TEMA 12: EL EJE HIPOTALAMO-HIPÓFISARIO-GONADAS 3

Regulación de la función ovárica: GtHs

Las GtH también

regulan todo el
desarrollo del ciclo
ovárico.

Regulación de los esteroidogénesis gonadal

Este modelo es aplicable

tanto a macho como
hembras.

La H vitelogénica es el
estradiol por lo que en los
animales que están en fase
de maduración (= cuando
madura el ovario a hembra)
hay una sobreexpresión de
P450 porque produce más
estradiol y así se si se está
diferenciando a hembra.

Cuando actúan la GtH 1 debería darse una mayor cantidad de ovocito y por ello de folículo. Para eso ocurro necesitamos
estradiol y por ello colesterol. Las células de la teca sobre todo (pero también las de la granulosa) captan colesterol, lo
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convierte en pregnenolona. Esta se convierte en el precursor del estradiol, la testosterona que se capta por las células de
la teca y como tienen altos niveles de la enzima P450 aromatasa, la convierten en Estradiol.

Cuantos más folículos haya, más niveles de E2 hasta el punto de que los niveles de E2 son tan alto que bloquean este
proceso bloqueando la liberación de GtH 1 y estimulando la síntesis de GtH 2.

Localización celular de la esteroidogénesis ovárica

Zona pelúcida, células de la

granulosa y células de la teca
constituyen la envoltura del
folículo en el cual está el ovulo.

Regulación de la esteroidogénesis ovárica & niveles plasmáticos de esteroides

Vamos a tener los niveles de GtH 1 y E2 altos en fase proliferativas.

Cuando aumentan la GtH 2 también aumentan los niveles de 17-alfa-20-beta-DHP.

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La aromatasa citocromo P450aro

La citocromo P450 cataliza la sx de estradiol por lo que es fundamental para la proliferación y liberación de los ovocitos
ya que cataliza la síntesis de E2.

Existen 2 isoformas de las aromatasas y se sintetizan en diferentes partes del cuerpo como el riñón anterior, el cerebro
(estas dos isoformas se dan sobre todo en gónadas y cerebro).

Es el enzima clave que cataliza la formación de los estrógenos (> E2) a partir de los andrógenos.

En peces existen 2 isoformas del gen de la aromatasa, la CYP19A1 y la CYP19A2, que codifican dos proteínas
estructuralmente diferentes, la P450aroAy la P450aroB.

Estos genes se expresan en muchos tejidos, pero mayoritariamente en cerebro y gónadas ♀(en menor medida en las
gónadas♂)

Los niveles del mRNA dependen no solo del sexo sino también del estado del desarrollo oocitario.

La alta expresión P450aroA in ovario (frente a la de los testículos) es la responsable de la síntesis de E2. Este hecho esta
relacionado con:

1. La diferenciación sexual en varias especies de peces (↑expresión del P450aroAmRNapara la diferenciación

ovárica y su supresión para la diferenciación testicular)
2. La supresión de esta actividad es necesaria para la diferenciación testicular en algunas especies de peces.
3. En otros peces (ej. Medaka) el E2 es necesario para la formación de la cavidad ovárica, pero no para la oogénesis
temprana y para la foliculogénes

REGULACIÓN: También los factores ambientales y sociales pueden influenciar en la expresión de los genes de aromatasa

TEMPERATURA.

Hay muchas especies de peces en las cuales el determinismo sexual es dependiente de la temperatura. La exposición a
elevadas temperaturas durante los primeros estadios del desarrollo larval o postlarval, pero siempre antes de la
diferenciación sexual, da lugar a masculinización, hembras genotípicas no dan lugar a hembras fenotípicas. Altas
temperaturas inhiben la actividad aromatasa (suprimen la expresión del gen P450aro).

Las altas Tº dan desnaturalización de las proteínas = ya no funciona y no da E2. Las Tº puede dar la desnaturalización
porque no hay enzima. Las condiciones ambientales afectan a la aromatasa.

Si manipulamos la cantidad de aromatasa podemos determinar la diferenciación de las gónadas.

H del estrés: Cortisol: cuando sus niveles son altos, se da una señal inhibitoria sobre las células de la granulosa que son
las que tienen mayores niveles de actividad aromatasa.

INTERACCIONES SOCIALES.

Algunos peces hermafroditas cambian de sexo en respuesta a señales medioambientales relacionadas con las
interacciones. La aromatasa está involucrada en el remodelado gonadal & al cambio de sexo:

• ↑ aromatasa& protandria (♂⇒♀)

• ↓aromatasa& protoginia (♀⇒♂)

El mecanismo que liga las interacciones sociales con la expresión del gen de la aromatasa es totalmente desconocido.
Interacciones sociales como el estrés (Tº muy altas, densidad, calidad del agua, etc.) pueden afectar la producción de
P450 por lo que estos individuos puede que se diferencien a macho porque no hay E2.
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NO se sabe cómo se ve afectando la actividad aromaras ya que hay muchos 2º y/o 3º mensajeros e incluso las hormonas
afectan a la actividad de la aromosa pero no se sabe cómo, no se conocen los funcionamientos y que la aromatosa no
se forma como un único gen, sino que es un gen muy grande que codifica por varias cosas y cuyo funcionamiento no se
conoce y por ello si esas funciones están alteradas pueden afectar la parte correspondiente a la aromatasa.

ESTEROIDES SEXUALES (HIPÓTESIS)

Acción estabilizadora-reguladora de los estrógenos

sobre la aromatasa a nivel postranscripcional por
estabilización del mRNA.

Por fosforilación (regulación rápida).

La aromatasa transforma la testosterona en

estradiol.

El E2 no es soluble en soluciones acuosas. Necesita

un R.

Tengo ARN para los mensajeros y ARN para la

aromatasa. Si la ERN está sin proteger se degrada
rápidamente. Si quiero fosforilarla activo las
enzimas fosforilasas y la convierto en una proteína activa que coje testosterona y da E2 que sale al espacio extracelular.

El ARN puede estabilizarse dentro de unas proteínas que son las VLP: aumenta la expresión de estas proteínas y así el
ARN está protegido de la degradación. Si disminuyen los niveles de VLP el ARN o se degrada o es transcribe a proteína.

Para que la aromatasa sea protegida, es decir sea fosforilada y almacenada en el citoplasma, necesitamos que aumente
de forma puntual el nivel de Ca en la célula (el Ca es toxico para la célula, pero cuando el aumento es puntual producen
muchas reacciones como por ejemplo la activación de las quinasas, pero las células rápidamente deben eliminar este
exceso de Ca por lo que lo transporta por canales fuera de la célula o lo mete en vesículas, aislado del citoplasma).

Esta es la teoría de cómo puede estar modulándose la aromatasa y aquí estamos hablando solo del E2 PERO la
aromatasa se expresa se expresan más genes del gen de donde se encuentra.
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Vitelogénesis

1. Proteínas transportadoras de esteroides: SHGB (sex hormona-binding globulin)

2. Receptores de estrógenos: esr1 y esr2

La vitelogénesis se da cuando suben mucho los niveles de E2: van a circulación y llegan a R en otros tejidos para la síntesis
de vitelogenina.

Es un proceso que se va a iniciar a medida que va aumentado el Nº de folículos hasta un punto. El hígado sintetiza
vitelogenina pero necesita fosfato, Ca, proteínas, etc.

El E2 también es hidrofóbico por lo que debe estar unido a algo que lo estabiliza para ser transportado en sangre de
modo que cuando alcanza las células diana se une a los R PERO las células tienen membrana lipídica por lo que atraviesa
la MP y vuelve a salir si no hay R. Los R no están en la MP sino que dentro la células.

La célula hepática tiene R de dos tipos. Tiene R para estradiol: cuando el E2 llega la MP de los hepatocitos se libera de la
globulina porque la MP es hidrofóbica por lo que la puede atravesar sin problemas. En el citoplasma luego encuentra su
R PERO no es activo aún por que necesita de otro E2 que se una a su receptor y estos dos por separado se encuentran y
dimerizan.

Este dímero ya tiene la capacidad de unirse

a la membrana del núcleo y unirse a la
región promotora de los genes que van a
sintetizar las vitelogeninas.

La acción de las H esteroideas siempre

implica la modulación de la expresión por
parte de algún gen. Mientras que moléculas
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como la GnRH se unen a la MP y actúa sobre la actividad de la misma célula, NO necesariamente sobro la expresión de
algún gen (= el efecto directo del E2 y otras H hidrofóbica es si o si la de modular la expresión de algún gen).

VTG: VITELOGENINA

Proteína de vitelogenina: proteína

multifuncional que transporta proteína,
AAs, lípidos, fosfato, calcio e HC desde el
hígado al oocito, aportando la mayoría de
los elementos básicos para el crecimiento
oocitario.

Forma parte de la superfamilia de las LLTP

(large lipid transfer protein).

Es una proteína de más o menos 185kDa

que tiene varias porciones, una de lipovitelinas pesada otro fragmento de lipovitelinas ligera y formbitina. PERO como
debo transportarlo hasta el ovocito, cuanto más completo esté mejor porque cada vez que transporto algo necesito E
por lo que me renta empaquetar estos fragmentos y añadirle más cosas para aprovechar mejor el transporte. Por ello
esta proteína va unida a ácidos grasos, sales, fosfatos, proteínas, etc. y así este fragmento todo junto alcanza los 600
kDa = esta proteína enorme puede ser secretada al torrente sanguíneo y llegar a los ovocitos.

Fuente de lípidos durante la vitelogénesis: Lípidos → oocitos: Lipolísisen adipocitos

Necesitamos lípidos, y la fuente

principal son los adipocitos por lo
que el E2 modula la actividad
lipolítica también. Por ello el E2
modula la degradación de las
gracias hacia ácidos grasos que
pasan a circulación y llegan al
hígado donde se captan para
incorporarlos a las vitelogeninas.

También necesitamos AA que se

sacan de la musculatura =
degradaciones enzimáticas de
tejidos musculares por enzimas
lisosomales (se encuentran dentro
de vesícula dentro de las células = el
E2 rompe las vesículas y así estas
encimas digieren las células). Estos AA también pasan a sangre y alcanzan el hígado. En cuanto a los minerales estos se
sacan de los huesos (fosfato calcio) ya que la E2 estimula la actividad de los osteoclastos (= rompe hueso) e inhibe la
actividad de los osteoblato (= genera hueso). En algunas especies se estimula a la vez la actividad osteoblástica para
estimular la regeneración del hueso. En los peces se rompen escamas en lugar que hueso para sacar Ca y fosfato. A la
vez se activan otros ejes endocrinos que activan la calcitonina, la estaniocalcina que a través de distintos mecanismos
aumenta los niveles de fosfato y Ca como por ejemplo por recaptación a través de la orina.

Fuente de aminoácidos y minerales durante la vitelogénesis

• AAs → oocitos: proteólisis muscular por activación de encimas lisosomales, especialmente la catepsina D
• Calcio y Fosforo (osteoclastos ↔ osteoblastos) → oocitos: Se movilizan desde las escamas bajo la influencia del
E2, estaniocalcina y calcitonina
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Ya tenemos la vitelogenina completa en sangre. Debe llegar a los ovocitos y aquí ser reconocida y introducida en los
mismo. Son R transmembrana con un solo dominio transmembrana, pero están en toda la MP y luego tenemos varios
fragmentos idénticos y copias repetidas de la uno a la dos. Un R activo va a tener una orientación tridimensional de los
3 primeros fragmentos determinada y que solo son capaces de reconocer las vitelogeninas cuando se unen como
dímeros. Cuando se une la uniones del dímero con el R entonces es cuando se introduce dentro de la MP y aquí se dividen
en los diferentes constituyentes.

3. VTG es captada por el oocito a través de un proceso de endocitosis mediado por receptor (VtgR)
Vtg R: pertenece a la familia de los receptores de lipoproteínas de baja densidad

Regulación hormonal de la OOGENESIS-MADURACIÓN OOCITARIA

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La maduración está promovida por la LH o GtH 2. Al igual que en espermatozoides que para que acabaran de madurar
y se hicieran móviles necesitábamos un cambio de pH, un aumento de la producción de lecha y un estímulo que provocara
la ruptura de los cistes que contienen los espermatozoides aquí también el ovocito debe romperse para quedar disponible
dentro del oviducto por lo que gracias al aumento del LH se da un aumento del esteroide madurativo 17-alfa-20-beta-
DHP o MIH (H estimuladora de la maduración) = no solo provoca la maduración del ovocito sino que también la ruptura
del folículo para que el ovocito quede libre en el oviducto. Esta además funciona también como feromona (= sustancias
que es una H dentro del organismo pero que liberada en el exterior atrae a los individuos del otro sexo de la misma
especie), no solo como H, y atraer a los machos. Por lo que la LH está aumentando los niveles de 17-alfa-20-beta-DHP
porque todos aquellos mecanismos de degradación de colesterol hacia E2 o hacia 11-Ck quedan inhibido aumentando
los precursores de la 17-alfa-20-beta-DHP que sería la pregnenolona y aumentado la actividad enzimática que la va a
degradar a 17-alfa-20-beta-DHP.

Resumen. Efectos principales de la FSH y LH en el ovario