Vías dopaminérgicas y antipsicóticos

Autor: Dr. Flavio Guzmán

En el siguiente video se explica la relación entre las cuatro vías dopaminérgicas y los efectos
de los antipsicóticos como antagonistas D2.
Contenido [ocultar]
 1 Introducción
 2 Vías dopaminérgicas
 3 Vía mesolímbica y síntomas positivos de la esquizofrenia
 4 Vía mesocortical: síntomas negativos y cognitivos
 5 Vía nigroestriada y síntomas extrapiramidales
 6 Vía tuberoinfundibular y liberación de prolactina
 7 Resumen
 8 Referencias y lectura adicional

Introducción
Diapositiva 1

En este video vamos a estudiar la fisiología de las vías dopaminérgicas, haciendo hincapié en
los aspectos que sean relevantes en relación a la farmacología de los antipsicóticos.
Diapositiva 2
El objetivo de esta presentación es comprender la aspectos básicos de las vías
dopaminérgicas y su relevancia en el mecanismo de los antipsicóticos.

Vías dopaminérgicas

Vamos a comenzar describiendo las vías dopaminérgicas.

Esta imagen muestra una integración de las cuatro vías que vamos a estudiar en las próximas
diapositivas. Es importante conocer las proyecciones dopaminérgicas para comprender cómo
los antipsicóticos actúan modificando la neurotransmisión.
El bloqueo de estas vías produce tanto efectos terapéuticos como adversos.

Las cuatro vías relevantes en la farmacología de los antipsicóticos son:

– Vía mesolímbica: síntomas positivos
– Vía mesocortical: síntomas negativos
– Vía nigroestriada: síntomas extrapiramidales y DT
– Vía tuberoinfundibular: hiperprolactinemia

Vía mesolímbica y síntomas positivos de la

esquizofrenia
Como se explicó anteriormente, la vía mesolímbica es importante en relación a los síntomas
positivos de la esquizofrenia.
 Esta vía está constituída por proyecciones del área tegmental ventral hacia el
núcleo accumbens.
 Investigaciones sugieren que este sistema juega un rol clave en la motivación,
emociones, recompensa y síntomas positivos de la esquizofrenia.
 Los antagonistas D2 reducen los síntomas positivos de la esquizofrenia.
Todos los antipsicóticos tienen la capacidad de reducir la neurotransmisión dopaminérgica.

Vía mesocortical: síntomas negativos y cognitivos

Algunos investigadores han propuesto que los síntomas negativos y cognitivos de la
esquizofrenia están asociados con hipofunción de la vía mesocortical.
Esta vía está compuesta por neuronas dopaminérgicas que se proyectan del área tegmental
ventral a la corteza prefrontal.
La corteza prefrontal ha sido implicada en la fisiología de:
 La cognición y función ejecutiva (corteza dorsolateral prefrontal)
 Emociones y afectividad (corteza prefrontal ventromedial)
Entonces, la hipofunción de la vía mesocorticla podría estar relacionada a los síntomas
cognitivos y negativos de la esquiazofrenia.

Vía nigroestriada y síntomas extrapiramidales

La vía nigroestriada está vinculada a los efectos secundarios neurológicos causados por los
antagonistas D2.
La vía nigroestriada contiene alrededor del 80% de la dopamina cerebral. Este tracto se
proyecta desde los cuerpos neuronales de la pars compacta de la sustancia negra a
terminales que inervan el núcleo estriado (caudado y putamen)
Esta vía está involucrada en la planificación motora, modulando el movimiento planeado.
El antagonismo D2 produce síntomas extrapiramidales. Éste es el caso de los antipsicóticos
de primera generación o típicos. Los antipsicóticos de alta potencia como el haloperidol
frecuentemente producen síntomas extrapiramidales.

Vía tuberoinfundibular y liberación de prolactina

Las proyecciones dopaminérgicas en la vía tuberoinfundibular influyen en la liberación de
prolactina.
En relación a las consideraciones anatómicas, este tracto está compuesto por proyecciones
dopaminérgicas desde el hipotálamo a la zona infundibular.
La dopamina se libera hacia la circulación portal conectando la eminencia media con la
adenohipófisis.
Esto es bastante importante, el rol de la liberación de dopamina en la vía tuberoinfundibular es
el de inhibir tónicamente la liberación de prolactina.
La consecuencia más importante es que el bloqueo de receptores D2 por fármacos como los
antipsicóticos aumenta los niveles de prolactina. Revisaremos las consecuencias clínicas de la
hiperprolactinemia en otros videos.

Resumen
 La hiperactivación del ATV a zonas límbicas (vía mesolímbica) estaría
relacionada con los síntomas positivos de la esquizofrenia.
 La hipofunción de la vía mesocortical explicaría en parte los síntomas
negativos y cognitivos de la esquizofrenia.
 El bloqueo de los receptores D2 en la vía nigroestriada puede producir
síntomas extrapiramidales.
 El bloqueo de los receptores D2 de la vía tuberoinfundibular aumenta los
niveles de prolactina
Nota
Este video es la versión en español de nuestro video original en inglés The Four Dopamine
Pathways Relevant to Antipsychotics Pharmacology, publicado en el
sitio Psychopharmacology Institute.

Mecanismo de acción de los antipsicóticos

de primera y segunda generación
Autor: Dr. Flavio Guzmán
En esta presentación exploramos el mecanismo de acción de los antipsicóticos de primera y
segunda generación (también conocidos como típicos y atípicos).
Fármacos a los que este video hace referencia:
● Antipsicóticos de primera generación (típicos): clorpromazina, levomepromazina,
trifluoperazina, haloperidol.
● Antipsicóticos de segunda generación: clozapina, olanzapina, quetiapina, aripiprazol,
ziprasidona, paliperidona, risperidona, asenapina, lurasidona
Diapositivas

En este módulo veremos el mecanismo de

acción de los antipsicóticos de primera y segunda generación. El mecanismo del aripiprazol lo
vemos en otro video.

Esta diapositiva es un esquema de los puntos

clave que vamos a ver en la presentación:
  Vamos a ver cómo todos los antipsicóticos de alguna manera reducen la
neurotransmisión dopaminérgica
 También la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia
Vamos a finalizar propiedades farmacológicas adicionales de los antipsicóticos de segunda
generación, tales como antagonismo 5HT2A, disociación rápida de los receptores D2
y agonismo 5HT1A.

Comencemos respondiendo una pregunta

importante ¿ Qué tienen en común todos los antipsicóticos? La respuesta es relativamente
simple, todos reducen la neurotransmisión dopaminérgica. En las próximas diapositivas vamos
a estudiar esto en más detalle.

Veamos cómo los antipsicóticos reducen la

neurotransmisión en las vías dopaminérgicas. Hay dos posibilidades: una es a través del
antagonismo D2, tanto los antipsicóticos de primera como segunda generación bloquean los
receptores D2.
La segunda opción es a través de agonismo parcial, por el momento el único antipsicótico de
segunda generación que tiene propiedades de agonista parcial D2 es el aripiprazol.
 Como vimos en el video de las vías
dopaminérgicas, existen 4 vías clave en relación a la farmacología de los antipsicóticos. El
bloqueo de dos de estas vías puede producir efectos adversos. Las otras dos están
relacionadas a los síntomas de la esquizofrenia.
En esta imagen la vía mesolímbica se muestra en azul, la teoría dopaminérgica postula que
los síntomas positivos tales como delirios, alucinaciones y alteraciones formales del
pensamiento podrían estar causadas por una hiperactividad de esta vía.
En la otra figura, la vía mesocortical se muestra en rojo. Actualmente hay investigaciones que
sugieren que una disfunción de la vía mesocortical podría ser parte de la neurobiología de los
síntomas negativos y cognitivos.
Es decir que en resumen, una activación excesiva de la vía mesolímbica está relacionada con
los síntomas positivos, mientras que los síntomas negativos y cognitivos podrían estar
causados por disfunción mesocortical.

La hipótesis dopaminérgica de la
esquizofrenia postula que el antagonismo de receptores dopaminérgicos postsinápticos es el
mecanismo común que explica las propiedades antipsicóticas.
Algunos han sugerido denominar a esta teoría “la hipótesis dopaminérgica de los síntomas
positivos en esquizofrenia”. El fundamento es que hay vías y dimensiones psicopatológicas
que no están incluidas en esta teoría.
 Entonces, ¿cuál es la evidencia que respalda
la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia?
El riesgo de psicosis inducida por drogas es muy alto con drogas que aumentan la
concentración dopaminérgica sináptica. Esto incluye drogas como cocaína, anfetaminas y
levodopa.
De hecho la psicosis es un complicación potencial en el tratamiento de pacientes con
enfermedad de Parkinson que reciben levodopa.

Como probablemente hemos mencionado, la

neurobiología de la esquizofrenia es muy compleja y la teoría dopaminérgica tiene sus
limitaciones.
La primer limitación es que no explica el déficit cognitivo en pacientes con esquizofrenia.
La segunda limitación es que los efectos psicotomiméticos de activación de otras vías no
están incluídos en esta teoría. Por ejemplo el ácido lisérgico es un antagonista 5HT2A que
puede producir síntomas psicóticos.
 Veamos el mecanismo de acción de los
antipsicóticos de primera y segunda generación

Los antipsicóticos de primera generación o

típicos son antagonistas D2, reducen la neurotransmisión en las 4 vías dopaminérgicas.
También bloquean los receptores de histamina 1, muscarínicos 1 y los adrenérgicos alfa 1.

Los antipsicóticos de segunda generación son

más comúnmente conocidos como antipsicóticos atípicos. Este término se usó originalmente
para referirse a un riesgo menor de efectos extrapiramidales en relación al uso de clozapina.
El otro término menos usado es el de antagonistas de serotonina y dopamina, esto describe
una de sus características clave: el bloqueo de los receptores serotoninérgicos.
 Vamos a estudiar el mecanismo de acción de
los antipsicóticos en cuatro partes. Estas son las teorías más aceptadas acerca de cómo
podrían actuar los antipsicóticos.
En las próximas diapositivas vamos a ver por qué es importante el antagonismo 5HT2A.

Una de las características más importantes de

los antipsicóticos de segunda generación es el antagonismo 5HT2A. En esta diapositiva
usamos la clozapina como ejemplo, ya que fue la primer droga del grupo.
La clozapina tiene muy alta afinidad por los receptores 5HT2A, y menor afinidad por los
receptores D2 que el haloperidol. Esto llevó a investigadores como Meltzer a proponer que la
diferencia clínica de clozapina podría estar relacionada con su alto índice 5HT2/D2.

¿Cómo explica la teoría 5HT2A/D2 el bajo

riesgo de síntomas extrapiramidales?
El antagonismo 5HT2A puede aumentar la neurotransmisión dopaminérgica en la vía
nigroestriada, reduciendo el riesgo de síntomas extrapiramidales. También se propuso que
podría mejorar los síntomas negativos y cognitivos al aumentar la liberación de prolactina en la
corteza prefrontal.

La teoría 5HT2A/D2 también tiene sus

limitaciones:
– Algunos APG tienen afinidad por receptores 5HT2A pero no tienen un perfil “atípico”
– Los coeficientes 5HT2A/D2 no siempre predicen riesgo de SEP

Pasando a la segunda parte, veamos la

disociación rápida de los receptores D2 como un posible mecanismo de atipicalidad
 Otra teoría de atipicalidad postula que los
antipsicóticos de segunda generación se disocian rápidamente de los receptores D2, esto
sería una explicación posible para el menor riesgo de síntomas extrapiramidales de fármacos
como clozapina y quetiapina.
Esta tabla compara los antipsicóticos de primera y segunda generación en relación a su
afinidad por los receptores D2.
– Los antipsicóticos de primera generación tienen alta afinidad por receptores D2
– Clozapina y otros antipsicóticos de segunda generación tienen menor afinidad, en la
presencia de dopamina tienden a disociarse del receptor más fácilmente.

Esta secuencia corta ilustra la disociación

rápida de los receptores D2. Esta imagen muestra la afinidad por los receptores D2.
 En esta imagen vemos que en la presencia de
dopamina la droga se disocia fácilmente del receptor.

Ahora podemos ver cómo la dopamina

finalmente se une al receptor D2.

Algunos antipsicóticos también son agonistas

de los receptores 5HT1A.
 Otra propiedad de los antipsicóticos de
segunda generación es que algunos de ellos son agonistas 5HT1A. Esto incluye a drogas
como ziprasidona, quetiapina y clozapina.
¿Qué importancia tiene esto?
El agonismo parcial 5HT1A aumentaría la liberación de dopamina en la corteza prefrontal y
reduciría la liberación de glutamato.

En las próxima diapositiva vamos a ver los

efectos sobre la señalización intracelular
 Existe una serie de estudios que sugieren que
los efectos antipsicóticos están asociados con modificaciones adaptativas. Estas implican
cambios en la transducción de señales intracelulares y expresión génica.
Estos cambios estarían inciados por la unión a receptores dopaminérgicos, serotonérgicos,
muscarínicos y adrenérgicos entre otros. La mayoría de estos receptores pertenecen a la
familia de receptores acoplados a proteína G.
Los efectores de estos cambios incluyen:
 Adenilato ciclasa
 Canales iónicos
 Fosfolipasas
 AMPc
 Kinasa dependiente de AMPc
 Proteinkinasa C,
 Proteinlipasa C

En la próxima diapositiva vamos a ver la

relación entre la opupación de receptores D2 y el riesgo de efectos extrapiramidales.
 Los estudios clínicos de PET muestran que la
ocupación de receptores D2 predice tanto eficacia clínica como el riesgo de síntomas
extrapiramidales.
En este gráfico vemos que la ocupación entre 60 a 75% está asociada a eficacia antipsicótica.
Si aumentamos la ocupación por arriba del 78% hay un riesgo aumentado de síntomas
extrapiramidales.
Desde una perspectiva clínica, esto implica que la dosis óptima para un antipsicótico es la que
logre ocupación entre el 60 al 75% de los receptores D2.

Esta tabla resume los conceptos más

importantes en relación al mecanismo de acción de los antipsicóticos.
Los antipsicóticos convencionales son antagonistas D2, mientras que los antipsicóticos de
segunda generación tienen una proporción 5HT2A/D2 alta. Esto significa que bloquean más
potentemente receptores 5HT2A que D2.
También tienen disociación rápida de los receptores D2, y algunos de ellos como quetiapina,
ziprasidona y clozapina inclusive son agonistas 5HT1A.
Dependiendo de cada fármaco en particular, los antipsicóticos de primera y segunda
generación pueden bloquear los receproes muscarínicos, histamínicos y alfa 1 entre otros.

Antipsicóticos de primera generación

(típicos, neurolépticos, convencionales):
una introducción
Autor: Dr. Flavio Guzmán
Contenido [ocultar]
 1 Historia y definiciones
o 1.1 Neurolépticos
o 1.2 Antagonistas dopaminérgicos
o 1.3 Antipsicóticos típicos
 2 Mecanismo de acción
o 2.1 Efectos de los antipsicóticos de primera generación en las cuatro vías
dopaminérgicas
 3 Clasificación química
o 3.1 Butirofenonas, tioxantenos, dihidroindolonas, dibenzepinas y
difenilbutilpiperidinas
 4 Potencia antipsicótica: dosis equivalentes de clorpromazina
 5 Puntos Clave
 6 Referencias y lectura adicional
Los antipsicóticos de primera generación (típicos, convencionales) son fármacos utilizados
para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.
Las prescripciones de antipsicóticos de primera generación han disminuído significativamente
en los últimos años, principalmente debido al aumento paralelo de las prescripciones de
antipsicóticos de segunda generación (también conocidos como atípicos).
Este grupo de fármacos representa una opción importante en el tratamiento de los trastornos
psicóticos. Esto es por un lado debido a que los antipsicóticos típicos son considerablemente
más económicos que los atípicos. Por otro lado, el descubrimiento que los nuevos
antipsicóticos traen aparejados efectos adversos como aumento del riesgo cardiometabólico,
aumento de peso y diabetes hacen que el interés en los “viejos” antipsicóticos se haya
renovado.
En este artículo se realizará una introducción a la terminología, mecanismo de acción,
clasificaciones y potencia de los antipsicóticos típicos.
Historia y definiciones
Los antipsicóticos de primera generación son también conocidos como: antipsicóticos típicos,
antagonistas dopaminérgicos, neurolépticos y antipsicóticos clásicos. Cada uno de estos
términos tiene implicancias importantes desde el punto de vista conceptual e histórico.

Neurolépticos
El término “neuroléptico” hace referencia a la capacidad de un fármaco de producir un
síndrome conocido como “neurolepsis”. Este síndrome tiene tres características principales [1]:

 Enlentecimiento psicomotor
 Indiferencia afectiva
 Aquietamiento emocional
Inicialmente se dedujo que esta sintomatología era un signo confiable de eficacia antipsicótica.
Posteriormente se descubrió que estos efectos no son necesarios para lograr efectos
terapéuticos.

Antagonistas dopaminérgicos
El uso del término antagonistas dopaminérgicos propone diferenciar los antipsicóticos de
primera y segunda generación basándose en diferencias farmacodinámicas generales. De
acuerdo a esta terminología, los antipsicóticos de segunda generación son denominados
antagonistas de serotonina-dopamina, principalmente por su alta afinidad por receptores
5HT2A [2].

Antipsicóticos típicos
Esta es la denominación más comúnmente usada en la práctica clínica cotidiana. Se basa en
la visión que los antipsicóticos de segunda generación tienen propiedades “atípicas”, como por
ejemplo un menor riesgo de síntomas extrapiramidales (SEP). Los fármacos que no poseen
propiedades atípicas son considerados antipsicóticos típicos o convencionales.
El problema fue que el concepto original de “atipía o atipicalidad” (bajo riesgo de SEP) fue
cambiando paulatinamente a una definición que incluía eficacia para síntomas negativos y
cognitivos en esquizofrenia [3]. Esta definición tuvo que ser revisada luego de que el estudio
CATIE no pudo confirmar que los antipsicóticos de segunda generación son más efectivos de
los de primera (con la excepción de la clozapina para esquizofrenia resistente al tratamiento).
Con el objetivo de evitar confusiones en cuanto a la efectividad clínica en esquizofrenia, la
World Psychiatric Association propuso que el término antipsicóticos de primera generación
reemplace al de antipsicótico típico.

Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de los antipsicóticos hasta el momento no ha sido del todo
comprendido. De acuerdo a la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia, los síntomas positivos
son el resultado de una actividad excesiva en la vía dopaminérgica mesolímbica.
Esto está basado en parte en la observación que las sustancias que producen un aumento de
la disponibilidad dopaminérgica (L-DOPA, cocaína, anfetaminas) pueden disparar síntomas
psicotomiméticos en individuos no afectados por esquizofrenia [2].
La imagen de abajo muestra que los antipsicóticos de primera generación son antagonistas de
los receptores dopaminérgicos D2. Como resultado, reducen la neurotransmisión en las 4 vías
dopaminérgicas.

Efectos de los antipsicóticos de primera generación en las cuatro

vías dopaminérgicas
Las implicancias de este bloqueo son las siguientes:
Vía mesocortical
Existen datos que sugieren que una disfunción de la vía mesocortical estaría asociada con
síntomas neurocognitivos y trastornos en la modulación de emociones y afectividad (síntomas
negativos). El bloqueo de la vía mesocortical secundario a altas dosis de antipsicóticos puede
producir síntomas negativos secundarios y trastornos neurocognitivos.
Vía mesolímbica: efectos antipsicóticos
Se ha postulado que una sobreactividad de la vía mesolímbica estaría involucrada en la
fisiopatología de los síntomas positivos de la esquizofrenia. El bloqueo de los receptores D2
en esta vía ha sido propuesto como un posible mecanismo de acción antipsicótica para los
fármacos de primera generación.
Vía nigroestriada: síntomas extrapiramidales
El antagonismo de los receptores D2 en la vía nigroestriada está asociado con un riesgo
aumentado de síntomas extrapiramidales.
Vía tuberoinfundibular: hiperprolactinemia
La dopamina actúa como factor inhibidor de la prolactina (PIF en inglés), el bloqueo de los
receptores D2 aumenta los niveles de prolactina facilitando su liberación en la glándula
pituitaria.

Clasificación química
Fenotiazinas

Los antipsicóticos fenotiazínicos son el grupo químico con el mayor número de compuestos
(más de 40), se clasifican en 3 subgrupos.

Estructura química común a todos los antipsicóticos fenotiazínicos

Los fármacos en este grupo tienen una estructura química común: 3 anillos con diferentes
cadenas laterales unidas al átomo de nitrógeno. La actividad de este grupo se ve modificada
por las sustituciones en las posiciones 2 o 10.
Las fenotiazinas se dividen en tres subclases basadas en las sustituciones en la posición 10:
alifáticas, piperidínicas y piperazínicas. La tabla 1 es una selección de las fenotiazinas más
comúnmente prescriptas, también se especifica potencia de acuerdo a la cadena lateral.
Tabla 1 – Clasificación química de las fenotiazinas
Grupo químico Cadena lateral Fármaco

Fenotiazinas Alifática (antipsicóticos de potencia baja/media) Clorpromazina

Levomepromazina

Promazina

Triflupromazina

Piperidínica ( antipsicóticos de potencia Mesoridazina

baja/media )
Periciazina

Pipotiazina

Tioridazina

Piperazine (medium/high-potency agents) Perfenazina

Flufenazina

Trifluoperazina

Clasificación química de las fenotiazinas, simplificado de [4].

Butirofenonas, tioxantenos, dihidroindolonas, dibenzepinas y

difenilbutilpiperidinas
En la tabla 2 se listan los antipsicóticos de primera generación no fenotiazínicos. Esta lista no
incluye todos los no fenotiazínicos disponibles a nivel mundial, pero es una visión general de
los más utilizados.
Grupo químico Fármaco

Butirofenonas (alta potencia ) Benperidol

Droperidol

Haloperidol

Tioxantenos (baja a media potencia) Clopentixol

Flupentixol

Tiotixeno

Zuclopentixol

Dihidroindolonas (baja a media potencia) Molindona

Grupo químico Fármaco

Dibenzepinas (baja a media potencia) Clotiapina

Loxapina

Difenilbutilpiperidinas (alta potencia) Fluspirileno

Pimozida

Basado en [4]

Potencia antipsicótica: dosis equivalentes de

clorpromazina
Los antipsicóticos de primera generación (APG) pueden clasificarse de acuerdo a su potencia.
Con fines de establecer equivalencia, todos los APG son comparados con clorpromazina.
Por ejemplo, si se sabe que el haloperidol es más potente que la clorpromazina, esto significa
que es necesaria una dosis menor de haloperidol para lograr el mismo efecto terapéutico, pero
no que el haloperidol tiene mayor efectividad que la clorpromazina.
La tabla de abajo muestra dosis equivalentes a 100 mg de clorpromazina para distintos
antipsicóticos.
Maudsley Prescribing Manual of Clinical
Antipsicótico
Guidelines Psychopharmacology

Clorpromazina 100 mg/día 100 mg/día

Flufenazina 2 mg/día 2 mg/día

Trifluoperazina 5 mg/día 5 mg/día

Flupentixol 3 mg/día

Zuclopentixol 25 mg/día

Haloperidol 3 mg/día 2 mg/día

Sulpirida 200 mg/día

Pimozida 2 mg/día

Loxapina 10 mg/día 10 mg/día

Molindona 10 mg/día

Perfenazina 10 mg/día

Proclorperazina 15 mg/día
 Maudsley Prescribing Manual of Clinical
Antipsicótico
Guidelines Psychopharmacology

Tioridazina 100 mg/día

Tiotixeno 4 mg/día

Puntos Clave
 Los antipsicóticos de primera generación son denominados: antipsicóticos típicos,
convencionales, clásicos, neurolépticos y antagonistas de dopamina.
 Los APG reducen la neurotransmisión en las cuatro vías dopaminérgicas a través del
bloqueo de receptores D2.
 Los APG difieren en potencia, no en efectividad.
o Alta potencia: haloperidol, flufenazina
o Potencia media: perfenazina, loxapina
o Baja potencia: clorpromazina
Este artículo es una traducción del orinal “First Generation Antipsychotics: An
Introduction” publicado en nuestro sitio en inglés Psychopharmacology Institute

Referencias y lectura adicional

1. Stahl, S M. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical
Applications. 3rd ed. New York: Cambrigde University Press; 2008
2. Sadock, B J., V A. Sadock, and P Ruiz. Kaplan and Sadock’s Comprehensive
Textbook of Psychiatry. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2009.
3. Grunder, G., H. Hippius, and A. Carlsson. “The ‘Atypicality’ of Antipsychotics: A
Concept Re-Examined and Re-Defined.” Nat Rev Drug Discov 8.3 (2009): 197-202
4. Schatzberg, AF, Nemeroff, C . The American Psychiatric Publishing Textbook of
Psychopharmacology. 4th ed. American Psychiatric Publishing, 2010.
5. Taylor, D; Paton,C ; Kapur, S (Editors)The Maudsley Prescribing Guidelines in
Psychiatry, Wiley-Blackwell; 11th Edition,2011
6. Schatzberg, AF., Cole, JO, and DeBattista, C. Manual of Clinical Psychopharmacology.
7th ed. American Psychiatric Publishing, 2010.

Artículos relacionados:
Antipsicóticos

Programa de actualización 2017-2018 en psicofarmacología

clínica
 Formación y actualizaciones basadas en la evidencia, en español
  Un nuevo curso por mes: actualizaciones permanentes
 Docentes de Harvard, Yale, Oxford, etc
Más información

Curso gratuito: "ISRS: Lo Esencial"

Aprenda lo esencial de los ISRS con nuestro curso online gratuito.
Recibirá un módulo por semana:
 Mecanismo de acción de los ISRS
 Fluoxetina
 Fluvoxamina
 Paroxetina
 Sertralina
 Citalopram y escitalopram
Comenzar curso

Programa de actualización en psicofarmacología

2017-2018
Neuroléptico
Un neuroléptico o antipsicótico es un fármaco que comúnmente, aunque no
exclusivamente, se usa para el tratamiento de las psicosis. Los neurolépticos ejercen
modificaciones fundamentalmente en el cerebro y están indicados especialmente en casos
de esquizofrenia para, por ejemplo, hacer desaparecer las alucinaciones y en trastornos
bipolares para tratar episodios maníacos con o sin síntomas psicóticos. Generalmente —en
dosis terapéuticas— no presentan efectos hipnóticos. Se han desarrollado varias
generaciones de neurolépticos, la primera la de los antipsicóticos típicos, descubiertos en la
década de 1950. La segunda generación constituye un grupo de antipsicóticos atípicos, de
descubrimiento más reciente y de mayor uso en la actualidad. Ambos tipos de medicamentos,
los típicos y los atípicos, tienden a bloquear los receptores de la vía de la dopamina en el
cerebro. Algunos efectos colaterales incluyen la ganancia de
peso, agranulocitosis, discinesia y acatisia tardía.

Índice
[ocultar]

 1Origen
 2Farmacología
o 2.1Clasificación
 2.1.1Clasificación clínico-farmacológica
 2.1.2Clasificación química
o 2.2Mecanismo de acción y formas de empleo
o 2.3Usos terapéuticos
o 2.4Cómo vivir con esquizofrenia (Terapia Psicosocial)
 3Referencias[6]
 4Bibliografía
 5Enlaces externos

Origen[editar]
En el argot psiquiátrico, los antipsicóticos, también llamados antipsicóticos clásicos,
típicos o tranquilizantes mayores, se identifican bajo el término de neurolépticos,
del griego neuro, "nervio", y lepto, "atar". Su descubrimiento fue accidental.
El doctor francés Henri Laborit realizaba estudios con sustancias que pudiesen antagonizar
los síntomas del estado de choque cuando descubrió la clorpromazina, un fármaco capaz de
producir cierta somnolencia y disminuir las reacciones ante estímulos ambientales sin
ocasionar la pérdida total de la conciencia.
Se suele decir que su descubrimiento fue accidental. Sin embargo, esta afirmación ignora el
estado de la ciencia en los años 40 y 50 del siglo XX y la forma de investigar los efectos de los
medicamentos que se estaban sintetizando en aquellas fechas. En realidad, los primeros usos
de estas sustancias están documentados en las investigaciones con animales de la
doctora Anne Vikovsky. Sin embargo, deberíamos decir que el descubrimiento de su acción
antipsicótica fue resultado de la observación detallada de sus efectos en pacientes no
psiquiátricos (Henri Laborit) y de su ensayo posterior en pacientes psicóticos (los psiquiatras
franceses Jean Delay y Pierre Deniker).1
En 1952 Jean Delay y Pierre Deniker, dos de los psiquiatras más reconocidos de su época,
comenzaron a ensayar la clorpromazina, administrándola a algunos de sus pacientes. Los
resultados fueron calificados como extraordinarios, por el impacto en psiquiatría, y en especial
respecto al tratamiento de la esquizofrenia. Se redujo notoriamente el número de pacientes
que requerían hospitalización en instituciones mentales, con lo que la psiquiatría encontró algo
más cercano a un fundamento más biológico en la explicación de la esquizofrenia. 2 En 1958
Janssen descubrió las propiedades antipsicóticas del haloperidol y a partir de entonces
siguieron explorándose los usos antipsicóticos de otras sustancias similares.
En las décadas posteriores se sintetizaron numerosos compuestos antipsicóticos con eficacia
equivalente y con pocas diferencias en su toxicidad. No fue sino hasta los años 1990 cuando
se consigue reunir un grupo de fármacos llamados antipsicóticos "atípicos" con ciertas
ventajas sobre los anteriores (por ejemplo, el control de síntomas reducía los riesgos
de efectos adversos), fármacos que se han convertido en los predominantes en los países
desarrollados.
El descubrimiento de los beneficios del litio resultó ser una combinación de
una hipótesis incorrecta y extremadamente buena fortuna en la selección de una dosificación
correcta. Aunque la clorpromazina se usa en el presente ocasionalmente, junto con
la reserpina, son drogas que han sido suplantadas por agentes más recientes.

Farmacología[editar]
Clasificación[editar]
Clasificación clínico-farmacológica[editar]
Antipsicóticos típicos (clásicos)
 Su acción antipsicótica se ejerce al bloquear los receptores dopaminérgicos D2.
 Son eficaces sobre los síntomas positivos de la esquizofrenia.
 Tienen muchos efectos adversos, sobre todo extrapiramidales.
Antipsicóticos atípicos (nuevos)
 Su acción antipsicótica se ejerce no sólo por el antagonismo de los
receptores dopaminérgicos D2, sino también por los
de serotonina, histamínicos y muscarínicos.
 Presentan un espectro de eficacia mayor, incluyendo los síntomas negativos y
positivos.
 Ocasionan menos efectos adversos incluyendo una baja incidencia de efectos
extrapiramidales, además de una mínima afectación de la prolactina y otras hormonas.
Clasificación química

En función de su estructura química, hay antipsicóticos:

Típicos (clásicos)
 Fenotiazinas: Las hay de tres tipos distintos:
 Alifáticas. Ej: Clorpromazina, Levomepromazina, Trifluoroperazina.
 Piperidínicas: Son las fenotiacinas menos potentes.
Ej: Tioridazina, Periciazina.
 Piperazínicas: Contienen un –OH, son muy lipofílicas, tienen mayor potencia.
Ej: Trifluoperazina.
 Butirofenonas. Ej: Haloperidol: Poca actividad adrenérgica o muscarínica. Su
presentación farmacéutica es de liberación lenta.
 Tioxantenos. Ej: Tiotixeno.
Atípicos (nuevos)
 Dibenzodiacepinas: Pocos efectos extrapiramidales, su acción es antagónica;
predominantemente sobre los receptores 5HT2.
Ej.: Clozapina, Olanzapina, Clotiapina, Quetiapina.
 Bencisoxazoles: Producen mínima sedación y tienen bajo riesgo de efectos
extrapiramidales. Ej.: Risperidona.
Mecanismo de acción y formas de empleo[editar]
Los neurolépticos pueden administrarse por vía oral, sublingual, intramuscular o endovenosa
según sea el caso y el producto comercial. Al llegar al cerebro ocupan los receptores del
neurotransmisor conocido como dopamina (receptores dopaminérgicos D2) y en algunos
casos los receptores serotoninérgicos 5HT2A.3(Actúan como antagonistas bloqueando sus
efectos y producen un estado de tranquilidad e indiferencia inmediatas; es por esto que en
1952 el primer científico en experimentar con ellos los calificó de auténticos "lobotomizadores
químicos".
La mayor parte de los neurolépticos son fuertes bloqueadores de los receptores post-
sinápticos D2 del sistema nervioso central, especialmente en el sistema frontal-mesolímbico.
También se ha descubierto una densidad aumentada de receptores de dopamina en
exámenes post-mórtem del cerebro de pacientes esquizofrénicos. Por ello se ha estipulado
que la esquizofrenia puede ser causada por una excesiva actividad dopaminérgica.
Adicionalmente, hay medicamentos que, como el levodopa y las anfetaminas, agravan la
esquizofrenia o producen nuevas psicosis en algunos pacientes.
Sin embargo, existen otras posibilidades, pues no todos los antipsicóticos son completamente
eficaces en el tratamiento de la esquizofrenia, y en algunos pacientes no tienen ningún efecto
terapéutico. Se ha notado también que algunos de los más recientes fármacos tienen una
débil asociación con los receptores D2 y, sin embargo, son más efectivos que aquellos que
son más afines por el receptor.2
Usos terapéuticos[editar]
No se conoce aún el fundamento molecular de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos,
aunque las evidencias apuntan a un síndrome multifactorial. Al menos un gen ha sido
asociado a la esquizofrenia en ciertas regiones del mundo, el gen que codifica a
la neuregulina 1.2 Los psiquiatras prescriben neurolépticos especialmente en cuadros clínicos
de esquizofrenia, trastorno bipolar, paranoia, psicosis orgánicas y funcionales. Existen cuadros
clínicos en los que están severamente contraindicados, tal es el caso de la demencia de
cuerpos de Lewy (DCL).
Los neurolépticos o tranquilizantes mayores también tienen uso diseminado en medicina
veterinaria como agentes tranquilizantes, sedantes o hipnóticos, según la dosis, pues
disminuyen la excitabilidad nerviosa sin llegar al embotamiento de la conciencia ni
generar somnolencia. Disminuye la acción motora y se reduce el umbral de convulsiones.
También la acepromacina posee efectos antieméticos. Otros neurolépticos son:
la acepromazina, el haloperidol y la olanzapina, un reciente antimaníaco.
Los antipsicóticos y benzodiacepinas son prescritos a los institucionalizados en residencias de
ancianos careciendo de una indicación adecuada para su uso.4
Cómo vivir con esquizofrenia (Terapia Psicosocial)[editar]
Existe el tratamiento psicosocial que va de la mano con los antipsicóticos ya que éste ayuda a
afrontar los síntomas diarios de la enfermedad como: dificultad al comunicarse con los demás,
cuidado personal, trabajo y asistir a la escuela. También se tiene más probabilidades de seguir
con los medicamentos sin tener recaídas ya que un terapeuta puede ayudar a comprender
mejor la enfermedad. Según la National Institute of Mental Health menciona los siguientes
aspectos que tienen que ver con el tratamiento psicosocial: 5
Habilidades para lidiar con la enfermedad: Los pacientes pueden ser amigos de los
síntomas frecuentes teniendo la capacidad de afrontarlos.
Tratamiento integrado cuando se combina con el abuso de sustancias: Se lleva a cabo
este método ya que el abuso de sustancias es la adicción más relevante que se combina con
la esquizofrenia.
Rehabilitación: Tiene que ver con el asesoramiento para tener una mejor capacidad laboral,
para que la persona aprenda a utilizar el transporte público, saber relacionarse con los demás,
entre otras situaciones.
Terapia cognitivo-conductual: Se concentra en el pensamiento y la conducta. Ayuda a los
pacientes con los síntomas que no desaparecen incluso cuando toman los medicamentos. El
terapeuta les enseña a "no escuchar" las voces y a manejar sus síntomas en general.
Educación familiar: Con la ayuda del especialista, los familiares pueden aprender estrategias
y habilidades para afrontar la enfermedad y resolver problemas relacionados para que puedan
asegurarse de que sus seres queridos sigan el tratamiento y tomen los medicamentos.
Grupos de autoayuda: En este nivel los mismos miembros del grupo se brindan apoyo mutuo
ya que saben que los demás están atravesando por problemas parecidos y esto los ayuda a
sentirse más acoplados y menos solos.

FARMACOCINETICA Y MECANSIMO DE ACCION

DE ANTIPSICOTICOS
Posted febrero 18, 2010 by antipsicoticosyantimaniacos in Uncategorized. Dejar un comentario

Farmacocinética:
1. Absorción: por vía bucal; su absorción en fácil pero de manera incompleta.
2. Distribución: debido a su liposolubilidad penetran el SNC y gran parte de tejidos corporales. La
mayoría se une a proteínas plasmáticas. Poseen grandes volúmenes de distribución.
3. Metabolismo: sufren metabolismo del 1er paso. Son metabolizados por completo.
4. Vida media: poseen vida media plasmática relativamente prolongada, lo que permite que su
dosificación sea de una vez al día.
5. Excreción: en pequeñas cantidades de forma inalterada.

Mecanismo de acción:
La esquizofrenia es causada por un exceso de actividad funcional de la Dopamina en el encéfalo. El mecanismo
por el cual actúan los antipsicoticos clásicos o típicos es el siguiente:
1. En el sistema mesolimbico, bloquean a los receptores postsinapticos.
2. Bloquean a los receptores dopaminorgicos 2 (D2); vía mesolimbica, vía nigroestrial ( por eso se dan
efectos extrapiramidales)
3. Afectan al sistema tuberoinfundibular lo que provoca un aumento en la liberación de prolactina.
4. Cuando actúa sobre otros sistemas de neurotransmisión produce efectos indeseables como:
 Cuando bloquea los receptores alfa-1 adrenérgicos causa hipotensión ortostatica.
 Cuando bloquea los receptores muscarinicos tiene efectos colinérgicos.
 Cuando bloquean los receptores H-1 causan sedación.

MECANISMO DE ACCIÓN COMPARADO DE LOS DIFERENTES

ANTIPSICÓTICOS
Orestes Santos 1 y Michel Bourin 2
RESUMEN
Los primeros antipsicóticos utilizados se caracterizaron por su acción antagónica
sobre el sistema dopaminérgico y por su eficacia sobre los síntomas productivos,
así como por la producción de marcados síndromes extrapiramidales; estos
medicamentos, sin embargo, no actuaban sobre los síntomas negativos de la
enfermedad y además, resultaban inútiles en el 25% de los casos tratados. Con el
surgimiento de la clozapina se abrió paso a una nueva clase de antipsicóticos
efectivos en los casos resistentes al tratamiento con los antipsicóticos clásicos,
eficaces en el tratamiento de los síntomas negativos y que además, producían
menos síndromes extrapiramidales. El sistema dopaminérgico está ciertamente en
el corazón del mecanismo de acción de los antipsicóticos, no obstante es
imprescindible conocer sus interacciones con otros sistemas de
neurotransmisores como el serotoninérgico y el gabaérgico para comprender la
forma de acción de los antipsicóticos disponibles en nuestros días. En el presente
trabajo se analiza el mecanismo de acción comparado de los antipsicóticos y su
relación con las teorías bioquímicas sobre el desarrollo de las psicosis.
Palabras clave : mecanismo de acción, antipsicóticos, sistema dopaminérgico.
INTRODUCCIÓN
Aunque los neurolépticos clásicos (antipsicóticos típicos) son eficaces en el
tratamiento de la esquizofrenia, estos producen una gran cantidad de efectos
secundarios, de ahí la necesidad de buscar las dosis mínimas eficaces y la
frecuente utilización de correctores antiparkinsonianos. Por otro lado, los
neurolépticos son más eficaces sobre los síntomas productivos que sobre los
deficitarios de la enfermedad y además, el 25 % de los pacientes son resistentes.
El desarrollo de nuevos medicamentos en el tratamiento de la esquizofrenia se ha
orientado, por tanto, hacia aquellas moléculas que tengan pocos efectos
secundarios indeseables y que además, permitan un mejor tratamiento de los
síntomas deficitarios. 1 Las primeras hipótesis señalaban que los síntomas
positivos de la esquizofrenia se debían a un hiperfuncionamiento dopaminérgico
y los negativos a un hipofuncionamiento dopaminérgico. Estas hipótesis han sido
completadas posteriormente por los estudios relacionados con otros
neuromediadores: la serotonina, que ejerce una retroalimentación negativa sobre
la secreción de la dopamina en ciertas regiones cerebrales y el glutamato, que
inhibe la actividad dopaminérgica subcortical.
La hipótesis bioquímica actual plantea un déficit de la transmisión dopaminérgica
nigroestriada y mesocortical, contrastando con un exceso de neurotransmisión en
el área mesolímbica. Las estrategias de desarrollo de antipsicóticos resultantes no
deben pretender únicamente desarrollar medicamentos específicos de un tipo de
receptor dopaminérgico, sino sintetizar aquellas moléculas que posean efectos
diferentes según la región anatómica concerniente.
Clasificación de las nuevas moléculas y sus consecuencias
terapéuticas Antipsicóticos que ejercen un antagonismo sobre los
receptores dopaminérgicos
Durante muchos años conocimos solamente 2 tipos de receptores
dopaminérgicos: los receptores D1 activadores de la adenil ciclasa y los
receptores D 2 inhibidores. Actualmente distinguimos 5 clases de receptores: los
receptores D1 y D5 , acoplados a una proteína Gs y los receptores D2 y
D4 acoplados a una proteína Gi. El receptor D3 es un autorreceptor presináptico
de retroalimentación negativa. 2
Los neurolépticos clásicos, como el haloperidol, se unen más sobre el receptor
D2.
 Las benzamidas sustituidas ejercen un bloqueo preferencial D2 y
D3 . 3
 La selectividad para el receptor D4 de la clozapina pudiera explicar
su superioridad de acción en la esquizofrenia resistente. 4
La abundancia de receptor D2 traduce una expresión amplia, en particular en el
neoestriado y la hipófisis, donde su bloqueo origina los indeseables efectos
adversos motores y neuroendocrinos de los neurolépticos convencionales. El
bloqueo a nivel del sistema límbico explica su efecto terapéutico sobre los
síntomas productivos y la reducción de las alucinaciones y los delirios, pero este
bloqueo de la transmisión dopaminérgica a nivel de otras zonas cerebrales agrava
también potencialmente los síntomas deficitarios y pudiera contribuir al
desarrollo de discinesias tardías. 5
Los antagonistas de los receptores D2 y D3
Las investigaciones han sido realizadas sobre el desarrollo de antagonistas
selectivos de los receptores D2 con acciones preferenciales sobre el sistema
dopaminérgico a nivel del sistema mesolímbico comparadas con el sistema
nigroestriatal. El receptor D3 está localizado en el área límbica y está ausente en
la hipófisis y el estriado. Las benzamidas sustituidas ejercen un bloqueo bastante
selectivo de los receptores D2 y D3 . 6 Las más seguras como el sulpiride
bloquean preferencialmente a dosis bajas el autorreceptor presináptico D3 , lo
que le confiere su actividad sobre los síntomas deficitarios. Los ensayos clínicos
han demostrado que el sulpiride es un antipsicótico eficaz, no obstante, sus
efectos secundarios, en particular los síntomas extrapiramidales y la
hiperprolactinemia no parecen estar relacionados con su selectividad a nivel de
los receptores D2 . 7
Los antagonistas D1
El interés por el receptor dopaminérgico D1 ha aumentado después del análisis
de los resultados de los estudios que exploraron la interacción entre los
receptores D1 y D2 . 8 Los derivados del tioxanteno (flupentixol y zuclopentixol)
y la clozapina tienen una afinidad más fuerte por este receptor que las
fenotiacinas.
Los antagonistas D4
La replicación del ARN m para la síntesis de este receptor muestra que este
predomina en las zonas límbicas y mesocorticales. El antagonismo de este
receptor pudiera explicar la superioridad de acción de la clozapina (Leponex ®) y
de la olanzapina (Zyprexa ®) en el tratamiento de la esquizofrenia resistente. Los
estudios posmortem han mostrado que existe en los esquizofrénicos una densidad
importante de este tipo de receptores.
Actualmente no podemos, sin embargo, afirmar la unión entre la densidad de
receptores y la respuesta al tratamiento, ni decir que se trate de un factor
predisponerte a la enfermedad. 9
Neurolépticos que ejercen un antagonismo simultáneo a nivel de los receptores
5-HT2 y D2
Las neuronas serotoninérgicas, originarias de los núcleos del rafe, ejercen un
tono inhibidor sobre la transmisión dopaminérgica en las zonas nigroestriatales y
mesocorticales limitando su síntesis y liberación. En la esquizofrenia esta
inhibición de la dopamina por el control serotoninérgico está exagerada, lo que
explica en parte la hipoactividad dopaminérgica nigroestriatal y mesocortical
Esta inhibición puede ser levantada por las moléculas antagonistas
serotoninérgicas.
La principal razón de la superioridad de los nuevos antipsicóticos con respecto a
los neurolépticos convencionales es su propiedad antagonista 5-HT2 . El
antagonismo de la actividad serotoninérgica en las zonas nigroestriatales y
frontales permite una disminución de los síntomas deficitarios y una disminución
de los efectos extrapiramidales, conduciendo a una mejor tolerancia.
Ciertos neurolépticos clásicos como los derivados del tioxanteno ejercen una
modesta actividad antagonista 5-HT2 , pero muy inferior a la observada con la
risperidona o la clozapina. En el caso de esta última, la ocupación 5-HT 2 es
predominante con respecto al efecto antagonista D2 .
La risperidona (Risperdal®) es un derivado de la familia del benzioxazol con
propiedades 5-HT2 tan importantes como sus propiedades antagonistas D2 .
Varios estudios a doble ciegas versus haloperidol y placebo en esquizofrénicos
crónicos 10,11 han mostrado que la risperidona tiene un efecto antipsicótico
poderoso con un margen terapéutico óptimo de 4 a 8 mg/d. Su eficacia es
superior sobre los síntomas positivos y su acción, muy rápida. Los resultados con
respecto a los síntomas negativos son contradictorios según los estudios; nosotros
hemos realizado un meta-análisis y podemos concluir que la risperidona produce
una mayor disminución de los síntomas deficitarios comparada con el
haloperidol. Aunque la risperidona produce pocos efectos extrapiramidales, no
está completamente exenta de ellos ni de los efectos sobre la secreción de
prolactina.
Antipsicóticos que ejercen un antagonismo serotoninérgico selectivo. Los
antagonistas 5-HT2
Aunque muchos neurolépticos, entre los cuales se encuentran la tioridazina y la
clozapina son potencialmente antagonistas 5-HT2 , los antagonistas selectivos de
los receptores 5-HT2 han sido desarrollados recientemente. 12
Antipsicóticos que bloquean simultáneamente numerosos receptores
Los neurolépticos activos en la esquizofrenia resistente se unen a numerosos
receptores: dopaminérgicos, serotoninérgicos, alfa-adrenérgicos, muscarínicos e
histaminérgicos H 1 , a los cuales antagonizan. La razón 5-HT2 /D2 es superior a
1, y la unión dopaminérgica predomina a nivel de los receptores límbicos y
mesocorticales D1 y D4 . La primera molécula que poseía este perfil fue la
clozapina, el perfil de la olanzapina es idéntico.
La clozapina fue desarrollada a comienzos de los años 60 como un derivado de la
familia de las dibenzodiacepinas. Se había demostrado que tenía propiedades
antipsicóticas superiores o iguales a las de los antipsicóticos disponibles en
aquella época, pero con menos riesgos de síntomas extrapiramidales y de
hiperprolactinemia. 13 No entrañaba riesgo de discinesia tardía y además, podía
tener un efecto curativo sobre las discinesias tardías producidas por otros
neurolépticos.
A mediados de los años 70 los ensayos clínicos con la clozapina en América del
Norte fueron detenidos porque esta inducía agranulocitosis. El interés clínico de
la clozapina ha sido recientemente retomado después que un estudio clínico
importante demostró que su eficacia era superior en el tratamiento de los
pacientes que presentaban una esquizofrenia resistente (alrededor de un 30 % de
estos pacientes mejoraron). Recientemente la clozapina ha recibido una
autorización de puesta en circulación en América del Norte y Europa aunque en
condiciones restrictivas a causa de sus efectos hematológicos graves,
principalmente la agranulocitosis, que se observa en el 0,8 % de los sujetos
tratados con este medicamento.
Actualmente la única indicación aprobada es el tratamiento de la esquizofrenia
resistente con la condición de que se efectúe una vigilancia regular y comparada
de los parámetros hematológicos. Además, se ha descrito una acción sobre las
perturbaciones cognitivas con mejoría de la atención, la fluidez verbal y la
memoria de evocación y conocemos su eficacia sobre los problemas cognitivos
de la enfermedad de Parkinson idiopática. Junto con los efectos anticolinérgicos
descritos, debe señalarse la presencia de hipersialorrea (33 % de los sujetos) y el
aumento de peso, a veces molesto, así como el riesgo de convulsiones dosis-
dependientes (1 al 4,4 %). 14
La olanzapina posee una eficacia superior a la del haloperidol tanto sobre los
síntomas positivos como los negativos. Los estudios en los que se compara la
olanzapina con el haloperidol han mostrado una eficacia superior de la
olanzapina sobre los síntomas depresivos y las ideas suicidas y una mejoría más
marcada de la calidad de vida a las 52 semanas, significativa desde los primeros
meses de tratamiento. 15 La tolerancia es buena con pocos efectos
extrapiramidales, sin discinesia tardía ni agranulocitosis. 16
Los agonistas parciales de los receptores D2
Un nuevo medicamento, el aripiprazol (Abilify â ), será lanzado en el mercado
francés en los próximos meses, después de una primera ubicación en el los
Estados Unidos de Norteamérica en diciembre de 2002.
Este producto es un agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D2 de alta
afinidad. También, es posible obtener una actividad agonista en función de la
dosis, a nivel presináptico. El agonista presináptico impide la liberación de la
dopamina cuando la dosis es muy elevada. A nivel posináptico, si la liberación de
dopamina es débil, el medicamento estimula la liberación de dopamina.
En tanto un agonista parcial, el aripiprazol induce una respuesta similar, pero de
menor intensidad con respecto a un agonista completo. Además, tiene una alta
afinidad por el receptor. Así, la unión con el receptor, ya sea presináptica o
posináptica, es más importante que la unión de la dopamina con su propio
receptor. Este agonista parcial entra, por tanto en competencia con el agonista
completo que es la dopamina, y puede ser considerado en tal caso como agonista
o como antagonista, en función de la cantidad de dopamina en la sinapsis. Un
artículo reciente muestra que la esquizofrenia puede estar ligada a un mal
funcionamiento de los receptores presinápticos lo cual pudiera ser una ventaja de
la utilización del aripiprazol. 17
En presencia de la reserpina, que tiene tendencia a vaciar los gránulos de
dopamina, el aripiprazol tiene la ventaja de continuar estimulando los receptores
dopaminérgicos, incluso en presencia de cantidades importantes de dopamina. Al
igual que la buspirona, el aripiprazol desempeña además, el papel de agonista
parcial de los receptores 5-HT1A . Desde el punto de vista clínico, la eficacia de
este producto comienza con la dosis de 10 mg. La mayor eficacia se observa con
dosis de 15 y 30 mg, que solo provocan débiles efectos secundarios. 18 El
aripiprazol actúa en función de la enfermedad como un agonista presináptico o
posináptico. Las dosis, entonces, no tienen necesariamente que ser aumentadas,
también puede ser útil disminuirlas.
El perfil farmacológico del producto es el siguiente:
 Agonista de los receptores D2 y 5-HT 1A
 Antagonista de los receptores 5-HT2

Se trata de una nueva generación de antipsicóticos, pues el aripiprazol no bloquea

los receptores, pero puede bloquear la actividad dopaminérgica en caso de exceso
de dopamina.
La serotonina permite ejercer una acción inhibitoria sobre los receptores
dopaminérgicos centrales. Esta interacción puede ser antagonizada por los
receptores 5-HT2 . Los neurolépticos clásicos poseen esta propiedad, pero al
mismo tiempo son antagonistas de los receptores D2.
Ciertas pruebas experimentales permiten a los neurobiólogos pensar hoy en día
que el sistema dopaminérgico está ciertamente en el corazón del tratamiento de la
esquizofrenia y que es posible realizar una multitud de ajustes, probablemente en
función de factores genéticos. Según las estructuras cerebrales, en efecto, las
interacciones son más o menos importantes entre el GABA, el sistema
dopaminérgico y la serotonina. Esto puede explicar el síndrome de
hipofrontalidad que caracteriza enfermedades como la esquizofrenia, donde la
inteligencia se deteriora progresivamente o donde se desarrolla la demencia. Los
estudios realizados sobre el síndrome de hipofrontalidad muestran que los
mecanismos se sitúan a 2 niveles:
1. Las anormalidades de la descarboxilasa del ácido glutámico.
2. La perturbación del equilibrio DA/GABA/Glu, resultante del bloqueo
excesivo de los receptores D2
Es conveniente señalar que los problemas cognitivos pueden ser acentuados por
la acción de los antipsicóticos, que actúan sobre la señal intracelular de
traducción. Es del mismo modo preferible prescribir medicamentos que actúen
como reguladores que como freno, lo cual puede constituir una ventaja para el
aripiprazol.