REVISTA ELECTRNICA DE PSIQUIATRA Vol. 3, No.

1, Marzo 1999 ISSN 1137-3148

Etiopatogenia neuroqumica de la ludopata. J. Saiz, A. Ibez

Unidad de Ludopata. Servicio de Psiquiatra. Hospital Ramn y Cajal. Universidad de Alcal. Madrid. (Espaa). Correspondencia: Dr. Jernimo Saiz Ruiz E-mail: jsaiz@hrc.insalud.es

ARTCULO ESPECIAL
Introducin. La ludopata como trastorno en el control de los impulsos: hiptesis serotonrgica. Teora del arousal y la bsqueda de sensaciones: hiptesis noradrenrgica. La ludopata como conducta adictiva: implicacin de la dopamina. Otras hiptesis con implicaciones biolgicas etiopatognicas. Estudio del componente gentico en el juego patolgico.

Introduccin.

La

ludopata fue incluida por primera vez como un trastorno patolgico en las clasificaciones psiquitricas en 1980, en el Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales DSM-III, de la Asociacin Psiquitrica Americana1. A partir de entonces se han desarrollado diversas lneas de investigacin neurobiolgica para estudiar los mecanismos etiopatognicos del juego patolgico. En este sentido destacan: La lnea de investigacin desarrollada a partir de las afinidades nosolgicas del juego con otros trastornos en el control de los impulsos, que suponen la implicacin de mecanismos serotonrgicos. Las teoras que sealan como fundamentales el "arousal" (nivel de activacin) y el rasgo temperamental "bsqueda de sensaciones" (sensation seeking), que sustentan la hiptesis de una alteracin del sistema noradrenrgico. Las hiptesis que hacen hincapi en la relacin de la ludopata con los trastornos adictivos, y que sealan la implicacin de las vas dopaminrgicas. Otras hiptesis: la ludopata como un trastorno del nimo; la ludopata como un trastorno del espectro obsesivo-compulsivo.

Ms recientemente, con el desarrollo de las tcnicas de la gentica molecular, y teniendo en cuenta la alta frecuencia de antecedentes familiares de ludopata en los pacientes diagnosticados de este trastorno, as como algunos hallazgos obtenidos en trastornos relacionados con el juego patolgico, se estn llevando a cabo investigaciones para estudiar el posible componente gentico en la etiopatogenia de la ludopata, que explicara a su vez los hallazgos biolgicos que sustentan las hiptesis a las que hemos hecho referencia y de las que nos ocuparemos a continuacin.

La ludopata como trastorno en el control de los impulsos: hiptesis

serotonrgica.
La ludopata ha sido considerada como un trastorno en el control de los impulsos desde que fue reconocida como entidad nosolgica en la clasificacin americana de los trastornos mentales, DSM-III, en 19801. La versin revisada de dicha clasificacin2, as como la ms reciente DSM-IV3 siguen clasificando la ludopata dentro de un apartado denominado "Trastornos del control de los impulsos no clasificados en otros apartados", en el que se incluyen tambin la piromana, la cleptomana, la tricotilomana y el trastorno explosivo intermitente. Tambin la Organizacin Mundial de la Salud, que introdujo el juego patolgico como entidad morbosa en la CIE-104, lo consider como un trastorno en el control de los impulsos. Las nicas diferencias respecto a la clasificacin DSM-IV son: En la CIE-10 los "Trastornos de los hbitos y del control de los impulsos" constituyen un apartado dentro del captulo F60-F69 denominado "Trastornos de la personalidad y del comportamiento del adulto", en el que se incluyen tambin subapartados dedicados a los trastornos de la personalidad y los trastornos de la identidad, inclinacin y orientacin sexuales. El trastorno explosivo intermitente no se recoge como tal entidad nosolgica, sino que se incluye en el epgrafe genrico de "Otros trastornos de los hbitos y del control de los impulsos". Factores orgnicos en los trastornos de los impulsos Numerosas investigaciones han apuntado el papel de una posible organicidad en los trastornos en el control de los impulsos, sobre todo en aqullos que muestran una conducta abiertamente violenta: Experimentalmente se ha podido observar la asociacin de diversas reas cerebrales, fundamentalmente el sistema lmbico, con las conductas impulsivas y violentas, lo que se ha estudiado principalmente en el trastorno explosivo intermitente. Entre los factores que se han sealado como predisponentes se incluyen traumas perinatales, crisis comiciales infantiles, traumatismos craneales, encefalitis, disfuncin cerebral mnima e hiperactividad. Se ha invocado la posible accin de hormonas como la testosterona en las conductas impulsivas y violentas, si bien la implicacin de esta hormona parece estar ms relacionada con la agresividad que con la impulsividad. Se ha descrito una relacin entre la epilepsia del lbulo temporal y ciertas conductas impulsivas violentas. Signos de disfuncin cerebral mnima se han observado en algunos sujetos con trastornos en el control de los impulsos tales como signos neurolgicos menores, dominancia cerebral invertida o mixta, a menudo contrariada, alteraciones inespecficas en el EEG, hiperactividad, as como antecedentes de trastorno por dficit de atencin e hiperactividad (ADHD) en la infancia. En relacin al trastorno que nos ocupa, se han descrito en ludpatas diversas alteraciones en el electroencefalograma, algunas de carcter inespecfico como el dficit en la diferenciacin hemisfrica referido por algunos autores, similar al encontrado en nios con ADHD, mientras que en otros estudios se objetivan alteraciones localizadas en lbulos frontales y temporales5, 6. Tambin se ha sealado que los jugadores patolgicos tienen una mayor frecuencia de antecedentes en la infancia de haber presentado conductas relacionadas con el ADHD 7, 8, as como alteraciones en determinados tests neuropsicolgicos que apuntan hacia una asociacin de la ludopata con la impulsividad y la falta de atencin encontrada en nios con ADHD8. Algunos

resultados de las exploraciones neuropsicolgicas en jugadores patolgicos sugieren la existencia de una hipofrontalidad en estos sujetos. Neurotransmisores y el control de los impulsos Aunque se ha invocado el papel de diversos sistemas de neurotransmisin como el noradrenrgico y el dopaminrgico en la etiopatogenia de las conductas impulsivas (en ambos casos en el sentido de un incremento de la actividad), la hiptesis que tiene ms defensores es la que implica fundamentalmente al sistema serotonrgico, y en concreto los distintos hallazgos que resumimos a continuacin apuntan a la existencia de un dficit en la transmisin serotonrgica como elemento comn en distintos trastornos del control de los impulsos: Niveles de serotonina y sus metabolitos en el cerebro Es evidente la dificultad que entraa el estudio directo sobre este rgano, por lo que la mayora de los estudios realizados se refieren a los hallazgos en cerebros de pacientes suicidas, cuya accin se relaciona con un dficit en el control de los impulsos. Dichas investigaciones han mostrado una disminucin de las concentraciones de serotonina y de su principal metabolito, el cido 5-hidroxiindolactico (5-HIAA) en el cerebro de estos pacientes, siendo este hallazgo ms evidente en los suicidios violentos, donde se considera que existe un menor control de los impulsos9. Receptores cerebrales Los estudios realizados sobre muestras de cerebros de pacientes suicidas, han aportado los siguientes datos: Disminucin de los sitios de unin a la imipramina titriada (3-H-IMI) tanto en el cortex frontal10, como en el hipotlamo11. Teniendo en cuenta que la imipramina se une a nivel presinptico, en los lugares asociados con la recaptacin de serotonina, estos hallazgos sugieren una reduccin en la funcin serotonrgica presinptica 12. Aumento del nmero de receptores 5-HT-2 postsinpticos en el cortex frontal de pacientes suicidas13, 14, lo que se ha interpretado como una actividad compensatoria de la funcin serotonrgica presinptica reducida, si bien otros autores sugieren que dichos hallazgos podran ser de tipo primario12. Estudios en el lquido cefalorraqudeo (LCR) Los niveles del 5-hidroxi-indolactico (5-HIAA) -principal metabolito de la serotonina-, que se correlacionan con las concentraciones de dicho metabolito a nivel cerebral15, se han encontrado disminuidos en diversos trastornos en los que est comprometido el control de impulsos, entre los que destacan: En pacientes suicidas, siendo ms bajos en los suicidios ms violentos9, 16; en delincuentes con conductas impulsivas violentas, en los que los niveles de 5-HIAA correlacionaban ms con el grado de impulsividad que con los ndices de violencia de los delitos cometidos17; en pirmanos18; en pacientes con conductas auto y heteroagresivas19 y tambin en alcohlicos20. Sin embargo, esta disminucin de los niveles de 5-HIAA en LCR no se ha observado en jugadores patolgicos21, 22. Actividad de la enzima monoamino-oxidasa (MAO) La MAO es una de las enzimas encargadas del metabolismo de los neurotransmisores cerebrales, y entre ellos la serotonina, considerndose la

actividad MAO-B plaquetaria como una medida indirecta de la actividad serotonrgica del sistema nervioso central25. En el contexto de los trastornos en los que est comprometido el control de los impulsos, numerosos estudios han replicado el hallazgo de una disminucin de la actividad MAO-B plaquetaria en alcohlicos26, 27. Tambin en pacientes con antecedentes suicidas se ha observado una menor actividad MAO-B plaquetaria, siendo dicha actividad enzimtica menor en suicidas alcohlicos que en suicidas no alcohlicos28. Hallazgos similares se han obtenido en bulimia nerviosa29 , fumadores30, en individuos que realizan actividades de riesgo31; en delincuentes impulsivos32. Tambin se han asociado niveles bajos de MAO con rasgos de impulsividad, irritabilidad y agresividad33, y con niveles elevados en el rasgo de bsqueda de sensaciones31. En jugadores patolgicos, investigaciones llevadas a cabo en nuestra Unidad han evidenciado tambin una disminucin de la actividad MAO plaquetaria34, 35. Considerando que la disminucin de la actividad MAO plaquetaria se ha correlacionado con la reduccin de las cifras de 5-HIAA en LCR en otros trastornos de los impulsos, es posible que la menor actividad MAO encontrada en ludpatas est reflejando algn mecanismo patognico inherente al dficit del control de impulsos, y que constituya un mecanismo compensador de un dficit serotonrgico primario36; de esta manera, la actividad MAO disminuida en jugadores patolgicos podra considerarse ms como un marcador de rasgo que de estado35. Experimentacin animal El principal problema metodolgico en la experimentacin animal sobre la impulsividad, es la dificultad en encontrar un modelo adecuado capaz de diferenciar convenientemente sta de la agresividad. Sin embargo se ha sealado la importancia del normal funcionamiento del sistema serotonrgico en animales de experimentacin para facilitar una demora entre los estmulos ambientales y las respuestas conductuales apropiadas a los mismos. De forma intuitiva se podra extrapolar y hacer anloga esta funcin de retrasar o demorar la respuesta ante un estmulo con el "control de impulsos" en los humanos37. Estudios neurofuncionales con agonistas serotonrgicos Las vas serotonrgicas estimulan, ya sea directamente o por mediacin de otros pptidos hipotalmicos, la secrecin de prolactina, hormona de crecimiento y ACTH por la hipfisis. La medicin de las respuestas hormonales tras la inyeccin de un agonista de la serotonina es un buen procedimiento para estudiar el estado del sistema serotonrgico en su conjunto. En este sentido destacan los siguientes hallazgos: En un grupo de pacientes con intentos de suicidio impulsivos (no depresivos) se encontr una respuesta inhibida de la prolactina tras la administracin de d,l,fenfluramina23. En ludpatas, en un estudio llevado a cabo por nuestro grupo de trabajo se observ tras la administracin de clorimipramina intravenosa, una respuesta inhibida de la prolactina en jugadores patolgicos comparado con un grupo control sano; las respuestas del cortisol y de la GH no mostraron diferencias significativas, lo que sugiere una alteracin en la funcin serotonrgica, en particular una disminucin de la actividad del neurotransmisor24. Ensayos teraputicos con frmacos serotonrgicos Teniendo en cuenta las evidencias que apoyan la hiptesis serotonrgica en los

trastornos del control de los impulsos, y tambin en la ludopata, se han realizado diversos ensayos teraputicos con frmacos que favorecen este tipo de neurotransmisin a nivel cerebral. Los resultados positivos obtenidos en algunas patologas de este tipo contribuyen a reforzar la base terica de esta hiptesis. Se han empleado frmacos cuyo mecanismo de accin se puede situar a distintos niveles dentro del sistema serotonrgico: Triptfano (precursor de la serotonina), litio (agonista presinptico), inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina -ISRS- (aumentan la disponibilidad de serotonina en el espacio intersinptico), beta-bloqueantes (adems de disminuir la funcin catecolaminrgica, pueden bloquear los autorreceptores de serotonina y unirse a los receptores serotonrgicos 5-HT1 actuando como agonistas) y la carbamacepina (se postula una posible accin potenciadora de la funcin serotonrgica en humanos). En concreto en jugadores patolgicos se han ensayado tratamientos con diversos frmacos serotonrgicos, aunque sobre un nmero reducido de pacientes, por lo que los resultados no pueden generalizarse y es preciso llevar a cabo estudios ms amplios y con un diseo doble ciego en el que se controlen adecuadamente otros factores que pueden influir en la respuesta teraputica. Algunos de los frmacos utilizados son: Litio38, 39. ISRS: El primer estudio farmacolgico controlado con placebo se realiz por nuestro grupo de trabajo en Madrid, utilizando fluvoxamina (Saiz-Ruiz et al., datos no publicados, 1994), si bien los resultados fueron poco concluyentes. Clorimipramina40. La informacin disponible se refiere a un solo caso, por lo que a pesar de haberse mostrado eficaz esta informacin puede considerarse anecdtica. Carbamacepina41. Otros hallazgos biolgicos Hipoglucemia reactiva Las investigaciones realizadas en delincuentes con conductas violentas impulsivas, que tenan adems un alcoholismo tipo II (con mayor carga gentica), se observ que la mayora de dichas conductas se haban llevado a cabo bajo los efectos del alcohol, por lo que se postul que dichos sujetos estaban ms predispuestos a la accin hipoglucemiante inducida por el alcohol, y que en el estado de hipoglucemia se mostraban particularmente irritables y agresivos42, 43. De hecho, estudios previos haban evidenciado una tendencia a la hipoglucemia reactiva en sujetos impulsivos, as como una alteracin en el test de la tolerancia a la glucosa en dichos sujetos, que consiste en la induccin de hipoglucemia tras la ingesta oral de glucosa44. Este hallazgo se ha puesto en relacin con la existencia de un dficit serotonrgico global en estos sujetos, tanto central como perifrico. La actividad deficitaria del sistema serotonrgico en los ncleos del rafe, da lugar a una reducida produccin de serotonina, lo que perturbara la regulacin del metabolismo de la glucosa en los ncleos supraquiasmticos, dando lugar a un incremento en la secrecin de insulina y una disminucin del glucagn. A nivel perifrico, la serotonina contenida en las clulas beta pancreticas tiene una funcin inhibidora sobre la secrecin de insulina, por lo que el dficit serotonrgico a este nivel provocara una mayor respuesta y liberacin de insulina ante los estmulos habituales; de esta manera, ante una sobrecarga de glucosa como en el test de la tolerancia oral a la glucosa, se producira una desproporcionada liberacin de insulina que dara lugar a la hipoglucemia reactiva antes comentada en

estos sujetos45. Alteraciones en el ritmo circadiano El dficit serotonrgico a nivel central, adems de intervenir sobre el metabolismo de la glucosa, provoca alteraciones en la regulacin del ritmo circadiano, dando lugar a un aumento de la actividad diurna, y a un nimo discretamente disfrico de forma permanente42 . En estas condiciones, la ingesta de alcohol, -que provoca un incremento momentneo de la liberacin de serotonina-, es capaz de aliviar dicho humor disfrico, si bien la ingesta crnica de alcohol exacerbara el dficit serotonrgico subyacente20. Experimentos en animales corroboran los hallazgos en humanos, y han llevado a formular la hiptesis de la existencia de un sndrome deficitario de serotonina -"low serotonin syndrome"-45 como mecanismo subyacente en diversos trastornos en el control de impulsos, que explicara adems la frecuente presentacin asociada de varios de estos trastornos en el mismo individuo. Dicho sndrome se caracterizara por un inicio precoz de conductas impulsivas y consumo de alcohol, un incremento en el riesgo de suicidio, una historia familiar de alcoholismo tipo II, y una serie de caractersticas psicobiolgicas entre las que se incluyen los niveles bajos de 5-HIAA en LCR y la constatacin de una hipoglucemia reactiva durante el test de la tolerancia a la glucosa42, 43. Con todos los datos disponibles, la implicacin del sistema serotonrgico -en el sentido de existir un dficit en el mismo- parece estar bien documentada en los trastornos del control de los impulsos en general y en la ludopata en particular46. Implicacin de otros neurotransmisores en el control de los impulsos Se ha postulado tambin como base etiopatognica en las conductas impulsivas, y fundamentalmente en las agresivas, una alteracin en otros sistemas de neurotransmisin adems del serotonrgico; algunos de los hallazgos ms destacados se exponen a continuacin: Incremento en la transmisin dopaminrgica Estudios sobre animales sugieren que un incremento en la actividad dopaminrgica da lugar a un estado en el que el animal tiende a responder ms impulsivamente a los estmulos ambientales47. Incremento en la transmisin noradrenrgica Se ha observado un incremento de los receptores beta-noradrenrgicos en la corteza prefrontal y temporal de cerebros de suicidas comparado con sujetos vctimas de una muerte accidental14, 48. Tambin se ha encontrado niveles ms elevados de las concentraciones urinarias de norepinefrina en sujetos deprimidos con historia de conductas suicidas que en los que carecan de dicha historia49; por otro lado los niveles en LCR del principal metabolito de la noradrenalina, el 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol MHPG- estaba elevado en sujetos con intentos de suicidio violentos comparados con los no violentos50. Participacin del GABA El sistema gabargico, mediado por el cido gamma amino butrico (GABA),

aminocido con una accin inhibitoria sobre la neurotransmisin cerebral, y con un efecto sobre la inhibicin de la conducta agresiva, podra estar alterado de forma que un funcionamiento deficitario podra favorecer el desencadenamiento de este tipo de conductas. El grupo de Roy y colaboradores estudiaron en ludpatas los niveles de GABA en LCR y no encontraron diferencias significativas respecto a un grupo control; tampoco existan diferencias entre los jugadores atendiendo a la presencia o no de sintomatologa depresiva51. Pptidos neuromoduladores Se ha invocado el papel de otras sustancias como los pptidos con una accin fundamentalmente neuromoduladora sobre los sistemas de neurotransmisin cebrebral, y entre ellos la hormona liberadora de corticotropina (CRH), que podran tener un papel en la modulacin de la conducta agresiva. En estudios llevados a cabo en sujetos alcohlicos con trastorno explosivo intermitente y en pirmanos, se ha observado una disminucin de los niveles de CRH en LCR42, 43. El DBI (Diazepam-binding inhibitor) es un pptido neuromodulador en el sistema de neurotransmisin gabargico. Se ha sealado una correlacin positiva entre los niveles en LCR de DBI y de CRH en jugadores patolgicos; este hallazgo, tambin encontrado en pacientes deprimidos y en controles normales, sugiere la posibilidad de que el DBI tenga un papel en la coordinacin de las respuestas al estrs en humanos52. Tambin se han estudiado los niveles de galanina en LCR en sujetos alcohlicos, ludpatas y controles, no encontrndose diferencias significativas entre los distintos grupos53. Opiodes endgenos Nos referiremos a los hallazgos sobre los opiodes endgenos en un apartado posterior, en relacin con las bases biolgicas de las conductas adictivas, en las que se considera como un importante componente de las mismas un deficitario control de los impulsos.

Teora del arousal y la bsqueda de sensaciones: hiptesis noradrenrgica.

Esta lnea de investigacin, que propone como hiptesis una disfuncin noradrenrgica en la etiopatogenia de la ludopata, tiene su origen fundamentalmente en los estudios de Zuckerman sobre el rasgo "bsqueda de sensaciones" -sensation seeking- y de Eysenk sobre el rasgo "extroversin", basados en la teora del "arousal", as como en las investigaciones psicobiolgicas sobre jugadores patolgicos llevados a cabo por el grupo de Roy y colaboradores en elNational Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism en Bethesda (USA). El trmino "arousal" tal como fue definido por Duffy en 195154 se refiere al nivel de alerta o activacin del organismo, englobando tanto el nivel de actividad cortical como del sistema nervioso autonmico. A nivel perifrico dicha activacin puede medirse en el sistema cardiovascular (frecuencia cardaca, presin arterial) respiratorio (frecuencia respiratoria), electrodrmico (sudoracin, conductancia de la piel) y en la tensin muscular (electromiografa). En diversos estudios psicofisiolgicos se ha comprobado que durante la participacin en juegos de azar se produce en todos los individuos un aumento del nivel de activacin a

nivel del sistema nervioso autnomo, con independencia de su grado de implicacin en este tipo de conductas, es decir tanto en el juego ocasional, como en jugadores habituales no patolgicos y en ludpatas55, 56. Se ha observado que dicho aumento de la activacin durante el juego es superior en jugadores habituales no patolgicos que en los ocasionales y significativamente mayor en ludpatas que en el resto de los sujetos57. Por otra parte los juegos que requieren una participacin ms activa y continuada del sujeto provocan una mayor activacin respecto a otros juegos; as por ejemplo las mquinas recreativas con premio provocan ms activacin que apostar en carreras de caballos58. Segn postul Zuckerman en 1969, cada individuo tiene unos niveles ptimos de estimulacin y arousal en el que cada sujeto se encuentra subjetivamente mejor y funciona ms adecuadamente, constituyendo esta hiptesis uno de los pilares bsicos que sustentan algunos modelos biolgicos de la personalidad, como los rasgos "introversin/extroversin" de Eysenck, y el rasgo "bsqueda de sensaciones" de Zuckerman. Cuando un sujeto se encuentra por debajo o por encima de su nivel ptimo de activacin, se produce un malestar subjetivo inespecfico que provoca en el individuo una tendencia a buscar situaciones y/o sustancias que restablezcan su equilibrio y sean capaces de aliviar dicho malestar. De esta manera los sujetos que tengan un nivel de "arousal" bajo tendern a buscar estmulos que aumenten su activacin para alcanzar niveles ptimos, mientras que aqullos que tienen un nivel de "arousal" alto tendern a evitar los estmulos excesivos56. Esta caracterstica individual constituye lo que Zuckerman denomin rasgo de personalidad "bsqueda de sensaciones"59 . La implicacin de la bsqueda de un nivel ptimo de arousal en el juego, a travs de situaciones novedosas, sorprendentes, de incertidumbre y conflicto ya haba sido propuesta por Hebb en 195560. Posteriormente se ha postulado que en los jugadores patolgicos existira un nivel de "arousal" disminuido, por lo que tendran una necesidad o deseo de excitacin para restablecer su nivel de activacin ptimo, es decir, que seran individuos con un elevado rasgo "bsqueda de sensaciones", en los que el juego sera el estmulo externo capaz de producirles la activacin que necesitan, tanto subjetiva como fisiolgica61. El sustrato biolgico del nivel de alerta o activacin cortical, que determinara tambin el rasgo "bsqueda de sensaciones" fue atribuido inicialmente por Zuckerman al funcionamiento del sistema retculo-cortical, si bien ms adelante reformul esta teora y lo relacion directamente con el nivel de actividad del sistema catecolaminrgico, y en concreto con la actividad noradrenrgica54. La implicacin de la noradrenalina en la determinacin biolgica del rasgo "bsqueda de sensaciones" se bas en los resultados que apuntaban hacia una hiperactividad noradrenrgica en diferentes estudios sobre individuos con puntuaciones elevadas en dicho rasgo: Disminucin de la actividad MAO plaquetaria62, 63. La noradrenalina se metaboliza fundamentalmente a travs de la MAO, por lo que una reduccin en la actividad de sta dara lugar a un aumento de los niveles de noradrenalina. Aumento del 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG) urinario, principal metabolito de la noradrenalina64. Posteriormente otros estudios ms amplios mostraron niveles disminuidos en LCR tanto de noradrenalina como de dopamina-betahidroxilasa (enzima que convierte dopamina en noradrenalina) en individuos con alto grado de bsqueda de sensaciones, lo que hizo

replantearse la hiptesis inicial sobre la hiperactividad noradrenrgica, reformulndose la teora hacia una hipofuncin de dicho sistema de neurotransmisin en estos sujetos65. Teniendo en cuenta que segn esta teora los jugadores patolgicos seran individuos con un elevado rasgo de "bsqueda de sensaciones", la disfuncin noradrenrgica hallada en otros grupos con esta caracterstica debera estar presente tambin en ludpatas. En esta lnea el equipo de investigacin de Roy y colaboradores estudiaron en una muestra de 24 ludpatas y en un grupo control los niveles de varias aminas y sus metabolitos en plasma, orina y en LCR; encontraron en los jugadores patolgicos niveles incrementados de la eliminacin de noradrenalina en la orina y tambin un aumento de los niveles de su metabolito, el MHPG, en el LCR. Este grupo sostiene la implicacin etiopatognica del sistema noradrenrgico como base de la ludopata21, apoyado tambin por observaciones recientes sobre el incremento de noradrenalina y de MHPG en LCR de jugadores comparado con controles22. Una de las principales crticas a la hiptesis noradrenrgica tal como ha sido planteada por sus defensores, se refiere precisamente a una de las premisas en las que se fundamenta: la consideracin de los jugadores patolgicos como individuos con un elevado rasgo de "bsqueda de sensaciones". Este rasgo slo se encontr elevado en ludpatas en un estudio inicial de Zuckerman en el ao 197959, mientras que estudios posteriores realizados por distintos autores no han podido replicar este hallazgo58, 66, 67, 68, con hallazgos tambin negativos en las investigaciones llevadas por nuestro grupo34,
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Se han propuesto explicaciones alternativas que mantienen como base la teora del "arousal" y el aumento del nivel de activacin (lo que implica etiopatognicamente una disfuncin noradrenrgica): En la ludopata, al igual que en otras dependencias, se ha invocado el "mecanismo de ejecucin conductual" como teora explicativa del mantenimiento del juego69, que establece un mecanismo neurofisiolgico como fundamento de la ejecucin de una conducta cuando dicha conducta se convierte en habitual. Cuando dicho mecanismo se activa por la presencia de estmulos que el sujeto relaciona con la conducta en cuestin, ya sean de carcter ambiental o externos al individuo (escuchar el ruido de las mquinas tragaperras, pasar por delante de una sala de juegos, etc), como estmulos internos de tipo cognitivo (pensar en llevar a cabo dicha conducta), si la conducta no se ejecuta se produce un aumento del nivel de activacin, y por lo tanto de tensin subjetiva que lleva al sujeto a completar la conducta, incluso aunque no desee hacerlo, para alcanzar de nuevo su estado basal de activacin. De esta manera se explicara que los jugadores patolgicos no tienen por qu tener un elevado rasgo de "bsqueda de sensaciones", sino que sera la necesidad de alivio y la evitacin de los estados fisiolgicos negativos puestos en marcha por el mecanismo de ejecucin conductual los elementos fundamentales que explicaran la persistencia en el juego a pesar de las importantes repercusiones negativas que conlleva la ludopata58.

La ludopata como conducta adictiva: implicacin de la dopamina.

Hasta hace pocos aos el concepto de adicciones inclua slo aquellas conductas en las que el factor esencial era el consumo de una sustancia qumica potencialmente adictiva, (alcohol, sustancias psicoactivas, nicotina, cafena, etc.). Desde el comienzo de la dcada de los ochenta este concepto empez a cambiar y varios investigadores comenzaron a incluir dentro del complejo grupo de las adicciones, a una serie de trastornos en los que no es posible identificar esa caracterstica esencial, -como la

obesidad y el juego patolgico- bajo la denominacin de "adicciones comportamentales", amplindose progresivamente este concepto para dar cabida a conductas como la adiccin al estrs, al ejercicio fsico, a determinadas conductas sexuales, a las compras excesivas y al trabajo70, 71, 72. Las adicciones se pueden definir de modo general, bajo esta nueva perspectiva, como conductas que producen placer o evitan la incomodidad, con un patrn de fracaso recurrente en el control de la conducta, y una continuacin de la misma a pesar de sus consecuencias negativas. Esta definicin encaja de forma adecuada con el concepto de ludopata. Por otro lado parece haber consenso en sealar como elementos bsicos en la conceptualizacin de las adicciones los siguientes: "Craving": Excesiva preocupacin y deseo intenso de satisfacer la necesidad que se siente de llevar a cabo la conducta adictiva. "Prdida de control": Dificultad para mantenerse abstinente o incapacidad para detener la conducta una vez que sta se ha iniciado. "Abstinencia": Sntomas caractersticos que aparecen cuando se interrumpe la conducta adictiva. "Tolerancia": Necesidad de aumentar la implicacin en la conducta adictiva (incremento de dosis en el caso de las adicciones clsicas o con sustancias qumicas) para conseguir el efecto original producido por la misma. Elementos a favor de la hiptesis adictiva en la ludopata Algunos datos que apoyaran la hiptesis de la ludopata como una conducta adictiva se exponen a continuacin: Elevada comorbilidad con otras adicciones Algunos autores han encontrado hasta un 40-45% de abuso de alcohol o de otra sustancia psicoactiva en algunas muestras de ludpatas, as como un elevado ndice de tabaquismo73, 74, 75. En cuanto a la presencia de otras adicciones qumicas en los jugadores patolgicos es preciso sealar que se produce un "solapamiento en tiempo y espacio", ya que el mundo social de los jugadores patolgicos y por ejemplo los bebedores excesivos estn estrechamente relacionados; basta recordar que las mquinas tragaperras estn situadas en bares, pubs, etc., lugares habituales de consumo de alcohol, y que en las salas de juego, bingos y casinos existe una clara disponibilidad de bebidas alcohlicas. Por otro lado es frecuente observar en muestras clnicas una "aparicin conjunta o secuencial" de distintas adicciones en el mismo sujeto, pudindose definir la relacin entre la ludopata y otras adicciones como recproca, es decir, que estudios en jugadores muestran una alta frecuencia en la prevalencia de otros trastornos adictivos, y a la inversa, estudios en poblaciones de adictos han puesto de manifiesto la mayor frecuencia de problemas con el juego respecto al resto de la poblacin. Presencia de mecanismos de abstinencia y tolerancia Estas caractersticas, consideradas como fenmenos universales en el campo de las adicciones, han sido descritos tambin en jugadores patolgicos76 . Los ludpatas refieren con frecuencia un malestar subjetivo en los periodos en los que pretenden dejar de jugar, que se agrava en presencia de estmulos relacionados con el juego (la msica de las mquinas tragaperras, el pasar por delante de un

bingo, etc.), segn el tipo de juego al que se es adicto. Este malestar consiste en un nerviosismo interior, intranquilidad, aumento de la frecuencia cardaca, insomnio, etc., lo que se asemeja a los cuadro de abstinencia de las toxicomanas clsicas. Por otro lado se ha propuesto como seal de tolerancia, un aumento de la frecuencia cardaca durante el juego, y una reduccin de la misma ms rpida en jugadores patolgicos respecto a otro tipo de jugadores77. Otro elemento esencial en las adicciones, ya apuntado anteriormente, es el "craving", y en este sentido algunos autores han sealado que el "ansia por jugar" expresado por los ludpatas es equivalente al "craving" de los adictos a sustancias psicoactivas68. Tendencia a las recadas La tendencia a la recada es un elemento comn en la ludopata y en todas las adicciones, y representa un fenmeno clnico de gran importancia que dificulta la instauracin de un tratamiento eficaz a largo plazo70, 78. Antecedentes de conductas relacionadas con ADHD en la infancia Hallazgos similares a los comentados anteriormente que han sido observados en ludpatas en relacin con esta cuestin, se han encontrado tambin en pacientes con adicciones qumicas, tanto en alcohlicos como en adictos a otras sustancias79, 8. Antecedentes familiares de adicciones En estudios sobre muestras clnicas de jugadores patolgicos se ha observado hasta un 40% de conductas adictivas en familiares de primer grado, fundamentalmente de alcoholismo. Respuesta al tratamiento Uno de los argumentos que se ha utilizado para hacer hincapi en la semejanza de la ludopata con el resto de las conductas adictivas, es la respuesta favorable al tratamiento aplicado en otras dependencias, y fundamentalmente a los modelos de tratamiento psicoteraputico, que son los ms ampliamente extendidos en la actualidad. El modelo de "Jugadores Annimos" surgi por primera vez en Los Angeles en 1957, y constituyen un tipo de grupos de autoayuda que estn inspirados en los principios y la estructura de "Alcohlicos Annimos", siguiendo el modelo mdico y la regla de los "doce pasos" en el proceso teraputico. En el campo de las psicoterapias, como en el resto de las dependencias, se han postulado las intervenciones con tcnicas de modificacin de conducta como las ms eficaces. Aunque la mayora de los estudios publicados se refieren a un nmero reducido de casos, por lo que es preciso interpretar los resultados con cautela, stos parecen indicar una mayor eficacia en el tratamiento cuando se incluye una psicoterapia de grupo de carcter especfico, con un plan de trabajo en el que se combine la intervencin conductual junto a tcnicas de reestructuracin cognitiva, y en el que la prevencin de recadas tenga un papel primordial. Tambin en el mbito psicofarmacolgico la ludopata ha mostrado una respuesta favorable al tratamiento con naltrexona, antagonista opiceo que si bien se introdujo por su mecanismo de accin para el tratamiento de la dependencia de opiceos, en estudios ms recientes se ha puesto de manifiesto su papel favorable en el tratamiento de otras conductas adictivas, como en el alcoholismo. En un estudio llevado a cabo en nuestro pas, el 56% de una muestra de 30 jugadores patolgicos permanecan abstinentes tras

10 meses de tratamiento con este frmaco80. Bases biolgicas en las dependencias Los primeros estudios se remontan a la dcada de los aos 50 cuando Olds y Milner, utilizando una tcnica de "autoestimulacin intracraneal" mediante la implantacin de electrodos en cerebros de ratas, comprobaron que slo en determinadas localizaciones los animales presionaban repetidamente una palanca que les produca una descarga elctrica; sta de alguna manera les deba producir algn tipo de efecto "agradable", por lo que la conducta se converta en repetitiva. Mediante la colocacin de dichos electrodos en distintos lugares se pudo elaborar un "mapa cerebral de las vas del refuerzo", en el que cobra especial protagonismo la va dopaminrgica mesolmbica, que tiene su origen en el rea ventral tegmental, y tiene proyecciones a diversos grupos celulares en la parte anterior del cerebro y principalmente al ncleo accumbens y al cortex frontal. A nivel neuroqumico se seala el papel fundamental que en la etiopatogenia de las dependencias pueden tener los siguientes elementos78: Por un lado se ha observado que las sustancias qumicas potencialmente adictivas tienen como elemento comn la capacidad de provocar un incremento de la trasmisin dopaminrgica a nivel de las llamadas vas de refuerzo cerebral, aunque el mecanismo primario de actuacin puede variar segn el tipo de sustancias: Por inhibicin de la liberacin de GABA -aminocido que acta como neurotrasmisor inhibidor en el cerebro-, en el rea ventral tegmental, lo que da lugar a un "disparo" ms rpido de dopamina por las neuronas all localizadas (opiodes endgenos, narcticos). Por bloqueo de la recaptacin de dopamina en las terminaciones nerviosas (cocana, anfetaminas). Las neuronas opioidrgicas que se encuentran en el rea ventral tegmental, y contienen los llamados opioides endgenos (encefalinas, beta-endorfinas y dinorfinas) y una amplia variedad de receptores especficos, tambin tienen un importante papel en el desarrollo de las dependencias. Dicho sistema opiode parece intervenir mediante la produccin de "seales" que indican "recompensa" (probablemente por la accin de las beta-endorfinas sobre los receptores opiodes mu), o "castigo" (efecto de las dinorfinas en los receptores opiodes kappa). En las muestras de jugadores patolgicos se han llevado a cabo diversos estudios en relacin a estos componentes presentes en otras adicciones: Los niveles de GABA en LCR de ludpatas no mostraban diferencias significativas respecto a controles51. Respecto a la actividad dopaminrgica, las investigaciones llevadas a cabo por el grupo de Roy en las que estudiaban los niveles de varias monoaminas y sus metabolitos en plasma, orina y en LCR, no observaron diferencias respecto al grupo control en relacin a la dopamina21, aunque en un estudio reciente de otro grupo se encontraron niveles disminuidos de dopamina e incrementados de sus metabolitos en el LCR22. Los niveles plasmticos de beta-endorfinas en una muestra de jugadores patolgicos: Aunque no se encontraron diferencias globales en ludpatas respecto a la muestra control, al comparar segn el tipo de juego observaron que los

adictos a las carreras de caballo tenan menores niveles de beta-endorfinas que los jugadores de mquinas y los controles81. Hiptesis etiopatognica Las diferentes investigaciones ofrecen evidencias de que la activacin dopaminrgica es un mecanismo comn observado en todas las drogas adictivas, sea cual fuere su mecanismo inmediato de accin. En este sentido cada vez son ms los autores que consideran que la estimulacin de las vas del refuerzo y las alteraciones neuroqumicas que se producen como consecuencia de la misma es lo que hace que una droga o una conducta se convierta en adictiva; es decir, que no es la estimulacin de las neuronas dopaminrgicas y el consiguiente incremento de dopamina a nivel sinptico, sino los efectos directos o indirectos de dicho neurotransmisor sobre la activacin de los distintos receptores dopaminrgicos a nivel postsinptico, lo que provoca el efecto de refuerzo82. Por este motivo, los hallazgos negativos en cuanto a no diferencias en ludpatas respecto al grupo control de los niveles de dopamina y sus metabolitos obtenidos por el grupo de Roy antes comentados, no descartan la hiptesis que estamos considerando, ya que estos hallazgos no ofrecen informacin sobre el estado de los receptores dopaminrgicos y su funcionalidad, que podran estar alterados en los jugadores patolgicos. Sin embargo, lo referido hasta ahora no explicara por qu slo una pequea parte de los individuos que consumen sustancias psicoactivas o se involucran en conductas potencialmente adictivas, acaban desarrollando un trastorno adictivo. Se ha propuesto como hiptesis que algunos individuos presentan un dficit de dopamina en el rea cerebral del refuerzo, ya sea de causa gentica o ambiental, lo que les provocara sentimientos generales de malestar. Estos sujetos podran involucrarse en actividades (adicciones comportamentales como la ludopata) o en el consumo de sustancias (adicciones qumicas) con el objeto de aumentar la transmisin dopaminrgica y restablecer la deficitaria neurotransmisin de este sistema. Esta explicacin constituye la hiptesis de la adiccin como forma de "automedicacin"83, y explicara tambin la frecuencia con la que las adicciones en general se presentan asociadas en un mismo individuo, ya sea a la vez o secuencialmente en el tiempo.

Otras hiptesis con implicaciones biolgicas etiopatognicas.

Algunos autores consideran que la ludopata podra incluirse en el espectro de otras enfermedades mentales, como los trastornos afectivos o los trastornos obsesivocompulsivos. En ambos tipos de patologas existen numerosas evidencias de la implicacin biolgica como fundamento en su etiopatogenia, por lo que si alguna de estas hiptesis fueran acertadas en relacin a la ludopata, las repercusiones seran de gran inters, no slo a nivel terico, sino tambin por las implicaciones teraputicas que supondran. Sin embargo, los datos disponibles en la actualidad no permiten, en nuestra opinin, considerar el juego patolgico como una variante o una forma de manifestarse de este tipo de trastornos. La ludopata como un trastorno del nimo A pesar de la elevada incidencia de cuadros depresivos en ludpatas respecto a la poblacin general -que en algunos estudios llega a ser hasta del 75%-, que ha llevado a algunos autores a considerar el juego patolgico como una variante de la patologa afectiva75, 84, sin embargo la mayor parte de los cuadros afectivos observados en jugadores no son de carcter primario, sino que parecen constituir un trastorno reactivo a

las consecuencias negativas del juego, y suelen mostrar una evolucin rpidamente favorable de la sintomatologa depresiva sin necesidad de instaurar un tratamiento antidepresivo85. Otros datos en contra de esta teora son los resultados obtenidos en ludpatas con la prueba de la dexametasona, en la que todos los jugadores estudiados fueron supresores, incluyendo aquellos que mostraban en las pruebas psicolgicas puntuaciones altas en las medidas de depresin86, y por otro lado la incidencia de trastornos afectivos en los antecedentes familiares de los ludpatas no muestra diferencias significativas respecto a la poblacin general85. La ludopata en el espectro del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) Algunos autores apuntaron esta posible relacin al observar que en una muestra de 25 ludpatas, el 25% fueron diagnosticados de un trastorno obsesivo compulsivo87, y por otro lado diversos tericos empezaron a cuestionarse la homogeneidad del diagnstico del trastorno obsesivo-compulsivo y a considerar ste como una entidad ms amplia que constituira un "espectro" continuo entre la compulsividad y la impulsividad y en el que tendran cabida trastornos como el sndrome de Gilles de la Tourette, la tricotilomana, las parafilias, el ADHD y el juego patolgico entre otros. Sin embargo en nuestra opinin existen numerosos argumentos en contra de la relacin entre ludopata y trastorno obsesivo-compulsivo en distintas reas, entre los que merece la pena destacar: A nivel terico la "duda patolgica", elemento esencial en el TOC, no se observa en los trastornos impulsivos como la ludopata88; tampoco la conducta de jugar, al menos en sus fases iniciales, es considerada como absurda por el sujeto; y en contra de la caracterstica esencial de las compulsiones, el acto de jugar es egosintnico, es decir que es consonante con los deseos conscientes inmediatos del sujeto. En estudios epidemiolgicos sobre familiares de primer grado de enfermos con TOC, no se han encontrado diferencias respecto a los controles en la prevalencia de ludopata, en contra de lo que cabra esperar si hubiera una relacin entre ambos trastornos89. Desde el punto de vista biolgico, la prueba de estimulacin con clomipramina muestra resultados opuestos en ambos tipos de trastornos, ya que mientras que en los ludpatas se observa, como ya hemos comentado, una respuesta aplanada de prolactina24, en los pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo se obtiene un incremento de la misma90, lo que indicara distintos mecanismos biolgicos en la etiopatogenia de ambos trastornos.

Estudio del componente gentico en el juego patolgico.

La elevada incidencia de antecedentes familiares de ludopata observada en los estudios sobre muestras clnicas de jugadores patolgicos, que oscila segn los autores alrededor del 20% en familiares de primer grado y hasta un 35% si se consideran tambin los de segundo grado, ha llevado a considerar el posible papel de un componente gentico en el desarrollo de este trastorno. Por otro lado, existen evidencias de condicionamiento gentico en otros trastornos que se han relacionado con el juego, como son el consumo de alcohol, el consumo de tabaco, caf y t, as como en la vulnerabilidad a la accin reforzante de algunas sustancias91, 92, 93. La "revolucin" que en el campo de la investigacin gentica ha supuesto el desarrollo de tcnicas de gentica molecular, permiten el estudio directo de posibles genes candidatos basndose en su terico papel etiopatognico en relacin con los hallazgos

biolgicos obtenidos mediante otros procedimientos de investigacin. Los estudios de epidemiologa gentica como los llevados a cabo con gemelos (mono y dicigticos) y en adoptados, -eslabn de alguna manera obligado en la investigacin de la base gentica de un determinado trastorno-, suponen sin embargo un gran esfuerzo en tiempo y econmico sobre todo en patologas con una incidencia relativamente reducida como es el juego patolgico en la que resulta complicado obtener una muestra suficientemente amplia para poder obtener resultados; en este tipo de trastornos puede estar justificado la realizacin directa de estudios genticos de linkaje y/o estudios de asociacin, ms asequibles para la investigacin. Por otro lado, los resultados de diversas investigaciones de epidemiologa gentica en sujetos adoptados con trastornos por abuso de sustancias han mostrado en general la existencia de un componente gentico en su etiopatogenia94. Genes candidatos: MAO-A y MAO-B La monoamino-oxidasa (MAO) es una de las enzimas implicadas en la degradacin de las aminas cerebrales que actan como neurotrasmisores y se distinguen dos isoenzimas, la MAO-A y la MAO-B. A pesar de que la serotonina es un sustrato preferente para la MAO-A, en las neuronas serotonrgicas del sistema nervioso central se expresa fundamentalmente la otra isoenzima, la MAO-B, desconocindose por el momento el significado de este hallazgo. Por su parte la MAO-A a nivel cerebral se expresa sobre todo en las neuronas catecolaminrgicas, y entre ellas en las dopaminrgicas95. Los genes de la MAO-A y de la MAO-B se encuentran muy prximos entre s, en el brazo corto del cromosoma X. Muy prximo a ellos se encuentra el gen responsable de la enfermedad de Norrie, -todos ellos en la regin p11.4-p11.3-96. La base terica que sustenta el estudio de estos genes como genes candidatos son: La hiptesis del dficit serotonrgico investigada por nuestro grupo, con los resultados expuestos anteriormente, y principalmente el hallazgo repetido de una actividad MAO-B disminuida en jugadores patolgicos34, 35. La constatacin de que la actividad MAO est determinada genticamente, al menos de forma parcial97, 98. La ausencia de actividad de la MAO-A en el cultivo de fibroblastos en algunos varones afectos de la enfermedad de Norrie99 que presentaban adems trastornos de conducta impulsivo-agresiva. Se pudo determinar una mutacin estructural en el gen de la MAO-A en estos sujetos. La actividad funcional de la MAO-A se considera genticamente determinada, y se han asociado diferentes niveles de actividad de la isoenzima con alelos especficos del gen estructural100. Algunos autores han encontrado una asociacin con determinado polimorfismo en el gen de la MAO-A, en individuos con un inicio precoz de alcoholismo/abuso de sustancias101. Por otro lado, la disminucin de la actividad MAO-B en alcohlicos se ha relacionado con la posible presencia de un inhibidor o de una variante polimrfica de dicha isoenzima en esta poblacin102. Los receptores de la dopamina como genes candidatos Teniendo en cuenta las consideraciones que hemos apuntado en relacin a la implicacin de la dopamina en la etiopatogenia de las conductas adictivas, y fundamentalmente las referencias a que su papel podra estar mediado por cambios en la sensibilidad o respuesta de los receptores, stos se proponen como posibles genes candidatos. Teniendo en cuenta los hallazgos descritos en trastornos relacionados con la

ludopata, puede ser de inters estudiar los receptores dopaminrgicos que sealamos a continuacin: El receptor D2 (DRD2) El gen regulador de la sntesis de este subtipo de receptor de la dopamina est situado en el brazo largo del cromosoma 11, en la regin 11q22.3-q23103. Un defecto gentico molecular en este receptor se ha encontrado en diversos trastornos, que incluyen adicciones, impulsividad y conductas compulsivas: alcoholismo, toxicomanas, obesidad, hbito de fumar, trastorno por dficit de atencin, sndrome de Tourette, etc.104, 105, y recientemente tambin en la ludopata106. Blum y colaboradores sugieren una asociacin entre determinados polimorfismos en el DRD2 y la "conducta impulsiva-adictiva-compulsiva", a la que denominan "Sndrome de la deficiencia en el refuerzo" -Reward Deficiency Syndrome-107, por lo que este receptor podra tener algn papel en la etiopatogenia de la ludopata. El receptor D4 (DRD4) El gen regulador de la sntesis del DRD4 est situado en el brazo corto del cromosoma 11, en la regin 11p15.5108. Se ha encontrado relacin entre determinados polimorfismos en este receptor y algunos trastornos de personalidad que incluyen conductas impulsivas y/o agresivas (trastorno borderline y el trastorno antisocial de la personalidad). La conducta antisocial ("psicopata"), es un rasgo que con una frecuencia superior a la poblacin general se encuentra tanto en ludpatas como entre sus antecedentes familiares109. En la actualidad nuestro grupo est llevando a cabo un estudio de asociacin gentica sobre estos genes candidatos, tanto los de la MAO-A y B como los dos subtipos de receptores dopaminrgicos citados en jugadores patolgicos; resultados preliminares apuntan una asociacin entre una de las variantes allicas del polimorfismo DRD4 y la ludopata, fundamentalmente en las ludpatas del sexo femenino110. REFERENCIAS 1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd ed. Washington DC: APA; 1980. 2. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd ed. revised. Washington DC: APA; 1987. 3. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th. ed. Washington DC: APA; 1994. 4. Organizacin Mundial de la Salud. Dcima Revisin de la Clasificacin Internacional de las Enfermedades. Trastornos mentales del comportamiento y desarrollo. Madrid: Meditor; 1992. 5. Goldstein L, Manowitz P, Nora R, Swartzburg M, Carlton P. Differential EEG Activation and Pathological Gambling. Biol Psychiatry 1985;20:1232-4. 6. Carlton PL, Goldstein L. Psychological determinants of pathological gambling. En: Galski T, ed. Handbook of Pathological Gambling. Springfield, IL: Charles C Thomas; 1987.

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Referencia a este artculo segn el estilo Vancouver:

Saiz J, Ibez A. Etiopatogenia neuroqumica de la ludopata. Psiquiatra.COM [revista electrnica] 1999 Marzo [citado 1 Abr 1999];3(1):[46 pantallas]. Disponible en: URL: http://www.psiquiatria.com/psiquiatria/vol3num1/art_7.htm NOTA: la fecha de la cita [citado...] ser la del da que se haya visualizado este artculo.

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INTERSALUD, 1999. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicacin puede ser reproducida sin
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