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Acceso público de los NIH

Autor Manuscrito
N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 06 de junio.
Publicado en forma editada final como:
N Engl J Med. 6 de diciembre de 2012; 367(23): 2175–2184. doi:10.1056/NEJMoa1203382.

Microarrays cromosómicos versus cariotipo para el diagnóstico

prenatal

Ronald J. Wapner, MD,Christa Lese Martín, Ph.D.,Brynn Levy, M.Sc.(Med.), Ph.D.,Blake C.

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Ballif, Ph.D.,Christine M. Eng, MD,Julia Zachary,Melissa Savage,lorenzo

D. Platt, MD,Daniel Saltzman, MD,William A. Grobman, MD, MBA,Susan Klugman,
Maryland,Thomas Scholl, Ph.D.,Joe Leigh Simpson, MD,Kimberly McCall,Vimla S. Aggarwal,
MB, BS,Brian Bunke,Odelia Nahum, M.Sc.,Ankita Patel, Ph.D.,Allen N. Cordero, Ph.D.,
Elizabeth A. Thom, Ph.D.,Arthur L. Beaudet, MD,David H. Ledbetter, Ph.D., Lisa G. Shaffer,
Ph.D., yLaird Jackson, MD
Departamentos de Obstetricia y Ginecología (RJW, MS) y Patología y Biología Celular (BL, VSA, ON),
Centro Médico de la Universidad de Columbia, Carnegie Hill Imaging for Women (DS) y Centro Médico
Montefiore/Facultad de Medicina Albert Einstein (SK) – todos en Nueva York; el Departamento de
Genética Humana de la Facultad de Medicina de la Universidad Emory, Atlanta (CLM, BB, DHL);
Signature Genomic Laboratories, Spokane, WA (BCB, ANL, LGS); el Departamento de Genética
Molecular y Humana, Facultad de Medicina Baylor, Houston (CME, AP, ALB); Centro de Bioestadística
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de la Universidad George Washington, Rockville, MD (JMZ, EAT); Centro de Medicina Fetal y

Ultrasonido de la Mujer, Los Ángeles (LDP); Facultad de Medicina Feinberg, Universidad
Northwestern, Chicago (WAG); Integrated Genetics, Westborough, MA (TS) y Santa Fe, NM (KM);
Universidad Internacional de Florida, Miami (JLS); y Facultad de Medicina de la Universidad de Drexel,
Filadelfia (LJ).

Abstracto
Fondo-El análisis de microarrays cromosómicos se ha convertido en una herramienta de diagnóstico primaria para la
evaluación del retraso en el desarrollo y malformaciones estructurales en niños. Nuestro objetivo fue evaluar la
precisión, eficacia y rendimiento incremental del análisis de micromatrices cromosómicas en comparación con el
cariotipo para el diagnóstico prenatal de rutina.
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Métodos-Se enviaron muestras de mujeres sometidas a diagnóstico prenatal en 29 centros a un

laboratorio central de cariotipo. Cada muestra se dividió en dos; Se realizó un cariotipo estándar en una
porción y la otra se envió a uno de los cuatro laboratorios para microarrays cromosómicos.

Resultados-Inscribimos a un total de 4406 mujeres. Las indicaciones para el diagnóstico prenatal fueron edad
materna avanzada (46,6%), resultado anormal en la detección del síndrome de Down (18,8%), anomalías
estructurales en la ecografía (25,2%) y otras indicaciones (9,4%). En 4340 (98,8%) de los fetos

Copyright © 2012 Sociedad Médica de Massachusetts.

rw2191@mail.cumc.columbia.edu

La Dra. Aggarwal informa que recibe honorarios por conferencias de Agilent Technologies y honorarios por consultoría de Affymetrix a través de su institución. Dres.
Ballif, Lamb y Shaffer informan que son empleados y poseen acciones de PerkinElmer (Signature Genomics). El Dr. Eng informa haber recibido honorarios por
conferencias de Genzyme y Shire. El Dr. Jackson informa haber trabajado como testigo experto en casos de negligencia relacionados con cuestiones genéticas. El Dr.
Klugman informa haber trabajado como testigo experto en un caso relacionado con el asesoramiento para una familia con un feto con un trastorno genético poco
común. El Dr. Ledbetter informa que recibe honorarios de consultoría y posee acciones en CombiMatrix y recibe honorarios de consultoría de Roche NimbleGen y
Celula. El Dr. Levy informa que recibe honorarios de consultoría y posee acciones en Natera y que recibe honorarios de consultoría de RMA Genetics y Celula y
honorarios por conferencias y apoyo para viajes de Affymetrix y Agilent Technologies. El Dr. Scholl informa ser empleado de LabCorp (Integrated Genetics). El Dr.
Simpson informa haber recibido honorarios por consultoría de Bio Dx, Bayer y Novartis. No se informó ningún otro posible conflicto de intereses relevante para este
artículo.

Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo de este artículo enNEJM.org
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muestras, el análisis de microarrays fue exitoso; El 87,9% de las muestras podrían utilizarse sin cultivo de
tejidos. El análisis de microarrays de las 4282 muestras sin mosaico identificó todas las aneuploidías y
reordenamientos desequilibrados identificados en el cariotipo, pero no identificó translocaciones equilibradas
ni triploidía fetal. En muestras con cariotipo normal, el análisis de microarrays reveló deleciones o
duplicaciones clínicamente relevantes en el 6,0% con una anomalía estructural y en el 1,7% de aquellas cuyas
indicaciones eran edad materna avanzada o resultados de detección positivos.

Conclusiones—En el contexto de las pruebas de diagnóstico prenatal, el análisis de microarrays

cromosómicos identificó información citogenética adicional y clínicamente significativa en comparación
con el cariotipo y fue igualmente eficaz para identificar aneuploidías y reordenamientos desequilibrados,
pero no identificó translocaciones equilibradas ni triploidías. (Financiado por el Instituto Nacional de
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Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver y otros;EnsayosClínicos.govnúmero,

NCT01279733.)

El desarrollo de técnicas citogenéticas moleculares basadas en matrices ha mejorado la detección de pequeñas

deleciones y duplicaciones genómicas (llamadas variantes de número de copias) que no se observan de forma
rutinaria en el cariotipo, el análisis citogenético estándar que se realiza. Las variantes del número de copias dan
como resultado una variación del número esperado de copias de un segmento de ADN (es decir, el número en
un genoma normal). Las variantes del número de copias pueden ser benignas o patógenas, según su ubicación y
contenido genético. Se identifican mediante el uso de análisis de micromatrices cromosómicas en el que una
muestra de prueba de ADN del paciente se compara directa o indirectamente con un genoma de referencia
(normal).

La identificación de variantes del número de copias ha sido particularmente útil en la evaluación de

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niños con anomalías estructurales congénitas o desarrollo neurocognitivo alterado, incluidos

aquellos diagnosticados con trastornos del espectro autista.1-5El análisis de microarrays
cromosómicos identifica una causa genética en un 12 a 15% adicional de los niños afectados, en
comparación con el estándar actual de cariotipo, lo que lleva a recomendar que el análisis de
microarrays se convierta en la prueba de primer nivel para esos niños.6,7

En esta edición delDiario, Reddy y sus colegas demuestran el valor incremental de los microarrays
cromosómicos en el análisis de embarazos muertos.8En comparación con el cariotipo, el análisis de
microarrays tuvo una mayor probabilidad de obtener un resultado e identificó una mayor incidencia de
anomalías genómicas entre los bebés nacidos muertos.

El análisis de microarrays para el diagnóstico prenatal se ha evaluado en pequeños estudios en los que
participaron mujeres cuyos fetos tenían una alta probabilidad de tener anomalías cromosómicas, como las que
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provocan anomalías estructurales.9-13Estos estudios han demostrado la viabilidad técnica del análisis de
microarrays. Sin embargo, sigue siendo incierto si el análisis de microarrays detecta de manera confiable todas
las anomalías cromosómicas diagnosticadas mediante el cariotipo estándar y con qué frecuencia los resultados
anormales de los microarrays no se detectan en el cariotipo. Realizamos un gran estudio prospectivo de
muestras de diagnóstico prenatal para evaluar, de forma ciega, la capacidad del análisis de microarrays para
diagnosticar anomalías cromosómicas comunes y medir el alcance de la información adicional proporcionada por
el análisis de microarrays en comparación con el cariotipo estándar.

Métodos
Conducta del estudio

El estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional de todos los sitios participantes. Los
autores garantizan la exactitud de los datos y la fidelidad del estudio al protocolo, que está
disponible con el texto completo de este artículo enNEJM.org. Todos los autores participaron en el
diseño y realización del estudio y tomaron la decisión de enviar el manuscrito para su publicación,
y todos aprobaron el contenido del artículo. Los autores académicos realizaron el

N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 06 de junio.

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análisis de los datos. Agilent Technologies y Affymetrix donaron todos los kits y reactivos de microarrays y
brindaron capacitación sin reembolso, pero no participaron de otra manera ni en la realización del
estudio ni en la preparación del manuscrito. Integrated Genetics recibió financiación del estudio para
cubrir los costos de personal para el manejo de muestras específicas del estudio y datos citogenéticos
convencionales, pero no participó en ningún aspecto del análisis o resultados de microarrays ni en la
preparación del manuscrito. Integrated Genetics aprobó el contenido del manuscrito sin cambios.

Reclutamiento de participantes y recolección de muestras

A las mujeres que se presentaron con un embarazo único en 1 de 29 centros de diagnóstico prenatal para una
muestra de vellosidades coriónicas o una amniocentesis por indicaciones que incluyen edad materna avanzada,
un resultado positivo en la detección de aneuploidías y anomalías estructurales detectadas en la ecografía se les
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ofreció participar en nuestro estudio. Aquellos que eligieron participar proporcionaron su consentimiento
informado por escrito después de discutir las posibles ventajas y riesgos de las pruebas de microarrays
cromosómicos, incluida la posibilidad de hallazgos de importancia clínica incierta y la identificación de variantes
genéticas en el feto o en uno de los padres que causan trastornos que aparecen en la edad adulta. La muestra de
vellosidades coriónicas se realizó de la forma habitual. Para las mujeres sometidas a amniocentesis, se
recuperaron 10 ml adicionales de líquido amniótico.

Todas las muestras se enviaron a un único laboratorio de citogenética (Genética Integrada) para el
análisis de cariotipo. El laboratorio estableció los cultivos necesarios para el análisis citogenético, de los
cuales se obtuvieron los resultados del cariotipo y se informaron al médico remitente de acuerdo con la
práctica clínica estándar. Se anonimizó una muestra de 7 a 10 ml de líquido amniótico, o de al menos 2
mg de tejido de vellosidades coriónicas, y se envió junto con muestras de sangre periférica de cada
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padre a uno de los cuatro laboratorios (en el Baylor College of Medicine, Columbia University, Emory
University, o Signature Genomic Laboratories), donde se realizó el análisis de microarrays.

Resultados del estudio

Para los fines del análisis primario, cada resultado del microarray se evaluó como verdadero positivo,
verdadero negativo, falso positivo o falso negativo en relación con el hallazgo del cariotipo. El cariotipo
se consideró el estándar con el que se midió el rendimiento de los microarrays cromosómicos para
identificar aneuploidías autosómicas y de cromosomas sexuales comunes. Según el protocolo, los
participantes en quienes se determinó el mosaicismo mediante cariotipo fueron excluidos del análisis
primario. Los resultados secundarios incluyeron la aparición general y la clasificación de variantes del
número de copias identificadas con el uso de microarrays cromosómicos en presencia de un cariotipo
normal, el éxito (o fracaso) del análisis de microarrays y la capacidad de los microarrays cromosómicos
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para identificar anomalías citogenéticas poco comunes observadas. en el cariotipo (p. ej., cromosomas
marcadores, reordenamientos o poliploidía).

Procedimientos de laboratorio de microarrays

La extracción de ADN se realizó según protocolos locales. Analizamos el ADN purificado para
detectar contaminación con ADN materno (con el uso del kit Identifiler, Applied Biosystems) y
excluimos las muestras con más del 10% de contaminación.

Los ensayos de microarrays se realizaron de acuerdo con el protocolo del fabricante y la capacitación brindada
por los donantes de la industria de los kits y reactivos de microarrays (Agilent Technologies y Affy metrix). El
estudio comenzó en 2007 y la elección de la plataforma y el diseño de microarrays refleja el estado de la
tecnología disponible en ese momento; la elección no se actualizó durante el transcurso del estudio. Se
utilizaron dos plataformas de matriz. Uno era un conjunto Agilent de 4 unidades diseñado por los
investigadores. Cada conjunto del cuádruple constaba de 44.000 sondas de oligonucleótidos que cubrían
regiones específicas de asociación conocida con enfermedades (cada una

N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 06 de junio.

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cubierto por un mínimo de 9 sondas), 43 regiones pericentroméricas y 41 subteloméricas, y una columna

vertebral genómica con un espaciado de aproximadamente 1 sonda por 75 kb.14(La cobertura se enumera en la
Tabla S2 del Apéndice complementario, disponible enNEJM.org.) La segunda plataforma fue Affymetrix Genome-
Wide Human SNP Array 6.0, que contenía 1,8 millones de sondas de oligonucleótidos (aproximadamente 906 600
polimorfismos de un solo nucleótido [SNP] y aproximadamente 946 000 sondas de secuencia única) en un solo
portaobjetos. Los datos fueron enmascarados por el software de análisis para emular la misma resolución y
cobertura que la plataforma Agilent; por lo tanto, no se realizó la revisión de los SNP. Los cuatro laboratorios
utilizaron la matriz Agilent; tres de los cuatro también utilizaron la matriz Affymetrix. En general, el 71 % de los
ensayos de microarrays se realizaron en el conjunto Agilent.
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Inicialmente, llevamos a cabo un análisis de matriz en el ADN extraído de muestras pareadas cultivadas y no cultivadas
para los primeros 259 participantes con muestras de vellosidades coriónicas y 275 participantes con muestras de líquido
amniótico. Observamos rendimientos aceptables de resultados interpretables independientemente del cultivo y
posteriormente utilizamos muestras no cultivadas siempre que estuvieron disponibles. Se retuvo un cultivo de tejido
independiente en Integrated Genetics en caso de que no hubiera una muestra no cultivada disponible, el análisis de la
matriz no cultivada fallara o se requiriera hibridación fluorescente in situ en metafase (FISH) para la confirmación. Todos
los resultados de este informe provienen de muestras no cultivadas, a menos que dichas muestras no estuvieran
disponibles o fallaran, en cuyo caso se informan los resultados del cultivo de respaldo.

Confirmación de los resultados de la matriz

Se utilizó un análisis de microarrays de ADN de muestras de sangre materna y paterna para determinar si las
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variantes del número de copias detectadas en las muestras fetales se heredaban. Confirmamos todos los
hallazgos de novo observados en muestras con un cariotipo normal mediante un segundo método,
preferentemente FISH. Para los casos raros en los que la FISH en metafase no fue posible debido al tamaño de
la variante o no fue práctico realizarla dentro de un período de tiempo clínicamente relevante, buscamos la
confirmación utilizando una plataforma de matriz diferente o un ensayo cuantitativo de reacción en cadena de
la polimerasa.

Clasificación y presentación de informes de resultados de matrices

Los resultados del cariotipo y de la matriz de cada laboratorio de matriz se enviaron por separado a un centro
coordinador de datos independiente (Centro de Bioestadística de la Universidad George Washington). Un
resultado positivo del microarray se definió como una variante del número de copias identificada dentro o
superpuesta a una región objetivo (una región del genoma asociada con un fenotipo bien definido,
clínicamente relevante y representada con una densa cobertura de sonda en el array) independientemente del
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tamaño (Tabla S2 en el Apéndice Suplementario), una variante de número de copias de 1 Mb o más de tamaño
en las regiones pericentroméricas o subteloméricas o en la columna vertebral genómica, o una variante de
número de copias de menos de 1 Mb de tamaño en una región no objetivo pero que incluye un gen o porción
de un gen implicado en un síndrome cromosómico conocido, un trastorno mendeliano autosómico dominante
o un trastorno ligado al cromosoma X.

Las eliminaciones y duplicaciones identificadas exclusivamente mediante análisis de microarrays se clasificaron

como "patógenas" cuando abarcaban una región implicada en un fenotipo anormal bien descrito (Tabla S2 en el
Apéndice complementario). Los informamos directamente al participante. Antes del inicio del estudio,
enumeramos las variantes benignas del número de copias observadas con frecuencia y presentes en nuestras
propias bases de datos de variantes del número de copias detectadas en el curso del análisis posnatal, en
publicaciones revisadas por pares y en bases de datos seleccionadas de personas aparentemente no afectadas
(Tabla S3). en el Apéndice Suplementario). No evaluamos más a fondo estas variantes benignas del número de
copias cuando las observamos en este estudio, ni se las informamos al participante. Todas las demás
eliminaciones y duplicaciones se clasificaron como de "importancia clínica incierta". Estos fueron luego
revisados por el

N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 06 de junio.

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El genetista clínico del estudio con los directores del laboratorio, quienes determinaron si las variantes
del número de copias debían clasificarse como “probablemente benignas” en función de su tamaño
pequeño, ausencia de contenido genético notable, antecedentes familiares anodinos y resultado normal
en la ecografía. Enviamos todas las variantes del número de copias que no se consideraron
"probablemente benignas" a un grupo asesor clínico independiente compuesto por genetistas clínicos,
citogenetistas y un asesor genético, que revisó los hallazgos clínicos, la literatura, las bases de datos
disponibles y el contenido y tamaño de los genes para determinar si había suficiente información en la
cual basar la predicción del fenotipo y, de ser así, si el fenotipo tenía suficiente relevancia clínica para ser
informado. Las variantes que se determinó que no eran de importancia clínica se clasificaron como
“probablemente benignas” y no se informaron al participante. Se determinó que el resto tenía
importancia clínica potencial y se informó al participante.
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Análisis estadístico
Se eligió un tamaño de muestra original de 4000 mujeres para lograr la precisión deseada en la estimación de
sensibilidad. En 2009, después de que los resultados del cariotipo de las primeras 755 mujeres mostraran que el
8,3% de las participantes tenían un cariotipo anormal, el tamaño de la muestra se incrementó a 4400. Este
número de participantes fue suficiente para producir un intervalo de confianza del 95% exactamente inferior de
al menos el 99%. para una sensibilidad observada del 100%, suponiendo que 367 participantes tendrían un
cariotipo anormal.

Para el análisis se utilizó el software SAS (SAS Institute). Cuando se estimaron las proporciones (incluidas la
sensibilidad y la especificidad), se calcularon los intervalos de confianza exactos.
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Resultados

Examinamos a 6.537 mujeres desde octubre de 2008 hasta julio de 2011. De ellas, 4.450 fueron elegibles y
dieron su consentimiento para participar en el estudio; Obtuvimos muestras adecuadas de 4406 (de los cuales
2275 se sometieron a muestreo de vellosidades coriónicas y 2131 a amniocentesis) (Fig. 1). Las características de
la población de estudio, incluidas las indicaciones para las pruebas prenatales, se proporcionan en la Tabla 1.

Obtuvimos una muestra adecuada para el análisis de microarrays para 4391 (99,7%) de estos 4406
participantes. En general, los microarrays tuvieron éxito en el 98,8% de los casos (4.340 de 4.391). El
análisis de microarrays se realizó en muestras no cultivadas para 3860 (87,9%) de los 4391 participantes.
Obtuvimos con éxito los resultados del estudio en 3408 (88,3%) de estas 3860 muestras no cultivadas:
1781 (93,2%) de las 1910 muestras de vellosidades coriónicas y 1627 (83,4%) de las 1950 muestras de
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líquido amniótico. El resultado del estudio se derivó de la muestra cultivada, en lugar de no cultivada, en
los 932 restantes (21,5%) de los 4340 casos de microarrays exitosos.

Cincuenta y ocho muestras mostraron mosaicismo en el cariotipo y fueron excluidas de este estudio. Las 4282
muestras restantes se incluyeron en el análisis primario (Tabla 2). De estas, 317 (7,4%) aneuploidías autosómicas
comunes y 57 (1,3%) aneuploidías de cromosomas sexuales se identificaron mediante cariotipo estándar. El
análisis de microarrays identificó todas estas aneuploidías. Ocho de estos casos, todos de muestras de
vellosidades coriónicas no cultivadas, eran mosaicos en el microarray y podrían representar un mosaico no
detectado en el cariotipo. Ninguno de estos casos tuvo contaminación de células maternas. Los 22
reordenamientos desequilibrados también fueron identificados mediante microarrays (1 como mosaico).

Como era de esperar, ninguno de los reordenamientos aparentemente equilibrados identificados en el

cariotipo se identificó con el uso de análisis de microarrays, lo que sugiere que estos reordenamientos estaban
verdaderamente equilibrados. De los tres cromosomas marcadores detectados en el cariotipo, detectamos dos
en microarrays. Los resultados obtenidos en FISH sugirieron que el tercer cromosoma marcador no contenía
eucromatina y, por lo tanto, era poco probable que contuviera genes.

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mediante microarrays, o tener importancia clínica. En nuestra serie estuvieron presentes diecisiete muestras
triploides (0,4%); ninguno fue identificado en microarrays; en 15 (88,2%), la prueba de contaminación de células
maternas reveló hallazgos aberrantes sugestivos de triploidía. Otro se registró como mosaico 47,XXY en
microarrays. Tres de los 17 fetos triploides tenían imágenes de ecografía normales en el momento de la toma
de muestras de vellosidades coriónicas.

El análisis de microarrays reveló aneuploidías segmentarias clínicamente significativas que no se

detectaron en el cariotipo (Tabla 3 y Tabla S1 en el Apéndice complementario). En microarrays, se
identificaron 1399 muestras con variantes de número de copias; de estos, 1234 (88,2%) se clasificaron
como benignos comunes, incluidos 26 en los que el feto era portador (3 eran deleciones del gen de la
esteroide sulfatasa [microsomal], isoenzima S [SAS] en el cromosoma Xp22.31 en mujeres, 22 fueron
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deleciones del gen de nefronoptisis juvenil 1 [NPHP1] en el cromosoma 2q13, y 1 implicó una deleción de
los genes gamma sarcoglicano y sacsina [SGCGySACS, respectivamente] en el cromosoma 13q12.12).
Treinta y cinco variantes del número de copias, que ocurrieron en 35 de los 3822 fetos (0,9%), estaban en
la lista predeterminada de variantes patógenas del número de copias. De las 130 muestras restantes, el
genetista clínico del estudio consideró probable que 36 (27,7%) fueran benignas, y 94 mantuvieron una
clasificación de significado incierto y fueron adjudicadas por el Comité Asesor Clínico. El comité consideró
que 61 de estos 94 (64,9%) tenían suficiente relevancia clínica para ser informados al participante. En
general, un total de 96 de las 3822 muestras fetales con cariotipos normales (2,5%; intervalo de confianza
[IC] del 95%, 2,1 a 3,1) tuvieron una microdeleción o duplicación de importancia clínica.

Examinamos los resultados del análisis de microarrays en subgrupos de mujeres con cariotipos normales (Tabla
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3). En muestras de fetos con sospecha de crecimiento o anomalías estructurales, 45 de los 755 (6,0%; IC del 95%,
4,5 a 7,9) tuvieron hallazgos clínicamente relevantes en los microarrays que no se encontraron en el cariotipo.
Un total de 34 de las 1966 mujeres sin anomalías identificadas por ecografía que fueron examinadas debido a su
edad materna avanzada tenían un cariotipo normal y un hallazgo clínicamente relevante en el microarray (1,7%;
IC del 95%, 1,2 a 2,4), al igual que 12 de las 729 mujeres que dieron positivo en la prueba de detección del
síndrome de Down (1,6%; IC del 95%, 0,9 a 2,9). Las variantes recurrentes del número de copias asociadas con el
autismo y las alteraciones neurocognitivas fueron relativamente prevalentes en nuestra serie de estudios (Tabla
S1 en el Apéndice complementario).5; Detectamos estas variantes del número de copias en el 1,3% (51 de 3822)
de los embarazos cariotípicamente normales: el 3,6% (27 de 755) con y el 0,8% (24 de 3067) sin anomalías
estructurales.

Discusión
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Hemos demostrado que el análisis de microarrays es equivalente al análisis de cariotipo estándar para el
diagnóstico prenatal de aneuploidías comunes. El análisis de microarrays proporcionó información clínicamente
relevante adicional en el 1,7% de los embarazos con indicaciones estándar para el diagnóstico prenatal (como
edad materna avanzada y resultado positivo de detección de aneuploides) y en el 6,0% de los casos con una
anomalía en la ecografía. Estos datos indican un beneficio del análisis de microarrays cromosómicos como parte
estándar de las pruebas prenatales, teniendo en cuenta que, al igual que con el cariotipo, la detección de
variantes de significado clínico incierto presenta un desafío para el asesoramiento y causa ansiedad.15

Utilizamos un diseño de matriz que maximizó la detección de microdeleciones y duplicaciones bien

caracterizadas, pero también incluimos oligonucleótidos que representan regiones distribuidas por todo el
genoma para identificar desequilibrios cromosómicos adicionales. Se produjeron hallazgos inciertos en el 3,4%
(130 de 3822) de todos los casos cariotípicamente normales analizados con el uso de microarrays. De estos 130
casos, 94 (72,3%) tuvieron hallazgos que no se descartaron fácilmente como probablemente benignos y, por lo
tanto, requirieron la decisión de expertos para determinar su relevancia clínica. Desde

N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 06 de junio.

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Desde el inicio de nuestro estudio hace 5 años, la literatura y las bases de datos de resultados de matrices
y fenotipos asociados se han ampliado, proporcionando información adicional con la que predecir el
fenotipo.1,3,4Por ello, los directores del laboratorio reinterpretaron su clasificación inicial basándose en la
literatura actual. Si se utilizaran los datos disponibles en 2012 para la verificación, solo 56 de los 94
resultados inciertos originales que requieren evaluación por parte del comité asesor clínico
permanecerían en esa categoría; 30 ahora son claramente patógenos y es probable que 8 sean benignos
(Tabla S1 en el Apéndice complementario). Con esta información adicional, la patogenicidad de sólo el
1,5% de las variantes del número de copias detectadas en microarrays en muestras cariotípicamente
normales sigue siendo incierta, y este número debería seguir disminuyendo a medida que se adquiera
más experiencia. La interpretación de resultados inciertos seguirá requiriendo una estrecha relación de
trabajo entre directores de laboratorio, genetistas clínicos, consejeros y profesionales.
$texto de marca de agua

Elegimos obtener resultados preferentemente de muestras no cultivadas para evitar el tiempo adicional
necesario y los artefactos del cultivo de células y tejidos. Sin embargo, la experiencia con el análisis citogenético
tradicional y el mosaicismo placentario confinado en muestras de vellosidades coriónicas ha revelado en
ocasiones resultados discrepantes entre el análisis directo (no cultivado) que evalúa predominantemente el
citotrofoblasto y las muestras cultivadas que típicamente derivan del núcleo mesenquimatoso de las
vellosidades.dieciséisEl análisis de microarrays de muestras no cultivadas captura el contenido genómico de
ambos linajes celulares. Aunque nuestra comparación inicial de los resultados de microarrays de muestras
pareadas cultivadas y no cultivadas fue tranquilizadora, el tamaño limitado de la muestra hace necesaria una
evaluación adicional.

Después de aproximadamente 12 semanas de gestación, la mayoría de los embarazos triploides muestran

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anomalías en la ecografía, lo que podría alertar al médico para solicitar una evaluación adicional mediante
cariotipo. Las imágenes ecográficas obtenidas antes de las 12 semanas pueden pasar por alto estas anomalías.
Los conjuntos que incluyen sondas SNP pueden identificar triploidía con el uso de datos de genotipo,17pero esta
información no se incluyó en el diseño de nuestro estudio. Nuestro análisis de matriz no utilizó los datos de
genotipo derivados de las sondas SNP en la matriz Affymetrix porque iniciamos el estudio antes de su
desarrollo para uso clínico. Sin embargo, una revisión post hoc determinó que si se hubieran analizado los
datos del SNP, se habrían detectado los casos triploides. Por lo tanto, sugerimos que las matrices utilizadas para
las pruebas prenatales contengan sondas SNP que puedan identificar de manera confiable la triploidía.

Las translocaciones e inversiones cromosómicas equilibradas ocurren en aproximadamente del 0,08 al 0,09 %
de las muestras de diagnóstico prenatal.18y no son detectables con el uso de una matriz porque no hay
ganancia ni pérdida de material genético. Un reordenamiento equilibrado heredado no tendrá consecuencias
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para el embarazo actual, pero es relevante para el asesoramiento reproductivo futuro. Un reordenamiento de
novo, aparentemente equilibrado, identificado mediante cariotipo estándar se asocia con un riesgo del 6,7% de
anomalías congénitas.19muchos de los cuales pueden ser causados por una ganancia o pérdida genómica en
los puntos de interrupción y pueden descubrirse con el uso de una matriz.20Es necesaria más investigación para
cuantificar el riesgo residual de un reordenamiento equilibrado cuando un análisis de microarrays es normal y
para determinar cuándo y si es necesario un análisis genómico adicional.

Uno de cada 60 embarazos que se sometieron a pruebas genéticas debido a una edad materna avanzada o una
prueba de aneuploidía positiva tenía una variante de número de copia clínicamente relevante en nuestro
estudio. Sin embargo, muchas de estas variantes del número de copias suelen ser microdeleciones o
microduplicaciones más pequeñas que las identificadas con el uso de bandas cromosómicas o FISH y tienen una
variabilidad mucho mayor en sus fenotipos asociados.5Las variantes del número de copias asociadas con una
variabilidad fenotípica sustancial se enumeran en la Tabla S1 del Apéndice complementario. Cuando se
encuentra en el entorno prenatal, esta mayor variedad de características fenotípicas puede dificultar el
asesoramiento genético; muchos de estos número de copia

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Las variantes no siempre provocan deterioros graves. Debido a su tamaño más pequeño y efectos
fenotípicos más leves y a la posibilidad de que estas variantes del número de copias ejerzan un efecto
fenotípico sólo en presencia de otras variantes genéticas,21-23Estas variantes del número de copias
pueden heredarse de un padre con características mínimas o nulas reconocibles. Aunque los datos de
lactantes sintomáticos evaluados posnatalmente brindan cierta orientación para el asesoramiento
prenatal, es casi seguro que este grupo representa una caracterización sesgada, más grave e incompleta
del fenotipo. Para abordar este sesgo, estamos siguiendo a los niños con variantes en el número de
copias determinadas en este estudio prenatal, así como a otros descubiertos en el útero, para
comprender la variabilidad fenotípica asociada de manera más integral y evaluar la contribución relativa
de las variantes en el número de copias a la 13 a 14% de los niños que reciben un diagnóstico de retraso
en el desarrollo.24
$texto de marca de agua

La tasa comparativamente alta de descubrimiento, con el uso de microarrays, de trastornos genómicos

clínicamente relevantes puede dar lugar a más solicitudes de pruebas de diagnóstico prenatal invasivas.
En la actualidad, sobre la base del equilibrio relativo entre el riesgo genético y el riesgo de aborto
inducido por el procedimiento, un riesgo de aneuploidía de 1:270 o superior es el umbral generalmente
aceptado para ofrecer pruebas invasivas.25Sin embargo, la decisión de realizarse una amniocentesis o
una muestra de vellosidades coriónicas se basa en muchos factores, incluido el riesgo de que el feto
tenga una anomalía, el riesgo de pérdida del embarazo debido a un procedimiento invasivo y las
consecuencias de tener un hijo afectado. Los padres potenciales sopesan estos posibles resultados de
diferentes maneras.26-28Si otros confirman la frecuencia observada del 1,7% (1:60) de microdeleciones y
microduplicaciones clínicamente relevantes en embarazos muestreados para indicaciones distintas a
anomalías estructurales fetales, parecería apropiado ofrecer pruebas invasivas y análisis de microarrays a
todas las mujeres embarazadas. Esto es consistente con las recomendaciones del Congreso Americano
$texto de marca de agua

de Obstetras y Ginecólogos, que sugieren que a todas las mujeres, independientemente del riesgo, se les
debe ofrecer la opción de pruebas invasivas.25
El asesoramiento debe incluir una discusión sobre el riesgo de las pruebas invasivas, la frecuencia y gravedad de los
hallazgos de micromatrices clínicamente relevantes y la identificación más limitada de aneuploidías comunes que
actualmente se pueden lograr con el uso de pruebas de detección no invasivas.29

Todavía estamos en el proceso de evaluar el alcance de la información incremental que se debe buscar
en el contexto de las pruebas prenatales y cómo se debe introducir esa información en la atención. Las
lecciones aprendidas del análisis de microarrays serán útiles cuando la secuenciación del genoma
completo del feto, tal vez con el uso de muestras de sangre materna, esté clínicamente disponible.30-32y
debería contribuir a garantizar la aplicación sensata de las nuevas tecnologías.

Material suplementario
$texto de marca de agua

Consulte la versión web en PubMed Central para obtener material complementario.

Expresiones de gratitud

Con el apoyo de subvenciones del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (R01HD05565101,
R01HD055651-03S1 y RC2HD064525). Agilent Technologies y Affymetrix donaron todos los microarrays y reactivos
utilizados en el estudio.

Agradecemos a Deborah A. Driscoll, MD, Sherman Elias, MD, Deborah L. Eunpu, MS, Kurt Hirschhorn, MD,
Charles Lee, Ph.D., Eugene Pergament, MD y Dorothy Warburton, Ph.D., por su trabajar como Comité Asesor
Clínico; Maternal Fetal Specialists, Atlanta (Daniel Eller, MD), Baylor College of Medicine (Anthony Johnson, DO),
NJ Perinatal Associates/St. Barnabas Medical Center (Richard Miller, MD), Main Line Health y Women's Health
Care Group de PA (Alan Donnenfeld, MD), Phoenix Perinatal Associates (Rodney Edwards, MD), Medicina
Materno Fetal de Central PA (Terry Tressler, DO), Universidad Thomas Jefferson (Stuart Weiner, MD), Centro de
Diagnóstico Fetal (Greggory DeVore, MD), Virtua Health System (Ronald Librizzi, DO), Valley Health System
(Andrei Rebarber, MD), Christiana Care Health System (Anthony Sciscione, DO) , San Francisco Perinatal
Associates (James Goldberg, MD), Universidad de Medicina y Odontología, Nueva Jersey-Robert Wood Johnson
(Todd Rosen, MD), Universidad de California, Irvine (Deborah Wing, MD), Vanderbilt

N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 06 de junio.

 Wapner et al. Página 9

Centro para la Salud de la Mujer (William Walsh, MD), Hospital Infantil de Filadelfia (Mark Johnson, MD), Medicina Materno
Fetal de la Universidad Estatal de Ohio (Richard O'Shaughnessy, MD), Hospital de Mujeres St. Vincent (Maurice Eggleston,
MD y James Sumners, MD), Englewood Hospital (Ying Chan, MD), University of Utah (Robert Silver, MD) y Magella Medical
Group (Melissa Bush, MD) por su papel como sitios de reclutamiento participantes; Nicolasa H. Chávez, Jessica Feinberg y
Andrea M. Murad por sus esfuerzos de coordinación y reclutamiento; Lindsay Doherty y Mark McNellis del Centro de
Coordinación de Datos de la Universidad George Washington; los tecnólogos de laboratorio, incluidos Emily Carron de la
Universidad de Columbia, Vanessa Jump de la Universidad Emory, Caron Glotzbach de Signature Genomic Laboratories,
PerkinElmer y Patricia Hixson de la Facultad de Medicina de Baylor; Eliza Sánchez por su trabajo en Integrated Genetics; y
a los participantes y a la Red Norteamericana de Terapia Fetal por su apoyo al estudio.

Referencias
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N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 06 de junio.

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Figura 1. Selección e inscripción de los participantes del estudio

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N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 06 de junio.

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tabla 1
Características iniciales e indicación principal para pruebas prenatales y características de los participantes del estudio 4406 con muestras adecuadas para
el análisis.*
Wapner et al.

Característica Indicación de muestreo invasivo

anomalía en Materno Resultado positivo en

Ultrasonografía Edad avanzada Síndrome de Down
(N = 1109) (N = 2054) Cribado (N = 827) Otros (N = 416) Todos (N = 4406)

Edad materna – año 32,2±5,8 38,5±2,5 34,0±5,2 33,1±4,5 35,6±5,1

Edad gestacional en el momento del procedimiento: semanas

Muestreo de vellosidades coriónicas 12,5±1,6 11,8±0,8 12,8±0,8 11,9±0,8 12,1±1,1

Amniocentesis 21,1±4,0 17,4±1,3 18,3±1,9 17,8±2,1 18,8±3,1

†
Raza o grupo étnico: no. (%)

Negro 114 (10,3) 80 (3,9) 65 (7,9) 27 (6,5) 286 (6,5)

Hispano 164 (14,8) 163 (7,9) 110 (13,3) 46 (11,1) 483 (11,0)

Otro 831 (74,9) 1811 (88,2) 652 (78,8) 343 (82,5) 3637 (82,5)

*
Los valores más-menos son medias ± DE. Los embarazos en los que el feto tenía una translucidez nucal de 3,5 mm o más o un higroma quístico septado se incluyen como anomalías en la ecografía. De la nuca
las translucidez de menos de 3,5 mm se consideraron un componente del cribado del síndrome de Down. Otras indicaciones para las pruebas prenatales incluyen antecedentes familiares, embarazos anteriores con anomalías cromosómicas y decisión

electiva. De los 4.406 participantes del estudio, a 2.275 se les realizó una muestra de vellosidades coriónicas y a 2.131 se les realizó una amniocentesis.

†
La raza o el grupo étnico fue autoinformado.

N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 06 de junio.

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Tabla 2
Resultados del análisis de cariotipo y microarrays en 4282 muestras con
cariotipo no mosaico, según anomalía citogenética
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Detectado en
Anomalía cariotipo Detectado en microarrays*

Lleno Mosaico
Total Complementar Complementar

No. (%) No. (%) No. No.

Cualquier cromosoma autosómico o sexual.
anomalía 374 (8,7) 374 (100) 366 8

Cualquier trisomía autosómica común. 317 (7,4) 317 (100) 312 5

Trisomía 21 188 188 (100) 185 3

Trisomía 18 93 93 (100) 91 2
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Trisomía 13 36 36 (100) 36 0
Otra trisomía autosómica 4 (0,1) 4 (100) 4 0

Cualquier aneuploidía de cromosoma sexual. 57 (1,3) 57 (100) 54 3

45,X 39 39 (100) 36 3

47,XXX; 47,XXY; 47,XYY 18 18 (100) 18 0

Reordenamiento estructural 65 (1,5)

Equilibrado 40 0 0 0

Desequilibrado 22 22 (100) 21 1

†
Marcador 3 2 (66,7) 2 0

‡
triploidía 17 (0,4) 0 0 0
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*
Todos los resultados se informan a partir de muestras no cultivadas cuando están disponibles y, en caso contrario, de muestras cultivadas.

†
No se identificó eucromatina en la hibridación fluorescente in situ en el marcador con un resultado normal en la micromatriz cromosómica.

‡
Un total de 15 de los 17 casos de triploidía (88,2%) fueron identificados en estudios de contaminación de células maternas. Otro se registró como mosaico 47,XXY en
microarrays

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Tabla 3
Frecuencia e interpretación clínica de microdeleciones y duplicaciones en microarrays cromosómicos en las 3822 muestras con cariotipo
normal, según indicación de pruebas prenatales

Patógenos totales conocidos

Wapner et al.

y potencial para la clínica

Normal Común Clínica incierta
*
Indicación de diagnóstico prenatal cariotipo Benigno Patógeno Importancia (N = 130) Significado

Potencial
Probable que sea para clínica
Benigno Significado

*
No. No. (%) No. (%) [IC 95%]

‡
Cualquier 3822 1234 (32,3) 35 (0,9) 69 (1,8) 61 (1,6) 96 (2,5) [2,1–3,1]

Edad materna avanzada 1966 628 (31,9) 9 (0,5) 37 (1,9) 25 (1,3) 34 (1,7) [1,2–2,4]

Positivo sobre el síndrome de Down

poner en pantalla 729 247 (33,9) 3 (0,4) 13 (1,8) 9 (1,2) 12 (1,6) [0,9–2,9]

Anomalía en la ecografía. 755 247 (32,7) 21 (2,8) 16 (2,1) 24 (3,2) 45 (6,0) [4,5–7,9]

§
Otro 372 112 (30,1) 2 (0,5) 3 (0,8) 3 (0,8) 5 (1,3) [0,6–3,1]

*
El total incluye aquellos predeterminados como patógenos y aquellos clasificados por el comité asesor clínico como clínicamente relevantes.

†
IC denota intervalo de confianza.

‡
Incluye 36 muestras que el genetista del estudio determinó que probablemente eran benignas y 33 determinadas por el comité asesor clínico independiente en función del tamaño, el contenido genético, la herencia, la literatura y los
hallazgos de la ecografía.

§
Otras indicaciones incluyen antecedentes familiares, embarazos previos con anomalías cromosómicas y decisión electiva.

N Engl J Med. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2013 06 de junio.

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