TEMA INTRODUCTORIO: INTRODUCCIÓN AL SISTEMA ENDOCRINO.

El sistema endocrino es un sistema de comunicación entre células. Las células del organismo se
comunican de distintas maneras:
1. Uniones GAP o estrechas: es la más directa. Se trata de una conexión citosol-citosol.
2. Contacto directo receptor-ligando o yuxtacrina: moléculas proteicas. El ligando NO se
secreta.
3. Autocrina: Células liberan al LEC sustancias cuyos receptores se encuentran en las mismas
células.
4. Paracrina: el ligando difunde una corta distancia y llega a células adyacentes
5. Endocrina: el ligando es una hormona. El receptor está en una célula lejana, por lo que tiene
que usar la sangre como “carretera”.

En el caso del sistema nervioso,

las moléculas que sirven para la
señalización son los NT;
además, por otro lado, existen
“neurohormonas”, producidas
por neuronas que producen NT
que se comportarán como
hormonas, ya que pasarán a la
sangre y actuarán sobre células
lejanas.

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El sistema endocrino se encarga de:
- Mantenimiento de la homeostasis:
respuesta a fluctuaciones del medio
interno.
- Balance energético: por ejemplo, el
mantenimiento de la glucemia
- Crecimiento y desarrollo
- Reproducción: hormonas sexuales
(también tienen que ver con el
crecimiento)
- Estrés
Normalmente, al pensar en el sistema endocrino,
se nos viene a la cabeza un tejido glandular que
secreta hormonas; no obstante, hay tejidos
como el encéfalo, el corazón el riñón, tejido
adiposo, estómago, intestino o hígado cuya
función principal no es endocrina y, sin embargo, hay células endocrinas productoras de hormonas.
Como cabría pensar, este sistema debe estar altamente regulado y su sistema de control es doble:
Regulación de la secreción
- Retroalimentación: típicamente negativa. Una hormona aumenta, pero esto tiene un efecto
que incide sobre la señal que ha hecho que se produzca más hormonas, disminuyendo esta
producción. También existen ejemplos de retroalimentación positiva (formación plaquetaria
o parto). Esta retroalimentación positiva es en cierta manera peligrosa para el organismo; por
ello es típicamente negativa. En ocasiones, la variable controlada no es la velocidad de
secreción de la propia hormona, sino el grado de actividad en el tejido efector
- Ritmos circadianos: variación cíclica de la secreción hormonal. Generalmente regulado por
luz. Estas son hormonas que tienen picos de producción (por ejemplo, por la mañana).
Estos dos sistemas de control pueden estar superpuestos.

Regulación de los niveles de hormona en sangre (aclaramiento): los niveles de hormona van
disminuyendo por eliminación (degradación, excreción hepática vía bilis o excreción renal vía orina).
En el caso de determinadas hormonas, un descenso de la tasa de aclaramiento metabólica provoca
una a menudo una concentración excesiva en los líquidos corporales (por ejemplo, en hepatopatías,
se ve aumentada la concentración de hormonas esteroideas ya que se excretan en la bilis). La tasa
de aclaramiento metabólico es (no la pregunta):

Otro fenómeno que ocurre con las hormonas es que según el nivel de hormona que llegue a un tejido
diana, el nivel de respuesta varía, pero no de forma lineal; sino que lo hace de forma sigmoidal. Esto

2
tiene que ver con la forma de acción, ya que existe un umbral a partir del cual hay un efecto notorio
de la hormona en el tejido en cuestión. Antes de este umbral, el efecto es escaso o nulo.
ED 50 (Dosis efectiva media) es la concentración de hormona para la cual tenemos la mitad de acción
posible para dicha hormona. Muchas veces no es necesario llegar al 100% de saturación; sino que
con un 5-10% ya se llega al nivel máximo de acción.
Hay ocasiones en las que la curva ideal no ocurre y existen cambios que llevan a la disminución de la
respuesta máxima o disminución de respuesta del tejido diana (por ejemplo, hay una pérdida de
células en el tejido diana, o las células producen menor número de receptores, también ocurrirá si
hay un mayor nivel de hormona antagónica); también la gráfica puede desplazarse hacia la derecha
(los receptores pierden afinidad por la hormona).

TIPOS DE HORMONAS

Según su estructura:
1. Hormonas peptídicas: péptidos entre 3-200 aminoácidos. Se las llama proteínas si tienen más
de 100 aminoácidos.
2. Hormonas esteroideas: derivadas del colesterol.
o Hormonas de la corteza suprarrenal: cortisol y aldosterona.
o Hormonas gonadales: testosterona, estrógenos y progesterona.
3. Hormonas derivadas de la tirosina (aminas)
o Hormonas tiroideas
o Hormonas de la médula suprarrenal: A y NA (también son neurohormonas)
Una molécula que es lipofílica puede atravesar las membranas biológicas, por lo que su receptor
puede ser intracelular (citosólico, cuyo complejo pasa al núcleo o nuclear). Si la hormona es
hidrofílica, generalmente habrá un receptor en la membrana de la célula.

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Generalmente si el receptor está en el núcleo (o en citosol y pasa como complejo ligando-receptor al
núcleo) cambia la expresión génica (acción lenta); las hormonas peptídicas, por su parte, median
acciones rápidas, ya que interaccionan con el receptor, que está acoplado a sistema de segundos
mensajeros que no influyen en la expresión génica (de forma general).
SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE HORMONAS PEPTÍDICAS
A fin de cuentas, las hormonas peptídicas no son más que péptidos que tienen que secretarse, por lo
tanto, es necesario un péptido señal. Estos son los primeros aminoácidos que se producen, lo que
hace que el ribosoma se lleve al péptido al retículo endoplasmático rugoso, donde continua la síntesis
de la proteína (preporhomona). El péptido señal se corta en el propio retículo endoplásmico
(prohormona), pasa al Golgi, donde se empaqueta en vesículas y madura. En la vesícula habrá un
corte peptídico (enzimas) que dará
lugar a la hormona, y a otros
péptidos con o sin función o con
función desconocida. Al final
tenemos una vesícula a la espera
de la llegada de una señal, para
desencadenar una exocitosis
controlada. Finalmente, la
hormona se secreta a la sangre e
irá hacia el tejido diana.

En muchos casos, el estímulo de la exocitosis es el incremento de la concentración de calcio del

citosol, provocado por la despolarización de la membrana. En otros, la estimulación de un receptor
de la superficie de las células endocrinas eleva la concentración de AMPc, lo cual activa a proteínas
kinasas, que desencadenan la secreción de la hormona. Las hormonas peptídicas son hidrosolubles,
cualidad que les permite entrar con facilidad en la circulación para su transporte a los tejidos en los
que actúan.

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Hay distintos tipos de procesamiento de las hormonas, según los cortes que se le realicen a la
prohormona en la vesícula. Es decir, a partir del mismo precursor, según la célula, pueden darse
distintas hormonas. Otra posibilidad, el mismo precursor tiene varias copias de la misma hormona.

SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE
HORMONAS ESTEROIDEAS
Las hormonas esteroideas son
derivadas del colesterol, del cual más
o menos se conserva el anillo, pero
cambian sus radicales. Estas
hormonas, por su naturaleza, no se
almacenan, ya que atraviesan las
membranas biológicas. Esto hace que
sea necesaria una continua síntesis;
por lo que cuando son necesarias, lo
que se dispara es su síntesis y no su
exocitosis.
SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE HORMONAS DERIVADAS DE LA TIROSINA
El precursor será la tirosina, a partir del cual se sintetizarán las catecolaminas (A y NA, DA), las cuales
son neurohormonas y se almacenan en vesículas secretoras algo diferentes a las mencionadas en las
hormonas peptídicas, ya que son
preformadas y “rellenadas”
mediante transportadores de
estas catecolaminas. Se liberarán
también por exocitosis regulada.
Por otro lado, a partir de la
tirosina también se sintetizan las
hormonas tiroideas (T3 y T4).
Estas, a diferencia de las
catecolaminas, poseen dos
anillos, lo que las hace bastante
lipofílicas y por tanto imposible
de almacenar en vesículas.

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Como dijimos anteriormente, en general, hay hormonas que viajan de forma libre en la sangre, y las
hay unidas a proteínas. Las peptídicas circulan de forma libre (con excepciones como la GH) y las
catecolaminas (también unidas de forma laxa a la albúmina), ya que son hidrofílicas. Estas hormonas
libres, al ser más “accesibles” a la degradación, suelen tener una semivida corta.
Por otro lado, las hormonas esteroideas y tiroideas viajarán en plasma unidas a proteínas de
transporte (principalmente a la albúmina y, también, a otras proteínas específicas). Esta situación
aumenta la semivida de la hormona. Además, la proteína sirve de reservorio y de sistema de tampón
para amortiguar cambios bruscos en los niveles de la hormona, ya que la hormona unida a proteína
no tiene actividad.
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LAS H. PEPTÍDICAS Y CATECOLAMINAS

Su mecanismo de acción rápido es:

1. Interacción con receptores situados en la membrana.
2. A menudo los receptores están acoplados a proteínas G que activan el mecanismo de
segundos mensajeros.
3. Mecanismo de segundos mensajeros: AMPc, DAG, IP3.

Por ejemplo, el típico sistema de señalización de la adenilato ciclasa es el siguiente (no lo pregunta):

En el caso del sistema de la fosfolipasa C, el mecanismo es el siguiente (no lo pregunta):

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Estos dos mecanismos conllevan la liberación de segundos mensajeros, los cuales se resumen en la
siguiente tabla (no la pregunta):

Existen receptores no acoplados a proteínas G, sino que esa misma proteína receptora es la que
realiza la acción, o bien proteínas se acoplan al propio receptor y se activan mecanismos que pueden
llevar a cambios en la transcripción génica (esta es una excepción a lo que decíamos anteriormente
de que las proteínas llevaban a cabo acciones rápidas). Esto es típico de los receptores con actividad
tirosina quinasa, como el de la insulina:

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MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS H. ESTEROIDEAS Y TIROIDEAS
Estas hormonas atraviesan fácilmente la membrana plasmática e interaccionan con receptores
citoplasmáticos o nucleares, sin activar cascadas de segundos mensajeros, sino que el complejo
hormona-receptor modifica la transcripción génica, mediando respuestas lentas.
*Excepción: hay receptores de membrana para hormonas lipofílicas

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TEMA 1: FUNCIONES ENDOCRINAS DEL HIPOTÁLAMO. HORMONAS HIPOTALÁMICAS
HIPOFISIOTROPAS.
ANATOMÍA FUNCIONAL DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS
El hipotálamo (más dorsal) está unido a la hipófisis (más ventral) por el tallo hipofisiario.
La hipófisis, situada en la silla turca, está dividida en dos partes con distinto origen embrionario:
- Adenohipófisis o hipófisis anterior, que sí es una verdadera glándula con origen epitelial.
- Neurohipófisis o hipófisis posterior, con origen neural.
Es relativamente frecuente que haya procesos tumorales a este nivel, lo que lleva a numerosas
alteraciones hormonales; además, por su cercanía al quiasma óptico, no es extraño desarrollar
problemas visuales ante un crecimiento hipofisiario anómalo.

Vascularización
Los núcleos hipotalámicos son
neuronas que secretarán hormonas
que tiene acción en la hipófisis. Las
hormonas serán secretadas a un
sistema porta.
*A modo de recordatorio, un sistema
porta es un sistema de dos redes
capilares unidos por dos vasos de
mayor calibre.

Así, las hormonas hipotalámicas en

gran parte se van a secretar a un
plexo primario, y serán vehiculizadas
al plexo secundario, donde realzarán su acción, ya que la adenohipófisis es el tejido diana de estas
hormonas. Este sistema es cerrado y por tanto no pasarán (o al menos no de manera importante) a
la circulación general. Por ello, cuando hay una alteración hipotalámica y los niveles de estas
hormonas están alterados, no lo observaremos en una analítica normal.
Estos capilares son capilares fenestrados, muy permeables.

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Aunque este flujo es anterógrado, también existe un cierto flujo retrógrado, muy importante de cara
a la retroalimentación negativa de la producción de hormonas hipotalámicas. Así, las hormonas
producidas en la adenohipófisis como respuesta a las hormonas hipotalámicas, es frecuente que
vayan hacia el hipotálamo para una correcta retroalimentación negativa.
Hipotálamo
El hipotálamo está formado por
una serie de núcleos diencefálicos.
Los principales son:
- Paraventricular
- Supraóptico
- Arciforme (infundibular)
Estos tres serán los principales
productores de hormonas
hipotalámicas, las cuales podemos
dividir en dos categorías
generales:

1. Hipofisiotropas: tienen su acción en la adenohipófisis, regulando la producción hormonas

trópicas (ACTH, TSH, GH, LH, FSH, PRL) por las células granulares hipofisiarias. Son producidas
por los núcleos paraventricular y arciforme. Concretamente, por las neuronas
parvocelulares. A veces, la producción de estas hormonas es difusa, pero a modo de resumen,
lo diremos así. Decimos así, que estas hormonas se originan en los núcleos hipotalámicos, se
secretan en la eminencia media y tuber cinereum e irán a través del sistema portal a la
adenohipófisis.
o Liberadoras (RHs)
o Inhibidoras (IHs)
2. Neurohormonas: Son producidas por los núcleos paraventricular (oxitocina, no al 100%) y
supraóptico (ADH, no al 100%). Estas hormonas serán vehiculizadas por los axones de estas
neuronas hasta la neurohipófisis, formada sobre todo por fibras nerviosas y pituicitos, que
son las células de sostén (por
tanto, la neurohipófisis las
almacena en gránulos
secretores) y finalmente se
liberan al torrente en respuesta
a la estimulación hipotalámica.
*Si se secciona el tallo
hipofisario manteniendo el
hipotálamo, los niveles de
hormonas se mantendrán
normales, ya que serán
secretadas por las
terminaciones en el hipotálamo.

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En la siguiente imagen se muestra un resumen de todo el eje hipotálamo-hipofisiario:

Así, el hipotálamo es el nexo de integración entre el sistema nervioso y el sistema endocrino. Recibe
información del córtex, tálamo, subtálamo, ganglios basales, retina, sistema límbico (influencia de la
emoción) y órganos internos.
Además, hipotálamo e hipófisis regulan todos los aspectos del crecimiento, desarrollo, metabolismo
y homeostasis.
AMPLIFICACIÓN Y REGULACIÓN DE LOS NIVELES DE
HORMONAS
Como es lógico pensar, este eje debe estar sumamente
controlado. Como normal general, esta regulación ocurre
mediante el mecanismo de retroalimentación negativa.
Hay señales externas que llegan al SNC y al hipotálamo. Así,
el hipotálamo “decide” qué neuronas va a secretar.
Producirá hormonas liberadoras que irán hacia la
adenohipófisis, que a su vez producirá una hormona trófica,
que irá a la glándula correspondiente; que a su vez
producirá su hormona correspondiente (por ejemplo, eje
hipotálamo-hipofisiario-tiroideo).

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La regulación mediante retroalimentación negativa ocurre a dos niveles (no siempre superpuestos):
- Bucle corto: La hormona adenohipofisaria actúa sobre la producción de la hormona
hipotalámica. Por ejemplo, la TSH (liberada por la adenohipófisis) actúa sobre la producción
de TRH (liberada por el hipotálamo).
- Bucle largo: Las hormonas últimas actúan inhibiendo la liberación de las adenohipofisarias, la
producción de la hipotalámicas y, en ocasiones, actúan sobre otros logares del SNC que a su
vez influirán sobre el hipotálamo. Por ejemplo, las hormonas últimas T3 y T4 pueden influir
negativamente sobre la adenohipófisis, el hipotálamo y otras regiones del SNC.

En todo este eje ocurre un fenómeno de amplificación, el hipotálamo produce en concentraciones

de nanogramos, pero la adenohipófisis es capaz de ante ese estímulo, producir microgramos de
hormonas; y a su vez, la glándula diana de la hormona hipofisiaria, puede producir entre microgramos
y miligramos de la hormona última.
HORMONAS HIPOTALÁMICAS HIPOFISIOTROPAS

- GHRH (hormona liberadora de GH o factor de crecimiento o somatocrinina)

- SMT (somatostatina o GIH)
- Dopamina (PIF, DA): factor inhibidor de la prolactina. Único no péptido.
- CRH (hormona liberadora de corticotropina o corticoliberina)
- TRH (hormona liberadora de tirotropina o tiroliberina)
- GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas o gonadoliberina)
Suelen tener modificaciones en los extremos que los protegen, aportando así mayor estabilidad y
aumentando su semivida.
**En el intestino se produce al SMT 28, más larga. En los demás sitios la SMT 14

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En el esquema anterior se resumen los principales efectos de las hormonas hipotalámicas, como
liberadoras de hormonas adenohipofisarias. No obstante, estas pueden ejercer otras acciones:
- TRH: puede actuar como factor de liberación de PRL. Además, fuera del hipotálamo funciona
como NT o neuromodulador. También se piensa que tiene un papel en la termorregulación.
- CRH: a nivel central actúa sobre la conducta (ansiedad y ánimo, vigilia, locomoción,
alimentación) y aumenta la actividad simpática. Por otro lado, a nivel periférico participa en
la inmunidad, la función cardiaca, gastrointestinal y reproductiva.
- GRH: regulación del sueño.
- SMT: inhibe la secreción de tirotropina en la hipófisis y también la secreción de hormonas
pancreáticas (insulina, glucagón y somatostatina).

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TEMA 2: HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS Y NEUROHIPOFISARIAS
HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS

Tipos celulares en la adenohipófisis

Todas las hormonas de la adenohipófisis

son hormonas peptídicas, por lo que
habrá anticuerpos que las reconozcan,
permitiendo así su visualización mediante
tinción inmunohistoquímica. Existe un
tipo celular visualizable por cada hormona
principal sintetizada. No existe una
organización anatómica precisa de las
células, pero sí es distinto el número en
que se presentan. Los tipos celulares y su
porcentaje de presentación se resumen
en la imagen (no pregunta los
porcentajes).

A excepción de la GH, las hormonas

adenohipofisarias no necesitan proteína transportadora. Su naturaleza proteica y la no existencia de una
proteína a la que estén fijadas, hace que su semivida sea del orden de minutos (o pocas horas). La semivida
de estas hormonas se resume en la siguiente tabla (no lo pregunta):

Antes de tratar todas las hormonas por separado, en la siguiente tabla se resumen todas las dianas, funciones
y regulación de las hormonas adenohipofisarias:

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La hormonas tróficas o trópicas de la adenohipófisis tienen su efecto sobre la glándula diana correspondiente.
Además, tienen un efecto trófico. Es decir, tienen un efecto de mantenimiento de las células de su glándula
diana, haciendo que el tejido esté activo y en condiciones idóneas para la producción y secreción hormonal.
Por otra parte, ya hablamos en el tema anterior de la doble regulación (bucle corto/bucle largo):

En estos bucles de regulación, pueden ocurrir

alteraciones, cambiando la manifestación de la patología
según a qué nivel ocurra la alteración, y podemos hablar
de enfermedad endocrina primaria/secundaria o
terciaria.

Si el problema está en el hipotálamo, el problema estará

más extendido, afectando a más hormonas, y estaremos
hablando de enfermedad endocrina terciaria. Si el
problema está en la adenohipófisis, será una
enfermedad endocrina secundaria. Por último, si la
alteración está en la glándula diana, hablaremos de
enfermedad endocrina primaria.

Hormona corticotropa (ACTH)

Su eje es el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal. La CRH

proveniente del hipotálamo se une a un receptor de las
células corticotrofas de la adenohipófisis (CRH-R1), que
provoca la activación de la proteína PKA que, mediante una
cascada de señalización, acaba con la expresión del gen
POMC, lo que acaba con la producción y secreción de ACTH.
Esta ACTH se unirá a células de la corteza adrenal, que
cuentan con receptores MC2R, el cual también hace que se
active la PKA que, a su vez, mediante cascada de
señalización, acaba con la activación de la esteroidogénesis
y el crecimiento celular. Finalmente, el cortisol producido
se secreta. Además de realizar sus propias acciones, el
cortisol alimenta un bucle de retroalimentación negativa e
inhibe tanto a las células productoras de ACTH
(corticotrofas), como a las células hipotalámicas
productoras de CRH. Así, la ACTH tiene, a modo de
resumen, las siguientes funciones:

- Aumenta la síntesis de cortisol y andrógenos

suprarrenales (hormonas esteroideas).
- Incrementa la expresión de los genes que codifican las enzimas esteroidogénicas.
- A largo plazo, promueve el crecimiento y la supervivencia de la corteza suprarrenal.

Además, de la regulación por bucle corto/largo, los niveles de ACTH

varían en función de los ritmos circadianos, produciéndose un pico de
ACTH a primera hora de la mañana. Esto “nos prepara” para la llegada
del día.

2
El gen de la proopiomelanocortina (POMC) es el que codifica
para la ACTH pero, además, codifica en la misma hipófisis para
otras proteínas. Esto es debido a que este gen, codifica en
primer lugar para una proteína mucho más grande denomina
POMC, que además de ser precursora de la ACTH, lo es lo es de
otros péptidos. En condiciones normales, ninguno de estos
otros péptidos se sintetiza en concentración suficiente como
para causar grandes cambios en el organismo. En otros tejidos,
por otro lado, a partir de la ACTH se darán otras proteínas,
según el tipo de maduración proteica.

Hemos visto hasta ahora la regulación fisiológica (bucles y ritmos circadianos), pero todo esto está sujeto a
una regulación génica. Es importante destacar que, en los queratinocitos de la piel también se expresa POMC,
pero la maduración de la proteína no produce ACTH, sino alfa-MSH (cuya producción se ve estimulada por la
luz UV), que de forma fisiológica y con alta afinidad se une a los receptores de los melanocitos (MC1R),
acabando por producirse melanina.

Si tenemos un tumor productor de ACTH (a nivel de la hipófisis, o pulmón, etc), esta se puede unir a ese
receptor MC1R con baja afinidad, ya que ambas proteínas son parecidas (pero no iguales, por eso la baja
afinidad), dando lugar a un oscurecimiento de la piel. Por ello, al ver a un paciente con un oscurecimiento
inexplicable de la piel, debemos pensar en un tumor productor de ACTH.

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Hormona tirotropa (TSH)

El eje, en este caso, sería el eje hipotálamo-hipofisario-

tiroideo. En el hipotálamo, como respuesta a diversos
estímulos (ritmo circadiano, estrés, temperatura, estado
metabólico…), se secreta TRH, la cual se une al receptor de
TRH de las células tirotrofas de la adenohipófisis. Este
receptor comienza una cascada de señales, que acaba con el
aumento del calcio intracelular y la activación de la proteína
PKC. Ambos, en la célula, provocan la síntesis y secreción de
TSH. Esta TSH pasará a circulación y se unirá al receptor de
TSH de la célula epitelial tiroidea, el cual desencadena una
serie de acontecimientos que acaban con la activación de la
proteína PKA, que estimula todos los aspectos relacionados
con la síntesis y secreción de hormonas tiroideas (T3 y T4) y
el crecimiento celular. Finalmente, la T3 (triyodotironina)
actuará en un bucle de retroalimentación negativa, en el
cual es capaz de inhibir a la célula tirotropa hipofisiaria y
también a la neurona productora de TRH (no así la T4, que
no es biológicamente activa).

Así, a modo de resumen, la TSH cumple las siguientes

funciones:

- Controla el crecimiento y secreción del tiroides.

- Actúa sobre las células foliculares para producir
o Captación de yodo.
o Aumento e la expresión del transportados NIS.
o Aumento de la síntesis de T3 y T4.
o Endocitosis del coloide.
o Liberación de T3 y T4 por proteólisis de la tiroglobulina.

De nuevo, la producción de TSH está sujeta a un control circadiano, de manera que hay varios picos en su
producción, típicamente a última hora de la noche y primera hora de la mañana.

4
La hormona tirotropa es una glucopoteína
(heterodímero αβ). Esta pequeña diferencia, hace
que aumenta su estabilidad y, por tanto, su semivida.
Es importante también para la afinidad de la
hormona por el receptor, la cual aumenta.

Otro dato interesante es que comparte la

subnunidad α glucosilada con otras hormonas (FSH,
LH, β-hCG o gonadotropina coriónica humana)

Hormonas gonadotropas (LH, FSH)

No entraremos en este bucle de regulación, ya que será

distinto en hombres y mujeres. Nos centraremos en el
mecanismo de liberación de las hormonas en las células
gonadotrofas.

El hipotálamo, en respuesta a diversos estímulos (pubertad,

opioides, estrés en sentido amplio, prolactina…) secreta a la
hormona GnRH, que se unirá al receptor de GnRH de la célula
gonadotrofa adenohipofisaria. Este receptor desencadena
una cascada de señalización que acaba con el aumento del
calcio intracelular y la activación de PKC siempre que los
pulsos de liberación de GnRH sean altos, lo cual acabará con
la síntesis y secreción de LH (hormona luteinizante). Si los
pulsos de liberación de GnRH son lentos, se activarán otras
vías que culminarán con la síntesis y secreción de FSH
(hormona foliculoestimulante). LH y FSH se unen a sus
respectivos receptores de las células gonadales, donde
mediante activación de la PKA se activarán procesos como la
esteroidogénesis y la gametogénesis.

Como hemos dicho, la regulación de todo este proceso es

diferente en hombres y mujeres, por lo que los esteroides
sexuales resultantes de la esteroidogénesis pueden actuar
como activadores o inhibidores, aunque esto lo explicaremos
en temas posteriores.

Además, es importante tener en cuenta que existe una

variación de esta producción a lo largo de la vida, de manera
que existe un pico durante la gestación tanto en hombres como
en mujeres, otro pico más pequeño durante la infancia también
en ambos sexos, manteniéndose durante la pubertad y
mostrando diferencias entre hombres y mujeres a partir del final de la pubertad; durante la etapa
reproductiva, los hombres mantienen un nivel basal de ambas hormonas, mientras que las mujeres muestran
picos de ellas cada aproximadamente 28 días (mayor nivel de LH que de FSH). Finalmente, en el
envejecimiento, ambos sexos experimentan un aumento de las hormonas, siendo este más acentuado en las
mujeres (los niveles de FSH son mayores que los de LH):

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Hormona lactotropa (PRL)

La hormona lactotropa o prolactina no

forma parte de un eje glandular como
los vistos anteriormente.
Constantemente se está inhibiendo la
producción de prolactina por parte de la
dopamina (PIH). Por otro lado, hay
factores que estimulan su producción
(TRH, VIP). El bucle de
producción/retroalimentación se
observa en la siguiente imagen:

Como se observa en la imagen, el hipotálamo desempeña un papel

esencial en la regulación de secreción de prolactina. Sin embargo,
esta regulación difiere de las regulaciones vistas anteriormente: el
hipotálamo estimula en especial la producción de todas las
hormonas vistas, pero inhibe la producción de prolactina en
condiciones normales. Por consiguiente, la lesión del hipotálamo
favorece la secreción de prolactina. Esta inhibición se consigue
mediante la secreción de la dopamina (PIH). Cuando esta inhibición
se ve inhibida (no se secreta PIH), la hipófisis está libre para la
secreción de prolactina que, además, se ve estimulada por el
estradiol (E2) y el embarazo. El estímulo que hará que se inhiba la
secreción de PIH será principalmente la succión del bebé (aunque
también factores psicológicos como escuchar su llanto pueden
desencadenas este proceso). Finalmente, el tejido diana por
excelencia de la prolactina es la glándula mamaria.

Es importante destacar que la prolactina no suele actuar sola, sino

en compañía de la oxitocina, por lo que los mismos estímulos que
inhiben la producción de dopamina, estimulan la producción y liberación de oxitocina por parte de la
neurohipófisis (contracción de las células mioepiteliales para la eyección de leche).

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Con respecto a su naturaleza, la prolactina es una hormona peptídica cuya ruta de señalización es sumamente
compleja. Cabe destacar que su receptor está acoplada a proteínas con actividad tirosina quinasa, que causará
cambios en la expresión génica (no lo pregunta).

Así, las acciones de la prolactina son:

1. Embarazo: proliferación y ramificación de los conductos de la mama, y desarrollo del tejido glandular
(preparación para la lactancia).
2. Lactancia: secreción de leche y lactogénesis (síntesis de proteínas de la leche como la caseína,
lactoalbúmina, beta-lactoalbúmina y enzimas necesarias para su producción como la galactosil-
tranferasa.
3. Inhibición de la GnRH (y por tanto de la ovulación). Esto es lo que ocurre en el periodo de lactancia.

*En el hombre también tiene su papel, aunque es menos evidente. Por otro lado, a pesar de que es muy
evidente su papel en los mamíferos, no no es exclusiva de nosotros. Hay incluso estudios que relacionan la
prolactina con el autismo.

Tanto hombres como mujeres tenemos ciertos niveles de prolactina, es decir, no es específica del embarazo
y la lactancia. Después del parto, la concentración basal de la secreción de prolactina vuelve en unas semanas
al valor previo al embarazo. Sin embargo,
cada vez que la madre amamanta al niño,
las señales captadas por los
mecanorreceptores del pezón llegan al
hipotálamo, produciendo una “oleada” de
prolactina que dura aproximadamente 1
hora. Esta producción de prolactina puede
continuar durante varios años si siguen
dándose ciclos de succión; mientras que
se anulará en aproximadamente una
semana, de no darse estos ciclos.

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Hormona somatotropa (GH)

La hormona del crecimiento es una hormona peptídica para al cual

existen proteínas transportadoras. Su semivida está entorno a los 20
minutos y su receptor es del mismo tipo que el comentamos la
prolactina.

A diferencia de otras hormonas, no actúa a través de ninguna

glándula efectora, sino que ejerce un efecto directo sobre todos o
casi todos los tejidos del organismo, induciendo el crecimiento en
todos los que tengan esa capacidad. Es cierto que en algunos libros
se considera que el hígado puede funcionar como glándula
endocrina y producirá a su vez, otra proteína en respuesta a la GH.
Esta proteína es la IGF o insuline-like growth factor. Estas son un
grupo de proteínas también llamadas somatomedinas, de las cuales
la más importante es la IGF1.

Su regulación es algo más compleja que las vistas

anteriormente, ya que hay parte de la regulación que la
lleva a cabo al GH, pero hay otra parte de la regulación
que la lleva a cabo la IGF producida por el hígado.
También está sujeta a la liberación por parte del
hipotálamo de la somatostatina.

El hipotálamo es crucial para la regulación tanto positiva

como negativa de la producción de GH. Así, en respuesta
a estímulos como el estrés, el ejercicio, ayuno,
hipoglucemia aguda o envejecimiento, produce GHRH
(en el mismo núcleo que provoca la sensación de hambre
o saciedad), el cual se une a su receptor en las células
somatotrofas, cuya activación acaba con la activación de
PKA y con ella la secreción de GH (también existe un
efecto a largo plazo que consiste en la mayor síntesis de
GH mediante regulación de la transcripción). La hormona
pasará al torrente sanguíneo, donde se unirá con la
proteína GHBP (GH binding-protein) e irá a casi todos los
tejidos del organismo, como, por ejemplo:

8
 1. Tejido adiposo: aumento de la lipólisis y disminución de la captación de glucosa. Un exceso de GH por
tanto, puede causar una elevada concentración de ácidos grasos y que estos entren en el ciclo de la
cetogénesis (cetoacidosis).
2. Tejido muscular: aumento de la síntesis proteica y disminución de la captación de glucosa.
3. Hepatocito: producción de somatomedinas (en especial de IGF1 o somatomedina C) y de enzimas
gluconeogénicas.

Esta IGF1 se secretará y formará un complejo con otras proteínas provenientes del hepatocito (IGFBP y ALS)
y realizará numerosas funciones, entre ellas:

1. Irá a órganos viscerales, cartílago, hueso, etc.

2. Inhibición de la célula somatotofa adenohipofisaria para cesar la producción de GH
(retroalimentación negativa).
3. Estimulación de las células hipotalámicas productoras de somatostatina, que a su vez se unirá al
receptor SS en la célula somatotrofa, inhibiendo la activación de la proteína PKA y disminuyendo la
síntesis y secreción de GH.

Por otro lado, el propio GH inhibirá a las células productoras de GHRH en el hipotálamo (retroalimentación
negativa).

Hemos visto los factores que estimulan la producción de GH (*cuidado con el estrés, ya que un estrés en
tiempo prolongado e intenso puede provocar déficit de la hormona) pero, por otro lado, algunos de los
factores que disminuyen la secreción de GH son, por ejemplo, la obesidad y la hiperglucemia.

*La hipoglucemia y el ayuno no es que favorezcan el crecimiento en sí (esto sería más a largo plazo), sino que
la GH como efecto inmediato, también tiene el control de la glucemia (aumentándola). Esta regulación de la
glucemia es sumamente importante para el funcionamiento correcto del cerebro (aunque no es, como se dice,
el único metabolito que utiliza).

En el siguiente esquema se resumen todas las acciones biológicas/fisiológicas de la GH (según actúe ella
directamente o mediante IGF):

Con respecto al aumento de síntesis de ARN y proteínas que activa la llegada de GH al hígado, es
concretamente la dirigida a la síntesis de IGF y no de cualquier proteína. Por otra parte, en la función del

9
crecimiento de órganos y huesos, la mayor síntesis de ARN y proteínas ocurre precisamente por el aumento
del número de células.

La producción y secreción de GH también está sujeta a regulación por el

ritmo ultradiano, llamado así porque ocurren picos de secreción cada 2-3
horas, es decir, ocurren en periodos de tiempo menores de 24 horas, siendo
el mayor pico de secreción durante el sueño. Las dos gráficas que se
muestras pertenecen a dos experimentos reales de dos sujetos distintos.
Vemos como los picos siguen un distinto patrón dependiendo del sexo del
sujeto.

Finalmente, dependiendo de la etapa de la vida en la que nos encontremos

tendremos diferentes niveles de GH, siendo mayores los niveles en la
pubertad. En la vida adulta los niveles bajan y se estabilizan (en parte esto
favorece la tendencia a engordar típica de estas edades), volviendo a
disminuir en la senescencia. Más o menos los niveles de GH a lo largo de la
vida se corresponden con los niveles de IGF. Esto se observa en las dos
gráficas de barras amarillas, realizadas en pacientes reales.

GH: Aspectos fisiopatológicos

1. Déficit de GH antes de la pubertad: aparece enanismo.

2. Déficit de GH en el adulto: no ocurrirán problemas de crecimiento, pero sí problemas metabólicos,
sobre todo en el control de la glucemia.
3. Exceso de GH (sobre todo por tumores): aparece acromegalia (crecimiento tosco de algunos huesos
que pueden seguir creciendo o membranosos como algunos de la cara). Si ocurre antes del
crecimiento lineal de los huesos, aparece gigantismo.

HORMONAS NEUROHIPOFISARIAS

Son dos péptidos con funciones muy distintas, aunque muy parecidos en
su estructura, diferenciados tan solo en dos aminoácidos. Además,
tienen la misma modificación en el carbono C terminal (grupo amida),
aportándole estabilidad. Son tan parecidas que en el cromosoma 20,
ambos genes están seguidos por lo que posiblemente provengan de un
gen ancestral común.

En la maduración de ambas hormonas (estadio de prohormona) se

desprenden neurofisinas (I en caso de la oxitocina y II en el caso de la
ADH) que, hasta ahora, no tienen función conocida, pero se pueden usar

10
como marcadores, de manera que, si queremos cuantificar la secreción
de estas hormonas, podemos hacerlo de manera indirecta mediante las
neurofisinas.

ADH (AVP/VP/ARIGININA VASOPRESINA)

Se encarga de inducir la retención de agua por los riñones, limitando la

producción de orina. La producción de ADH se ve estimulada por el
aumento de osmolaridad del plasma, lo cual ocurre por dos estímulos
diferentes: la deshidratación y el consumo de sal. Este aumento de
osmolaridad estimula a los quimiorreceptores del organismo, que a su
vez llevan la información a la neurohipófisis, que aumenta la secreción
de ADH. Por otro lado, también se promueve la sensación de sed. La
retención de agua por los riñones y el consumo de agua incrementan
el volumen sanguíneo, lo que a su vez disminuye la osmolaridad
sanguínea, cesando el proceso.

El mecanismo por el cual la ADH realiza su acción a nivel celular se

representa en la imagen en la que se observa una célula epitelial de los
túbulos colectores. Cuando hay un cierto nivel de ADH, esta se une a
receptores epiteliales V2 acoplados a proteínas G, generándose una vía de
señalización que acaba con la activación de proteína PKA, que provoca que
las vesículas intracelulares con acuporinas sufran una exocitosis,
incorporándose las acuaporinas a la membrana de la célula.

Otras acciones de la ADH son (no lo pregunta):

- En la rama ascendente gruesa del túbulo renal aumenta la

actividad del cotransportador Na-K/2Cl, potenciando la
multiplicación contracorriente.
- En los túbulos colectores medulares internos aumenta la
permeabilidad a la urea, potenciando su reciclaje.
- A través de otros receptores (V1a) provocan vasoconstricción (los vasos más sensibles son los
esplácnicos, hepáticos y renales)
- En células corticotrofas de la adenohipófisis (Receptores V1b) provocan el aumento de la liberación
de ACTH).

Finalmente, los estímulos para la liberación de ADH son:

- Incremento de la osmolaridad del medio interno (el más

potente): produce una estimulación de los osmorreceptores
del hipotálamo (núcleo supraóptico). Este mecanismo es muy
sensible, de manera que pequeñas variaciones en la
osmolaridad producen modificaciones significativas en la
secreción de ADH de manera lineal (círculos blancos de la
gráfica).
- Disminución del volumen sanguíneo y la presión sanguínea:
produce la interrupción de los impulsos inhibitorios del vago
y glosofaríngeo sobre el hipotálamo. Este es un mecanismo de
menor sensibilidad, ya que se requieren cambios de volumen
o presión del 5-10%. La relación en este caso no es lineal, sino

11
 exponencial. Es decir, el cambio tiene que ser “grande”, pero una vez alcanzado, el efecto liberador
es muy potente. Esto es una especie de “mecanismo de seguridad” ante una posible gran hemorragia
(círculos negros de la gráfica).
*Las aurículas también poseen receptores de distensión que al excitarse (volumen plasmático
aumentado) envían señales al encéfalo para inhibir la secreción de ADH. Si no se excitan, la secreción
de ADH aumentará

Otros estímulos de la ADH son:

- Estímulos que causan el aumento de secreción de ADH: estrés (enfermedad…), dolor, ejercicio físico,
angiotensina II, náuseas y vómitos, hipertermia.
- Estímulos que causan la disminución de la ADH: hipotermia, glucocorticoides, alcohol (etanol),
péptido natriurético auricular (PNA).

Patologías

La diabetes insípida se debe, en ocasiones, a una menor secreción de

ADH, por lo que el volumen de orina será bastante importante
(poliuria de hasta 30 L). Esta enfermedad puede tener distinto origen:

- Origen central: hipófisis

- Nefronégica: falta de respuesta de los túbulos renales a la ADH

Para diferencias ambas, al paciente se le suele dar un análogo de la

ADH y observamos si restauramos la situación normal (diabetes
insípida central) o no (diabetes insípida nefronégica).

Oxitocina

Estimula las contracciones del útero durante el parto (sobre todo en su inicio), y de las glándulas mamarias
durante la lactancia. Otros papeles de la oxitocina parece que tienen que ver con el comportamiento maternal
e incluso el comportamiento social (parece que un menor nivel de oxitocina tiene que ver con la aparición de
fobias, autismo…). También tiene cierto papel en el orgasmo.

SIGNOS Y SÍNTOMAS MÁS HABITUALES ASOCIADOS CON LA PRESENCIA DE TUMORES HIPOFISARIOS

Son tumores frecuentes, aunque suelen ser benignos.

1. Manifestaciones de la expansión tumoral (macroadenomas)

12
 o Cefaleas (por distensión de la duramadre o expansión perióstica)
o Alteraciones en el campo visual
o Compresión de los nervios oculomotores
o Enfermedad hipotalámica (hiperfagia, alteraciones en la termorregulación…)
2. Manifestaciones por alteración de la secreción hormonal (microadenomas y macroadenomas)
o Galacorrea, amenorrea, disfunción eréctil (hiperprolactinemia por tumores productores de
prolactina o compresión del tallo hipofisario).
o Gigantismo, acromegalia (tumores productores de GH).
o Enfermedad de Cushing (hipercortisolemia debida a aumento de la secreción de ACTH)
o Hipertiroidismo secundario (muy raro)
o Hipergonadismos secundarios (muy raro)
o Hipogonadismo secundario, déficit de GH
o Hipotiroidismo secundario, insuficiencia corticosuprarrenal secundaria (por compresión de la
hipófisis y déficit de las trofinas correspondientes)

La cirugía transesfenoidal es un tipo de cirugía en la que se introducen instrumentos a través de la nariz y el

seno esfenoidal (un espacio hueco en el hueso de la nariz) para extraer tumores que están en la hipófisis o
cerca de esta.

13
TEMA 3: HORMONAS TIROIDEAS
INTRODUCCIÓN: GLÁNDULA TIROIDEA

La glándula tiroides, situada justo por debajo de la laringe y a ambos

lados y por delante de la tráquea, es una de las glándulas endocrinas
más grandes del organismo. El tiroides secreta dos hormonas
importantes, la tiroxina o tetrayodotironina (T4) y la triyodotironina
(T3). Ambas inducen un notable aumento del metabolismo del
organismo y, aunque el 93% de producción del tiroides es T4, esta no
es muy activa biológicamente, por lo que en los tejidos se convierte
de forma general en T3, la forma biológicamente activa (cuatro veces
más potente) pero menor cuantitativamente en sangre. Algunos
autores afirman que la T4 es una especie de “prohormona” o
“reservorio” de T3.

La ausencia completa de secreción tiroidea provoca con frecuencia

descensos metabólicos de hasta un 40-50%, mientras que la secreción
excesiva incrementa el metabolismo hasta el 60-100% por encima de
lo normal.

La glándula tiroides secreta, además, calcitonina, una hormona importante en el metabolismo del calcio.

Como era de esperar, la glándula tiene una muy rica vascularización.

La glándula tiroides se compone de un número elevado de folículos tiroideos, sus unidades funcionales. Estos
folículos están formados por una capa de células epiteliales cúbicas que rodean a una sustancia secretada por
las mismas células denominada coloide. El componente principal el coloide es una glucoproteína de gran
tamaño, la tiroglobulina, cuya molécula contiene a las hormonas tiroideas. Cuando sea necesaria la secreción
hormonal, este coloide será absorbido por el epitelio folicular, para su paso a la sangre.

SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE HORMONAS TIROIDEAS

En la siguiente imagen se resumen los pasos de la síntesis de hormonas tiroideas:

Transporte de yoduro

Para formar una cantidad normal de tiroxina se precisan al menos 50 mg de yodo al año (1 mg/semana)
ingeridos en forma de yoduros que se absorben desde el tubo digestivo hasta la sangre de la misma forma que
los cloruros. En condiciones normales, la mayor parte se excreta por vía renal, pero siempre después de que

1
las células tiroideas hayan retirado una parte para la síntesis hormonal (es esta la única función conocida del
yodo).

La primera etapa de la formación de hormonas tiroideas consiste en

el transporte de los yoduros desde la sangre hasta las células y los
folículos de la glándula tiroides. La membrana basal (limita con el
espacio intersticial) posee la capacidad de bombear de forma activa el
yoduro al interior celular. Esto se consigue mediante la acción de un
cotransportador simporte del yoduro de sodio (NIS). La energía
necesaria para el transporte activo proviene de la bomba Na-K, que
mantiene la concentración de sodio intracelular baja. La TSH
promueve la formación y actividad del transportador NIS.

El proceso de concentración de yoduro se denomina “atrapamiento de yoduro”. En una glándula normal, la

bomba de yoduro concentra esta sustancia hasta que su concentración supera en 30 veces la de la sangre.
Cuando la glándula tiroides alcanza su máxima actividad, la relación entre ambas concentraciones puede
elevarse hasta 250 veces.

Finalmente, el yoduro es transportado fuera de las células tiroideas a través de la membrana apical hacia el
folículo por un contratransportador cloruro-yoduro denominado “pendrina”. Las células epiteliales secretan
también en el folículo tiroglobulina, que contiene 67 residuos de tirosina a los que se unirán los iones yoduro.

Formación y secreción de tiroglobulina por las células tiroideas

El retículo endoplasmático y el aparato de Golgi sintetizan y secretan hacia los folículos una glucoproteína
llamada tiroglobulina. Cada molécula de tiroglobulina contiene unas 70 moléculas de aminoácido tirosina, que
es el sustrato principal que se combina con el yodo para dar lugar a las hormonas tiroideas. Así pues, las
hormonas tiroideas se forman dentro de la molécula de tiroglobulina.

Oxidación del ion yoduro

El primer paso crítico para la formación de hormonas tiroideas consiste

en la conversión de los iones yoduro en una forma oxidada del yodo,
bien yodo “naciente” (I0) o I3-, que luego puede combinarse
directamente con la tirosina.

La oxidación del yodo depende de la enzima peroxidasa (TPO) y su

peróxido de hidrógeno acompañante, que constituyen un potente
sistema para la oxidación de yoduro. La peroxidasa se encuentra en la
membrana apical de la célula, proporcionando así el yodo oxidado justo en el lugar donde la tiroglobulina
abandona el aparato de Golgi y atraviesa la membrana hasta el coloide.

Yodación de la tirosina y formación de las hormonas tiroideas: “organificación” de la tiroglobulina

La unión del yodo a la tiroglobulina recibe el nombre de

“organificación”. El yodo oxidado se asocia a la enzima tiroidea
peroxidasa (TPO), que acelera enormemente este proceso. Por
consiguiente, a medida que la tiroglobulina se libera del aparato de
Golgi y se secreta al folículo, el yodo se fija a ella.

2
La tirosina se yoda primero a monoyodotirosina (MIT) y después a
diyodotirosina (DIT). A continuación, numerosos residuos de
yodotirosina se acoplan entre sí (acoplamiento de residuos
yodotirosil).

El principal producto hormonal de la reacción de acoplamiento es la

molécula de tiroxina (T4), que se forma cuando se unen dos moléculas
de diyodotirosina; la tirosina forma aún parte de la molécula de
tiroglobulina. En otras ocasiones, una molécula de monoyodotirosina
se une con una de
diyodotirosina para formar
triyodotironina (T3), que
representa alrededor de la
quinta parte del total final
de hormonas. Se forman
pequeñas cantidades de T3
inversa (RT3), aunque
parece no tener
importancia funcional en los
seres humanos.

*Cuando en el lisosoma se corta la proteína se

pueden liberar las hormonas y los intermediarios.
Estos intermediarios se pueden reutilizar en la
célula gracias a la existencia de una deiodinasa,
liberándose el átomo de yodo y volviendo a
secretarse al coloide para repetir el proceso.

Almacenamiento de la tiroglobulina

Una vez finalizada la síntesis de hormonas tiroideas,

cada molécula de tiroglobulina contiene hasta 30
moléculas de T4 y algunas de T3. De esta forma, los
folículos pueden almacenar una cantidad de
hormona tiroidea suficiente para cubrir las
necesidades normales del organismo durante dos o
tres meses. Por consiguiente, cuando cesa la síntesis
de hormonas tiroideas, los efectos fisiológicos de la
deficiencia tardan varios meses en aparecer.

REGULACIÓN DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-TIROIDES

Ahora que conocemos todo el proceso de síntesis de T3 y T4, recordamos las acciones de la TSH sobre la célula
tiroidea epitelial:

- Aumento de captación de yodo

- Endocitosis del coloide
- Proteolisis de la tiroglobulina
- Acción trófica sobre las células del tiroides

Con respecto a la regulación general, nos remitimos al esquema visto en el tema anterior:

3
En la siguiente tabla vemos como la mayoría la
producción diaria de T3 no proviene del
tiroides, sino de la T4. La conversión de T3 y
RT3 es otro punto de regulación, permitiendo
controlar aún más este proceso. Todo esto es
útil gracias a la corta semivida de la T3 y la RT3.

Esta transformación de la T4 ocurre de la

siguiente manera:

4
Este procedimiento es muy importante para la regulación del
metabolismo periférico de las hormonas tiroideas. En la
siguiente imagen se muestra. En amarillo se representa la
cantidad de hormona directamente sintetizada en la glándula;
en rosa claro se representa la producida por desyodación. Estas
cantidades (sobre todo la producida por desyodación) varían en
función del estado metabólico del cuerpo. En el primer cuadro
se muestran estas variaciones en estado normal; en el segundo
en desnutrición (ayuno prolongado); en el último en
hipotiroidismo.

Tenemos que tener en cuenta para comprender la imagen, que

las hormonas tiroideas, entre sus numerosas acciones, se
encargan de realizar acciones que tienen como consecuencia
aumentar el metabolismo basal, algo que no interesa en
desnutrición, por lo que se producirá menos T3 a partir de T4.

En el caso de hipotiroidismo habrá una mayor conversión en T3,

para “paliar” el hecho de que se estén produciendo pocas
hormonas tiroideas a nivel glandular.

Por otro lado, se comentó ya que las hormonas tiroideas están en parte (99%) unidas a proteínas plasmáticas:

- Globulina fijadora de tiroxina (TBG): también se une a la T3. Tiene alta afinidad por las hormonas
tiroideas.
- Transtirretina/prealbúmina/fijadora de tiroxina (TBPA): Se une con afinidad intermedia a algunos
compuestos.
- Albúmina: se une con baja afinidad a gran número de hormonas, aunque como su concentración es
muy alta, transporta una cantidad importante de hormonas tiroideas.

MECANISMO DE ACCIÓN Y ACCIONES DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Prácticamente todos los tejidos del organismo poseen receptores para las hormonas tiroideas (músculo
esquelético, corazón, hígado, tejido gastrointestinal, riñones), aunque no todos son igualmente sensibles.
Estos receptores se encuentran en el núcleo celular (RXR). Incluso a nivel celular, la T4 puede convertirse a
T3, ya que es la que posee verdadero receptor; al unirse la T3 al receptor se forma un complejo que tendrá un
papel en la regulación de la actividad génica, activando la transcripción de ciertos genes.

5
Algunas de las acciones no genómicas de la hormona tiroidea son la regulación de los canales iónicos y la
fosforilación oxidativa y aparentemente implican la activación de mensajeros secundarios intracelulares como
AMP cíclico o cascadas de señalización de proteína cinasa.

Acción metabólica de las hormonas tiroideas

Quizás, la acción más importante de la T3 es

sobre la tasa metabólica basal. Esto ocurre
mediante los siguientes mecanismos:

- Incremento del número y actividad de

mitocondrias.
- Incremento de síntesis de enzimas
oxidativas. Esto provoca un aumento
de la necesidad de vitaminas, ya que
muchas actúan como coenzimas.
- Incremento de la actividad de la bomba
Na-K.

Las consecuencias de esto son:

- Incremento del consumo basal de oxígeno

- Incremento de la tasa metabólica basal (TMB)

Esto puede ocurrir a nivel de prácticamente todos los tejidos, aunque con distinta sensibilidad, como ya hemos
comentado (gráfica morada y gris). Cabe destacar que la adenohipófisis también cambia su tasa metabólica,
aunque de manera totalmente contraria al resto de tejidos: cuando tenemos hipertiroidismo, la tasa
metabólica basal disminuye, mientras que cuando existe hipotiroidismo, la tasa TMB aumenta. La razón de
este hecho hasta el día de hoy se desconoce.

Termogénesis adaptativa

Este mecanismo consiste en adaptaciones a largo plazo que tienen que ver con la producción de calor (por
ejemplo, adaptación al clima frío).

Usando este mismo ejemplo de adaptación al frío, el frío sería un estímulo que se detecta en el SNC, lo cual
tiene dos consecuencias: aumento de la liberación de NA y aumenta la producción de TSH y, por tanto, de
hormonas tiroideas. La T3 tiene como efecto aumentar el número y afinidad de los receptores adrenérgicos,
a los que se unirá la NA, incrementarán los niveles de AMPc. Tanto T3 como AMPc (sinergia entre NA y T3)

6
tienen entre sus efectos aumentar la expresión del gen UCP1 (termogenina), que codificará para la proteína
desacoplante 1, que se encarga precisamente de desacoplar la síntesis de ATP (induce el escape de protones
de la mitocondria), destinando el oxígeno a la producción de calor en el tejido adiposo pardo (existente sobre
todo en niños, aunque también en adultos).

Acciones sobre el metabolismo intermediario (efectos catabólicos)

1. Hidratos de carbono
o Aumento de la absorción de glucosa a nivel digestivo.
o Aumento de la captación de glucosa y de la glucólisis de los tejidos.
o Aumento de la glucogenólisis a nivel hepático.
2. Lípidos
o Movilización de grasas del tejido adiposo (lipolisis).
o Disminución de los niveles plasmáticos de colesterol (aumento del catabolismo del colesterol).
Se estimula su eliminación en la bilis.
3. Proteínas
o Aumento de la síntesis proteica (enzimas celulares, bombas)
o Efecto positivo sobre el crecimiento corporal (efecto sinérgico con la GH).
o Cuando hay un exceso de hormonas tiroideas aumentará el catabolismo de proteínas
estructurales (músculo) y habrá una pérdida de peso corporal.

Acciones sobre el sistema cardiovascular

1. Aumento del flujo sanguíneo y el gasto cardiaco: mayor tasa metabólica implica mayor producción
de metabolitos que provocan vasodilatación (disminución de la resistencia periférica). También, es
necesario un mayor aporte de oxígeno, por lo que es lógico que aumente el flujo. La presión media se
mantiene, pero debido al aumento del flujo, la presión diferencial tiende a elevarse (aumento de la
presión sistólica y disminución de la diastólica).
2. Efecto cronotrópico (aumento de la frecuencia cardiaca): aumenta el número y afinidad de
receptores betaadrenérgicos.
3. Efecto inotrópico (aumento de la fuerza de contracción):
o Aumenta la sensibilidad a las catecolaminas circulantes
o Aumenta la proporción de cadenas pesadas de la miosina (aumenta la actividad ATPasa)
o Aumento de concentración de calcio en los miocardiocitos

7
Aumenta por tanto el flujo, la frecuencia cardiaca, la contractibilidad cardiaca, el retorno venoso y el gasto
cardiaco.

Acciones sobre la respiración

1. Aumento de la frecuencia respiratoria en reposo.

2. Aumento de la ventilación/minuto
3. Aumento del hematocrito por estimulación de la producción renal de EPO

Acciones sobre el crecimiento y desarrollo

1. Sistema nervioso central: promueve el desarrollo

encefálico normal. Un déficit de hormonas
tiroideas cuando se está formando el SNC puede
causar discapacidad intelectual. La fuente de
hormonas tiroideas primero será de origen
materno (T4M) y luego empezará a producirlo el
feto (T4C)

2. Crecimiento corporal
o Interacción con la GH (efecto sinérgico).
o Crecimiento lineal del hueso
o Erupción de los dientes, maduración
normal de la epidermis, folículos pilosos y
uñas. Muchos de estos efectos se observan hipotiroidismo.

Finalmente, otros efectos son: reacción muscular enérgica (aunque cuando hay exceso de la hormona tiroidea,
los músculos se debilitan), somnolencia (por la debilidad muscular), estimulación de la secreción de casi todas
las demás glándulas endocrinas y, además, tiene un efecto sobre la función sexual; un déficit puede causar
falta de libido en el hombre y menstruaciones irregulares en la mujer.

PATOLOGÍAS

Hipotiroidismo (cretinismo)

El cretinismo es el hipotiroidismo que ocurre en la etapa fetal o en las primeras

etapas del bebé. Normalmente ocurre por una deficiencia de yodo, por lo que
es más común en países subdesarrollados.

Los síntomas son retraso mental, talla baja y desarrollo esquelético

incompleto.

Este problema se puede presentar en la edad adulta. A menudo se inicia como

una autoinmunidad contra la glándula tiroides llamada enfermedad de
Hashimoto, aunque no la estimula, sino que la destruye. En el siguiente cuadro
se muestra qué ocurre en estos casos e igualmente, qué ocurriría en el trastorno
contrario, el hipertiroidismo.

8
En el adulto, cuando se produce un hipotiroidismo, se produce una disminución de síntesis de proteínas, lo
que lleva a uñas quebradizas, piel seca y fina, adelgazamiento de cabello, etc. Además, hay una acumulación
de mucopolisacáridos bajo la piel que conlleva acumulación de agua (mixedema), formándose bolsas bajo los
ojos.

Hipertiroidismo

Un tipo concreto de hipertiroidismo es la enfermedad de Graves. Se trata de

un trastorno autoinmune en el que se producen anticuerpos frente al receptor
de TSH (inmunoglobulinas tiroestimulantes o TSI).

Las manifestaciones más evidentes son:

- Bocio difuso
- Exoftalmo: prominencia de los globos oculares. Ocurre por
acumulación de los anticuerpos en la zona ocular, que produce edema
periorbitario. Si es demasiado pronunciado, puede producir un
estiramiento del nervio óptico, lo cual provoca daños en la visión.
- Sudoración, intolerancia al calor
- Debilidad muscular, pérdida de peso
- Trastornos psicológicos

Como vemos, el bocio puede aparecer en ambos trastornos. Se trata de una hipertrofia patológica de las
células foliculares de la tiroides debida a la acción trófica de la TSH. Suele ser más común en enfermedad de
Graves y en hipotiroidismo debido a un aporte bajo de yodo en la
dieta.

Si hay bajo nivel de yodo, tendremos bajo nivel de T3 y T4. Estos bajos
niveles de T3 se van a interpretar por parte de la adenohipófisis como
un estímulo para la producción de TSH. No obstante, no hay yodo, por
lo que no se podrán formar hormonas tiroideas. Esta TSH sigue
haciendo su acción trófica, apareciendo el bocio.

En el caso de la enfermedad de Graves, existen anticuerpos que se

unen a receptores de TSH, haciendo que se produzca un alto nivel de
hormonas tiroideas, es decir, “mimetiza” a la TSH. Esto hace que se
active el papel trófico de la TSH, produciéndose un agrandamiento de

9
la glándula. Por su parte, T3 y T4 habrá una retroalimentación negativa potente, lo que hace que existan bajos
niveles de TRH y de TSH.

10
TEMA 4: HORMONAS DE LA CORTEZA ADRENAL
GLÁNDULAS SUPRARRENALES: anatomía funcional y hormonas secretadas

Las dos glándulas suprarrenales, con un peso aproximado de 4 gramos cada una, se hallan en los polos
superiores de los riñones. Cada glándula se compone de dos porciones diferentes, la médula suprarrenal y la
corteza suprarrenal. La médula renal, que ocupa el 20% central de la glándula, se relaciona desde el punto de
vista funcional con el sistema nervioso simpático; secreta las hormonas adrenalina y noradrenalina en
respuesta a la estimulación simpática y tiene un origen neuroectodérmico. A su vez, estas hormonas provocan
casi los mismos efectos que la estimulación directa de los nervios simpáticos en todas las regiones del cuerpo.

Por su parte, la corteza suprarrenal, con

origen mesodérmico, secreta un grupo
completamente diferente de hormonas,
llamadas corticoesteroides. Todas estas
hormonas se sintetizan a partir del esteroide
colesterol y todas tienen una fórmula
química parecida. Los corticoesteroides, a su
vez, se dividen en mineralocorticoides y
glucocorticoides. Además, producen
pequeñas cantidades de hormonas
sexuales, en particular de andrógenos débiles, que inducen los mismos efectos que la hormona sexual
masculina testosterona. En general, son de escasa importancia, pero cuando se secretan en grandes
cantidades en algunos trastornos, causan los efectos virilizantes consiguientes.

Los mineralocorticoides reciben este nombre por afectan sobre todo a los electrolitos del compartimento
extracelular, especialmente al sodio y al
potasio. Los glucocorticoides se denominan
así porque poseen efectos importantes en el
aumento de la glucemia. Además, influyen
en el metabolismo de las proteínas y los
lípidos.

Se han aislado más de 30 esteroides de la

corteza suprarrenal, pero tan solo dos son
determinantes para la función endocrina
normal del cuerpo humano: la aldosterona,
que es el mineralocorticoide principal, y el
cortisol, que es el glucocorticoide principal.

No obstante, no todas las hormonas se producen en todas las zonas de la

corteza, sino que dependiendo de la capa donde nos encontremos se
sintetizará principalmente una hormona u otra:

1. Zona glomerular: es la capa delgada de células situada

inmediatamente por debajo de la cápsula y contribuye un 15% en la
anatomía de la corteza suprarrenal. Estas células son las únicas
capaces de secretar cantidades importantes de aldosterona porque
contienen a la enzima aldosterona sintetasa. La secreción de estas
células está controlada sobre todo por las concentraciones de

1
 angiotensina II y de potasio en el líquido extracelular; ambos estimulan la secreción de aldosterona.
2. Zona fascicular: es la capa media y más ancha, representando el 75% de la corteza suprarrenal. Secreta
los glucocorticoides cortisol y corticosterona, así como pequeñas cantidades de andrógenos y
estrógenos suprarrenales (aunque nosotros nos quedaremos con el cortisol). La secreción de estas
células está controlada, en gran parte, por el eje hipotálamo-hipofisario a través de la ACTH.
3. Zona reticular: es la capa más profunda, colindante a la corteza. Secreta los andrógenos suprarrenales
dehidroespiandrosterona (DHEA) y androstendional, así como pequeñas cantidades de andrógenos.
La ACTH regula también la secreción de estas células.

Como cabría esperar, la célula esteroidogénica tiene unas características celulares especiales. En ella, se
acumularán gotas lipídicas donde se almacena el colesterol; además, hay numerosas mitocondrias y un REL
prominente.

SÍNTESIS DE CORTICOESTEROIDES

Todas las hormonas esteroideas humanas se sintetizan

a partir del colesterol. Si bien las células de la corteza
pueden sintetizar de novo pequeñas cantidades de
colesterol a partir del acetato, casi el 80% de colesterol
empleado para la síntesis de esteroides proviene de las
lipoproteínas de baja densidad (LDL) del plasma
circulante. Las LDL difunden desde el plasma al líquido
intersticial para unirse a receptores específicos
localizados en las membranas celulares, concretamente
en unas zonas llamadas depresiones revestidas. Estas
depresiones penetran por endocitosis,
transformándose en vesículas que se fusionan con los
lisosomas y liberan el colesterol necesario (gotas
lipídicas).

El transporte de colesterol está sometido a mecanismos

de retroalimentación que pueden modificar la cantidad
disponible de este. Por ejemplo, la ACTH, incrementa el
número de receptores LDL y la actividad de las enzimas
que liberan el colesterol.

Cuando el colesterol se libera, es captado por la

proteína transportadora stAR (proteína reguladora
aguda esteroidogénica), localizada en la membrana
mitocondrial externa, que es capaz de introducir el
colesterol hasta el espacio intermembrana. Este es el
paso limitante del proceso. Una vez en el espacio
intermembrana, se pondrá en contacto con la primera
enzima del procedimiento, la llamada CYP11A1 o
colesterol desmolasa, un tipo de citocromo P450, el
cual también constituye un punto de control
importante, se ubica en la membrana mitocondrial
interna y que convierte al colesterol en pregnenolona.
A partir de este paso, según nos encontremos en un tipo
celular u otro, se expresarán distintas enzimas, dando lugar a las distintas hormonas.

2
En el caso concreto de la formación del cortisol, la pregnenolona que se encuentra en la matriz mitocondrial,
sale al citosol para dirigirse al retículo endoplasmático liso, donde será convertida en progesterona, esta a 17-
hidroxiprogesterona y esta a 11-desoxicortisol. Este último intermediario difundirá de nuevo hacia la matriz
mitocondrial, donde un citocromo P450 lo convertirá en cortisol, el cual difunde al exterior de la célula.

TRANSPORTE DE HORMONAS DE LA CORTEZA ADRENAL EN LA SANGRE

Cortisol (vida media: 80 minutos)

▪ Globulina transportadora de cortisol (CGB) o

transcortina: es la que transporta la mayor parte de
cortisol (80%). La síntesis de esta proteína se ve
influenciada por ciertas hormonas como son los
estrógenos (estimula la síntesis) o los
glucocorticoides y las hormonas tiroideas (inhiben
la síntesis). Esto provoca que un problema que otras
hormonas, pueda provocar un proceso patológico
que afecte al transporte de cortisol.
▪ Albúmina: transporta un 15% del cortisol
▪ Cortisol libre: 5%

Aldosterona (vida media: 15 minutos)

▪ Aldosterona libre: 50%

▪ Transcortina: 10%
▪ Albúmina: 40%

La unión de los esteroides suprarrenales a las proteínas del plasma podría actuar como reservorio para reducir
las fluctuaciones rápidas de las concentraciones de hormona libre.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS DE LA CORTEZA

ADRENAL

Las hormonas de la corteza suprarrenal se unirán a receptores

distintos según sean mineralocorticoides (RM) o glucocorticoides
(RG). Estos receptores, generalmente nucleares (aunque pueden
ser también citoplasmáticos) influirán en la expresión génica. Por
tanto, las respuestas que estas hormonas van a desencadenar en
sus células diana van a ser mayoritariamente lentas, aunque
duraderas.

PRODUCCIÓN DE HORMONAS DE LA CORTEZA ADRENAL

*En caso de hormonas lipofílicas, la cantidad que se produce es la

misma que se libera.

Todas las hormonas esteroideas se parecen sumamente en estructura, por lo que es lógico pensar que
mineralocorticoides son capaces de unirse, aunque con baja afinidad, a receptores de glucocorticoides y
viceversa. Esto provoca que desencadenen, en cierto porcentaje, las acciones del otro.

3
Podríamos pensar que la aldosterona, al tener un 10% de actividad glucocorticoide, podría interferir en una
ruta que no es la suya, pero debido a que el cortisol se produce en muchísima más cuantía que la aldosterona,
existe un cierto riesgo de que el cortisol tenga un papel como mineralocorticoide, aunque se han
seleccionado mecanismos para que esto no sea problema.

En concreto, el “problema” se soluciona con un

sistema de enzimas. Así, el cortisol se puede convertir
en cortisona (sin actividad mineralocorticoide) por
acción de la enzima 11 β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa 2 en los tejidos típicos donde la
aldosterona actúa y por tanto hay receptores MR. El
principal tejido en el que esto ocurre es el riñón. Si
hubiera niveles patológicos de cortisol, puede ser que
el mecanismo de inactivación no sea suficiente.

En otros tejidos (hueso, tejido adiposo…) diana

típicos de acción del cortisol, esta cortisona se vuelve
a convertir en cortisol, por acción de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.

*El déficit genético de 11 β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 se denomina síndrome de exceso

mineralocorticoide aparente (SMA).

REGULACIÓN DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-CORTEZA ADRENAL

Este eje de regulación ya lo conocemos por temas anteriores. No obstante, la producción de aldosterona no
está regulada por ACTH, por lo que este eje no es válido para la producción de mineralocorticoides.

4
El mecanismo es el siguiente: la ACTH se une a receptor MC-2, el cual desencadena una serie de señales que
acaban con el aumento de AMPc en la célula. Este AMPc tiene dos tipos de efectos:

1. Efectos agudos o rápidos:

- Captación de colesterol LDL
- Aumento de la hidrólisis de
ésteres de colesterol
- Aumento del transporte de
colesterol a la mitocondrial
(STAR)
2. Efectos crónicos o lentos: ocurren
por la activación de la proteína PKA.
Además, también se activa el
complejo de transcripción c-fos, c-
jun y finalmente, hay una
proliferación celular (hiperplasia).
En general, como dijimos, los
efectos lentos incluyen el aumento
en la transcripción y traducción de
las proteínas necesarias para llevar
a cabo los efectos agudos.

Este eje se regula por cortisol fundamentalmente, mediante retroalimentación negativa. No obstante, los
andrógenos no hacen ese papel de retroalimentación, aunque su producción sea relativamente grande (“asa
ciega”).

Los tratamientos con corticoides deben retirarse de manera progresiva. Esto ocurre porque si de manera
exógena estamos tomando corticoides, estos harán una retroalimentación negativa sobre el eje,
disminuyendo la producción de CRH y ACTH. Si el tratamiento es muy prolongado, la glándula estará
ligeramente atrofiada, por ello si paramos el tratamiento de forma abrupta, no será capaz de producir todo el
glucocorticoide necesario.

En el caso de la aldosterona se regula

por la concentración de K+ y de
angiotensina II. No obstante, por su
papel trófico, la ACTH juega un papel
importante en su producción, ya que,
sin ella, la glándula estaría atrofiada y,
además, es necesaria para la síntesis de
enzimas necesarias para el proceso que
vimos anteriormente.

5
Con respecto al aumento de los
niveles de ATII, si recordamos, la
angiotensina II se produce en
deshidratación, déficit de sodio o
hemorragia, al disminuir en todos
los casos una disminución de
volumen o presión. Esto provocaba
un aumento de la renina, que
provoca la conversión de
angiotensinógeno en angiotensina
I, y esta en angiotensina II por
acción de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA) pulmonar.
Finalmente, la ATII estimulará la
producción y secreción de
aldosterona.

Efectos de la aldosterona

- Aumenta la permeabilidad de sodio en las células del túbulo colector, al incrementar el número de
canales de sodio. Al incrementarse la permeabilidad al sodio, se incrementa la reabsorción de agua
por gradiente osmótico.
- Incrementa la síntesis de la bomba Na/K
- Favorece la excreción de potasio y protones.

La reabsorción de sodio produce un incremento del volumen plasmático, y por tanto un aumento de la presión
arterial.

*La tasa de secreción de la aldosterona es 100 veces inferior a la del cortisol, aunque su aclaramiento
plasmático es mucho más rápido debido que en gran cantidad viaja libre en plasma.

6
EFECTOS BIOLÓGICOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES

Los glucocorticoides siempre se tienen que

relacionar con la existencia de estrés físico
(hipoglucemia, fiebre, hipotensión…) y
psicológico, también con los ritmos circadianos.
Estos, junto a las citoquinas inflamatorias (IL1,
IL5, TNF) desencadenan la liberación de CRH en
el hipotálamo.

*Los ritmos secretores de CRH, ACTH y cortisol

se elevan en las primeras horas de la mañana y
se reducen en las últimas horas de la tarde.

Así, el cortisol tiene distintos tipos de tejidos

diana:

- Sistema inmune: función supresora.

- Hígado: gluconeogénesis
- Músculo: catabolismo proteico
- Tejido adiposo: lipolisis

Tanta es su relación con el estrés, que el cortisol se conoce como la “hormona del estrés”. Es una hormona
hiperglucemiante, por lo que mantiene la glucemia, la función del SNC y la función cardiovascular durante el
ayuno. Como podíamos deducir por sus efectos, el cortisol tiene efectos opuestos a la insulina (hormonas
antagónicas), la cual es una hormona hipoglucemiante. El cortisol, además, influye sobre la acción de la
insulina de una manera más compleja como ya veremos posteriormente.

Finalmente, el cortisol es un potente antiinflamatorio e inmunosupresor, lo que hace que sea muy útil como
fármaco.

Acciones metabólicas del cortisol

Se favorece el catabolismo. Todos los efectos que vemos en la columna de la derecha ocurren por el aumento
de glucosa, pero también el cortisol es capaz de desencadenarlos por sí solo.

7
*Al mismo tiempo que reduce las proteínas de otros lugares del organismo, el cortisol estimula la producción
de proteínas en el hígado.

Por otra parte, se indicó anteriormente en el tema que el cortisol tiene una acción antagónica a la insulina, no
obstante, la relación existente entre ambas es algo más compleja, de manera que el cortisol disminuye la
acción de la insulina haciendo que el tejido sea menos sensible a ella.

La insulina se encarga de, por un lado, inhibir la producción de glucosa y, por otro, estimular su utilización. De
esta manera, ambas acciones se verán “silenciadas” por el cortisol.

Una explicación posible es que las altas concentraciones de ácidos grasos, causadas por el efecto movilizador
de los lípidos de sus depósitos por los glucocorticoides, podrían alterar las acciones de la insulina sobre los
tejidos. En consecuencia, el exceso de secreción de glucocorticoides provocaría anomalías del metabolismo
de los hidratos de carbono, muy parecidas a las observadas en los pacientes con exceso de hormona del
crecimiento. El incremento de la glucemia alcanza a veces tal proporción (50% o más sobre el límite normal)
que se llega a un estado conocido como diabetes suprarrenal. En esta, la administración de insulina reduce la
glucemia sólo de manera moderada (no tanto como en la diabetes pancreática), porque los tejidos adquieren
resistencia a los efectos de la hormona.

Efectos del cortisol sobre las células sanguíneas y el sistema inmune

Efectos antiestresantes, antiinflamatorios e inmunosupresores del cortisol

Cuando se secretan o inyectan grandes cantidades de cortisol a una persona, este ejerce dos efectos
antiinflamatorios: 1) puede bloquear las primeras etapas del proceso inflamatorio antes incluso de que la

8
inflamación se inicie o 2) si la inflamación ya se ha iniciado, favorecerá la desaparición rápida de la misma y
acelerará la cicatrización.

En el esquema, todos los rectángulos grises son enzimas que se ven inhibidas por el cortisol, tanto en la
respuesta inflamatoria como en la inmunitaria. Así, actúa como supresor del sistema inmune en reacciones
alérgicas, trasplantes (fármaco), etc.

Otros efectos del cortisol

ACCIONES FISIOLÓGICAS DE LOS ANDRÓGENOS SUPRARRENALES

Los andrógenos suprarrenales son la deshidroepiandrosterona (DHEA), deshidroepiandrosterona sulfato

(DHEAS) y la androstendiona.

En los hombres sus efectos son despreciables, ya que son andrógenos débiles.

En el caso de las mujeres constituyen el 50% de los andrógenos circulantes activos y realizan algunas
funciones importantes:

- Crecimiento del vello púbico y axilas

- Libido

Un exceso de andrógenos suprarrenales/tumor suprarrenal, síndrome de Cushing o hiperplasia suprarrenal

congénita) produce la masculinización de la mujer, pudiendo provocar la hipertrofia del clítoris, hirsutismo
(exceso de vello facial y corporal), acné o alteraciones en la ovulación (síndrome del ovario poliquístico).

9
ASPECTOS PATOLÓGICOS

Consecuencias del exceso de glucocorticoides

En general, las acciones del cortisol se

verán exageradas. Además, como ya
explicamos, puede haber un cruce de
función con los mineralocorticoides.

Debido a que se promueve la obesidad

visceral, no es extraño observar a una
persona delgada con gran acumulación de
grasa en el abdomen.

El trastorno más característico que implica

un exceso de cortisol es el llamado
síndrome de Cushing, cuyas causas más
frecuentes son:

1. Independientes de ACTH
o Administración crónica de
glucocorticoides en dosis
suprafisiológicas.
o Tumores suprarrenales
productores de cortisol.
2. Dependientes de ACTH
o Enfermedad de Cushing (tumor hipofisario productor de ACTH)
o Producción ectópica de ACTH (por ejemplo, tumores bronquiales o pancreáticos) o de CRH.

10
Hiperaldosteronismo primario

También se conoce con el nombre de síndrome de Conn. Consiste en un tumor secretor en la zona
glomerular que produce:

- Hipopotasemia
- Alcalosis metabólica leve
- Ligero aumento del volumen extracelular y sanguíneo
- Hipertensión

Deficiencias enzimáticas

En ocasiones se producen mutaciones que afectan a las enzimas de la ruta de producción de hormonas
esteroideas. Es típico de la mutación congénito de la 21-hidroxilasa (a diferencia de la 17-hidroxilasa) que
provoque una imposibilidad total de la enzima para realizar su actividad. Es necesario su tratamiento
inmediato, administrando los glucocorticoides de manera exógena.

11
TEMA 5: HORMONAS DE LA MÉDULA ADRENAL

Como ya comentamos en el tema anterior, la glándula suprarrenal se divide en una porción externa
denominada corteza y en una porción interna denominada médula. En realidad, la médula suprarrenal no es
más que un conjunto de células derivadas de la cresta neural y asociadas a los ganglios simpáticos, conocidas
como células cromafines. Las células cromafines tienen capacidad de transformarse en neuronas simpáticas
posganglionares y se inervan por neuronas simpáticas preganglionares colinérgicas. Además, se diferencian
de las células corticales, principalmente, en que las cromafines posee gránulos de almacenamiento para las
catecolaminas; mientras que las corticales poseen gotas lipídicas. Existen dos tipos de células cromafines:

1. Células cromafines productoras de adrenalina (80%). La mayor parte de la adrenalina proviene de la

médula adrenal. En algunos libros se dice que el 100% de la adrenalina circulante es de origen
suprarrenal.
2. Células cromafines productoras de noradrenalina (20%). La mayor parte de la noradrenalina proviene
del sistema nervioso simpático. En concreto, el 70% es de origen simpático, mientras el 30% es de
origen suprarrenal.

*Estos porcentajes se indican con una finalidad didáctica, ya que, en realidad, la médula suprarrenal se
entiende como una parte del sistema nervioso simpático, por lo que los estímulos que activan al simpático
suelen activar la liberación suprarrenal de A y NA. Esto hace que tanto la corteza como la médula sean muy
sensibles al estrés.

Síntesis de catecolaminas (no la pregunta)

La síntesis se inicia con el transporte del aminoácido tirosina hacia el citoplasma de la célula cromafín, y la
consiguiente hidroxilación de este por la enzima limitante tirosina hidroxilasa, para dar lugar al intermediario
DOPA. La DOPA se convierte en dopamina por una enzima citoplasmática, la descarboxilasa de los
aminoácidos aromáticos, y después se transporta a las vesículas secretoras o gránulos cromafines. Dentro de
los gránulos, la dopamina se convierte en noradrenalina por la enzima dopamina-β-hidroxilasa. En la mayoría
de las células suprarrenales medulares, la noradrenalina sale de los gránulos por difusión facilitada, y se metila
mediante la enzima citoplasmática feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT) para formar adrenalina. La
adrenalina se transporta luego de nuevo al interior de los gránulos.

1
La secreción de adrenalina y
noradrenalina desde la médula
suprarrenal está regulada principalmente
por señales simpáticas descendentes
como respuesta a diversas formas de
estrés. Los centros autónomos primarios
que inician las respuestas simpáticas se
localizan en el hipotálamo y el tronco del
encéfalo, y reciben impulsos aferentes de
la corteza cerebral, el sistema límbico y
otras regiones del hipotálamo y el tronco
del encéfalo.

La señal química para la secreción de

catecolaminas en la médula suprarrenal
es la acetilcolina, que se segrega en las
neuronas simpáticas preganglionares y se
liga a receptores nicotínicos de las células
cromafines. La Ach aumenta la actividad
de la tirosina hidroxilasa y también la de la
dopamina-β-hidroxilasa, a la vez que
estimula la exocitosis de los gránulos. La
síntesis de A y NA se acopla de forma
estrecha a la secreción, de forma que las
concentraciones intracelulares de catecolaminas no cambian de manera significativa.

Por otro lado, como se observa en la imagen, el cortisol también tiene un papel regulador en este proceso,
estimulando a la enzima feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT).

Estímulos para la secreción de catecolaminas

El principal estímulo es el estrés, pero entendido en un sentido amplio

(estrés psicológico, traumatismos, cirugía, ejercicio, hipoglucemia,
hipovolemia…). Este estrés provoca una liberación de noradrenalina
sintetizada principalmente en los ganglios simpáticos y liberada en las
terminaciones axónicas (axones posganglionares), las cuales se ubican
muy cercanas a la célula diana y de adrenalina, sintetizada
principalmente en las células cromafines de la médula suprarrenal y
liberada al torrente sanguíneo.

*La mayoría de noradrenalina plasmática proviene de terminales

simpáticas.

A continuación, se observa una gráfica que muestra los distintos niveles

de catecolaminas en algunas situaciones del organismo:

2
Receptores adrenérgicos

Los receptores adrenérgicos suelen clasificase como α y β. Los de tipo α se subdividen en α1 y α2, mientras que
los β, se subdividen en β1, β2 y β3. La adrenalina y noradrenalina son agonistas potentes para los receptores α
y para el receptor β1. En cambio, para el β2 es un agonista mucho más potente la adrenalina (se activan con la
estimulación de la médula suprarrenal ante estrés principalmente), mientras que, para el β3, lo será la
noradrenalina (se activa ante una estimulación del simpático ante, por ejemplo, el estrés).

Respuestas mediadas por catecolaminas en el estrés agudo, como puede ser el ejercicio intenso (*No pregunta
por los tipos de receptores que realiza cada acción)

Como la médula suprarrenal se inerva directamente por el sistema nervioso autónomo, las respuestas
adrenomedulares son muy rápidas. Además, como participan varios centros del SNC, las respuestas de la
médula suprarrenal pueden anteceder al desarrollo del estrés real. En muchos casos, la respuesta medular
suprarrenal, se coordina con la actividad nerviosa simpática. Sin embargo, algunos estímulos (como la
hipoglucemia) inducen una respuesta medular suprarrenal más intensa que la respuesta nerviosa, y viceversa.

El ejercicio se parece a la respuesta de “lucha o huida”, pero sin el elemento subjetivo del miedo y con un
mayor grado de participación de la médula suprarrenal frente a la respuesta nerviosa simpática. El objetivo
global de la respuesta simpático-suprarrenal durante el ejercicio es satisfacer el aumento de las necesidades

3
de energía del músculo esquelético y cardiaco, al tiempo que mantiene un aporte adecuado de oxígeno y
glucosa para el encéfalo. La respuesta frente al ejercicio incluye las siguientes acciones fisiológicas:

1. Aumento del flujo sanguíneo a los músculos mediante la acción integrada de A y NA sobre el corazón,
las venas, los vasos linfáticos, las arteriolas no musculares (esplácnicas) y musculares.
2. La adrenalina induce la glucogenólisis en el músculo. El músculo también puede utilizar los ácidos
grasos y tanto NA como A favorecen la lipolisis en el tejido adiposo. Las acciones descritas aumentan
las concentraciones circulantes de lactato y glicerol, que pueden ser empleados por el hígado para la
gluconeogénesis. La adrenalina aumenta la glucemia al aumentar la glucogenólisis y la
gluconeogénesis. La inducción de la lipolisis en el tejido adiposo también se coordina con un aumento
inducido por la adrenalina de la cetogénesis hepática. Por último, los efectos de las catecolaminas
sobre el metabolismo se refuerzan porque estimulan la secreción de glucagón e inhiben la secreción
de insulina. La producción eficiente de ATP durante el ejercicio normal también necesita un
intercambio eficiente de gases, con un aporte adecuado de oxígeno al músculo en activo. Las
catecolaminas inducen este fenómeno al relajar el músculo liso de los bronquiolos.
3. Las catecolaminas reducen las demandas de energía del músculo liso visceral. En general, las
respuestas simpáticosuprarrenal reduce la motilidad global del músculo liso digestivo y urinario, lo
que conserva la energía donde se necesita.

*Las acciones metabólicas están generalmente mediadas por receptores β2, por lo que será más importante
la adrenalina.

Metabolismo degradativo de las catecolaminas (no pregunta por las enzimas)

La semivida de las catecolaminas es de 2 minutos, es decir, se degradan de manera muy rápida. Dos enzimas
fundamentales participan en la degradación de las catecolaminas: la monoaminoxidasa (MAO) y la catecol-o-
metiltransferasa (COMT). El neurotransmisor noradrenalina se degrada por MAO y COMT tras ser captado
por la terminación presináptica. Este mecanismo está implicado también en el catabolismo de las
catecolaminas suprarrenales circulantes. Sin embargo, el principal destino de las catecolaminas suprarrenales
es la metilación por COMT en los tejidos no neuronales, como el hígado y el riñón.

4
Las rutas de degradación confluyen en un compuesto denominado VAN o AVM (ácido vanililmandélico), que
constituye un 80% del producto de excreción de catecolaminas. Este, junto con otros intermediarios, se
excretan en orina. El VAN sirve como “sustancia testigo” en orina, para determinar si hay exceso de
catecolaminas (por ejemplo, en feocromocitomas) tanto de origen nervioso como suprarrenal.

5
TEMA 6: HORMONAS PANCREÁTICAS

Hasta ahora, prácticamente todo lo que hemos visto está sujeto al eje de control hipotálamo-hipófisis. No
obstante, este sistema de control no va a ser dependiente del eje hipotálamo-hipófisis, es decir, su regulación
será distinta, ya que no hay hormonas hipofisarias que actúen directamente sobre células pancreáticas para
estimular la producción endocrina de este.

Como ya podíamos intuir, el control de la glucemia es sumamente importante en nuestro organismo; tanto es
así, que oscilaciones fuertes en los niveles de glucosa en sangre pueden llevarnos rápidamente a la muerte.

La glucemia en ayunas suele estar 90 mg/dl, y un

valor menor de 60 mg/dl (hipoglucemia aguda)
puede llegar a producir problemas neurológicos,
coma y muerte. También la hiperglucemia crónica,
donde existe una glucemia en ayunas superior a
110 mg/dl puede provocar múltiples problemas,
incluido el aumento del estrés oxidativo dentro de
las células. El aumento de la glucosa intracelular
determinar también la acumulación intracelular de
lípidos, con la consiguiente lipotoxicidad. En último
término, este estrés induce a resistencia a la
insulina y a la disfunción de las células beta, lo que
todavía compromete más la tolerancia a la glucosa
y produce la DM2 (diabetes mellitus 2). La
hiperglucemia también, al ser una molécula
osmóticamente activa, supone una sobrecarga
osmótica para el organismo.

PÁNCREAS

El páncreas, además de poseer funciones digestivas, secreta dos hormonas: la insulina y el glucagón, que son
esenciales para la regulación del metabolismo de la glucosa, los lípidos y las proteínas. Aunque también secreta
otras hormonas, como la amilina, la somatostatina y el polipéptido pancreático, sus funciones se conocen
peor, por lo que el objetivo principal de este tema será exponer las funciones fisiológicas de la insulina y el
glucagón.

Anatomía fisiológica del páncreas

El páncreas se compone de dos grandes tipos de tejidos,

por un lado, encontramos los acinos, que secretan jugos
digestivos al duodeno; y, por otro lado, encontramos los
islotes de Langerhans, que secretan insulina y glucagón
de forma directa a la sangre. Estos islotes se encuentran
altamente vascularizados y, aunque no representan una
parte cuantitativamente importante del páncreas (1-
2%), sí que producen gran cantidad de hormonas
(sintetizadas como preprohormonas).

A su vez, los islotes de Langerhans están formados por

varios tipos celulares:

1. Células alfa (25%): secretan glucagón

1
 2. Células beta (60%): secretan
insulina
3. Células delta (10%): secretan
somatostatina
4. Células PP: secretan
polipéptido pancreático

La posición del páncreas es ventajosa

para su función endocrina, ya que su
órgano diana fundamental es el
hígado, el cual se encuentra muy
cerca de él y al cual se conecta por el
sistema porta.

*Vida media insulina/glucagón: 5 minutos

En condiciones normales, la relación insulina/glucagón es 2/1. Esta balanza puede variar en un sentido o en
otro. Por un lado, cuando es necesaria la movilización de sustratos (por ejemplo, en ayunas o en ejercicio) la
balanza se mueve a favor de glucagón llegando hasta 0,5 o menor. En cambio, si la situación requiere
almacenamiento de sustratos (por ejemplo, tras una comida rica en hidratos de carbono y proteínas) la
relación puede ser de 10 o más.

INSULINA

Se trata de una hormona proteica y anabólica altamente conservada a lo largo de la evolución, que favorece
la utilización de glucosa y el almacenamiento de sustratos (disminuye la movilización de sustratos). En la
imagen se muestra la “prohormona”, ya que el péptido C se corta para dar lugar a la hormona activa.

La insulina es una proteína pequeña que se compone de dos cadenas de aminoácidos unidas entre sí por
enlaces disulfuro. Se sintetiza con la maquinaria normal de síntesis de proteínas, como ya vimos en temas
anteriores, formándose en primer lugar la “preproinsulina”, que se desdobla en el retículo endoplásmico para
formar la “proinsulina”, la cual consiste en tres cadenas de péptidos, A, B y C. La mayor parte de la proinsulina

2
sigue escindiéndose en el aparato de Golgi para formar la
insulina (cadenas A y B) y el péptido C o de conexión.
Aproximadamente el 15% de contenido secretado pertenece
aún a la forma de proinsulina.

La medida de los niveles de péptido C por radioinmunoensayo

puede usarse en pacientes diabéticos tratados con insulina
para determinar qué cantidad de insulina natural se sigue
produciendo, ya que la exógena no posee este péptido C.

Regulación de la secreción de insulina

El estímulo fundamental que va a ser captado por las células

beta del páncreas es el aumento de glucosa en plasma
(glucemia). Este estímulo provocará que se libere más
insulina, que a su vez tendrá tres tejidos diana
fundamentales:

1. Hígado: glucólisis, glucogenogénesis y lipogénesis

2. Tejido adiposo: aumento del transporte de glucosa
3. Músculo: aumento del transporte de glucosa

Estos procesos provocan la disminución de la glucemia, lo cual

actuará estímulo de retroalimentación negativa para las
células beta del páncreas.

Pero, ¿de qué manera la glucosa en sangre es captada por las células beta?

Se trata de un mecanismo muy conservado y conocido. Todo comienza con un aumento de la glucemia, por lo
que la glucosa plasmática podrá transportarse hacia el interior de la célula a través de un transportador GLUT2.
Este transportador es capaz de acoplar todo este sistema a la
liberación de insulina, por lo que también actúa como sensor de
glucosa.

La glucosa en el interior de la célula comenzará a metabolizarse y

obtendremos ATP. Este ATP provocará el cierre de un canal de
potasio dependiente de ligando (el ligando es ATP), provocando
que se acumule potasio en el citosol y se despolarice la célula, lo
cual a su vez es estímulo para que se abra un canal de calcio
dependiente de voltaje. La apertura del canal de calcio favorece la
entrada de calcio a la célula, desencadenado la exocitosis de las
vesículas que contienen insulina.

Como hemos dicho, GLUT2 además de transportador, es una especie de “sensor” de glucosa. Esta última es
su función más importante, ya que como transportador posee baja afinidad por la glucosa.

No obstante, existen otros transportadores de glucosa. Por ejemplo, GLUT3 es específico de las neuronas y
como transportador tiene alta afinidad y además es independiente de los niveles de insulina, lo cual es lógico,
ya que las neuronas tienen una alta necesidad de glucosa. Por otro lado, cuando hablamos de que la insulina
estimula la entrada de glucosa a la célula (aumento de la exocitosis de vesículas con transportadores). Por
último, GLUT5 tiene una baja afinidad por la glucosa debido a que su sustrato natural es la fructosa.

3
Hemos comentado que el principal estímulo para la
secreción de insulina es la glucosa. No obstante, otros
estímulos pueden tener el mismo efecto:

1. Aminoácidos: sobre todo leucina (*en Guyton

pone lisina) y arginina. El proceso es parecido a
lo que ocurre con la glucosa, ya que se utilizan
como sustratos para la formación de ATP. Se
dice que los aminoácidos potencian mucho el
estímulo secretor de insulina de la glucosa.
2. Ácidos grasos: El proceso es parecido a lo que
ocurre con la glucosa, ya que se utilizan como
sustratos para la formación de ATP. También
existen receptores acoplados a proteínas G que provocarán la activación de PLC y el aumento de calcio
intracelular, desencadenado la exocitosis.
3. Estimulación vagal (Ach): la acetilcolina regula típicamente la función digestiva, por lo que tiene
sentido que también provoque la estimulación de la liberación de insulina. Existen receptores
acoplados a proteínas G que provocarán la activación de PLC y el aumento de calcio intracelular,
desencadenado la exocitosis.
4. Otros: gastrina, secretina, CCK y péptido insulinotrópico dependiente de insulina aumenta la secreción
de insulina de forma moderada. También lo hacen la GH, el cortisol y, en menor medida, la
progesterona y los estrógenos. Por lo tanto, una secreción prolongada de cualquiera de estas
hormonas puede provocar el “agotamiento” de las células beta del páncreas y por tanto, una diabetes
mellitus.

Finalmente, también existen estímulos inhibidores de la secreción de insulina,

como son la adrenalina y la noradrenalina, además de la somatostatina.

Mecanismos de acción de la insulina

En los hepatocitos, miocitos y adipocitos existen receptores de insulina. Estos

receptores no están acoplados a proteínas G, sino que por sí mismos tiene
actividad tirosina-quinasa, que se activa al unirse la insulina. El receptor
fosforilará residuos de tirosina de enzimas y proteínas (sustratos del receptor
de insulina o IRS) que desencadenarán la activación de la maquinaria
metabólica intracelular para provocar los efectos deseados sobre el
metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos y las proteínas.

4
Principales acciones biológicas de la insulina (en clase solo se han dado los “títulos” de las funciones; la
explicación es sacada del Guyton porque me resulta más fácil memorizarlo entendiéndolo)

1. Metabolismo de los hidratos de carbono (hipoglucemiante):

- Aumento de la captación de glucosa en músculo y adipocitos (aumento de transportadores GLUT).
Durante gran parte del día, la energía utilizada por el tejido muscular no depende de la glucosa,
sino de los ácidos grasos. La razón principal es que la membrana muscular en reposo es poco
permeable a la glucosa, salvo que la fibra muscular reciba el estímulo de la insulina; pero la
cantidad de insulina secretada entre las comidas es demasiado escasa para propiciar una entrada
importante de glucosa dentro de las células musculares.
Sin embargo, existes dos situaciones en las que el músculo consume mucha glucosa. Una de ellas
es el ejercicio. Para esta utilización de glucosa no se necesitan grandes cantidades de insulina,
porque las fibras se hacen muy permeables a la glucosa por la simple contracción. La segunda
situación es la de las horas siguientes a las comidas. En esta fase, la glucemia se eleva y el páncreas
secreta mucha insulina.
- Aumento de la síntesis de glucógeno en adipocitos, hepatocitos y miocitos. Si el músculo no se
ejercita después de una comida, pero la glucosa se transporta en abundancia a su interior, la
mayor parte de ella se depositará como glucógeno muscular y no se empleará como sustrato
energético en un principio. Por otro lado, uno de los efectos más importantes de la insulina es el
depósito casi inmediato de glucógeno en el hígado a partir de casi toda la glucosa absorbida en
una comida. Más tarde, entre las comidas, cuando la glucemia comience a descender, este
glucógeno se transforma de nuevo en glucosa y pasa a la sangre para evitar que la glucemia
descienda demasiado.
- Aumento de glucólisis en hígado
- Aumento de la conversión de piruvato en acetil-coA en hepatocito y adipocito. En el hígado, estos
ácidos grasos se empaquetan como triglicéridos dentro de lipoproteínas de muy baja densidad,
que son transportadas por la sangre al tejido adiposo para depositarse como grasa.
- Disminución de la glucogenólisis en hepatocito, miocito y adipocito
- Disminución de gluconeogénesis hepática.
2. Metabolismo de los lípidos (lipogénico y antilipolítico)
- Aumento de la síntesis de ácidos grasos en adipocitos, miocitos y hepatocitos. La insulina fomenta
la síntesis de ácidos grasos, en mayor medida cuantos más hidratos de carbono se ingieran, dado
que estos no se emplean de inmediato para producir energía y aportan el sustrato para la síntesis
de grasas. Gran parte de esta síntesis tiene lugar en los hepatocitos; luego los ácidos grasos son
transportados desde el hígado por las lipoproteínas de la sangre a las células adiposas, donde se
almacenan.
- Aumento de la captación de ácidos grasos en adipocitos.
- Aumento de síntesis de triacilgliceroles en hepatocitos y adipocitos.
- Aumento de la síntesis hepática de colesterol.
- Disminución en la oxidación de ácidos grasos hepática por efecto indirecto.
- Disminución de la hidrólisis de triacilgliceroles en adipocitos en presencia de niveles de AMPc
elevados.
3. Metabolismo de las proteínas (anabólico)
- Aumento de la captación de aminoácidos. Es una función compartida con la hormona del
crecimiento.
- Aumento de la síntesis proteicas estructurales y enzimas
4. Crecimiento y proliferación celular (proliferativo)

5
GLUCAGÓN

El glucagón es una hormona secretada por

las células alfa de los islotes de Langerhans
cuando disminuye la glucemia y cumple
varias funciones opuestas a las de la
insulina. La más importante de ellas
consiste en elevar la concentración
sanguínea de glucosa, efecto contrario al de
la insulina.

Regulación de la secreción de glucagón

El factor más importante en el control de la secreción de glucagón es la concentración sanguínea de glucosa.

El descenso de la glucemia (hipoglucemia) aumenta varias veces la concentración plasmática de glucagón al
estimular a las células alfa del páncreas. Por otra parte, la hipoglucemia también inhibe a las células
pancreáticas productoras de insulina.

Las acciones del glucagón son sobre todo a nivel del hígado, también actúa en el tejido adiposo pero, a
diferencia de la insulina, no actúa en el músculo esquelético. Los efectos sobre el músculo ocurren por la
disminución de insulina, es decir, de forma indirecta.

Factores que regulan la secreción de glucagón

La hipoglucemia es el estímulo fundamental, pero también tienen efectos estimulantes para la producción y
secreción de glucagón las catecolaminas, los glucocorticoides y el ejercicio. Ciertos aminoácidos como la
alanina y la arginina, también estimulan la secreción de glucagón. Así pues, en este caso, la insulina y el
glucagón no se oponen. La importancia de la estimulación del glucagón por los aminoácidos radica en que el
glucagón fomenta la conversión de los aminoácidos en glucosa y pone más glucosa a disposición de los tejidos.

Finalmente, el principal inhibidor de la secreción de insulina es la hiperglucemia.

*La somatostatina inhibe tanto a la liberación de insulina como al glucagón

6
Acciones del glucagón

Es una hormona catabólica que favorece la síntesis de glucosa y la movilización de sustratos, y disminuyendo
a la vez el almacenamiento de sustratos.

- Estimula la gluconeogénesis
- Estimula la glucogenólisis
- Estimula la lipolisis y, en caso de una hipoglucemia prolongada, la cetogénesis.

REGULACIÓN GENERAL DE LA GLUCEMIA

La glucemia de una persona sana está sometida a un riguroso control. Habitualmente oscila entre 80-90 mg/dl
en ayunas y se eleva hasta 120-140 mg/dl en la primera hora después de una comida, si bien los sistemas de
retroalimentación la devuelven de inmediato a sus valores normales, casi siempre a las dos horas de la última
absorción de hidratos de carbono. Durante el ayuno prologado, la gluconeogenia hepática suministra la
glucosa necesaria para el mantenimiento de los valores de ayuno.

Los mecanismos implicados en este control tan riguroso se resumen a continuación:

1. El hígado funciona como un importante amortiguador de la glucemia. En otras palabras, cuando la

glucemia se eleva hasta una concentración determinada después de una comida y el ritmo de
secreción de insulina asciende, gran parte de la glucosa absorbida se almacena en el hígado en forma
de glucógeno. En las horas siguientes, cuando la concentración de glucosa en sangre y el ritmo de
secreción de insulina comienzan a descender, el hígado devuelve de nuevo la glucosa a la sangre. De
esta manera, el hígado reduce las fluctuaciones de la glucemia mediante el equilibro de los procesos
que determinan la génesis y lisis de glucosa y glucógeno.
2. La insulina y el glucagón operan como sistemas de retroalimentación esenciales para mantener la
glucemia dentro de sus límites normales “minuto a minuto”. Cuando la concentración de glucosa
aumenta demasiado, el aumento en la secreción de insulina reduce la glucemia hasta valores
normales. En cambio, el descenso de la glucemia estimula la secreción de glucagón; este actúa de
forma contraria y, en condiciones normales, hace que la glucemia aumente hacia valores normales. El
mecanismo de retroalimentación de la insulina tiene mucha más importancia que el de glucagón, pero
en caso de ayuno o utilización exagerada de la glucosa durante el ejercicio u otras situaciones de
estrés, también se recurre a este último.
3. Además, en las hipoglucemias graves, el efecto directo del descenso de la glucemia sobre el
hipotálamo estimula al sistema nervioso simpático. La adrenalina secretada por las glándulas
suprarrenales aumenta la liberación de glucosa por el hígado. Este mecanismo también ayuda a
proteger frente a la hipoglucemia intensa.
4. Por último, durante unas horas o días, tanto la hormona del crecimiento como el cortisol se liberan
en respuesta a la hipoglucemia prolongada. Estas dos hormonas reducen la velocidad de utilización
de la glucosa en casi todas las células del organismo, que empiezan, en cambio, a consumir más lípidos.
De este modo, también se ayuda a la normalización de la glucemia a largo plazo.

FISIOPATOLOGÍA: DIABETES MELLITUS

La diabetes mellitus es un síndrome caracterizado por la alteración del metabolismo de los hidratos de
carbono, las grasas y las proteínas, bien por falta de secreción de insulina, bien por disminución de la
sensibilidad de los tejidos a esta hormona. Existen dos grandes tipos de diabetes mellitus:

1. Diabetes mellitus tipo I: también denominada diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), se debe
a la falta de secreción e insulina. Su origen puede ser bien una mutación genética, una enfermedad

7
 vírica o una enfermedad autoinmune. Debido al déficit de insulina, el tratamiento consiste en
inyecciones de insulina.
2. Diabetes mellitus tipo II: también denominada diabetes mellitus insulinoindependiente (DMNID),
está causada inicialmente por una menor sensibilidad de los tejidos efectores a las acciones
metabólicas de la insulina. Esta menor sensibilidad suele conocerse como “resistencia a la insulina”.
Sus causas no están bien determinadas y se consideran heterogéneas (influencia genética,
obesidad…). El tratamiento consiste en control de peso, ejercicio, sulfonilurea (cierra los canales de
potasio dependientes de ATP), insulina, control de alimentación…

El metabolismo de todos los principios inmediatos se altera en ambos tipos de diabetes mellitus. El efecto
esencial de ausencia de insulina o de la resistencia a la misma sobre el metabolismo de la glucosa consiste en
que las células, con excepción de las del encéfalo, no absorben ni utilizan de modo eficiente la glucosa. El
resultado es un incremento de la glucemia, un descenso progresivo de la utilización celular de glucosa y un
aumento de la utilización de las grasas y proteínas.

Que disminuya la insulina, hace que el glucagón, en proporción esté aumentado (aunque sus niveles no sean
mayores necesariamente), por lo que los mecanismos que se desencadenarán serán los típicos de un aumento
de glucagón

Diabetes mellitus tipo I

La diabetes tipo I suele comenzar hacia

los 14 años de edad y, por esta razón, se
conoce también como “diabetes mellitus
juvenil”. Sin embargo, puede aparecer a
cualquier edad. Comienza con tres
manifestaciones fundamentales:
hiperglucemia, aumento de la utilización
de las grasas con fines energéticos y
para la síntesis de colesterol en el hígado
y pérdida de las proteínas orgánicas.

El aumento de la glucemia produce una

pérdida de glucosa por la orina, ya que se
filtra más hacia el túbulo renal de la que
puede reabsorberse; el exceso de glucosa
se elimina con la orina (glucosuria). A su
vez, la hiperglucemia puede provocar
una deshidratación grave, en parte
porque la glucosa no difunde con
facilidad hacia la célula y, en parte,
porque el aumento de la presión
osmótica del líquido extracelular provoca
la salida de agua desde la célula. Además,
la pérdida de glucosa provoca que esta se
intente diluir, aumentando la diuresis
(diuresis osmótica). Así, los síntomas clásicos son: poliuria, deshidratación y polidipsia.

Por otro lado, la hiperglucemia crónica también provoca lesiones tisulares, lo cual incrementa el riesgo de
infarto, ictus, ceguera, insuficiencia renal y gangrena.

8
En el esquema se destaca también como la diabetes mellitus aumenta la utilización de las grasas y produce
acidosis metabólica. El cambio de metabolismo de los hidratos de carbono al de los lípidos en la diabetes
favorece la liberación de cetoácidos; esta liberación es más rápida que su captación y oxidación por las células
de los tejidos. En consecuencia, el enfermo sufre una acidosis metabólica grave.

Finalmente, la diabetes provoca la pérdida de proteínas del organismo, ya que, por la falta de uso de glucosa,
se utilizan más aminoácidos, por lo que la persona experimenta un adelgazamiento rápido, aunque consuma
grandes cantidades de alimento (polifagia).

9
TEMA 7: REGULACIÓN HORMONAL DEL METABOLISMO DEL CALCIO Y DEL FÓSFORO

La fisiología del metabolismo del calcio y del fosfato, la

formación de hueso y de dientes, así como la
regulación de la vitamina D, la hormona paratiroidea
(PTH) y la calcitonina son procesos íntimamente
relacionados. Por ejemplo, la concentración
extracelular del calcio depende de la relación entre su
absorción intestinal, su excreción renal y la captación
y liberación ósea del calcio, todas las cuales están
reguladas por las hormonas citadas. Debido a que la
homeostasis del calcio y del fosfato están tan
estrechamente asociadas, se expondrán en conjunto
en este tema.

A continuación, se exponen las funciones más destacables tanto del calcio como del fósforo:

▪ Calcio
- Constituyente de los huesos
- Cofactor enzimático
- Función neuronal: liberación de vesículas con neurotransmisores
- Acoplamiento excitación-contracción muscular
- Segundo mensajero
▪ Fósforo
- Constituyente de los huesos
- Mantenimiento del pH extra e intracelular
- Constituyente de macromoléculas e intermediarios metabólicos
- Energía: constituyente del ATP
- Señalización celular: fosforilación de proteínas

En condiciones normales, la concentración de calcio en el líquido extracelular está regulada con gran exactitud
y solo en situaciones infrecuentes varía más allá de un pequeño porcentaje respecto a su valor normal (9,4
mg/dl). Este control preciso es esencial, debido a las acciones que realiza. Las células excitables, como las
neuronas, son muy sensibles a las modificaciones de la concentración de iones calcio, de manera que una
hipercalcemia provoca una depresión progresiva del sistema nervioso; por el contrario, una hipocalcemia
causa una excitación de este.

Distribución y formas del calcio y el fósforo

Calcio

Solo aproximadamente el 0,1% del

calcio corporal total se localiza en el
líquido extracelular, alrededor del 1%
se encuentra en el interior de las
células y sus orgánulos, y el resto
permanece almacenado en los
huesos. Por tanto, los huesos pueden
actuar como grandes reservorios,
liberando calcio cuando disminuye su

1
nivel en el líquido extracelular y almacenándolo en situaciones de exceso.

El calcio existe en el plasma en tres formas: 1)

aproximadamente el 45% circulando combinado
con proteínas plasmáticas (albúmina) y en esta
forma no se difunde a través de las membranas
capilares; 2) alrededor del 5% difunde a través de
las membranas capilares, pero está combinado
con los aniones del plasma y los líquidos
intersticiales (por ejemplo, citrato y fosfato); 3) el
50% restante del calcio plasmático está ionizado
y difunde a través de las membranas capilar. Esta
es la forma biológicamente activa.

Cuando el calcio baja, se recurre en primer lugar al calcio intercambiable. Si la bajada es más severa, también
se puede obtener de los cristales de hidroxiapatita.

Fósforo

Por otra parte, alrededor del 85% del fosfato corporal permanece almacenado en los huesos, del 14 al 15% es
intracelular y menos del 1% se encuentra en el líquido extracelular. Aunque la concentración del fosfato en el
líquido extracelular no está tan estrechamente regulada como la de calcio, el fosfato también desempeña
funciones importantes y está controlado por muchos de los mismos factores que regular el calcio.

El fosfato inorgánico se encuentra en plasma de dos formas principales: HPO4- y H2PO4-. Cuando la cantidad
total de fosfato en el LEC se eleva, lo hace la cantidad de cada uno de estos dos tipos de iones fosfato. Además,
cuando el pH del LEC se vuelve más ácido, hay un aumento de H2PO4- y un descenso de HPO4-, lo contrario
en alcalosis.

Hueso: tipos celulares

El hueso está formado por una batería de células que intervienen en la homeostasis del calcio y el fósforo:

- Células osteoprogenitoras: cuentan con potencial para diferenciarse en condroblastos y

osteoblastos.
- Osteoblastos: depositan hueso de manera continua, por tanto, son las formadoras de matriz
extracelular (reabsorción ósea).
- Osteocitos: a medida que se forma
el hueso, concretamente las
unidades funcionales u osteoides,
los osteoblastos quedan atrapados
en él, constituyendo un osteocito.
- Osteoclastos: son células
fagocitarias que se encargan de la
resorción del hueso. Pese a lo que
se pueda pensar, no es una célula
antagónica al osteoblasto, sino
que ambas actúan conjuntamente.

2
Fisiología de los osteoblastos y osteoclastos

El hueso experimenta una resorción continua por parte de los osteoclastos, derivados de los monocitos.
Histológicamente, la resorción de hueso se produce en la inmediata vecindad de los osteoclastos. Se cree que
el mecanismo de esta resorción es el siguiente: los osteoclastos emiten proyecciones análogas hacia las
vellosidades (borde fruncido) y secretan enzimas proteolíticas y ácidos (cítrico y láctico). Las enzimas digieren
la matriz y los ácidos disuelven las sales óseas. No obstante, es necesaria la previa acción de los osteoblastos
para la activación de los osteoclastos, por ello este es un proceso coordinado.

El osteoblasto, en respuesta a la PTH, libera citocinas, incluido el ligando de la osteoprotegerina (OPGL) o

ligando RANK (RANKL) y al factor estimulador de colonias de macrófagos (M-CSF).

M-CSF se une al receptor del preosteoclasto de la estirpe de los monocitos/macrófagos, lo cual provoca la
diferenciación de este preosteoclasto primitivo en un preosteoclasto. Este preosteoclasto posee un receptor
RANK, al cual se une el ligando RANK (RANKL) secretado por los osteoblastos, provocando que varios
preosteoclastos se activen y se fusionen formando un osteoclasto policariónico. Asimismo, RANK también
existe en los osteoclastos maduros, por lo que al unirse RANKL, estimula la acción de resorción de estos.

Los osteoblastos producen asimismo

osteoprotegerina (OPG), a veces llamada
factor inhibidor de osteoclastogenia (OCIF),
una citocina que inhibe la resorción ósea. La
OPG actúa como un receptor de “señuelo”
que se une a RANKL e impide que realice su
función.

A pesar de que los factores que regulan la

OPG no se entienden bien, la vitamina D y la
PTH parecen estimular la producción de
osteoclastos maduros a través de la doble
acción de inhibir la producción de OPG y
estimular la formación de RANKL. Por otra
parte, el estrógeno hormonal estimula la
producción de OPG (explicación de la pérdida
de masa ósea en mujeres posmenopáusicas).

Así, en la regulación de todos estos procesos, tienen un papel fundamental las siguientes hormonas:

▪ Hormona paratiroidea o paratohormona (PTH): en caso de hipocalcemia, aumenta su secreción. Es

una hormona estimulante de la resorción ósea y por tanto hipercalcemiante.
▪ 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol): complementa la acción de la PTH.
▪ Calcitonina: hormona antagonista de la PTH. En humanos no es vital. Hipocalcemiante.

HORMONA PARATIROIDEA O PARATOHORMONA (PTH)

La PTH constituye un potente mecanismo de control de las concentraciones extracelulares de calcio y fosfato
porque regula la absorción intestinal, la excreción renal y el intercambio de estos iones entre el líquido
extracelular y el hueso. El exceso de actividad de la glándula paratiroides causa una resorción ósea de sales de
calcio en los huesos, con la consiguiente hipercalcemia en el líquido extracelular; por el contrario, la
hipofunción de las glándulas paratiroides da lugar a una hipocalcemia, a menudo con tetania.

3
Glándula paratiroides (está más extendido que lo dicho en clase)

El ser humano posee cuatro glándulas paratiroides,

situadas inmediatamente por detrás de la glándula
tiroides, una detrás de cada uno de los polos superiores e
inferiores del órgano. Son difíciles de localizar, por ello,
antes de que se reconociera su importancia, una
consecuencia frecuente de la tiroidectomía total o subtotal
era a menudo la extirpación total de las paratiroides.

La extirpación de la mitad del tejido paratiroideo suele

causar pocas alteraciones fisiológicas. Sin embargo, si se
extirpan tres de las cuatro glándulas, se produce un
hipoparatiroidismo transitorio. No obstante, basta con
conserva una pequeña cantidad de tejido paratiroideo,
porque normalmente es capaz de hipertrofiarse para realizar la función de todas las glándulas en conjunto.

La glándula tiroides del adulto está compuesta sobre todo por células principales y contiene un moderado
número de células oxífilas que, sin embargo, no existen en muchos animales y en los seres humanos jóvenes.
Se cree que las células principales secretan la mayoría, si no toda, la PTH. No está clara la función de las células
oxífilas; se cree que son células principales modificadas o vacías, que ya no secretan hormona.

Hormona paratiroidea

La hormona paratiroidea, que se ha aislado de forma pura, se sintetiza en los ribosomas en forma de una
preprohormona (115 aa). A continuación, se divide y se convierte en una prohormona (90 aa) en el retículo
endoplásmico y después, en la hormona propiamente dicha (84 aa) en el aparato de Golgi; por último, se
empaqueta en gránulos secretores en el citoplasma de las células. También se han aislado fragmentos más
pequeños con actividad idéntica a la PTH. De hecho, dado que los riñones eliminan con rapidez la hormona
completa en unos minutos (semivida de 5 minutos), mientras los fragmentos permanecen en la sangre
durante horas, una gran proporción de la actividad hormonal se debe a estos fragmentos.

*La PTH humana se parece mucho a la bovina y a la porcina.

Secreción de PTH en respuesta a hipocalcemia

Incluso una mínima disminución de la concentración de

calcio iónico (solo varios mM) en el LEC hace que las
glándulas paratiroides incrementen en un pazo de minutos
su ritmo de secreción; si la concentración de calcio se
mantiene baja, las glándulas se hipertrofiarán para
contrarrestar esta bajada. Por ejemplo, en el raquitismo,
donde los niveles de calcio son ligeramente inferiores a los
normales o durante la lactancia, debido a que el calcio se
utiliza para la formación de la leche, las glándulas se
encuentran hipertrofiadas. Esta alta sensibilidad del sistema
de regulación nos da una idea de lo importante que es
mantener los niveles de calcio en un margen muy estrecho
de valores.

4
Por otra parte, cualquier situación que incremente la concentración de calcio iónico hasta cifras superiores a
las normales reducirá la actividad y el tamaño de las glándulas paratiroides (excesivo calcio en la dieta,
aumento del contenido dietético de vitamina D, resorción ósea por falta de uso de hueso, etc).

Los cambios en la concentración del ion calcio en el LEC se detectan por medio de un receptor de detección
de calcio (CaSR), que estudiaremos a continuación.

Regulación de la secreción de PTH

CaSR es un receptor de detección de calcio que se

encuentra en las membranas de las células
paratiroideas. Es un receptor acoplado a proteína G
que, cuando es estimulado por iones calcio, activa a la
PLC y aumenta la formación intracelular de IP3 y DAG.
Así, estimula la liberación de calcio desde los depósitos
intracelulares lo que, a su vez, reduce la secreción de
PTH. Por el contrario, el descenso de la concentración
de ion calcio en el LEC inhibe estas rutas y estimula la
secreción de PTH. Esto contrasta con los numerosos
tejidos endocrinos en los que la secreción hormonal se
estimula cuando se activan estas rutas. El calcitriol
(hipocalcemiante) es una inhibidora de la expresión del
gen de PTH y una estimulante del gen de CaSR.

Acciones de la PTH

Persigue el aumento de la calcemia, mediante una serie de acciones

- Reduce la excreción renal de calcio y aumenta la excreción renal de fosfato. La administración de

PTH produce una pérdida inmediata de fósforo por la orina, debida a la disminución de reabsorción
tubular de los iones fosfato (el fosfato es un “secuestrador” de calcio, de manera que si se
reabsorbieran ambos se formaría fosfato cálcico, forma no activa del calcio). La PTH también favorece
la reabsorción de calcio en los túbulos proximales. Además, incrementa el ritmo de reabsorción de
magnesio e hidrógeno y reduce la sodio, potasio y aminoácidos. De no ser por el efecto de la PTH
sobre los riñones, la eliminación continua de calcio por la orina conllevaría la desaparición completa
del calcio del organismo. Además, a nivel renal estimula la producción de calcitriol favoreciendo la
expresión de la enzima CYP1alfa, necesaria para su síntesis.
- Mayor resorción de calcio y fosfato en los huesos mediante estimulación indirecta de los
osteoclastos; realmente actúa sobre los osteoblastos, promocionando la liberación de RANKL y M-CSF.
- Incrementa la absorción intestinal de calcio y fosfato. La PTH fomenta la formación de 1,25
dihidroxicolecalciferol a partir de la vitamina D en los riñones, por lo tanto, este no es un mecanismo
directo de la PTH.
CALCITRIOL
Síntesis de calcitriol
La vitamina D ejerce un potente efecto facilitador de la absorción de calcio en el tubo digestivo; también tiene
importantes efectos tanto sobre el depósito como sobre la resorción de hueso, como veremos más adelante.
Sin embargo, la vitamina D no es, por sí misma, la sustancia activa que provoca estos efectos. Por el contrario,
la vitamina D debe convertirse primero, mediante reacciones en el hígado y en el riñón, en el producto final

5
activo, el 1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol o vitamina D3 activa), una hormona esteroidea derivada del
colesterol.
Así, el colecalciferol (vitamina D3) se forma en la piel como resultado de la radiación del 7-
dehidrocolecalciferol, una sustancia que se encuentra presente en la piel en condiciones normales, por los
rayos UV de la radiación solar. Los otros compuestos de vitamina D que ingerimos con la comida son idénticos
al colecalciferol formado en nuestra piel.
El primer paso para la activación del colecalciferol es su conversión en 25-hidroxicolecalciferol o calcifediol,
que tiene lugar en el hígado. Este compuesto ejerce una acción de retroalimentación negativa del proceso.
El segundo paso es la conversión del 25-hidroxicolecalciferol en 1,25-dihidroxicolecalciferol, por acción de la
CYP1alfa de los túbulos renales proximales. Esta última sustancia es, con diferencia, la forma más activa de la
vitamina D.
La vitamina D3 activa (y también sus metabolitos) viaja en plasma de dos formas:
- Unida a DBP: 85%
- Libre: 0,4%
- Unida a otros compuestos: el resto (ejemplo: albúmina)

Acciones del calcitriol

El calcitriol tiene varios efectos sobre el intestino, los riñones y los huesos que incrementan la absorción de
calcio y fosfato hacia el líquido extracelular y contribuyen a la regulación de estas sustancias mediante
mecanismos de retroalimentación. Los receptores de vitamina D están presentes en la mayoría de células del
organismo y se sitúan principalmente en los núcleos de las células diana.

1. Efecto promotor sobre la absorción intestinal del calcio: Lo hace sobre todo aumentando la
formación de calbindina, una proteína fijadora de calcio en las células epiteliales intestinales. Los
niveles de esta proteína aumentan durante unos dos días y permanecen en las células durante varias
semanas, causando así un efecto prolongado sobre la absorción de calcio.
2. Efecto promotor sobre la absorción intestinal de fosfato: podría ser un efecto secundario de la mayor
absorción de calcio.
3. Reducción de la excreción renal de calcio y fosfato: este es un efecto débil (más aún el del calcio) y
no tiene gran repercusión en la regulación de los niveles de estos elementos.
4. Efectos sobre el hueso: La administración de grandes cantidades de vitamina D causa resorción del
hueso por la estimulación de la liberación de RANKL por los osteoblastos (acción sinérgica con PTH);
en cambio, concentraciones más pequeñas de vitamina D promueven la calcificación ósea,

6
 precisamente por su aumento en la absorción intestinal y su reducción de la excreción renal de calcio.
Por estos motivos, no se considera a la vitamina D o calcitriol como una hormona antagonista de la
PTH.

*¿Cómo hacemos compatible el efecto sinérgico con la PTH y la mineralización ósea?

Según la situación. El efecto sinérgico con la PTH se produce cuando los niveles de calcio no son los adecuados
(hipocalcemia). Sin embargo, cuando se consigue el nivel de calcemia necesario (más a largo plazo hay que
“devolver” el hueso usado para aumentar la calcemia previamente), se hace un efecto de control mediante la
mineralización ósea; aumenta la absorción de calcio intestinal (efecto prolongado, varias semanas) y la
absorción de fosfato y a nivel renal aumenta la reabsorción de fosfato (favoreciendo la formación de fosfato
cálcico).

En caso de disminución de fosfatemia, se estimula la producción de calcitriol, lo que provocará mayor

reabsorción intestinal y renal de fosfato.

RESPUESTA INTEGRADA ANTE UNA HIPOCALCEMIA

La baja concentración de calcio en la sangre es

detectada por el CaSR de las células principales de
la paratiroides, y esto estimula la secreción de
PTH. A nivel renal, la PTH aumenta la reabsorción
de calcio en la rama ascendente gruesa del asa de
Henle y el túbulo distal. La hipocalcemia estimula
también la reabsorción de calcio mediante la
activación de CaSR y, en menor medida, por el
aumento de las concentraciones de vitamina D3
activa. La PTH, además, aumenta la excreción de
fosfato. Esta pérdida relativa de fosfato
incrementa la concentración de calcio ionizado en
la sangre. A nivel óseo, la PTH estimula la secreción
de RANKL en los osteoblastos, lo que, a su vez, determina un rápido aumento de la actividad de los
osteoclastos, con mayor resorción de hueso y liberación de calcio y fosfato hacia la sangre.

En una fase más lenta de la respuesta frente a la hipocalcemia, la PTH y las bajas concentraciones de calcio
estimulan de forma indirecta la expresión de la CYP1alfa en el túbulo proximal renal, lo que aumenta las
concentraciones de vitamina D3 activa. En el intestino delgado, la vitamina D3 activa estimula la absorción de
calcio. Estos efectos se producen en un periodo de horas o días, e implican un aumento de la expresión de
canales de calcio. La vitamina D3 activa también estimula la liberación de RANKL por los osteoblastos, lo que
amplifica el efecto de la PTH.

La vitamina D3 activa, junto con CaSR desempeña un papel importante en el mecanismo de retroalimentación
negativa. La PTH aumentada estimula la producción de vitamina D3 activa, que inhibe la expresión del gen de
PTH. La vitamina D3 activa también reprime a la CYP1alfa renal. Por tanto, conforme se normaliza la
concentración de calcio en sangre, disminuye la secreción de PTH y la acción de la CYP1alfa.

7
CALCITONINA

La calcitonina es una hormona peptídica secretada por la glándula tiroides que tiende a reducir las
concentraciones plasmáticas de calcio (disminuye la resorción ósea) y, en general, sus efectos se oponen a
los de la PTH (hormona antagónica). No obstante, desde el punto de vista cuantitativo, el papel que
desempeña la calcitonina es mucho menor que el de la PTH en los relativo a la regulación de las
concentraciones de iones calcio, por lo que su ausencia no supone graves complicaciones.

La síntesis y secreción de calcitonina tienen lugar en las células parafoliculares o células C, situadas en el
líquido intersticial, entre los folículos de la glándula tiroides.

Efectos de la calcemia sobre la secreción de calcitonina

El estímulo principal para la secreción de calcitonina es el incremento

de la calcemia. Este efecto es contrario al que afecta la secreción de
PTH, que aumenta cuando la concentración de calcio disminuye.

La calcitonina reduce con rapidez la concentración de calcio iónico en

algunos animales jóvenes mediante dos mecanismos:

1. Reducción de la actividad absortiva de los osteoclastos

2. Reducción de la formación de nuevos osteoclastos

HIPOCALCEMIA

Puede ser provocada por problemas hormonales u otros relacionados con, por ejemplo, la hiperventilación.
efectos sobre las fibras musculares esqueléticas y en las motoneuronas, produciendo fasciculaciones
espontáneas o calambres musculares (se producen desequilibrios iónicos y el umbral disminuye, por lo que se
produce más fácilmente el potencial de acción).

La hipocalcemia aguda se manifiesta por parestesias

(hormigueo y adormecimiento de los dedos y de la
región perioral), reflejos hiperactivos, irritabilidad,
signo de Chvostek (espasmo facial, especialmente de
la comisura labial al percutir el nervio facial por delante
de la oreja) y signo de Trousseau (espasmo muy
doloroso del carpo al aumentar la presión del
manguito de tensión arterial por encima de las cifras
sistólicas durante 3 minutos). En los casos graves se
observan tetania y convulsiones generales o focales.

ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BASE

El calcio se puede unir a la albúmina, que a su vez también puede unir

protones. Por ello, dependiendo del pH que tengamos, la albúmina
puede estar más o menos unida a los protones, y esto influye en la
concentración de calcio ionizado. Así, una acidemia puede acabar
provocando una hipercalcemia y una alcalemia, una hipocalcemia.

8
TEMA 8: HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. CICLO MENSTRUAL.

ÚTERO Y OVARIOS. FORMACIÓN DE ÓVULOS.

Los principales órganos del aparato genital femenino son los

ovarios, las trompas de Falopio, el útero y la vagina. La
reproducción comienza con el desarrollo de los óvulos en los
ovarios. En la mitad de cada ciclo sexual mensual se expulsa un
único óvulo de un folículo ovárico hacia la cavidad abdominal.
Este óvulo atraviesa una de las trompas de Falopio y llega al
útero; si ha sido fecundado, se implantará en el útero, donde se
desarrollará para convertirse en un feto. Así, el ovario será el
lugar de producción de gametos y hormonas sexuales
femeninas.

Durante la vida fetal, la superficie externa del ovario está

revestida por un epitelio germinal del que, al desarrollarse el
feto femenino, se diferencian alrededor de 7 millones de óvulos
primordiales (oogonias), que emigran al interior de la corteza
ovárica. Cada óvulo está rodeado de una capa de células
llamadas células de la granulosa. Este conjunto del óvulo y una
única capa de células de la granulosa se denomina folículo
primordial. El óvulo, que en esta fase es todavía inmaduro y
requiere dos divisiones celulares más para poder ser
fecundado, se denomina ovocito primario y se encuentra
parado en profase I. Es importante que no todas las oogonias
llegan a ser oocitos primarios, ya que la gran mayoría
degeneran; de tal manera que, al tiempo de la primera regla,
contamos con aproximadamente 300.000 folículos
primordiales

Durante la vida fértil de la mujer, es decir, aproximadamente entre los 13 y los 46 años, de 400 a 500 de estos
folículos primordiales se desarrollan lo suficiente como para expulsar sus óvulos, es decir, uno cada mes
continúa con la meiosis hasta quedarse parado en metafase II y convertirse en folículo dominante; el resto
degenera (se vuelven atrésicos). Al final de la épica reproductora (menopausia) solo quedan en los ovarios
unos pocos folículos primordiales e incluso degeneran poco tiempo después.

PUBERTAD FEMENINA Y NIVELES HORMONALES

Las alteraciones de los ovarios durante el ciclo sexual dependen por

completo de las hormonas gonadotropas, FSH y LH. Los ovarios no
estimulados por ellas permanecen inactivos, como ocurre durante
la niñez, durante la cual la secreción de gonadotropinas es casi nula.
A la edad de 8-12 años, la hipófisis comienza a secretar cada vez
más de estas hormonas, lo que culmina con la iniciación de los ciclos
sexuales mensuales normales entre los 11-15 años. Este periodo de
cambio se denomina pubertad y el momento de aparición del
primer ciclo menstrual, menarquia. A la vez que con el aumento de
gonadotropinas hay un aumento de hormonas sexuales femeninas
(principalmente el estradiol que, aunque es la principal NO es única

1
de la mujer) y por tanto aparece la menarquia, también ocurren otros procesos como la telarquia (desarrollo
mamario), pubarquia (aparición del vello axilar y púbico) y adrenarquia (aumento de la secreción de
andrógenos suprarrenales a los 8-10 años).

EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS DE REGULACIÓN DE PRODUCCIÓN DE HORMONAS SEXUALES

Como ya se señaló en temas anteriores, en la edad

reproductiva de la mujer, el hipotálamo no secreta GnRH
de forma continua, sino que lo hace de manera pulsátil.
De manera que, pulsos lentos de liberación de GnRH
hará que se secrete FSH y pulsos rápidos favorecerá la
secreción de LH. Cabe destacar que uno de los
“indicadores” de la llegada de la pubertad es que la
secreción de GnRH se hace pulsátil, mientras que en la
infancia era más bien continua.

Así, el hipotálamo secreta GnRH de forma pulsátil en

respuesta a estímulos como la pubertad, los opioides, el
estrés o la prolactina. Esto provocará la liberación de LH
y FSH, que provocarán la síntesis y secreción de
esteroides sexuales en el ovario, sobre todo estradiol.

Los estrógenos en cantidades pequeñas ejercen un

poderoso efecto inhibidor de la producción de LH y FSH,
a la vez que inhiben la producción de GnRH a nivel del
hipotálamo. La progesterona por sí sola tiene pocos
efectos de retroalimentación negativa, aunque potencia
muchísimo los efectos retroalimentadores del estradiol.

Sin embargo, altos niveles de estrógenos provocan un

crecimiento acelerado de los folículos, así como un
rápido incremento de la secreción de estrógenos
ováricos. Durante este periodo, la secreción de FSH y LH
aumenta por un efecto de retroalimentación positiva
del estradiol sobre las células productoras de LH y FSH y
sobre el hipotálamo. Los esteroides sexuales pueden
tener efectos tanto positivos como negativos sobre la
adenohipófisis y el hipotálamo, lo cual dependerá de los
niveles de hormona.

NIVELES DE LH A LO LARGO DE LA VIDA DE LA MUJER

2
Durante la infancia la liberación de LH es baja y su velocidad, sostenida. La liberación pulsátil comienza al inicio
de la pubertad y durante muchos años solo se manifiesta en el periodo de sueño. Una vez establecidos los
ciclos menstruales funcionales, la liberación pulsátil de LH se produce durante las 24 horas, presentando
cambios mensuales, de manera que, a mitad del ciclo, durante la ovulación, la concentración aumenta
bastante. En la mujer menopáusica, cuyos ovarios no son funcionales, los niveles medios circulantes de LH son
altos y los pulsos ocurren con alta frecuencia. Esto ocurre porque la producción de estrógenos desciende por
debajo de un valor crítico, y por tanto ya no pueden inhibir la producción de LH.

OVARIOS Y FOLÍCULOS OVÁRICOS

Los folículos ováricos son la unidad funcional del ovario y tiene doble función. Por un lado, se encargan de la
gametogénesis y, por otro, de la producción de hormonas sexuales femeninas (“glándulas”). Dentro del ovario,
los podemos encontrar en sus distintos estadios.

Folículo primordial

Constituyen la “reserva ovárica”. Al ocurrir la primera

menstruación tenemos aproximadamente 300.000.
Posee tan solo una capa de células de la granulosa
(epitelio simple).

Folículo primario

Siguen teniendo una sola capa de células de la

granulosa cuboidales, pero entre esta capa y el oocito
aparece la zona pelúcida.

Folículo secundario o preantral

Posee varias capas de las células de la granulosa.

Además, aparecen las células de la teca y hay un mayor
desarrollo de la zona pelúcida. Desde el estadio de
folículo primordial a secundario pasan 120 días, por lo
que no es un ciclo que esté determinado por el ciclo
menstrual. Para que el folículo secundario siga
avanzando es necesaria la acción de la FSH.

Folículo antral

Posee una cavidad o “antro” llena de líquido y enzimas. Su crecimiento está sujeto a la presencia de FSH.
Típicamente, durante un ciclo menstrual, se reclutarán entre 15-20 folículos antrales.

Folículo predominante

De esos 15-20 folículos antrales reclutados, solo uno de ellos será el predominante, mientras que los demás
entran en atresia. Así, el que expulsa el óvulo es solo uno (aunque puede haber poliovulación). Estos que se
reclutan y comienzan a producir estradiol, son los que más receptores de FSH tienen en su membrana, y el
que más receptores “pone” será el predominante.

A partir de los 32-33 años, el número de folículos que se recluta va disminuyendo hasta llegar a uno. Este
folículo dominante funciona como glándula (los que se están reclutando también) y será el cuantitativamente
más importante en la producción de estradiol.

3
CICLO MENSTRUAL

Fase folicular

Durante unos pocos días al comienzo de cada

ciclo sexual mensual (el día 1 es el primer día
de regla), las concentraciones de FSH y LH
secretadas en la hipófisis experimentan un
ligero aumento; el ascenso de FSH es algo
mayor y precede en unos días al de LH. Estas
hormonas, sobre todo la FSH, inducen el
crecimiento acelerado de 6-12 folículos
primarios cada mes. El efecto inicial es la
proliferación rápida de las células de la
granulosa, con lo que las capas de dichas
células se multiplican. Además, externamente
se forman las células de la teca, que tienen la
capacidad de secretar hormonas sexuales
(sobre todo la teca interna).

Tras la fase proliferativa inicial de crecimiento,

que dura unos días, una masa de células de la
granulosa secreta un líquido folicular que
contiene una elevada concentración de
estrógenos, una de las hormonas sexuales
femeninas más importantes. La acumulación
de este líquido hace que aparezca una cavidad
o antro, en el interior de la masa de células de
la granulosa.

El crecimiento inicial del folículo primario hasta la etapa antral depende sobre todo de la FSH. Después se
produce un crecimiento muy acelerado de los folículos debido a que se secretan estrógenos al interior del
folículo, lo que hace que las células de la granulosa formen cantidades crecientes de receptores de FSH y
produce un efecto de retroalimentación positiva, haciendo que las células de la granulosa sean aún más
sensibles a FSH y, además, la FSH y los estrógenos se asocian para estimular también a los receptores de LH
en las células de la granulosa, permitiendo así la estimulación de estas células por la LH, además de por la FSH,
e induciendo un rápido incremento de la secreción folicular.

Por tanto, una vez que los folículos antrales comienzan a crecer, su desarrollo posterior es muy rápido. El óvulo
también aumenta unas 3 o 4 veces su diámetro.

Antes de que se produzca la ovulación, uno de los folículos comienza a crecer más que los demás; los restantes
empiezan a involucionar (atresia).

Ovulación

Se produce normalmente en el día 14 del ciclo. La LH es necesaria para el crecimiento folicular final y la
ovulación. Sin esta hormona, incluso aunque estén disponibles grandes cantidades de FSH, el folículo no
progresa hasta la etapa de ovulación

Unos dos días antes de la ovulación, el ritmo de secreción de LH por la hipófisis sufre un notable aumento
hasta alcanzar un máximo unas 16 horas antes de la ovulación. La FSH también sufre un notable aumento y

4
las dos hormonas actúan de forma sinérgica para hacer que el folículo se hinche con rapidez. La LH también
tiene el efecto específico de convertir a las células de la granulosa y de la teca en células secretoras,
principalmente de progesterona. Por tanto, el ritmo de secreción de estrógenos comienza a disminuir
aproximadamente un día antes de la ovulación, a la vez que empiezan a secretarse cantidades crecientes de
progesterona.

En pocas horas se producen dos hechos, ambos necesarios para la ovulación: 1) la teca externa comienza a
liberar enzimas proteolíticas, que disuelven la cápsula folicular y 2) crecimiento rápido de nuevos vasos
sanguíneos en el interior del folículo y comienzan a secretarse prostaglandinas. Estos efectos producen las
trasudaciones de plasma al interior del folículo, contribuyendo a que se hinche. Finalmente, el folículo se
rompe y expulsa al óvulo.

Fase lútea

Durante las primeras horas tras la expulsión del óvulo del folículo, las células de la granulosa y de la teca
interna se convierten en células luteínicas, que aumentan dos o más veces su diámetro y se llenan de
inclusiones lipídicas, lo cual les da un aspecto amarillento. Este proceso se denomina luteinización y el
conjunto de la masa de células se denomina cuerpo lúteo. Este proceso depende principalmente de la LH.

Las células de la granulosa del cuerpo lúteo forman grandes cantidades de progesterona y estrógenos
(durante la fase lútea sobre todo progesterona), mientras que las células de la teca producen principalmente
andrógenos como la testosterona. Sin embargo, la mayor parte de estas hormonas son convertidas por la
enzima aromatasa en estrógenos.

Después de unos días el cuerpo lúteo comienza a involucionar y termina por perder su función secretora,
convirtiéndose en el cuerpo albicans, que al cabo de algunos meses termina por ser reabsorbido. Los
estrógenos en especial y en menor grado la progesterona, ambos secretados por el cuerpo lúteo, ejercen un
poderoso efecto de retroalimentación sobre la adneohipófisis para mantener bajos los índices de FSH y LH.
Además, las células luteínicas secretan pequeñas cantidades de la hormona “inhibina”, que inhibe
especialmente la secreción de FSH. En consecuencia, las concentraciones sanguíneas de FSH y LH descienden
y la pérdida de estas hormonas hace que el cuerpo lúteo degenere.

La involución final se produce casi exactamente al final de día 26 del ciclo sexual femenino, dos días antes del
comienzo de la menstruación. En ese momento, la interrupción brusca de la secreción de estrógenos,
progesterona e inhibina elimina la inhibición por retroalimentación de la adenohipófisis, permitiendo que
comience de nuevo la secreción de cantidades crecientes de LH y FSH.

HORMONAS SEXUALES PRODUCIDAS EN EL OVARIO (he completado las acciones de cada una)

Estrógenos

En la mujer normal no gestante, solo los ovarios secretan cantidades importantes de estrógenos, aunque
también la corteza suprarrenal produce pequeñas cantidades. En el plasma de la mujer dolo hay cantidades
significativas de tres estrógenos: estradiol, estrona y estriol. El principal estrógeno secretado por los ovarios
es el estradiol.

En plasma, los estrógenos viajan de las siguientes formas:

- Unidos a una globulina transportadora de hormonas sexuales: 60%

- Unidos a la albúmina: 20%
- Libres: 20%

5
Las principales acciones de los estrógenos son:

1. Acciones somáticas
o Redistribución de la grasa corporal
o Estímulo del crecimiento (brote puberal)
o Cierre de las epífisis óseas
o Aumento de la masa ósea: estimulación de la osteoprotegerina, que inhibe la resorción ósea.
Por ello, tras la menopausia, las mujeres son tendentes a desarrollar osteoporosis.
o Desarrollo de las características sexuales secundarias
2. Sobre los órganos reproductores
o Aumento de receptores para progesterona, de cara a que cuando ocurra el aumento de
progesterona el endometrio pueda responder a ella.
o Efector tróficos sobre útero y vagina
o Aumento del flujo sanguíneo uterino
o Proliferación endometrial
o Secreción de moco cervical filante
o Aumento del pH vaginal
o Proliferación de tejido glandular del útero y las trompas.
o Aumento del número de células ciliadas de las trompas de Falopio.
o Transformación del epitelio vaginal de cúbico a estratificado, más resistente.
3. Sobre las mamas
o Crecimiento mamario
o Desarrollo ductal (embarazo). No completan la tarea de convertir las mamas en órganos
productores de leche, para lo cual son necesarias la progesterona y la prolactina.
4. Efectos vasculares y metabólicos
o Aumento de la NOS endotelial
o Aumento de la relación HDL/LDL colesterol
o Aumento del fibrinógeno circulante
o Aumento del depósito de grasa
o Ligero aumento del metabolismo corporal
o Retención de sodio y agua (solo importante en la gestación, por la producción de estrógenos
por parte de la placenta)
5. Efectos sobre el SNC y la adenohipófisis
o Modificación de la conducta sexual (estro o celo en animales)
o Aumento de la excitabilidad neuronal
o Aumento de la sinaptogénesis y la neurogénesis
o Regulación de la secreción de gonadotropinas
o Aumento de la GH y prolactina
6. Otros
o Aumento de la síntesis proteica hepática (TBG, CBG, SHBG). Influye sobre todo sobre la síntesis
de proteínas de transporte de otras hormonas.
o Efectos inmunomoduladores (positivos en general). Así, parece ser que durante la primera
parte del ciclo las mujeres están más inmunoprotegidas.
o Aumento de la vascularización de la piel, además de hacerla más blanda y, en general, más
tersa.

6
Progesterona

Es el principal gestágeno. En la mujer normal no embarazada solo se secreta progesterona en cantidades

significativas en la segunda mitad del ciclo ovárico y toda ella procede del cuerpo lúteo.

En plasma, la progesterona viaja de las siguientes formas:

- Unida a la transcortina: baja afinidad

- Unida a la albúmina: baja afinidad

Las principales acciones de la progesterona son:

1. Somáticas
o Aumento de la temperatura corporal
o Aumento de la frecuencia respiratoria
2. Sobre los órganos de reproducción
o Estímulo de conversión de estriol a estrona
o Inducción de la fase secretora endometrial (del útero y de las trompas)
o Inhibición del efecto proliferativo de los estrógenos sobre el endometrio
o Inhibición de la motilidad miometrial para evitar la expulsión del óvulo implantado.
o Secreción de moco cervical espeso
o Disminución del pH vaginal
3. Mamas
o Desarrollo alveolar (embarazo), dándole a las células alveolares carácter secretor. No
obstante, la expulsión de leche depende, en última instancia, de la prolactina.
4. Vasculares/metabólicos
o Disminución de la relación HDL/LDL colesterol
o Disminución de la sensibilidad insulina
5. Efectos sobre el SNC y adenohipófisis
o Somnolencia, sedación
o Disminución de la excitabilidad neuronal
o Regulación de la secreción de gonadotrofinas
6. Otros
o Efectos inmunomoduladores (en general negativos)
o Retención de líquido (aumento de la aldosterona libre ¿?)

Síntesis se estrógenos y progesterona

Se sintetizan en los ovarios a partir, sobre todo, del colesterol sanguíneo, pero en pequeña medida también a
partir de acetil coA. Durante la síntesis se producen primero progesterona y andrógenos (y androstendiona);
después, durante la fase folicular del ciclo ovárico y antes de que estas dos hormonas iniciales puedan
abandonar los ovarios, la acción de la enzima aromatasa en las células de la granulosa convierte en estrógenos
a casi todos los andrógenos y a gran parte de la progesterona. Las células de la teca carecen de aromatasa,
por lo que no pueden realizar esta acción. Sin embargo, los andrógenos se difunden fuera de las células de la
teca hacia las células de la granulosa, donde son convertidos en estrógenos por la aromatasa, cuya actividad
está estimulada por la FSH.

Durante la fase luteínica del ciclo se forma demasiada progesterona para ser convertida, lo que refleja la gran
secreción de progesterona hacia la sangre circulante en este momento. Además, los ovarios solo secretan al
plasma la 15ª parte de la testosterona que secretan los testículos masculinos.

7
SÍNTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS EN EL FOLÍCULO DOMINANTE

Fase folicular

La esteroidogénesis ovárica necesita de las células de la teca y de la granulosa. Como se ha comentado

anteriormente, las células de la teca expresan receptor para LH y producen andrógenos. Las concentraciones
basales de LH estimulan la expresión de enzimas esteroidogénicas y también del receptor de LDL y HDL
(permite la entrada del precursor, el colesterol, aunque también hay una pequeña síntesis de novo). Las células
de la teca muestran una importante expresión de CYP11A1, 3βHSD y CYP17. Los andrógenos (principalmente
androstendiona, aunque también algo de testosterona) liberados por la teca se difunden a las células de la
granulosa (algo de testosterona difunde hacia la sangre), que expresan un gran número de receptores de FSH
y son muy sensibles a esta hormona, que regula al alza la expresión del gen de la CYP19 (aromatasa) y su
actividad. La CYP19 convierte la androstenodiona en estrona, y convierte la testosterona en estradiol. Las
células de la granulosa expresan isoformas activadoras de 17βHSD que, en ultimo término, dirigen la
esteroidogénesis hacia la producción de estradiol. Además, la FSH induce la expresión de la inhibina B durante
la fase folicular.

Es importante destacar que la

FSH induce también la expresión
de receptores para LH en las
células de la granulosa durante
la segunda mitad de la fase
folicular. Por tanto, las células de
la granulosa se vuelven sensibles
a las dos gonadotropinas, lo que
permite a estas células
mantener una elevada
concentración de CYP19 a pesar
de que disminuyan las
concentraciones de FSH. La
aparición de receptores para LH
también garantiza que estas células de la granulosa respondan al pico de LH.

8
Fase lútea

Las células de la teca y de la granulosa expresan receptores para LH en el momento del pico de LH. Este pico
induce la diferenciación de las células de la granulosa, un proceso que continúa durante varios días después
de la ovulación. Durante el periodo periovulatorio, el pico de LH induce los siguientes cambios en la actividad
esteroidogénica de las células de la granulosa:

- Inhibición transitoria de la expresión de CYP19 y, en consecuencia, de la producción de estrógenos.

La rápida disminución de estrógenos ayuda a desactivar el mecanismo de retroalimentación positiva
sobre la secreción de LH.
- Degradación de la lámina basal y
vascularización de las células granulosas.
Esto determina que el colesterol unido a
HDL y LDL sea accesible a estas células para
la esteroidogénesis. El pico de LH aumenta
también la expresión del receptor de LDL y
HDL en las células de la granulosa.
- Aumento de expresión de la proteína
StAR, CYP11A1 y 3ΒHSD. Como la
actividad de la CYP17 no se produce en las
células de la granulosa, estas empiezan a
secretar progesterona, y las
concentraciones de progesterona
aumentan de forma gradual en la siguiente
semana.

CONTROL DEL CICLO HORMONAL

*Anexo de la profesora

9
CICLO UTERINO

Asociado con la producción mensual cíclica de estrógenos y progesterona por los ovarios se desarrolla un ciclo
endometrial en el revestimiento uterino que consta de tres fases: proliferación, secreción y menstruación.

Fase proliferativa o estrogénica

Ocurre antes de la ovulación. Al comienzo de cada ciclo mensual, la mayor parte del endometrio se descama
con la menstruación. Luego de esta, solo persiste una fina capa de estroma endometrial y las únicas células
epiteliales presentes son las localizadas en las partes profundas de las glándulas del endometrio (capa basal).
Bajo la influencia de los estrógenos, secretados en cantidades crecientes por el ovario durante la primera fase
del ciclo mensual ovárico, las células del estroma proliferan con rapidez, de manera que la superficie
endometrial se reepitaliza entre 4 y 7 días tras el comienzo de la menstruación (estrado o capa funcional).

Durante la semana y media siguiente, es decir, antes de que se produzca la ovulación, el endometrio aumenta
mucho de espesor debido al creciente número de células estromales y el crecimiento de las glándulas
endometriales, lo que además se acompaña de la formación de nuevos vasos sanguíneos.

Fase secretora

Ocurre tras la ovulación. Durante la mayor parte de la última mitad del ciclo mensual, después de la ovulación,
el cuerpo lúteo secreta grandes cantidades de progesterona y estrógenos. Los estrógenos producen una ligera
proliferación adicional del endometrio, mientras que la progesterona provoca el desarrollo secretor del
endometrio. Las glándulas se vuelven tortuosas y el aporte sanguíneo se sigue incrementando.

El objetivo general es producir un endometrio muy secretor, capaz de ofrecer unas condiciones adecuadas
para la implantación de un óvulo fecundado.

Menstruación

En ausencia de fecundación, unos dos días antes de que termine el ciclo menstrual, el cuerpo lúteo ovárico
involuciona de forma brusca y la secreción de estrógenos y progesterona disminuye a valores muy bajos.
Después se produce la menstruación que se debe a la caída brusca de los estrógenos y, sobre todo, de la
progesterona, al final del ciclo ovárico menstrual. De manera gradual, las capas externas necróticas del
endometrio se separan del útero hasta que, unas 48 horas después del comienzo de la menstruación, todas
las capas superficiales se han descamado.

10
TEMA 9: HORMONAS SEXUALES MASCULINAS

Las funciones reproductoras masculinas pueden dividirse en tres apartados principales: 1) la espermatogenia
o formación de espermatozoides; 2) la realización del acto sexual masculino y, 3) la regulación de las funciones
reproductoras del varón por diversas hormonas. Asociados a estas funciones reproductoras están los efectos
de las hormonas sexuales masculinas en los órganos sexuales accesorios, el metabolismo celular, el
crecimiento y otras funciones del organismo.

ANATOMÍA FISIOLÓGICA DE LOS ÓRGANOS SEXUALES MASCULINOS

El testículo está compuesto por hasta 900 túbulos

seminíferos, en los que se forman los
espermatozoides. Estos se vacían después al
epidídimo, de unos 6 metros de longitud. El epidídimo
se abre al conducto deferente inmediatamente antes
de su desembocadura en el cuerpo de la glándula
prostática.

Dos vesículas seminales, localizadas una a cada lado de

la próstata, desembocan en el extremo prostático de la
ampolla y el contenido de esta y las vesículas seminales
pasa al conducto eyaculador y desde él a la uretra
prostática.

Por último, la uretra, provista de moco procedente de

numerosas glándulas uretrales a lo largo de toda su
longitud y, todavía en mayor cantidad, de las glándulas
bulbouretrales o de Cowper, bilaterales situadas cerca del origen de la uretra.

En túbulos seminíferos se desarrolla la espermatogénesis. Desarrollan una pared gruesa y compleja llamada
epitelio seminífero, compuesta por 2 tipos de células: las células germinativas (espermatogonias), que
proliferan y se diferencian en espermatozoides; y las células de Sertoli, que sostienen a las células
germinativas e intervienen en su nutrición. Una lámina basal separa el epitelio seminífero del tejido conectivo
circundante en donde se encuentran las células de Leydig que producen testosterona.

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ESPERMATOGÉNESIS

Durante la formación del embrión, las células germinales primordiales emigran hacia los testículos y se
convierten en células germinales inmaduras llamadas “espermatogonias”, que ocupan las dos o tres capas
más internas de los túbulos seminíferos. Las espermatogonias comienzan a dividirse por mitosis a partir de la
pubertad y continúan proliferando y diferenciándose a los estadios definitivos de desarrollo para formar
espermatozoides.

La espermatogenia tiene lugar en todos los túbulos seminíferos durante la vida sexual activa, como
consecuencia de la estimulación por las hormonas gonadotropas de la adenohipófisis, comenzando por
término medio a los 13 años y continuando durante el resto de la vida, aunque disminuye notablemente en
la vejez.

En esta primera fase, las espermatogonias emigran a la

luz central del túbulo seminífero entre las células de
Sertoli. Las espermatogonias que atraviesan la barrera y
penetran en la capa de células de Sertoli se modifican
progresivamente y aumentan de tamaño para formar
espermatocitos primarios grandes. Cada espermatocito
primario se divide para formar dos espermatocitos
secundarios. Al cabo de unos días, estos espermatocitos
se dividen a su vez para formar espermátides, que tras
varias modificaciones acaban convirtiéndose en
espermatozoides.

Durante la etapa de modificación desde la fase

espermatocito a la de espermátide, los 46 cromosomas
(23 pares) del espermatocito se reparte, de manera que
23 cromosomas van a una espermátide y los otros 23, a
la otra. Es decir, el proceso meiótico, a diferencia de lo
que ocurría en la mujer, en el hombre se completa.

Cuando se forman las espermátides, estas todavía

tienen las características típicas de las células
epiteloides, pero pronto comienzan a alargarse para
formar los espermatozoides, cada uno compuesto por
cabeza y cola.

El proceso de espermatogénesis completo dura alrededor de 72 días. Se forman 200 millones de

espermatozoides al día (aproximadamente lo que se expulsa en una eyaculación).

Tras su formación en los túbulos seminíferos, los espermatozoides tardan varios días en recorrer el epidídimo.
Los espermatozoides extraídos de los túbulos seminíferos y de las primeras porciones del epidídimo son
inmóviles e incapaces de fecundar un óvulo. Sin embargo, tras 24-48 horas en el epidídimo, desarrollan la
capacidad de motilidad, aunque proteínas inhibidoras impiden el movimiento real hasta después de la
eyaculación.

Los espermatozoides se almacenan en el epidídimo y, en su mayoría, en el conducto deferente (donde pueden

durar hasta un mes).

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COMPOSICIÓN DEL SEMEN

El semen se compone del líquido y los espermatozoides del conducto deferente (10%), el líquido de las
vesículas seminales (60%), el líquido de la glándula prostática (30%) y pequeñas cantidades procedentes de
las glándulas mucosas, sobre todo de las bulbouretrales.

*Moco: glucoproteínas

PUBERTAD MASCULINA Y NIVELES HORMONALES

En general, la testosterona es la responsable de las

características distintivas del cuerpo masculino. Incluso
durante la vida fetal, la gonadotropina coriónica placentaria
estimula a los testículos para que produzcan cantidades
moderadas de testosterona durante todo el periodo de
desarrollo fetal y durante 10 semanas o más después del
nacimiento; durante la niñez y hasta los 10-13 años, la
producción de testosterona es casi nula. A partir de ese
momento, la secreción de la hormona aumenta con rapidez
bajo el estímulo de las gonadotropinas hipofisarias al
comienzo de la pubertad y continúa durante la mayor parte
del resto de la vida, descendiendo rápidamente más allá de
los 50 años.

La elaboración de testosterona en los testículos fetales se

inicia hacia la séptima semana de vida embrionaria. De hecho,
una de las principales diferencias funcionales entre los
cromosomas sexuales femenino y masculino es que este
último tiene el gen SRY que codifica una proteína llamada SRY
que inicia una cascada de activaciones génicas que hacen que
las células de la cresta genital se diferencien en células

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secretoras de testosterona y se convierten finalmente en los testículos, mientras que el cromosoma femenino
hace que esta cresta se diferencia en células que secretan estrógenos.

Por tanto, la testosterona secretada primero por las crestas genitales y más tarde por los testículos fetales, es
la responsable del desarrollo de las características corporales masculinas.

Como veremos, entre sus acciones están provocar el descenso de los testículos (durante los últimos 2 o 3
meses de gestación), crecimiento del vello corporal siguiendo la distribución típicamente masculina,
reducción del crecimiento de pelo en la parte superior de la cabeza (influye en la calvicie), aumento del tamaño
de la laringe (voz grave), aumento del tamaño del pene, el escroto y los testículos, etc.

CONTROL HORMONAL DE LA ESPERMATOGÉNESIS Y DE LA LIBERACIÓN DE TESTOSTERONA

Una parte importante del control de las funciones

sexuales, tanto en varón como en la mujer,
comienza en la secreción de GnRH que, a su vez,
estimula la secreción de LH y FSH. La LH es el
estímulo primario para la secreción de
testosterona; la FSH estimula principalmente la
espermatogenia.

Las células intersticiales de Leydig secretan

testosterona solo cuando son estimuladas por LH.
Además, la secreción de testosterona aumenta en
proporción casi directa con la cantidad de LH
disponible. En condiciones normales, en los
testículos de los niños se encuentran muy pocas
células de Leydig maduras (excepto durante unas
pocas semanas tras el nacimiento) hasta
aproximadamente los 10 años.

La testosterona secretada en respuesta a LH tiene el efecto recíproco de inhibir la secreción de LH y la de

GnRH. Esto, a su vez, reduce la secreción de LH y FSH y la disminución de la LH inhibe la secreción de
testosterona.

Por otro lado, la FSH se une a receptores específicos situados en la superficie de las células de Sertoli de los
túbulos seminíferos, lo que hace que se sinteticen proteínas que estimulan las espermatogénesis. Entre las
proteínas que se secretan está la proteína de unión a andrógeno (ABP), que se une a la testosterona,
aumentando los niveles locales de esta hormona en los túbulos seminíferos, lo cual es esencial para la
formación de espermatozoides. Al mismo tiempo, la testosterona (y la DHT) que difunde al interior de los
túbulos desde las células de Leydig también ejerce un poderoso efecto trófico sobre la espermatogenia. Por
tanto, para que esta tenga lugar son necesarias tanto la FSH como la testosterona.

Cuando los túbulos seminíferos no producen espermatozoides, se produce un notable aumento de la

secreción de FSH. A la inversa, cuando la espermatogenia es demasiado rápida, la secreción de FSH disminuye.
Se cree que la causa de este efecto de retroalimentación negativa sobre la adenohipófisis es la secreción de
otra hormona, denominada inhibina por las células de Sertoli. Esta hormona ejerce un poderoso efecto directo
inhibidor sobre la adenohipófisis y quizás también un ligero efecto sobre el hipotálamo, inhibiendo la secreción
de GnRH.

*La dihidrotestosterona puede también mediar esta retroalimentación negativa.

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CÉLULAS DE SERTOLI

Estas células presentan receptores tanto para FSH como para andrógenos, como ya hemos indicado
anteriormente. Se localizan rodeando a los espermatozoides para guiarlos hacia la luz del túbulo seminal.
Además, en el procedimiento de la espermatogénesis digieran los cuerpos residuales (puentes
citoplasmáticos) que se producen. Otra de sus funciones importantes es formar la barrera hematotesticular,
para crear un microambiente nutricional e inmunológico especial para la espermatogénesis, creando además
una barrera para ciertos factores tóxicos. Esta barrera es dinámica, permite la migración de espermatocitos
de la zona basal a la adluminal, e infranqueable por células pertenecientes al sistema inmunitario como son
los linfocitos. Los complejos de unión que forman parte de esta barrera empiezan a aparecer en la pubertad,
cuando las células de Sertoli han dejado de dividirse y ha comenzado la actividad meiótica, lo que incluye la
aparición de los antígenos específicos de células meióticas y haploides que el sistema inmune puede
reconocer, por lo que es necesario su aislamiento. Una rotura en la barrera hematotesticular puede provocar
que el sistema inmunitario reconozca los espermatozoides como agentes extraños (debido a su condición de
células haploides) y cree anticuerpos contra los espermatozoides.

Finalmente, producen una serie de hormonas y proteínas:

- Estradiol: por la producción de la enzima aromatasa. El estradiol fomenta la espermatogénesis.

- ABP (proteína transportadora de andrógenos: mantiene la concentración local de andrógenos.
- Inhibina
- Hormona antimülleriana (durante el desarrollo): inhibe la formación del conducto de Müller
femenino.

CÉLULAS DE LEYDIG

Se trata de células productoras de hormonas androgénicas (células esteroidogénicas), siendo el principal

andrógeno la testosterona. A su vez, la testosterona puede sufrir una conversión periférica a
dihidrotestosterona (DHP) o a estradiol.

El transporte de hormonas masculinas por la sangre, como cabe esperar, ocurre mediante la unión de estos a
las siguientes proteínas:

- Globulina fijadora de esteroides sexuales (SSBG): 60-70%

- Albúmina: 30-40%
- Libre: 2-3%

TESTOSTERONA Y ESPERMATOGÉNESIS

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Existe una importante «asa ciega» en el eje reproductor masculino, que se basa en el hecho de que las
concentraciones intratesticulares de testosterona tienen que ser 100 veces superiores a las circulantes de
la hormona para que se mantenga la espermatogénesis normal; sin embargo, las concentraciones circulantes
de testosterona son las responsables de la retroalimentación negativa sobre la hipófisis y el hipotálamo. Esto
implica que la administración exógena de testosterona puede aumentar las concentraciones circulantes para
inhibir la LH, pero no lo suficiente como para que se acumulen dentro del testículo en las cantidades necesarias
para la espermatogénesis normal. Sin embargo, la reducción de las concentraciones de LH reducirá la
producción intratesticular de testosterona en las células de Leydig, con la consiguiente reducción de la
espermatogénesis.

Explicación de la imagen: Diferencia entre las concentraciones de testosterona intratesticular y circulante y su

importancia en el eje hipotálamo-hipófisis-testículo. Imagen izquierda: circuito de retroalimentación del
hombre adulto normal. Imagen derecha: administración de testosterona (o análogo de andrógenos) que
aumenta las concentraciones de testosterona circulante (andrógenos), lo que a su vez aumenta la
retroalimentación negativa sobre la liberación de LH. La reducción de LH disminuye la actividad de las células
de Leydig y la producción intratesticular de andrógenos. Las menores concentraciones intratesticulares de
testosterona reducen la producción de espermatozoides y pueden ser causa de infertilidad. Obsérvese que el
circuito de retroalimentación de inhibina se ha omitido en este diagrama.

ACCIONES DE LA TESTOSTERONA, DHT Y ESTRADIOL EN EL HOMBRE

La testosterona realiza una acción directa (es decir, sin necesidad de convertirse en DHT) sobre varios tipos
celulares. Como ya se comentó antes, la testosterona regula la función de las células de Sertoli. Induce el
desarrollo del tracto masculino a partir del conducto mesonéfrico en ausencia de 5α-reductasa. La
testosterona realiza también varios efectos metabólicos, como aumentar las lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL) y LDL, al tiempo que reduce la HDL, induce el depósito de tejido adiposo abdominal, aumenta
la producción de hematíes, fomenta el crecimiento y la salud del hueso, y ejerce un efecto anabólico sobre las
proteínas en el músculo. La testosterona es suficiente para mantener la función eréctil y la libido.

Obsérvese que algunos de estos efectos se deben a la acción de la propia testosterona, mientras que otros se
median por la dihidrotestosterona (DHT) y el estradiol (E2) tras ser producidos a partir de la testosterona.