Clase 13/10

Introducción a farmacología SNC

El sistema nervioso se puede subdividir en 2 agrupaciones o sistemas.

Estos son el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico.

El sistema nervioso central se encuentra constituido por el encéfalo y la

médula espinal, estos órganos poseen dentro de su constitución vías
nerviosas tanto ascendentes como descendentes.

El sistema nervioso periférico se encuentra compuesto por neuronas

motoras y neuronas sensitivas.

Además, se puede clasificar de otra manera, separándolo en sistema

nervioso somático y sistema nervioso autónomo, el cual a su vez se
subdivide en sistema nervioso simpático y sistema nervioso para
simpático.

Estructuras del cerebro

Estructuras corticales: o corteza cerebral se dividen en distintos lóbulos:
frontal (A), parietal (B), cingulado (C), occipital (D), temporal e insular.
Además, estos lóbulos están divididos por la mitad en dos hemisferios: el
derecho y el izquierdo.
Estructuras subcorticales: son aquellas que quedan bajo la corteza
cerebral, como el cuerpo calloso (1) que une los dos hemisferios, el
tálamo (2), los ganglios basales, amigdala, hipocampo y cuerpos mamilares (6).

Los Fármacos que actúan en el SNC se pueden dividir en:

-Neurológicos: se usan en enfermedades que implican neurodegeneración como el Parkinson.
-Psiquiátricos: se usan en enfermedades como la depresión, la psicosis, entre otras.

-Analgésicos: son conocidos como opioides y tienen un efecto desde la médula al encéfalo.
Hay fármacos que actúan para patologías en específicas que luego derivan en los otros grupos.
Para que los fármacos actúan en el SNC necesariamente deben cruzar la barrera hematoencefálica y debe ser por lo tanto
muy liposoluble para atravesar vasos sanguíneos de esta barrera, estos fármacos deben estar no ionizados y en algunos
casos usar sistemas de transporte específicos.

Este esquema muestra en la parte superior que la neurona

pasa por una síntesis de un neurotransmisor que se almacena en
vesículas para ser liberadas posteriormente debido a un estímulo
para que luego el neurotransmisor actúe en los receptores
específicos en la neurona post sináptica.

Este proceso muestra que puede ser regulado por fármacos ya

sea inhibiendo o activando ciertas etapas como:
-el proceso de síntesis

-transporte de iones como bloquear la entrada de calcio para que se disminuya la liberación del neurotransmisor

-también se puede bloquear el almacenamiento del neurotransmisor

-la liberación del neurotransmisor de la vesícula, existiendo fármacos que modulen la liberación del transmisor, o que
generen cambios en la entrada de calcio de manera así potenciar o inhibir la liberación de neurotransmisores.

-La inhibición o potenciador de los receptores post sinápticos

* En general los neurotransmisores tienen más de un receptor en el que pueden actuar en la neurona post sináptica.

* La diferencia entre un agonista (que puede ser parcial) y un potenciar es que un agonista puede por si solo unirse a
un receptor (sin presencia del neurotransmisor) y desencadenar una respuesta en cambio una potenciador aumenta
la respuesta del neurotransmisor ya sea inhibiendo o activando.

Los neurotransmisores también tienen la capacidad de actuar sobre receptores presinápticos, los cuales pueden modificar
la liberación de neurotransmisor mediante mecanismos de retroalimentación.

Además, pueden ser recapturados para ser nuevamente almacenados mediante canales presentes en las neuronas
presinápticas. Por tanto, en este mecanismo también se puede actuar farmacológicamente, inhibiendo o estimulando la
recaptación.

También existen receptores en la neurona presináptica para el mismo neurotransmisor que se libera para que de esta
manera se regule y se controle esta liberación.

Además, existen enzimas capaces de degradar al neurotransmisor para recapturarlo, las cuales también pueden ser
moduladas con fármacos.

En esta imagen se ven receptores presinápticos en una

neurona noradrenérgica donde la noradrenalina actúa en
receptores post sinápticos, pero también en receptores
presinápticos en este caso es alfa 2 que tiene un efecto
inhibitorio en la liberación de noradrenalina por lo tanto se
autorregula por un feedback negativo.

En este esquema
muestra que el
neurotransmisor
liberado parte de el es recapturado pero otra parte es degradada por degradación
enzimática, hay fármacos que inhiben o potencian la acción de estas enzimas
degradadoras para que el neurotransmisor siga actuando con los receptores post
sinápticos
 En esta imagen vemos que en el espacio intersináptico encontramos la
enzima COMT que degrada los neurotransmisores liberados, en esta
enzima también actúan fármacos, por lo tanto, los fármacos pueden actuar
tanto fuera de la neurona como dentro en la enzima MAO que también
degrada neurotransmisores.

¿Cuáles son los neurotransmisores más importantes en el SNC?

1-acetilcolina que tiene acción central y periférica

2-aminoácidoss como GABA

3-aminoácidos como glicina

4-aminoácidos como glutamato

5-aminas biógenas como dopamina

6-aminas biógenas como histamina

7-noradrenalina

8-serotonina

9-neuropéptidos, péptidos opioides como encefalina, endorfina

10-Neuropéptidos o taquicininas como la sustancia P (transmisión del dolor) o las Neurocinina A y B

Acciones más importantes de los neurotransmisores

Acetilcolina, dopamina y GABA:

Los receptores nicotínicos de la acetilcolina a nivel central son

diferentes a los presentes a nivel periféricos como músculo
esquelético y los muscarínicos son específicamente m1

La acetilcolina esta relacionada en el control de la memoria y el

control central de las funciones motoras por ello se asocia al
Alzheimer y Parkinson.

-En el caso de la dopamina los receptores D2, D3 Y D4 son muy

similares entre sí y los D1 y D5 tienen mecanismos más diferentes.

-La dopamina está asociada a los mecanismos de recompensa por lo que la relacionan a las adicciones y condiciones
patológicas como esquizofrenia y Parkinson.
- En cuanto al neurotransmisor GABA posee dos receptores GABA A y B y lo relacionan al comportamiento, cognición,
respuesta frente al estrés, control del miedo y ansiedad y este neurotransmisor se asocia en las enfermedades de Ansiedad,
epilepsia, insomnio y el dolor.

Receptores GABA
El receptor GABA A es un receptor ionotrópico inhibitorio que responde a su neurotransmisor con el bloqueo de un canal y
está relacionado con los barbitúricos, benzodiazepinas, etanol, anestésicos generales.

El receptor GABA B está asociado a una proteína G y su respuesta implica la activación de otros sistemas como la inhibición de
la adenil ciclasa disminuyendo el AMPc.

Receptor B Receptor A

En el caso de la serotonina, noradrenalina y glutamato:

-La serotonina tiene al menos 7 grupos de receptores y cada

uno de estos tiene subfamilias. La mayor parte de los
receptores de serotonina están asociados a proteína G con
excepción del 5HT3 que se asocia a un canal iónico.

-La serotonina además de asociarse a las acciones señaladas

en la tabla también se asocia, pero en menor grado al control
del dolor.

- En cuanto a la noradrenalina tiene receptores alfa y Beta

que a su vez cada uno tiene subfamilias.

-El neurotransmisor glutamato (excitatorio) tiene receptores

de NMDA, AMPA y Kainato y sus acciones más importantes
son las neuro plasticidad relacionado con el aprendizaje y el control del dolor.

El glutamato es un aminoácido excitatorio que actúa en receptores que

llevan a la conducción de iones a la célula para producir una
despolarización

El receptor NMDA también se une a la glicina que es inhibitorio por lo

tanto regula la acción excitatoria del glutamato.
 Glicina, péptidos opioides

-Glicina tiene su propio receptor relacionado a la entrada de cloruro, lo

que permite el efecto inhibitorio, pero también se une al receptor
NMDA, en este último tiene una acción moduladora. Se asocia a la
epilepsia, esquizofrenia y la transmisión del dolor.

-En cuanto a los péptidos opioides estos tienen receptores: u, K y delta

que se encuentran en cerebro y en la médula. Dentro de sus acciones
encontramos la analgesia y acciones psicoactivas dado por péptidos
como encefalina y endorfina.

¿Qué son las endorfinas?

-Son péptidos opioides que tienen la misma acción que la morfina pero
que son liberados por nosotros, no son exógenos como la morfina.

En este esquema se observa el receptor de glicina que al activarse

produce la entrada de cloruro provocando una hiperpolarización lo
que le otorga la actividad inhibitoria, la hiperpolarización genera
una supresión de la sensación dolorosa.

Fármacos Antidepresivos
Según la OMS en 2018, en chile la prevalencia de síntomas
depresivos en mayores de 15 años es de 17,5%. Esta enfermedad
es más frecuente en mujeres y además se presenta con mayor
frecuencia entre los 20 y 45 años. Además de una prevalencia
importante en la adolescencia.

Según la guía clínica del minsal, la depresión es definida como un trastorno del humor y el estado de ánimo que puede
manifestarse a través de síntomas como cambios de humor, irritabilidad, falta de entusiasmo, angustia.

Se define como una alteración patológica del estado de ánimo que finaliza en tristeza, acompañado de síntomas y signos
que persisten por a lo menos 2 semanas.

La depresión se divide en 3 grados: leve, moderada y grave, por lo general el uso de fármacos ocurre en depresiones
moderadas a graves, además la terapia farmacológica debe estar siempre acompañada de terapia psiquiátrica y/o
psicológica.

Dentro de la depresión se considera también el trastorno bipolar, debido a que durante esta enfermedad ocurren cambios
entre periodos depresivos y periodos excitativos.

¿Como se origina?

Existen diversas teorías respecto al origen de los estados depresivos, pero la predominante es
la conocida como teoría monoaminérgica, la cual define que la causa se debe a una
disminución de las cantidades de serotonina y noradrenalina. La disminución a veces se
asocia a que hay una falta en la síntesis de estos neurotransmisores por la falta de algún
alimento.
Además, se cree que existe un desequilibrio entre los niveles de neurotransmisores y
receptores.
 Existen otros factores importantes que pueden
intervenir en procesos depresivos, como la inflamación,
que puede intervenir en la activación del eje
hipotalámico, con la liberación de ACTH, CRF (cortisol
reléase factor) y cortisol.

El cortisol en general aumenta en situaciones de estrés.

Por tanto, a través del estresores internos o estresores

externos asociados a procesos inflamatorios, se pueden
iniciar procesos depresivos, ya que aumenta la
inflamación por el sistema inmunológico lo que
disminuye la cantidad de receptores 5HT1, la
neurogénesis, la serotonina, y produce un aumento de la neurodegeneración.

Esto se conoce como hipótesis neurotrópica de la depresión, y que señala que el estrés produce aumentos en los niveles
de cortisol el cual se encuentra relacionado con la neuro plasticidad (adaptación cerebral a los cambios e información
nueva), alterando la capacidad de adaptación neuronal.

Además, este estrés produce una disminución del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF). Se ha observado que
dicho factor se encuentra disminuido en pacientes depresivos y que aumenta al administrarse antidepresivos. Se cree que
BDNF se encuentra asociado al control del ánimo.

El aumento de BDNF permite la neuro plasticidad y los antidepresivos en general producen un aumento de BDNF y cuando
disminuye la neuro plasticidad por el cortisol el BDNF también disminuye.

-El cortisol es antiinflamatorio, pero en este caso como se añaden otros procesos no es capaz de controlar la inflamación
generada por el estrés.
En resumen, el estrés es el que desencadena directamente la depresión
porque al aumentar el cortisol disminuye el factor BDNF el cual permite la
neuro plasticidad a nivel de hipocampo y corteza.

Los antidepresivos hacen el efecto contrario al estrés por ende aumentan

aumentan el factor BDNF, la neuroplasticidad, la serotonina y noradrenalina
y directamente el control de ánimo y la cognición.

Serotonina
La Serotonina es sintetizada desde el aminoácido triptófano, por lo tanto, una
dieta baja en aminoácido triptófano puede desencadenar depresión porque no
se producirá la síntesis de serotonina.
El triptófano es incorporado a través de un transportador dependiente de sodio.
Luego a partir de reacciones enzimáticas se produce la serotonina, para
posteriormente ser almacenada en vesícula para su liberación.

La Serotonina puede actuar sobre autorreceptores presinápticos del tipo 5HT1D.

La serotonina liberada puede ser recapturada a través de un transportador
dependiente de sodio, para su posterior metabolización a través de la enzima
MAO o almacenamiento en vesículas.

Receptores de serotonina
Existen 7 tipos
de receptores de serotonina, conocidos como
receptores 5HT y su estimulación genera
diferentes respuestas, como, por ejemplo, la
estimulación del receptor 5HT2A genera
ansiedad, agitación, trastornos del sueño y
sexuales.

Los receptores de serotonina son todos de tipo

metabotrópico, es decir acoplados a proteína G con excepción del receptor 5HT3 que es de tipo canal iónico.

-La Serotonina posee acciones periféricas y centrales:

 -A nivel periférico se puede encontrar la contracción y relajación del músculo liso, la agregación plaquetaria y modulación
presináptica.

-A nivel central la serotonina posee importancia en la regulación de la memoria, el apetito, el sueño, la ansiedad, la
depresión, el ánimo, la conducta sexual, temperatura, en el sistema cardiovascular.

Tomando en cuenta la hipótesis monoaminérgica:

El tratamiento principalmente consiste en aumentar los niveles de serotonina y/o noradrenalina.

Esto puede ser mediante 3 vías:

-inhibiendo la recaptura (la más común en los antidepresivos)

-inhibiendo la degradación enzimática de serotonina. (actuando sobre la MAO)
-Aumentando su secreción o liberación.

Además, hay fármacos que se comportan como agonistas o agonistas parciales en los receptores de serotonina, pero no
es el mecanismo más importante.

En esta imagen podemos ver la MAO, los receptores

presinápticos como el 5HT1-D y el sistema de recaptura SERT.

Normalmente los receptores 5HT-1 y 5HT-2 son los que están más
involucrados en el tratamiento de la depresión.

Tipos de antidepresivos:
Son muchos grupos, pero la mayoría tienen acciones comunes como:

-inhibidores de la recaptura

-antagonistas del receptor alfa 2

- IMAO reversible.

Inhibidores de la recaptura
 Al inhibir la recaptura de serotonina permite que esta aumente en el espacio intersináptico y así pueda interactuar con los
receptores post sinápticos aumentando la disponibilidad de serotonina.

Dentro de este gran mecanismo de acción se pueden subdividir en:

 Los que inhiben la recaptura de NA > serotonina también llamados como antidepresivos tricíclicos como la
amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, Imipramina, maprotilina, nortriptilina, trimipramina. (aumentan
más NA)

 Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: ISRS: Son actualmente los principalmente usados, dentro
de ellos encontramos a Citalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina. Poseen una acción selectiva en
el sistema de recaptura, no modifican los niveles de NA.

 Inhibidor selectivo de recaptura de NA: Reboxetina, actúa inhibiendo la recaptación de NA a nivel presináptico.

 Inhibidor selectivo de serotonina y NA; Inhibe la recaptura de ambos neuro transmisores de manera relativamente
equitativa (Venlafaxina).

 ISRS con acción antagonista: Existen inhibidores selectivos de serotonina con acción antagonista en ciertos
receptores 5HT, como trazodona que inhibe 5HT2 o con acciones múltiples como la Vortioxetina que tiene acciones
agonistas en los receptores post sinápticos 5HT1 y puede ser también agonista parcial de 5HT1-B y además tiene
efectos antagonistas en 5HT1-D, 5H3, 5HT3, 5HT7 y también tiene acciones sobre el GABA.

Antagonista de receptor alfa 2 adrenérgico

Este tipo de fármacos actúa directamente sobre el receptor alfa 2 adrenérgico, normalmente estos receptores son
inhibitorios, el representante de este grupo es Mirtazapina.

Inhibidores MAO reversibles

Este tipo de fármacos actúa inhibiendo a la enzima MAO de forma reversible, impidiendo la degradación de serotonina, el
representante de este grupo es Moclobemida.

Hay que recordar que la MAO no solo metaboliza serotonina, sino que también noradrenalina, dopamina, entre otras, por
ello es importante que la inhibición sea reversible.

Inhibidores de recaptura
Un aumento en los niveles de serotonina también causa un
aumento de la interacción en los autorreceptores del tipo
5HT1D/1B los cuales inhiben la liberación de serotonina.

Además, serotonina también puede activar los autorreceptores del

tipo 5HT1-A presentes en el soma neuronal, causando un efecto
inhibitorio en la síntesis de serotonina. Por tanto, el aumento de
serotonina no explica por sí solo el efecto antidepresivo.
 Teoría de la adaptación molecular

Existe una teoría conocida como teoría de adaptación molecular, que

explica que los receptores del 5HT1-A se adaptan a los niveles de
serotonina.

Por tanto, se explica por qué este tipo de medicamentos no produce una
disminución del grado de depresión de manera instantánea, sino más bien, lo
hacen de manera lenta, en periodos de tiempo de aproximadamente 2 a más
semanas.

La adaptación ocurre en el transcurso de este tiempo produciéndose una disminución de la población de receptores del
tipo 5HT1-A durante este periodo. Este cambio se traduce en un posterior aumento en la liberación de serotonina.

Entonces para explicar la teoría de adaptación molecular

debemos saber que al usar un fármaco antidepresivo que inhibe
la recaptura de serotonina y por lo tanto aumenta la serotonina
en el espacio intersináptico esta serotonina puede actuar tanto
en los receptores post sinápticos como en los autorreceptores
presentes en el soma de la neurona que son 5HT1-A los cuales
tienen la función de ser inhibitorios para la liberación de
serotonina de las vesículas.
Pero con el paso del tiempo como hay más serotonina de lo normal hay un proceso de adaptación por efecto del fármaco y
se produce una disminución de los autorreceptores 5HT1-A por lo que la inhibición de la liberación de serotonina no es tan
alta.

-En el caso de trastornos bipolares se combinan fármacos como litio y antidepresivos.

Una vez que se deja el tratamiento con el fármaco que inhibe

la recaptura con el paso del tiempo vuelve la cantidad de
autorreceptores de serotonina porque se vuelve al nivel
inicial
Antagonistas alfa 2 adrenérgicos
MIRTAZAPINA:
Las neuronas serotoninérgicas presentan en su estructura
receptores adrenérgicos del tipo alfa 1 (estimulantes) presentes
 en el soma y alfa 2 (inhibitorios) presentes en el terminal sináptico, estos receptores se encuentran regulados por la
actividad de neuronas adrenérgicas, ya que al liberar más noradrenalina esta podrá interactuar con la neurona
serotoninérgica para que esta aumente la liberación de serotonina.
Las neuronas noradrenérgicas a su vez también poseen autorreceptores del tipo alfa 2 por lo que también se puede
autorregular.
La Mirtazapina actúa antagonizando a los receptores del tipo alfa 2 adrenérgicos presentes en la neurona serotoninérgica y
en la neurona adrenérgica, evitando que esta se autorregule y por tanto deje de liberar serotonina y noradrenalina
provocando un aumento directo tanto en la liberación de serotonina y de noradrenalina, dicha noradrenalina liberada actúa
a su vez en los receptores alfa 1 presentes en la neurona serotoninérgica, promoviendo la síntesis y el almacenamiento de
serotonina a nivel del soma neuronal.

Inhibidores reversibles MAO

actúan inhibiendo la metabolización de la serotonina recapturada

uniéndose de manera reversible a la enzima conocida como MAO.
Esto provoca que aumente la disponibilidad de serotonina y que se
almacene en mayor cantidad en vesículas para ser liberada
posteriormente.

LA MAO se divide en dos grupos:

MAO A: es la asociada al tratamiento de la depresión y

metaboliza serotonina como primer sustrato y en menor
grado dopamina y noradrenalina y es inhibida por el
fármaco moclobemida de forma reversible.

la MAO B: metaboliza feniletilamina y dopamina, es

usada para tratamientos como el Parkinson.

Trazadona
La Trazadona es un antidepresivo que es capaz de inhibir la
recaptación de serotonina y además tiene efectos agonistas
parciales a dosis altas en receptores del tipo 5HT1-A
postsinápticos y un efecto antagonista sobre los receptores
5HT2 postsinápticos, este último efecto antagonista controla la
ansiedad, agitación, trastornos del sueño y sexuales que
pueden ser producidos debido a los aumentos de serotonina
relacionados a los antidepresivos.
 Fármacos antidepresivos
Al comparar los diferentes antidepresivos triciclicos, la mayoría de estos tiene un efecto importante sobre el bloqueo de

noradrenalina, en la mayoría de los casos este efecto es por sobre el bloqueo de serotonina, con excepción de
clomipramina que es más selectivo para serotonina, casi todos tienen efecto de bloqueo de receptores de acetilcolina del
tipo muscarínico, lo cual se traduce en efectos anticolinérgicos lo que causa efectos como sequedad bucal, estreñimiento,
efectos sobre la presión ocular, efectos sobre el corazón, efectos sobre la retención de orina, etc. En el caso de trazadona
esta no posee efectos anticolinérgicos.

La mayoría tiene efectos sobre receptores alfa 1, siendo capaz de bloquear receptores periféricos produciendo en algunos
casos hipotensión.

También podemos ver que algunos producen un mayor efecto en el bloqueo de histamina (H1) lo que puede estar
asociado a la somnolencia.

La trazadona junto con la clomipramina son los únicos que poseen efectos específicos sobre la serotonina.

Los inhibidores selectivos de la recaptura de

serotonina, su efecto es bloquear la recaptura de
serotonina por sobre el bloqueo de la recaptura de
NA, pero aun así poseen un leve efecto en la
recaptura de noradrenalina. Sus efectos
anticolinérgicos son menores o nulos a diferencia
de los otros antidepresivos.

También poseen efectos sobre receptores alfa 1 y

alfa 2, pero citalopram, venlafaxina y fluoxetina
carecen de efecto alfa 2.

El citalopram y fluoxetina además poseen efectos sobre el receptor de histamina por lo que causan somnolencia.

-La paroxetina es 10 veces más potente que el citalopram.

-La Sertralina además posee un efecto sobre la recaptura de Dopamina, este efecto no lo poseen los demás antidepresivos.

-Venlafaxina carece de efectos importantes sobre otro tipo de receptores, diferenciándola bastante sobre la mayoría de los
antidepresivos.

-Mirtazepina tiene acción de menor grado sobre la recaptación, pero tiene una importante acción antagonista sobre los
receptores alfa 2 y un muy importante efecto sobre el receptor H1 de histamina.

Características farmacocinéticas
En cuanto a sus propiedades farmacocinéticas su vida media es relativamente heterogénea, por ejemplo, moclobemida y
venlafaxina poseen vidas medias cortas mientras que fluoxetina y mirtazapina poseen vidas medias muy extensas.

En el caso de fluoxetina, produce metabolitos activos por tanto se considera uno de los motivos de su vida media extensa.
La mayoría de los compuestos tienen metabolitos activos.

Vida media corta se le considera cuando es bajo 10 horas.

Vida intermedia entre 12-14 horas

Vida media larga se considera cuando supera las 20 horas.

En cuanto a la biodisponibilidad, varía entre representantes, amitriptilina presenta mayor biodisponibilidad, varios poseen
biodisponibilidades sobre el 90%, algunos como moclobemida poseen rangos que dependen del paciente. En la mayoría de
los casos estos fármacos tienen importante unión a proteínas plasmáticas.

Entre más alta es la unión a las proteínas plasmáticas (sobre 90%) más probable es que tengan interacciones
farmacocinéticas.

Además, los ISRS y otros fármacos inhiben a CYP450, entre estos podemos encontrar: citalopram, fluvoxamina, paroxetina,
sertralina, fluoxetina, mirtazapina, venlafaxina.
Otro parámetro importante para considerar es la estabilización de la concentración plasmática, al estudiar este valor se
puede entender también por qué el efecto antidepresivo de los tricíclicos es tardío ya que la mayoría de estos fármacos
tardan varios días en alcanzar una concentración estable.

Factores que influyen en la respuesta a Antidepresivos

 El intervalo de dosis eficaz es menor con ISRS, lo cual permite ajustar más rápidamente la dosis adecuada.

 Otro factor considerable es la edad, ya que a mayor edad habrá mayor concentración plasmática, por tanto, en
adultos mayores cuesta más estabilizar estas concentraciones para evitar concentraciones tóxicas.

 La presencia de metabolitos activos, fluoxetina da origen a norfluoxetina, un metabolito con actividad importante y
vida media larga, por tanto, las concentraciones plasmáticas estables pueden estar cercanas a las 4 semanas de
iniciado el tratamiento.

 También existen factores estereoquímicas, por ejemplo, los isómeros S del citalopram poseen casi toda la actividad
respecto al isómero R. La forma – de venlafaxina inhibe recaptura NA, mientras que la forma + de venlafaxina
produce mayor efecto sobre la recaptura de serotonina, pero por lo general los fármacos se administran como
mezcla racémica ya que no están separados por los isómeros.

Efectos adversos
Antidepresivos tricíclicos:

poseen acción anticolinérgica, especialmente antimuscarínicos, siendo capaces de producir efectos a nivel del sistema
nervioso central, tales como confusión, delirio, problemas de concentración y memoria, en cuanto a nivel periférico
producen retención urinaria, constipación, visión borrosa, sequedad bucal, aumento de presión intraocular, taquicardia
sinusal y alteraciones en la conducción. Además, causan una disminución del umbral convulsivo, por tanto, pueden
empeorar la sintomatología de personas con trastornos convulsivos.

Contraindicaciones de los antidepresivos tricíclicos:

Estos antidepresivos están contraindicados de manera relativa, en el caso de hipertrofia de próstata, cardiopatía y
arritmias, glaucoma, epilepsia, insuficiencia hepática e insuficiencia renal.

Mientras que están absolutamente contraindicados en embarazos de primer trimestre, lactancia, toxicidad en sobredosis,
retención urinaria, infarto al miocardio y estenosis o estrechamiento pilórica.

Los ISRS:

-Se caracterizan por producir alteraciones gastrointestinales, por el aumento de serotonina que actúa en receptores 5HT3,
causando vómitos, diarrea, náuseas en el caso de fluoxetina, citalopram, sertralina o estreñimiento en el caso de
fluvoxamina y sertralina.

-A nivel del sistema nervioso central provocan agitación y alteraciones del sueño.

-Reacciones extrapiramidales y galactorrea (secreción de leche): La Sertrarlina produce bloqueos del receptor de
dopamina.

-Además, producen alteraciones sexuales como disminución de la libido, retardo orgásmico, disfunción eréctil, menor
lubricación vaginal, asociado a activación de receptor 5HT2

-Estos fármacos pueden estimular durante la primera etapa de uso, el riesgo suicida, especialmente en niños, adolescentes y
adultos jóvenes debido a que no sienten el efecto durante las primeras semanas.

Efectos adversos:
Venlafaxina: que aumenta los niveles de NA produce hipertensión arterial, náuseas, boca seca, estreñimiento, mareos y
somnolencia.

Moclobemida: produce nauseas, insomnio, hepatotoxicidad, parestesia o adormecimiento e hipertensión arterial.

Mirtazapina: induce somnolencia, sequedad bucal, estreñimiento, aumento del apetito, ganancia de peso e hipertensión.

Trazadona: somnolencia, mareo, náuseas, dolor de cabeza y priapismo (erección prolongada). Relacionados con el aumento
de GMPc.

Efectos por supresión del tratamiento

En el caso de la supresión del tratamiento o el cambio de antidepresivos bruscamente, se producen mareos, aturdimiento,
vértigo, parestesia (sensación de hormigueo), ansiedad, diarrea, fatiga, inestabilidad al caminar, dolor de cabeza,
insomnio, irritabilidad, náuseas, temblores y alteraciones visuales. Estos síntomas se producen con todos los
antidepresivos y por lo general ocurren con mayor frecuencia en los ISRS de vida media corta debido a que los niveles
plasmáticos descienden más rápido. También puede ocurrir como parte del síndrome de retiro perinatal.

Interacciones farmacológicas
-En general los IMAO y otros fármacos o alimentos que contengan aminas, es decir, precursores de la serotonina o NA
como el queso producen crisis hipertensivas.

-Al administrar IMAO en conjunto con ISRS se pueden producir crisis serotoninérgicas lo que conlleva temblores,
escalofríos, diaforesis o transpiración excesiva, inquietud e hiperreflexia por lo tanto nunca deben mezclarse ambos
antidepresivos.

-El uso de Antidepresivos tricíclicos (ADT) y anticoagulantes, produce un aumento en la vida media del anticoagulante oral,
debido a que algunos antidepresivos son inhibidores de CYP450, por lo tanto, pueden favorecer la aparición de
hemorragias.

-ISRS combinado con anticoagulantes, aines y corticoides aumentan el riesgo de hemorragias.

-ADT administrados con barbitúricos u otros anticonvulsivantes, producen una disminución de la concentración plasmática
del Antidepresivo por lo que no tendrá efecto en la patología de depresión.
-Antidepresivos (AD) potencian la acción de simpaticomiméticos.

-ISRS inhiben CYP450, específicamente paroxetina y fluoxetina CYP 2D6 y a su vez fluoxetina y fluvoxamina a CYP 3A4.
Estas últimas isoformas son las que metabolizan la mayor parte de los fármacos y entre los dos suman más del 50% de la
capacidad metabolizadora.

Sobredosis de antidepresivos
Los antidepresivos tricíclicos pueden provocar arritmias, con un consumo de más de 2 gramos de imipramina u otro
equivalente, además de convulsiones, depresión respiratoria, hipoxia, hipotermia e hipotensión, retención urinaria y piel
 seca.

En el caso de los ISRS son mucho más seguros ya que su toxicidad se alcanza al administrarse dosis de 30 veces más altas
de lo usual, producen somnolencia, temblores, náuseas, vómitos, convulsiones y alteraciones de la conciencia. Citalopram
es el fármaco con mayor riesgo de muerte por sobredosis.

Uso de ISRS según la fda:

Según la FDA el uso de este tipo de antidepresivos es útil para
trastornos de angustia, de ansiedad generalizada, TOC, fobia
social, trastornos de estrés postraumático, bulimia, trastorno
disfórico premenstrual y dolores crónicos como las fibromialgias.

En general como primera instancia se recomienda el uso de

fluoxetina, sertralina y venlafaxina. A este tratamiento se le
agregan por lo general benzodiazepinas, para controlar ciertos
efectos secundarios.

Categorización de los antidepresivos:

Respecto
a su
contraindicación durante el embarazo existen evidencias
de IMAO asociadas a el origen de malformaciones
gestacionales. En el caso de ISRS también de
complicaciones perinatales y malformaciones.

Amitriptilina, clomipramina, imipramina, y paroxetina

se han asociado a malformaciones cardiacas y
complicaciones perinatales.

Entonces es recomendable que si la persona está

embarazada debe cambiar los antidepresivos si usa inhibidores de la MAO o ISRS.

Antidepresivos recomendados para el tratamiento por médicos generales

 Los médicos generales solo pueden prescribir fluoxetina,
sertralina y venlafaxina, además de ello pueden agregar
una benzodiazepina y si con este tratamiento no se
controla se debe derivar a un psiquiatra.

Clase 14/10/2021

Fármacos que actúan en el receptor GABA a:

sedantes, ansiolíticos, con pocos efectos sobre las funciones motoras

Hipnóticos: produce somnolencia e inducen y mantienen un estado de sueño natural
anestésicos generales que inducen inconciencia

En este esquema se muestra el receptor GABA A, el cual una vez que se

une su neurotransmisor se abre el canal de cloruro provocando una
hiperpolarización que genera un efecto inhibitorio, por lo tanto, todos
los fármacos que actúan en este receptor Gaba producen una
disminución de la actividad general del sistema nervioso central, por
ello su capacidad hipnótica, sedante y ansiolítica.

El receptor GABA posee 5 subunidades con

la parte central donde se conduce el cl-
Acá observamos que para el
neurotransmisor GABA existen dos sitios
al que puede unirse, estos son sitios
unidos entre el alfa 1 con beta 2 y para
el resto de los fármacos el sitio de unión
es diferente.
Para las benzodiazepinas, flumazenil y zolpidem, zopiclona se unen en una zona diferente cada uno del sitio
gamma.
Los barbitúricos se unen en una zona alfa y otra beta
Los anestésicos generales se unen en el sitio beta

-Los receptores compuestos por las subunidades alfa 1, Beta y gamma 2 median la acción sedante, la memoria
anterógrada y en parte el efecto anticonvulsivante.
-Los receptores formados por las subunidades alfa 2, alfa 3, alfa 5, beta y gamma 2. Son responsables del efecto
ansiolíticos y la relajación muscular.

-Los receptores conformados por: alfa 5, beta y gamma 2 participan en los procesos de memoria y el aprendizaje.

Esto nos dice que debido a que todos estos fármacos se unen a un sitio distinto no hay competencia por el sitio de
unión. Entonces en la mayoría de los casos se intenta potenciar la acción de GABA especialmente en el caso de las
benzodiazepinas y en el hipnótico zolpidem.

Por lo tanto, si una persona necesita anestesia general inhalatoria o intravenosa se aplica este el cual interactúa
en un sitio específico del receptor GABA, pero puede requerir adicionalmente una benzodiazepina con el fin de
inducir la anestesia u obtener otras propiedades como relajación muscular, sedación o ansiolítico y al usar ambos
fármacos no se inhibirán, sino que se pueden potenciar. Sin embargo, se debe tener cuidado ya que se puede
producir una depresión del sistema nervioso central si están todos ellos presentes.

Además, hay que recordar que el GABA también es el sitio

de unión del etanol (en un sitio distinto) por lo que estos
fármacos pueden potenciar su efecto depresor por el etanol
y se puede desencadenar coma y la muerte.

No benzodiazepina encontramos el zolpidem y la zopiclona,

estos son considerados al igual que las benzodiazepinas
como moduladores alostéricos positivos, esto significa que
debe estar presente el GABA para que se produzca la acción
de estos fármacos y por sí solos no son capaces de inducir la
apertura del canal de cloruro.
Y con el uso de las benzodiazepinas y no BZs el flujo de cloro
se aumenta y la hiperpolarización es mayor.

En este gráfico se aprecia el cambio en el potencial, ya que con el

uso de pentobarbital la hiperpolarización aumenta en magnitud.

En este gráfico también compara el efecto de GABA solo y con la

presencia de BZD.
Y en la línea negra se encuentra solo en presencia del
neurotransmisor y se ve un desplazamiento de la curva hacia la
izquierda al agregar el clordiazepóxido (curva roja), este
desplazamiento indica que aumenta la potencia y al estar
 presente el clordiazepóxido se requiere menos concentración de GABA para que se produzca la apertura del canal y el fujo
de cloro hacia el interior.

Curva dosis – respuesta de barbitúricos y benzodiacepinas

Para comparar los efectos que producen los

barbitúricos y BZD se hizo mediante la curva de
dosis – respuesta y vemos distintos efectos como:
las BZD. producen sedación, efectos hipnóticos e
incluso anestésicos a mayores dosis, pero no
producen más efectos, sin embargo, en el
caso de los barbitúricos se aprecia que a un
aumento de dosis se alcanza la sedación,
hipnosis, anestesia, coma y la muerte. Esto es
debido a que los barbitúricos a
concentraciones más altas por si solos son
capaces de producir la apertura del canal de
cloro y no necesariamente requieren de la presencia de GABA como en las BZD por lo que las BZD nunca
producirán la apertura del canal por si solos.
Si se debe recetar un barbitúrico se le debe hacer conocer a la persona que un exceso de este fármaco puede
producir daños graves. Hoy en día se usa para inducir anestesia y como anticonvulsivante, antiepiléptico.
Las BZD pueden generar coma y la muerte si se mezclan con barbitúricos y etanol porque se deprime el SNC.

Fármacos que actúan en R GABA:

Benzodiazepinas
No benzodiazepinicos: zaleplon y zopiclona
Anestésicos generales

Acciones de las benzodiazepinas:

Ansiolítico: acción sobre áreas corticales y límbicas

Hipnótico: acción en formación reticular
Miorrelajante: relajantes musculares relacionados con la acción en médula espinal y otra acción indirecta por la
acción ansiolítica (a nivel central)
Amnésico: acción en hipocampo
Antiepiléptico: acción en regiones subcorticales límbicas, amígdala e
hipocampo y en su corteza

Acción miorrelajante de las benzodiazepinas:

La acción miorrelajante de las benzodiazepinas se produce por la

acción de estas en las neuronas motoras, estas actúan en los
receptores GABA presentes en dichas neuronas, produciendo la
relajación del músculo esquelético a nivel de la médula, además de la
 acción central que es la ansiolítica.
Como hipnóticos las benzodiazepinas también son muy utilizados junto con la zopiclona y zolpidem.

Etapas del sueño:

-Fase I o etapa de adormecimento

Fase II o etapa de sueño ligero
Fase III o etapa de transición
Fase IV, etapa del sueño profundo o de sueño delta
Fase de sueño REM (movimiento rápido ocular) o etapa de sueño paradójico.
Acción de BZD sobre el sueño:
aceleran la inducción del sueño (primera etapa)
disminuyen los despertares nocturnos.
Además, permiten que se produzca un sueño reparador
alteran el sueño fisiológico ya que disminuyen la duración de la fase REM.

La familia de benzodiazepinas cuenta con una gran cantidad de

representantes. Al comparar estos varían en sus vidas medias
como:

Vidas medias altas: Clordiazepóxido, Flurazepam y Prazepam,

Diazepam (en estos fármacos sus vidas medias bordean las 100
horas con concentraciones plasmáticas altas).

vidas medias intermedias como: Alprazolam

vidas medias muy cortas como: Triazolam.

Otra característica importante de las benzodiazepinas es que

muchas de estas producen metabolitos activos.

Entonces para mejorar el sueño se usan fármacos que posean vidas medias más cortas, que induzcan el sueño pero que la
persona se despierte con un estado de vigilia y no somnoliento en el día como el triazolam (puede ser inductor de sueño y
previo a la anestesia).

El alprazolam también es utilizado como hipnótico.

En el caso de ansiolíticos se debe usar fármacos con vidas medias más largas.

Además, se debe observar que la concentración máxima se alcance rápidamente.

Los fármacos Clorodiazepóxido, Diazepam, prazepam y el cloracepato que es un profármaco (inactivo) por acción
del hígado se transforman en el mismo metabolito activo llamado Desmetildiazepam y este a su vez se
transforma en Oxazepam que tiene una vida media más corta y el oxazepam se conjuga perdiendo su actividad.
La inactivación de estos fármacos por lo general es por conjugación.
Lorazepam es la única benzodiazepina que se metaboliza directamente por conjugación, esto es importante
puesto que permite su administración en pacientes que vean su metabolismo de 1ra fase disminuido por ejemplo
adultos mayores, ya que en el adulto mayor la fase 2 se conjugación está estable.
En el caso del flurazepam también se transforma en metabolitos activos para luego pasar por conjugación.

Clasificación y fk de las benzodiazepinas y no BZD

-Las benzodiazepinas poseen también diferencias en sus
inicios de acción y absorción.
-Por ejemplo, Midazolam y Alprazolam poseen acciones muy
cortas.
-Diazepam posee una acción rápida o corta, lo cual lo hace
ideal como anticonvulsivante, debido a que las crisis
convulsivas deben ser tratadas lo más rápido posible.
 -Oxacepam posee un inicio de acción lento, el cual tiene relación a su actividad ansiolítica, puesto que en estos
casos se requiere de efectos prolongados en el tiempo.

Reacciones adversas de bzd (ram)

Somnolencia, sedación, ataxia, disartria, disminución de habilidades psicomotoras, confusión, astenia muscular,
amnesia anterógrada y vértigo.
Trastornos de coordinación, alteran levemente el ritmo cardíaco y causan temblor.
Sueños inusuales o pesadillas por disminución del sueño REM.
Hipotensión y depresión respiratoria al administrarse por vía IV.
Dependencia psicológica y física cuando se usan en periodos largos.

Propiedades adictivas de las BZD.

La dependencia se relaciona a una función de recompensa,
producido por aumentos en la liberación de dopamina.
La función en la recompensa genera risa, placer, adicción y
miedo.
Esto ocurre debido a que, por lo general la liberación de
dopamina se encuentra regulada por neuronas gabaérgicas,
la interneurona libera GABA el que interactúa con la
neurona dopaminérgica inhibiendo la liberación de
dopamina y GABA regula su liberación.
En presencia de benzodiazepinas:
Hay un efecto de potenciar la acción inhibitoria, la
interneurona que libera GABA disminuye su liberación y por
lo tanto hay menos GABA interactuando con la neurona
dopaminérgica produciendo una mayor liberación de
dopamina, de esta manera se genera el efecto adictivo.

Contraindicaciones de las benzodiazepinas:

Las BZD están contraindicado en personas que conducen vehículos, maquinaria o actividades con situaciones de
riesgo.
También en pacientes con miastenia grave.
Están contraindicadas en el primer trimestre de embarazo porque pueden provocar depresión en el feto, cercano
al parto o durante este ya que algunas benzodiazepinas como diazepam están asociadas a malformaciones
como el labio leporino
por lo general se deben administrar con precaución en pacientes con enfermedades respiratorias y ancianos por la
depresión respiratoria y cardiovascular que puede estar acentuada en estos grupos.
Interacciones

Las benzodiazepinas pueden aumentar sus

concentraciones al ser administradas con fármacos
relacionados al metabolismo, como ISRS, algunos
antibióticos, hormonas esteroidales, etc.
Algunos fármacos producen disminución en las
concentraciones de BZD, esto se relaciona a inducción
de la metabolización, esto ocurre por ejemplo frente a
cafeína, tabaco, barbitúricos, etc.
Los fármacos con efectos depresores sobre el sistema
nervioso central potencian los efectos depresores de las
benzodiazepinas, por ejemplo, opioides, antidepresivos,
antisicóticos, alcohol, etc.

Potencia ansiolítica

Al comparar a los representantes de las benzodiazepinas,

Flunitrazepam, Lorazepam y Clonazepam poseen la mejor
actividad ansiolítica porque tienen la concentración inhibitoria
50 (IC50%) más baja.

Hipnóticos no benzodiazepínicos

Estos fármacos (zopiclona, zaleplon, zolpidem) tienen un sitio de unión distinto a las
benzodiazepinas, por tanto, estos medicamentos no producen alteraciones entre
ellos.
Aumenta la duración y mejora la calidad del sueño, disminuye los despertares
nocturnos y retrasa la duración de los períodos REM.
En general todo este grupo conocido como hipnóticos de tipo Z, para alcanzar la
concentración plasmática máxima requieren tiempos entre 1 a 2 horas.
Poseen una vida media baja con excepción de Zopiclona, que posee una vida media
prolongada de entre 12 – 19 horas y aumenta aún más en el adulto mayor.
En cuanto a su unión a proteínas, todas se unen en un lugar distinto y tienen efecto
específicamente en el receptor gaba de cerebelo y corteza con acciones sedantes e
hipnóticas
 Características farmacocinéticas:

La zopiclona tampoco tiene metabolitos activos

Comparación hipnóticos no benzodiazepinos

mínimo efecto rebote

menor capacidad de producir dependencia
tiene equivalencia de potencia con benzodiazepinas
no tiene acción en receptores a nivel medular por tanto no producen relajación muscular
producen un sueño que preserva mejor sus fases fisiológicas

Anestésicos generales

Poseen un sitio distinto de acción. Pueden separarse en 2 grandes grupos:

anestésicos de vía inhalatoria: Dentro de los anestésicos inhalados, existen gases como el óxido nitroso (gas de la
risa), o líquidos volátiles como Halotano, Enfluorano, Isofluorano y Metoxifluorano.

anestésicos de vía intravenosa: En cuanto a los administrados por vía intravenosa, existen los barbitúricos como
Tiopental, las benzodiazepinas como Diazepam y Midazolam Para alcanzar la anestesia debe ser si o si por vía
intravenosa tanto para barbitúricos como benzodiazepinas

Y otros como ketamina, Propofol y etomidato.

Al comparar los diversos anestésicos inhalatorios la inducción y recuperación es variada, lo ideal es que sea
rápida.
Su coeficiente sangre gas también, halotano y Metoxiflurano
poseen mejor coeficiente sangre gas, por tanto, difunde de
mejor manera hacia el torrente sanguíneo.

Considerando su coeficiente encéfalo sangre, las diferencias

son muchos menores, y todos se encuentran sobre 1, siendo el
halotano el más afín por el encéfalo.

La CAM (concentración alveolar mínima) es la concentración

requerida a la cual se produce el 50% del efecto anestésico,
óxido nitroso posee un CAM muy alto, el rango ideal de CAM es
1,2 a 1,3.
Anestésicos inhalatorios -- Anestésicos intravenosos

Farmacocinética de los anestésicos inhalados

Como son anestésicos volátiles son altamente
liposolubles por lo que llegan rápidamente al
sistema nervioso central.
•a mayor concentración del anestésico mayor es la
profundidad de esta.
•La profundidad de la anestesia se relaciona con la
concentración del anestésico en el sistema nervioso
central.

`*La velocidad de la inducción a la que se logra la

concentración efectiva en el SNC depende de la
solubilidad sangre/gas, la frecuencia de ventilación, el flujo sanguíneo pulmonar y el gradiente de concentración entre
sangre arterial y sangre venosa.

Propiedades de los anestésicos inhalados.

• Los que tienen más concentrado el anestésico en el encéfalo
que en el plasma son:
Halotano, isoflurano, metoxiflurano
• Concentración alveolar mínima (CAM): indica la potencia y la
concentración mínima a la que el PA es capaz de producir el
efecto anestésico al 50% de los individuos, mientras más
pequeño es este valor más potente es el efecto del fármaco, en
este caso el más potente es el metoxiflurano.
En una anestesia inhalatoria pura se necesita alcanzar 1,2 – 1,3
CAM para evitar el movimiento en el 95% de los pacientes.
La CAM disminuye a medida que aumenta la edad, esto quiere
decir que a medida que la persona envejece requiere menos concentración del fármaco para que este produzca su efecto
anestésico.
• El óxido nitroso es usado como anestésico local.
Características de los anestésicos intravenosos; iv
Los anestésicos en general requieren que el
efecto se produzca rápidamente pero que luego
la recuperación sea rápida también ya que si
esto no ocurre se pueden generar efectos
adversos. (no todos los anestésicos cumplen
esta característica de la rápida recuperación)

Otras acciones de los anestésicos generales.

• potenciación mayor
• inhibición mayor
• sin efecto
La mayoría de los anestésicos poseen actividades sobre una gran
variedad de receptores, esto es importante considerar a la hora
de administrarlo.
Los anestésicos inhalatorios se distribuyen en diferentes tejidos,
pero estos se encuentran principalmente en alveolos y SNC.
Cuando se acaba la administración de estos anestésicos su disminución ocurre rápidamente en estos tejidos

Distribución de los anestésicos inhalatorios

En cuanto al gráfico se alcanza a ver que rápidamente en los alveolos se
alcanzan altas concentraciones de anestésicos y en paralelo rápidamente
pasan al SNC gracias a que son muy liposolubles pueden difundir a través de la
barrera hematoencefálica. Podemos ver que en el tejido adiposo es donde
menos hay concentración del anestésico

Metabolismo de los anestésicos volátiles halogenados

Es importante
resaltar que los
anestésicos halogenados
poseen toxicidad a
nivel hepático y a
nivel renal por la
formación de radicales
libres y pueden llegar
a producir hepatitis
medicamentosa fulminante con una incidencia de 1 de cada 300.000 en el caso del enflurano y 1 en 20.000 en el halotano.
Reacciones adversas de los anestésicos generales inhalados.

En cuanto a sus reacciones adversas, todos los anestésicos inhalatorios

producen disminución de la presión arterial y disminuyen los volúmenes de
ventilación, aumentan la frecuencia respiratoria provocan depresión
respiratoria y aumento de la presión parcial de CO2.
La bradicardia es producida por el halotano por disminución de la velocidad
de despolarización del Nodo sinusal.
Metoxiflurano Enflurano y Sevoflurano aumentan la frecuencia cardiaca.

Mecanismo de hepatotoxicidad

El halotano a través de un metabolito interactúa con el tejido de

los hepatocitos y se puede producir hepatitis por halotano.

Mecanismo de nefrotoxicidad

También hay metabolismo del fármaco donde se produce un metabolito llamado fluoruro de tianoacito el cual
posteriormente se une a proteínas (aductos) y este se une a células del riñón desencadenando efectos tóxicos.
No es el fármaco ni el metabolito solo, sino que el metabolito del fármaco unido a la proteína desencadena el
efecto tóxico al riñón en este caso provoca necrosis.
Esto ocurre con las penicilinas donde el efecto alérgico no lo produce la propia penicilina, sino que este unido a
una proteína y desencadena una respuesta inmunológica.
Clase 19/10

Fármacos antiepilépticos:

Los fármacos antiepilépticos o anticonvulsivantes que están algunos de ellos directamente relacionados con los
fármacos que actúan sobre el receptor GABA A.

La epilepsia es una enfermedad cerebral no transmisible crónica.

En el mundo afecta a unos 50 millones de personas y se caracteriza por convulsiones recurrentes que son
episodios breves donde existen movimientos involuntarios que pueden involucrar una parte del cuerpo (parcial)
o todo el cuerpo (generalizado) y en ocasiones se acompañan de la pérdida de conciencia y control de la función
intestinal.

Las convulsiones se deben a descargas eléctricas excesivas de grupos de células cerebrales que pueden
producirse en diferentes partes del cerebro. Las convulsiones pueden ir desde episodios muy breves de ausencia
o de contracciones musculares hasta convulsiones prolongadas y graves. Su frecuencia también puede variar
desde menos de una al año hasta varias al día.

Clasificación de las epilepsias:

Clasificación según etiología

1. Genético: La epilepsia es el efecto directo de una alteración genética y las crisis son el síntoma central de la
enfermedad.
2. Metabólico - Estructural: Causada por una enfermedad estructural o metabólica que afecta al cerebro.
3. Desconocido: La causa es desconocida y puede ser causada por alteraciones genéticas, estructurales o
metabólicas.
Causas de la epilepsia
Es desconocida en el 60 – 70% de los casos, pero se relaciona con antecedentes familiares.
Por daño cerebral (por tumores, traumatismo craneal, infecciones o ACV) puede causar epilepsia posteriormente.
Las bases neuroquímicas de las descargas anómalas de la epilepsia no se conocen, pero estaría alterado el
metabolismo del GABA.
Observaciones:
La epilepsia es una actividad eléctrica anormal que se disemina en una zona o en todo el encéfalo.
Los fármacos antiepilépticos limitan la propagación e inhiben el desarrollo de los síntomas.

Crisis generalizadas:
Implican perdida de conciencia y puede ser convulsivas o no convulsivas:

• Tónico clónicas (crisis de gran mal): crisis convulsiva generalizada

caracterizada por periodos de rigidez muscular tónica seguidos por
sacudidas de todo el cuerpo.

• Ausencias (pequeño mal): crisis generalizadas caracterizada por una

alteración del estado de conciencia de menos de 10 segundos. Se
produce más habitualmente en niños.

Tratamiento farmacológico de la epilepsia:

En Chile existen guías clínicas para adultos y niños.

Consideraciones para iniciar el tratamiento antiepiléptico:

Debe iniciarse después de una segunda crisis no provocada y después de la primera crisis no provocada sólo si:
• Existe lesión en la neuroimagen.
• Existe déficit neurológico.
• El EEG muestra actividad epiléptica inequívoca.
• El riesgo de otra crisis es inaceptable.

Principales antiepilépticos según año de introducción por la agencia europea de medicamentos.

Mecanismos de acción de fármacos
El objetivo es:
Inhibir la descarga neuronal rápida y repetitiva que caracteriza las crisis.
Los mecanismos:
• Inhibición de canales iónicos involucrados en la excitabilidad neuronal (sodio, calcio)
• Inhibición de la transmisión excitadora (glutamato)
• Potenciación de la inhibición mediada por GABA
Efectos adversos más importantes y su relación con la dosis

Recomendaciones de monoterapia de inicio en adultos con epilepsia de crisis focales.

Efectividad estable:

-Carbamazepina, fenitoína, Lamotrigina, Levetiracetam, Zonisamida

Efectividad probable:

-ácido valproico

Efectividad posible:

-Gabapentina, Oxcarbazepina, Fenobarbital, Topiramato, Vigabatrina

Recomendaciones de monoterapia de inicio en adultos con crisis crónico-generalizadas.

Efectividad posible:

-carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, oxcarbazepina, fenitoina, topiramato, fenobarbital.

Efectividad potencial:
Gabapentina, levetiracetam, vigabatrina.

Uso de antiepilépticos en mujeres:

Uso de anticonceptivos hormonales pueden fallar con antiepilépticos inductores del metabolismo:

-fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona

A su vez los anticonceptivos orales combinados pueden producir disminución de los niveles plasmáticos de:

Lamotrignina, ácido valproico.

Antiepilépticos que no alteran el efecto de anticonceptivos:

-ácido valproico, levetiracetam, gabapentina, tiagabina, vigabatrina, pregabalina, zonisamida.

Efecto del embarazo sobre los antiepilépticos:

 Lamotrignina se reduce el nivel plasmático hasta el 50% en tercer trimestre.
 Carbamazepina se reduce el nivel plasmático entre 9-12%
 Fenitoína se reduce el nivel plasmático 40%
 Oxcarbazepina se reduce el nivel plasmático 60%
 Levetiracetam se reduce el nivel plasmático hasta 60%

Estado epiléptico
 Las benzodiazepinas administradas vía IV Lorazepam o Diazepam son los fármacos de primera elección para el
tratamiento del estado epiléptico.
 Si no son efectivos en terminar con la actividad de una crisis  se sugiere fenitoína IV o ácido valproico, fenobarbital.
 Como última alternativa: tiopental (y otros relajantes musculares). En algunos casos un anestésico como Propofol IV.

Antiepilépticos y malformaciones congénitas mayores:

 Lamotrignina 2% y aumenta con dosis > a 300 mg/día.
 Carbamazepina 3,4% aumenta a 8,7% con dosis > a 1000 mg/día.
  Ácido valproico 5,6% con dosis < a 700 mg/día a 10,4% con dosis > 700 mg/día y a 2,4 % con dosis > a 1500 mg/día.

Lactancia y antiepilépticos:
Los siguientes antiepilépticos pasan a la leche materna:

Mayor cantidad: levetiracetam, primidona, Gabapentina, lamotrignina, topiramato.

Menor cantidad: ácido valproíca, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina.

Otras aplicaciones de los antiepiléptica:

Dolor neuropático: pregabilina, carbamazepina, gabapentina

Estados anímicos cuando el litio no es efectivo: carbamazepina, valproato