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INTRODUCCIN

Las aminas bigenas son compuestos orgnicos nitrogenados bsicos. Todas tienen en comn la presencia de un grupo amino y uno de origen biolgico. Segn los expertos, se consideraba que todas las aminas bigenas eran naturales en algunos alimentos. Sin embargo, estudios cientficos demuestran que se distinguen dos tipos en funcin de su origen: las aminas bigenas propiamente dichas, que se sintetizan a partir de la accin de algunas enzimas y de los aminocidos precursores (tiramina, histamina, triptamina y bfeniletilamina), y las aminas naturales, que se forman en los procesos metablicos de plantas y animales. La deteccin de estas en los alimentos es de origen externo y no est asociado con la actividad microbiana. La principal funcin de las aminas es formar parte de importantes reacciones fisiolgicas celulares. Tambin estn implicadas en una gran cantidad de procesos metablicos de animales y vegetales. Por esta razn, se encuentran en una gran variedad de alimentos, tanto de origen animal como de origen vegetal, y en cantidades ms o menos importantes. El consumo en pequeas porciones de estas sustancias no supone un efecto nocivo para la salud. Segn los expertos, su consumo moderado puede incluso ser beneficioso, gracias a un efecto antioxidante. Pero la ingesta de alimentos que contienen un elevado nivel de aminas bigenas puede causar reacciones txicas como cefalea, hipertensin, nuseas, aceleracin del pulso o vmitos.

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Farmacos moduladores de la recaptacion y metabolismo de aminas biogenas.

Los procesos de receptacin y metabolismo de los neurotransmisores liberados en la sinapsis constituyen dos de los mecanismos fisiolgicos ms corrientes para la restauracin del tono neuronal. En consecuencia, la accin de compuestos que inhiban selectivamente estos procesos dar lugar a una

acumulacin de neurotransmisores en las inmediaciones de la sinapsis, con las consecuencias farmacolgicas que de ello se deriven. La inhibicin de la receptacin y del metabolismo de ciertas aminas biolgicas a nivel del SNC, especialmente la noradrenalina, la serotonina y en menor medida, la dopamina, puede dar lugar a efectos fisiolgicos de utilidad teraputica. En concreto, la inhibicin de la receptacin es el modo de accin que caracteriza a los llamados ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS, una amplia familia de compuestos de gran importancia teraputica. Por otra parte, la inhibicin selectiva de las enzimas monoamino oxidasa (MAO) y catecol Ometiltransferasa (COMT) ha dado lugar a otras familias de frmacos tiles en el tratamiento de la depresin. Uno de los principales problemas que se plantea en el diseo de antidepresivos es la falta de uniformidad de criterios de acerca de las caractersticas que definen la depresin , as como las dificultades asociadas al desarrollo de modelos animales experimentales sobre los que ensayar los nuevos compuestos. Por otra parte, la depresin presenta una gran variabilidad de sntomas y los distintos estados depresivos tipificados hasta el presente probablemente no obedezcan a una nica alteracin bioqumica.

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No obstante, una de las primeras teoras acerca de las causas bioqumicas de la depresin apuntaba hacia una deficiencia de aminas biogenas a nivel postsinaptico en el cerebro, lo que justifica el efecto antidepresivo tanto de los inhibidores de la receptacin como el metabolismo de aminas biogenas. Esta teora, complementada con otras hiptesis ms recientes, as como la observacin de que la inhibicin selectiva de la receptacin de determinadas aminas biogenas puede ser de utilidad para paliar de forma ms eficaz algunos de los distintos estados depresivos conocidos, han servido de base para el desarrollo de los frmacos que trataremos en el presente trabajo.

I.

INHIBIDORES

DE

LA

RECAPTACION:

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS.

La mayora de los frmacos de este grupo provienen de modificaciones moleculares de los neurolpticos. Uno de los primeros antidepresivos conocidos fue la IMIPRAMINA, una DIBENZOAZEPINA que procede de la sustitucin del tomo de azufre de las fenotiazinas neurolpticas por un puente etileno.

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CLORPROMAZINA (Neuroleptico)

IMIPRAMINA (Antidepresivo)

Resulta interesante el hecho de que el metabolito de la imipramina resultante del proceso de N-desalquilacion sea el responsable de la actividad antidepresiva. En consecuencia, muchas de las dibenzoazepinas diseadas a partir de la imipramina son aminas secundarias, siempre que la lipofilia sea suficientemente elevada para asegurar su paso al SNC. En caso contrario, se emplean las aminas terciarias que, en realidad, deben considerarse pro frmacos La introduccin de un doble enlace entre los tomos de carbono del puente etileno en las dibenzoazepinas conduce a compuestos con carcter neurolptico, lo que guarda relacin con la conformacin del sistema tricclico resultante. El opipramol es un ejemplo representativo de ello. Po ltimo, la sustitucin del tomo de hidrogeno de las dibenzoazepinas por un grupo metilideno conduce a los dibenzocicloheptenos, partir de los cuales, por sustitucin isosterea de uno de los grupos metileno del anillo central por un heteroatomo (O o S), se originan las dibenzoxepinas y las dibenzotiepinas,

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DESIPRAMINA

LOFEPRAMINA

TRIMIPRAMINA

OPIPRAMOL

Algunas dibenzoazepinas representativas


En los casos que pueden existir ismeros geomtricos, los ismeros Z suelen ser ms activos que los E, como se observa en la doxepina y en la dosulepina.

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Dada la semejanza estructural entre estas familias de frmacos y los anti colinrgicos es corriente la aparicin de efectos secundarios de este tipo.

Amitriptilina

Nortriptilina

Doxepina

Dosulepina

Dibenzociclohetenos,dibenzoxepinas y dibenzotiepinas.

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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica II. TOPOLOGIA ANULAR EN LOS SISTEMAS TRICICLICOS
Del estudio detallado de las caractersticas estructurales de los sistemas tricclicos presentes en estas familias d compuestos se han extrado algunas conclusiones interesantes. As, si se define la geometra de estos sistemas en funcin de los ngulos alfa, beta y gama. Se observa analogas significativas entre los neurolpticos (fenotiazinas y anlogos), los antidepresivos

(dibenzoazepinas y modificadores de las mismas) y los compuestos con accin dual neurolptica y antidepresiva.

En cuanto a la naturaleza de la cadena lateral, prcticamente en todos los casos es de tipo metilo dimetilaminopropil. La mianserina y la amoxapina, son dos dibenzoheteroazepinas que constituyen las excepciones ms significativas de este aspecto.

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En realidad, estos dos frmacos podran considerarse antidepresivos de (segunda generacin) ya que se han desarrollado como inhibidores selectivos de la receptacin de serotonina. Las dibenzoheteroazepina presenta un perfil farmacolgico muy complejo y muchas ellas se emplean como neurolpticos por ser bloqueadores de los receptores dopaminergicos centrales.

Por ultimo mencionaremos en este apartado los derivados de ARIL y ARLOXIALQUILAMINAS, algunos de los cuales son inhibidores selectivos de la receptacin de serotonina. Entre los inhibidores con una cierta selectividad sobre la receptacin de noradrenalina mencionaremos la viloxazina y la nomifensina como los ms representativos, mientras que el bupropion es un inhibidor selectivo de la receptacin de dopamina.

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INHIBIDORES DE LA MAO (IMAO)


Los inhibidores de la MAO constituyen uno de los primeros grupos de frmacos con utilidad como antidepresivo. La MAO es en realidad un grupo de isoenzimas dependientes de flavona que oxidan una amplia variedad de AMINAS BIOGENAS. Muestran selectividad por las aminas primarias no sustituidas en posicin alfa respecto al tomo del nitrgeno. El mecanismo de la oxidacin implica la abstraccin de un hidruro de la posicin alfa del sustrato por parte de la flavina para dar una sal de imino que, por hidrolisis, conduce al correspondiente aldehdo. Los primeros inhibidores conocidos de la MAO fueron de tipo irreversible y no selectivo frente a las distintas isoenzimas. Entre ellas se encuentras las hidrazidas. Resultante de la farmacomodulacion de tuberculostatico

relacionados con la isoniazida.

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En realidad, las hidrazidas son profarmacos que requieren una hidrolisis metabolica para liberar la correspondiente hidracina, un inhibidor irreversible dela enzima de acuerdo con el mecanismo indicado en figura 13.8. El resto ARILACILO de las hidrazidas participa tan solo en la modulacin de las

propiedades fisicoqumicas de frmacos y en su distribucin. La inhibicin de la MAO por este tipo de compuesto puede considerarse de tipo (suicida) ya que la especie que inactiva el resto de flavina procede de la descomposicin por parte de la propia enzima.

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Posteriormente se desarrollarla tambin algunas hidrazinas de toxicidad controlada que resultaron igualmente inhibidores irreversibles no selectivos de las distintas isoenzimas de la MAO.

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Otro tipo de inhibidores no selectivos es el representado por la pargilina, prototipo de las 2-propinilaminas o propargilaminas, cuyo mecanismo de inhibicin es de tipo suicida. Anlogamente al caso anterior la especie resultante de la oxidacin inicial e capaz de alquilar irreversiblemente el resto de la flavina (figura 13.10)

La tranilcipromida (trans-(1S,2R)-2-fenilciclopropilamida) es otro inhibidor irreversible no selectivo de la MAO. En este caso, el mecanismo de inhibicin suicida del a enzima puede explicarse satisfactoriamente a travs de al formacin de un intermediario radicalario, como se muestra en la figura 13.11 .el radical formado es capaz de promover la formacin de un enlace covalente con algn centro reactivo de la enzima, presumiblemente un resto de serina.

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La falta de selectividad de los compuestos indicados ha limitado su uso teraputico, debido a la cantidad de efectos secundarios derivados del aumento indiscriminado de las aminas biogenas, especialmente la tiramina(2-pnumerosos alimentos y cuyos efectos

hidroxifemiletilamina), abundante en

presores resultantes de acumulacin por inhibicin de la MAO-A pueden ser peligrosos. El conocimiento de las diversas isoenzimas que se engloban bajo el trmino genrico de MAO, en especial la MAO-A y la MAO-B, con distinta localizacin y selectividad frente a las diversas aminas bigenas, as como la posibilidad de disear frmacos selectivos sobre cada uno de estas isoenzimas, abri nuevas perspectivas sobre el potencial teraputico de este tipo de compuesto. As, puesto que la MAO-A muestra selectividad por la serotonina y la noradrenalina, los inhibidores selectivos de la MAO-A sern tiles como antidepresivos. Por otra parte, dada la selectividad de la MAO-B frente a la dopamina, los inhibidores selectivos sern tiles como antiparkinsonianos sin efectos sobre el metabolismo de la tiramina.

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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica SEGUNDA GENRACION DE IMAO: INHIDORES

ERREVERSIBLES SELECTIVOS
Pertenecen al grupo de las 2-propinilaminas y son resultado de la modificacin molecular de la pargilina. Al igual que esta son inhibidores latentes que dan lugar a la alquilacin irreversible del resto de la flavina de la enzima, tal y como se a indicado anteriormente (inhibicin suicida). La clorogilina se emplea preferentemente como antidepresivo por ser un inhibidor selectivo de la MAOA. Por el contrario, la (R)-(-) selegilina, (R)-(+)- rosagilina un anlogo cclico morfeligina, cuyo mecanismo de inhibicin es semejante al resto de la

propargilaminas, son inhibidores selectivos de la MAO-B con utilidad en el tratamiento del Parkinson (figura 13.12)

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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica Tercera generacin de IMAO: Inhibidor reversibles selectivos
Este tipo de compuestos ha abierto nuevas perspectivas en el desarrollo de frmacos antidepresivos (iMAO-A) y antiparkinsonianos (iMAO-B) , por

disminuir de forma importante los efectos secundario derivados de la inhibicin no selectiva caracterstica de los iMAO clsicos. La meclobemida (iMAO-A) es el primer representante de esta nueva generacin de inhibidores reversibles selectivos. Por variaciones en el anillo aromtico se ha diseado el iMAO-B reversible RO- 19-6327, que se encuentran en fase avanzada de de desarrollo (figura 13.13). En este grupo de inhibidores, la cadena 2- aminoetilamida resulta fundamental para la actividad.

INHIBIDORES DE LA COMT
El diseo de inhibidores de la catecol O- metiltrasferasa, uno de las isoenzimas que metabolizan las catecolaminas, ha permitido la introduccin de nuevos frmacos con utilidad en el tratamiento de la enfermedad de prkinson. Recientemente, se han desarrollo algunos derivados cateclicos como inhibidores selectivos de esta isoenzima . dos frmacos reciente introduccin en este campo son atolcapona y la entacopona (figura 13.14).

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Farmacos moduladores de la acetilcolina.

NEUROTRANSMISORES Y SINAPSIS Los mensajes elctricos generados y propagados a travs de las fibras nerviosas no se transmiten de forma continua, sino que en los ganglios y de los rganos efectores existen zonas de conexin que constituyen las sinapsis. La comunicacin entre dos fibras nerviosas en lo ganglios o entre una fibra nerviosa y un rgano efector solo puede llevarse a cabo mediante la liberacin de un mensajero qumico o neurotransmisor. Este se libera tras la llegada de un impulso nervioso, atraviesa la sinapsis y se une a los receptores postsinapticos correspondientes, lo que da lugar a una respuesta bioqumica determinada Por otra parte es corriente que un mismo neurotransmisor muestre afinidad por distintos subtipos de receptores, lo que dar lugar a respuestas bioqumicas y fisiolgicas diferentes en cada caso. E n general, los procesos bioqumicas

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Asociados a la interaccin de un neurotransmisor con sus receptores especficos suelen estar relacionados con la apertura o cierre de canales inicos as como con la activacin de enzimas de membrana, entre otros

procesos. Dado su papel, los neurotransmisores son los candidatos ms idneos para la modulacin de los procesos bioqumicas en la sinapsis. De este modo, se han diseado compuestos capaces de mimetizar su accin (agonista ), as como bloqueadores de los mismo (antagonistas ), lo que en ocasiones puede utilizarse con fines teraputicos. No obstante, el aspecto mas interesante del diseo de frmacos relacionados con los neurotransmisores es el orientado hacia la obtencin de compuestos selectivos, tanto agonista como antagonistas, sobre alguno de os distintos subtipos de receptores, lo que comporta un incuestionable potencial teraputico para este tipo de compuestos Tanto estructural como qumicamente, los neurotransmisores gozan de algunas peculiaridades que desde un punto de vista evolutivo los han hecho especialmente indicados para la finalidad que desempean .As, suelen ser molculas simples cuya biosntesis requiere pocas etapas. Por otra parte presentan una elevada flexibilidad conformacional lo que permite la interaccin con distintos subtipos de recetores a travs de distintas conformacional, lo que permite la interaccin de escasa diferencia energtica. En la actualidad, cada

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vez son ms numerosas las biomoleculas o ligados endgenos para los que se reconocen las funciones propias de un neurotransmisor. Uno de los descubrimientos ms recientes en este sentido es el oxido ntrico (NO). Identificado a principios de los aos noventa como un neurotransmisor a nivel central y perifrico. En la figura se indican algunos de los neurotransmisores ms importantes por haber servido de referencia para el diseo de frmacos eficaces en el control de la transmisin nerviosa

PROCESOS BIOQUIMICOS EN LAS SINAPSIS


El papel de la sinapsis dentro de la organizacin del sistema nervioso autnomo es de gran importancia ya que representa el lugar e codificacin de la transmisin elctrica de las neuronas en respuesta fisiolgicas concreta s. Desde un punto de vista bioqumico todos los neurotransmisores presentan: 1) Una ruta de biosntesis propia. El proceso tiene lugar en las neuronas pre sinpticas correspondientes a partir de precursores que suelen

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se aminocidos esenciales o componentes fundamentales para el funcionamiento de la clula.

Un sistema de almacenamiento en vesculas especializadas en la neurona pre sinptica enanismos especficos de liberacin tras la llegada de un impulso nervioso a la neurona presinaptica 2) Receptores pre sinpticos y postsinapticos especficos. Los

receptores pre sinpticos se localizan en la neurona presinaptica y suelen denominarse autorreceptores por su papel regulador de la biosntesis o de la liberacin del propio neurotransmisor. La estimulacin de un autorreceptor por parte de un neurotransmisor puede conducir a la inhibicin de alguno de las enzimas implicadas en su ruta biosinttica. Por el contrario. Los receptores postsinapticos se localizan en las neuronas postsinapticas y en las clulas efectoras de los rganos diana. Su estimulacin conduce al inicio de las respuestas bioqumicas que, en ultima instancia darn lugar a las acciones fisiolgicas observadas 3) Mecanismos especficos de recaptacion hacia la neurona

presinaptica del neurotransmisor liberado que de nuevo ala almacenarse en la vesculas especializadas. 4) Una vez liberado, el neurotransmisor suele quedar expuesto a una serie de procesos metablicos, generales de la clula o

especificasen el caso de algunos neurotransmisores, generales de la clula o especficos en el caso de algunos neurotransmisores, cuya finalidad es la restauracin del nivel de estimulacin basal de la neurona postsinaptica o de la clula efectora.

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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica NEUROTRANSMISORES AUTONOMO


El sistema nervioso autnomo gobierna la actividad visceral del organismo entendiendo como tal la actividad del msculo liso y cardiaco, glndulas sudorparas, del sistema digestivo, endocrinas y en general todos aquellos rganos no sujetos a control voluntario. Si bien estas estructuras puede funcionar sin el control del sistema nervioso autnomo (un ejemplo es el de los transplantes de rganos, en los que no se regenera la inervacin autonoma) y aunque dicha inervacin no es indispensable para la vida, si lo es para la regularon funcional. Puede decirse, por lo tanto, que el sistema nervioso autnomo proporciona la constancia del medio interno en el ser vivo al mantener los mecanismos de homeostasis. A diferencia del mecanismo hormonal, al que se le pueden atribuir acciones semejantes, el sistema nervioso autnomo es un mecanismo de ajustes mas rpido y preciso. Dentro del sistema nervioso autnomo distinguiremos dos ramas, que muestran diferencias anatmicas, fisiolgicas y bioqumicas .

DEL

SISTEMA

NERVIOSO

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Desde un punto de vista bioqumico, la diferencia fundamental entre ambos sistemas se encuentra en la distinta naturaleza de los neurotransmisores implicados en cada uno de ellos. As, en el sistema parasimptico el neurotransmisor es la acetilcolina (ACh), tanto en los ganglios como en las clulas efectoras. Por el contrario, en el sistema simptico intervienen dos neurotransmisores diferentes: la acetilcolina en los ganglios del sistema nervioso autnomo y la noradrenalina (NA) en las clulas efectoras.

La mayora de las vsceras estn inervadas por fibras de ambos tipos de sistemas. De modo general, la actividad de ambos suele ser contrapuesta, de modo que si uno de los sistemas dan lugar a una contradiccin de las fibras de un rgano determinado, el otro sistema suele dar lugar a una relajacin. De este modo, en condiciones fisiolgicas normales, el tono visceral ser el resultado de la suma de ambos efectos ejercidos simultneamente. Aunque el carcter excitador o inhibidor para un rgano concreto puede deberse a uno u otro de los sistemas, de un modo bastante general, la descarga adrenrgica (estimulacin del sistema simptico)

conduce a un estado de alerta y de preparacin para la lucha o la huida, caracterizado por taquicardia, hipertensin, midriasis e hiperglucemia como respuestas mas caractersticas.

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Conduce a efectos contrario, con predominio de las funciones vegetativas, como bradicardia, miosis, aumento del peristaltismo, aumento de las secreciones y vaso dilatacin perifrica entre otras.

LA SINAPSIS COLINERGICA
Los procesos neuroqumicos asociados a las sinapsis mediadas por acetilcolina se esquematizan en la figura. Biosntesis. Tiene lugar en las neuronas colinrgicas mediante la transferencia de un grupo acetilo del acetilCoA a la colina, proceso catalzado por la enzima colina acetiltransferasa. La colina procede del aminocido L-serina por descarboxilacion y metilacin del tomo de nitrgeno. Los esfuerzos orientados hacia el diseo de compuestos capaces de interferir en la biosistensis de acetilcolina no ha dado resultados interesantes y en la practica ninguno de los que se ha desarrollado tiene inters teraputico. Almacenamiento y liberacin. La acetilcolina biosintetizada se almacena en las vesculas presinapticas, donde mantiene inalterada hasta su liberacin. Esta tiene lugar por la llegada de un impulso nervioso a traves del axon de la neurona presinaptica. Dicho impulso provoca la apertura de canales de calcio dependientes de potencial, dando lugar a la entrada de iones Ca+2 y a la exocitosis de las vesculas presinapticas, donde se mantiene inalterada hasta su liberacin. Esta tiene lugar por la llegada de un impulso nervios a travs del axn de la neurona presinaptica. Dicho impulso provoca la apertura de canales de calcio dependientes de potencial, dando lugar a la entrada de iones Ca+2 y a la exocitosis de las vesculas de almacenamiento en la sinapsis.

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Puesto que cada vescula contiene alrededor de 50.000 molculas de acetilcolina y un nico potencial de accin es capaz de liberar varios cientos de dichas vesculas, queda patente el papel amplificador del proceso de transmisin nerviosa mediado por neurotransmisores Unin a receptores y metabolismo. La acetilcolina liberada en la sinapsis se une a receptores especficos desencadenando las respuestas fisiolgicas asociadas a la activacin de los mismos.

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La mutacin basal de las fibras postsinapticas o de los rganos inervados por el sistema colinrgico, la acetilcolina liberada se metaboliza mediante un proceso hidrolitico catalizado por la enzima acetilcolinesterasa

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RECEPTORES COLINERGICOS
Los receptores colinrgicos se clasifican en muscarinicos y nicotinicos atendiendo a la capacidad mostrada por dos alcaloides, la muscarina y la nicotina, para reproducir parte de las acciones atribuibles a los procesos de transmisin neuronal mediados por la acetilcolina La nicotina es activa sobre las sinapsis ganglionares y sobre la plaza motora de la fibra estriada del msculo esqueltico. Por su parte, la

muscarina es activa sobre los receptores de la fibra lisa y de la fibra cardiaca, siendo poco activa sobre los receptores estimulados por la nicotina. Muscarina y nicotina fueron por tanto los primeros compuestos conocidos capaces de mostrar selectividad sobre distintos subtipos de receptores aunque sin utilidad teraputica por su elevado nmero de efecto secundarios derivados de su interaccin con otros receptores Receptores muscarinicos. Aunque todava queda mucho por estudiar es este campo se sabe que existen diversos subtipos de receptores muscarinicos. Mediante estudios farmacolgicos y de enlace de

radioligandos especficos se han detectado al menos tres subtipo de receptores muscarinicos, designados como M1, M2; M 3 siendo estos ltimos los menos conocidos.

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Los receptores M1 son de localizacin presinaptica a nivel cerebral y del sistema nervioso autonomo, mientras que los M2 tienen localizacin postsinaptica en el sistema nervioso autnomo(musculatura lisa, corazn, etc) . En todos los casos parece existir la evidencia de tratarse de receptores acoplados a protenas G cuya estimulacin instancia de las respuestas bioqumicas asociadas a ala actividad muscarinica de la acetilcolina. Los receptores M2 son los mejores estudiados. Se caracterizan por estar domados por una nica cadena poipeptidica de entre 400 y 500 residuos. Dicha cadena presenta siete zonas hidrofobas, correspondientes a otros tantos dominios transmembranales son los responsables de la unin de la protena G .

Receptores nicotnicos. El estudio de estos receptores se ha visto facilitado en gran medida por si aislamiento a partir de los rganos defensivos de ciertos peces conocidos como rayas a partir de los rganos defensivos d ciertos peces conocidos como rayas elctricas (Torpedo marmorata). Estos receptores resultaron ser de naturaleza muy similar a los de la placa motora de la unin neuromuscular

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El receptor nicotnico est asociado a un canal de sodio. Se trata de un ejemplo de los llamados receptores acoplados a canales inicos operativos por la accin de un ligando endgeno. As la acetilcolina (el ligando endgeno) sera capaz de provocar la apertura del canal inico, especifico para el ion sodio, como consecuencia de los cambios conformacionales inducidos tras su unin con el receptor. En la mayora de los casos conocidos, este receptor se encuentra formando dmeros, cada uno de los monmeros est constituido por cinco subunidades, domadas, a su vez por cuatro fragmentos

transmembranales enlazados entre si . Dos de dichas subunidades son idnticas en tres si (subunidades alfa ) y es donde se localizan los dominios de enlace de la acetilcolina. El centro del cilindro definido por las cinco subunidades proteicas constituira el canal ionico,cuya apertura estara por la acetilcolina. En la figura se representa la estructura de uno de los monmeros del receptor nicotnico

Mediante estudios farmacolgicos se ha demostrado la existencia de dos subtipo de receptores nicotnicos diferenciados tanto por su localizaron anatmica como por los requerimientos estructurales de los antagonistas sobre cada uno de dichos sub tipo de tal y como se indicara ms adelante

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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica FLEXIBILIDAD CONFORMACIONAL DE LA ACETILCOLINA


El anlisis confomacional de la acetilcolina se ha llevado a cabo a a partir de estudios de difraccin de rayos X (estado slido) clculos tericos de orbitales moleculares y por resonancia magntica nuclear (en disolucin ). En todos los casos, la conformacion

termodinmicamente ms estable ha resultado ser la sinclinal o gauche, en contra de los que se cabria esperar del estudio a partir de modelos moleculares teniendo en cuenta solamente las interacciones de tipo estreo, que predicen la conformacin antiperiplanar como las mas estable. La mayor estabilidad de la confomacion sinclinal se ha justificado en base a una interaccin intramolecular de tipo electrosttico entre el tomo de nitrgeno cuaternario y el tomo de oxigeno del grupo carbonilo del ster

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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica FARMACOS AGONISTAS SOBRE LOS RECEPTORES

MUSCARINICOS
A pesar de que la acetilcolina es el neurotransmisor natural del sistema colinrgico su aplicacin teraputica es escasa debido a su elevada inestabilidad en disolucin. Uno de los procesos de degradacin mas importante es la hidrlisis de la funcin ester, tanto a nivel gastrointestinal, lo que imposibilita su administracin por va oral, como por accin de las esterasas plasmaticas,lo que se resulta en una vida media muy corta tras su administracin parenteral. La facilidad intramolecular entre la sal de amonio, con carga positiva y el grupo carbonilo del ester en la conformacion sindical. De este modo, el grupo carbonilo se encuentra mas activado como electrfilo en comparacin con un ester convenciona, lo que explica la elevada velocidad de hidrlisis observada. Por otra parte, la naturaleza de sal de amonio de la acetilcolina hace pensar en una absorcin oral escasa, lo que impedira igualmente su uso como agente teraputico. La mayor parte de las aplicaciones teraputicas de los agonistas muscarinicos se deben a su accin sobre los receptores M2. As cabe sealar su empleo en el tratamiento de la atona gstrica, la distensin abdominal y la retencin urinaria postoperatoria, transtornos asociados al empleo de anestsicos generales. Asimismo, tambin encuentran aplicacin en el tratamiento de las arritmias cardiacas, por dar lugar a bradicardia, y en el tratamiento del glaucoma, por la reduccin de la presin intraocular a consecuencia de la miosis derivada de la estimulacin colinrgica. Es la actualidad se estn estudiando diversos agonistas muscarinicos M1 selectivos del sistema nervioso central como potenciadores de las facultades cognitivas

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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica FARMACOS INHIBIDORES DE LA ENZIMA

ACETILCOLISNESTERASA (COLINERGICOS INDIRECTOS)


Una manera alternativa de aumentar el nivel de estimulacin colinrgica consiste en la inhibicin de la enzima que cataliza la hidrlisis de la acetilcolina, la acetilcolinesterasa. De este modo, puede elevarse la concentracin de acetilcolina en la inmediaciones de sus receptores postsinapticos, con el consiguiente aumento de los efectos de sus receptores postsinapticos, con el consiguiente aumento de los efectos colinergicos. Puesto que la estimulacin colinrgica no procede de la accin directa sobre los receptores, se considera este mecanismo tipo indirecto El diseo de inibidores de la cetilcolinesterasa requiere el conocimiento detallado del mecanismo de tipo indirecti. El diseo de inhibidores de la acetilcolinesterasa requiere el conocimiento detallado del mecanismo de hidrlisis de la acetilcolina por parte de la enzima. En cuanto a los enlaces en e centro activo de la enzima se han postulado interacciones de tipo inico acetilcolina y una zona entre la sal de de amonio de la naturaleza inica,

complementaria

probablemente un residuo de acido aspartico o de acido glutmico. Por otra parte, se postula la formacin de un enlace por puente de hidrogeno entre el tomo de oxigeno no carbonilito del ester y un resto de tirosina como se indica en la figura

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El mecanismo de hidrlisis es el usual para la mayoria de esterasas. Se postula la participacin de un resto de serina como especie nucleofila y uno de histidina como base capaz de aumentar el carcter nucleofilico tanto del resto de serina como del agua necesaria para la regeneracin del centro activo, que resulta temporalmente acetilado. Las distintas etapas de la hidrlisis indicadas en la figura son las usuales para este tipo de procesos

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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica INHIBIDORES REVERSIBLES


El primer compuesto conocido con actividad inhibidora de la enzima acetilcolinesterasa fue la fisostigmin, alcaloide responsable de la toxicidad del haba del Calabar y que ha servido como cabeza de serie para el diseo de diversos inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa. Estealcaloide es un sustrato de la enzima y da lugar a una inhibicin reversible del mismo por carbamoxilacion del centro activo, como se detalla mas adelante

En la fisostigmina son destacables los siguientes aspectos estructurales y de reactividad. a) El tomo de nitrgeno de la posicin 1 se encuentra ionizado a pH fisiolgico, condicin que no puede cumplir el tomo de nitrgeno de la posicin 8 cuyo carcter bsico es menor por la deslocalizacin de su par de electrones en resonancia con el sistema aromtico. El nitrgeno desempea un papel equivalente al de la sal de amonio de la acetilcolina en la interaccin con el centro de la enzima. b) El sistema aromtico, que, adems de poder establecer enlaces de tipo hidrofobo con alguna zona accesoria del centro activo de la enzima, participa en el mecanismo de inactivacin del mismo por generar un buen grupo saliente del tipo ariloxido. c) El grupo carbamato, esencial para la actividad. I tenemos en cuenta el mecanismo de hidrlisis de la acetilcolinesterasa, la presencia del grupo

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carbamato conduce a la carbamoilacion del resto de serina en el centro activo de la enzima como se indica en la figura

INHIBIDORES DE ACCIN CENTRAL.


Constituyen un grupo de frmacos de reciente introduccin para el tratamiento paliativo de la enfermedad Alzheimer. Entre ellos se encuentran anlogos de la fisostigmina y de la neostigmina. Estructuralmente se caracterizan por su mayor lipofilia respecto a las molculas cabeza de serie. Ello se consigue mediante la introduccin de una larga cadena hidrocarbonada, como en la heptilstigmina o bien por tratarse de molculas con carcter neutro como la rivastigmina

INHIBIDORES IRREVERSIBLES
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Cuando la inhibicin de la enzima acetilcolinesterasa tiene lugar por fosforilacion del centro activo, la reactivacin del mismo puede ser tan lenta que en l practica, se trate de una inhibicin irreversible dada la elevada fortaleza del enlace oxigeno-fosforo formado. As, ciertos derivados

organofosforados pueden dar lugar a la fosforilacion del resto de serina presente en el centro activo de la enzima a travs de un mecanismo semejante al indicado para los carbamatos

Los insecticidas organofosforados representan un ejemplo de inhibidores irreversibles de la enzima acetilinesterasa. Qumicamente, se caracterizan por poseer un buen nucleofugo generalmente un grupo fenoxido o para nitro fenoxido, lo que aumenta si reactividad frente a nucleofilos como es el caso del resto de serina del centro activo de la enzima

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Sin embargo, la mayor parte de los organofosforados encuentran aplicacin como insecticidas. Tal es el caso de los tiofosfatos paration (nitrostigmina) y malation, entre otros.

Es interesante sealas que los tiofosfatos son compuestos muy lipofilos capaces de ser absorbidos extensamente a travs de las membranas.

No obstante, son relativamente inertes frente a la acetilcolnesterasa a menos que se oxiden metabolitamente a los correspondientes fosfatos, que son los verdaderos agentes fosforilantes y responsables dela toxicidad de estos compuestos. Este proceso metabolico es mucho ms rpido en los insectos que en los mamferos, por lo que la toxicidad en estos es relativamente escasa. La ruta metablica mayoritaria en los mamferos es la hidrlisis a un tiofosfato monoacido que se excreta en la orina como tal

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REGENERACION DE LA ENZIMA ACETILCOLINESTERASA


El conocimiento detallado del mecanismo de hidrlisis de la acetilcolinesterasa ha permitido el diseo racional de compuestos han encontrado utilidad en el tratamiento de las intoxicaciones agudas o crnicas causadas por lo inhibidores, tanto de naturaleza reversible como irreversible, indicandos en los aparatos anteriores. En el caso delos organofosforados, el antdoto ideal ha de ser capaz de desplazar el grupo fosfato presente en el centro activo fosforilado de la enzima. Ello requiere la rotura de un enlace oxigeno fosforo mediante la participacin de un nucleofilo externo que sea capaz de formar un enlace covalente con el tomo de fosforo mas fuerte que este con el resto de serina del centro activo. Los fosfatos orgnicos se hidrolizan con hidroxilamina, compuesto sin aplicacin teraputica debido a si elevada toxicidad. Sin embargo, la incorporacin de la funcin oxima en una estructura diseada para interaccionar con las zonas complementarias del centro activo de la enzima condujo a la pralidoxima, cuya reaccin con el grupo fosfato se indica en la figura

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Debido a la elevada afinidad de la pralidoxima por la enzima acetilcolinesterasa las reacciones de naturaleza inespecfica son poco importantes. Lo que se refleja en la escasa toxicidad de este compuesto.

FARMACOS

ANTAGONISTAS

SOBRE

LOS

RECEPTORES

MUSCARINICOS
Los antagonistas muscarinicos responde al perfil caracterstico del antagonista reversible competitivo ya que muestra elevada afinidad por los receptores muscarinicos pero sus receptores, su aplicacin teraputica se basa en aprovechar las consecuencias derivadas del bloqueo del sistema

parasimptico. Los antagonistas M2 se emplean como antiespasmodicos (reduccin del tono vagal), en medicacin preanestesica (reduccin de secreciones gastricas), en oftalmologa (dan lugar a midriasis, util en el examen del fondo de ojo) en el tratamiento de la enfermedad de parkinson (accin anticolinergica a nivel del SNC) y en el tratamiento de la bradicardia. Recientemente, se est prestando atencin al desarrollo de antagonista muscarinicos M3 como frmacos para el tratamiento de la incontinencia urinaria. Los primeros antagonistas muscarinicos fueron los alcaloides atropina y atrosina, formas racemicas de la hiosciamina y escopolamina respectivamente. Estos alcaloides se aislan a partir de ciertas especies vegetales de la familia de

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las solanaceas, Estructuralmente, presentan en comun el ncleo del tropano (8-metil-8-azabiciclo!3,2,1!octano) , figura La atropina se obtiene de las hojas de la belladona (atropa belladona). Se aisla en forma racemica, aunque el producto natural no lo es. Debido a ala elevada acidez y a la facilidad de racemizacion del protn de la posicin bencilica, la hiosciamina (forma natural ) se obtiene en forma de mezcla racemica hojas de

(atropina) tras el proceso extractivo. A modo de curiosidad, las

belladona fueron muy apreciadas por las mujeres en la antigedad como cosmtico (de ah el nombre de belladona) por la dilatacin pupilar asociada a su actividad anticolinergica. En relacin estructural entre la atropina y la acetilcolina se pone de manifiesto en la figura

Las diferencia es ms significativas entre ambas estructuras se centran en el mayor volumen de la atropina, especialmente la porcin aromtica, lo que hace pensar en zonas de unin accesorias de naturaleza hidrofoba en las proximidades del lugar del grupo ester de la acetilcolina sobre el receptor

muscarinico. La estructura del tropano no parece esencial para la accin muscarinica.

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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica ANALOGOS SEMISINTETICOS DE LSO ALCALOIDES DEL TROPANO
Con objetivo de eliminar las acciones centrales de estos alcaloides y reforzar la accin antiespasmodica periferica, se han descrito diversas sales de amonio, algunas de las cuales se indican en la figura

Estos

derivados presentan una absorcin sistmica escasa y se usan

principalmente en el tratamiento de ulceras gastrointestinales (asociadas a antiacidos para prolongar su accin), as como en todos aquellos trastornos que requieren una reduccin de las secreciones y la contraccin de la fibra lisa en general.

ANTIMUSCARINICOS M2
Son compuestos de sntesis estructuralmente relacionados con la acetilcolina. Incorporan una zona accesoria de elevado volumen y lipofilia en las proximidades del grupo ester, como se haba puesto de manifiesto en los alcaloides relacionados con la atropina. Pueden asimismo presentar

sustituyentes voluminosos sobre el atomo de nitrgeno, lo que pone de

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manifiesto la presencia de zonas complemenarias hidrofobas a ese nivel.

Estructuralmente se clasifican en esteres de aminoalquilo, aminopropanoles y aminoamidas. Las estructuras generales de estas familias de frmacos se indican en la figura

En estados los casos, la cuatermizacion del tomo de nitrgeno conduce a compuestos desprovistos de accin central. En cuanto a las aminas terciarias, algunas de ellas pueden emplearse por sus efectos sobre el SNC como antiparkinsonianos especialmente los derivados de aminopropanoles. En la figura se indican algunos de los antimuscarinicos de sntesis de uso frecuente

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ANTIMUSCARINICOS M3
Los antimuscarinicos M3 se han diseado como frmacos para el tratamiento de la incontinencia urinaria. Se han descrito algunas aminoamidas, carbamatos y aminas terciarias, cuyas caractersticas estructurales no difieren demasiado de las indicadas en el aparato anterior para los antimuscarinicos M2 clsicos. Muchos de ellos se encuentran en fase avanzada de desarrollo.

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Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica FARMACOS ANTAGONISTAS SOBRE LOS RECEPTORES

NICOTINICOS
El primer compuesto conocido con actividad antagonista sobre los receptores nicotnicos de la unin neuromuscular fue el cloruro de tubocurarina, principio activo contenido en el curare, extracto de la planta chondodendron tomentosum utilizada por los indios amaznicos en las artes de caza por sus propiedades paralizantes

La elucidacin estructural de la tubocurarina requiri un considerable esfuerzo, ya que hasta treinta aos despus de su aislamiento no se pudo determinar la estructura correcta. Aparte de su complejidad, se supuso errneamente que se trataba de una sal amoniaca doble, lo que, no obstante sirvi para el desarrollo de curarizantes sintticos mas simples. Derivados de sales de amonio dobles, que son los que se emplean en la actualidad. Otro problema asociado a la determinacin estructural de la tubocurarina es la ausencia de agrupacin

ester, lo que, en un principio, no poda explicarse a la luz de los conocimientos existentes en aquel momento sobre el receptor nicotnico. Hoy da se sabe que la accin bloqueadora de la tubocurarina, as como la de los anlogos sintticos con estructura de sal amonio doble, radica en la presencia de dos centro catinicos separados 1.4nm (distancia nicotnica o

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curarizante en las uniones neuro musculares) que permiten el anclaje de la molcula sobre uno de los lugares de unin de la acetilcolina y sobre una zona accesoria en la que, probablemente, se halla presentado un residuo de cisterna, con se muestra en la figura

La posibilidad de que los derivados de bisaonio cuaternario se unan simultneamente obre las dos subunidades alfa del complejo proteico constituyente del canal inico no es factible en funcin de la elevada distancia existente entre ellas (alrededor de 8nm). Por otra parte, tampoco es posible entre subunidades alfa de monmeros diferentes, ya que estn separados una distancia de unos 10nm El diseo de sales de amonio dobles que incorporan la distancia nicotnica entre los centros catinicos ha conducido a bloqueadores de los receptores nicotnicos de la unin neuromuscular. Se emplean como coadyuvantes a la anestesia general, para facilitar la intubacin endotraqueal y producir relajacin de la musculatura esqueltica durante la ciruga o ventilacin mecnica.

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Segn su modo de accin, los bloqueadores nicotnicos de este tipo se clasifican en: Despolarizantes (leptocurares): Dan lugar a una inhibicin de tipo no

competitivo respecto a la acetilcolina. Su accin bloqueadora va precedida de una estimulacin breve del receptor (despolarizacin), lo que no es deseable desde un punto de vista teraputico. El suxamentonio es el nico frmaco de este grupo con aplicacin teraputica ya que se hidroliza con relativa facilidad y da lugar a un bloqueo ms breve. No despolarizantes (paquicurares): Dan lugar a una inhibicin competitiva, por lo que su accin revierte la presencia de inhibidores de la cetilcolinesterasa. Son estructuras de gran tamao, como la propia tubocurarina, y los anlogos sintticos (atracurio) o derivados de aminoesteroides con el bromuro de pancuronio.

En el atraucurio se intentan combinar algunas de las caractersticas estructurales de la tubocurarina y del suxamentonio. El atracurio experimenta un metabolismo rpido que permite su uso como frmaco blanco por administracin intravenosa. La desactivacin controlada se basa en una eliminacin intravenosa.

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La desactivacin controlada se basa en una eliminacin de hofman, proceso muy favorable incluso en un medio dbilmente alcalino como el pH fisiolgico (7.4). El carcter trayente de electrones de la sal de amonio aumenta considerablemente la acidez de los protones de la Posicin beta, responsables del inicio del proceso de eliminacin, como se indica en la figura

De la modificacin de la longitud del espaciador carbonado en las sales de amonio doble resultaron toda una serio de homlogos que difieren de los compuestos acabamos de estudiar por su elevada selectividad frente al receptor nicotnico ganglionar. En general, se trata de sales de amonio dobles con un espaciador ms corto, lo que permite definir una distancia nicotnica de 0.7nm como la optima para ese tipo de receptores .algunos de los compuestos de este tipo, denominados ganglioplegicos, se indican en la figura

Desde un punto de vista teraputico, estos compuestos se utilizaron como altihipertensores.

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Sin embargo, su uso ha sido decreciendo paulatinamente debido a la gran cantidad de efectos secundario que presentan como consecuencias del bloqueo simultaneo de todo el sistema nervioso vegetativo y al descubrimiento de otros tipos de antihipertensores ms eficaces. No obstante, su descubrimiento y su utilizacin como herramientas farmacolgicas ha permitido disemir diferencia topolgicas significativas entre los receptores nicotnicos de la unin neuromuscular y de la sinapsis ganglionar.

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