrágica Puede ocurrir hipercolesterolemia por inhibición de la s:

---
grave o carcinoma Exantema, molestias gastrointestinales, mareo, letargo, oxidasa de colesterol. )>
e,
C)
supra rrenocorti ca 1 vértigo r­
---+--- o
G)
Aminoglutetimida Síndrome de Cushing Agranulocitosis, anemia plástica, insuficiencia de cortisol. Hipersensibilidad a la glutetimida o a La aminoglutetimida inhibe la enzima de desdoblam iento
►-
Exantema, pérdida del apetito, náusea, mareo, somnolencia la aminoglutetimida de la cadena lateral y la aromatasa, una enzima m
2
importante para la conversión de andrógenos a e:,
C)

:o
estrógenos. e,

Metirapona Estudio diagnóstico del eje
hipotálamo-hipófisis­
suprarrena l
Insuficiencia de cortisol Hipersensibilidad a la metirapona
Hipertensión Insuficiencia de la corteza
suprarrenal
Inhibe la 1 1 13-hidroxilación, lo que deriva en alteración 2
)>
de la síntesis de cortisol.
El tratamiento con metirapona bloquea la inhibición de
la secreción de ACTH; de esta forma, la metirapona
puede administrarse como prueba de reserva de
ACTH.

Trilostano Síndrome de Cushing en Crisis addisoniana 1 nsufi c iencia suprarrenocorti cal El trilostano es un inhibidor reversible de la
perros Hipotensión postura 1, hipoglucemia, diarrea, náusea Insuficiencia hepática o renal 313-hidroxiesteroide deshidrogenasa; disminuye la
producción de aldosterona y cortisol en la corteza
suprarrenal. El trilostano no se ha aprobado para su
indicación en los seres humanos.

Ketoconazol Véase el resumen de fármacos del capítulo 36: Farmacología de las infecciones micóticas.
AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE MINERALOCORTICOIDES
Mecanismo: agonista en los receptores de mineralocorticoides
Fludrocortisona H ipoa ldosteronismo Insuficiencia cardíaca, hipertensión, hipopotasemia,
trombof/ebitis, hipocortisolismo secundario, retraso en
crecimiento corporal, aumento de la presión intracraneal,
convulsiones
Edema, equimosis, alteración en la cicatrización de heridas,
exantemas, miopatía, hiperglucemia, irregularidades
menstruales, cefalea, vértigo
Hipersensibilidad a la fludrocortisona
Infecciones micóticas sistémicas
Los efectos secundarios de la fludrocortisona se
relacionan con su capacidad para simular un
estado de exceso de mineralocorticoides como:
hipertensión, hipopotasemia e insuficiencia cardíaca;
deben vigilarse estrechamente las concentraciones
séricas de potasio y la tensión arterial.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE MINERALOCORTICOIDES

Mecanismo: antagonista competitivo de la acción de aldosterona en el receptor de mineralocorticoides
Espironolactona Véase el resumen de fármacos del capítulo 21: Farmacología de la regulación del volumen
Eplerenona
.. ."
ESTEROIDES SEXUALES SUPRARRENALES
Mecanismo: la DHEA es una prohormona que se convierte a testosterona en los tejidos periféricos
D ehidroepiandrosterona En investigación Acné, hepatitis, hirsutismo, androgenismo Hipersensibilidad a la Puede indicarse como tratamiento de sustitución
(DHEA) dehidroepi and rosterona en pacientes con enfermedad de Addison, con
Cáncer mamario, ovárico y prostático deficiencia documentada de DHEA; a menudo se
Embarazo abusa de su prescripción, debido a que produce
efectos anabólicos.
 a rmaco º-_,,� 1 a
,
-
'-Ae i �otá amo-
• ,
l ""'O I S I S
Anand Va idya y U rs u l a B . Ka i s e r
INTRODUCCIÓN Y CASO . . . . . . . . . . . . . . , . . . . . . . . . . . . . 498-499
FISIOLOGÍA DEL HIPOTÁLAMO Y LA HIPÓFISIS. . . . . . . . . . 498
Relación entre el hipotálamo y la hipófisis . . . . . . . . . . . . . . . 498
,
Inhibición por retroalimentación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501
,
FISIOLOGIA, FISIOPATOLOGIA Y FARMACOLOGIA
, Hormona antidiurética (ADH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507
DE LOS EJES HORMONALES lNDIVIDUALES . . . . . . . . . . . . . . 501
Adenohipófisis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501
Eje hipotálamo-hipófisis-hormona del crecimiento . . . . . . 501
Eje hipotálamo-hipófisis-prolactina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 504
1 INTRODUCCIÓN
El hipotálamo y la glándula hipofisaria funcionan en forma
conjunta como los principales reguladores del sistema endo­
crino. Las hormonas secretadas por el l1ipotálamo y la hipófisis
controlan importantes funciones l1omeostásicas y metabólicas
como: reproducción, creci1niento, lactancia, fisiología tiroidea
y suprarrenal y homeostasis del agua. Este capítul o revisa la
fisiología y regulación de las hormo nas lupotalámicas-hipofisa­
rias mediante e l análisis del mecanismo de retroalimentación y
regulación de los diversos ejes hormonales. Se analizan la utili­
dad farmacológica de los factores hipotalámicos e hlpofisarios,
con énfasis en la regulación de vías endocrinas específicas. En
este capítulo existe n tres conceptos importantes: /) control hi­
potalámico de ]a liberación de hormonas hipofisarias, 2) inhi­
bición por retroalimentación negativa y 3) ejes endocrinos. La
comprensión de estas vías y sus mecanismos proporciona las
bases para el entendimiento de la farmacoterapia, con la fi nali­
dad de modular los ejes hipotalámico-hipofisarios.
1 FISIOLOGÍA DEL HIPOTÁLAMO
Y LA HIPOFISIS
Relación entre el hipotálamo y la hipófisis
Desde la perspectiva del desarrollo, la hipófisis consiste en
dos órganos estrecl1amente relacionados. La hipófisis anterior
(ade11ohipófisis), que se deriva del tejido ectodérmico y la hi-
498
.
•
Eje hipotálamo-hipófisis-hormonas tiroideas . . . . . . . . . . . 505
Eje hipotálamo-hipófisis- glándulas suprarrenales . . . . . . 505
Eje hipotálamo-hipófisis-gónadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 506
Neurohipófisis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507
Oxitocina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 509
CONCLUSIÓN Y DIRECTRICES A FUTURO . . . . . . . . . . . . . . . . . . 509
Lecturas recomendadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 509
pófisis posterior (neurol1ipófisis), tina estructura neural derivada
de la superficie ventral del diencéfalo. Los prefij os adeno -y
neuro- denotan e l origen ectodérmico bucal y neural de los
comp onentes anterior y posterior de la glándula hipófisis, res­
pectivamente. También existe un lóbulo inte1medio en la ma­
yoría de los mamíferos, pero es vestigial en los seres humanos.
Aunque la aden ohipófisis y neurohipófisis se derivan de di­
ferentes orígenes embriológicos, el l1ipotálamo controla la ac­
tividad de ambos lóbulos. La conexión entre el hipotálamo y la
hipófisis es uno de los puntos m.ás importantes de interacción
entre los sistemas nervioso y endocrino. El hipotálamo funciona
corno transductor neuroendocrino al integrar señales neurales
de] cerebro y convertirlas en mensajes quúnicos (sobre todo con
los péptidos) que regulan la secreción de l1ormonas hipofisarias.
A su vez, las l101monas hipofisarias alteran la actividad de los
órganos endocrinos periféricos.
El control hipotalámico de la adenohipófisis ocurre a través
de la secreción hip otalámica de ho1monas hacia el sistema vas­
cular portal hipotalámico-hipofisario (fig. 27-1). El lecho capilar
inicial de este sistema se forma a partir de las ramas de la arteria
hipofisaria superior que rodean las terminales axónicas de las
neui-onas hipotalámicas. Las fenest:raciones endoteliales en este
lecho capilar permiten la liberación de factores hipotalámicos
hacia el torrente sanguíneo. Esos capiJares se fusionan en venas
porta que se extienden a la adenohipófisis. Al llegar a esta, la5
venas se ranufican en un segundo lech o capilar y cubren las cé­
lulas endocrinas de la adenolupófisis con hormonas secretadas
por el hipotálamo.

GR es una mujer de 42 años de edad
que se dedica a las ventas. Viaja cons­
tantemente y se l e exige estar llena
de vitalidad y superar las proyeccio­
nes de ventas en cada trimestre. Hace
tres años m a nifestó i rregularidades
menstruales y tiempo después dejó de menstruar
por completo. En los últimos dos años ha percibido
incremento de la fatiga, dificultad para recorrer los
pasillos en las terminales aéreas y refiere cefalea
frecuente. Informó que siempre ha estrechado las
manos con fuerza y que en fechas recientes su anillo
de bodas le queda demasiado ajustado. GR también
refiere frustración porque desde hace poco ha tenido
que sustituir todo su calzado, porque su talla de za­
patos se i ncrementó de 7.5 a 9, además de aumentar
el ancho del calzado. También ha notado elevación
d e l a sudoración, incluso cuando no realiza ejercicio
y se ha incrementado el espacio entre sus dientes.
Preocupada por los cambios estéticos progresivos
y l a falta de l a menstruación, la paciente realizó una
búsqueda en Internet y encontró información de una
enfermedad conocida como acromegalia.
Al observar la notable similitud entre sus sínto­
mas y lo encontrado en I nternet, concretó una cita
con su médico para u n a revisión más amplia. Se le
realizaron estudios de sangre, en los que se encontró
aumento significativo de la concentración del factor
de crecimiento parecido a l a insulina {IGF-1 ) después
de l a corrección para la edad y género, y sus con­
centraciones de hormona de crecimiento fueron de
1 0 ng/mL (normal <1 ng/mL) después de una carga
d e glucosa oral de 75 mg. El estudio de resonancia
mag nética nuclear (MRI) de cráneo reveló un ade­
noma hi pofisario con diá metro máximo de 1.5 cm.
Estos resultados fueron compatibles con el diag­
nóstico de acromegalia por adenoma secretor de
hormona de crecimiento. Después del envío con u n
endocrinólogo y un neurocirujano, G R decidió some­
terse a hipofisectomía transesfenoidal. La paciente
toleró bien l a cirugía, pero persistieron elevadas las
concentraciones de hormona del crecimiento e IGF-1.
Con base en el aumento continuo de las concentra-
A diferencia de la conexión vascular indirecta entre el hipo­
tálamo y la adenohipófisis, existe una conexión neural directa
entre el hipotálamo y la neurohipófisis. Las neuronas sintetizan
hormonas, destinadas para el almacenamjento en la oeurohipó­
fisis, en los cuerpos celulares de los núcleos hipotalá1nicos su­
praóptico y paraventricular, que se transportan hacia los axones
de la neurohipófisis, donde se almacenan en terminales neuro­
nales l1asta que ocurre un estímulo liberador. La neurohipófisis
se considera una extensión del hipotála1no. Al igual que con la
adenohipófisis, las células endoteliales fenestradas en el lecho
capilar que rodean la neurohipófisis (que e11 este caso se origi­
nan de la arteria hipofismia inferior), facilitan la liberación de
hormonas hacia la circulación sistémica.
Durante el desarrollo y proliferación, el destino de las célu­
las de la hipófisis anterior es determinado por diversos factores
de transcripción, con la finalidad de orientar la diferenciación
terminal de estas en: células tirotropas, corticotropas, lactotro-
Capítulo 27 Farmacología del hipotálamo-hipófisis 499
ciones séricas de hormona del crecimiento e IGF-1, el
endocrinólogo prescribió tratamiento con octreótido.
G R toleró bien la inyección tres veces al día, excepto
la aparición de náuseas ocasionales como único
efecto adverso. Después de dos semanas de inyec­
ciones frecuentes, la paciente cambió a una forma de
depósito de acción prolongada de octreótido inyecta­
ble una vez por mes. La paciente refirió sentirse muy
feliz por la reducción de la administración del fár­
maco, aunque continuó con náusea leve y distensión
abdominal, como efectos secundarios del fármaco.
Después de seis meses de inyecciones de octreó­
tido de depósito, persistió la elevación de las con­
centraciones de hormona del crecimiento e IGF-1. La
paciente se refirió frustrada por la falta de mejoría en
sus estudios bioquímicos, pero percibió más energía
que antes del tratamiento y se había reanudado su
menstruación. El endocrinólogo indicó tratamiento
médico alternativo con pegvisomant, con la finalidad
de disminuir los efectos del aumento de las concen­
traciones de hormona del crecimiento. La paciente
inició con inyecciones diarias de pegvisomant y seis
meses más tarde las concentraciones de IGF- 1 re­
gresaron a l a normalidad. G R inició, nuevamente,
con viajes alrededor de toda la nación, intentando
i ncrementar sus ventas y permanecer en la ciudad
solo por períodos breves para realizarle resonancias
magnéticas y pruebas de función hepática anuales.
Preguntas
1 . ¿Por qué fue necesario que G R recibiera inyecciones
de octreótido y pegvisomant en lugar de prescribirle
tratamiento por vía oral?
2. ¿Por qué la determinación de las concentraciones sé­
ricas de IGF-1 son más apropiadas, como prueba de
detección de acromegalia, que las de la hormona del
crecim iento?
3. ¿Qué consideraciones anatómicas y hormonales
surgen por la interru pción súbita de la menstruación
normal?
4. ¿Cuál es el mecanismo de acción del octreótido y pe­
gvisomant para reducir las concentraciones d e I GF-1?
fas, somatotropas y gonadotropas. Tres ejemplos de factores
de transcripción fundamentales en el desru1·ollo de las células
adenohipofisarias son: Pit- 1 , T-Pit, y Prophet of Pit-1 (Prop-1).
La adenohipófisis es un conjunto heterogéneo de numero­
sos tipos celulares, cada uno con la capacidad de responder a
estímt1los determinados y liberar hormonas específicas hacia la
circulación general. Cada factor inhibidor y liberador hipotalá­
n1ico altera el patrón de secreción hormonal de uno o más tipos
celulares de la adenohipófisis (cuadro 27-1). Los factores libera­
dores también modifican otros procesos celulares en la adeno­
hipófisis, incluida la síntesis de l1ormonas y la producción de
células hipofisarias. La relación. entre los . factores de liberación
liipotalámica y las hormonas hipofisarias n.o siempre es 1: 1, así
como la interacción estimuladora. Por ejemplo, la somatosta­
tina inhibe la liberació11 de hormona del crecimiento (GH),de
la hor1nona estimulante de la tiroides (TSH) y de prolactina.
Por el contrario, la hormona liberadora de tirotropina (TRH)
500 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

Área hipotalámica

Quiasma ___
óptico Núcleo
paraventricular y
Arteria supraóptico
hipofisaria
superior

Sistema portal
hipotalámico­ Arteria
hipofisario hipofisaria
inferior FIGURA 27-1 . Sistema portal hipotalámico-hipofisario. Las neuronas en
el hipotálamo liberan factores reguladores que son transportados por el sis­
Circulación
tema portal hipotalámico-hipofisario hacia la adenohipófisis, donde controla
sistémica
la liberación de hormonas. Por su parte, las hormonas de l a neurohipófisis son
sintetizadas en los cuerpos celulares de las neuronas supraópticas y paraven­
triculares en el hipotálamo y se transportan a través de vías axonales hacia
Hacia la terminales en la neurohipófisis. Estas hormonas se almacenan en la neurohi­
Glándula hipófisis: circulación
Lóbulo anterior pófisis, desde donde son liberadas hacia la circulación sistémica. Obsérvese la
sistémica
Lóbulo posterior irrigación separada hacia los lóbulos anterior y posterior de la hipófisis.

estimula, principalmente, la liberación de TSH y prolactina. La
superposición de actividades de algunos factores liberadores y
factores liberadores-inhibidores, junto con las acciones antago­
nistas de algunos factores hipotalámicos estimuladores e inhibi­
dores, proporciona un mecanismo preciso para la regulación de
las vías de secreción.
Con la excepción de la dopamina, todos los factores libe­
radores hipotalániicos C(>nocidos son péptidos. Las hormonas
adenohipofisarias son proteínas y glucoproteínas. Las hormo­
nas adenohipofisarias se clasifican en tres grupos. Las hormo­
nas somatotróficas (hormona de crecimiento [GH] y prolactina)
están constituidas por 1 9 1 y 1 98 aminoácidos, respectivamente,
y existe una proteína monomérica con similar homología estruc­
tural. Las hormonas glucoproteínicas (hormona luteinizante [LH],
hormona foliculoestimulante [FSH] y la honnona estimulante del
tiroides [TSH]) son l1eterotriméricas, con carbohidratos unidos a
ciertos residuos. Estas tres hormonas comparten la misma subu-
nidad a. homóloga, que también es compartida por la hormona
gonadotropina crónica hwnana (hCG), pero cada una posee una
subunidad 13 singular que le confiere especificidad biológica.
La hormona adrenocorticotrópica (ACTH) pertenece a una clase
diferente, pues se procesa por proteólisis a partir de una proteína
precursora más grande. Los péptidos intactos y las proteínas no
se absorben a través de la luz intestinal; las proteasas locales
las digieren a sus aminoácidos constituyentes. Por esta razón,
la administración terapéutica de una hormona peptídica o un
antagonista hormonal debe llevarse a cabo por vía parenteral;
esto explica por qué en el caso clínico de este capítulo fue
necesario administrar de esa manera el octreótido y pegviso1nant.
La respuesta de las células adenohipofisarias a los factores
hipotalámicos inicia cuando estos últimos se enlazan con re­
ceptores específicos acoplados a proteínas G, ubicados en la
membrana plasrnática del tipo celular adenohipofisario apro­
piado. La mayor pai1e de estos receptores alteran las concentra-

TABLA 27-1 Tipos celulares de la adenohipófisis, factores de control hipotalámico y objetivos hormonales
PRINCIPAL
FACTORES FACTORES HORMONA ÓRGANO HORMONA
TIPO CELULAR DE ESTIMULADORES INHIBIDO•RES HIPOFISARIA EFECTOR DE LA PRODUCIDA POR EL
•
LA ADENOHIPÓFISIS HIPOTALAMICOS HI POTALAMICOS LIBERADA HORMONA ORGANO EFECTOR
Somatotropinas GHRH, grelina Dopa mina, somatostatina GH Hígado, cartílago Factor de crecimiento
parecido a l a insulina

Lactotropinas TRH Dopa mina, somatostatina Prolactina Glándula mamaria Ninguna

Tirotropinas TRH Somatostatina TSH Glándula tiroides Tiroxina, triyodotironina
Corticotropinas CRH Ninguno conocido ACTH Corteza suprarrenal Cortisol, aldosterona,
andrógenos
suprarrenales
Gonadotropinas GnRH Ninguno conocido LH y FSH Gónadas Estrógenos,
progesterona,
testosterona, inhibí na
Cada tipo celular de la adenohipófisis responde a mú l tiples factores, estimuladores e inhibidores, hipotalámicos. La integración d e estas señales determina la extensión de
la liberación hormonal por la adenohipófisis. Cada hormona tiene uno o más órganos efectores específicos, que a su vez estimula la liberación de sus propias hormonas.
Estas hormonas efectoras causan inhibición por retroalimentación en el hipotálamo y la adenohipófisis. ACTH (hormona adrenocorticotrópica); CRH (hormona liberadora
de corticotropina); FSH (hormona foliculoesti mulante); GH (hormona del crecimiento); GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas); LH (hormona luteinizante); TRH
(hormona liberadora de tirotropina); TSH (hormona esti mulante de la ti roides).

ciones de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) o inositol
1,4,5-trifosfato (IP3) y calcio en el interior de la célula (véase el
cap. 1). Los detalles moleculares de la señalización del receptor
proporciona la base para comprender la acción de los factores
hipotalámicos. Por ejemplo, la unión de la hormona liberadora
de hormona del crecimiento (GHRH) con sus receptores en las cé­
lulas somatotrofas incrementa la concentración intracelular de
AMPc y de Ca2+, mientras que la unión de somatostatina con
estos mismos las disminuye. Estas vías de señalización propor­
cionan la explicación bioquímica para las actividades opuestas
de GHRH y somatostatina en la liberación de GH por las células
somatotrofas.
El momento y patrón de liberación de los factores hipota­
lámicos son determinantes impo1tantes en la respuesta ade­
nohipofisaria. La mayor parte de los factores de liberación
hipotalámicos son secretados en forma cíclica o pulsátil, más
que de forma continua. Un ejemplo es la liberación hipotalá­
mica en pulsos de la hormona liberadora de gonadotropinas
(GnRH) con periodicidad de unas cuantas horas. La frecuencia
y magnitud de liberación de GnRH determina la intensidad de la
liberación de gonadotropinas hipofisarias, así co1no la propor­
ción en la secreción de LH respecto de FSH. La administración
continua de GnRH ocasiona supresión, más que estimulación,
de la actividad de las células gonadotropas hipofisarias. Estos
diferentes efectos farmacológicos de GnRH (que dependen de
la frecuencia y patrón de administración) tienen consecuencias
clínicas importantes. Aunqt1e no se ha estudiado con gran de­
talle, la mayor parte de los factores liberadores hipotalámicos
también se secretan en forma pulsátil.
Inhibición por retroalimentación
La inhibición por productos terminales controla estrechamente la
liberación de l1ormonas hipotalámicas e hipofisa1ias. Para cada
eje hipotálamo-hipófisis-órgano efector puede construirse una
imagen integrada de la forma en que cierto grupo de l1ormonas
afecta el sistema. Cada vía (incluidos uno o más factores hipo­
talámicos), tipo celular en la glándula hipofisaria y glándula (o
glándulas) efectora(s) se conocen como eje endocrino; el término
eje se utiliza para señalar uno de múltiples sistemas homeostási­
cos que se encuentran en control hipotalámico e hipofisario. Un
1nodelo simplificado consiste en cinco ejes endocrinos, con un
tipo de célula adenohipofisaria en el centro de cada eje (véase el
cuadro 27-1 para los tipos celulares adenohipofisarios).
Cada eje regula un aspecto importante de la horneostasis
endocrina y, por tanto, es sometido a regulación estrecha. La
inhibición por retroalimentación suele analizarse en términos
de "asas", porque cada conexión reguladora entre una hormona
específica y su sitio efector crea un asa que altera la intensidad
subsiguiente de la liberación hormonal. Estas asas de retroali­
mentación regulan estrechamente los ejes hipotalárnicos-hipo­
fisarios al proporcionar los grados de control para cada etapa
de la acción (fig. 27-2). En términos generales, las hormonas
sistémicas (producidas por los órganos efectores) ocasionan re­
gulación negativa en la hipófisis e liipotálarn.o para conservar
un ¡Junto de eqitilibrio en la liberación hormonal.
De la misma forma en que se hace referencia a las asas re­
guladoras para establecer las relaciones de la hormona con los
órganos efectores, diferentes enfermedades endocrinas se des­
criben según su origen en trastorno hipotalámico, hipofisario u
órgano efector. La enfermedad se conoce como primaria, se­
cundaria o terciaria, de acuerdo con la anomalía detectada en el
órgano efector, en la l1ipófisis o el ltipotálamo, respectivamente.
Por tanto, un trastorno endocrino primario es causado por
Capítulo 27 Farmacología del hipotálamo-hipófisis 501
Hipotálamo ---:---_
(
.J
Hipófisis _ _ ..,.
_
Cortisol
Glándula
suprarrenal
FIGURA 27-2. Sistema de retroalimentación hipotálamo-hipófisis-ór­
gano efector. Los factores hipotalámicos estimuladores (CRH) activan l a
liberación de hormonas hipofisarias (ACTH). En respuesta a las señales
hormonales hipofisarias, el órgano efector (glándula suprarrenal) produce
una hormona (cortisol). Además de sus funciones fisiológicas sistémicas (que
no se muestran), el cortisol ocasiona la regulación negativa del eje hipotálamo­
hipófisis-suprarrenal al inhibir CRH y ACTH. ACTH también ocasiona la
regulación negativa de CRH y así proporciona un control más sensible del eje.
enfermedad del órgano efector, uno secundario refleja alguna
enfemiedad hipofisaria y el terciario se relaciona con enfemie­
dad hipofisaria. Cuando la enfermedad subyacente tiene origen
prin1ario, secu11dario o terciario, puede haber consecuencias im­
portantes para establecer el diagnóstico y tratamiento.
1 FISIOLOGÍA, FISIOPATOLOG ÍA
V FARMACOLOGÍA DE LOS EJES
HORMONALES INDIVI DUALES
Adenohipófisis
Eje hipotálamo-hipófisis-hormona del crecimiento
El eje hipotálamo-hipófisis-hormona del crecimiento regula el
proceso general del desarrollo. Las células somatotrofas de la
adenohipófisis producen y secretan hormona del crecimiento.
La GH se expresa, sobre todo, en altas concentraciones du­
rante la pube1tad; se secreta en forma pulsátil con concentra­
ciones más altas durante el sueño nocturno. La mayor parte de
los efectos anabólicos de la GH son mediados por factores
de crecimiento parecidos a la insulina, en especial del factor de
crecimiento parecido a la insulina-1 (IGF-1 ), una hor1nona li­
berada hacia la circulación por los hepatocitos en respuesta a
la estimulación por GH. Aunque varios tipos celulares pueden
prodt1cir IGF-1, los hepatocitos contribuyen sorprendentemente
con la mayor parte de IGF- 1 detectable en la circt1lación. A di­
ferencia de la GH, cuya vida media es breve y su patrón de
secreción es pulsátil, el IGF-1 se enlaza con las proteínas y per­
manece estable en la circulación por períodos más prolongados
en concentraciones normales. De esta forma, la determinación
de IGF-1 representa una medición integrada de la actividad de
GH, que permanece estable a lo largo del día; por tanto, las
concentraciones de IGF-1 son más apropjadas que las de GH
para detectar acromegalia (como ocurrió en el caso clínico al
inicio de] capítulo).
502 PRINCIPIOS DE FARMACOLOG ÍA ENDOCRINA

Varios estímulos ambientales y biológicos regulan la secre­ para favorecer la liberación de OH, al actt1ar en receptores dife­
ción de OH. Los factores ambientales (hipoglt1cemia, sueño, rentes a los de OHRH. La mayor parte de la grelina es secretada
ejercicio y estado nutiicional adecuado) pueden incrementar la por las células del fondo gástrico durante el ayuno, vinculando el
secreción de OH. Los estímulos biológicos endógenos, que fa­ crecimiento con el estado nutricional y el equilibrio energético.
vorecen la liberación de OH, incluyen la producción de OHRH Hasta el momento se investigan compuestos que simulan la fun­
hipotalámica, esteroides sexuales (p1incipalmente durante la pu­ ción de la greli11a no son de origen peptídico y se administran
1

bertad), dopamina y grelina. La grelina es un péptido endógeno por vía oral, como secretagogos de OH; también se encuentran
que libera hormona del crecimiento, identificada y desc1ita en el en fase de estudio antagonistas para el control del apetito. Los
último decenio. Esta hormona tiene acción sinérgica con OHRH factores ambientales que inhiben la liberación de OH i ncluyen:

(l Eje normal © Insensibilidad a la hormona del crecimiento

Grelina GHRH Grelina GHRH
Somatostatina Somatostatina

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crecimiento
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FIGURA 27-3. Eje hipotálamo-hipófisis-hormona del crecimiento en la salud y la enfermedad. A. En el eje hipotálamo-hipófisis-hormona del crecimiento
normal, la secreción hipotalámica de hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) o grelina estimulan la liberación de hormona del crecimiento
(GH), mientras que la somatostatina inhibe la liberación de GH. La GH secretada estimula al hígado para sintetizar y secretar el factor de crecimiento
parecido a l a insulina-1 (IGF-1 ), que favorece el crecimiento sistémico. La IGF-1 también ocasiona inhibición de la liberación de GH de la adenohipófisis.
B. En los casos de insensibilidad a GH, la adenohipófisis secreta GH, pero el hígado no responde a la estimulación por dicha hormona. Como consecuencia se
reduce la secreción de IGF- 1 (líneas punteadas). La disminución en la inhibición por retroalimentación de la liberación de G H aumenta las concentraciones
plasmáticas de GH (línea gruesa). C. En la deficiencia secundaria, el trastorno depende de una adenohipófisis que no responde y secreta cantidades
reducidas de GH. Debido a que las concentraciones de G H son bajas, no ocurre esti mulación hepática para producir IGF-1. D. En la deficiencia terciaria, el
hipotálamo no secreta de forma apropiada GHRH (línea punteada); se desconoce la participación de la grelina en esta alteración. La deficiencia de GHRH
estimula inadecuadamente la secreción de G H por la adenohipófisis y, por tanto, disminución de la producción de IGF-1. E. En el exceso de GH, esta hormona
es hipersecretada por adenomas adenohipofisarios. Las concentraciones elevadas y no reguladas de G H incrementan la producción hepática de IGF-1 y
de esta forma, los efectos tróficos sistémicos. Como la secreción de GH ocurre a través de un adenoma autónomo hipofisario, suele ser menos eficaz la
retroalimentación negativa por acción de IGF-1.

hiperglucernia, p1ivación del sueño y n1al estado nutricional. Por
su parte, los factores biológicos endógenos que i11hiben la secre­
ción de GH se asocian con son1atostatina, IGF-1 y GH.
Fisiopatología y farmacología de la deficiencia de hormona
del crecimiento
La incapacidad para secretar hormona del creci1niento, incluso
para incrementar la secreción de IGF - 1 durante la pubertad
ocasiona retraso del creci1niento (fig. 27-3A-D). La deficiencia
de GH suele deberse a defectos en la liberación hipotalámica de
GHRH (deficiencia terciaria, fig. 27-3D) o por insuficiencia hi­
pofisaria (deficiencia secundaria, fig. 27-3C). Sin embargo, la
deficiencia en la secreción de IGF- 1 , en respt1esta a GH (ena­
nismo de Laron o deficiencia primaria, fig. 27-3B), provoca
talla corta, que no es susceptible de tratamiento con GH. La
sermorelina (GHRH sintética) puede administrarse por vía pa­
renteral para establecer la causa de la enfermedad. La tesamo­
relina, un análogo novedoso de GHRH, también ha demostrado
incrementar la secreción basal y pulsátil de GH; también se ha
presc1ito en el tratamiento de lipodistrofia relacionada con VIH.
Si un paciente muestra liberación lúpotalámica defectuosa de
GHRH, pero las células somatotTofas de la adenolúpófisis fun­
cionan de manera normal, la administración de GHRH exógena
incrementa la liberación de GH. Desde 2008 la sermorelina
dejó de comercializarse en Estados Unidos. Los fár1nacos exó­
genos alternativos prescritos actt1al mente para estimular la libe­
ración de GH incluyen: glucagón, arginina, clonidina e insulina
mediante la inducción de lúpoglucemia.
La mayor parte de los casos de retraso del crecimiento, de­
pendiente de hormona de crecimiento, se tratan con hormona
del crecimiento humana recombinante, cuyo nombre genérico
es somatotropina. Los esquemas típicos de dosificación con­
sisten en inyección subcutánea o intramuscular diaria. S e en­
cuentran en desarrollo nuevos análogos de GH, con vida media
más prolongada, con lo que se espera una dosificación menos
frecuente. El tratamiento con somatotropina es costoso y en
Estados Un.idos está aprobada para indicaciones específicas.
En adultos, para su aprobación es necesaria la confirmación
de la deficiencia de GH o panhipopituitarismo (la afectación
de al menos tres ejes hormonales), aunque se ha indicado sin
aprobación con fines deportivos. Algunas indicaciones de GH
en pediatría incluye a los pacientes con talla baja i diopática,
enfermedad renal crónica, síndrome de Turner y síndrome de
Prader-Willi. La prescripción de somatotropina en pacientes
con caquexia por sida o enfe1medades crónicas representa una
vía de estudio activo, aunque aún no se ha aprobado su indica­
ción. Los peptidomiméticos de hormona del crecimiento por vía
oral son un área de investigación activa.
El IGF-1 recombinante, conocido con el nombre genérico
de mecasermina, es un tratamiento efectivo en pacientes con
insensibilidad a GH (conocido como enanismo de Laron). La
mecasermina también ha sido aprobada para el tratamiento de
pacientes con deficiencia de GH y anticuerpos contra la hor­
mona del crecimiento. Los efectos secunda1i os de mecasermina
se asocian con lúpoglucemia e lúperte11sión intracranea1 en al­
gunos casos.
Fisiopatología y farmacología del exceso de hormona
del crecimiento
El exceso de GH se 01igina por un adenoma de células somato­
trofas (fig. 27-3E). Algunos síndromes relacionados con exceso
de GH incluyen la producción ectópica de GH o GHRH, pero
estos aspectos rebasan los objetivos de este capítulo. Tal altera-
Capítulo 27 Farmacología del hipotálamo-hipófisis 503
ción puede manifestarse de dos formas, según el exceso de GH
provocado antes o después del cierre de las epífisis óseas. El gi­
gantismo ocu1Te cuando se secreta GH en forma anormal antes
del cien·e de las epífisis, porque el incremento de las concentra­
ciones de IGF-1 favorece el crecimiento óseo longitudinal en
exceso. Después del cierre de las epífisis, las concentraciones
anormalmente elevad.as de GH provocan acromegalia, como
se ilustra en el caso clínico de este capítul o. Dicha alteración
ocurre porque, aunque IGF -1 ya no estimula el crecimiento lon­
gitudinal de los huesos, aún favorece el crecimiento de órga­
nos y tejido cartilaginoso. Las m.anifestaciones típicas incluyen
síntomas inespecíficos que experimentó al inicio la paciente
GR, como incremento en el grosor de las ma11os, aumento de la
talla del calzado, lúperhidrosis y fatiga. Otras manifestaciones
frecuentes se asocian con rasgos faciales toscos, macroglosia y
organomegalia. Las consecuencias de alguna tumoración lúpo­
fisaria (adenoma) también pueden ser evidentes, por ejemplo:
cefalea, pérdida de la función hormonal hipofisaria (manifes­
tada como inte1Tupción de la menstruación, similar al caso clí­
nico aquí descrito) y alteración de los campos visuales.
Las opciones de tratamiento disponibles para el adenoma
de células somatotrofas incluyen resección quirúrgica, medi­
camentos y radioterapia. La resección quirúrgica transesfenoi­
dal del adenoma es el tratamiento de elección en la actualidad.
Como se observa en el caso de GR, el éxito del tratamiento
quirúrgico es variable, en especial cuando el adenoma excede
1 cm y se requiere tratanuento médico adicional. Entre los medi­
camentos se inclt1yen: agonistas de los receptores de somatos­
tatina (también conocidos como ligandos de los receptores de
somatostatina [SRLJ o análogos de somatostatina), análogos de
dopamina y antagonistas de los receptores de GH.
Los ligandos de los receptores de somatostatina (SRL) son
la base del tratamiento médico. La somatostatina causa inlúbi­
ción fisiológica de la secreción de hormona del crecimiento; por
tanto, es el estándar de referencia para los adenomas de células
somatotrofas. La somatostatina es un tratamiento poco prescrito,
pues su vida media es de solo unos 1ninutos. El octreótido y lan­
reótido son péptidos sintéticos de acción prolongada, análogos
de la somatostatina, con los que se tiene amplia experiencia. El
pasireótido es el primer análogo de la somatostatina aprobado
en el tratamiento de la enfermedad de Cushing; también suele
indicarse en pacientes con acromegalia. Actualmente se reali­
zan estudios clúlicos para valorar la eficacia del octreótido por
vía oral en el tratamiento de la acromegalia. Los receptores de
la somatostatina tienen amplia distribución; la somatostatina y
sus análogos afectan muchos procesos de secreción. El octreó­
tido también puede indicarse en el tratamiento de várices eso­
fágicas y algunos tumores secretores hormonales; sin embargo,
la administración sistémica de SRL puede provocar efectos se­
cundarios como: náuseas, diarrea, cálculos biliares y trastornos
en la regulación de la glucosa. Las formulaciones de liberación
sostenida de SRL, como se ejemplifica en el caso clínico de
este capítulo, permiten la dosificación menos frecuente, pero no
parecen modificar el perfil de efectos sect1ndari os. La eficacia
de los SRL se basa en su capacidad para equilibrar las concen­
traciones de OH e IGF-1 en 60 y 80% de los pacientes con acro­
megalia; además, disminuye el tamaño del adenoma hipofisario
en 40 a 50% de los pacientes afectados.
La dopamina es un factor hipotalámico que ejerce su acción
en las células lactotropas para ocasionar la inhibición tisioló­
gica de la liberación de prolactina. La doparnina también esti­
mula a las células so111atotrofas para liberar GH en condiciones
fisiológicas, pero los paci entes con acromegalia pueden redu-
504 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
cir, aparentemente, la secreción de hormona del crecimiento en
respuesta a la dopamina. Este efecto puede deberse, en parte,
al linaje e1nb1ionario compartido de las células lactotropas y
somatotrofas; de hecho, 20 a 30% de los adenomas de célu­
las somatotrofas también secretan concentraciones elevadas
de prolactina. Con base en esta observación, los análogos de
la dopamina, bromocriptina y cabergolina, pueden prescribirse
como tratamiento auxiliar en pacientes con acromegalia. Aun­
que estos fármacos son menos costosos que los SRL y pueden
ad,ninistrarse por vía oral, los agonistas de los receptores de
dopamina suelen ser m . enos efectivos que los SRL; por tanto,
se consideran un tratamiento de segunda línea para este tipo
de alteración. Se revisa11 más adelante, en relació11 con el eje
hipotálamo-hipófisis-prolactina.
La molécula de GH tiene dos puntos de unión, cada uno
capaz de fijar un monómero del receptor de GH. La función de
GH requiere la dimerización del receptor después de la unión
con GH, para iniciar la activación del receptor y señalización
intracelular. El pegvisomant es un análogo de GH en el que se
ha modificado uno de sus sitios de fijación al receptor de GH
con mayor afinidad que la molécula original, pero en otro punto
de unión permanece inactivo. Por tanto, aunque el pegvisomant
se enlaza estrecharnente con el receptor monomérico de GH,
evita la dimerización del receptor, necesaria para la activación
subsiguiente del receptor y señalización intracelular. De hecho,
el fármaco funciona como antagonista competitivo de la activi­
dad de GH. Pegvisomant también contiene múltiples residuos
de polietilenglicol (PEG), o macrogol, lo que prolonga la vida
media del fármaco y permite la dosificación una vez al día.
Entre los tratamientos médicos disponibles, pegvisomant es
el más efectivo para reducir el efecto de IGF-1 , aunque ta1nbién
incrementa las concentraciones de GH y disminuye la secreción
de GH, mediante la inhibición por retroalimentación mediada
por IGF-1. Ha surgido preocupación por el incre1nento en la
génesis de tumores y aceleración del crecimiento del adenoma
de células sornatotrofas, con incremento de las concentraciones
de GH inducido por pegvisomant; sin embargo, hasta la fecha
no existen datos convincentes que apoyen estos hallazgos. En la
práctica actual se sugiere realizar resonancia magnética anual de
la hipófisis para vigilar el crecimiento del adenoma en pacien­
tes que reciben pegvisomant. Pese a st1 eficacia para el control
bioquúnico del exceso de IGF-1, el pegvisomant tiene varias li­
mitaciones importantes como: experiencia limitada con su pres­
cripción, elevado costo y anomalías en las pruebas de función
hepática. Como se observa en el caso de GR, el pegviso1nant se
prescribe como tratamiento de segunda o tercera línea, después
de haber recibido SRL. En el futuro, pegvisomant puede ser
uno de los fármacos con mayor indicación, siempre y cuando su
perfil de seguridad permanezca favorable.
Eje hipotálamo-hipófisis-prolactina
Las células lactotropas de la adenohipófisis producen y secretan
prolactina. Su actividad es inhibida por la secreción hipotalá­
mica de dopamina. La TRH puede incrementar la liberación de
prolactina, además d.e estimular las células tirotropas adenohi­
pofisarias. Los estrógenos y la lactancia aumentan la liberación
de prolactina, como se describe más adelante.
A diferencia de otras células adenohipofisiarias, las lacto­
tropas se encuentran en inhibición tónica por el hipotálamo,
posjb]emente mediada por la liberación hipotalámica de dopa­
mina (fig. 27-4). Por tanto, alguna alteración que interrumpa
el sistema portal hipotalámico-hipofisario provoca la disminu­
ción de la secreción de la mayor ¡Jarte de las hor,nonas ade-
TRH
Dopamina
PRL
Mama/tejido
mamario
Estrógenos Lactancia
FIGURA 27-4. Regulación del eje hipotálamo-hipófisis-prolactina.
La secreción de prolactina por las células lactotropas de la adenohipófisis es
inhibida en forma tónica por la dopamina hipotalámica. L a TRH hipotalámica
y los estrógenos circulantes estimulan la liberación de prolactina. Estas
señales inhibidoras y estimuladoras de las células lactotropas provocan
el equilibrio basal de la producción de prolactina. La alteración de este
equilibrio altera la producción de prolactina; por ejemplo, la interrupción
del tallo hipofisario disminuye el suministro hipotalámico de dopamina a las
células lactotropas, lo que deriva en elevada secreción de prolactina.
nohipo,fisarias, pero incre,nenta la liberación de prolactina.
Los pacientes qt1e reciben antipsicóticos del gn1po de las fe­
notiazinas o metoclopramida (véase el cap. 14), suelen tener
elevadas concentraciones de prolactina, porque estos fármacos
son antagonistas de los receptores de dopamina. La secreción
de prolactina no parece estar regulada por ningún sistema de
retroalimentación negativa identificado.
La función fisiológica de la prolactina i1nplica la regulación
del desarrollo de la glándula mainaria, y la biosíntesis y secre­
ción de proteí11as de la lecl1e. Las concentraciones de prolactina
son normalmente bajas en varones y mujeres no embarazadas.
El incremento de las concentraciones de estrógenos dU1·ante el
embarazo estimula a las células lactotropas para secretar abun­
dante cantidad de prolactina; sin embargo, dt1rante el emba­
razo los estrógenos antagonizan la acción de la prolactina en
la mama, lo que evita la lactancia hasta después del parto. La
succión representa un estímulo neural potente para la liberación
de prolactina; las concentraciones de prolactina se incrementan
hasta 100 veces en los siguientes 30 minutos de la alimenta­
ción por seno materno. Este mecanismo de retroalimentación
positiva de la lactai1cia en la secreción de prolactil1a asegura la
reposició11 continua de las reservas de leche. Si una madre no
alimenta por seno materno, las concentraciones de prolactina
disminuyen después de varias semanas.
El incremento de las conce11traciones de prolactina sup1ime
la síntesis de estrógenos, ya sea al antagonizar la liberación hi­
potalámica de GnRH o al disminuir la sensibilidad de las cé­
lulas gonadotropas a GnRH. Esto provoca la disminución de
la liberación de LH y FSH, además de reducir la estimulación

de los órganos efectores del eje hipotálamo-hipofisario-góna­
das, lo que ocasiona disminución en la sí11tesis de estrógenos y
supresión de la ovulación mientras la mujer alimenta por seno
materno. El in.cremento crónico en la secreción de prolactina,
como ocurre con los prolactinomas, también provoca la supre­
sión del eje liipotálamo-hipófisis-gónadas. Por esta razón, los
prolactinomas son una causa común de infertilidad, principal­
mente en mujeres con oligomenorrea o amenorrea.
La bromocriptina es un agonista sintético de los receptores
dopaminérgicos, cuya acción inhibe el crecimiento de células
Jactotrofas y la secreción de prolactina. Es un tratamiento que
se prescribe en pacientes con prolactinoma. La bromocriptina
tiene biodisponibilidad oral. Al igual que con el octreótido, la
mayor parte de los efectos secundarios se deben a las acciones
sistémicas. Los efectos secundarios de la bromocriptina inclu­
yen náusea y vómito, quizás por estimulación del área postrema
en el bulbo raquídeo para estimular la sensación de náuseas,
pues se encuentra fuera de la bruTera hematoencefálica y posee
receptores dopaminérgicos. El perfil de efectos secundarios
de los agonistas de receptores dopaminérgicos depende de su
especificidad. relativa para varios subtipos de sus receptores
(véase el cap. 14).
La cabergolina y quinagolida también son agonistas de re­
ceptores dopaminérgicos indicados en el tratamiento del prolac­
tinoma; la primera se encuentra disponible en Estados Unidos y
la segunda en Europa. Las ventajas de la cabergolina incluyen
intervalo de dosificación semanal o dos veces por semana y mí­
nimos efectos secundarios gastrointestinales. Aunque ambos fár­
macos se consideran de categoría B pru·a el embarazo (se cuenta
con datos insuficientes de seguridad obtenidos de estudios clí­
nicos bien controlados durante el embarazo o se han observado
efectos secundarios en estudios en animales), la 1nayoría de los
médicos prefiere prescribir la bromocriptina en lugar de cabergo­
lina durante esta etapa, porque existen más estudios al respecto.
Reportes recientes demuestran la relación entre cabergolina
y valvulopatía cardiaca. Estudios comparativos correlacionan
el riesgo del tratamiento con dosis elevadas de cabergolina en
pacientes con enfermedad de Parkinson, comparadas con dosis
más bajas en el tratamiento de pacientes con prolactinoma, en
quienes no l1a demostrado un vínculo significativo la valvulo­
patía cardiaca.
Eje hipotálamo-hipófisis-hormonas tiroideas
El hipotálamo secreta hormona liberadora de tirotropina (TRH),
que estimulan a las células tirotropas en la adenohipófisis para
producir y secretar TSH. A su vez, la TSH favorece la biosmte­
sis y secreción de hormonas tiroideas por la glándula tiroides.
Las hormonas tiroideas regulan la homeostasis e11ergética cor­
poral y ejercen un control lúpotalámico e hipofisario negativos
en la liberación de TRH y TSH, respectivamente (fig. 28-4).
Debido a que el tratamiento de sustitución con hormona
tiroidea es efectivo e11 pacientes co11 hipotiroidismo, la TRH
y TSH se administran para diagnosticru· la causa de la enfer­
medad. El hipotiroidismo es causado por la disfunción de la
glándula tiroides (deficiencia primaria); en este caso las con­
centraciones de TSH se incrementan por un mecanjsmo de re­
troalimentación negativa, que es inl1ibido por la deficiencia de
hormonas tiroideas. Por esta razón, la determinación de TSH
en suero es la principal prueba pare, detectar la enfermedad
tiroidea primaria. La administración de TRH es capaz de incre­
mentar la TSH, at1nque esta pn1eba no se inlplementa de manera
rutinaria en la práctica clínica. Por el contrario, si el lúpotiroi­
dismo es causado por algún defecto en la producció11 l1ipofisaria
Capítulo 27 Farmacología del hipotálamo-hipófisis 505
de TSH (deficiencia sect1ndaria), las concentraciones de TSH
no se elevará11 at1nque se encuentren bajas concentraciones de
hormona tiroidea. En este escenario, s i se administra TRH, el
incremento normalmente esperado de TSH sería nulo o dismi­
nuiría en forma significativa.
Casi todos de los casos de hipertiroidismo son prinlarios,
debido a la producción excesiva de hormonas tiroideas o su li­
beración de la glándula tiroides; en estos pacientes, las concen­
traciones de hormona tiroidea se encuenh·an elevadas y las de
TSH bajas (véase el cap. 28). En algunos pacientes el hipertiroi­
dismo puede 01iginarse por adenomas hipofisarios secretores de
TSH (hipertiroidismo secundario), sin supresión de las concen­
traciones de TSH (que se enct1entran normales o elevadas) ante
el incremento de las concentraciones de hormonas tiroideas. El
tratamiento de elección para los tumores hipofisarios secreto­
res de TSH es la resección quirúrgica. Cuando la cirugía no re­
para este padecimiento o está contraindicada, debe prescribirse
tratamiento médico con octreótido o lanreótido para inhibir la
secreción de TSH, con lo que se controla el hipertiroidismo y
disminuye el volumen del tu1nor.
A menudo se prescribe la combinación de TSH reco1nbi­
nante (tirotropina) y yodo radiactivo en pacientes con cáncer
tiroideo. La tirotropina se administra antes de indicar el t r a ­
tamiento con yodo radiactivo, con la finalidad de incrementar
al máximo la captación del radiomarcador con isótopos de 1 3 1 1
en el tejido tiroideo. Este método permite la administración de
pequeñas cantidades de radioisótopo, con lo que se mantiene
una exposición máxima de radiación en el tejido tiroideo y mí­
nima hacia otros tejidos. Otros aspectos de la farmacología de
la glándula tiroides se revisan en el capítulo 28.
Eje hipotálamo-hipófisis-glándulas suprarrenales
Las netu·onas del núcleo paraventricular del hipotálamo sinte­
tizan y secretan hormona liberadora de corticotropina (CRH). La
CRH se enlaza con los receptores de superficie celular en las cé­
lulas corticotropas de la adenohipófisis y estimulan a las células
corticotropas para que sinteticen y liberen hormona adrenocor­
ticotrópica (ACTH; también conocida como corticotropina). La
ACTH se sintetiza como parte de la propiomelanocortina (POMC),
un polipéptido precursor que es desdoblado en múltiples molé­
culas efectoras. Además de ACTH, el desdoblamiento de POMC
estimula la producción de hormona estimulante de los melanoci­
tos (MSH), lipotropina y (3-endorfina. La MSH tiene efectos en
la pigmentación cutánea. La ACTH es estJucturalmente similar
a MSH; las concentraciones elevadas de ACTH pueden unirse
a receptores de MSH para activarlos. En pacientes con hiposu­
prarrenalismo primario, el incremento de las concentraciones de
ACTH provoca el aumento de la pigmentación cutánea.
La ACTH estimula la síntesis y secreció11 de hormonas es­
teroides suprarrenocorticales, incluidos los glucocorticoides,
andrógenos y mineralocorticoides (fig. 27-5A). La ACTH es
necesa1ia para la secreción de glucocorticoides y andrógenos
suprarrenales. La producción de mineralocorticoides también
es regulada por el equilibrio de potasio y el estado del volumen
circulante; ACTH tiene participación relativamente menor en la
regulación de los 1nineralocorticoides; también posee un efecto
trófico en la zona fascicuJar y en reticular de la co1teza suprarre­
nal (fig. 29-1 ); la secreción excesiva de ACTH causa hiperpla­
sia suprarrenal, mientras que la deficiencia de ACTH provoca
atrofia suprarrenal. Entre los diversos prodt1ctos hormonales
esteroides de biosíntesis supran·enal, el cortisol probablemente
sea el más importante. Además de funcionar como el principal
inl1ibidor por retroalimentación de la liberación de ACTH lúpo-
506 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

e Eje normal €) Tumor suprarrenal primaria/ i dentificar si se trata de enfermedad primaria o secundaria. La
síndrome de Cushing administración de cosintropi11a en pacientes con i11suficiencia
CRH
suprarrenal primaria no i ncrementa la concentración plasmática
de cortisol, debido a la disfunción inherente de la biosíntesis su­
prarrenal. Por el contrario, su administración en paci entes con
i nsuficiencia suprairenal secu ndaria de inicio reciente aumenta
la concentración plasmática de cortisol. Sin embai·go, quienes
padecen insuficiencia suprai·renal secundaria de larga evolución
ACTH pueden tener una respuesta disminuida de cortiso1 con la admi­
nistración de cosi ntropina, principalmente provocada por atrofia
progresiva de la corteza suprarrenal sin producir los efectos trófi­
Cortisol Cortisol cos de ACTH.. Las alteraciones que requieren sustitución fisioló­
gica de glucocorticoides suelen tratarse con análogos de cortisol,
más que con ACTH, pues los productos h ormonales finales ge­
neran un control fisiológico más preciso. En el capítulo 29 se
revisa detalladamente la fisiología y farmacología del cortisol.

GnRH
(i Adenoma hipofisario/ @ Tumor secretor de ACTH ectópica (pulsátil)
enfermedad de Cushing

GnRH Activina
(continua)
ACTH ACTH
,,,·
,,' ........
�

Cortisol Cortisol Tumor

••
'
' ,I

Estrógenos (+/-) Testosterona (-)

lnhibina (-) lnhibina (-)

Ovarios o testículos

FIGURA 27-5. Eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal en la salud y en la

enfermedad. A. En el eje hipotálamo-hipófisis-glándulas suprarrenales de
pacientes sanos, la secreción de hormona liberadora de corticotropina (CRH)
estimula la liberación de hormona adrenocorticotrópica (ACTH). A su vez, la
ACTH estimula la síntesis y secreción de cortisol por la corteza suprarrenal. El
cortisol inhibe la liberación de CRH y ACTH. B. Un tumor suprarrenal primario
provoca el síndrome de Cushing, con producción autónoma de cortisol (línea
gruesa), independientemente de la regulación de ACTH. La producción
excesiva de cortisol suprime la producción de ACTH (línea punteada). C. Un
adenoma hipofisario productor de ACTH ocasiona la enfermedad de Cushing,
al secretar en forma autónoma cantidades excesivas de ACTH (línea gruesa),
lo que estimula a la glándula suprarrenal para producir grandes cantidades
de cortisol (línea gruesa). La secreción de ACTH por el tumor disminuye la
sensibilidad a la inhibición por retroalimentación del cortisol. D. Un tumor
ectópico secretor de ACTH (por ejemplo: carcinoma pulmonar microcítico)
también estimula la glándula suprarrenal para producir grandes cantidades
de cortisol, que suprime la producción hipofisaria de ACTH. Sin embargo,
las concentraciones circulantes de ACTH permanecen elevadas por la
producción ectópica de la hormona.
fisaria, ej erce su acción como "hormona del estrés", participa en
el tono vascular, equilibrio de e]ectrolitos y homeostasis de ]a
glucosa. La deficiencia de cortisol puede provocar rápi dam ente
una enferm edad crítica o la muerte, mientras que el exceso pro­
duce síndrome de Cushing (fig. 27-SB).
La cosintropina es una forma si11tética de ACTH, se pres­
cribe cuando se sospecha de insuficiencia suprarrenal y para
FIGURA 27-6. Eje hipotálamo-hipófisis-gónadas. La hormona liberadora de
gonadotropinas (GnRH) es secretada por el hipotálamo en forma pulsátil, lo
que estimula a las células gonadotropas en la adenohipófisis para secretar
hormona luteinizante {LH) y hormona foliculoestimulante {FSH). La LH y
FSH estimulan a los ovarios o testículos para producir hormonas sexuales,
estrógenos o testosterona, respectivamente, para inhibir l a liberación
adicional de LH y FSH. Sin embargo, en forma paradójica, el aumento de
las concentraciones de estrógenos, que son secretados por los folículos
en desarrollo durante la fase folicular del ciclo menstrual, inducen un
mecanismo de retroalimentación posi tiva a la mitad del ciclo ovulatorio, con
un pico en la secreción de LH y FSH. La inhibina también es producida por las
gónadas en respuesta a la FSH y ejerce u n mecanismo de retroalimentación
negativa en las células gonadotropas para inhibir l a liberación adicional
de FSH. La activina hipofisaria, producida localmente, funciona en forma
paracrina para estimular la secreción de FSH. La GnRH exógena administrada
en forma pulsátil puede inducir la ovulación en mujeres con infertilidad de
origen hipotalámico; sin embargo, su administración continua suprime la
respuesta de las células gonadotropas, en respuesta a la GnRH endógena;
por lo tanto, disminuye la producción de hormonas sexuales. Los análogos de
GnRH con incremento de l a estabilidad metabólica y semividas prolongadas
toman ventaja de este efecto y se prescriben para suprimir la producción de
hormonas sexuales en pacientes con pubertad precoz y cáncer de próstata.

La CRH se utiliza como l1erramienta diagnóstica para la ob­
tención de muestras del seno petroso, para la deternunación de
ACTH. La CRH puede administrarse para diferenciar si la se­
creción excesiva de cortisol se debe a un adenoma hipofisa1io
o algún tumor ectópico secretores de ACTH (fig. 27-5). Si el
hipercortisolismo es consecuencia de un adenoma hipofisario
de células corticotropas (enfe1medad de Cushing), la adminis­
tración de CRH aumentará las concentraciones sanguíneas de
ACTH (fig. 27-5C). Esta respuesta no se observa en pacientes
con tumores ectópicos secretores de ACTH, ya que secreta una
tasa autónoma constante de dicha hormona (fig. 27-5D).
El síndrome de Cushing es una enfermedad provocada por
t11mores suprarrenales p1in1arios. El tratamiento de elección
consiste en resección quirúrgica, aunque existen diversos tra­
tamientos médicos. La metirapona, ketoconazol y mitotano son
potentes inlubidores de la esteroidogénesis suprarrenal y pue­
den prescribirse para reducir la producción de cortisol, nuentras
que la mifepristona antagoruza la unión con los receptores pe­
riféricos de cortisol (véase el cap. 29). Estos fármacos ta.mbién
se indican en pacientes con enfermedad de Cushing, aunque no
funcionan en el tumor hipofisario mismo. Hasta la fecha existen
pocos tratamientos eficaces para reducir la secreción de ACTH
en pacientes con enfermedad de Cushing.
Hace poco se aprobó el pasireótido en el tratamiento de la
enfermedad de Cushing. Este fármaco es un análogo de la so­
matostatina que funciona en los receptores de la misma, con
mayor afinidad para el subtipo 5. Estt1dios clínicos demostraron
disminución significativa de las concentraciones de cortisol en
pacientes con enfermedad de Cushing que reciben pasireótido.
La hlperglucemia fue un efecto secundario común aunque, se
mantienen reducidas las concentraciones de cortisol.
Eje hipotálamo-hipofisario-gónadas
Las células gonadotropas en la adenohipofisarias, porque se­
cretan: LH y FSH, que en conjunto se conocen como gona­
dotropinas. La LH y FSH son heterodímeros compuestos por
suburudades ex. y '3. Ambas comparten las nusmas subunidades
ex. con la TSH y hCG, pero poseen subunidades '3 singulares.
Las células gonadotropas regulan la secreción de LH y FSH en
forma independiente. Este eje se ilustra en la figura 27-6.
Las gonadotropinas controlan la producción ho1monal por
las gónadas, para favorecer la síntesis de andrógenos y estró­
genos. Los efectos de los estrógenos y de otras hormonas re­
productivas en la adenohipófisis son complejos. En varones, las
gonadotropinas son inhibidas por retroalimentación negativa
estimulada por la testosterona. Por el contrario, en mujeres,
según la tasa de cambio y concentración absoluta de estrógenos,
además de la etapa del ciclo menstrual, los estrógenos pueden
ejercer efectos inhibidores y excitadores en las gonadotropinas.
La inhibina es una hormona producida en las gónadas, co11 prin­
cipal efecto inhlbidor en la secreción de FSH y n1uy poco en la
de LH. La activina es un factor paracrino producido y con ac­
ción local en la hlpófisis y las gónadas, además de ejercer cierta
función en la hlpófisis para estimular la secreción de FSH (fig.
27-6). El control endocrino del proceso reproductivo se revisa
con mayor detalle en el capítulo 30.
La GnRH natural tiene vida media corta y puede adminis­
trarse en forma pulsátil para estimular la liberación de gona­
dotropinas, mientras que los análogos de GnRH con vida inedia
más prolongada se prescriben para suprimir la producción de
hormonas sexuales, al desensibilizar la hipófisis a la actividad
estiniulante del factor liberador natural (fig. 27-6). La princi­
pal diferencia farmacológica entre los agorustas actual1nente
Capítulo 27 Farmacología del hipotálamo-hipófisis 507
aprobados de GnRH se asocia con la vía de administración. La
leuprolida es el agonista de GnRH más prescrito; puede admi­
nistrarse por vía subcutánea diaria o como inyección de depósito
de administración mensual. Los implantes de bomba osmótica
(véase el cap. 55) se encuentran disponibles para suministrar
acetato de leuprolida a una tasa de admirustración controlada
por hasta. 12 meses. Los agonistas de acción prolongada se indi­
can para suprimir la función de las gonadotropinas en diferentes
situaciones o alteraciones clínicas como: fertilización in vitro,
endometriosis, mio1nas uterinos, pubertad precoz y cáncer de
próstata dependiente de andrógenos. El principal inconveniente
es que la supresión de las gonadotropinas no ocurre de inme­
diato; se observa un incremento transitorio (de varios días) en
las concentraciones de hormonas sexuales, seguida de supre­
sión prolongada de la síntesis y secreción de hormonas.
La FSH se administra para estimular la ovulación en procesos
de fertilización in vitro. Actualmente se encuentran disporubles
dos fármacos aprobados por la U.S. Food and Drug Administra­
tion (FDA). La urofolitropina es una FSH aislada y pu1ificada de
la orina de mujeres posmenopáusicas, mientras que la folitropina
es una forma recombinante de FSH. Ambos fármacos estimu­
lan eficazmente la ovulación, pero pueden causar síndrome de
hiperestimulación ovárica. Una forma poco común de síndrome
de hiperestimulación ovárica durante el embarazo (síndrome de
hiperestimulación ovárica gestacional familiar) es provocada por
una mutación heredada en los receptores de FSH. Esta muta­
ción permite que la gonadotropina coriónica humana (bCG), una
hormona con altas concentraciones durante la etapa irucial del
embarazo, estimule los receptores de FSH. La l1iperestimulación
resultante de los receptores de FSH parece aumentar el tamaño
del folículo y provocar secuelas características de este síndro1ne.
Un área de i11vestigación activa consiste en evaluar si las muta­
ciones sirrulares en los receptores de FSH pueden asociarse con
casos de hlperestimulación ová1ica faimacoinducida.
En algunas ocasiones, los antagonistas d.e receptores de
GnRH (cetrorelix y ganirelix) se prescriben en pacientes someti­
das a reproducción asistida. Estos fármacos supri1nen los picos
prematuros de LH al inicio de la fase mesofolicular del ciclo
menstrual, lo que mejora las tasas de implantación y embarazo
(véase el cap. 30). Los antagonistas de GnRH también pueden
indicarse como paliativos en pacientes con cáncer de próstata
metastásico. En esta situación, un antagorusta directo de GnRH
evita los picos i11iciales de testostero11a causados por el trata­
miento con agorustas de GnRH.
Neurohipófisis
El lóbulo anterior de la lupófisis secreta diversas hormonas,
mientras que el lóbulo poste1ior (neurohipófisis) libera solo
dos: hormona antidiurética (ADH) y oxitocina. La ADH es un
regulador importante del volumen y la osmolaridad plasmáti­
cas, mientras que la oxitocina posee efectos fisiológicos en las
contracciones uterinas y la lactancia.
Hormona antidiurética (ADH)
La ADH es una hormona peptídica producida por las células
magnocelulares del hlpotálamo. Las células en esta región po­
seen osmorreceptores que perciben los cambios de os1nolaridad
extracelular. El incremento en la osmolaridad estimula la secre­
ción de ADH de las terminales nerviosas de la neurohipófisis.
La ADH se enlaza con dos tipos de receptores: VL y V2. Los
receptores V 1 se ubican en las arterias sistémicas y su función
consiste en mediar la vasoconstricción. Esta propiedad ofrece a
la ADH s11 nombre alternativo: vasopresina. Los receptores V2,
508 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

t1bicados en la nefrona, estimulan la expresión de los conductos
de agua de la superficie celular, con la finalidad de increme11tar
la reabsorción de agua en el túbulo colector, como se menciona
en el capítulo 21. Ambas acciones de laADH se combinan para
mantener el tono vascular al 1) incrementar la presión arterial y
2) aumentar la reabsorción de agua.
La alteración de la homeostasis de la ADH ocasiona dos tras­
tornos fisiopatológicos importantes. La secreción excesiva de
ADH causa síndrome de secreción i11apropiada de ADH (SIADH)
y la secreció11 deficiente, con disminución de su respuesta, pro­
voca diabetes insípida. En la SIADH, la secreción deADH ocurre
sin importar el estado volumétrico u osmolar. Una de las causas
más comunes de SIADH es la secreción ectópica de ADH por
el carcinoma pulmonar microcítico, aunque también puede ori­
ginare por efectos medicame11tosos o por consecuencia de casi
cualquier trastorno de tipo pulmonar, lesión del sistema nervioso

---
.........--...-- \ 1
1
1
1
:1 ADH
1
•
1
1

'
1

''
1
1
1

,:.
1

1
1
1
1

0
1
1
: Agua --,...- Receptor V2
•
1
1

1
1
1
1
1
1

•• S.in cambios en la expresión

de los conductos de agua • •
Célula del túbulo colector
ADH ADH

�-------------------------------------------------------

- Agua
-
Receptor
V2 ausente
o que no
1 responde

Incremento en la expresión Sin cambio en la expresión

1
1
1

de los conductos de agua !

1
Célula del túbulo colector de los conductos de agua
1
1
1
1

Desmopresina

-
Incremento en la expresión
de los conductos de agua

FIGURA 27-7. Comparación entre diabetes insípida neurógena y nefrógena. A. La hormona antidiurética (ADH), liberada por las terminales nerviosas
en la neurohipófisis, estimula los receptores Vi en las células de los túbulos colectores renales, con lo que incrementa la expresión de los conductos
de agua en la membrana apical de estas células. El aumento en la expresión de los conductos de agua incrementa el flujo de agua a través de la célula.
B. En la diabetes insípida neurógena, la neurohipófisis es incapaz de secretar ADH. En consecuencia, no existe estimulación de los receptores renales V2
por la ADH y las células de los túbulos colectores son incapaces de incrementar la expresión de los conductos de agua. C. La administración exógena de
desmopresina, un análogo de ADH, puede reponer la deficiencia de ADH derivada de la neurohipófisis: por tanto, representa un tratamiento efectivo para
la diabetes insípida neurógena. D. En la diabetes insípida nefrógena los receptores V2 están ausentes o no responden a l a estimulación por l a ADH. La fal ta
de receptores funcionales V2 evita que la célula responda a la ADH, con lo que incrementa la expresión de los conductos de agua.

central o cirugía l1ipofisaria. La secreción excesiva de ADH
estimula persistentemente los receptores V I y V2, lo que causa
hipertensión y retención excesiva de agua. La retención inapro­
piada de agua puede disminuir la concentración extracelular
de sodio. Anteriormente, cuando no podía extirparse la fuente de
secreción excesiva de ADH, el único tratamiento efectivo para
la SIADH consistía en restricción del consumo de líquidos o la
administración de soluciones salinas hipertónicas. En el último
decenio, el descubrimiento de antagonistas de receptores de va­
sopresina y su aplicación clínica ha proporcionado más opciones
terapéuticas para el tratamiento de esa enfermedad.
Conivaptano y tolvaptano son antagonistas de los receptores
de vasopresina aprobados recie11teme.nte por la FDA para l a hi­
ponatre1nia inducida por SIADH. E l tolvaptano es un antagonista
específico de los receptores V2 qt1e se indica en pacie11tes con
insuficiencia cardiaca, mientras que el conivaptano es un anta­
gonista mixto de los receptores V 1 y V2 , prescrito en pacientes
a
con hiponatremia euvolémica e hipervolémica. Ambos fármacos
se encuentran disponibles para administración por oral. La de­
meclociclina (un antibiótico del grupo de las tetraciclinas; véase
el cap. 34) y el litio (cap. 15) son tratamientos farmacológicos
adicionales que pueden indicarse en el tratamiento de SIADH.
La diabetes insípida y la diabetes mellitus se caracterizan
por manifestar sínto1nas de sed, polidipsia y poliuria. Pese a
sus similitudes fenotípicas, las cat1sas de la diabetes melli.tus y
diabetes insípida no tien.en relación entre sí. La diabetes insí­
pida es un trastorno provocado por deficiencia de vasopresina
o resistencia a la misma, mientras que la diabetes mellitus es
cat1sada por deficiencia en la producción de insulina o bien, por
insensibilidad de los tejidos efectores a la misma (véase el cap.
31). La diabetes insípida se caracteriza por poliuria y polidipsia
secundaria a la incapacidad para concentrar 01ina y retener agua
libre en los túbulos renales colectores. Puede establecerse una
diferenciación entre ambos tipos de diabetes insípida. La diabe­
tes insípida neurógena es consecuencia de la incapacidad de las
neuronas hipotalámicas para sintetizar o secretar ADH. En esta
alteración, la administración de un análogo exógeno de ADH,
como la desmopresina, pro voca la estimulación de los recepto­
res V2 y concentración de la orina con disminución de la sed
(fig. 27-7). La diabetes insípida nefrógena se origina por la in­
capacidad de las células de los túbulos colectores renales para
responder a laADH (resistencia a la ADH). La diabetes insípida
nefrógena puede ser causada por una 1nutación en el receptor V2,
de tal forma que laADH es incapaz de enlazarse con el receptor
o estimular la señalización por el receptor o bien, existe resisten­
cia inducida por fármacos; el litio es uno de ellos.
En pacientes con diabetes insípida nefrógena, la adminis­
tración de desmopresina provoca pocos o ningún cambio en
la concentración de la orina o sed, pues el receptor V2 es in­
sensible a la ADH y sus análogos. Los pacientes con diabetes
insípida nefrógena pueden recibir tratamiento con amilorida o
hidroclorotiazida. El mecan:ismo propuesto por el que estos diu­
réticos evitan la pérdida excesiva de agua libre es paradójico;
indt1cen un estado de reducción del volumen circulante, lo que
favorece el incremento en la absorción de agua en los túbulos
proximales y disminuyen el suministro de agua al sitio donde
ocurre la resistencia a la ADH, es decir, los túbulos colectores.
Oxitocina
La oxitocina es una hormona peptídica producida por las células
paraventiiculares del hipotálamo. Mucl1as de las funciones co­
nocidas de la oxitocina se relacionan con la contracción 1nuscu­
lar; dos de estos efectos son la liberación de la leche durante la
Capítulo 27 Farmacología del hipotálamo-hipófisis 509
lactancia y la contracción uterina. E n la respuesta al descenso
de la leche, la estimulación al hipotálamo provoca la liberación
de oxitocina en la sangre desde las terminales nerviosas en la
neurohipófisis. La oxitocina causa contracción de las células
mioepiteliales que rodean los alveolos de la glándula mamaria.
Esto representa una acción fisiológica importante durante la lac­
tancia. Además, se sabe desde hace tie1npo que la administra­
ción de oxitocina provoca contracciones uterinas. La liberación
de oxitocina probablemente no sea el estímulo fisiológico que
origine el trabajo de parto; sin embargo, su prescripción farma­
cológica induce el trabajo de parto.
1 CONCLUSIÓN V DIRECTRICES
A FUTURO
Los análogos o derivados de hormonas del hipotálamo y la
hipófisis pueden prescribirse para modificar los �jes endo­
crinos respectivos de cada hormona. E l reconocimiento de
las relaciones y efectos de los trastornos primarios, secunda­
rios o terciarios del eje hipotálamo-hipófisis son importantes
para comprender las opciones diagnósticas y terapéuticas
apropiadas. La determinación de horrnonas hipotalámicas
(CRH, GHRH, TRH) puede utilizarse para establecer el
diagnóstico de alguna enfermedad endocrina subyacente o
como agente terapéutico para suprimir un eje hormonal (GnRH,
somatostatina, dopamina). Las l1ormonas adenoltipofisarias
pueden administrarse como tratamiento de sustitución en casos
de deficiencia (GH) o para efectuar fines diagnósticos (ACTH).
La neurohip ófisis produce ADH y oxitocina, que pueden
prescribirse en el tratamiento de diabetes insípida neurógena
y para inducir el trabajo de parto, respectivamente. A vanees
recientes han llevado al descubrimiento de nuevos tratamientos
que incrementan las opciones terapéuticas para la ll ipersecreción
hormonal por enfermedad de Cushing. Las direcciones a futuro
en la farmacología hipotalámica e hipofisaria incluyen el diseño
de nuevos sistemas de su1ninistro de fárrnacos, la síntesis de
análogos de hormonas no peptídicas que pueden administrarse
por vía oral e investigaciones para comprender mejor el
mecanismo de los receptores hormonales y la señalización para
i1nplementar el diseño de nuevos tratamientos farmacológicos.
Agradecimientos
A Ehrin J. Armstrong y Armen H. Tashjian, Jr. por su valiosa
contribución a este capítulo en la primera y segunda ediciones
de la obra Principios de farmacología. Bases fisiopatológicas
del trataniiento farmacológico.
Lecturas recomendadas
Colao A, Petersenn S, Newell-Price J, et al. A 1 2 -month phase 3 srudy of pasi­
reotide in Cushing's disease. N Engl J Med 2012;366:914-924. (Estudio clínico
reciente de pasireótido. )
Gadelha MR, Bronstein MD, Brue T, et al. Pasireotide C2402 Study Group.
Pasireotide versus continued treatment with octreotide or lanreotide in patients
with inadequately controlled acromegaly (PAOLA): a randomised, pbase 3 tria!.
lo,ncet Diabetes Endocrinol 2014;2:875-884. (Estudio clínico de pasireótido
para la acro,negalia.)
Hays R. Vasopressin antagonists-progress and promise. N Engl J Med
2006;355:2146-2148. (Perspectiva sobre SIADH y el futuro de los antagonistas
de vasopresina.)
Me!Jned S. Acromegaly. N Engl .1 Med 2006;355:2558-2273. (Revisión de la jisio­
patología de la hormona del creci,niento y el trata,niento de La acrornegalia.)
Verhelst J, Abs R. Hyperprolactinemia. Treat Endocrino/ 2003;2:23-32. (Revi­
sión de lafisiopalología y tratamiento de la hiperprolactinem.ia.)
RESUMEN DE FÁRMACOS: CAPÍTULO 27 Farmacología del hipotálamo e hipófisis
'"tl
FÁRMACO APLICACIONES CLÍNICAS EFECTOS SECUNDARIOS GRAVES V COMUNES CONTRAINDICACIONES CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS :X,
z
e,
TRATAMIENTO DE SUSTITUCION CON HORMONA DEL CRECIMIENTO Y FACTOR DE CRECIMIENTO PARECIDO A LA INSULINA '"tl
-
C)
Mecanismo: sustituye o estimula la liberación del factor de crecimiento parecido a la insulina o de hormona de crecimiento (/)
o
Somatotropina (hormona Retraso en el crecimiento en niños Incremento de la presión intracraneal, Hipersensibilidad al fármaco Prescribirse con precaución en pacientes con m
de crecimiento [GH]) con deficiencia de GH, síndrome de hipotiroidis,no, pancreatitis, escoliosis, Pacientes con cierre de epífisis diabetes y en niños cuya deficiencia de GH es :X,
Somatrem Turner, síndrome de Prader-Willi o deslizamiento de la epífisis femoral superior, Presión intracraneal subyacente consecuencia de una lesión intracraneal. s:
)>
nefropatía crónica tumor intracraneal, seudotumor cerebral, otitis activa Disponible en inyección de depósito. e,
C)
Talla baja idiopática media, crecimiento rápido de nevas Cáncer activo Los glucocorticoides inhiben el efecto estimulador r­
o
Tratamiento de sustitución de Hiperglucemia, edema periférico, reacción en Retinopatía diabética proliferativa del crecimiento de la somatotropina G)

►-
G H endógena en adultos con m
el sitio de inyección, artralgias, mialgias, Insuficiencia respiratoria aguda
deficiencia de GH parestesias, cefalea, síntomas seudogripales Enfermedad crítica-aguda por z
o
C)
complicaciones después de cirugía e,
:X,
cardiaca a corazón abierto, cirugía
z
abdominal, múltiples traumatismos )>

por accidentes
Síndrome de Prader-Willi en
pacientes con obesidad grave, con
antecedentes de obstrucción de
vías respiratorias o apnea del sueño

Sermorelina (hormona Valoración diagnóstica de la Reacción en el sitio de inyección (efecto secundario Contraindicaciones compartidas: Desde 2008 dejó de comercializarse la sermorelina en
liberadora de hormona disminución de las concentraciones compartido); rubor cutáneo transitorio, desarrollo Hipersensibilidad al fármaco Estados Unidos
del crecimiento plasmáticas de hormona del de anticuerpos (sermorelina); artralgias, edema Tesamorelina: Vigilar las concentraciones de glucosa e IGF-1
[GHRH]) crecimiento (sermorelina) periférico, mialgias (tesamorelina) Cáncer activo durante el periodo de tratamiento (tesamorelina)
Tesamorelina Lipodistrofia por VIH (tesamorelina) Embarazo
Alteración del eje hipotálamo­
hipofisario

Mecasermina Deficiencia primaria de IGF-1 Hipoglucemia, aumento de la presión intracraneal, Hipersensibilidad a la mecasermina 1 GF-1 recombinante
convulsiones Estimulación del crecimiento en Disponible en inyección, con administración una o
Hipertrofia amigdalina, reacción del sitio de pacientes con cierre de las epífisis dos veces al día

-- inyección, lipohipertrofia Neoplasia sospechosa o activa

FARMACOS QUE DISMINUYEN LA SECRECION O LA ACCION DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO

r r r

Mecanismo: inhibe la liberación de GH (ligando del receptor de somatostatina: octreótido, lanreótido), antagonista receptor de GH (pegvisomant)
Octreótido Indicación compartida: Hiperglucemia, hipoglucemia, hipotiroidismo Hipersensibilidad al fármaco También se prescribe en el control de la hemorragia
Lanreótido Acromegalia (efectos secundarios compartido); arritmias, gastrointestinal y para reducir la diarrea secretora
Octreótido: bradicardia, colangitis ascendente (octreótido) El octreótido y lanreótido se encuentran disponibles
Síndrome carcinoide Molestias abdominales (efecto secundario en preparados de depósito, con administración
Diarrea por tumores secretores de compartido); dorsalgia, cefalea, mareo, fatiga una vez al mes
péptido intestinal vasoactivo (octreótido)

Pegvisomant Acromegalia Dolor torácico, hepatitis, reacción anafilá ctica No se han establecido Los pacientes deben practicarse resonancia
Diarrea, náuseas, enfermedades infecciosas, contraindicaciones específicas magnética anual para descartar aumento de
enfermedad seudogripal tamaño del adenoma
Efectivo en el control bioquímico, pero con elevado
costo
Existe preocupación de la posible inducción de
tumores por GH y aceleración del crecimiento del
adenoma de células somatotrofas a hipofisarias
-
FARMACOS QUE DISMINUYEN LAS CONCENTRACIONES DE PROLACTINA
Mecanismo: inhibe la liberación de prolactina hipofisaria

Bromocriptina H iperprola ctinemia
Acromegalia
Enfermedad de Parkinson
Diabetes mellitus tipo 2
Síndrome de amenorrea-galactorrea
n o relacionada con embarazo
Trombosis de arterias coronarias, valvulopatía
cardiaca, derrame pericárdico, úlcera
gastrointestinal, alucinaciones, trastornos
psicóticos, derrame pleural fibrosis pulmonar
Molestias gastrointestinales, astenia, mareo,
cefalea, rinitis, fatiga
Hipersensibilidad al fármaco
Alimentación del seno materno
Período puerperal en mujeres con
antecedente de arteriopatía
coronaria o enfermedades
cardiovasculares graves
Síncope migrañoso
Hipertensión descontrolada
Alcaloide de ergotamina; se administra cada 12 horas
La administración intravaginal reduce los efectos
secundarios gastrointestinales
Puede ocurrir intolerancia al alcohol
Ocurre el fenómeno de primera dosis en 1 % de los
pacientes, que puede ocasionar síncope
La administración simultánea con amitriptilina,
butirofenonas, imipramina, metildopa, fenotiazinas
o reserpina incrementa la concentración de
prolactina
La administración simultánea con antihipertensivos
puede potenciar la hipotensión
N o se recomienda la bromocriptina para suprimir la
lactancia en mujeres puérperas

Cabergolina H iperprola ctinemia Insuficiencia cardiaca, trastornos del pericardio,
valvulopatía cardiaca, fibrosís retroperitoneal,
fibrosis pulmonar, derrame pleural
Náuseas, mareo, cefalea
Hipersensibilidad al fármaco
Valvulopatía cardiaca
Hipertensión descontrolada
Antecedente de trastorno pericárdico,
pulmonar o fibrosis retroperitoneal
Indicarse con precaución en pacientes propensos
a arritmias y con trastornos psiquiátricos
subyacentes
Prescribirse con precaución en pacientes con
antecedente de pleuritis, derrame pleural, fibrosis
pleural, pericarditis, valvulopatía cardiaca o
fibrosis retroperi toneal
Los supresores del CNS tienen efectos aditivos
La cabergolina produce menos náuseas que la
bromocriptina

FÁRMACOS PARA EL ESTUDIO DE LA FUNCIÓN TIROIDEA O PARA ESTIMULAR LA CAPTACIÓN DE YODO

Mecanismo: la TRH estimula la liberación de TSH de la hipófisis; la TSH estimula la glándula tiroides para la captación de yodo
(')
Protirelina (TRH) Diagnóstico de la función tiroidea o Convulsiones, amaurosis fugaz en pacientes con Hipersensibilidad al fármaco Rara vez se prescribe en la práctica clínica
"C
0)
hipofisaria tumores hipofisarios Puede originar cambios transitorios en la presión -·
Hipertensión, hipotensión, rubor cutáneo, molestias arterial después de su administración
-o
. . .
abdominales, náuseas, xerostomía, cefalea, La ciproheptadina y tioridazina disminuyen la

...,¡
urgencia urinaria respuesta de TSH inducida por protirelina I\J
-------
Tirotropina (TSH) Tratamiento auxiliar de tumores Arritmias auriculares, hipertiroidismo, reacciones No se han establecido Indicada para estimular la captación de yodo ,,
Q)

malignos de la glándula tiroides. de hipersensibilidad, apoplejía contraindicaciones específicas radiactivo en el tratamiento del cáncer de tiroides
...

Q)
Náuseas, vómito, parestesias, cefalea n
o
o
-,
(C

continúa Q)
c..
CD

::::r
-o
o
r+
Q),
Q)
3
o
::::r

....
....
U'I
RESUMEN DE FÁRMACOS: CAPÍTULO 27 Farmacología del hipotálamo e hipófisis continuación
"
:X,
FÁRMACO APLICACIONES CLÍNICAS EFECTOS SECUNDARIOS GRAVES V COMUNES CONTRAINDICACIONES CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS
z
C")
FÁRMACOS QUE ANALIZAN LA FUNCIÓN SUPRARRENAL "
-
Mecanismo: estimula la producción de cortisol y andrógenos por la glándula suprarrenal C)
(/)
e:,
Cosintropina (ACTH 1-24) Diagnóstico de la función Bradiarritmias, hipertensión, taquicardia, anafilaxia Hipersensibilidad a la cosintropina Efectiva para diferenciar la insuficiencia suprarrenal m
supra rrenocorti ca 1 primaria de la secundaria :X,
La cosintropina (contiene los primeros 24 residuos s:
)>
de aminoácidos de la ACTH) es menos antigénica C")
C)
y con menor posibilidad de provocar reacciones r­
o
alérgicas que la corticotropina (contiene los 39 G)

residuos de aminoácidos de la ACTH) ►-

m
, , z
e:,
FARMACOS QUE DISMINUYEN LA SECRECION DE CORTISOL C)
C")
Mecanismo: inhibe la secreción de ACTH por tumores de células corticotropas :X,
z
)>
Pasi reótido Pacientes adultos con enfermedad Hipocortisolismo, hiperglucemia, diabetes mellitus, Ninguno Son comunes los efectos secundarios relacionados
de Cushing en quienes la cirugía bradiarritmias, anomalías en las pruebas de con hiperglucemia, provocados por la inhibición
hipofisaria no ha sido curativa o función hepática, colelftiasis de la secreción de insulina o disminución
está contraindicada Dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómito, cefalea de la respuesta de la hormona incretina; con
frecuencia se requiere el inicio de fármacos
hipoglucemiantes

FÁRMACOS QUE ALTERAN LA EXPRESIÓN DE GONADOTROPINAS E INHIBEN O ESTIMULAN LA MADURACIÓN CON LA EDAD Y LA PRODUCCIÓN D E ESTEROi DES
Mecanismo (GnRH y análogos). Administración continua: inhibe la liberación de LH y FSH; secreción pulsátil: estimula la liberación de LH y FSH. Mecanismo (ganirelix, cetrorelix): antagonistas de
los receptores de GnRH. Mecanismo (FSH): estimulan la maduración gonadal y producción de esteroides

Gonadorrelina (GnRH) Diagnóstico de hipogonadismo Anafilaxis con la administración múltiple Hipersensibilidad a GnRH o sus La respuesta normal a l a prueba con
Mareo leve, rubor cutáneo, reacción en el sitio análogos gonaderrelina indica la presencia de
de inyección, prurito, molestias abdominales, gonadótropos funcionales en la hipófisis
náuseas, cefalea Estimulación pulsátil d e l a ovulación

Análogos de GnRH: Cáncer de próstata (goserelina, Insuficiencia cardiaca (goserelina y leuprolida); Contraindicaciones compartidas: Los preparados de depósi to ocasionan supresión de
Goserelina histrelina, leuprolida) diabetes mellitus, activación tumoral, apoplejía, Hipersensibilidad a GnRH o análogos gonadotropinas y en consecuencia, disminuyen la
Histrelina Cáncer mamario (goserelina) afección renal, neumopatía obstructiva crónica de GnRH producción de esteroides gonadales.
Leuprolida Endometriosis (goserelina, leuprolida, (goserelina); apoplejía hipofisaria, convulsiones Embarazo Al inicio pueden incrementar las concentraciones de
Nafarelina nafarelina) (histrelina y leuprolida); lesión hepática, fractura Leuprolida y nafarelina: testosterona y estrógenos
Pubertad precoz (histrelina, leuprolida, vertebral, pensamientos suicidas (leuprolida); Alimentación del seno materno
nafarelina) embolia pulmonar (leuprolida y nafarelina); Hemorragia vaginal
Anemia relacionada con leiomiomas flebotrombosis profunda, apoplejía (nafarelina)
uterinos (leuprolida) Disfunción sexual, diaforesis (efectos secundarios
compartidos); cefalea (goserelina y nafarelina);
edema periférico, acné, seborrea, atrofia
mamaria, depresión, cambios del estado de
ánimo, vaginitis (goserelina); reacción en el sitio
del implante, amenorrea (histrelina); bochornos,
resequedad vaginal, disminución de la densidad
mineral ósea (nafarelina).
Ganirelix Inhibición de los picos prematuros
Cetrorelix de LH en mujeres sometidas
a hiperestimulación ovárica
controlada
Folitropina (rFSH) 1nducción de la ovulación
Urofolitropina (FSH) Hipogonadismo hipogonadotrópico
masculino
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE VASOPRESINA
Mecanismo. Conivaptano: antagoniza los receptores de V1 y Vi; tolvaptano: antagonista selectivo de los receptores Vi; ambos fármacos evitan la reabsorción de agua estimulada por la vasopresina a
través de conductos de acuaporina acoplados a receptores V2 en la membrana apical de las células de los túbulos colectores renales (véase el cap. 21)
Conivaptano Hiponatremia euvolémica e
Tolvaptano hipervolémica (indicaciones
compartidas)
Insuficiencia cardiaca (tolvaptano)
-
ANALOGOS DE VASOPRESINA
- en forma aguda
Mecanismo: análogo sintético de la 8-arginina vasopresina (ADH)
Desmopresina Hemofilia A
Diabetes insípida neurohipofisaria
Enuresis nocturna primaria
Enfermedad de van Willebrand tipo 1
Reacción de hipersensibilidad inmunitaria, Hipersensibilidad al fármaco Estos fármacos son antagonistas de los receptores
síndrome de hiperestimulación ovárica (efectos Embarazo de GnRH
secundarios compartidos); aborto espontáneo Alteración renal
(ganirelix)
Dolor abdominal (ganirelix); hinchazón, equimosis
(cetrorelix)
Embolia y trombosis, insuficiencia respiratoria Hipersensibilidad al fármaco Puede ocasionar embarazos múltiples
aguda, síndrome de hiperestimulación ovárica Cualquier trastorno endocrino
Quistes e hipertrofia ováricas, infección de diferente a la anovulación:
vías respiratorias altas (efecto secundario hemorragia uterina anormal,
compartido); embarazos múl tiples (urofolitropina) insuficiencia gonadal primaria,
tumor hipofisario, quiste ovárico
o aumento de tamaño del ovario
de origen desconocido, embarazo,
tumores dependientes de
hormonas sexuales, disfunción
tiroidea o suprarrenal
Fibrilación auricular (conivaptano); hipovolemia, Contraindicaciones compartidas: El conivaptano es un fármaco no selectivo de
hemorragia gastrointestinal, lesión hepática, Hipersensibilidad al fármaco receptores V2 y V1 y debe administrarse por vía IV.
anafilaxia, enfermedades desmielinizantes Administración simul tánea con El tolvaptano tiene biodisponibilidad oral y es un
(tolvaptano) inhibidores potentes del citocromo fármaco selectivo de receptores V2
Molestias gastrointestinales, sed, poliuria (efectos P450 3A4 Requiere ajuste cuidadoso de la dosis para evitar
secundarios compartidos); flebitis, reacción en Hiponatremia hipovolémica sobrecorrección de la hiponatremia
el sitio de inyección, hipotensión ortostásica, Anuria El conivaptano es un sustrato del citocromo P450
hipopotasemia (conivaptano); hiperglucemia, Tolvaptano: 3A4 y está contraindicado en combinación con
xerostomía, mareo (tolvaptano) Incapacidad para autorregular el fármacos que inhiben ese sistema enzimático, o
"C
equilibrio de líquidos por ejemplo: ketoconazol, itraconazol, ritonavir,
-,
O)
Necesidad urgente de incrementar las claritromicina e indinavir
concentraciones séricas de sodio -o
f,.J
-.J
,,
D)
....
D)
Infarto miocárdico, hiponatremia, anafilaxia, Hipersensibilidad a la desmopresina La desmopresina estimula los receptores V2, lo que (')
o
con vulsiones Antecedente de hiponatremia o produce concentración de orina y polidipsia o
-,
(C
hiponatremia comprobada D)
c..
Alteración renal CD
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"O
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D),
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a rmaco o: 1a
,
Anthony H o l l e n berg y W i l l i a m W. C h i n
INTRODUCCIÓN Y CASO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514�15
FISIOLOGÍA DE LA GLÁNDULA TIROIDES . . . . . . . . . . . . . . . . . 514
Síntesis y secreción de las hormonas tiroideas . . . . . . . . . . . 514
Metabolismo de las hormonas tiroideas . . . . . . . . . . . . . . . . . 516
Efecto de las hormonas tiroideas en los tejidos efectores . . 516
Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 517
FISIOPATOLOGÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 518
CLASES FARMACOLÓGICAS Y MEDICAMENTOS . . . . . . .
Tratamiento del hipotiroidismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tratamiento del hipertiroidismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
lnhibidores de la captación de yodo . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1 INTRODUCCIÓN
La glándula tiroides �jerce diversas e importantes funciones
en muchos aspectos de la homeostasis metabólica. Las células
foliculares de la tiroides constituyen la mayor parte del tejido
tiroideo, además de producir y secretar las hormonas tiroideas
clásicas: tiroxina (T4), triyodotironina (T3) y triyodotironina
inversa (rT3). Las hormonas tiroideas regulan el crecimiento,
metabolismo y consumo de energía, desde el consumo de oxígeno
hasta la contractilidad cardíaca. Las células C parafoliculares
de la glándula tiroides secretan calcitonina, un regulador de la
homeostasis mineral ósea (véase cap. 32).
Una de las enfermedades con 1nayor relevancia de la glán­
dula tiroides es la alteración del eje hipotálamo-hipófisis-tiroi­
des (véase cap. 27). La reposición de alguna hormona tiroidea
deficiente representa un tratamiento eficaz y reconocido para el
hipotiroidisrno. El tratamiento del hipertiroidismo es complejo,
pues se requieren esque1nas como: fármacos antitiroideos, yodo
radiactivo y exti rpación quirúrgica del tej ido anormal. La con1-
prensión de las vías y mecanismos de regulación de retroal i­
mentación de la síntesis de hormonas tiroideas y sus ft1nciones
son importantes para explicar las bases de la farmacoterapia de
las enfermedades tiroideas.
1 FISIOLOGÍA DE LA GLÁNDULA TIROIDES
Síntesis y secreción de hormonas tiroideas
La tiroides es una glándula endoc1ina ubicada en el cuello, por
debajo de la laringe y que abarca la superficie ventral de la trá­
quea. La principal función de la glándula tiroides es producir
triyodotironina (T3), triyodotironina inversa (rT3) y tiroxina
(T4). Desde el punto de vista estructural, las l1ormo11as tiroideas
se producen en dos moléculas de tirosina, yodadas y unidas por
514
Pe clorato
T1oc1an to
r 2Na + P rtecnetato
cll"lSPO ado pa
Na / I" (NIS �\ (,____ l!'ltercamb1ador de c,-11-
indeperd1e11te de Na+
pe d 1na)
1
a án_u a ti roi __ es
-
lnhibidores de la organificación y liberación
de hormonas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 520
lnhibidores del metabolismo periférico
de las hormonas tiroideas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521
Otros fármacos que afectan la homeostasis
de las hormonas tiroideas . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521
Litio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521
Amiodarona. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521
519
Corticoesteroides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521
519
lnhibidores de la tirosina-cinasa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 522
519
520 CONCLUSIÓN Y DIRECTRICES A FUTURO . . . . . . . . . . . . . . . . . . 522
Lecturas recomendadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 522
medio de un enlace éter (fig. 28-1). Una característica estruc­
tural importante de las hormonas tiroideas es la colocación de
los átomos de yodo es esta estructura. La posición y orienta­
ción relativa de los átomos de yodo unidos a los residuos de
tirosina determinan la forma específica de l1orrnona tiroidea. La
3,5,3' ,5' -tetrayodotironina (tiroxina, T4) tiene cuatro átomos de
yodo unido a residuos de tirosina y es la principal forma de
hormona tiroidea secretada por la glándula tiroides. La 3,5,3' -tri­
yodotironina (T3) tiene tres átomos de yodo. La mayor parte de
la T3 se produce por desyodación periférica o extratiroidea en
la posición 5' de la T4. Desde el punto de vista biológico, una
forma inactiva de hormona tiroidea es la 3,3 ',5 '-niyodotironina,
también conocida como triyodotironina inversa (rT3), porque un
átomo aislado de yodo se encuentra en la tirosina opuesta e11 la
estructura química respecto de T3. En un individuo sano, las
hormonas tiroideas circulantes consisten en casi 90% de T4, 9%
de T3 y 1 % de rT3; la mayor parte de las hormonas se encuen­
tran unidas a proteínas plasmáticas (proteínas transportadoras
específicas y albúmina).
El yodo es un oligoelemento, un componente fundamental
en la estructura de la hormona tiroidea. Las células foliculares
tiroideas, que sintetizan y secretan hormonas tiroideas, concen­
tran yodo en forma selectiva (l-) mediante un transportador pa­
ralelo de Na+¡¡- (NIS) ubicado la membrana basolateral de la
célula (fig. 28-2). Este mecanismo de transporte activo tiene
la capacidad de contener yodo incluso a concentraciones intra­
celulares de 500 veces más altas de las que se encuentran en el
plasma; la mayo1ía de los individuos tiene proporción de yodo
en la glándula tiroides-plasma cercano a 30.
Una vez en el interior de las células foliculares de la glándula
tiroides, el yodo se transpo1ta a través de la membrana apical de la
célula mediante un intercambiador de c1-/1- independiente de
Na+ (conocido como pendrina) en el espacio coloide (fig. 28-2).

Hace pocos meses, Diana L, u n a mujer
de 45 años d e edad, observó varios
cambios perturbadores en su aspecto
genera l . l a Sra. L se sentía nerviosa
todo el tiempo y pequeños incidentes
le ocasionaban sobresaltos. También
refirió que mantenía la temperatura e n su casa in­
usualmente fría, hasta el punto en que su esposo e
hijos empezaron a quejarse. A causa de estos sínto­
mas y porque había percibido palpitaciones, la Sra.
L acudió a valoración con s u médico. Después de
la anamnesis fue sometida a pal pación del cuello y
se observó au mento de tamaño difuso de la glán­
dula tiroides. El médico también observó que los
ojos de la Sra. L eran más promi nentes de lo nor­
mal. L a determinación de hormona tiroidea reveló
bajas concentraciones de TSH y altas de triyodoti­
ronina (T3) l i bre. Además, se obtuvieron resultados
positivos e n la prueba de anticuerpos contra recep­
tores de TSH. Con estos hall azgos se estableció el
diagnóstico de enfermedad de Graves, una forma
d e hipertiroidismo, por lo que se inició tratamiento
con metimazol. Aunque a l inicio la paciente se sintió
reconfortada, porque el médico le explicó los sínto­
mas, pronto se desale ntó, porque no notó mejoría
en las siguientes dos semanas; s i n embargo, des­
pués de u n mes de tratamiento empezaron a dismi­
n u i r los síntomas. Al realizarle nuevas pruebas de
laboratorio se observó que se habían normalizado
las concentraciones de hormonas tiroideas. Después
El yodo se oxida por acción de la peroxidasa tiroidea (fig. 28-2).
Esta reacción de oxidación produce un compuesto intermedio
de yodo reactivo que se acopla a residuos específicos de tiro­
sina en la tiroglobulina. La tiroglobu]jna es una proteína sinte­
tizada por las células foliculares de la tiroides y secretada en la
superficie apical, en el espacio coloide. La peroxidasa tiroidea
o yodo con enlace covalente, respectivamente.
OH 1 tiroglobulina, la peroxidasa tiroidea cataliza el acoplamiento
1 3'
'¾
OH
� �5'
5
o t
1
Tiroxina (T4)
Desyodación del Desyodación del
anillo externo anillo interno
o con cada anillo. La tiroxina es la principal hormona tiroidea producida por l a
1
H2 N o glándula tiroides. La triyodotironina (T3) tiene dos átomos de yodo unidos a
OH
1 1
H2 N
3 3' OH OH
1
� '<::::::,
1 3
�
# 1
o #51 1
3,5,3'-triyodotironina (T3) 3,3',5'-triyodotironina (rT3)
(biolóaicamente activa) (biolóaicamente inactiva)
Capítulo 28 Farmacología de l a glándula tiroides 515
de un año de iniciar el tratamiento con metimazol,
l a paciente man ifestó, nuevamente, palpitaciones y
ansiedad. Su médico confirmó que se habían incre­
mentado las concentraciones de hormonas tiroideas,
pese a l tratamiento prescrito. Después de analizar el
caso con su médico, l a Sra. L eligió el tratamiento
con yodo radiactivo, q u e fue bien tolerado y tres
meses más tarde se normalizaron las concentracio­
nes de hormonas tiroideas. Cuatro años después del
tratamiento con yodo radiactivo man ifestó síntomas
opuestos al trastorno original: percibía cansancio y
frío todo e l tiempo, aumentó 1 5 kg en seis meses y el
médico confirmó que l a Sra. L sufría hipotiroidismo.
Se le prescribió tiroxina (T4) una vez a l día, con l o
que se observaron resultados satisfactorios.
Preguntas
1 . ¿Por qué las concentraciones séricas de tirotropina de
la Sra. L se encontraban bajas y las de triyodotironina
elevadas?
2. ¿Qué características de la glándula tiroides repercuten
para que e l yodo radiactivo represente u n tratamiento
seguro y específico en pacientes con hipertiroidismo?
3. ¿Por qué la Sra. L m anifestó hipotiroidismo después de
recibir tratamie nto con yodo radiactivo?
4. ¿Cuál es el mecanismo de acción del metimazol? ¿Por
qué, finalmente, el metimazol dejó de funcionar en esta
paciente?
también se concentra en la superficie apical y se piensa que la
producción de yodo oxidado en esta superficie reaccione con
los residuos de tirosina en las n1oléculas de tiroglobulina recién
secretada. Este proceso de yodación de tiroglobulina se conoce
como organificación, en el que se generan moléculas de tiroglo­
bulina con residt1os de monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina
(DIT); estos residuos de tirosina tienen uno o dos átomos de
Después de la producció11 de MIT y DIT en la molécula de
entre estos residuos. Una molécula de MIT unida a DIT genera
T3, mientras que la unión de dos moléculas de DIT genera T4.
Obsérvese que la mayor parte de la T3 plasmática se produce
por el metabolismo de T4 en la circulación (véase también la
FIGURA 28-1 . Estructura y metabolismo periférico de las hormonas tiroi­
deas. Las hormonas tiroideas se sintetizan a partir de dos moléculas de tiro­
sina unidas por un enlace éter. El anillo externo sufre hidroxilación, mientras
que el interno se encuentra en enlace covalente con la tiroglobulina durante
la síntesis de las hormonas tiroideas. El yodo se enlaza con tres o cuatro
posiciones de la estructura de tirosina para crear diferentes patrones de
sustitución. La tiroxina (T4) cuenta con cuatro átomos de yodo, dos unidos
un anillo interno y solo uno enlazado con a l anillo externo. Por el contrario,
la triyodotironina inversa (rT3) tiene dos átomos de yodo en el anillo externo
OH y solo uno en el anillo interno. Durante el metabolismo periférico, la tiroxina
sufre desyodación por acción de desyodasas presentes en los tejidos
efectores y el hígado. El patrón de desyodación produce T3 o rT3. Cuando se
elimina el yodo del anillo externo, por acción de la 5' -desyodasa, se produce
T3 con actividad biológica, pero al eliminarse el yodo del anillo interno se
produce rT3, que es inactiva biológicamente.
516 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
r 2Na+
Transportador paralelo
de N a+/ r lntercambiador de cr11·
�ndependiente de Na
+
Espacio (pendrina)
extracelular r 2Na+
TG r cr
ea
Espacio '{
TG-MIT,
coloide
TG-DIT
rs) d sa t1r@idea
pam,ento)
T3 T4
) \TG/
T3,T4
folicular
T3
T4
onversión periférica
"\
T�
FIGURA 28-2. Síntesis, almacenamiento y liberación de hormonas tiroi­
deas. Las células foliculares de la glándula tiroides concentran yoduro (1-)
del plasma a través del transportador paralelo de membranas de N a+¡1-
(NIS). El yoduro se transporta al espacio coloide a través de un intercambia­
dor de c1- ¡1- independiente de sodio (pendrina). En una reacción catalizada
por la peroxidasa tiroidea (conocida como organificación), el yoduro mues­
tra reacción covalente con residuos de tirosina en las moléculas de tiroglo­
bulina (TG), en la membrana apical de la célula folicular. La adición de una
molécula de 1- a l a tirosina produce tirosina monoyodada (MIT); la adición
de dos 1- a l a tirosina genera tirosina diyodada (DIT). MIT y DIT se enlazan
en forma covalente con la tiroglobulina mediante un mecanismo conocido
como acoplamiento, una reacción catalizada por la peroxidasa tiroidea. L a
tiroglobulina modificada se almacena como coloide e n los folículos de la
glándula tiroides. Con la estimulación por TSH, las células foliculares tiroi­
deas realizan la endocitosis del coloide en compartimientos lisosómicos,
donde la tiroglobulina sufre desdoblamiento a T4 y T3 libres, y MIT y DIT
no acopladas. T3 y T4 son secretadas hacia el plasma mientras que MIT
y DIT sufren desyodación intracelular para originar yodo libre y utilizarse
en la nueva síntesis de hormonas tiroideas (no se muestra). L a glándula
tiroides secreta más T3 que T4, aunque la T4 es convertida T3 en los tejidos
periféricos. El transportador 8 de monocarboxílato (MCT8) se ubica en la
membrana basolateral de las células foliculares tiroideas; representa uno
de los transportadores implicados en la secreción de hormonas tiroideas
desde la glándula tiroides (no se muestra).
sección "Metabolismo de las hormonas tiroideas") y que la T3
y T4 recién fonnadas forman parte de la proteína de tiroglo­
bulina hasta ese momento. Estas moléculas de tiroglobulina se
almacenan en la luz del folículo en forma de coloide.
Cuando la l1ormona estimulante del tiroides estimula la
glándula tiroides para secretar l1ormonas tiroideas, las células
foliculares realizan la endocitosis del coloide. La tiroglobulina
fagocitada penetra en los lisosomas, donde las proteasas digie­
ren la tiroglobulina. La digestión proteolitica libera T3 libre,
T4, MIT y DIT. La T3 y T4 se transpo1tan a través de la mem­
brana basolateral de las células foliculares hacia el to1rente san-
guíneo. La MIT y DIT libres sufren desyodación con rapidez en
la célula y así pernutir que el yodo sea reciclado para la síntesis
de nuevas ho1monas tiroideas.
La mayor parte de los órganos endocrinos secretan y sin­
tetizan simultáneamente nuevas hormonas cuando se activan,
en lugar de almacenar grandes cantidades de precursores h o r ­
monales. La glándula tiroides es singular entre las glándulas
endocrinas, pues almacena grandes cantidades de prohormona
tiroidea enforma de tiroglobuli11a. No se comprende por qué la
glándula tiroides mantiene esta vía elaborada para la síntesis y
liberación de hormonas, pero tal proceso permite rnantener las
concentraciones plasmáticas de hormona tiroidea en concentra­
ciones constantes, pese a las fluctuaciones en la disponibilidad
de yodo obte11ido de la dieta.
Metabolismo de las hormonas tiroideas
Las ho1monas tiroideas circulan unidas a proteínas plasmáticas,
principalmente a la globulina transportadora de hormona tiroidea
(TBG) y la transtiretina. Aunque la T4 es la hormo11a tiroidea
predominante en la sangre, la actividad fisiológica de T3 es cua­
tro veces más elevada que la de T4 en los tejidos efectores. Parte
de la T4 sérica se desactiva por desaminación, descarboxilación
o conjugación, y excreción hepática; sin embargo, la mayor
parte sufre desyodación a una fonna de T3 más activa en varios
sitios corporales. Esta reacción de desyodación es catalizada
por la enzima yodotironina 5'-desyodasa (fig. 28-1).
Existen tres subtipos de desyodasas: la 5' -desyodasa tipo 1,
que se expresa en los riñones y el hígado, importante para con­
vertir T4 a la mayor parte de T3 sérica; la 5' -desyodasa tipo 11
expresa, principalmente, en la lupófisis y el tejido adiposo pardo
(esta enzima se ubica al nivel intracelular y convie1te T4 a T3 en
forma local; y la 5-desyodasa tipo 111, que suele relacionarse con la
conversión de T4 a rT3, un compuesto biológicamente inactivo.
La T4 sanguínea proporciona un amo1tiguador o bien, un re­
servorio, para los efectos de las hormonas tiroideas. La mayor
parte de la conversión de T4 a T3 ocurre en el hígado y muchos
fármacos que incrementan la actividad de la enzima de] cito­
cromo P450 también aumentan este tipo de conversión. LaT4
tiene vida media plasmática de casi seis días, mientras que la T3
de solo un día. Debido a su vida media prolongacla, los cambios
en las ftaiciones reguladas por las hormonas tiroideas, por in­
tervencionesfarmacológicas, se observan de5pués de tres sema­
nas, como ocurrió con la Sra. L, en el caso clínico aquí descrito.
Efecto de las hormonas tiroideas
en los tejidos efectores
Las hormonas tiroideas funcionan en casi todas las células cor­
porales. La mayor parte de sus efectos ocurren durante la trans­
cripción génica, pero se ha demostrado que también actúan en
la membrana plasmática, el citoplasma o en ambos. Estos me­
canismos de acción están mediados por la unión a receptores de
hormona tiroidea (TR).
La hormona libre ingresa a la célula por difusión pasiva y
transporte activo, este último mediado por transportadores hor­
monales específicos e inespecíficos, como aniones orgánicos y
transportadores de monocarboxilato ubicados en la membrana
plasmática. El transpo1tador de monocarboxilato 8 (MCT8)
es el más descrito, aunque también pueden participar quizás
otros tipos en el transporte de hormonas tiroideas. Una vez en
el interior de la célula, Ja hor1nona tiroidea se enlaza con re­
ceptores específicos. Los receptores de hormona tiroidea (TR)
son proteínas que contienen dominios de fijación de hormona

tiroidea, ADN y dominios de dimerización. Existen dos clases
de receptores de l1ormo11as tiroideas: TRa y TRfl que pueden
expresarse en múltiples isof ormas. Los monómeros de TR pue­
den interactuar en una reacción de dimerización para formar
homodímeros, incluso con otro factor de transcripción: receptor
X de retinoides (RXR), para formar heterodímeros. Estos dímeros
de TR se enlazan con las regiones génicas reguladoras y son
activadas por la unión de hormonas tiroideas. En conjunto, las
diferentes combinaciones de TR y la variabilidad en su distribu­
ción h ística generan especificidad en los tejidos para ejercer los
efectos de las hormonas tiroideas.
En ausencia de hormonas tiroideas, los dímeros de recepto­
res de l1ormona tiroidea se asocian con moléculas co1Tepresoras
y se enlazan en forma constitutiva con los genes estimulados por
la hormona tiroidea (y de ese modo los desactivan). La unión
de hormonas tiroideas a dímeros TR:RXR o TR:TR favorece la
disociación de los correpresores y el reclutamiento de coactiva­
dores para el ADN. De esta fonna, la unión de hormonas tiroi­
deas con los dímeros de TR funcionan como intercambiadores
moleculares, de la inhibición a la activación de la transcripción
de genes (fig. 28-3). La hormona tiroidea también provoca la
regulación descendente de la expresión génica mediante un me­
canismo dependiente de TR, cuya naturaleza exacta no se ha
comprendido por co1npleto. Por ejemplo, la hormona tiroidea
es capaz de ocas:ionar regulación descendente de la expresión
génica de subunidades de TSH, lo que genera un m.ecanismo
de retroalimentación negativa de la hormona en el eje hipotála­
mo-hipófisis-tiroides (véase cap. 27). Algunos estudios sugie­
ren que la hormona tiroidea tiene efectos no genómicos en el
metabolisn10 de las mitoco11drias y que interactúa con receptores
RXR Disminución
TR 1
-------1 de la transcripción
Sin hormona tiroidea
Coactivador
RXR
TR -------- Transcripción
de ADN
5'
Con hormona tiroidea
FIGURA 28-3. Acciones de los receptores de la hormona tiroidea. En au­
sencia de hormonas tiroideas, el receptor de la hormona tiroidea (TR):he­
terodímero del receptor retinoide X (RXR) se asocia con u n complejo
correpresor que, a su vez, se une al activador de regiones de ADN e inhibe
la expresión génica. En presencia de hormonas tiroideas (T3), el complejo
correpresor se disocia del heterodímero TR:RXR, se reclutan coactivadores
y existe la transcripción génica. Este ejemplo demuestra l a acción del T3
sobre el heterodímero TR:RXR, pero probablemente existan mecanismos
similares para los heterodímeros TR:TR. Una estrategia terapéutica útil a fu­
turo supondría objetivos farmacológicos en correpresores o coactivadores
para tejidos específicos.
Capítulo 28 Farmacología de l a glándula tiroides 517
de la n1embrana plasmática para estimular la transducción de
señales intracelulares.
La hormona tiroidea es importante en la lactancia, para el
crecimiento y desarrollo del sistema nervioso. La deficiencia
congénita de hormona tiroidea ocasiona cretinismo, una forma
grave de Tetraso mental, pero susceptible de prevención. Las
mutaciones genéticas en el transportador MCT8 se asocia11 con
síndrome de Allan-Herndon-Dudley, una enfermedad neuroló­
gica que afecta a varones menores de edad, caracterizada por
problemas motores, cognitivos y del desarrollo. Estos pacientes
tarnbién sufren anomalías en la función tiroidea, con concentra­
ciones normales de TSH, elevadas de T3 ciTculante y bajas de
T4. Así, las mutaciones MCT8 parecen afectar el n1ecanismo
central de retroalimentación de las hormonas tiroideas, lo que
incrementa las concentraciones de T3 y cifras normales de TSH.
Las bajas concentraciones de T3 parecen ser 1nultifactoriales,
por ejemplo: la participación de MCT8 en la secreción de T4
de la glándula tiroides. Las mutaciones MCT8 pueden provocar
enfermedades neurológicas graves por deficiencia del transpor­
tador de hormona tiroidea en áreas fundamentales del cerebro
durante el desarrollo. Sin embargo, también es posible que
MCT8 transporte otros factores fundamentales para el desarro­
llo neurológico normal.
En los adultos las hormonas tiroideas regulan el metabo­
lismo corporal general y el consumo de energía. Las enzimas
reguladas por hormonas tiroideas incl11yen: Na+, K+ ATPasa
y diversas enzimas implicadas en el metabolismo intermedio
(anabólicas y catabólicas). Las altas concentraciones de l1ormo­
nas tiroideas pueden ocasionar, en un ciclo fútil, aumento de la
temperatura corporal; esto explica porque la Sra. L accionó el
aire acondicionado en su hogar. La mayor parte de los efectos
de la hormona tiroidea provocan estimulación 11erviosa sim­
pática como: incremento de la contractilidad y frecuencia c a r ­
díacas, excitabilidad, nerviosismo y diaforesis. Estos sínton1as
también se observaron en la Sra. L; ella se refería nerviosa todo
el tiempo y se sobresaltaba con estímulos leves. Por el contra­
rio, las bajas concentraciones de hormona tiroidea ocasionan
mixedema, un estado hipo.metabólico caracterizado por letargo,
resequedad de la piel, voz grave e intolerancia al frío.
Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides
La secreción de hormonas tiroideas se asocian con un esquema
regulador por retroalimentación negativa, simjlar al de otros ejes
hipotalámico-hipofisario-órgano efector (fig. 28-4). La honnona
liberadora de tirotropina (TRH) es un ttipéptido secretado por el
hipotálamo que se transporta a través de la circulación portal hi­
potalámico-hipofisaria hacia la adenohipófisis (véase cap. 27).
La TRH se enlaza con un receptor acoplado a la proteína G ubi­
cado en la membrana plasmática de las células tirotrofas de la
adenohipófisis o células productoras de TSH. Esto genera una
cascada de señales de transducción, que finalmente estimulan la
síntesis y liberación de hormona estimulante del tiroides (TSH).
La TSH es el regulador directo más importante de la función de
la glándula tiroides; estimula todos los aspectos conocidos de la
producción de la hor1nona tiroidea, incluida la captación de yodo,
organificación, acoplamiento, internalización de la tiroglobulina
y secreción de la hormona tiroidea. Además, la TSH incrementa
la vascularización y crecimiento de la glándula tiroides. En con­
diciones patológicas, donde se secretan grandes cantidades de
TSH o compuestos similares a esta hormona, la glándtda tiroides
aumenta varias veces de tamaño y se produce una l1ipertrofia di­
fusa característica, conocida co1no bocio, también detectado en la
Sra. L, cuando el médico palpó su cuello.
518 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

t¡l Eje normal €) Enfermedad de Graves e Tiroiditis de Hashimoto

'' ,,
. .�s
TR�
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TSH ¡ Hormona
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Hormona Hormona
tiroidea , tiroidea '\ ¡' tiroidea
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Anticuerpos
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1
Hormona :' destructores \ Hormona
Hormona '
1

Glándula tiroides tiroidea : tiroidea

tiroidea 1

+
1
1
1
1

Tejidos efectores Tejidos efectores Tejidos efectores

1
1
1
1
1

FIGURA 28-4. Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides en pacientes sanos y con enfermedad. A. En un individuo sano, la hormona liberadora de tirotropina
(TRH) estimula a las células tirotrofas de la adenohipófisis para liberar hormona estimulante de la tiroides (TSH). La TSH estimula la síntesis y liberación
de hormonas tiroideas por la glándula tiroides. Las hormonas tiroideas, además de sus efectos e n los tejidos, inhiben la liberación adicional de TRH y TSH
por acción del hipotálamo y la adenohipófisis, respectivamente. B. En pacientes con enfermedad de Graves, un autoanticuerpo estimulador activa en
forma autónoma los receptores de TSH en la glándula tiroides, lo que causa estimulación sostenida de l a tiroides, con incremento de las concentraciones
plasmáticas de hormona tiroidea (líneas gruesas) y supresión de la liberación de TRH y TSH (línea punteada). C. En individuos con tiroiditis de Hashimoto,
un autoanticuerpo destructor ataca la glándula tiroides y provoca insuficiencia tiroidea, además de disminución de la síntesis y secreción de hormona
tiroidea (línea punteada). En consecuencia, no ocurre la inhibición por retroalimentación del hipotálamo e hipófisis, y se incrementan las concentraciones
plasmáticas de TSH (línea gruesa).

La retroalilnentación negativa del eje hipotálamo-hipófi­
sis-tiroides ocurre a través de acciones reguladoras de la hor­
mona tiroidea en e l hipotálamo y la hipófisis. La hormona
tiroidea secretada se difunde y transporta al interior de las célu­
las tirotrofas en la adenohipófisis, donde se enlaza y activa con
los receptores nucleares de hormona tiroidea. Estos receptores
inhiben la transcripción génica de TSH y, por tanto, su síntesis.
Las hormo nas tiroideas tarnbién generan efectos reguladores
importantes en el hi potálamo; se enlazan con los receptores en
las células hipotalámicas e inhiben la transcripción de los genes
que codifican las proteínas precursoras de TRH.
1 FISIOPATOLOGÍA
La fisiopatología de las enfermedades tiroi deas debe compren­
derse como un trastorno del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides.
Por ejemplo, en condiciones normales la disminución de las
hormonas tiroideas activa la síntesis y liberación de TSH, lo
que ocasiona incremento en la liberación de l101monas til·oideas
por la glándula tiroides y restablecimiento de las concentracio­
nes normales. Las e1tfe1medades de la glándula tiroides pueden
ocasionar insuficiencia de hormona tiroidea, lo que también
reduce la retroalimentación negativa en la liberación de TSH.
Aunque la concentración de TSH se eleva co1no consecuencia,
no existe incre1nento en la liberación de hormonas tiroideas,
pues la glándula tiroides alterada no responde apropiadamente.
Las enfermedades tiroideas n1ás comunes se clasifican en al­
teraciones que ocasionan incremento (hipertiroidismo) o dismi­
nución (hipotiroidismo) en la secreción de hormona tiroidea. Dos
enfermedades tiroideas co1nunes son la enfermedad de Graves y
la tiroiditis de Hashimoto (fig. 28-4). Se piensa que estos tras­
tornos tienen u11 origen autoi11munitario; así, la enfermedad de
Graves causa hipertiroidisrno y la tiroiditis de Hashimoto, hi­
potiroidismo.
La enfermedad de Graves demuestra la importancia de la
hormona tiroidea plasmática para regular la l101neostasis del eje
hipotálamo - hipófisis-tiroides. E n este síndrome se produce un
autoanticuerpo IgG específico para el receptor de TSH, cono­
cido como inmunoglobulina estimulante de la tiroides (TSlg). El
anticuerpo funciona como agonista, para activar los receptores
de TSH y estimular las células foliculares tiroideas para que
sinteticen y liberen hormona tiroi dea. A diferencia de la TSH,
la TS!g no se encuentra en control por retroalimentació11 nega­
tiva; continúa estimulan.do la fu11ción tiroidea, incluso cuando
las concentraciones plasmáticas de homiona tiroidea se elevan
a concentraciones patológicas. E n pacientes con enfermedad
de Graves los autoanticuerpos funcionan de forma indepen­
die11te en el eje hipotálruno-ltipófisis-tiroides, lo que altera la
homeostasis de la hormona tiroidea. Apru·ecen síntomas de hi­
pertiroidismo y los estudios de laboratorio muestran elevadas
concentraciones plasmáticas de hormonas tiroideas, bajas o in­
detectables de TSH y altas cifras de TSig. En el caso de la Sra.
L, tenía bajas concentraciones de TSH porque e l exceso de hor­
monas tiroideas en plasma ocasionó supresión de la liberación
de TSH por la adenoh ipófisis.
Por el contrario, la tiroiditis de Hashi moto provoca destruc­
ción selectiva de la glándula tiroides. En pacientes con tiroiditis
de Hashimoto pueden encontrarse anticuerpos específicos con­
tra diversas proteínas de la glándula tiroides, incluida la tiro­
globulina y peroxidasa tiroidea. Al igual que en la enfermedad
de Graves, la causa subyacente de la enfermedad parece aso­
ciarse con un origen autoinmunitario. La evolución clínica de
la til·oiditis de Hashimoto i1nplica la destrucción infla1natoria
gradual de la glándula tiroides, lo que deriva en hipotiroidismo.
 Capítulo 28 Farmacología de l a glándula tiroides 519

En etapas tempranas de la enf ennedad, la destrt1cción de las
células foliculares tiroideas puede ocasionar la liberación ex­
cesiva del coloide almacenado e incremento transito1io en las
concentraciones de las l1ormonas tiroideas. Finalmente, la glán­
dula se destruye casi por completo y aparecen síntomas de hi­
potiroidismo (letargo y disminución de la tasa metabólica). Los
pacientes con tiroiditis de Hashimoto deben recibir tratamiento
con hormona tiroidea sintética, administrada por vía oral.
Otras causas de hipo e hipertiroidismo incluyen anomalías
del desarrollo, tiroiditis subaguda (De Quervain), adenomas y
carcinomas tiroideos. Los detalles de la patología subyacente
difieren y las intervenciones farmacológicas dependen de cada
caso, al establecer si el pacie11te se enct1entra hipotiroideo, euti­
roideo o hipertiroideo.
1 CLASES FARMACOLÓGICAS
V MEDICAMENTOS
La farmacoterapia de las enfermedades de la glándula tiroides
incluye la sustitución de la hormona tiroidea por su deficiencia
o bien, el antagonismo por su exceso. La sustitución es un trata-
r 2Na+
Transportador paralelo
de Na+/ ¡- (NIS) lntercambiador de crtl"
independiente de Na+
Espacio
extracelular r 2Na+
r cr
miento evidente, mientras que el antagonismo funciona en n1úl­
tiples pasos de la síntesis y acción de la hormona tiroidea (fig.
28-5). Además, diversos agentes farmacológicos para indicacio­
nes no relacionadas con enfermedades tiroideas tienen efectos
importantes en el metabolismo perifé1ico de dichas hormonas.
Tratamiento del hipotiroidismo
La hormona tiroidea es un tratamiento seguro y bien estable­
cido, a largo plazo, en pacientes con hipotiroidismo. El trata­
miento consiste en sustituir la deficiencia de hormona tiroidea
endógena, con la administración regular de hormona tiroidea
exóge11a. Desde el pu11to de vista estructural, la hormona tiroi­
dea exógena es similar a la endógena (por lo general T4), pero
se produce por síntesis química.
Diversos estudios clínicos han analizado si se1ia más efec­
tivo el tratamiento de sustitución con T3 o T4. Aunque la T3 es
la forma metabólicamente más activa de la hormona tiroidea,
se esperaría que el tratamiento de sustitución con esta debe ser
más efectivo para normalizar la homeostasis tiroidea; sin em­
bargo, varios datos representan argumentos en contra de esta
afirmación. En primer lugar, la mayor parte de la hormona tiroi­
dea en sangre se encuentra en forma de T4, aunque esta última
tiene menor actividad que T3, finalmente se convertirá a T3. Es
Perclorato importante contar con una reserva grande de "profármacos" de
Ti ocianato hormona tiroidea (T4) en plasma, quizá porque funcionan como
Pertecnetato amo11iguadores efectivos para normalizar la tasa metabólica en
situaciones con amplios intervalos. En segundo lugar, la vida
media de T4 es de 6 días, co1nparada con la de T3 que es de l .
(pendrina) La vida media prolongada de T4 permite que el paciente reciba
solo una píldora al día de trata1niento de sustitución hormonal.
Con estas razones, la levotiroxina ( L -isómero de T4) es el trat a ­
miento de elección en pacientes con hipotiroidismo (excepto en
el coma mixedematoso, donde el rápido inicio de acción de T3

T onamidas
TG
�----
:« l"
cr
puede aumentar la recuperación del hipotiroidismo, que pone
en riesgo la vida del paciente). La eficacia de la sustitución de
hormona tiroidea se vigila con la determinación de la concen­
duros TG-MIT, tración plasmática de TSH y hormonas tiroideas. La TSH es
( osis elevada) TG-DIT un marcador preciso de la actividad de la hormona tiroidea,
,rr,idea porque su liberación de la glándula adenohipofisaria es extre­
Espac.......
io-- _.J
-}
_ op1amlento)
coloide (r3 T4 madamente sensible al control por retroalimentación de dicha
\ / hor1nona en la sangre.
TG
Cuando el paciente recibe la dosis estable de levotiroxi11a, la
determinación de las concentraciones de TSH se realizará con
,.._
L ____ Yoduros menor frecuencia, por ejemplo, cada seis meses o una vez al año.
(dosis elevada) Las alteraciones súbitas de las concenti-aciones de TSH, pese a
T3,T4 la dosificación constante de levotiroxina, pueden deberse a in­
' 1
1 1
1 \ teracciones far1nacológicas que afectan su absorción y 1netabo­
'-¡1-/-�'\,._,__, fa.6�� lismo. Por ejemplo, las resinas (poliestireno sulfonato sódico y
Célula folicular/
I \ colestiramina) pt1eden disminuir la absorción de T4. Se requiere
,! ,,.
T3 T4 acidez gástrica adecuada para la absorción de levotiroxina exó­
onversión periférica gena; al algunas ocasiones es necesario incrementar la dosis del
�
� fármaco, principahnente en pacientes que sufren infección por
Propiltiouracilo T3 Helicobacter pylori o que reciben inl1ibidores de la bon1ba de
protones. Los fármacos que incrementan la actividad de cie1tas
FIGURA 28-5. Intervenciones farmacológicas que afectan la síntesis
enzimas hepáticas del citocromo P450, incluidas rifampicina y
de las hormonas tiroideas. Los aniones con radio molecular parecido al
del yoduro o-), como perclorato, tiocianato y pertecnetato, compiten con difenilhidantoinato, también aumentan la depuración hepática
éste para su captación por el transportador paralelo de Na +¡1-. Cuando se de T4. En tales casos, deberá incrementarse la dosis de T4, con
concentra el 1311 radiactivo en las células tiroideas, provoca destrucción la finalidad de mantener un estado de eutiroidismo.
selectiva de la glándula tiroides. Las altas concentraciones de yoduro
disminuyen transitoriamente la función tiroidea al inhibir la organificación, Tratamiento del hipertiroidismo
acoplamiento y proteólisis de la tiroglobulina. Las tionamidas, como el
propiltiouracilo y metimazol, inhiben la organificación del acoplamiento; Existen fármacos que funcionan en cada etapa de la síntesis de
el propiltiouracilo inhibe la conversión periférica de T4 a T3. TG-MIT: las hormonas tiroideas, desde la captación inicial del yoduro,
tiroglobulina-monoyodotirosina; TG-D IT: tiroglobu lina-diyodotirosina. hasta la organificación, acopla1niento y conversión periférica de

pruriginoso al inicio del tratamiento (puede ceder en forma es­
pontánea) y artralgias. Ambos fármacos pueden interferir en la
síntesis de protron1bina, un factor dependiente de vitamina K,
lo que provoca l1ipoproteinemia e incren1ento de la tendencia
hemorragíparas.
Entre las complicaciones graves y poco comunes que pro­
voca el propiltiouracilo se incluyen: agranulocitosis, l1epato­
toxicidad y vasculitis. La agranulocitosis ocurre en <0.1 %
de los casos, por lo general en los pri1neros 90 días de trata­
miento. Debido a este riesgo, todos los pacientes que reciben
tionamidas deberán realizarse estudios de determinación de
leucocitos y suspender el fármaco de inm.ediato si manifies­
tan fiebre o dolor faríngeo. La hepatotoxicidad es un efecto
secundario poco co1nún del tratamiento con tionamidas. La
hepatitis suele tener un patrón colestásico y representar una
reacción alérgica a los fármacos. La hepatitis grave, que ge­
nera insuficiencia hepática y muerte, se l1a relacionado con
el tratamiento de propiltiouracilo. La vasculitis causada por
estos fármacos puede manifestarse como lupus farmacoin­
ducido o vasculitis relacionada con anticuerpos citoplásmicos
contra neutrófilos (ANCA)
Como la incidencia de efectos secundarios graves parece ser
1nenos frecuente con 1netimazol que con propiltiouracilo, en la
práctica clínica se prefiere la prescripción de metimazol. Dos
excepciones a este tratamiento incluyen a los pacientes con
"tormenta tiroidea" y mujeres embarazadas. En el tratamjento
agudo del hipertiroidismo grave (tormenta tiroidea), la capaci­
dad adicional del propiltiouracilo, para bloquear la conversión
de T4 a T3, hace de este fármaco una opción más atractiva. Du­
rante el embarazo se prefiere el propiltiouracilo, porque existen
registros de segu1idad más amplios; en cambio el metimazol en
eta etapa se ha relacionado con aplasia cutánea.
Las tionamidas son efectivas para controlar el hipertiroi­
dismo. En la mayoría de los pacientes que reciben estos fárma­
cos deberá inducirse la remisión entre seis semanas a un año, y
podría ocurrir el manteni1niento del estado eutiroideo después
de suspenderlos; sin embargo, algunos pacientes evolucionarán
a hipertiroidisrno persistente, aún con el tratamiento, co1no ocu­
rrió en el caso clínico expuesto en este capítulo. Estos pacientes
requieren tratamientos más efectivos del hipertiroidismo, ya sea
la administración de yodo radiactivo o extirpación quirúrgica
de la glándula tiroides.
lnhibidores del metabolismo periférico
de las hormonas tiroideas
Aunque la mayor parte de las hormonas tiroideas se sintetizan en
la glándula tiroides en forma de T4, funcionan en sitios perifé­
ricos principalmente en forma de T3. La conversión de T4 a T3
depende de la actividad periférica de la 5' -desyodasa; los inl1i­
bidores de esta enzima son auxiliares eficaces en el tratamiento
de los síntomas de hipertiroidismo. Como se mencionó antes, el
propiltiouracilo inhibe la organificación, el acoplamiento de la
glándula tiroides y la conversión periférica de T4 a T3.
Bloqueadores beta adrenérgicos
Los antagonistas [3-adrenérgicos son efectivos en pacientes co11
síntoma s de hipertiroidis1no. Los efectos provocados por las altas
concentraciones plasmáticas de ho1mona tiroidea simulan la
estimulación beta adrenérgica inespecífica (diaforesis, temblor,
taquicardia), aunque no ocu1Te elevación de las catecolarninas
circulantes. Se ha sugerido la hipótesis de que las hormonas
tiroideas pueden incre1nentar la respuesta de algunos tejidos,
como el corazón, a la esti1nulación beta adrenérgica, quizá
por regulación ascendente del receptor beta adrenérgico o por
Capítulo 28 Farmacología de l a glándula tiroides 521
alteración de la señalización mediada por proteínas G. También se
ha demostrado que los beta bloqueadores reducen la conversión
periférica de T4 a T3, pero este efecto no parece tener relevancia
clínica. Debido al rápido inicio de acción y vida media corta (9
minutos), el esmolol es el antagonista [3-adrenérgico parenteral
de elección en tratamiento de la tormenta tiroidea.
lpodato
El ipodato es un medio de contraste radiopaco admjnistrado an­
teriormente para la visualización de las vías biliares, en proce­
din1ientos de colangiopancreatografía endoscópica retrógrada
(ERCP). Además de su utilidad como medio de contraste, in­
hibe significativamente la conversión de T4 a T3, mediante la
inhibición de la enzima 5' -desyodasa. Tiempo atrás se presc1i­
bía en el tratamiento del hipertiroidismo; sin embargo, hoy en
día dejó de comercializarse.
Otros fármacos que afectan la homeostasis
de las hormonas tiroideas
Litio
El litio es un fánnaco prescrito en el tratamiento de trastornos
bipolares (véase cap. 15), pero p11ede causar hipotiroidisn10. El
litio se concentra de forma activa en la glándula tiroides y las
altas concentraciones inlliben la liberación de hormonas tiroi­
deas en las células foliculares de la tiroides. Algunos reportes
señalan que el litio inhibe la síntesis de hormonas tiroideas,
aunque se desconoce el mecanismo que causa esta acción.
Amiodarona
La amiodarona es un antiarrítmico (véase cap. 24) que provoca
efectos positivos y negativos en la ft1nción de la hormona tiroi­
dea. La amiodarona tiene si1nilitud estructural co11 la hormona
tiroidea y contiene grandes concentraciones de yodo (cada ta­
bleta de amiodarona de 200 mg contiene 75 mg de yodo). El
metabolismo de la amiodarona libera yodo en forma de yoduro,
lo que incrementa las concentraciones plasmáticas de este úl­
timo. El aumento de yoduro plasmático se concentra en la glán­
dula tiroides, lo que genera hipotiroidismo mediante el efecto
Wolff-Chaikoff.
La amiodarona también puede causar hipertiroidismo por
dos mecanismos: J) en la tirotoxicosis tipo I, el exceso de yodo
proveniente de la amiodarona eleva la síntesis y liberación de
hormonas tiroideas; y 2) en la tiroiditis tipo II, se induce 11na
tiroiditis autoinmunitaria que ocasiona la liberación de canti­
dades excesivas de hormonas tiroideas a partir del coloide. A
causa de esta similitud estructural con la hormona tiroidea, la
amiodarona también puede funcionar como análogo de la hor­
mona tiroidea en los receptores.
Además, la amiodarona puede ocasionar inhibición compe­
titiva de la 5' - desyodasa tipo I. Este efecto disminuye la con­
versión periférica de T4 a T3 e iI1crementa las concentraciones
plasmáticas de rT3.
Corticoesteroides
Los corticoesteroides (co1tisol y análogos de los glucocorticoi­
des) también inhiben la 5' -desyodasa, que convierte T4 en T3.
Debido a que la T4 tiene menos actividad fisiológica que T3, el
tratamiento con corticoesteroides reduce la actividad neta de las
hormonas tiroideas, probablemente al inhibir la transcripción de
TRH en el rupotálamo. Pese a estos efectos en el eje hipotála­
mo-hipófisis-tiroides, el consumo crónico de corticoesteroides,
en dosis altas, no parece asociarse con una causa clínica signifi­
cativa de hipotiroidismo.
522 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
lnhibidores de la tirosina-cinasa
Los inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) son efectivo en el
tratamiento de varios tipos de cáncer (véase cap. 40). Muchos de
estos fármacos también alteran las concentraciones de l1ormonas
tiroideas. El primer TKI responsable de provocar hipotiroidismo
fue sunitinib y más tarde se identificó el mismo efecto en pa­
cientes tratados con otros de estos fármacos. Se ha reconocido
que los TKI pueden inducir hipertiroidismo. Este efecto, apa­
rentemente paradójico, sugiere su función en los receptores de
tirosina-cinasas, como el receptor del factor de crecimiento del
endotelio vascular, que pueden ocasionar alteraciones en la an­
giogénesis, autoinmunidad o ambas, lo que altera el eje hipotá­
lamo-hipófisis-tiroides. El mecanismo de disfunción tiroidea en
pacientes tratados con TKI puede ser mu1tifactoria1, por lo que
debe vigilarse su funciona1niento.
1 CONCLUSIÓN V DIRECTRICES
A FUTURO
La síntesis de hormonas tiroideas implica una serie compleja
de procesos de síntesis y degradación. Esta vía genera diversos
puntos para la intervención farmacológica, desde la captación
del yoduro hasta la conversión pe1ifé1ica de T4 a T3. E l trata­
miento de sustitución con hormona tiroidea es seguro y eficaz
a largo plazo. Existen varios tTatamientos eficaces para la tiro­
toxicosi s; el yodo radiactivo y las tionamidas suelen presc1i­
birse con esta finalidad, pero provocan destrucción selectiva de
la glándula tiroides y antagonismo de la organificación y aco­
plamiento hormonal, respectivamente. El tratamiento futuro de
las enfermedades de la glándula tiroides debe centrarse en las
causas de las alteraciones tiroideas autoinmunitarias, como la
e11fermedad de Graves y tiroiditis de Hashimoto, ade1nás de L111a
mejor definición de los objetivos farmacológicos moleculares
de la acción de las l1ormonas tiroideas.
Agradecimientos
Los autores agradecen a Ehrin J. Armstrong y a Armen H. Tashjian,
Jr. por su valiosa contribución a este capítulo en la primera, se­
gunda y tercera ediciones de la obra Principios de farmacología.
Bases fisiopatológicas del tratamiento farmacológico.
Lecturas recomendadas
Biondi B, Wartofsky L. Treatm.ent with thyroid honDone. Endocr Rev 2014;
35:433- 5 12. (Revisión de la honnona tiroidea como tratamiento de sustitución
honnonal y co1no fárn1aco).
Brent GA. Cl.inical practice. Graves' disease. N Engl J Med 2008;358: 2594-
2605. (Estudio clínico de la enfermedad y se analizan otras causas de hiperti­
roidismo).
Cheng SY, Leonard JL, David PJ. Molecular aspects of thyroid hormone actions.
Endocr Rev 2010;31: 139-170. (Tratado amplio de la acción de las honnonas
tiroideas en las células).
Cooper DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med 2005;352:905-9 17. (Resumen ex­
celente y detallado sobre los usos clínicos y efectos secundarios del metimazol
y propiltiouracilo).
Fekete C, Lechan RM. Central regulation of hypothala1nic-pituitary-thyroid
axis under physiological and pathophysiological conditions. Endocr Rev 2014;
35: 159-194. (Revisión de aspectos de regulación de l a fisiología tiroidea).
Medica! Letter, Inc. Drugs for hypothyroidism and hyperthyroidism. Treat Guidel
Med Lett 2006;4: 17-24. (Revisión de las consideraciones terapéuticas, incluidas
interacciones fannacológicas de importancia).
Portulano C, Paroder-Belenitsky M, Carrasco N. The Na/I- symporter (NIS):
mechanism and medica! ilnpact. Endocr Rev 2014;35: 106-149. (Excelente revi­
sión de este ilnportante transportador de yoduro al interior de la célula folicular
tiroidea).
 , ,
RESUMEN DE FARMACOS: CAPITULO 28 Farmacología de la glándula tiroides
APLICACIONES
,
CLINICAS EFECTOS SECUNDARIOS GRAVES V COMUNES CONTRAINDICACIONES

TRATAMIENTO DE SUSTITUCIÓN DE HORMONAS TIROIDEAS

Mecanismo: sustituir la deficiencia de hormonas tiroideas endógenas con hormonas tiroideas exógenas
Levotiroxina (T4) Hipotiroidismo Hipertiroidismo (efecto secundario compartido);
Lioti ronina (T3) Coma osteopenia, pseudotumor cerebral,
mixedematoso convulsiones, infarto miocárdico (fevotiroxina);
tirotoxicosis (fiotironina)
Palpitaciones, sudoración excesiva (efectos
secundarios compartidos); pérdida de peso,
diarrea, insomnio, ansiedad, fatiga (levotiroxina);
cefalea (liotironina)
Contraindicaciones compartidas:
Insuficiencia corticosuprarrenal no
corregida
nrotoxicosis no tratada
Hipersensibilidad a hormonas tiroideas
Levotiroxina:
Infarto agudo de miocardio
Liotironina:
Indicación simul tánea con calentadores
artificiales de pacientes
La colestiramina y el poliestireno sulfonato sódico disminuyen la absorción de
hormonas tiroideas sintéticas
La rifampicina y el difenilhidantoinato incrementan el metabolismo de hormonas
tiroideas sintéticas
Debido a su vida media de eliminación prolongada, se prefiere prescribir T4 en
el tratamiento del hipotiroidismo
Puede indicarse T3 en pacientes con coma mixedematoso por su inicio de
acción más rápido

INHIBIDORES DE LA CAPTACIÓN DE YODURO

Mecanismo: compite con el yoduro para la captación por las células foliculares de la tiroides, mediante el transportador paralelo de sodio-yoduro, con lo que disminuye el suministro intratiroideo
de yodo disponible para la síntesis de hormonas tiroideas
Perclorato Hipertiroidismo Anemia aplásica No existen contraindicaciones La prescripción de estos fármacos en pacientes con hipertiroidismo es limitado,
Tiocianato Medios de Irritación gastrointestinal importantes debido al riesgo de anemia aplásica
Pertecnetato contraste Suelen indicarse como medio de contraste radiológico

--- radiológico
, ,
INHIBIDORES DE LA ORGANIFICACION Y LIBERACION DE HORMONAS TIROIDEAS
Mecanismo: el yodo radiactivo emite partículas 13 tóxicas para las células foliculares tiroideas. Las altas concentraciones de yoduro inhiben la captación y organificación de yodo a través del
efecto Wolff-Chaikoff. El propiltiouracilo inhibe la peroxidasa tiroidea y la conversión de T4 a T3. El metimazol inhibe la peroxidasa tiroidea
1311-
(yodo Hipertiroidismo Puede empeorar la oftalmopatía en pacientes con Embarazo Alternativa al tratamiento quirúrgico en pacientes con hipertiroidismo
radiactivo) enfermedad de Graves, hipotiroidismo La radiación excesiva puede destruir la glándula tiroides y provocar
hipotiroidismo
(')
Yodo (altas
concentraciones)
Hipertiroidismo Puede empeorar los síntomas de bocio tóxico Se administra para la supresión transitoria de la función de la glándula tiroides
También se indica antes de la cirugía tiroidea, para facili tar la extirpación --e:
ll)
"C

-o
..+
- --+--
Propiltiouraci lo Hipertiroidismo Agranulocitosis, hepatotoxicidad (efectos Hipersensibilidad del propiltiouracilo Se prefiere indicar metimazol en el tratamiento del hipertiroidismo, porque
(PTU) secundarios compartidos); insuficiencia o metimazol disminuye la incidencia de efectos secundarios graves 1\)
(X)
Metimazol hepática (propiltiouracilo); anemia aplásica Embarazo El propiltiouracilo es el fármaco de elección en pacientes con tormenta tiroidea,
.,,
(metimazol) Alimentación del seno materno por la inhibición adicional de la conversión periférica de T4 a T3 0)
""

...
Exantemas, artralgias (metimazol) 0)
C')
, o
INHIBIDORES DEL METABOLISMO PERIFERICO DE LA HORMONA TIROIDEA o
Mecanismo: antagoniza la 5'-desyodasa, con subsiguiente inhibición de la conversión de T4 a T3
--
<O

-
c.
CD
Bloqueadores-(3 Véase resumen de fármacos del capítulo 1 1 El efecto simpaticolítico de los antagonistas adrenérgicos-f3 es más relevante 0)

a la hora de tratar los síntomas del hipertiroidismo que el efecto menor de <O
0),

estos fármacos sobre la 5' -desyodasa :::,

c..
El esmolol es el antagonista adrenérgicos-f3 favorito para tratar la crisis -
e:

hipertiroidea debido a su rapidez de acción y a su corta semivida de .....

0)

eliminación c.
CD
(/)
lpodato Hipertiroidismo Urticaria, enfermedad del suero, en ocasiones Hipersensibilidad a los medios de Anteriormente e prescribía como medio de contraste radiológico
puede exacerbar los síntomas del contraste radiológico Ha dejado de comercializarse
hipertiroidismo

Farmacología de la
homeostasis mineral ósea
David M. Slovik y Ehrin J. Armstrong
INTRODUCCIÓN Y CASO .. . . . . . . ... . ............ . ... 580-581
FISIOLOGIA DE LA HOMEOSTASIS MINERAL ÓSEA . . . . . . . 580
Estructura del hueso ..... .................. . .......... 580
Equilibrio mineral .. .. . ................................ 581
Regulación de la remodelación ósea .................... 581
Control hormonal del calcio y fosfato .................... 583
Hormona paratiroidea ..... .......................... 583
Vitamina O. ........................................ 584
Factor de crecimiento de los fibroblastos-23
y fosfatoninas ..................................... 586
Calcitonina, glucocorticoides, hormona tiroidea y
esteroides ganada/es . ..... . . . . ..... . .. . ...... .. ... 586
FISIOPATOLOGÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 587
0steoporosis ........... .. ................... . ....... . 587
Nefropatía crónica ................................. . .. 589
GRUPOS FARMACOLÓGICOS Y FÁRMACOS . . . ............ . 590
Fármacos antagonistas de la resorción ....... . .......... 590
Tratamiento de sustitución hormonal. ...... . .......... 590
1 INTRODUCCIÓN
Los 206 huesos del esqueleto humano están lejos de ser es-
tructuras sin vida, como suele pensarse. Sufre n re modelac ión
continua y participan en muc has funciones; además de brindar
sostén estructural y protección a los órganos internos, lo que
incluye la he matopoyesis y el almacenamie nto de mi nerales. El
objetivo de este capítulo es revisar la función idónea del hueso
sobre la homeostasis mineral, el proceso y la regulación de la
re mode lación ósea, las enfermedades que pueden sobrevenir
cuando se altera su delicado equ ilibrio, así como la farmacote-
rapia empleada e n estas alteraciones. Un aspecto funda me ntal
de los fármacos revisados e n este capítulo es dife renciar entre
los fánnacos antirresortivos, que pueden hacer más lenta la pér-
dida de hueso, y los fármacos anabólicos óseos, que tienen el
potencial de aumentar la masa ósea general.
1 FISIOLOGÍA DE LA HOMEOSTASIS
MINERAL ÓSEA
Las células especializadas, de nominadas osteoblastos y osteo-
clastos, ocasionan la remodelación continua del esquele to hu -
mano e n respuesta a fuerzas mecánicas y factores endocrinos y
paracrinos. Dos de los fac tores e ndocrinos (hormona paratiroidea
580
(Abso e ar.) (Acumu ac,on)
100 mg 300mg
s R
Moduladores selectivos de los receptores de
estrógenos ...... ...... . ........... ............... 591
Bisfosfonatos ........... . ..... .......... . ....... .. . 592
Antagonistas de RANKL . .. ..... ..................... 594
Calcitonina ....... .... ... ..... . .. ........ . ......... 595
Fármacos anabólicos óseos ... ...... ................... 595
Fluoruro . . . . .. ..... .... ... ... . .... . ....... . .... . . .. 595
Hormona paratiroidea . .............................. 595
Tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en
nefropatía crónica ... .. ......... . ......... . .......... 596
Fijadores orales de fosfato . ............... ...... ..... 596
Calcitriol y sus análogos. .. .. .... .. .................. 596
Calciomiméticos. ......... .... .......... . ........... 596
Calcio, fosfato inorgánico y vitamina D .................. 596
Calcio ............................................. 596
Fosfato inorgánico ...... . .... . ... . ....... . .. . . . . . ... 597
Vitamina O. ................ ... ......... . ....... .... 597
CONCLUSIÓN Y DIRECTRICES A FUTURO .... . . . . . . ........ 598
Lecturas recomendadas ... . .... . ...................... 598
y vitamina D) controlan el metabolismo óseo para conservar la
homeostasis del calcio extracelular. Otras hormonas (glucocorti-
coides, hormona tiroidea, esteroides gonadales y factor de creci-
miento de los fibroblastos-23 [FGF-23)) también tienen efectos
importantes en la integridad ósea. Esta sección revisa los me-
canismos celulares y mo leculares que media n la formación de
hueso, su reabsorción y por los cual es las honnonas (en especial
la hormona paratiroidea y vita mina D) conservan las concentra-
ciones plasmáticas de calcio en un inte rvalo de concentración
estrecho.
Estructura del hueso
El hueso consiste e n 25% de componentes orgánicos y 75% de
inorgáni cos. Los orgánicos incluyen a las células (osteoblastos,
osteoclastos, osteocitos, células de rec ubrimiento óseo, células
del estroma óseo) y el osteoide (una matriz que consiste princi-
palmente de fibras de colágena tipo I y varias proteínas en bajas
cantidades). Los inorgánicos consiste n en sales de fosfato de
calcio en cristales, principalmente e n forma de hidroxiapatita,
c uya fórmul a química es (Ca)5(P04h 0H. Casi 99% del calcio
corporal se almacena e n el esqueleto, sobre todo e n forma de
hidroxiapati ta. En la figura 32- 1 se ilustra la estruc tura de un
hueso largo.

RS es una mujer caucásica de 60 años
de edad que vive en el noreste de Es-
tados Unidos, y acudió con su médico
por dolor lumbar de inicio reciente,
cuando, accidentalmente, cayó en un
hoyo en el piso. La paciente no ten ía
antecedentes personales patológicos de importan-
cia ni fracturas.
Su menstruación se interrumpió cuando tenía
54 años de edad. Presenta pocos síntomas posme-
nopáusicos y nunca recibió tratamiento de sustitu-
ción hormonal. Tuvo su menarquía a los 11 años y
un hijo que nació cuando tenía 38 años de edad. La
madre de la paciente falleció a los 55 años por cán-
cer de mama y en fecha reciente, a los 58 años, se
le hizo el mismo diagnóstico a su tía materna . Lapa-
ciente es intolerante a la lactosa y evita los productos
lácteos. Además, no recibe complementos de calcio
o vitamina D y se expone poco a la luz solar con sus
actividades cotidianas. No tiene antecedentes fami-
liares conocidos de osteoporosis. Su padre y su t ía
materna fallecieron a los 60 años de edad por arte-
riopatía coronaria.
La exploración física fue por lo demás normal, con
excepción de dolor a la palpación sobre la vértebra
L1. Su peso corporal era de 56 kg y su talla, de 162
cm, pero había perdido algo de peso en los últimos
años. Los estudios de laboratorio reportaron cifras
en límites normales, con excepción de bajas concen-
Equilibrio mineral
El calcio se absorbe en el intestino delgado por dos mecanis-
mos: transporte facilitado, que ocurre a lo largo del intestino
delgado, y transporte acti vo dependiente de calcitriol, que tiene
lugar sobre todo en el duodeno. En personas que ingieren I 000 mg
de calcio dietético por día, en condiciones normales, se absor-
ben casi 300 mg po r día en el intestino (fig. 32-2). Con consu-
mos menores de calcio, la e ficiencia de su absorción intestinal
es más elevada y con consumos elevados, dicha eficiencia se
reduce. Estos ajustes contri buyen de manera importante a la
ho meostasis del calcio; su absorción intestinal puede incremen-
tarse hasta 600 mg por d ía en presencia de altas concentracio nes
de calcitriol (la fo rma activa de la vitamina D), como se verá
más adelante. La absorción de calcio en el intestino suele equi-
librarse con sus pérd idas mediante excreción renal (casi 200 mg
por día) y secreción salival y biliar (casi 1 000 mg por día; fig.
32-2). A diferencia de la absorción de calcio, la intestinal de
fosfato inorgánico no presenta regul ación homeostáti ca y por
lo regular es de casi dos terceras partes del fosfato ingerido sin
importar su consumo dietético.
Regulación de la remodelación ósea
Los osteoclastos son las células que causan la resorción ósea.
Los osteoblastos participan en la fonnación ósea. La regula-
ción de estos dos tipos celulares por fac tores mecánicos, endo-
crinos y paracrinos determina e l equilibrio entre la fo rmació n
de hueso y su resorción (véase más adelante).
Dos proteínas de señalización, el ligando de RANK (RANKL)
y el factor estimulador de las colo nias de macrófagos (M-CSF)
son necesarios y suficientes para la maduración de los osteo
Capítulo 32 Farmacología de la homeostasis mineral ósea 581
traciones de 25-0H vitamina D. La radiografía lateral
de la columna vertebral mostró fractura por compre-
sión de L1 y osteopenia generalizada. La medición
de la densidad mineral ósea (DMO) en la columna
vertebral y cadera reveló cifras de 2.6 desviaciones
estándar por debajo del v alor máximo para una
mujer sana en ambos lados. El médico diagnosticó
osteoporosis posmenopáusica y fractura reciente
por compresión de L1. La paciente pidió al médico
que analizaran sus opciones terapéuticas disponi-
bles, con particular interés en los riesgos y benefi-
cios potenciales de cada una.
Preguntas
1. ¿Qué enfermedad debe investigarse para descartar
causas reversibles de osteoporosis en la señora RS?
2. ¿Por qué la señora RS está en riesgo particularmente
alto de osteoporosis?
3. Dados sus antecedentes familiares, la paciente enfrenta
aumento en el riesgo para cáncer de mama y enfermedad
cardiovascular. ¿De qué forma afecta la elección del
agente terapéutico que podría prescribirse?
4. ¿Cuáles son las opciones terapéuticas disponibles
para la señora RS? ¿Cuáles son las ventajas y desven-
tajas de cada opción?
5. ¿Debería la señora RS tomar calcio y vitamina D ade-
más de otro fármaco?
clastos. RANKL es una proteína que pertenece a la superfa-
milia de factor de necrosis tumoral (TNF), el cual se sintetiza
por los osteoblastos y los precursores de osteoblastos y que
expresa RANKL en sus membranas celulares. RANKL se une
a RANK, un receptor expresado en los osteoclastos y células
precursoras de osteoclastos en la médula ósea. Esta interacción
favorece la di ferenciació n de los precursores de osteoclastos en
osteoclastos maduros (fig. 32-3). Altern ativamente, RAN KL se
une con gran afinidad a la osteoprotegerina (OPG), una proteína
extracelular soluble sintetizada y secretada por los osteoblas-
tos. L a OPG tam bién se conoce como receptor seiiuelo, porque
evita que RANKL interactúe con RANK. La deficiencia here-
ditari a de RA NKL o RAN K ocasiona una forma de osteopetro-
sis (una resorción ósea defectuosa e incremento de masa ósea),
mientras que la deficiencia hereditaria de OPG incrementa la
resorción ósea y osteoporosis.
Para reparar su fuerza con el paso del tiempo y responder
de manera adaptativa a las cargas mecáni cas, el hueso humano
sufre resorción continua y formación de hueso nuevo. Este pro-
ceso se conoce como remodelamiento. En parte por su gran área
de superficie, sobre la cual puede ocu1Tir la remodelación, 25%
del hueso trabecul ar se remodela cada año en adultos. Por el
contrario, sólo 3% del hueso cortical sufre remodelación cada
año. Esta diferencia es importante porque las enfermedades que
alteran la remodelación ósea afectan de manera preferente los
huesos con alto contenido de hueso trabecular, como los cuer-
pos vertebrales.
La remode lación ocurre por la actividad coordinada de mi-
llones de unidades celulares (unidades multicelulares básicas
[BMU]) que consisten de osteoblastos y osteoclastos. El proceso
de resorción inicia cuando señales físicas, qu ímicas o de ambos
582 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

tipos (que se revisarán más adelante) reclutan osteoclastos para

/ Cartílago articular
formar un sello estrecho en forma anular con la superficie ósea
Epífisis
proximal y que se extiende en proyeccio nes similares a vellosidades hacia
la superficie en e l anillo. Estas vellosidades secretan ácido lác-
- - Hueso trabecular esponjoso
tico, ácido carbónico y ácido cítrico y utilizan anhidrasa carbó-
nica para generar protones y una H+-ATPasa bombea protones
- Hueso cortical compacto
1 hacia la superficie ósea. Los individuos y animales de experi-
mentación con deficiencia de esta anhidrasa carbónica sufren
Conducto medular
osteopetrosis. El sello estrecho crea un microento mo cerrado
Diáfisis de forma anular, por debajo del osteoclasto, en el cual la secre-
ción de ácidos orgánicos y protones consume las moléculas de
Osteonas hidróxido en la superficie ósea y ocasiona la disolución de la
hidroxiapatita, que se expresa con la siguiente fórmula:

(Ca\(P04) 30H ➔ scaz+ + 3PO/- + oH- Ecuación 32-1

Con base en e l principio de Le Chatelier, e l consumo de OH -
favorece la reacción hacia la derecha. Este es un mecanismo im-
Epifisi 0
distal L portante uti lizado po r los osteoclastos para la resorción de los
componentes minera les del hueso. La desmineralizació n de la
matriz ósea la expone a proteólisis por catepsina K, colagenasas
y otras proteasas que se secretan en forma s imultánea por las
vellosidades. Aunque esta proteólisis degrada totalmente g ran
parte de la matriz ósea expuesta, algunas de las cadenas peptídi-
Huesos trabeculares
cas de colágeno tipo l escapan hacia la c irculación después de
Conducto central (de Havers)

Hueso cortical
1
Periostio
€)
0,1,oblasloo t adsorbe varias proteínas y péptidos no esqueléticos de su en-
Osteoclastos
\ citocinas y factores de crecimiento de la matriz, junto con facto-
~ ~
La'"""
drnaboo~ióo
1 a los osteoclastos en la cavidad de resorción (laguna) e inicia el
Osteocitos
FIGURA 32-1 Estructura del hueso. A. La imagen superior ilustra la es-
tructura de un hueso largo (ejemplifi ca do con un húmero). Obsérvese
que la diáfisis consiste en una capa gruesa externa de corteza de hueso
cortical compacto rodeada por médula ósea. En la epífisis, la corteza es más
delgada y rodea al hueso trabecular y la médula ósea; el hueso trabecular
también se encuentra en los cuerpos vertebrales y en gran parte de la
pelvis. B. La imagen inferior muestra la estru ctura detallada del hueso. El
remodelamiento óseo es un equilibrio dinámico entre la actividad catabólica
de los osteoclastos y la actividad anabólica de los osteoblastos. Ambos
están en todas las superficies óseas internas, lo que incluye el endostio
que recubre el hueso cortical y muchas superficies del hueso trabecular,
en el cual, la remodelación ósea es más intensa. En consecuencia, las
enfermedades que afectan el remodelamiento y la mineralización ósea
afectan de manera preferencial al hueso trabecular. Por ejemplo, las
fracturas por osteoporosis ocurren más a menudo en cuerpos vertebrales
donde predomina el hueso trabecular.
la proteólisis parcial. Las concentraciones de los metaboli tos
de colágeno tipo 1 en sangre u orina (p. ej., NTX, CTX) es un
índice de recambio óseo, que refleja el desdoblamiento de co-
lágeno Lipo l y de la resorció n ósea corporal total. Po r la gran
superficie cubierta por hidroxiapatita, el hueso normalmente
torno, lo que incluye IGF-1 y TGF-!3. La desmineralización ex-
pone estos factores de crecimiento adsorbidos hacia las enzimas
proteolíticas secretadas por las vellosidades de los osteoclastos,
pero algunas escapan a la proteólisis y afectan la actividad celu-
lar de los osteoclastos, osteoblastos y osteocitos cercanos.
Casi tres semanas después de dicha resorció n ósea, se liberan
res hormonales y otros factores (véase más adelanre), lo que ini-
cia la estimulación para la acumulación local de osteoblastos, a
través de proliferación, diferenciación y disminución de la apop-
tosis (muerte celular programada). Estos osteoblastos sustituyen
llenado de la cavidad con capas concéntricas o láminas de ma-
triz orgánica no mineralizada (osteoide) (fig. 32-3). Conforme
los osteoblastos llenan la cavidad con nuevo osteoide, también
secretan fosfatasa alcalina, que hidroliza ésteres de fosfato in-
cluido el pirofosfato (un inhibidor potente de la mineralización
ósea). La hidrólisis de pirofosfato también aumenta la concentra-
ción local de fosfato inorgánico. En conjunto, la hidró lisis del
pirofosfato catalizada por la fosfatasa alcalina y la liberación
de fosfato inorgánico favorece la cristalización de las sales de fos-
fato de calcio y la minera lizació n de la matriz ósea.
Conforme los osteoblastos continúan depositando matriz, algu-
nos finalmente quedarán rodeados por completo con dicha matriz,
adquiriendo el nombre de osteocitos (fig. 32-1). Los osteocitos son
el tipo celular más numeroso y comprenden 90 a 95% de las cé-
lulas en el hueso. Los osteocitos responden a cambios en la carga
mecánica y ayudan a controlar e l equilibrio entre la formación y la
resorción ósea mediante la secreción de esclerostina (una proteína
que inhibe la formación de hueso) y otros factores. Las mutaciones
genéticas que ocasionan deleción o desactivación de esclerostina
aumentan la formación de hueso sin aumento correspondiente en la
resorción ósea. Dicha falta de acoplamiento ocasiona un aumento
 Capítulo 32 Farmacología de la homeostasis mineral ósea 583

Consumo de calcio FIGURA 32-2. Equilibrio diario del calcio cor-

rr
PTH poral total. En un estado de equilibrio del calcio
1000 mg 1,25(OH)2 D (exógena; una vez al día) corporaltotal, elflujo de calcio incluye la captación
_j'\
l
300 mg
l neta de 200 mg/día del tubo digestivo y la excreción
de 200 mg/día a través de los riñones. El calcitriol
300 mg [1,25(0HhD] aumenta la absorción de Ca2+ del tubo
(Absorción) Calcio (Acumulación) digestivo. La secreción conti nua de hormona para-
.,__1..:..
0..:..
o_m_,g~_ [ plasmático __3_0_0_m_g,.___ tiroidea (PTH) aumenta la formación de hueso y la
j resorción ósea (aún más) y estimula la rea bsorción
. . ..
.. ..
(S=eclóo) (Resorción)

T~ Hueso tubular renal de calcio. Ambos efectos aumentan

la conce ntración plasmática de Ca 2+. La secreción
continua de PTH ta mbién aumenta la eliminación
CT PTH
! (exógena) (endógena; renal de fosfato inorgá nico (P04 ). Por el contrario,
800 mg continua) la inyección de PTH una vez al día (en color azun
200 mg estimula la formación de hueso nuevo (acumu-
Excreción fecal Excreción renal lación) más que la resorción ósea y tiene efecto
solo transitorio (y en consecuencia menor) sobre
PTH 2
la eliminación renal de Ca2~ y P04• La calcitonina
(estimula la reabsorción de ca +
e incrementa la excreción de PO.¡)
exógena (CT; también señalada en color azun inhibe
la resorción ósea.

notable en la masa ósea y la fuerza del hueso en seres humanos
y animales de experimentación. Como tratamiento potencial para
la osteoporosis, se está desan-ollando un anticuerpo monoclonal
que ocasiona desactivación de la esclerostina, lo que aumentaría
la masa y fuerza óseas en todo el esqueleto, como tratamiento po-
tencial para la osteoporosis. Los osteocitos maduros normalmente
alteran la secreción de esclerostina en regiones óseas sometidas
Precursor de
a cargas mecánicas y desempeñan una función decisiva en las
adaptaciones esqueléticas a la gravedad y a otras cargas mecánicas
mediante la localización de las respuestas de remodelación ósea.
Control hormonal del calcio y fosfato
El calcio es esencial para muchos procesos fisiológicos importan-
tes, como la liberación de neurotransmisores, contracción muscular
y coagulación de la sangre; las desviaciones en sus concentracio-

de corto, TG\
PTH, fuerzas osteoblastos
~
nes extracelulares pueden tener consecuencias graves. Por tanto,
sus concentraciones plasmáticas son objeto de regulación estrecha.
Las concentraciones plasmáticas de fosfato inorgánico también
deben regularse, en parte porque sus cambios afectan las concen-
Osteoblastos ~ traciones plasmáticas de calcio (véase más adelante). Tres hormo-
maduros / nas pri ncipales (paratiroidea [PTH], vitamina D y FGF-23) median
\_ la homeostasis de calcio y fosfato. Además, calcitoni na, glucocor-

v RAN KL ticoides, hormona tiroidea y esteroides gonadales tienen efectos

menores en la homeostasis de calcio y fosfato (véase un resumen
en la tabla 32-1).
Osteoclasto
maduro Hormona paratiroidea
Precursor de \' El regulador endocrino más importante de la homeostasis del cal-
osteoclastos \
TGF-~, IGF-1,
cio es la hormona paratiroidea, una hormona peptídica de 84 ami-
h
~u Osteoclasto
maduro
factores de
crecimiento, citocinas
noácidos secretada por las glándulas paratiroides. La secreción de
PTH tiene regulación fi na en respuesta a las concenu·aciones plas-
máticas de calcio. Los receptores sensibles al calcio se localizan
RANK ~ \
/
Precursor de M-CSF
en las membranas citoplasmáticas de las células principales en la
glándula paratiroides; cuando se unen a iones calcio extracelulares
osteoblasto estos receptores acoplados a proteínas G median el incremento en
la concentración de calcio intracelular libre, que a su vez dismi-
nuye la secreción de PTH prefo1111ada. Por este mecanismo, las
altas co11centraciones plasmáticas de calcio suprimen la secreción
FIGURA 32-3. Interacción de osteoblastos y osteoclastos en la remode- de PTH, mientras qlle las bajas estimlllan la secreción de PTH
lación ósea. La resorción ósea y formación de hueso están acopladas por (en muchos tejidos secretores, el incremento del calcio intracelular
interacciones entre osteoblastos y osteoclastos. 1. Factores como hormona aumenta la secreción; de esta forma, las células principales de la
paratiroidea (PTH). fuerzas de corte y factor transformador del crecimiento parati.roides tienen una respuesta inusual a los cambios en el cal-
í3 (TGF-í3l ocasionan que los precursores de osteoblastos expresen el fa ctor
de diferenciación de osteoclastos ligando de RANK(RANKL). 2. RAN KLse cio intracelular).
une a RAN K, un receptor expresado en los precursores de osteoclastos. La PTH actúa en tres órganos para aumentar las concentracio-
3. La interacción RANKL-RANK, junto con el factor estimulador de las colo- nes plasmáticas de calcio: directamente sobre el riñón y hueso,
nias de macrófagos (M-CSF), ocasiona que los precursores de osteoclas- y de forma indirecta en el tubo digestivo (fig. 32-4). Los efectos
tos se diferencien en osteoclastos maduros. 4. Conforme los osteoclastos fisiológicos más rápidos de la PTH son el aumento de la reabsor-
maduros reabsorben hueso, se liberan los factores unidos a la matriz, como ción de calcio y la dismi nución en la de fosfato inorgánico en los
TGF-í3, el factor de crecimiento parecido a la insulina-1 (IGF-1) y otros factores túbulos renales. Estas acciones disminuyen la elimi nación renal
de crecimiento y citocinas. 5. Estos factores liberados estimulan a los precur-
sores de osteoblastos para que se desarrollen en osteoblastos madu ros, los de calcio al tiempo que aumentan la eliminación renal de fosfato
cuales inician el llenado de las cavidades de resorción excavadas por los inorgánico. De esta forma, la PTH incrementa las concentracio-
osteoclastos. nes plasmáticas de calcio y disminuye las de fosfato inorgánico.
584 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
TABLA 32-1 Resumen de control endocrino de la homeostasis de calcio y fosfato inorgánico
HORMONA ÓRGANO EFECTOR MECANISMO
PTH Tubo digestivo
Túbulos renales
Hueso
Vitamina O Tubo digestivo
Hueso
Glándulas paratiroides
FGF-23 Túbulo renal
Tubo digestivo
Hueso
Calcitonina Hueso
Túbulos renales
Glucocorticoides Tubo digestivo
Túbulos renales
Hueso
Hormona tiroidea Hueso
Esteroides gonadales Hueso
FGF-23, factor de crecimiento de los fibroblastos-23; P,. fosfato inorgánico; PTH, hormona para tiroidea.
Otro efecto importante, aunque más lento, de la PTH es con-
secuencia de sus accio nes directas en las céluJas óseas. Las con-
centraciones fisiológicas de PTH estimulan a los receptores de
PTH en la superficie celular de los osteoblastos, ocasionando que
estas células aumenten la expresión del facto r de diferenciación
de osteoclastos RANKL (fig. 32-3) y disminuyan la ex presión
de su antagonista OPG. El aumento en la aclividad osteoclástica
incrementa a su vez la resorción ósea y, por tanto, hace crecer
la liberación de caJcio y fosfato inorgánico hacia la circulación.
La PTH también induce a las células del estroma de la médula
ósea para que secreten citocinas, como IL-6, y estas finalmente
estimulan la proliferación de osteoclastos y la resorción ósea.
Por último, la PTH aumenta las concentraciones plasmáticas
de calcio por un efecto indirecto en el intestino. La PTH estimula
al riñón no solo para que aumente la reabsorción de calcio y
disminuya la de fosfato, como se mencionó, sino q ue también
incrementa la conversió n enzimática de la 25-hidroxivitamina D
a 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol). Esta hidroxilación tiene
lugar en las células de los túbulos renaJes proximaJes. A su vez,
el caJcitriol aumenta la absorción de caJcio en el intestino del-
gado y (en menor grado) de fosfato inorgánico (como se revisó).
Aunque la liberación de calcio y fosfato inorgánicos en el
esqueleto pueden considerarse como catabólicos, la PTH esti-
mula s imultáneamente la formación de hueso nuevo aJ favorecer
la diferenciación de precursores de osteoblastos a osteoblastos
maduros y, así aumentar la supervivencia de los osteoblastos. La
interacción de PTH con su receptor en osteoblastos maduros
estimula la Ga,, lo que aumenta la actividad de adeni lilciclasa,
aumentando el AMPc intracelular. El crecimie nto de AMPc, in-
ducido por PTH, tiene un efecto anliapoptólico en los osteo-
blastos. Asimismo, el aumento de AMPc favorece la liberación
de IGF-I por los osteoblastos, lo que induce a las células pre-
cursoras de osteoblastos en la médula ósea para que se diferencien
en osteoblastos maduros (fig. 32-3).
EFECTO NETO
t Absorción de Ca2+ y de P, a través de la acción de la t [Ca 2•1t [P,]
vitamina D t [Ca2+] ..l. [P;)
t Reabsorción de Ca2+; ..l. reabsorción de P; i [Ca 2+] i [P;] ..l. hueso
t Actividad de los osteoclastos: predomina si se secreta ..l. [Ca2+) ..l. [P;] i hueso
PTH 24 horas/día
t Actividad de los osteoblastos: predomina si se sec reta
PTH 3 a 5 horas/día
t De la reabsorción de ca2+ y P, i [Ca 2+] i [P,]
t Número y actividad de los osteoclastos i [Ca 2+] i [P,]
..l. Síntesis de PTH
..l. Reabsorción de P; y secreción de calcitriol ..l. [P,)
..l. Absorción de Ca2+ y DPI a través de ..l. secreción de ..l. [Ca 2• ] ..l. [P;]
calcitriol
..l. Mineralización de la matriz ósea
..l. Actividad de los osteoclastos
..l. Rea bsorción de Ca2+ y DPI {dosis farmacológica)
..l. Absorción de ca2+ ..l. [Ca 2•1..l. [P;)
..l. Reabsorción de Ca2+ y DPI {dosis farmacológica) ..l. [Ca 2+] ..l. [P;]
i Apoptosis de los osteoblastos, ..l. actividad de los ..l. Hueso
osteoblastos ..l. Hueso
t Apoptosis de los osteocitos
i Reabsorción > i Formación i [Ca 2•1..l. hueso
..l. Actividad de los osteoclastos ..l. [Ca 2+] ..l. [P;]
t Apoptosis de los osteoclastos ..l. Resorción ósea
..l. Apoptosis de los osteoblastos
El equilibrio entre los efectos catabólicos y anabólicos de
PTH sobre el hueso depende del tiempo en que la PTH extrace-
lular pennanece en contacto con los receptores de PTH en los
osteoblastos. En específico, las elevaciones breves e intenniten-
tes ( 1 a 3 horas) en las concentraciones de PTH extracelular
aumentan la fonnación de hueso más que la resorción ósea y
ocasionan un aumento neto en la masa ósea. En consecuencia,
la administración intermitente de PTH por inyección una vez al
día o por otros métodos, aumenta la producción de matriz ósea,
masa ósea, densidad rnineraJ ósea y fuerza del hueso (véase más
adelante). Por el contrario, la elevación continua de PTH extra-
celul ar incrementa la resorción ósea más que la fonnación de
hueso y, por tanto, causa pérdida ósea neta en pacientes con hi-
perparatiroidismo primario o secundario.
Vitamina O
Pese a su nombre, la vitamina D3 se produce en la piel y no se
requiere su consumo en la dieta si hay una exposición generosa
a la luz solar. Como se produce de manera endógena y viaja
en el torrente sanguíneo para generar una respuesta en tej idos
efectores distantes, la vitamina D3 se considera de forma más
correcta como hormona. El término vitamina D3 se aplica a los
compuestos relacionados, colecalciferol y ergocalciferol. El co-
lecalciferol, o vitamina D3, se genera por medios no enzimáti-
cos en la piel, cuando el 7-dehid rocolesterol absorbe un fotó n
de luz ultravio leta de o nda corta (UYB; fig. 32-5). El ergocal-
ciferol, o vitamina D 2, se produce cuando el ergosterol en las
plantas absorbe dicho fotón. Los productos lácteos y algunos
otros alimentos son enriquecidos con vitaminas D 2 y D 3 ; ambas
vitaminas se encuentran disponibles en fonna de complementos
di etéticos y (en dosis mucho más elevadas) en los fármacos de
prescripción. Las vi taminas D2 y D3 ti enen actividad biológica
similar y el término "vitam ina D" en los s iguientes párrafos
hace referencia a las fonnas D 2 y D3 de la hormona.
 Capítulo 32 Farmacología de la homeostasis mineral ósea 585

Glándula tiroides

Glándulas paratiroides

1-------------l
HO

7-deshidrocolesterol
i Plasma (Ca2+]
2 Piel l~ uv-s
.!.Plasma (Ca +J - 1 l
PTH

Lr j Actividad osteoclástica
libera PO4 y Ca2+
~

Riñón
!Reabsorción de PO4 /iCa2+
i Hidroxilación de
25(OH) vitamina D a
1,25(OH)2 vitamina D
1
HO

r
Vitamina 0 3
(colecalciferot)
Circulación
Alimentaria
Vitamina 0 3
(fuentes animales)
Vitamina 0 2 Cadena complementaria
(fuentes vegetales) de la vitamina 0 2

1 capLK>, de Ca,. eo la (ergocalciferol)

mucosa y transporte ____,J1

de proteínas
i Absorción de ca2+ Almacenamiento ;iit,.oxilasa
Intestino dela
vitamina D
FIGURA 32-4. Resumen de las acciones de PTH en el hueso, riñón e in-
testino. La disminución de ' las concentraciones plasmáticas de Ca2+ es el /
Hígado
estímulo primario para la secreción de hormona paratiroidea (PTH) por las OH
glándulas paratiroides. La PTH incrementa las concentraciones plasmáticas
de Ca2~ . a través de sus efectos en el hueso, riñones e intestino. En el hueso,
la PTH favorece el incremento de la diferenciación de los precursores de
osteoclastos en osteoclastos maduros. Los osteoclastos resorben hueso y,
por tanto, liberan fosfato inorgánico (P04) y Ca2+ hacia el plasma. En el rinón,
la PTH incrementa la reabsorción tubular de Ca2+ y disminuye la reabsor-
ción tubular proximal y distal de P04. Además, la PTH estimula a las células
tubulares proximales para que hidroxilen la 25(0H)vitamina D, dando origen 25-hidroxivitamina O
a 1,25 dihidroxivitamina D. Esta última estimula la absorción intestinal de (calclfedlol)
Ca 2+ al incrementar la expresión de la captación de Ca2+ en la mucosa y
en las proteínas transportadoras. Obsérvese que el efecto de la PTH en el
intestino es indirecto, a través del incremento en la síntesis rena l de la forma ~ drox1/asa +- PTH, hipofosfatemia
activa de vitamina D. Mediante un mecanismo de retroalimentación negativa
con regulación estricta, el incremento en las concentraciones de Ca 2 + plas-
mático inhibe aún más la secreción de PTH por las glándulas paratiroides. Riñón~ /

Sea endógena (piel) o exógena (dietética), la vitamina D es

transportada al hígado, donde se almacena o convierte a calcife-
diol [25-hidroxivitamina D, o 25(0H)D] por e l primero de dos
pasos de hidroxilación enzimática. La segunda hidroxilació n
enzimática convierte el calcifediol a la forma final activa de la
vitamina D, conocida como calcitriol [la, 25-hidroxivi tamina
Do 1,25(0H)2DJ . Esta hidroxi lación tiene lugar en muchos te- HO OH

jidos, en particular en los túbulos proximales del riñón (donde 1,25-dihidroxivitamina O

es dependiente de PTH), pero no ocurre en el intestino porque
carece de la enzima la-hidroxi lasa necesaria para la segunda
hidroxilación. El efecto primario del calcitriol en el equilibrio
del calcio es en el intestino delgado, donde aumenta la absor-
ción de calcio dietético. El calcitriol incrementa la absorción de
Ca2+ por acción en los receptores nucleares del enterocito para
causar regulación ascendente de la expresión de los genes que
codifican múltiples proteínas del borde en cepillo. El calcitriol
también favorece e l transporte transcelular de Ca2 + a través del
enterocito al induc ir la ex presió n de: 1) una bomba de captació n
de calcio en la superficie luminal del enterocito; 2) calbindina,
una proteína transportadora intracelular de Ca2+ y 3) una bomba
(calcltriol)
FIGURA 32-5. Fotosíntesis y activación de la vitamina D. La vitamina D,
endógena y exógena, se convierte en 25-hidroxivitamina D (en el hígado) y
luego en calcitriol (en el riñón). que es el metabolito activo de la vitamina D.
La vitamina D3 endógena se sintetiza (en la piel) desde el 7-deshidrocoles-
terol, mediante una reacción que es catalizada por luz ultravioleta (UV-B).
La vitamina D exógena puede suministrarse como D3 (de fuentes animales)
o D2 (de fuentes vegetales); estas últimas dos tienen la misma actividad bioló-
gica. La hormona paratiroidea (PTH) aumenta la actividad de l a-hidroxilasa
en el riñón y, por tanto, estimula la conversión de 25-hidroxivitamina D en
calcitriol, a la vez que causa hipofosfatemia.
586 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
de Ca2+ dependiente de ATP que expulsa Ca2+ del enterocito
hacia los capilares circundantes. Como e l enterocito no expresa
la enzima Ia-hidroxilasa necesar ia para formar 1,25(0Hh D
a partir de 25(0H) D, la absorción de calcio es regulada por
las concentraciones sanguíneas de l ,25(0Hh D, que a su vez
depende de la función tubular renal y de las concentrac iones
sanguíneas de PTH.
El calcitriol tie ne efectos impo rtantes en los órganos efecto-
res, incluidos glándulas paratiroides, hueso, riñones y s istema
inmunitario. Se une a receptores nucleares en las células para-
ti roideas y, por tanto, inhibe la síntesis y liberación de PTH.
En el hueso, e l calcitriol aumenta la cantidad de osteoclastos
y su acti vidad, lo que incrementa la resorción ósea. Sus altas y
bajas concentraciones de ciertos análogos suyos incrementan
la formación de hueso. En el túbulo distal del riñón, e l calci-
triol aumenta la reabsorc ión de calcio y fosfato. En e l sistema
inmunitario, la producción de caJcitriol por macrófagos puede
actuar como supresor local de las células inm unitarias adaptati-
vas; esta observación ha llevado a usarlo, junto con sus análogos,
en e l tratamiento de la psoriasis.
Factor de crecimiento de los fibroblastos-23
y fosfatoninas
Se sabe desde hace mucho tiempo que la eliminación renal de
fosfato inorgánico aumenta con las dietas ricas en fosfato y dis-
minuye en dietas con bajo contenido de fosfato en seres humanos
y animales sanos y con hipoparatiroidismo. Estud ios recientes
han empezado a dilucidar el mecanismo que regula la respuesta
homeostática. Uno de esos fac tores es el factor de crecimiento
de los fibroblastos-23 (FGF-23), una proteína de 25 1 aminoácidos.
La inyección de FGF-23 al tera con rapidez la actividad de los
cotransportadores de sodio-fosfato en el túbulo renal NaPi-2a
y NaPi-2c y, por tanto, aumenta la elimi11aci611 renal de fosfato
inorgánico. FGF-23 también suprime la 25-'1idroxivita111i11a D
Ja-hidrox ilasa en el túbulo renal e induce la 25-hidroxivita-
mina D 24-liidroxilasa en el túbulo renal, con lo que disminuye
la secreción renal de l ,25(0H)2D. La reducció n resultante en la
1,25(0Hh D de sangre disminuye el transporte activo de calcio y
fosfato. a través del intestino, y también aumenta la secreción de
hormona paratiroidea en fonna directa e indirecta. Las proteínas
con efectos similares en la depuración tubular renal de fosfato, en
la secreción de 1,25(0Hh D o en ambas, incluye la proteína se-
cretada que se relaciona con su ri zado (sFRP-4), FGF-7 y la fos-
foglucoproteína de matriz extracelular íMEPE, que no suprime la
secreción renal de l ,25(0Hh D]. Estas proteínas.junto con FGF-
23, se conocen en conj unto como fosfatoninas.
Muchas células expresan FGF-23, lo que incluye a los osteo-
citos. Los modelos en animales y seres humanos con osteocitos
e incremento en la expresión de FGF-23 muestran aumento de
la depuración renal de fosfato, hipofosfatemia, concentraciones
sanguíneas bajas o inapropiadamente normales de 1,25(0H)2 D
y mineralización defectuosa de la matriz ósea. Estos datos s u-
gieren que los osteocitos son una fuente particularmente im-
portante de FGF-23 circulante. Las mutaciones que generan
FGF-23 res istente a la proteólisis producen un síndrome casi
idéntico en ratones y seres humanos (p. ej., raquitismo hipofos-
fatémico autosómico dominante, ADHR). Una forma hereditaria
más común de exceso de FGF-23/fosfatonina en seres humanos
es el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (XLH),
causado por mutaciones en la endo peptidasa PH EX. Aún es
motivo de controversia la for ma en que las mutac iones PHEX
elevan las concentracio nes sanguíneas de FGF-23, de fosfatoni-
nas o de ambas.
Las causas no hereditarias de hipofosfatemia con aumento
de la depuración renal de fosfato, concentraciones sanguíneas
inapropiadamente normales de 1,25(0H)iD y mineralización
defectuosa de la matriz ósea, incluyen administración intra-
venosa repetida de sacaratos de hierro (que elevan las concen-
traciones sanguíneas de FGF-23) y tumores mesenquimatosos
poco comunes, benignos, que secretan fosfatoninas y elevan las
concentraciones sanguíneas de FGF-23 u otras fosfatoninas (os-
teomalacia oncógena). La intern1pción del tratamiento con sa-
caratos de hierro o la ablación de los tumores mesenquimatosos
corrige con rapidez estos síndromes.
Los pacientes sometidos a diá lisis habitual po r insuficiencia
renal cró nica presentan aumento notable en las concentracio-
nes sanguíneas de FGF-23, que a su vez tienen relación inde-
pendiente con la mortalidad, hipertrofi a cardíaca e índices de
disfunción endoteliaJ, por lo que es poco claro si la reducción o
neutra lización de FGF-23 sanguínea en ta les pacientes prolonga
la supervivencia.
Las enfermedades relacionadas con disminución de las con-
centracio nes de FGF-23 proporcionan apoyo adicional para la
importancia de esta hormona en la homeostasis del calcio y fos-
fato. La deleción experimental del gen de FGF-23 en ratones
causa hiperfosfatemia y aumento de las concentraciones sanguí-
neas de l ,25(0H)2D, con la intoxicació n resultante por calcitriol
(i nsuficiencia renal hipercalcémicas), depósitos de fosfato de
calc io fuera del esqueleto (calcificación ectópica, que se conoce
como calcinosis tumoral cuando es grave) y mineralización ósea
defectuosa. La prevención de intoxicación por caJcitriol en estos
ratones mediante manipulaciones dietéticas o genéticas revela
que la deleción de FGF-23 afecta la modulac ión de la elimina-
ción de fosfato renal en respuesta a dietas con alto y bajo conte-
nidos de fosfato. Otras manipulacio nes genéticas, lo que incluye
la alteración de la glucosi lación de FGF-23 o la desactivación de
los receptores de FGF-23, producen un efecto similar.
Cuando los seres humanos se alimentan con dietas ricas o de
bajo contenido de fosfato, s u e liminació n renal cambia, como
ya se describió. Sin embargo, las concentraciones sanguíneas
de FGF-23 cambian menos de lo esperado o, en ocasiones, no
cambian en lo absol uto. Aún no está claro si tal discordancia re-
fleja la importancia de otras fosfatoninas o variables. Tampoco
resulta claro si el fosfato inorgánico en suero regula la secreción
de FGF-23, su catabolismo o ambos, porque los cambios en el
fosfato inorgánico en suero no guardan correlación cons istente
con los cambios en las concentraciones de FGF-23. Aunque la
l ,25(0Hh D puede aumentar la secreción de FGF-23 y las con-
centraciones sanguíneas, otros mecanismos deben ser reguladores
importantes de la concentración sérica de FGF-23, porque sus
concentraciones séricas no se correlacionan con las concentra-
c iones séricas de l ,25(0Hh D.
Calcitonina, glucocorticoides, hormona tiroidea
y esferoides gonadales
La PTH, vitamina D y FGF-23 son los reguladores primarios
de la homeostasis del calcio y fosfato, pero muchas otras ho r-
mo nas endógenas tienen efectos importantes en el metabolismo
mineral óseo. Estas hormonas incluyen calci tonina, glucocorti-
coides, hormonas tiroideas, estrógenos y andrógenos.
La calcitonina es importante para la homeostasis del calcio
en algunos animales, pero menos relevante e n humanos. Esta
ho rmo na es un péptido de 32 aminoácidos sin teti zado y li berado
por las células C parafoliculares de la glándula tiroides en res-
puesta a la hipercalcemia. la calcitonina se une directamente
a receptores en los osteoc/astos; unión que inhibe la actividad
 Capítulo 32 Farmacología de la homeostasis mineral ósea 587

de resorción de los osteoclastos y, por 10 1110, disminuye la resor- Osteoporosis

ción ósea y las concentraciones plasmáticas de calcio. En seres
La osteoporosis es una enfermedad frecuente en la cual se reduce
humanos adultos, la calcitonina e ndógena tiene efectos débiles
la masa ósea y se degrada la estructura ósea interna de todo el
en las concentraciones plasmáticas de calcio y la e liminación de
esqueleto por disminución en la formación de hueso, aumento
la secreción de ca.lcitonina después de tiroidectomía casi nunca
en la _resorción ósea o ambas. La reducción de la masa ósea y el
ocasiona cambios significativos en las concentraciones plasmáti-
deten or? estructural hacen que los huesos se tomen frágiles y
cas de calcio, pero es útil en el tratamiento de urgencia de ciertas
los predispone a fracturas después de traumatismos mínimos. Las
formas de hipercalcemia, como se comentó.
manifestaciones clínicas en la señora RS son típicas, con trauma-
Las dosis farmacológicas de glucocorticoides favorecen la
tismo minimo y movimiento de torsión súbito q ue ocasionaron
apoptosis de osteocitos y osteoblastos e inhiben la madura-
dolor lumbar debido a fractura por compresión en una vértebra
c ión y acti vidad de los osteoblastos, con lo que se disminuye
lumbar.
la formación de hueso y, en menor medida, la resorción ósea.
La medición de la densidad mineral ósea (DMO) es la prin-
El uso crónico de glucocorticoides a menudo ocasiona pérdida
cipal prueba utilizada para determinar e l riesgo de fractura.
ósea yatrógena, osteoporos is y fracturas. En la anarnnesis de
Mientras menor sea, más elevado es el riesgo de fractura. El
un paciente corno la señora RS es importante determinar si ha
contenido mineral de los huesos puede cuantificarse por su ate-
tornado glucocorticoides durante meses en alguna ocasión, por-
nuación en los estudios radi ográficos y después se aj usta para
que esto sería un factor de riesgo significativo de osteoporosis.
el tamaño de l hueso al dividir e l contenido mineral por un área
Las dosis farmacológicas de glucocorticoides también disminu-
bidimensional ósea, proyectada en una radiografía simultánea.
yen la absorción intestinal de calcio y (en dosis altas) su reab-
La razón resultante, conocida como (aDMO), difiere entre las
sorción tubular renal. Este último efecto tendería a reducir sus
di ferentes regiones de l esqueleto. Para e liminar esta variabili-
concentraciones plasmáticas; sin e mbargo, e l uso de glucocor-
dad, las medic iones de aDMO a menudo se expresan como des-
ticoides no se relaciona con hipocalcerni a o con cambios en la
viaciones estándar por arriba o debajo del valor de la media de
PTH sanguínea, tal vez porque la pérdida de hueso inducida
aDMO para una región esquelética en adultos jóvenes sanos (ín-
por glucocorticoides libera cantidades compensadoras de calcio
dice T) o para un grupo de edad compatible (índice Z). Los es-
óseo.
tudios observacionales prospectivos han demostrado de manera
El exceso de hormona tiroidea también aumentará e l recam -
repetida que la incidencia de fractura en mujeres de 55 años de
bio óseo. Al estimular la resorción ósea más que la formación de
edad o mayores casi se duplica por cada 1.0 desviaciones están-
hueso, las concentraciones elevadas de hormona tiroidea por pe-
dar de reducción en el índice T. De la misma forma, la aDMO, y
ríodos prolongados pueden causar pérdida de hueso. De hecho, la
los índices T y Z predicen la resistenc ia del hueso ejercida para
baja masa ósea es una manifestación común de hipertiroidis mo.
lograr la destrucción e n pruebas in vitro. Una aDMO normal
Por tanto, la valoración de la osteoporosis de la señora RS debe
se define como el valor de la media medido en adultos jóve-
incluir su estado tiroideo y la medic ión de las concentraciones
nes sanos :t. 1.0 desviaciones estándar; la osteopenia se define
séricas de TSH para descartar hiperti roidisrno (cap. 28).
como cifras de aDMO enu·e 1.0 y 2.5 desviaciones estándar por
Los estrógenos y andrógenos inhiben la actividad osteoclás-
debajo de la media en adultos jóvenes sanos, y la osteoporosis
tica y, por tanto, reducen la tasa de recambio óseo y la pérdida
se de fine como cifras de aDMO con 2.5 desviaciones estándar o
de hueso. Entre otros e fectos, estos esteroides gonadales inhi-
mayores por debajo del valor de la media para ad ultos jóvenes
ben la producción de RANKL mediante los inrnunocitos y la
sanos.
producción de c itocinas por los osteoblastos, como la interleu-
La masa ósea máxima se logra en adul tos jóvenes y depende
cina-6 que recluta y activa osteocl astos. Los estrógenos también
de varios factores, incluidos el consumo dietético de calcio, la
tienen efectos proapoptósicos en los osleoclastos y uno antia-
edad puberal, el estado hormonal gonadal subsiguiente, la acti-
poptósico en los osteobl astos y osteocitos. Corno se describe
vidad física y la interacción de varios factores genéticos que no
con mayor deta lle en e l capítulo 30, los estrógenos ejercen sus
se han defini do por completo. Una vez que se alcanza la masa
acciones principalmente al unirse a los receptores de estrógenos
ósea máxima, existe una disminución muy lenta en ella durante
(ER), un factor de transcripción nuclear. Esta unión facilita la
la edad madura y en edades avanzadas. Esta reducción qui zá
dirnerización de l ER, lo que permi te que e l complejo estróge-
sea por im perfecciones en el proceso de rernodelación ósea: la
nos-ER reclute a las moléculas coactivadoras o correpresoras y
fo rmación de hueso mediada por osteoblastos no tiene la misma
se una a regiones promotoras de los genes en los que ejerce sus
intensidad que la resorción ósea mediada por osteoclastos. Ade-
efectos. De esta forma, los estrógenos regulan la transcripción
más, con la edad, los osteoblastos disminuyen su capacidad
de dichos genes, por ejemplo las citocinas, que son importantes
para proliferar, sintetizar matriz ósea orgánica y responder a tos
en el recambio óseo.
factores de crecimiento. Corno consecuencia, hay una pérdida
promedio de masa ósea de 0.7% por año y esta tasa se acelera
I FISIOPATOLOGÍA en los años de la perimenopausia (fig. 32-6).
El recambio óseo, con ciclos repetidos de resorción ósea y fo r- Aunque la tasa de rernodelación ósea aumenta en las muje-
mación de hueso, es necesaii o para mantener la integridad del res perimenopáusicas, las tasas anuales de pérdida ósea no se
esque leto. La osteoporosis y la enfermedad renal crónica son dos modifican hasta que se encuentran en amenorrea por intervalos
trastornos comunes de la homeostasis mineral ósea. En la pri- de tres meses o más (perimenopausia tardía). Para ese momento,
mera se afecta el recambio óseo, de forma que la resorc ión ósea la menor concentración de estrógenos ocasiona aumento en la
excede la formació n de hueso. En la segunda, la fisiopatología actividad de los osteoclastos y la tasa de recambio óseo, lo que
supone una interacción complej a entre la disminución de la ab- ocasiona desequili brio entre la formación y resorción de hueso.
sorción de m inerales y un hiperparatiroidismo secundario. En la Mientras más larga sea la vida de los osteoclastos (disminución
tabla 32-2 se presenta un resumen de estas y de las enfermeda- de la apoptosis) en ausenc ia de estrógenos se permite que estas
des relacionadas con la homeostasis mineral ósea; asimis mo, se células excaven cavidades más profundas en el hueso trabecu-
inc luyen sus mecanismos, características y tratamiento. lar, ocasionando una remodelación ósea que se caracteriza por
588 PRINCIPIOS OE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

TABLA 32-2 Enfermedades de la homeostasis mineral ósea: mecanismos, manifestaciones clínicas y tratamiento
ENFERMEDAD MECANISMO MANIFESTACIONES CLÍNICAS TRATAMIENTO
Pérdida ósea por Resorción ósea > formación Pérdida de la masa ósea y de la fuerza del Calcio, vitamina D; moduladores selectivos
deficiencia de hueso de los receptores de estrógenos
estrógenos (SERMI; estrógenos, bisfosfonatos,
antagonistas de RANKL, calcitonina
Osteoporosis Resorción ósea > formación Reducción de la masa ósea y de la fuerza Calcio, vitamina D, SERM, estrógenos,
del hueso, huesos frágiles bisfosfonatos, antagonistas de RANKL,
hormona paratiroidea (PTH subcutánea
una vez al dial; inhibidores de catepsina
K (en investigación), anticuerpos contra
esclerostina (en investigación)
Enfermedad renal ,J, Excreción de fosfato Calcificación ectópica, hipocalcemia, Restricción en el consumo de fosfato y
crónica ,J, Secreción de 1,25(OHhD osteomalacia, osteítis fibrosa quística fijadores de fosfato; calcitriol o sus
i Secundaria a PTH análogos, calciomiméticos
Síndrome de Mutación en FGF-23 o en Calcificación dérmica ectópica, Restricción el consumo de fosfato y
hiperfosfatemia- GALNT3 o gen Klotho; periarticular o de ambos tipos; fijadores de fosfato
hiperostosis (HHS), ,J, Excreción de fosfato hiperostosis
calcinosis tumoral con
hiperfosfatemia
Deficiencia de vitamina D Dieta inadecuada o exposición Niños: deformidad ósea, dolor, fragilidad Calcio y vitamina D
insuficiente a la luz solar Inicio en edad adulta: dolor óseo, fragilidad
Ra quitismo dependiente Mutación en el gen de Hipocalcemia, raquitismo Calcitriol
de vitamina D, tipo 1 1-hidroxilasa
Raquitismo dependiente Receptor mutante de calcitriol Hipocalcemia, raquitismo, alopecia Calcitriol (megadosis). calcio intravenoso
de vitamina D, tipo 11
Osteomalacia oncógena Hipersecreción de FGF-23 Aumento de las concentraciones Ablación del tumor secretor de FGF-23
sanguíneas de FGF-23, reducción o
cifras inapropiadamente normales de
1,25(OHhD
Hipofosfatemia inducida Hipersecreción yatrógena de Aumento de las concentraciones Interrumpir la administración de sacaratos
por sacaratos de óxido FGF-23 sanguíneas de FGF-23, cifras reducidas de óxido férrico
férrico o inapropiadamente normales de
1,25(OHhD
Hipofosfatemia ligada al Proteína PHEX mutante Raquitismo, hipofosfatemia, elevación Fosfato de potasio neutro, calcitriol,
cromosoma X (XLH) de las concentraciones sanguíneas calciomiméticos (en investigación)
de FGF-23, 1,25(OH)zD reducida o
inapropiadamente normal
Raquitismo Mutación de FGF-23 (resistente Raquitismo, hipofosfatemia, elevación Fosfato de potasio neutro, calcitriol,
hipofosfatémico a la degradación) de las concentraciones sanguíneas calciomiméticos (en investigación)
autosómico dominante de FGF-23, 1,25(OHhD reducida o
(ADHR) inapropiadamente normal
Hipofosfatemia Mutación de DMP-1 Raquitismo, hipofosfatemia, aumento Fosfato de potasio neutro, calcitriol,
autosómica recesiva de las concentraciones sanguíneas calciomiméticos (en investigación)
(ARHP) de FGF-23, 1,25(OH)zD reducida o
inapropiadamente normal, grandes
cavidades de pulpa en los dientes
Raquitismo Mutación del transportador de Raquitismo, hipofosfatemia, hipercalciuria, Fosfato de potasio neutro
hipofosfatémico con fosfato de NaPi2c o DMP-1 aumento de las concentraciones
hipercalciuria (HHRH) sanguíneas de FGF-23 y 1,25(OH)zD
reducida o inapropiadamente normal
fosfato de potasio neutro
Hiperparatiroidismo Tumor paratiroideo o Hipercalcemia, pérdida de hueso, dolor Bisfosfonatos para interrumpir la pérdida
primario hiperplasia de paratiroides óseo, fragilidad ósea, cálculos renales de hueso; ablación quirúrgica,
calc iomiméticos (en investigación)
Hipercalcemia Mutación en el receptor Hipercalcemia, hipocalcemia, Observación
hipercalciúrica sensible a Ca2+ (hipoactivo) hipermagnesemia
familiar (FHH)
Seudohipoparatiroidismo Mutación de Ga,; alteración de Hipocalcemia, convulsiones, tetania, Calcitriol o dosis elevadas de vitamina D
tipo 1 la acción de PTH metacarpo y metatarso cortos, talla
baja
Hipoparatiroidismo por Mutación en el receptor Bajas concentraciones sanguíneas de Calcitriol + clortalidona
CaSR sensible a Ca2+ (hiperactivo) PTH, hipocalcemia, convulsiones,
tetania
Hipoparatiroidismo Ausencia de glándulas Hipocalcemia, convulsiones, tetania Calcitriol + clortalidona; hormona
paratiroides o disminución paratiroidea subcutánea (PTH)
de su actividad
Enfermedad de Paget i Recambio óseo local Dolor óseo local y fragilidad ósea, hipoacusia, Bisfosfonatos, calcitonina (rara vezl
insuficiencia cardiaca de alto gasto

Brote de crecimiento Mujeres en la
perimenopausia
1 (J. Apoptosls)
Cll
(1)
1/)
·O
Cll
1/)
Cll
~
o 25 50 75 100
Edad (años)
FIGURA 32-6. Masa ósea en función de la edad. En va rones y mujeres
la masa ósea aumenta con la edad ha sta que se alcanza la cifra máxima
en el adulto joven. El brote de crecimiento inicia antes y alcanza su punto
máximo más pronto en mujeres que en varones (no se muestra aqw1. Des-
pués de alcanzar su máximo, se reduce gradualmente en casi 0.7% al año.
En mujeres, la reducción en la frecuencia de la menstruación coincide con
una mengua súbita en la masa ósea, conforme disminuye la produ cción
de estrógenos, lo que ocasiona aumento en la resorción ósea. Conforme
disminuye la masa ósea con la edad, el esqueleto puede volverse lo sufi-
cientemente frágil y los traumatismos menores pueden ocasionar fracturas.
El objetivo de los fá rmacos contra la resorción es detener o hacer más
lenta la pérdida de hueso. Por el contrario, los agentes anabólicos pueden
utilizarse para revertir la pérdida de hueso que ya ocurrió y restablecer la
masa y estructura óseas.
espacios amplios y trabéculas delgadas con pocas intercone-
xiones. Estas trabéculas remodeladas son estructuralmente más
débiles en regiones que soportan peso que en espacios bien co-
nectados, densos, con hueso trabecular grueso característico en
muje res pre meno páusicas. En e l hueso cortical, las cavidades
profundas se fu sionan para formar espacios porosos. La falta
de estrógenos también ocasiona aumento de la apoptosis de
los osteoblastos, lo que les impide mantener el ritmo de los
osteoclastos y la apoptosis aumentada de los osteocitos, afec-
tando la red mecanosensitiva que detecta el daño microscópico
y estimula la reparación de hueso. La pérdida ósea continúa
con la misma tasa rápida varios años después de que se ha inte-
rrumpido la menstruación, después de lo cual la tasa de pérdida
anual de hueso dis minuye a casi la mitad. Sin embargo, para
esa fecha, el incre mento en la resorción ósea y la acumul ación
de microdaño han aumentado la fragilidad ósea. Por ejemplo,
para el caso de la paciente RS, se establece el diagnóstico de
osteoporosis casi seis años después de haberse completado
la menopausia. En resumen, el hueso de las mujeres posme-
nopáusicas y en perime11opausia tardía se caracteriza por
au111ento de la actividad osteoclástica y cavidades de resorción
más grandes. con incremento de la actividad osteoblástica, que
es inadecuada, y alteración de la red mecanosensitiva de los
osteocitos (fig. 32-7).
Como se mencionó, la remodelación es mayor en el hueso
trabecular que en el compacto. Como los huesos apendiculares
contienen solo hueso trabecular en sus metáfisis, mie ntras que
los axjales, como la columna vertebral y pelvis, contienen hueso
trabecular en su totalidad, los axiales son más propensos que los
apendiculares a las fracturas por osteoporosis. En los 25 a 35
años posteri ores la menopausia, las mujeres pueden perder hasta
35% de la masa de hueso co1tical y hasta 50% de la masa de
Capítulo 32 Farmacología de la homeostasis mineral ósea 589
Aumento en la producción
de cltoclnas
Vida más prolongada
de los osteoclastos
Vida más c orta
de los osteoblastos
( t Apoptosis)
/
Activación de los Vida más prolongada
osteoclastos " " de los osteocitos
( t Apoptosis)
Cavidades óseas más profundas,
más grandes por la resorción
1
J. Mecanopercepción
1
Huesos más frágiles -
J
Mlcrodaño en
j el hueso
Fractura ósea
FIGURA 32-7 Bases fisiopatológicas de la osteoporosis. Varios factores
interrelacionados contribuyen al desarrollo de la osteoporosis. Muchos de
ellos se activan por la disminución en las concentraciones de estrógenos en
las mujeres perimenopáusicas. La producción sin inhibición de citocinas y
otras moléculas reguladoras activa los osteoclastos. La disminución de los
estrógenos permite que estos osteoclastos tengan una vida funcional más
prolongada; por el contrario, la falta de estrógenos favorece la apoptosis en
los osteoblastos y osteocitos. El desequilibrio resultante entre la actividad
de los osteoclastos y osteoblastos ocasiona la formación de cavidades de
resorción más grandes y profundas, tornando el hueso más frágil y propenso
a las fractura s. La fa lta relativa de osteocitos afecta la red mecanosensitiva
de la cual depende el daño microscó pico del hueso. El aumento en el daño
microscópico también predispone a fragilidad ósea y, finalmente, a fractu-
ras. Los estrógenos y el raloxifeno revierten esta secuencia fisiopatológica
de eventos, al suprimir la producción de citocinas, favorecer la apoptosis
de osteoclastos e inhibir la apoptosis de osteoblastos y osteocitos (no se
muestra aqw).
hueso trabecular. En el recuadro 32- 1 se analizan los aspectos te-
rapéuticos respecto al inicio del tratamiento para la osteoporosis.
Ciertas enfermedades y fánnacos sistémicos inducen osteopo-
rosis secundaria. Las causas predisponentes comunes incluyen
tirotox icosis, hiperparati roidismo, dosis elevadas de glucocorti-
coides, tratamiento con inrubidores de la aromatasa para el cán-
cer de mama en m ujeres, tratamiento de privación de andrógenos
para cáncer de próstata en varones, tabaqujsmo, abuso de alcohol,
síndromes de trastornos de la digestión y malabsorció n, cirrosis
y anomalías de la médula ósea. La osteoporosis secundaria se
trata al corregir la causa subyacente.
Nefropatía crónica
La enfem1edad renal crónica causa hiperparatiroidismo secunda-
rio (que aumenta la resorción y formación de hueso), osteomala-
cia (exceso de matriz ósea no mineralizada) y osteítis fibrosa
quística (aumento de la resorc ión osteoclástica y formación os-
teoclástica de hueso, y reposición de las células hematopoyéticas
por células de l estroma de la médula ósea). El hipe17Jaratiroi-
dis1110 en la enfermedad renal crónica se debe a la interacción
de varios factores, i11cluidos hipe,fosfatemia, aumento de las
concentraciones sanguíneas de FGF-23, dismin11ció11 de la pro-
ducción de l ,25(0Hh vitamina D e hipocalcemia (fig. 32-8). Cada
uno de estos factores se de be a una reducción en la función
rena l, manifiesta com o alteración e n la capacidad de síntesis
re nal [de interés para, entre otros procesos, la l a -rudroxil a-
ción e n la sín tesis de la l ,25(OHh vitamina D] y la función
tubular renal (importante para la excreción de fosfato).
Las concentraciones inadecuadas de 1,25(OHh vitamina D
ocasionan absorción intestinal inadecuada de calcio. La hipo-
calcem ia resul tante estimula la síntesis y secreción, y suprime la
degradación de PTH en las célu las de las glándulas paratiroides.
590 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
RECUADRO 32-1 Aspectos a considerar en el tratamiento de la osteoporosis
El tratamiento de la osteoporosis incluye métodos no farmaco-
lógicos (calcio, vitamina O, nutrición, ejercicio y prevención
de caídas) y métodos farmacológicos. La decisión de iniciar la
farmacoterapia depende de la medición de la densidad mineral
ósea (DM0), antecedentes de fracturas y riesgo de ellas. También
puede depender de otros factores como el uso simultáneo de me-
dicamentos que aumentan el riesgo de osteoporosis: consumo de
glucocorticoides a largo plazo o tratamiento con inhibidores de la
aromatasa. Hace varios años la Organización Mundial de la Salud
creó una herramienta de valoración para el riesgo de fracturas
(Fracture Risk Assessment too/, FRAX) que combina los factores
de riesgo clínico con las mediciones de la densidad mineral ósea
del cuello femoral. Esta herramienta estima la probabilidad de
fractura de cadera y fracturas osteoporóticas mayores en per-
sonas sin tratamiento a 10 años. Los factores de riesgo clínico
incluyen edad, índice de masa corporal, antecedente de fracturas,
padres con fracturas de cadera, tratamiento con glucocorticoi-
Las bajas concentraciones de l ,25(OH)2D también parecen re-
ducir la síntesis de receptores de calcio en las células principa-
les de la glándula paratiroides. La disminución en el número de
receptores de calcio aumenta el punto de aj uste para su regula-
ción, de forma que se requieren concentraciones más elevadas de
calcio para suprimir la secreción de PTH. Por este mecanismo,
el hiperparatiroidismo puede persistir incluso en casos de hi-
percalcemia. Además, la evidencia sugiere que en condiciones
normales la l ,25(OH)2D suprime el crecimiento de las glándu-
las paratiroides y la transcripción del gen de PTH. Por tanto,
la deficiencia de l ,25(OH)iD en la nefropalía crónica causa hi-
perparatiroidismo secundario por diferentes mecanismos. Esto
ha llevado al desarrollo de varios tratamientos para las secuelas
metabólicas de la nefropatía crónica, lo que incluye análogos
activos de vitamina D (que evita la necesidad de la actividad de
la Icx-hidroxilasa en el riñón) y del calciomimético cinacalcet,
que ajusta la sensibilidad de los receptores sensibles al calcio en
las células principales de la paratiroides (véase más adelante).
La hi perfosfatemia, por disminución en la excreción renal
de fosfato, exacerba aún más la hipocalcemia de la nefropatía
crónica. Induce hipocalcemia al alterar el equilibrio para la for-
mación y disolución de hidroxiapatita, según se mencionó en la
ecuación 32- 1, y también ocasiona la formación de fosfato de
calcio tóxico precipitado de los tejidos extraesqueléticos, como
en la calcinosis tumoral; además, en la enfermedad renal crónica
estimula el aumento en la secreción de FGF-23. El incremento
de las concentraciones sanguíneas de FGF-23 suprime la secre-
ción renal de l ,25(OH)2 D y tiene los efectos cardiovasculares
tóxicos ya descritos. De forma paradójica, la osteomalacia puede
coexistir con los depósitos ectópicos de fosfato de calcio, porque
la matriz ósea no se mineraliza normalmente. La acidosis meta-
bólica por nefropatía crónica es un factor que inhibe la minerali-
zación ósea y entre otros inhibidores que aún no se han definido
adecuadamente.
1 GRUPOS FARMACOLÓGICOS
Y FÁRMACOS
En años recientes han ocurrido avances importantes en el tra-
tamiento de la osteoporosis y la nefropatía crónica. Para la pri-
des, tabaquismo actual, consumo de alcohol, artritis reumatoide
y osteoporosis secundaria.
La National 0steoporosis Foundation también publicó guías
terapéuticas para mujeres y varones con edad de 50 años y ma-
yores, que incluyen:
1. Fractura de cadera o vertebral.
2 Índice T - 2.5 o inferior en el cuello femoral o en la cadera.
3. Índice de entre - 1.0 y - 2.5 (menos masa ósea o en el in-
tervalo de la osteopenia) y alto riesgo para fracturas a 10
años utilizando la herramienta FRAX adaptada para Esta-
dos Unidos; tratamiento si el riesgo a 10 años es de 8% o
mayor para fracturas de cadera o de 20% para fracturas
osteoporóticas mayores.
4. Las preferencias del paciente pueden influir en el trata-
miento para personas con probabilidad de fractura a 10
años por arriba o debajo de estos niveles. ■
mera, los agentes farmacológicos relevantes pueden di vidirse
en dos categorías principales: los que inhiben la resorción ósea
y los que estimulan la fo rmación de hueso (fármacos anabó-
licos). Los primeros consisten de tratamiento de sustitución
hormonal (HRT), moduladores selectivos de los receptores de
estrógenos (SERM ), bisfosfonatos, antagonistas de RANKL,
calcitonina e inhibidores de la catepsina K (en desarrollo). Los
segundos consisten de fluoruro y hormona paratiroidea. Para
la nefropatía crónica, los fármacos relevantes incluyen los que
reducen las co11centracio11es plasmáticas de fosfato (fijadores
orales de fosfato) y los que disminuyen la síntesis y secreción
de hormona paratúv idea (vitamina D y sus análogos, y calcio-
miméticos). El calcio oral y la vitamina D tienen una función
importante en la prevención y el tratamiento de osteoporosis,
raquitismo e hipoparatiroidismo.
Fármacos antirresortivos
Estos fármacos evitan o detienen la pérdida de hueso al suprimir
la resorción ósea por acción de los osteoclastos. Sin embargo,
como tal resorción y la formación de hueso son un proceso es-
trechamente acoplado, la disminución en una suele ocasionar
la reducción en la otra, a través de mecanismos moleculares
que aún no se explican. Como consecuencia del tratamiento de
sustitución hormonal (HRT), los moduladores selectivos de l os
receptores de estrógenos (SERM), bisfosfonatos, antagonistas
de RANKL y calcitonina inducen poco incremento en el tej ido
óseo. El aumento de la densidad mineral ósea que se observa
durante los primeros 12 a 18 meses de tratamiento con estos
fármacos representa el llenado de las cavidades de resorción
producido durante períodos previos de resorción ósea excesiva,
mineralización de este hueso nuevo y término de la minerali-
zación (secundaria) en el hueso viejo formado y parcialmente
mineralizado durante dicho periodo previo al tratamiento con-
tra la resorción ósea. Después de estos 12 a 18 meses de tra-
tamiento con los fármacos, la densidad mineral ósea aumenta
con lentitud, reflejando la formación y mineralización lentas de
hueso nuevo cuando se suprime la resorción. Los inhibidores
de catepsina K son una excepción inusual, porque aparecen al
suprimir la resorción ósea osteoclástica sin suprimir la forma-
ción de hueso.
 Capítulo 32 Farmacología de la homeostasis mineral ósea 591

Enfermedad renal crónica

Fijadores orales de fosfato -, J. De la prodJcción de ---,

1,25(OH)2D
Análogos
/ 1- activos de ~ Análogos
t Retención de fosfato vitamina D 1- activos de
vitamina D
1
t Fosfato plasmático y
de la unión al calcio J. Absorción gastro-
\ / intestinal de Ca2+

J, Concentraciones
t Síntesis de PTH plasmáticas de ca2•
t Secreción de PTH
Hiperplasia de glándulas 1f- Clnacalcet
paratiroides
t Síntesis de PTH
t Secreción de PTH
J, Degradación de PTH

J, Receptores de Ca 2• en las
células paratiroides y
t el punto de ajuste para la
regulación de Ca2+
t Síntesis de PTH
/ Hiperplasia de glándula
/ "-cinacatcet paratiroides
Hiperparatiroidismo 1

1
t Resorción ósea
Osteomalacia
Osteltis fibrosa quística

FIGURA 32-8. Bases fisiopatológicas para la osteomalacia y osteítis fibrosa quística en individuos con enfermedad renal crónica. En la nefropatía cró-
nica, la afectación de la función renal ocasiona disminución de la síntesis de 1,25(0Hh0 y de la excreción de fosfato. La primera causa disminución de la
absorción gastrointestinal de caz+, mientras que la segunda ocasiona aumento en las concentraciones plasmáticas de fosfato, que forma complejos con
Ca2• . Por estos dos mecanismos, la enfermedad renal crónica provoca hipocalcemia, que, a su vez, estimula la secreción de hormona paratiroidea (PTH).
La disminución de las con centraciones de 1,25(0HhD estimula la síntesis de PTH e hiperplasia de las glándulas paratiroides, lo que ocasiona reducción en
el número de receptores de Ca2• en las células principales de dicha glándula y aumento del punto de ajuste para la regulación de Ca2+ . La hiperfosfatemia
puede estimular el aumento en la síntesis y secreción de PTH directamente y también aumenta las concentraciones de FGF-23, ocasionando disminución
de las concentraciones de 1,25(0HhD. Esta combinación de eventos reguladores complejos ocasiona hiperparatiroidismo, un síndrome que se caracteriza
por aumento de la resorción ósea y la cantid ad de osteoide no mineralizado, y osteítis fibrosa quística. Los fijadores orales de fosfato reducen sus concen-
traciones plasmáticas al prevenir la absorción de fosfato dietético. Los análogos activos de la vitamina D evitan el paso a través del defecto en la actividad
de la l a-hidroxilasa renal que acompaña a la enfermedad renal crónica. Los calciomiméticos (cinacalcet) modulan la actividad de los receptores sensibles
a Ca2+ en las células principales, de forma que se activa el receptor con concentraciones plasmáticas menores de Caz+_

Tratamiento de sustitución hormonal (HRT) el tratamiento más frecuente en osteoporosis posmenopáusica,

Los estrógenos reducen la resorción ósea al suprimir la trans-
cripc ión de genes que codifican RANKL y c itocinas como IL-6
que inducen la proliferación, diferenciación y activación de los
osteoclastos. Los estrógenos también favorecen la apoptosis de
los osteoclastos e inhiben la de los osteoblastos y osteocitos.
Asimismo disminuyen la formación de hueso, como ya se dijo,
pero son menos potentes que los fármacos antirresortivos y sue-
len ad ministrarse con un progestágeno para reducir el riesgo de
cáncer endometrial en mujeres con útero intacto (véase e l cap.
30); también alivian los bochornos posmenopáusicos, la rese-
quedad vaginal y son la principal indicación e n el tratamiento
de los síntomas importantes de la menopausia.
Los efectos secundarios de los estrógenos que pueden llevar
a las pacientes a interrumpir el tratamiento incluyen hemo1rngia
vaginal y dolor de mamas. El HRT también aumenta el riesgo de
tromboembolia venosa, en parte porque los estrógenos favore-
cen la síntesis hepática de factores de coagulación. Para muchas
mujeres la mayor preocupación respecto del HRT es el aume nto
a largo plazo en el riesgo de cáncer de mama, que resulta es-
tadísticamente significati vo. Durante algún tie mpo el HRT fue
pero en el año 2002 un gran estudio patrocinado por el gobierno
estadounidense concluyó que e l aumento en el riesgo de cáncer
de mama y la apoplejía sobrepasaba sus beneficios potencia-
les en el hueso y otros tejidos. Como la paciente RS tuvo dos
familiares cercanos con cáncer de mama, deben considerarse
tratamientos alternativos a la HRT en su osteoporosis.
Moduladores selectivos de los receptores
deesuógenos(SERM)
Estos fármacos son un grupo de compuestos que se unen al re-
ceptor de estrógenos (ER) y tienen efectos selectivos para los
tejidos en los órganos efectores de los estrógenos. Dependiendo
del tejido, los SERM son capaces de actuar como agonistas o an-
tagon istas de estrógenos. Dichos efectos hísticos selectivos ocu-
rren porque el complejo de SERM -ER se une de forma diferente
a coacti vadores y correpresores de los elementos de respuesta
hormonal para cada tejido (véase el cap. 30).
El objetivo del desarrollo de los SERM es retener los efectos
favorables de los estrógenos en uno o más tejidos y eliminar sus
efectos indeseables en otros tejidos. El raloxifeno, por ejemplo, es
592 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
OH
HO
17~-estradiol
OH
HO
Raloxifeno
FIGURA 32-9. Estructuras del 1713-estradiol y raloxifeno. Aunque el raloxi-
feno no es una molécula esteroide, su estructura es similar al 17j3-estradiol.
El raloxifeno se une al dominio de unión del ligando del receptor de estróge-
nos, lo que permite que actúe en parte como agonista de estrógenos en al-
gunos tejidos (hueso) y antagonista de ellos en otros {endometriomas). Esta
acción selectiva ocurre porque el complejo raloxifeno-receptor de estróge-
nos puede reclutar coactiva dores, correpresores o ambos transcripcionales
en forma específica para los tejidos {véase el cap. 30). El núcleo benzotiofeno
del raloxifeno se resalta con un recuadro azul.
un agonista de estrógenos en el hueso, pero antagonista de ellos
en el endometrio y la mama (fig. 32-9; véase también la fig. 30-7).
Se ha aprobado para la prevención y el tratamiento de la os-
teoporosis porque aumenta la densidad mineral ósea, vertebral
y no vertebral, y disminuye las fracturas vertebrales. También
se ha aprobado para la reducc ión del riesgo en cáncer de mama
invasivo en mujeres con osteoporosis posmenopáusica y en
posmenopáusicas con alto riesgo de este cáncer. El raloxifeno
reduce las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en forma li-
gera, pero no aumenta ni disminuye la incidencia de cardiopatía
en mujeres posmenopáusicas. Al igual que los estrógenos, y e n
la misma intensidad, aumenta e l riesgo de flebotrombosis pro-
funda y embolia pulmonar. Puede ser el tratamiento preferido
para la prevención de la osteoporosis en mujeres con cáncer de
mama o antecedente familiar de él. Por sus antecedentes here-
ditarios de cáncer de mama, la señora RS podría beneficiarse
del raloxifeno; sin embargo, en estudios con potencia estadís-
tica adecuada, el fármaco no redujo las fracturas no vertebrales
y, por tanto, podría no tener la suficiente potencia para proteger
al paciente, que ya padece una fractura vertebral y está en alto
riesgo de una o más fracturas no vertebrales en los siguientes
tres a cinco años, lo que incluye e l aumento en el riesgo de
fractura de cadera.
Bisfosfonatos
Los bisfosfonatos (BP) son, actualmente, el grupo farmacoló-
gico más utilizado contra la resorción; son análogos del piro-
fosfato, en el cual el enlace P-0 -P fácilmente hidrolizable es
sustituido por un enlace P-C-P no hidrolizable. Cinco de ellos se
utilizan ampliamente (también conocidos como amino-bisfos-
fonatos): alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato y
zoledronato; son moléculas que contienen radicales amino, piri-
o o
-o '-- p11 p/
11 o-
HO/ '---e / ' oH
/\
R1 R2
Pirofosfato Bisfosfonatos
Bisfosfonatos
Etidronato -OH -CH3
Pamidronato
Alendronato
/ CH 3
lbandronato -OH -CH2 -CH2- N,
(CH2)cCH3
Risedronato
......... ~. . .... ,_... . . . . . .. . . . . . . . .- . . . . . .. . . ....................
Zoledronato
.. ....•. '..... .¡.... '.... .. . . . . .. . . .. .
~ . .....
Tiludronato - H - s -Q- c1
FIGURA 32-10. Estructuras de pirofosfato y diversos bisfosfonatos. Obsér-
vese que la estructura P-0-P del pirofosfato es sustituida por la estructura
P-C-P en los bisfosfonatos. Esta disposición se conserva entre los diferentes
bisfosfonatos comercializados. Las cadenas laterales R1 y R2 de los bisfosfo-
natos difieren entre un fármaco y otro; las laterales que contienen un átomo
de nitrógeno tienen mayor potencia y la sustitución de un grupo hidroxilo por
un átomo de hidrógeno en R1 aumenta la retención esquelética del fármaco.
midina o imidazol en su cadena lateral, lo que aumenta, en gran
medida, su actividad antirresortiva (fig. 32-10).
Como los átomos de oxígeno en los grupos fosfonato se coor-
dinan con cationes divalentes como el calcio, los bisfosfonatos se
concentran en los tejidos mineralizados, donde se incorporan en
el mineral y permanecen s in metaboLizarse y con actividad bioló-
gica. Una vez que el hueso se resorbe más tarde, los ácidos secre-
tados por los osteoclastos ocasionan disociación de los minerales
óseos de estos bisfosfonatos, que se excretan o depositan en otra
parte del esqueleto, o bien se internalizan en los osteoclastos
dentro de los cuales los amino-bisfosfonatos bloquean un paso
en la vía del mevalonato. La alteración de este proceso disminuye
la prenilación, e l enlace covalente de ciertos lípidos (radicales
farnesilo y geranil-gera nilo) a múltiples proteínas, lo que in-
cluye proteínas reguladoras intracelulares como GTPasas. Esto,
a su vez, afecta la función osteoclástica (p. ej., la actividad de
H +-ATPasas) y, finalmente, ocasiona apoptosis del osteoclasto.
Los bisfosfonatos parecen inhibir la vía del mevalonato solo en
los osteoclastos, en parte porque la resorción ósea osteoclástica
aumenta, en gran medida, las concentraciones de bisfosfonatos
cerca de ellos y, quizá, porque e l entorno ácido por debajo de los
osteoclastos activos dona protones a estos fármacos y, por tanto,
facilita su difusión a través de su membrana celular.
El pamidronato y el zoledronato intravenosos inhiben con
rapidez la resorción ósea acelerada debida a la hiperactividad
de los osteoclastos, y ya fueron aprobados para el tratamiento

de la hipercalcemia relacionada con cáncer. Eslo incl uye cán-
ceres que afectan la médula ósea, metastásicos al hueso y que
secretan honnona paratiroidea o péptido relacionado con ella
(PTHrP). El PTHrP es un péptido similar, en términos estructura-
les y funcionales, a la PTH y causa hipercalcemia por los mismos
mecanismos que la PTH. Los bisfosfonatos son ineficaces en el
tratamiento de la hipercakemia debida a hiperabsorción intestinal
de calcio o alteración de la excreción renal (véase el recuadro
32-2). Algunos cánceres (ciertos l infomas y algunos de mama)
causan hipercalcemia por hipersecreción de ca lcitrio l. En tales
casos, los bisfosfonatos intravenosos son menos eficaces por-
que la hipercalcemia por cáncer se debe al aumento en la ab-
sorción de calcio dietético, y en la resorció n de hueso. Var ios
estudios clínicos prospectivos, con asignación al azar y doble
ciego, han demostrado que aunque el alendronato oral diario o
una vez por semana detiene la pérdida de hueso y aumenta la
Recuadro 32-2 Tratamiento de la hipercalcemia e hipoca lcemia
Hipercalcemia y su tratamiento
La hipercalcemia se trat a más a menudo con uno o más de t res
métodos diferentes: disminuci ón de la absorción intestinal de
calcio, aumento en su excreción renal e inhibición de la resor-
ción ósea.
El tratamiento de urgencia para la hiperca lcemia grave
inicia mediante diuresis con solución salina. En el que se ad-
ministra solución salina intravenosa combinada con un diuré-
tico de asa que aumenta la excreción renal de calcio, como la
furosemida. La reabsorción de calcio en el riñón es, en parte,
pasiva, estimulada por un gra dient e electroquímico relaciona do
con la reabsorción de sodio. Al inhibir la rea bsorción de sodio,
los diuréticos de asa disminuyen la de calcio y, de esta forma,
elevan la excreción renal de calcio. La diuresis con soluc ión
salina es muy eficaz para reducir pronto las concentrac iones
plasmáticas elevadas de calcio. La administración de soluc ión
salina también rehidrata al paciente y asegura una filtració n
renal adecua da. La hipercalcemia también puede tratarse rá -
pido con calcitonina. Como se menciona en el texto, est e fár-
maco disminuye las concentraciones plasmáticas de calcio al
inhibir la actividad osteoclástica. El efecto hipocalcémic o de
la calcitonina limita pronto su duración porque se desarrolla
taquifi laxia en el término de varios días. La adición de un glu-
cocorticoide puede retrasar brevemente la aparición de taqu i-
filaxia.
Las enfermedades granulomatosas, como la tubercu losis,
sarcoidosis y muchas otras, pueden causar hiperca lcemia por
producción ectópica excesiva de calcitriol debido a células mo-
nonucleares activadas. El aumento resultante de la absorción
de sodio en el tubo digestivo puede contrarrestarse al elimina r
productos lácteos y jugo de naranja enriquecidos con calcio, así
como otros alimentos ricos en él de la dieta, y con disminución
de su absorción mediante la administración de fosfato oral, que
forma complejos insolubles con el calcio dietético y, por tanto,
reduce su absorción. Los glucocorticoides (más a menudo pred -
nisona) disminuyen de manera eficaz la producción ectópica de
calcitriol y aceleran su catabolismo. Algunos cánceres (en es-
pecial ciertos linfomas) ca usan hipercalcemia por la producción
ectópica excesiva de calcit riol, que se trata de forma similar.
La hipercalcemia en la mayor parte de los cánceres (p. ej., en
la médula ósea o por metástasis óseas) se trata al elevar la ex-
creción renal de calcio e inhibir la resorción ósea. El tratamiento
a largo plazo de dicha hipercalcemia puede utilizar bisfosfonatos
intravenosos. Estos fármacos, al igual que la calcitonina, reducen
Capítulo 32 Farmacología de la homeostasís mineral ósea 593
DMO en pacientes con hiperparatiroidismo primario leve, no
reduce las concentraciones plasmáticas de calcio.
Los bisfosfonatos orales o intravenosos no se han aprobado
para el tratamiento de la hi percalcemia por enfermedades no
mali gnas, pero los intravenosos son un tratamiento eficaz si
l a hipercalcemia se debe a elevación en la resorción ósea (p.
ej., la rel acionada con irunovilizaci ón prolongada o paráli sis,
intoxicación por v itamina A , hipertiroidismo o hiperparatiroi-
dismo primario y dieta con bajo contenido de calcio). Aunque el
ibandronato intravenoso no se ha aprobado para el tratamienlo
de la hipercalcemia, en varios estudios c línicos prospectivos,
con asignación al azar y doble ciego, este fánnaco corrige la
hipercalcemia al aumentar la resorción ósea (con o sin cáncer
asociado).
El pamidronato y el zoledronato intravenosos también redu-
cen las complicaciones esqueléticas (dolor óseo y fracturas) en
las concentraciones plasmáticas de ca lcio inhibiendo su activi -
dad osteoclástica. A diferencia de la calcitonina, los bisfosfo-
natos no inducen taquifilaxia. Varios bisfosfonatos son eficaces
para este propósito, pero el pamidronato y zoledronat o son los
utilizados más a menudo en Estados Unidos. Los síntomas agudos
o graves de la hipercalcemia (concent raciones plasmáticas ~ 12
mg/ 100 mi) casi siempre se tratan con una combinación de estos
tres métodos: administración de solución salina con furosemida,
calcitonina y un bisfosfonato. Los primeros dos fármacos suelen
ser eficaces en las primeras 24 horas; los bisfosfonatos normal-
mente son eficaces hacia el te rcer día de tratamiento y pueden
tener un efecto prolongado.
Hipocalcemia y su tratamiento
El tratamiento de la hipocalcemia depende de su etiología y la
gravedad de los síntomas. Debe utilizarse gluconato de ca lcio
intravenoso para: 1) pacientes con síntomas intensos (p. ej.,
espasmo ca rpopedal, tetania, convu lsiones o intervalo QT pro -
longado); 2) pacientes asintomáticos con disminución aguda en
las concentraciones plasmáticas de calcio y 3) pacientes con
concentración plasmática de calcio corregida de 7.5 mg/ 100 mi
o menos. Los pacientes con síntomas leves (p. ej., parestesias
u hormigueo peribucales) pueden tratarse con calcio oral y vi-
tamina D. La hipocalcemia puede deberse a hipomagnesemia
(que por lo regular se debe a pérdida gastrointestinal o rena l
grave de magnesio) como consecuencia de resistencia de los
órganos efectores a la PTH y disminución de la secreción de
PTH. En el caso de hipomagnesemia, la hipocalcemia es difícil
de corregir hasta que las concentraciones plasmáticas de mag-
nesio se normalizan. Los pacientes con pocos síntomas o sin
ellos pueden recibir tratamiento con medicamentos orales de
magnesio (p. ej., cloruro de magnesio de liberación sostenida u
óxido de magnesio oral), aunque la diarrea puede ser un factor
limitante. Para pacientes con síntomas graves (p. ej., tetania,
arritmias o convulsiones) o concentraciones plasmát icas muy
bajas de magnesio, puede reque rirse la administración de sul-
fato de magnesio intravenoso. Por último, conforme aumentan
las concentraciones plasmáticas de magnesio hay elevación
en las concentraciones plasmáticas de calcio. Cuando las de
magnesio se normalizan (si la ca usa subyacente de la hipomag-
nesemia se corrige), el tratamiento de la hipocalcemia consiste
principalmente en calcio oral y vitamina O (calcitriol o ergocal-
ciferol) complementada con clortalidona para reducir la elimina-
ción renal de calcio. ■
594 PRINCIPI OS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
pacientes con osteólisis causada por metástasis óseas o mie lo ma
múhiple y ambos fármacos se han aprobado para este uso. Los
bisfosfonatos intravenosos no se han aprobado para su uso en
pacientes con o tros cánceres de la médula ósea (p. ej., leucemia,
linfomas), pe ro se han util izado ampliame nte para este p ropósito
pese a la fal ta de e ficacia demostrada en tales enfermedades.
El alendro nato y ri sedro nato adminis trados po r vía o ral y e l
pamidronato y zoled ronato adminjstrados por vía intravenosa
dis minuyen e l recambi o y e l do lo r óseo e n pacientes con en-
fennedad de Paget, y acelera n la c icatrizació n radiográfica de
las lesio nes osteolíticas y de las fisuras óseas corticales que ca-
racterizan a esta e nfermedad . Los cuatro bisfosfonatos se han
aprobado para el tratamiento de la enfenned ad de Paget que
produce sínto mas, acompañad a con alto riesgo de complicac io-
nes (fractu ra, parálisis e insufic iencia cardíaca) o se asocia con
concentracio nes elevad as de fosfatasa alcalina en suero de al
menos e l d oble de los límites normales s uperio res. La e nfe nne-
dad ósea de Pagel q ue está di seminada o se asocia con osteólisis
muy grave, o bie n, con concentracio nes muy elevad as de fosfa-
tasa a lcalina, po r lo general, requiere zoledronato intravenoso,
mientras que la leve puede controlarse con c ualquiera de los
o tros cuatro bisfosfonatos.
Los estudios clínicos prospectivos, con asig nació n al azar
y doble c iego también han demostrado que los bisfosfonatos
dis minuyen la resorció n ósea y ev itan o detie nen la pé rdida de
hueso en pacientes con hiperti roidismo de tod os los tipos y en
regiones esqueléticas inmov ili zadas po r paraplej ía, tetraplejia,
hem iplejia, síndrome de Guill ain-Barré, etcétera, pe ro no se ha
aprobado para tales usos.
En estudios cl ínicos bien contro lados, el alendronato, risedro-
nato e ibandronato admini strados po r vía o ral y el ibandronato
y zoledronato intravenosos suprimen la resorción ósea, detienen
la pérdida de hueso y aumentan ligera mente la dens idad mineral
ósea en la columna vertebral y cadera de mujeres posme nopáusi-
cas, y todos estos fárm acos han s ido pro bados para la prevención
y e l tratamiento de la osteoporosis en esta población de pacien-
tes. En las mujeres posmenopáusicas, los cuatro bisfosfonatos
disminuyen e l riesgo de fracturas vertebrales nuevas; tres de los
cuatro fánnacos (to dos menos e l ibandronato en las dosis en las
que se comercializa) reducen las fracturas no vertebrales y las
de cadera. Por tanto, los bisfosfonatos deberían ser una opc ió n
terapéutica razonable para la paciente RS, pero e l ibandronato
no tiene la po te ncia suficiente porque s u uso se acompaña de
un riesgo impo1t ante de frac turas no vertebra les. El alendronato
genérico tambié n es una opc ión menos costosa.
Los bisfosfonatos tambié n s uprimen la resorc ión ósea, detie-
nen la pérdida de hueso y e levan ligeramente la de ns idad mine-
ral ósea de columna vertebra l y cadera en muje res con la mayor
parte de o tras formas de hipogonadismo (p. ej., de ficiencia ya-
trógena de estrógenos po r quimiotera pia o la adminis tración de
inhibidores de la aro matasa, o bie n, por ins uficie ncia hi pofisa-
rias), pero no ha n sido aprobados para tales usos. E l alendro-
nato y risedronato admin istrados po r vía oral y e l zoledro nato
intravenoso tambié n s uprime n la resorc ió n ósea, detiene n la
pérdida de hueso y aumentan ligeramente la de nsidad mineral
ósea de la columna vertebral y cadera e n varones con dis mi -
nuc ió n de la densidad mineral ósea de origen idiopáti co o por
hipogonadism o, y se ha aprobado su uso e n esta indicación. El
ibandronato no se ha aprobado para la prevenc ió n o detenc ió n
de la pérd ida ósea en varones.
El alendronato y ri sedronato adminis trados po r vía o ral y e l
zoled ronato intravenoso han sido aprobados para la prevenc ió n
o de te nc ión de la pérdida ósea e n pacientes que reciben g luco-
corticoides en forma cró nica en dos is equ ivalentes a > 7.5 mg
de prednisona por d ía. Po r su ma la absorc ió n intestinal , los bis-
fosfonatos orales debe n to marse en la mañana después de una
noche d e ayuno y e l pacie nte no debe deglutir nada salvo agua
con los bisfosfonatos durante los siguie ntes 30 a 60 minutos.
Solo después de ese tie mpo e l pacie nte puede to mar otros med i-
camentos, o tros líquidos o incluso alimentos. Los bisfosfonatos
orales pueden causar esofagitis local y erosión esofágica; po r
esta razón, se recomie nda a los pacientes que cuando los to men
lo hagan con a l menos 250 mL de agua y pennanezcan en po-
sició n sentada o de pie d urante los sig uientes 30 a 60 minutos.
Los bisfosfonatos orales están contraindicados e n pacientes con
retraso del vaciamiento esofágico. Los intravenosos, en espec ia l
e l pamidronato o zoledronato, pueden ocasio nar insufi cie ncia
rena l aguda o he patitis, pero estas son complicacio nes poco co-
munes. Es poco p robable la afecció n renal si los bisfosfo natos
se admini stran con lentitud (p. ej., zoled ronato e n 15 minutos o
más y pamidro nato en varias horas). Todos los bisfosfonatos se
excretan por filtració n g lo merul ar. C ua ndo se afecta la fu nc ió n
rena l, su dosis oral e intravenosa debe reducirse o suspenderse
en consecue ncia. N ing ún bisfosfonato ha s ido aprobado para
su uso en pacientes con tasas de filtrac ió n g lomerula r (GFR)
calculada <30 a 35 ml/min y todos están contraindicados en
pacientes con concentracio nes bajas plasmáticas de calcio ioni -
zado (medidas o calculadas por ajuste con las concentracio nes
plasmá ticas s imulláneas de a lbúmina).
Los amino-bisfosfo natos se han utilizad o para e l trata-
m iento de la enferm edad de Pagel po r más de 30 años y hoy en
día se utilizan am pli amente para el tratamiento de la osteoporo-
sis desde hace más de 17 años. Los e fectos secundar ios graves
son poco comunes, pero ning ún bisfosfonato se metaboliza y
los que tie nen actividad farmacológica se acu mul an progre-
sivamente en e l esque leto durante e l tra tamie nto crónico. No
está claro si esto es deseable (porque evita la resorció n ósea)
o indeseable desde e l punto de vista terapéutico. La inhibic ió n
prolo ngada de l recam bio óseo puede evitar la reparació n de
las fis uras microscópicas que e n condic iones normales se de-
sarrollan e n e l hueso por las cargas mecánicas re petitivas. La
acumulación y func ión de estas fis uras podría, en teoría, redu-
c ir la fuerza ósea y ocasio nar e l aumento tard ío en fracturas de
pacie ntes tratados por varios años con bisfosfonatos potentes.
La in terrupc ió n transito ri a o permanente de los bisfosfonatos
después de 5 a I O años podría ser apro piada para c ie rtos indivi-
duos. En un estud io e n mujeres tratad as con alendro nato, este
fármaco se inte rru mpió o continuó en forma aleatoria después
de los p rimeros cinco años de to marlo. Durante los s ig uie n-
tes cinco años ocurrieron nuevas fracturas de columna verte-
bra l con mayor frecuenc ia en muj eres que fueron asignad as
al grupo en que se intem 1mpió su aplicació n. Sin e mbargo, al
final de 10 años no hubo diferencia en las fractu ras morfomé-
tricas entre am bos grupos.
Los pacientes ocasio nales tratados cró ni camente con bis-
rosfonatos desarro llan supresió n exces iva de la resorción ósea
(ma nifiesta como concentracio nes subnormales, como índices
urinarios baj os de colagenó lisis ósea, o ambos) o supresió n
completa de la formació n del hueso nuevo (como se indica po r
la ausenc ia de formación de hueso nuevo en las biopsias óseas
después de haber reali zado m arcado in vivo con tetraciclinas).
Este último resultado es típico en pacie ntes que desarro llan
fracturas por sobrecarga que no consolidan o en fracturas atí-
picas de la diá fi sis fe moral durante e l trata mi ento cró nico con
bisfosfonatos, pero no está claro si estos resultados representan
dosificación excesiva de bisfosfonatos o a lleració n en la for-

mación de hueso intrínseco en estos pacientes ocasionales. Por
ejemplo, muchos de e llos reciben glucocorticoides como trata-
miento crónico por otras enfermedades.
Hoy en día se reconoce que algunos pacientes que reciben
bisfosfonatos potentes desarrollan osteomielitis necrosante del
borde alveolar (osteonecrosis de la mandíbula) después de ci-
rugía bucal. Esto a veces ocurre en pacientes que reciben cró-
nicamente bisfosfonatos para el control de la hipercalcemia o
de otras complicaciones esqueléticas de cánceres, pero sucede
rara vez en pacientes que reciben bisfosfonatos intravenosos u
orales en forma crónica para la osteoporosis. La dos is acostum-
brada de bisfosfonatos para el tratamiento de pacientes con cán-
cer sue le ser 9 a I O veces más elevada que para los tratados por
osteoporosis. Además, muchos pacientes con cáncer presentan
aumento en la susceptibilidad a la infección por la quimiote-
rapia, bajo consumo de aJimentos y otras manifestaciones de
cáncer diseminado.
Antagonistas de RANKL
Denosumab es un anticuerpo monoclonal completamente huma-
nizado, sintético, dirigido contra RANKL, que reduce el número
de osteoclastos y la resorción ósea en modelos de osteoporosis
para animales y seres humanos. Suprime la resorción ósea, de-
tiene la pérdida de hueso y eleva ligeramente la densidad mineral
ósea de la columna vertebral y cadera. Estos resultados se han
observado en múltiples poblaciones de pacientes, lo que incluye
mujeres posmenopáusicas con osteopo rosis, mujeres con de fi -
ciencia yatrógena de estrógenos por la administración de inhi-
bidores de la aromatasa, varones con osteoporosis idiopática o
por hi pogonadismo y en varones con hipogonadismo yatrógeno
causado por tratamiento del cáncer prostático.
El denosumab se ha aprobado en dosis de 60 mg subcutáneos
cada seis meses. Este régimen de dosificación se ha aprobado
para: 1) el tratamiento de mujeres con osteoporosis posme-
nopáusica que se encue nu·an en alto riesgo de fractu ra; 2) para
aumentar la masa ósea en varones con osteoporosis; 3) al incre-
mentar la masa ósea e n varones con cáncer prostático no me-
tastásico que reciben tratamiento de privación de andrógenos y
4) para mujeres que reciben tratamiento adyuvante para cáncer
de mama que presentan alto riesgo de fractura.
El denosumab también reduce la resorción ósea y las compli-
caciones esqueléticas en pacientes con cánceres metastásicos a
hueso o que afectan la médu la ósea. Se ha aprobado en diferentes
regímenes de dosificación, 120 mg cada cuatro semanas, para la
prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes
con metástasis óseas de tumores sólidos. El denosumab también
reduce la resorción ósea en pacientes con artritis reumatoide; no
está claro s i aumenta la masa ósea o reduce las complicaciones
esqueléticas en esta enfermedad. Sus efectos en la bipercalce-
mia y enfermedad de Pagel en hueso tampoco son contundentes.
Estudios recientes han repo11ado osteonecrosis de mandíbula y
fractu ras atípicas de fému r por el tratamiento con denosumab,
aunque estos efectos secundarios son poco comunes.
Calcitonina
Como se mencionó, la calcitonina se une y activa a los recep-
tores acoplados a proteínas G en los osteoclastos, con lo que se
reduce la actividad de resorción de estas células. Por lo que la
calcitonina exógena puede utilizarse para el tratamiento de en-
fermedades que se caracterizan por elevada actividad osteoclás-
tica, como c iertas formas de hipercalcemia, enfermedad ósea de
Paget y osteoporosis posmenopáusica.
La calcito nina sinLética comercial izada en Estados Unidos
posee una secuencia de aminoácidos de la hormo na orig inal
Capítulo 32 Farma cología de la homeostasis mineral ósea 595
de salmón, porq ue este péptido ti ene mayor afinidad por los
receptores de calcitonina en seres humanos y una semivida
más prolongada que la calcitonina humana. La de salmón es
un péptido y, por tanto, se ad ministra por vía subcutánea (para
la enfermedad ósea de Paget y para la hipercalcemia) o como
atomización nasal (para la osteoporosis posmenopáusica). Las
inyecciones subcutáneas dos veces al d ía son de utilidad en el
tratamiento rápido de la hipercalcemia grave (véase e l recua-
dro 32-2). Un inconveniente importante de la administración a
largo plazo de calcitonina es la taquifilax ia, que puede deberse
a la desensibi lización de la vía de señalización del receptor.
Para e l tratam iento de la hi percalcemi a, la administración a
corto plazo de g lucocorticoides puede reu·asar el inicio de la
taquifilaxia. Estudios clínicos en pacientes con enfermedad de
Paget muestran que la administración de calcitonina de salmón
subcutánea una vez al día reduce el recambio y e l dolo r óseos,
y acelera la curación rad iográfica de las lesio nes osteolíticas.
Sin embargo, los bisfosfonatos presentan mayor eficacia tera-
péutica que la calcitonina para e l tratamiento de la enfermedad
de Pagel, en particular cuando es g rave.
La calcitonina de salmón intranasal administrada una vez
al día hace más lenta la pérdida de hueso vertebral, en fo rma
inconsistente, en mujeres con menos de cinco años luego de
la menopausia (y que, por tanto, pierden hueso con mayor ra-
pidez). En mujeres de edad avanzada con osteoporosis posme-
nopáusica reduce de manera inconsistente las fracturas de la
columna vertebral; mas no dis minuye las fracturas no vertebra-
les y posee propiedades analgésicas inconsistentes.
A causa de su baja eficacia, la calcitonina de salmón intranasal
no es una buena opción terapéuti ca para la señora RS. Podría ser
de utilidad en mujeres tras al menos cinco años después de su me-
nopausia que sean incapaces de recibir alternativas más eficaces
o que, no desean hacerlo (p. ej., raloxifeno, estrógenos, bisfos-
fonatos, inhibidores de RANKL o teriparatida). Si n embargo,
existen reportes recientes que sugieren aumento en la incidencia
de cáncer con el uso de calcito nina.
Fármacos anabólicos óseos
Los fármacos que inhiben la resorción hacen más lenta la tasa
de pérdida de hueso, pero no construyen hueso nuevo. Para pa-
cientes que ya han perdido grandes cantidades de masa ósea
(densidad mineral ósea de más de 3.0 desviaciones estándar por
debajo de lo normal) o que han ex perimentado una o más fractu-
ras osteoporóticas por fragilidad , los fármacos antirresortivos no
son tratamientos óptimos. E l conocimiento de esto ha llevado al
desarrollo de fármacos anabólicos óseos, que en realidad aumen-
tan la masa y fuerza óseas y no solo evitan su pérdida.
F/uoruro
El primer agente anabólico fue el fluoruro, en dosis sustancial-
mente más elevadas que las ingeridas en el agua no clorada de
forma artificial. En tales dosis, el fluoruro es un mitógeno para
los osteoblastos y aumenta la masa ósea trabecular, al tiempo
que acelera la pérd id a de hueso corti cal. Sin embargo, el uso
de fluoruro ocasiona la conversión de hidroxiapatita a fluoroa-
patita, que es más densa y más quebrad iza. Es poco claro si
el tluoruro previene las fracturas vertebrales o no vertebrales;
estudios recientes muestran resultados inconsistentes y no se ha
aprobado para e l tratamiento de la osteoporosis.
Hormona paratiroidea
Como se mencionó, la elevación persistente de las concentra-
ciones plasmáticas de PTH, como ocurre en el hiperparatiroi-
dismo, ocasiona aumento de la remodelación ósea con más
596 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRI NA
hueso resorbido que el formado. Como consecuencia, el hueso
puede tomarse débil y susceptible a fracturas y osteítis fibrosa
quística. En cambio, aunque la exposición intermitente de las
células óseas a la PTH también aumenta la remode lación ósea,
se forma más hueso nuevo del que sufre resorció n. Así, la ad-
ministración subcutánea una vez al día de PTH favorece el
anabolismo óseo, mientras que la exposición continua de PTH
fomem a la resorción ósea.
La PTH orig inal es un péptido de 84 aminoácidos, pero su
extre mo amino terminal, que contiene sus primeros 3 1 a 34
aminoácidos, retiene en esencia todas las propiedades funcio-
nales impo rtantes de la prote ína original. En estudios clínicos
se ha demostrado que e l frag mento 1-34 actúa como agente
anabó lico potente que forma hueso nuevo. Como la PTH(1-34)
es un péptido, su biodisponibilidad es cercana a cero cuando se
administra por vía oral. L a formulación disponible actualmente
es una inyección subcutánea diseñad a para la administración
por el propio pacie nte. Las formas de dosificación alternativa
(p. ej., transcutánea) se encuentran en etapas avanzad as de de-
sar rollo c línico.
La PTH( l -34 ) humana se ha aprobado bajo e l no mbre ge-
nérico de teriparatida para el tratamiento de la osteopo rosis en
mujeres posmeno páusicas, en varones con osteoporosis idiopá-
tica y por hipogonadismo y en osteoporosis inducida por gluco-
corticoides en pacie ntes de ambos sexos, y se ha aprobado par a
la reducció n de frac tu ras de la colu mna vertebral y e n o tras
regiones anató micas en mujeres osteoporóticas posmenopáu-
sicas en alto riesgo de fractura. La PTH ( 1-84 ), de lo ng itud
completa, se ha aprobado para su uso en alg unos países, pero
no en Estados Unidos (por la hipercalcemia y otros efectos se-
cundarios con la dosis recomendada en la comercialización) .
El tratamiento prolo ngado de roedores con c ualquiera de estos
péptidos ocasiona crecimiento espectacular de hueso, seguido
de aparición de osteosarcomas y, por tanto, la teri paratida se
utiliza solo en pacie ntes con alto riesgo de fracturas. Sin em-
bargo, no existe evidenc ia de que cualquier honnona parati roi-
dea aumente la frecuencia de osteosarcomas en seres humanos
y e l fármaco se ha apro bado y está disponible desde hace más
de 12 años. En seres humanos, el efecto anabólico esquelético de
la teriparatida se ate núa por el tratamiento simultáneo con alen-
dronato. Es poco claro si el tratamiento simultáneo con otros
bisfosfonaros, o bien el previo con cualquiera de ellos, tendrá
el mismo efecto.
Tratamiento del hiperparatiroidismo
secundario en nefropatía crónica
Actualmente se cuenta con tres métodos farmacológicos para
prevenir y modifi car las secuelas metabólicas de la enfermedad
renal crónica: fij adores orales de fosfato, calcitriol y sus análo-
gos, y calciomiméti cos.
Fijadores orales de fosfato
En pacientes con nefropatía o hiperfosfatemia crónicas de cual-
quier causa, e l aumento del fosfato plasmático puede fonnar
complejos con el calcio circulante. La reducción resultante
en las concentraciones plasmáticas de calcio puede ocasio nar
hiperparatiro idismo y la precipitación de fosfato de calcio en
tejidos ex traesqueléticos, lo que puede afectar su funció n. La
restricció n dietética de fosfato y sus fij adores orales puede n li-
mitar ambos procesos.
El hidróxido de aluminio fue el p1i mer fármaco utilizado para
el tratam iento de la hiperfos fatemia. Ocasiona precipitació n del
fosfato en el tubo digestivo, formando complejos no absorbí-
•
bles. Aunque eficaz para reducir las concentraciones plasmá-
ticas de fosfato, se ha abandonado este método (con excepció n
de los casos de hiperfosfatemia resistente al tratamiento) por
la toxicidad del aluminio; con el transcurso de los años, e l uso
crónico de fijadores de fosfato con aluminio puede ocasionar
anemia crónica, osteomalacia y neurotoxicidad.
Los preparados farmacéuticos orales de carbonato de calcio y
acetato de calcio pueden controlar las concentraciones plasmá-
ti cas de fosfato. Estos fármacos, cuando se ad ministran con los
alimentos, se unen al fosfato d ietético y, por tanto, inhiben su ab-
sorció n. En las dosis necesarias para la fij ación de fosfato, dichos
fármacos pueden causar hipercalcemia yatrógena, además de un
posible aumento en e l riesgo de calcificación vascular.
El sevelamer es una resÍ11a intercambiadora de cationes, no
absorbibles, que se une al fosfato intestinal y, por tanto, reduce la
absorción del fosfato dietético. Al unirse con los ácidos biliares
ocasiona la interrupción de la circulación enterohepática y dis-
minuye la absorción de colesterol. Su principal desventaja es el
costo. Asimismo, el sevelamer se utiliza en el tratamiento de la
hipe1fosfatemia en pacientes con nefropatía crónica y también
para tratarla en pacientes con síndrome de hiperfosfatemia-hi pe-
rostosis (conocida asimismo como calc inosis tumoral con hiper-
fosfatemia) que presentan deficiencia en la secreción o acció n de
FGF-23 (cuadro 32-2).
Calcitriol y sus análogos
La alteración de la síntesis de la-vitamina D ocasio na uno de
los principales trastornos ho meostáticos que genera hiperpara-
tiroidismo secundario en la nefropatía crónica y, por tanto, la
vitamina D es el tratam iento de remplazo lógico para esta enfer-
medad. Se han aprobado tres congéneres activos de la vitamina D
( 1a -hidroxilados) para el tratamiento del hiperparatiroidismo
secundario. Todos estos fármacos carecen de la necesidad de
la-hidmxilaci6n en el riñón y, por tanto, son 1ítiles en el trata-
miento de enfermedades óseas que aparecen como co111plicación
de la insuficiencia renal. La vitamina D acti va aumenta la absor-
ción de calcio d ietético y ocasiona elevación en las concentra-
ciones plasmáticas de calcio y supresión de la secreción de PTH
por las células principales de la g lándula paratiroides. Además,
estos fármacos se unen y activan a los receptores de vitamina D
en las células principales y, por tanto, suprimen la transcripción
génica de PTH y la hiperplasia de paratiroides. Debe to marse
con precaución para evitar la hipercalcemia cuando se adminis-
tre cualquier derivado activo de la vitamina D.
El calcitriol [ 1,25 (0H) 2D 3] es una forma hidroxilada de vi-
tamina D3• Está disponible en formas oral e intravenosa; algunos
datos s ugieren que el preparado farmacéutico intravenoso podría
ser más eficaz en pacientes con hemodiálisis. No debe adminis-
trarse a pacientes con enfermedad renal crónica hasta que se haya
controlado la hiperfosfatemia con dieta, fármacos o ambos, por-
que la adición de calcitriol puede ocasionar aumento de las con-
centraciones plasmáticas de calcio y fosfato.
El paricalcitol [ l 9-nor- l ,25(0H)iD 2] es un análogo sintético
de la vitamina D. El doxercalciferol [l a -(OH)D 2] es la forma
1a-hidrox ilada de la vitamina D 2 ; en el hígado sufre 25-hidroxi-
lación para obtener la fonna activa plena, la fonna 1,25-dihidroxi.
El paricalcito l y e l doxercalciferol pueden reducir las concen-
traciones plasmáticas de PTH sÍll elevació n importante en las
concentraciones plasmáticas de calcio.
Calciomiméticos
Aunque la vitamina D y sus análogos pueden ser eficaces en el
tratam iento del hi perparatiroidismo secundario, estos fármacos
también ocasionan hipercalcemia indeseada e hi perfosfatemia.

Los calciomiméticos (fármacos que modulan la actividad del
receptor sensible a calcio en las células principales) son un tra-
tamiento eficaz para el hi perparatiroidismo que no causa efectos
indeseados. El cinacalcet fue el primer calciomimético apro-
bado por la U.S. Food and Drug Administration (FDA); se une a
la región transmembrana del receptor que percibe al calcio y por
tanto, modula la actividad del receptor al elevar su sensibilidad
al calcio. Como el recepto r unido al cinacalcet se activa con con-
centraciones menores de calcio, también se suprimen la secre-
ción y síntesis de PTH con concentraciones más baj as de calcio.
Como se ilustra en la figura 32-8, estos efectos interrumpen la
secuencia fisiopatológica de eventos que se originan en la nefro-
patía cró nica hasta ocasionar hi perparatiroidismo secundario. El
cinacalcet se ha aprobado para e l tratamiento del hiperparatiroi-
dismo secundario en pacientes con nefropatía crónica y diálisis,
y para el tratamiento de la hipercalcemia relacionada con carci-
noma paratiroideo. También se ha aprobado para el tratamiento
de hi percalcemia grave en pac ientes con hiperparatiro idismo
primario que no pueden ser sometidos a tratamiento quirúrg ico.
Sorpresivamente, por razones poco claras, el cinacalcet no inte-
rrumpe o corrige la pérdida de hueso en pacientes con hiperpara-
tiroidisrno o carcinoma paratiroideo.
Calcio, fosfato inorgánico y vitamina D
Calcio
El calcio oral tiene utilidad terapéutica y profiláctica. Se adm i-
nistra como tratamiento para estados de hipocalcemia asoc iados
con trastornos como raquitismo dependiente de vitami na D e
hipoparaliroidismo. En casos graves de hipocalcemia, el calcio
puede administrarse por vía intravenosa. Los medicamentos
intravenosos de uso común incluyen el gluconato de calcio y
cloruro de calcio. Se pre fiere el primero porque produce menos
irritación en los tejidos si ocu1Te ex travasación.
Para preveni r la osteoporosis o el tratamiento de hipocalce-
mia leve, el calcio suele administrarse en forma de citrato de
calcio o carbonato de calcio aunque, en ocasiones, se utilizan
otros preparados farmacéuticos. El primero se absorbe con
mayor facilidad, pero el segundo es de uso más amplio por
su menor costo, elevada tasa de calcio respecto al peso total ,
amplia disponibilidad (p. ej., Tums®) y sus propiedades antiá-
cidas. El carbonato de calcio debe tomarse con los alimentos,
pues requiere ácido gástrico para su absorción, mientras que no
ocurre lo mismo con el citrato de calcio, que debe utilizarse en
pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la bo mba
de protones. Estud ios clínicos han demostrado que el calcio
dietético reduce la pérdida de hueso vertebral en forma leve en
mujeres posmenopáusicas, aunque son menos claros sus efec tos
en la prevención de fracturas. Si la señora RS recibe calcio en
forma regular después de la menopausia y durante la peri meno-
pausia tardía, se1ía más lenta la pérdida de hueso vertebral, re-
duciendo el riesgo de fractura de columna vertebral. La paciente
debe asesorarse para que consuma complementos de calcio en
forma diaria (y de vitami na D) como un componente de su tra-
tamiento para la osteoporosis. En mujeres de más de 50 años,
el consumo total de calcio (alimentario más complementos) no
debe exceder 1 100 a 1 200 mg de calcio por día.
Fosfato inorgánico
El fosfato inorgánico se admi nistra como tratamiento para la
hipofosfatemia causada por pérdida de fosfato renal, malabsor-
ción de fosfato intestinal, remineralización ósea rápida, septice-
mia u otros trastornos. Los preparados farmacéuticos utili zados
a menudo son el fos fato de potasio y el fosfato de sodi o neutros.
Capítulo 32 Farmacología de la homeostasis mineral ósea 597
Suelen preferirse las sales de potasio porque el sodio puede au-
mentar la e liminación de fosfato renal al elevar e l volumen de l
líquido extracelular. El término "neutro" hace referencia al pH
de la sal cuando se disuelve (las sales ácidas de fosfato inorgá-
nico complican el tratamiento). La tasa de fosfato respecto al
peso total varía con base en el preparado fam1acéutico, así que el
fosfato inorgánico debe prescribirse en milimo les, no con base
en el peso. Si ocurre hipofosfatemia grave, puede administrarse
fosfato de potasio o de sodio por vía intravenosa, con vigilancia
cuidadosa de las concentracio nes plas máticas de calcio. La so-
bredosis de fosfato oral ocasiona diarrea; la sobredosis de fos-
fato intravenoso causan hipocalcemia (véase más atrás).
Vitamina D
Los preparados farmacéuticos de vitamina D incluyen colecal-
ciferol (vitamina D3) , ergocalciferol (vitami na D2), calcifediol
[25(OH)D] y calcitriol [ l ,25(O Hh D3] (fig. 32-5). Como se
mencionó, también se cuenta con vaiios análogos sintéticos de la
vitamina D.
La vitamina D se utiliza en el tratamiento del hipoparatiroi-
dismo, raquitismo, osteomalacia, osteoporosis y enfermedad renal
crónica. Se prefiere el calcitrio l porque su inicio de acción e in-
terrupción del efecto son más rápidos (12 horas) y alcanza con
mayor rapidez el estado de equi li brio farmacológico (72 a 96
horas). Como la vitamina D eleva las concentraciones plasmá-
ticas de calcio y fosfa to, deben vigilarse cuidadosamente las
concentraciones de estos minerales.
En el caso del hipoparatiroidismo se utili za el calcitrio l para
aumentar la absorción de calcio; el uso simultáneo de un d iuré-
tico tiazídico (de preferencia clortalidona, por su acción prolon-
gada) pretende reducir la eliminación renal de calcio. Una vez
que las concentraciones plasmáticas de calcio son normales, la
eliminació n renal de fosfato, por lo general, aumenta lo sufi -
ciente las concentraciones plasmáticas de fosfato inorgánico a
cifras normales. De no ser así, deben añadirse fijadores orales
de fosfato. Una vez que las concentraciones plasmáticas de cal-
cio y fosfa to inorgánico están cercanas a lo normal, debe veri fi-
carse la excreción urinaria de calcio en busca de hipercalciuria.
Para el raquitismo tipo I dependiente de vitamina D (cuadro
32-2) se util iza calcitriol. El raquitismo ti po JI depend iente de
vitamina D (cuadro 32-2) es resistente al tratamiento con dosis
convencionales de calcitriol, pero dosis muy elevadas han sido
eficaces para algunos pacientes con esta enfermedad.
Para el raquitismo nwriciona/, la vitamina D se utiliza en dosis
menores como medida preventiva y en dosis altas como trata-
miento. En el raquitismo resistente a la vitanuna D acompañado de
hipofosfatemia, se administra fosfato de potasio neutro y calcitriol.
Los complementos de calcio di etético y vitamina D se uti-
lizan en combinació n para prevenir y tratar la osteoporosis,
porque muchos individuos de edad avanzada tienen un bajo
consumo de calcio y también deficiencia de vitamina D, en es-
pecial si no ocurre exposició n a la luz solar. Aunq ue existen
di ferencias en la cantidad sugerida de los complementos de vi-
tamina D, a menudo se acepta el intervalo de 800 a 1000 UI/día;
algunos expertos consideran que se necesitan dosis más eleva-
das. En algunos estudios (aunque no en todos), la combinación
de calcio y vitamina D previene las fracturas vertebrales, de ca-
dera y en otras regiones anatómicas; esta inconsistencia puede
reflejar las diferencias entre un estudio y otro en la incidencia
de deficiencia no di agnosticada de 25-OH vitamina D I cx-hi-
droxilasa, que podría requerir complementos de calcitriol más
que de vitamina D. La señora RS debe ser asesorada para tomar
complementos diarios de vi tamina D en al menos 1000 Ul/día.
598 PRINCIPIOS DE FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
I CONCLUSIÓN Y DIRECTRICES
A FUTURO
El hueso está formado por componentes orgánicos e inorgánicos.
Los primeros consisten en células (osteoblastos, osteoclastos y
osteocitos) y una matriz orgánica conocida como osteoide (prin-
cipalmente colágeno tipo I). Los segundos consisten sobre todo
en hidroxiapatita, una sal de fosfato de calcio. La estructura diná-
mica del hueso depende del equilibrio relativo entre los procesos
anabólicos y de resorció n, y los regul adores fi siológicos de la
homeostasis del calcio y fosfato.
Los moduladores más impo1tantes de la remodelación y ho-
meostasis mineral óseas son la hormona paratiroidea (PTH), el
calcitriol y FGF-23. Mediante sus acciones en el hueso, riñó n e
intestino, estas honnonas preservan la homeostasis mineral ósea,
en ocasiones a expe nsas de la integridad ósea. Los trastornos
óseos pueden deberse a concentraciones anormales de estas hor-
monas (p. ej., al tas concentraciones de PTH en casos de hiper-
tiroidismo, bajas concentraciones de vitamina D en raquitismo
nutricional y altas concentraciones de FGF-23 en raquitismo
hipofosfatémico y osteomalacia oncógena), aumento en las tasas
de remodelación ósea (p. ej., desequilibrio en la resorción ósea
en osteoporosis y aumento de la fonnación de hueso desorgani-
zado en la enfermedad de Paget) o insuficiencia de los órganos
importantes para conservar la homeostas is mineral (p. ej., ne-
fropatía crónica). Los trastornos óseos casi siempre ocasionan
debilidad estrnctural del hueso por 1) reducción en la masa ósea
por aumento de la resorción ósea o disminución de la formación
del hueso o 2) formación de hueso con trastornos estructurales
por formación excesivamente rápida de hueso (tejido óseo) o de-
ficiencia en la mineralización ósea (raquitismo y osteomalacia).
A su vez, el debilitamiento estructural del hueso predispone a
fractura o deformidad óseas.
Los trastornos óseos pueden tratarse al corregir e l desequili-
brio hormonal o mineral subyacente (p. ej., vitamina D y calcio)
o al modular la remodelación ósea (p. ej., SERM, bisfosfonatos
y antagonistas de RANKL). Las intervenciones farmacológicas
dirig idas a la fis iología de la remodelación ósea pueden di vidirse
en dos categorías principales: fármacos que inhiben la resorción
y fármacos anabólicos óseos. La mayor paite de los aprobados
para el tratamiento de la osteoporosis son antirresortivos. Estos
fármacos actúan al inhibir la resorción ósea osteoclástica, con lo
que reducen la pérdida de masa ósea. Sin embargo, no estimu-
lan la formación de hueso nuevo y no aumentan la verdadera
masa ósea (matriz ósea + mineral). Por tanto, los antirresorti-
vos no representan el tratamiento óptimo para individuos que
ya han sufrido pérdida grave de masa ósea. El único fármaco
anabólico óseo aprobado por la FDA es e l tratamiento, una vez
al día, con PTH, que actúa aumentando la formación de hueso y,
por tanto, es el fármaco más beneficioso en pacientes con masa
ósea muy baja. La proteína estructuralmente relacionada con
la PTH, una proteína natural , tiene efectos similares en anima-
les, y un análogo sintético de la PTHrP aumenta la masa ósea
en humanos, además de que se ha sometido a estudios clíni-
cos adicionales. La mayor parte de los fármacos que di sminu-
yen la resorción ósea, posteriormente reducen la formación de
hueso. Dos excepciones importantes figuran en estudios clínicos
en seres humanos: un anticuerpo monoclonal humanizado que
neutraliza la esclerostina (una g lucoproteína derivada de los os-
teocitos que inhibe la actividad de los osteoblastos) y un inhi-
bidor oral de la catepsina K (una proteasa que se expresa en los
osteoclastos y los ay uda a degradar la matriz ósea). La primera
aumenta la formac ión de hueso sin incrementar la resorción
ósea, y la última disminuye la resorción de hueso sin mermar
su formación. La acción de estos fármacos sugiere que podría
desacoplarse la resorción ósea de la formac ión de hueso y, por
tanto, tratar la osteoporosis con mayor eficacia.
Reconocimientos
Los autores agradecen a Allen S. Liu y Ariel Weissmann por
su valiosa contribución a este capítulo en la primera y segunda
edición de Principios de farmacología. Bases fisiopatológicas
del tratamiento farmacológico; al Dr. Robert M. Neer por su
valiosa contribución a la tercera edición y al Dr. Armen H . Tas-
hjian, Jr. por su participación en la primera, segunda y tercera
ediciones.
Lecturas recomendadas
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 FÁRMACO APLICACIÓN CLÍNICA EFECTOS SECUNDARIOS GRAVES Y COMUNES CONTRAINDICACIONES CONSIDER

TRATAMIENTO DE SUSTITUCIÓN HORMONAL

Estrógenos más
progestágenos
¡
Mecanismo: disminuye la resorción ósea por los osteoclastos

Véase resumen de fármacos: capítulo 30

MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTRÓGENOS (SERM)

Mecanismo: agonista de los receptores de estrógenos en el hueso, antagonista de los receptores de estrógenos en endometrio y mama

Raloxifeno Prevención y tratamiento de la osteoporosis Oclusión vascular de la retina, tromboembolia venosa Embarazo Disminuye la incidencia de cáncer de mama
Profilaxis del cáncer de mama invasor Bochornos, calambres en extremidades inferiores Antecedentes o presencia de
tromboembolia venosa

BISFOSFONATOS
Mecanismo: disminuyen la resorción ósea por los osteoclastos

Alendronato Prevención y tratamiento de la osteoporosis
Risedronato (alendronato, risedronato, ibandronato y
lbandronato zoledronato)
Pamidronato Enfermedad de Paget (alendronato, risedronato,
Zoledronato pamidronato y zoledronato)
Lesiones osteolíticas de mieloma múltiple y
cáncer de mama (pamidronato y zoledronato)
Hipercalcemia relacionada con cáncer
(pamidronato y zoledronato)
Artralgias, mialgias, osteonecrosis del conducto
auditivo externo (poco común), osteonecrosis de
la mandíbula principalmente en pacientes con
cáncer (poco común), fracturas atípicas de fémur
(poco común) (efectos secundarios compartidos);
reacciones de hipersensibilidad (alendronato y
risedronato); úlceras esofágicas (alendronato,
risedronato e ibandronato); nefrotoxicidad,
desequilibrio electrolítico (risedronato y
pamidronato); insuficiencia cardíaca (alendronato);
arritmias cardíacas, edema periférico, toxicidad
ocular, hiperplasia prostática benigna (risedronato)
Molestias gastrointestinales (efectos secundarios
compartidos), dorsalgia (risedronato); infección de
vías respiratorias altas (ibandronato); tos, disnea,
fatiga (pamidronato)
Contraindicaciones compartidas:
Hipersensibilidad a fármacos
Hipocalcemia
Solo alendronato, risedronato
e ibandronato: enfermedad
esofágica
Incapacidad para sentarse 30
minutos después de tomar el
fármaco por vía oral
Efectos esqueléticos amplios
Es poco claro cómo definir la
sobredosificación
El pamidronato y el zoledronato solo están
disponibles en medicamentos IV
La dosificación IV corrige la hipercalcemia
en término de días
El ibandronato no se ha aprobado para
la prevención de la pérdida ósea en
varones

ANTAGONISTAS DE RANKL
Mecanismo: disminuyen la absorción ósea por los osteoclastos

Denosumab Prevención y tratamiento de la osteoporosis
Metástasis óseas de tumores sólidos
Endocarditis, celulitis, desequilibrio de electrolitos, Hipersensibilidad a denosumab Se indica por vía subcutánea cada seis
pancreatitis, reacciones de hipersensibilidad,
osteonecrosis de la mandíbula en pacientes con
cáncer (poco común), fracturas atípicas del fémur
(poco comunes)
Molestias gastrointestinales, astenia, infección de vías
respiratorias altas, disnea, fatiga
Hipocalcemia
Embarazo
meses (osteoporosis) o una vez al mes
(cáncer)

l 1
 RESUMEN DE FÁRMACOS: CAPÍTULO 32 Farmacología de la homeostasis mineral ósea continuación
FÁRMACO APLICACIÓN CLÍNICA EFECTOS SECUNDARIOS GRAVES V COMUNES CONTRAINDICACIONES CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS

CALCITONINA
Mecanismo: disminuye la resorción ósea por los osteoclastos

Calcitonina de salmón
¡ Hipercalcemia
Enfermedad de Paget
Osteoporosis
Hipocalcemia, reacciones de hipersensibilidad,
convulsiones, cáncer
Rubor cutáneo, náusea
Hipersensibilidad a la calcitonina
de salmón
Atomización nasal o administración
subcutánea.
Las dosis subcutáneas reducen las

FÁRMACOS ANABÓLICOS ÓSEOS

j -____________- -. ___________________,_____________,._ concentraciones plasmáticas de calcio
en un lapso de horas

Mecanismo: aumentan la formación ósea por los osteoclastos

hPTH 1-34 (teriparatida)
Osteoporosis grave Angina Hipersensibilidad a la teriparatida En roedores, el uso a largo plazo ocasiona
Hipotensión, exantema, diaforesis, hiperuricemia, Enfermedad de Paget osteoesclerosis y osteosarcomas
molestias gastrointestinales, astenia, mareo, tos, Epífisis abiertas
rinitis Radioterapia previa
Cáncer óseo
Hipercalcemia

hPTH 1-84 Hipoparatiroidismo Hipercalcemia Enfermedad de Paget En roedores, el uso a largo plazo ocasiona
Parestesias, náusea, diarrea Epífisis abiertas osteoesclerosis y osteosarcomas
Antecedente de radioterapia que
involucra al esqueleto
Hipercalcemia

FIJADORES ORALES DE FOSFATO

Mecanismo: disminuyen la absorción gastrointestinal de fosfato inorgánico dietético

Hidróxido de aluminio
¡ Enfermedad renal crónica
Calcinosis tumoral
Síndrome de hiperfosfatemia-hiperostosis
Enceta/apatía, osteomalacia Ninguno Raramente se utiliza por sus efectos
secundarios debidos a la acumulación
de aluminio

Carbonato de calcio Deficiencia de calcio (solo carbonato de calcio) Infarto miocárdico, cálculos renales, cáncer prostático, Hípercalcemia Se requiere un pH gástrico ácido para la
Acetato de calcio Nefropatia en etapa terminal (solo acetato de síndrome de /eche-alcalinos (carbonato de calcio) absorción de CaC03
ca lcio) Estreñimiento, flatulencia (carbonato de calcio);
hipercalcemia (acetato de calcio)

Sevelamer Nefropatía en etapa terminal Obstrucción intestinal, peritonitis Obstrucción intestinal Disminuye las concentraciones séricas de
r Síndrome de hiperfosfatemia-hiperostosis Molestias gastrointestinales colesterol al unirse a los ácidos biliares
 VITAMINA D YANÁLOGOS
Mecanismo: aumentan la absorción gastrointestinal de calcio dietético, disminuyen la transcripción del gen de PTH

Colecalciferol Deficiencia de vitamina B Hipervitaminosis D, hipercalcemia, hipofosfatemia, Hipersensibilida d al fármaco f El calcitriol a menudo es el fármaco
(vitamina D3) Hipoparatiroidismo hipercalciuria, hemorragia gastrointestinal, Hipercalcemia preferido por su inicio de acción más
Ergocalciferol Raquitismo angioedema Hipervitaminosis D rápido y porque su efecto desaparece
(vitamina Dzl Osteomalacia Anomalías de lípidos, molestias gastrointestinales, Síndrome de malabsorción con mayor rapidez (12 horas), además
Calcifediol [2S(OH)D3] Osteoporosis edema, cefalea de alcanzar más rápido el estado de
Calcitriol [1.25(0H)2D¡] Hiperparatiroidismo secundario equilibrio (72 a 96 horas)
Doxercalciferol El calcitriol puede causar más
[1a -(OH)Dzl hipercalcemia que el paricalcitol y
Paricalcitol doxercalciferol
[19-nor-1,25(0H )zDzl

CALCIOMIMÉTICOS
Mecanismo: aumentan la sensibilidad de los receptores sensibles al calcio en las células paratiroides, lo que disminuye la secreción de PTH

Cinacalcet Hiperparatiroidismo Arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca, convulsiones, Hipocalcemia En ocasiones se utiliza para el tratamiento
Hipercalcemia relacionada con carcinoma desequilibrio de electrolitos, anemia, fracturas de otras formas de hiperparatiroidismo
paratiroideo óseas secundario
Parestesias, molestias gastrointestinales,
artralgias, mialgias, astenia, cefalea, depresión,
deshidratación, fatiga

CALCIO
Mecanismo: esencial para la mineralización ósea

Gluconato de calcio (IV)

Cloruro de calcio (IV)
Carbonato de calcio (oral)
Citrato-malato de calcio
Deficiencia de calcio Urolitiasis, cáncer prostático
Molestias gastrointestinales ¡ Hipercalcemia (contraindicación
compartida)
Fibrilación ventricular (gluconato
de calcio)
¡ El carbonato de calcio debe tomarse con
alimentos, a menos que el paciente
tenga una secreción normal de ácido
gástrico
(oral) Se prefiere citrato de calcio si el paciente
está recibiendo inhibidores de la bomba
de protones
La infiltración subcutánea con la
administración IV es menos tóxica con
gluconato de calcio que con cloruro de
calcio

¡
FOSFATO INORGÁNICO
Mecanismo: esencial para la mineralización ósea

Fosfato de potasio (pH 7) H;pofosfatem;, g,a,e

¡ Nefrotoxicidad
Diarrea
¡ Hiperpotasemia
Hipocalcemia
Hiperfosfatemia
El fosfato de potasio suele preferirse ~
sobre el fosfato de sodio para reducir la
excreción renal de fosfato, para corregir
la hipopotasemia coexistente o ambas