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Nueva Inglaterra
El
diariodemedicamento
establecido en 1812 13 de febrero de 2020 vol. 382 núm. 7

Tucatinib, trastuzumab y capecitabina para HER2 positivo

Cáncer de mama metastásico
RK Murthy, S. Loi, A. Okines, E. Paplomata, E. Hamilton, SA Hurvitz, NU Lin, V. Borges, V. Abramson,
C. Anders, PL Bedard, M. Oliveira, E. Jakobsen, T. Bachelot, SS Shachar, V. Müller, S. Braga, FP Duhoux,
R. Greil, D. Cameron, LA Carey, G. Curigliano, K. Gelmon, G. Hortobagyi, I. Krop, S. Loibl, M. Pegram, D. Slamon,
MC Palanca‑Wessels, L. Walker, W. Feng y EP Winer

abstracto

FONDO
Los pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento Los nombres completos, títulos académicos y
afiliaciones de los autores se enumeran en el
epidérmico humano (HER2) que presentan progresión de la enfermedad después del tratamiento con
Apéndice. Dirija las solicitudes de reimpresión
múltiples agentes dirigidos a HER2 tienen opciones de tratamiento limitadas. Tucatinib es un inhibidor al Dr. Winer del Dana–Farber Cancer Institute,
altamente selectivo, oral y en investigación de la tirosina quinasa HER2. 450 Brookline Ave., Boston, MA 02215, o a
eric_winer@dfci.harvard.edu ; o al Dr. Murthy
MÉTODOS en el MD Anderson Cancer Center de la
Asignamos al azar a pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo previamente tratados Universidad de Texas, 1515 Holcombe Blvd.,
con trastuzumab, pertuzumab y trastuzumab emtansina, que tenían o no metástasis cerebrales, para Unidad 1354, Houston, TX 77030, o en
rmurthy1@mdanderson.org .
recibir tucatinib o placebo, en combinación con trastuzumab y capecitabina. El criterio de valoración
principal fue la supervivencia libre de progresión entre los primeros 480 pacientes que se sometieron Este artículo fue publicado el 11 de diciembre de
2019 y actualizado el 27 de diciembre de 2019 en
a la aleatorización. Los criterios de valoración secundarios, evaluados en la población total (612 NEJM.org.
pacientes), incluyeron la supervivencia general, la supervivencia libre de progresión entre los
N Engl J Med 2020;382:597-609.
pacientes con metástasis cerebrales, la tasa de respuesta objetiva confirmada y la seguridad.
DOI: 10.1056/NEJMoa1914609
Copyright © 2019 Sociedad Médica de Massachusetts.

RESULTADOS

La supervivencia libre de progresión a 1 año fue del 33,1 % en el grupo de combinación de tucatinib y
del 12,3 % en el grupo de combinación de placebo (cociente de riesgo de progresión de la enfermedad
o muerte, 0,54; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,42 a 0,71; P< 0,001), y la mediana de duración de
la supervivencia libre de progresión fue de 7,8 meses y 5,6 meses, respectivamente. La supervivencia
general a los 2 años fue del 44,9 % en el grupo de combinación de tucatinib y del 26,6 % en el grupo
de combinación de placebo (índice de riesgo de muerte, 0,66; IC del 95 %, 0,50 a 0,88; P = 0,005), y la
mediana de supervivencia general fue de 21,9 meses. y 17,4 meses, respectivamente. Entre los
pacientes con metástasis cerebrales, la supervivencia libre de progresión a 1 año fue del 24,9 % en el
grupo de combinación de tucatinib y del 0 % en el grupo de combinación de placebo (índice de riesgo,
0,48; IC del 95 %, 0,34 a 0,69; P <0,001) y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 7,6
meses y 5,4 meses, respectivamente. Los eventos adversos comunes en el grupo de tucatinib
incluyeron diarrea, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, náuseas, fatiga y vómitos. La diarrea
y los niveles elevados de aminotransferasas de grado 3 o superiores fueron más comunes en el grupo
de combinación de tucatinib que en el grupo de combinación de placebo.

CONCLUSIONES
En pacientes muy pretratados con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, incluidos aquellos con
metástasis cerebrales, la adición de tucatinib a trastuzumab y capecitabina dio lugar a mejores
resultados de supervivencia libre de progresión y de supervivencia general que la adición de placebo;
los riesgos de diarrea y niveles elevados de aminotransferasas fueron mayores con tucatinib.
(Financiado por Seattle Genetics; número de HER2CLIMB ClinicalTrials.gov, NCT02614794).

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 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

A
aproximadamente del 15 al 20% de la mama Los
cánceres sobreexpresan el receptor 2 del factor de
crecimiento epidérmico humano (HER2).1,2A pesar
de los espectaculares avances terapéuticos de los últimos 20
años, la mayoría de las pacientes con cáncer de mama
Una toma rápida es
disponible en metastásico HER2 positivo finalmente mueren a causa de su
NEJM.org enfermedad.3,4Además, a medida que las terapias sistémicas
han mejorado, la incidencia de metástasis cerebrales, para
las cuales las opciones de tratamiento eficaces son
limitadas, ha aumentado de modo que pueden desarrollarse placebo más trastuzumab y capecitabina. El ensayo
metástasis cerebrales en hasta la mitad de los pacientes.5-9El se realizó de acuerdo con los requisitos
tratamiento estándar para pacientes con cáncer de mama
metastásico HER2 positivo es trastuzumab más pertuzumab clínicas de la Conferencia Internacional sobre
y un taxano de primera línea, seguido de trastuzumab
emtansina de segunda línea para pacientes que tienen
progresión de la enfermedad.10-12Después de la progresión
durante el tratamiento con trastuzumab emtansina, ningún
régimen único se considera el estándar de atención; Los
regímenes comúnmente utilizados incluyen inhibidores de
la tirosina quinasa como lapatinib con trastuzumab o
capecitabina, trastuzumab con quimioterapia o participación independiente de seguimiento de datos y seguridad
en un ensayo clínico.
El tratamiento de las metástasis cerebrales en
pacientes con cáncer de mama HER2 positivo incluye Genetics) diseñaron el ensayo. Los autores
terapias locales, como resección neuroquirúrgica y
radioterapia estereotáxica (o de todo el cerebro).13
Aunque se ha informado una actividad antitumoral
limitada en el cerebro de algunos agentes sistémicos
dirigidos a HER2, incluidos los inhibidores de la tirosina
quinasa y la quimioterapia,14-18faltan datos de ensayos
aleatorios que muestren mejores resultados del
tratamiento en estos pacientes.
Tucatinib es un inhibidor oral de la tirosina quinasa
en investigación que es altamente selectivo para el
dominio quinasa de HER2 con una inhibición mínima del
receptor del factor de crecimiento epidérmico, lo que
puede alterar el perfil de toxicidad.19,20En un ensayo de
fase 1b de aumento de dosis, tucatinib en combinación
con trastuzumab y capecitabina mostró una actividad
antitumoral alentadora en pacientes con cáncer de
mama metastásico HER2 positivo, incluidos aquellos con
metástasis cerebrales. Este régimen también se asoció
con diarrea, náuseas, síndrome de eritrodisestesia
palmoplantar, fatiga y vómitos; sin embargo, cada
efecto tóxico de grado 3 o superior relacionado con el
tratamiento (fatiga, diarrea y síndrome de
eritrodisestesia palmarplantar) ocurrió en no más del
10% de los pacientes.21El ensayo HER2CLIMB evaluó
tucatinib combinado con trastuzumab y capecitabina en
pacientes con cáncer de mama metastásico HER2
positivo previamente tratados
con trastuzumab, pertuzumab y trastuzumab
emtansina.
Métodos
Diseño y supervisión de ensayos
Realizamos un ensayo internacional, aleatorizado y
doble ciego en el que se comparó la combinación de
tucatinib más trastuzumab y capecitabina con
reglamentarios y las directrices de buenas prácticas
Armonización. El protocolo, disponible con el texto
completo de este artículo en NEJM.org, fue aprobado
por juntas de revisión institucional y comités de
ética, de acuerdo con la práctica en cada sitio de
ensayo participante. Todos los pacientes procuraron
su consentimiento escrito. Un comité directivo
proporcionó asesoramiento científico y un comité
supervisó la realización del ensayo. El comité
directivo y representantes del patrocinador (Seattle
escribieron el manuscrito con la ayuda de un
redactor médico financiado por el patrocinador.
Todos los autores tuvieron pleno acceso a los datos
relevantes, dieron fe de la integridad y exactitud de
los datos y del cumplimiento del protocolo por parte
del ensayo, y tuvieron la responsabilidad final por el
contenido del manuscrito y por la decisión de enviar
el manuscrito para su publicación. .
Pacientes
Los pacientes de 18 años de edad o más eran elegibles
para participar si tenían carcinoma de mama avanzado
que se había determinado que era HER2 positivo sobre
la base de análisis inmunohistoquímico, hibridación in
situ o hibridación fluorescente in situ y confirmado en
una ubicación central; había sido tratado previamente
con trastuzumab, pertuzumab y trastuzumab
emtansina; y tenía una puntuación de estado funcional
del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o
1 (en una escala de 5 puntos en la que los números más
altos reflejan una mayor discapacidad). Se excluyó a los
pacientes que habían recibido previamente tratamiento
para la enfermedad metastásica con capecitabina o un
inhibidor de la tirosina quinasa dirigido a HER2 (aunque
los pacientes que habían recibido lapatinib más de 12
meses antes de iniciar un régimen de prueba eran
elegibles para recibir tratamiento).

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 Tucatinib para el cáncer de mama metastásico positivo para HER2

inclusión). Se incluyeron pacientes con metástasis
cerebrales a menos que necesitaran una intervención
local inmediata, en cuyo caso podrían recibir terapia
local y ser inscritos posteriormente. Los pacientes con
metástasis cerebrales no tratadas de más de 2 cm de
versión 4.03). Se evaluaron los cambios en los signos vitales y los
resultados de laboratorio en pacientes que recibieron al menos
una dosis de cualquier fármaco del ensayo o placebo.
Puntos finales

diámetro podrían inscribirse con la aprobación del
monitor médico. Se excluyeron los pacientes con
enfermedad leptomeníngea. En el protocolo se
proporciona una lista completa de los criterios de
elegibilidad.
Aleatorización y tratamiento
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una
proporción de 2:1 para recibir tucatinib (300 mg por vía
oral dos veces al día durante todo el período de
tratamiento) o placebo (por vía oral dos veces al día), en
combinación con trastuzumab (6 mg por kilogramo de
peso corporal por vía intravenosa una vez cada 21
días). , con una dosis de carga inicial de 8 mg por
kilogramo; se permitió la administración subcutánea) y
capecitabina (1000 mg por metro cuadrado de superficie estudio que tuvieron una respuesta completa o parcial
corporal por vía oral dos veces al día en los días 1 a 14
de cada ciclo de 21 días) (Fig. S1 en el Apéndice
Suplementario, disponible en NEJM.org). Los pacientes
se estratificaron según si había metástasis cerebrales (sí
o no), puntuación del estado funcional ECOG (0 o 1) y
región geográfica (Estados Unidos, Canadá o el resto del
mundo).
Evaluaciones
Tomografía computarizada (TC) espiral con contraste, tomografía por emisión de
positrones (TC) o tomografía computarizada (TC) en espiral con contraste.
prueba de imágenes por resonancia magnética con contraste a un nivel alfa de 0,05. Si el resultado con
(MRI) (o combinaciones de los mismos) se realizó Con respecto al criterio de valoración principal fue
al inicio del estudio, cada 6 semanas durante 24 semanas y, a partir de
entonces, cada 9 semanas. Se requirió resonancia magnética de la
cabeza al inicio del estudio en todos los pacientes; aquellos con
metástasis cerebrales en la exploración inicial se sometieron a una
resonancia magnética de la cabeza con contraste en los mismos
intervalos. La respuesta y la progresión de la enfermedad se
evaluaron de acuerdo con los criterios de los Criterios de evaluación
de respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1,22
mediante revisión central independiente y ciega. Se
realizaron evaluaciones de laboratorio al menos cada 3
semanas durante el período de tratamiento y 30 días
después de la última fecha del tratamiento de prueba.
La seguridad se evaluó sobre la base de la incidencia
de eventos adversos (definidos según elDiccionario
médico para actividades regulatorias., versión 22.0, y los
Criterios de terminología común para eventos adversos
del Instituto Nacional del Cáncer,
El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de
progresión (definida como el tiempo desde la aleatorización
hasta la progresión documentada de la enfermedad, evaluada
mediante una revisión central independiente ciega, o la muerte
por cualquier causa, lo que ocurra primero) en los primeros 480
pacientes que se sometieron a la aleatorización ( población de
análisis de criterio de valoración principal). Los criterios de
valoración secundarios ajustados por multiplicidad se evaluaron
en la población total e incluyeron la supervivencia general
(definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte
por cualquier causa); supervivencia libre de progresión, evaluada
mediante una revisión central independiente ciega, entre los
pacientes que tenían metástasis cerebrales al inicio del estudio; y
tasa de respuesta objetiva confirmada (definida como el
porcentaje de pacientes con enfermedad mensurable al inicio del
confirmada, según la evaluación mediante una revisión central
independiente ciega). La seguridad fue un criterio de valoración
secundario.
Análisis estadístico
El análisis del criterio de valoración principal se realizaría
después de que hubieran ocurrido aproximadamente 288
eventos en la población del análisis del criterio de valoración
principal, lo que proporcionaría un poder del 90% para detectar
un índice de riesgo de 0,67 con un rango logarítmico bilateral.
significativo, la supervivencia general y la supervivencia
libre de progresión entre los pacientes con metástasis
cerebrales se evaluaron en paralelo en niveles alfa de
0,02 y 0,03, respectivamente, en el primer análisis
intermedio. Los análisis finales para estas dos variables
se realizaron con 361 y 220 eventos, respectivamente.
Aproximadamente 600 pacientes debían someterse a
aleatorización para acumular el número requerido de
eventos (consulte la sección Métodos estadísticos en el
Apéndice complementario). El error general tipo I en los
análisis intermedios y finales de la supervivencia general
en la población total y la supervivencia libre de
progresión entre los pacientes con metástasis
cerebrales se controló con el uso del procedimiento de
variable secuencial de Holm grupal.23con la función de
gasto alfa de Lan-DeMets con un O'Brien-Fleming

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Perímetro. Si los resultados con respecto a la
supervivencia general en la población total y la
supervivencia libre de progresión entre los pacientes
con metástasis cerebrales eran significativos, la
diferencia entre grupos en el porcentaje de pacientes
que tenían una respuesta objetiva confirmada se
probaría en un estudio bilateral. nivel alfa de 0,05.
El tamaño de la población inicial del ensayo (180
pacientes) se aumentó a 480 para proporcionar poder
estadístico adecuado para evaluar el criterio de valoración
de la supervivencia libre de progresión y aumentar el poder
de los análisis de subgrupos. Posteriormente, el tamaño de
la población del ensayo se aumentó a aproximadamente
600 pacientes para garantizar potencia suficiente para
mostrar un beneficio de supervivencia libre de progresión
entre los pacientes con metástasis cerebrales. En ningún
momento estas decisiones se basaron en una evaluación de
los resultados en curso y nunca se rompió el cegamiento.
Se utilizó el método de Kaplan-Meier para estimar las curvas
de supervivencia libre de progresión y de supervivencia general,
la mediana de la supervivencia libre de progresión y la
supervivencia general, y los intervalos de confianza del 95% para
los grupos de tratamiento. Se utilizaron modelos de riesgos
proporcionales de Cox, teniendo en cuenta factores de
estratificación, para estimar los índices de riesgo y los intervalos
de confianza del 95%. Los grupos de tratamiento se compararon
mediante el uso de una prueba de rangos logarítmicos
estratificados y los valores de P se calcularon mediante un
procedimiento de realeatorización para reflejar el esquema de
aleatorización dinámico y jerárquico.24
En el análisis de la supervivencia libre de progresión, los
datos de pacientes sin ningún evento documentado o
que recibieron terapia contra el cáncer no especificada
en el protocolo fueron censurados en la fecha en que se
supo por última vez que el paciente estaba libre de
eventos. El esquema de censura para el criterio de
valoración principal se describe en el plan de análisis
estadístico (disponible con el protocolo en NEJM.org). El
valor de P para la comparación entre grupos del
porcentaje de pacientes que tuvieron una respuesta
objetiva confirmada se calculó con el uso de una prueba
estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel.
En la fecha de corte de los datos (4 de septiembre de 2019),
se habían producido un total de 275 eventos de progresión de la
enfermedad o muerte en la población del análisis de criterio de
valoración principal, se habían producido 215 muertes en la
población total y 157 eventos de progresión de la enfermedad o
la muerte había ocurrido entre los pacientes con metástasis
cerebrales en la población total. Sobre la base del número
observado de eventos, los niveles alfa bilaterales ajustados por
multiplicidad en el primer análisis intermedio fueron 0,007 para
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supervivencia general y 0,008 para la supervivencia libre de
progresión entre los pacientes con metástasis cerebrales.
Resultados
Características del paciente
Entre el 23 de febrero de 2016 y el 3 de mayo de 2019,
se inscribieron un total de 612 pacientes en 155 sitios en
15 países (población total); 410 fueron asignados
aleatoriamente al grupo de combinación de tucatinib y
202 al grupo de combinación de placebo. En la
población del análisis del criterio de valoración principal
(480 pacientes), 320 pacientes fueron asignados
aleatoriamente al grupo de combinación de tucatinib y
160 al grupo de combinación de placebo (Fig. S1 en el
Apéndice complementario). La mediana de duración del
seguimiento en la población total fue de 14,0 meses. Las
características demográficas y de la enfermedad de los
pacientes al inicio del estudio estaban bien equilibradas
entre los grupos de tratamiento (Tabla 1). En la
población total, 291 pacientes (47,5%) tenían metástasis
cerebrales al inicio del estudio: 48,3% en el grupo de
combinación de tucatinib y 46,0% en el grupo de
combinación de placebo (Tabla S1).
Eficacia en la población de criterio de valoración principal
Al año, la supervivencia libre de progresión estimada fue
del 33,1 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 26,6 a
39,7) en el grupo de combinación de tucatinib y del 12,3
% (IC del 95 %: 6,0 a 20,9) en el grupo de combinación
de placebo, y la mediana de duración de la
supervivencia libre de progresión fue de 7,8 meses (IC
del 95%, 7,5 a 9,6) y 5,6 meses (IC del 95%, 4,2 a 7,1),
respectivamente. El riesgo de progresión de la
enfermedad o muerte, evaluado mediante una revisión
central independiente ciega en la población del análisis
de criterio de valoración principal, fue un 46 % menor en
el grupo de combinación de tucatinib que en el grupo de
combinación de placebo (índice de riesgo, 0,54; IC del 95
% , 0,42 a 0,71; P <0,001) (Fig. 1A). Los índices de riesgo
en todos los subgrupos fueron consistentes con el
índice de riesgo en el análisis general (Fig. 1B). Una
comparación de la supervivencia libre de progresión
evaluada por el investigador entre los grupos de
tratamiento arrojó resultados consistentes con los del
análisis del criterio de valoración principal (Fig. S2).
Eficacia en la población total del ensayo
A los 2 años, la supervivencia general estimada fue del 44,9
% (IC del 95 %: 36,6 a 52,8) en el grupo de combinación de
tucatinib y del 26,6 % (IC del 95 %: 15,7 a 38,7) en el grupo
de combinación de placebo, y la mediana de la duración de
la supervivencia general era 21,9
 Tucatinib para el cáncer de mama metastásico positivo para HER2

Tabla 1.Características demográficas y de la enfermedad del paciente en la población del análisis del criterio de valoración primario y en la población total.*

Población de análisis de criterio de valoración principal Población total

Característica (N= 480) (N= 612)

Tucatinib Placebo Tucatinib Placebo

Combinación Combinación Combinación Combinación
(N= 320) (N= 160) (N= 410) (N= 202)

Sexo femenino: no. (%) 317 (99,1) 158 (98,8) 407 (99,3) 200 (99,0)
Edad: no. (%)
<65 años 252 (78,8) 132 (82,5) 328 (80,0) 168 (83,2)
≥65 años 68 (21,2) 28 (17,5) 82 (20,0) 34 (16,8)
Edad media: años 54.0 54.0 55.0 54.0
Raza—no. (%)†
asiático 17 (5,3) 3 (1,9) 18 (4,4) 5 (2,5)
Negro 30 (9,4) 13 (8,1) 41 (10,0) 14 (6,9)
Blanco 225 (70,3) 125 (78,1) 287 (70,0) 157 (77,7)
Desconocido u otro 48 (15,0) 19 (11,9) 64 (15,6) 26 (12,9)
Región geográfica: no. (%)
Estados Unidos y Canadá 204 (63,8) 103 (64,4) 246 (60,0) 123 (60,9)
Resto del mundo 116 (36,2) 57 (35,6) 164 (40,0) 79 (39,1)
Estado de los receptores hormonales: no. (%)

Positivo para ER o PR o ambos 190 (59,4) 99 (61,9) 243 (59,3) 127 (62,9)
Negativo para ER y PR 126 (39,4) 61 (38,1) 161 (39,3) 75 (37,1)
Otro 4 (1.2) 0 6 (1,5) 0
Puntuación del estado funcional ECOG: no. (%)‡

0 159 (49,7) 76 (47,5) 204 (49,8) 94 (46,5)

1 161 (50,3) 84 (52,5) 206 (50,2) 108 (53,5)
Estadio IV en el momento del diagnóstico inicial: no. (%) 108 (33,8) 67 (41,9) 143 (34,9) 77 (38,1)
Presencia o antecedentes de metástasis cerebrales: no. (%) 148 (46,2) 71 (44,4) 198 (48,3) 93 (46,0)
Localización de otras metástasis: no. (%)

Pulmón 160 (50,0) 82 (51,2) 200 (48,8) 100 (49,5)

Hígado 108 (33,8) 64 (40,0) 137 (33,4) 78 (38,6)
Hueso 178 (55,6) 85 (53,1) 223 (54,4) 111 (55,0)
Líneas de terapia anteriores, mediana no. (rango) 4 (2-14) 4 (2-17) 4 (2-14) 4 (2-17)
Líneas de terapia anteriores para el cáncer metastásico, mediana 3 (1-14) 3 (1-13) 3 (1-14) 3 (1-13)
No. (rango)

Terapias previas: no. (%)

Trastuzumab 320 (100) 160 (100) 410 (100) 202 (100)
Pertuzumab 320 (100) 159 (99,4) 409 (99,8) 201 (99,5)
Trastuzumab emtansina 320 (100) 160 (100) 410 (100) 202 (100)
lapatinib 22 (6,9) 10 (6,2) 24 (5,9) 10 (5,0)

* La población del análisis de criterio de valoración principal incluyó a los primeros 480 pacientes que fueron asignados aleatoriamente al grupo de
combinación de tucatinib (tucatinib más trastuzumab y capecitabina) o al grupo de combinación de placebo (placebo más trastuzumab y capecitabina),
y la población total incluida 612 pacientes que se sometieron a aleatorización. Los factores de estratificación de la aleatorización incluyeron la región
geográfica (Estados Unidos, Canadá o el resto del mundo), la presencia o antecedentes de metástasis cerebrales (sí o no) y la puntuación del estado
funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 o 1). ER denota receptor de estrógeno y PR receptor de progesterona. Para este análisis se
combinaron datos de pacientes de Estados Unidos y Canadá.
† La raza fue determinada por el investigador local.
‡ Las puntuaciones del estado funcional del ECOG varían de 0 a 5, y las puntuaciones más altas indican una mayor discapacidad.

n engl j med382;7nejm.org13 de febrero de 2020 601

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AEstimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión

100 Mediana
90 No. de Eventos/ Duración

Pacientes vivos y libres de

No. de pacientes (IC del 95%)
80

Enfermedad progresiva (%)

mes
70
62,9 Combinación de tucatinib 178/320 7,8 (7,5–9,6)
60 Combinación de placebo 97/160 5,6 (4,2–7,1)
50 Índice de riesgo para la progresión de la enfermedad o la muerte,

40 46.3 0,54 (IC del 95 %, 0,42–0,71)

33.1 Tucatinib P <0,001
30 combinación
20 Placebo
combinación
10 12.3
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Meses desde la aleatorización

No. en riesgo
Combinación de tucatinib 320 235 152 98 40 29 15 10 8 4 2 1 0
Combinación de placebo 160 94 45 27 6 4 2 1 1 0 0 0 0

B Análisis de subgrupos de supervivencia libre de progresión

No. de Eventos/
Subgrupo Número total Índice de riesgos instantáneos para la progresión de la enfermedad o la muerte (IC del 95 %)

Total 275/480 0,54 (0,42–0,71)

Edad
≥65 años 51/96 0,59 (0,32–1,11)
<65 años 224/384 0,54 (0,41–0,72)
Carrera

Blanco 206/350 0,57 (0,42–0,77)

No blanco 69/130 0,46 (0,26–0,82)
Estado del receptor hormonal

Positivo para ER, PR o ambos 172/289 0,58 (0,42–0,80)

Negativo para ER y PR 103/191 0,54 (0,34–0,86)
Metástasis cerebral basal
Sí 138/219 0,46 (0,31–0,67)
No 136/260 0,62 (0,44–0,89)
Puntuación del estado funcional ECOG

0 134/235 0,56 (0,39–0,80)

1 141/245 0,55 (0,38–0,79)
Región geográfica
Estados Unidos y Canadá 179/307 0,57 (0,41–0,78)
Resto del mundo 96/173 0,51 (0,33–0,79)

0.1 1.0 10.0

Combinación de tucatinib Combinación de placebo

Mejor Mejor

Figura 1.Estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión en la población del análisis de criterio de valoración principal y en

subgrupos preespecificados.

El panel A muestra las estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión en la población del análisis de criterio de
valoración principal, que incluyó a los primeros 480 pacientes que se sometieron a aleatorización. La supervivencia libre de progresión se
evaluó mediante una revisión central independiente y ciega. El número de eventos es el número de eventos de progresión de la
enfermedad o muerte. Las líneas verticales discontinuas indican puntos históricos. El panel B muestra el análisis de la supervivencia libre
de progresión en subgrupos preespecificados. Las puntuaciones para el estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
varían de 0 a 5, y las puntuaciones más altas indican una mayor discapacidad. Para este análisis se combinaron datos de pacientes de
Estados Unidos y Canadá. ER denota receptor de estrógeno y PR receptor de progesterona.

602 n engl j med382;7nejm.org13 de febrero de 2020

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 Tucatinib para el cáncer de mama metastásico positivo para HER2

AEstimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia general

100 Mediana
90 No. de Muertes/ Duración
No. de pacientes (IC del 95%)
80 75,5
Tucatinib mes
70 combinación
Pacientes vivos (%)
Combinación de tucatinib 130/410 21,9 (18,3–31,0)
60 62,4 Combinación de placebo 85/202 17,4 (13,6-19,9)
50 44,9 Índice de riesgo de muerte,
40 Placebo 0,66 (IC del 95 %, 0,50–0,88)
30 combinación P = 0,005

20 26.6
10
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Meses desde la aleatorización

No. en riesgo
Combinación de tucatinib 410 388 322 245 178 123 80 51 34 20 10 4 0
Combinación de placebo 202 191 160 119 77 48 32 19 7 5 2 1 0

B Análisis de subgrupos de supervivencia general

No. de Muertes/
Subgrupo Número total Índice de riesgo de muerte (IC del 95 %)

Total 215/612 0,66 (0,50–0,88)

Edad
≥65 años 53/116 0,58 (0,32–1,06)
<65 años 162/496 0,69 (0,50–0,95)
Carrera

Blanco 160/444 0,69 (0,50–0,96)

No blanco 55/168 0,51 (0,28–0,93)
Estado del receptor hormonal

Positivo para ER, PR o ambos 128/370 0,85 (0,59–1,23)

Negativo para ER y PR 87/242 0,50 (0,31–0,80)
Metástasis cerebral basal
Sí 114/291 0,58 (0,40–0,85)
No 101/319 0,72 (0,48–1,08)
Puntuación del estado funcional ECOG

0 81/298 0,51 (0,33–0,80)

1 134/314 0,84 (0,59–1,20)
Región geográfica
Estados Unidos y Canadá 148/369 0,68 (0,48–0,95)
Resto del mundo 67/243 0,63 (0,39–1,03)

0.1 1.0 10.0

Combinación de tucatinib Combinación de placebo

Mejor Mejor

Figura 2.Estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia general en la población total y subgrupos preespecificados.

El panel A muestra las estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia general en la población total, que incluyó 612 pacientes
que se sometieron a aleatorización. Las líneas verticales discontinuas indican puntos históricos. El panel B muestra el análisis de
la supervivencia global en subgrupos preespecificados. Para este análisis se combinaron datos de pacientes de Estados Unidos y
Canadá.

meses (IC del 95%, 18,3 a 31,0) y 17,4 meses (IC del
95%, 13,6 a 19,9), respectivamente. En la población
total, el riesgo de muerte fue un 34 % menor en el
grupo de combinación de tucatinib que en el grupo
de combinación de placebo (índice de riesgo, 0,66; IC
del 95 %, 0,50 a 0,88; P = 0,005) (Fig. 2A). Peligro
los índices en todos los subgrupos fueron consistentes
con el índice de riesgo en el análisis general (Fig. 2B).
Además, la supervivencia libre de progresión en la
población total fue consistente con la del análisis del
criterio de valoración principal (Fig. S3).
Entre los pacientes con metástasis cerebrales,

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 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento
la supervivencia libre de progresión estimada a 1 año fue del
24,9 % (IC del 95 %, 16,5 a 34,3) en el grupo de combinación
de tucatinib y del 0 % en el grupo de combinación de
placebo, y la mediana de duración de la supervivencia libre
de progresión fue de 7,6 meses (95 % IC, 6,2 a 9,5) y 5,4
meses (IC del 95%, 4,1 a 5,7), respectivamente. El riesgo de
progresión de la enfermedad o muerte fue un 52 % menor
en el grupo de combinación de tucatinib que en el grupo de
combinación de placebo (índice de riesgo, 0,48; IC del 95 %,
0,34 a 0,69; P <0,001) (Fig. 3A). Los índices de riesgo en todos
los subgrupos fueron consistentes con el índice de riesgo en
el análisis general (Fig. 3B). En un análisis preespecificado
que involucró a pacientes sin metástasis cerebrales, el
riesgo de progresión de la enfermedad o muerte fue un 43
% menor en el grupo de combinación de tucatinib que en el
grupo de combinación de placebo (índice de riesgo, 0,57; IC
del 95 %, 0,41 a 0,80) ( Figura S4). Entre los 511 pacientes
con enfermedad mensurable al inicio del estudio, evaluados
mediante una revisión central independiente ciega, el
porcentaje que tuvo una respuesta objetiva confirmada fue
del 40,6 % (IC del 95 %, 35,3 a 46,0) en el grupo de
combinación de tucatinib y del 22,8 % ( IC del 95 %, 16,7 a
29,8) en el grupo de combinación de placebo (P <0,001)
(Tabla S2).
Duración del tratamiento
En la población del análisis de criterio de valoración
principal, la mediana de duración de la exposición a
tucatinib fue de 7,3 meses (rango, <0,1 a 35,1) y la
mediana de duración de la exposición al placebo fue de
4,4 meses (rango, <0,1 a 24,0); la duración de la
exposición a trastuzumab y capecitabina también fue
más corta en el grupo de combinación de placebo. Entre
los 601 pacientes que recibieron al menos una dosis de
cualquier fármaco del ensayo o placebo, la mediana de
duración de la exposición a tucatinib o placebo fue de
5,8 meses (rango, <0,1 a 35,1) y 4,4 meses (rango, <0,1 a
24,0), respectivamente . En la fecha de corte de los
datos, 118 de 410 pacientes (28,8%) en el grupo de
combinación de tucatinib y 27 de 202 (13,4%) en el
grupo de combinación de placebo continuaban
recibiendo el tratamiento asignado.
Seguridad
La aparición de eventos adversos según el grupo de
tratamiento se resume en la Tabla 2 y la Tabla S3.
Los eventos adversos llevaron a la interrupción de
tucatinib en el 5,7% de los pacientes, a la
interrupción del placebo en el 3,0% de los pacientes
(Tabla S4) y a la interrupción de capecitabina en el
9,8% de los pacientes (10,1% en
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el grupo de combinación de tucatinib y el 9,1% en el
grupo de combinación de placebo).
Los eventos adversos más comunes observados
entre los pacientes en el grupo de combinación de
tucatinib fueron diarrea, síndrome de eritrodisestesia
palmar-plantar, náuseas, fatiga y vómitos (Tabla 2); la
mayoría de los eventos fueron de grado 1 o 2. Los
eventos adversos más comunes de grado 3 o superior
observados entre los pacientes en el grupo de
combinación de tucatinib fueron síndrome de
eritrodisestesia palmar-plantar, diarrea, elevaciones de
la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato
aminotransferasa (AST). ) niveles y fatiga.
La diarrea fue el evento adverso más común tanto en
el grupo de combinación de tucatinib como en el grupo
de combinación de placebo, y la mayoría de los eventos
de diarrea fueron de grado 1 (en el 43,3% y 32,0% de los
pacientes, respectivamente) o grado 2 (en el 24,8% de
los pacientes). y 12,7%, respectivamente); La diarrea de
grado 3 o superior se produjo en el 12,9% y el 8,6%,
respectivamente. No se ordenó profilaxis antidiarreica.
Entre los pacientes que usaron agentes antidiarreicos, la
mediana de duración del uso fue de 3 días por ciclo en
ambos grupos de tratamiento.
Las elevaciones en los niveles de ALT y AST fueron en su
mayoría de bajo grado, transitorias y reversibles; Se
produjeron elevaciones de ALT y AST de grado 3 o superior
en el 5,4% y el 4,5% de los pacientes, respectivamente, en el
grupo de combinación de tucatinib y en el 0,5% de los
pacientes (para cada uno) en el grupo de combinación de
placebo. Se produjeron elevaciones del nivel de bilirrubina
de cualquier grado en el 18,6% de los pacientes del grupo
de combinación de tucatinib y en el 10,2% de los del grupo
de combinación de placebo; sin embargo, se produjeron
elevaciones de grado 3 o superior en menos pacientes en el
grupo de combinación de tucatinib (0,7 % frente a 2,5 %). Un
solo paciente en el grupo de combinación de tucatinib
cumplió con los criterios de la ley de Hy sobre la base de
ALT, 152 U por litro (4,8 veces el límite superior normal
[LSN]); AST, 128 U por litro (3,6×LSN); bilirrubina total, 2,6
mg por decilitro (2,2 × LSN); y fosfatasa alcalina (ALP), 165 U
por litro (1,4×LSN). Este paciente tuvo una respuesta
adaptativa, con recuperación de los valores de laboratorio al
valor inicial después de la modificación de la dosis de
tucatinib y capecitabina y el tratamiento continuo con los
tres fármacos durante seis ciclos más hasta la progresión de
la enfermedad. Posteriormente, una revisión de hepatología
de expertos independientes concluyó que las elevaciones
leves de AST y ALT y la adaptación con el retratamiento no
calificaban este caso como un verdadero caso de la ley de
Hy.
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AEstimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión entre pacientes con metástasis cerebrales
100 Mediana

90 No. de Eventos/ Duración

No. de pacientes (IC del 95%)

Pacientes vivos y libres de

80

Enfermedad progresiva (%)

mes
70
Combinación de tucatinib 106/198 7,6 (6,2–9,5)
60,4
60 Combinación de placebo 51/93 5,4 (4,1–5,7)
50 Índice de riesgo para la progresión de la enfermedad o la muerte,

40 0,48 (IC del 95 %, 0,34–0,69)

P <0,001
30 33,9 24.9
20 Placebo Tucatinib
10 combinación combinación
0 0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Meses desde la aleatorización

No. en riesgo
Combinación de tucatinib 198 144 78 45 14 8 2 1 1 1 1 1 0
Combinación de placebo 93 49 12 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0

B Análisis de subgrupos de supervivencia libre de progresión entre pacientes con metástasis cerebrales

No. de Eventos/
Subgrupo Número total Índice de riesgos instantáneos para la progresión de la enfermedad o la muerte (IC del 95 %)

Total 157/291 0,48 (0,34–0,69)

Edad
≥65 años 24/48 0,41 (0,17–1,01)
<65 años 133/243 0,51 (0,35–0,76)
Carrera

Blanco 112/199 0,49 (0,32–0,75)

No blanco 45/92 0,45 (0,23–0,90)
Estado del receptor hormonal

Positivo para ER, PR o ambos 92/166 0,48 (0,31–0,75)

Negativo para ER y PR 65/125 0,50 (0,27–0,95)
Puntuación del estado funcional ECOG

0 76/130 0,68 (0,41–1,15)

1 81/161 0,34 (0,21–0,55)
Región geográfica
Estados Unidos y Canadá 97/177 0,43 (0,27–0,67)
Resto del mundo 60/114 0,60 (0,33–1,08)

0.1 1.0 10.0

Combinación de tucatinib Combinación de placebo

Mejor Mejor

Figura 3.Estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión entre pacientes con metástasis cerebrales en la
población total y subgrupos preespecificados.

El panel A muestra las estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión entre 291 pacientes con metástasis cerebrales
en la población total, evaluadas mediante una revisión central independiente ciega. El número de eventos es el número de eventos de
progresión de la enfermedad o muerte. El panel B muestra el análisis de la supervivencia libre de progresión en subgrupos
predeterminados. Para este análisis se combinaron datos de pacientes de Estados Unidos y Canadá.

Se observaron aumentos en el nivel de creatinina (ver el Apéndice Suplementario). Los aumentos en el

sérica en el 13,9% de los pacientes en el tuca- nivel de creatinina sérica se produjeron temprano,
El grupo de combinación de tinib y en el 1,5% de los participantes no fueron clínicamente significativos durante el
grupo de combinación de placebo. Tucatinib ha sido período de tratamiento sin intervención para reducir
Se ha demostrado que inhibe los transportadores de el nivel, fueron reversibles y no fueron causa de
proteína 1 y 2-K (MATE1 y MATE2-K) de extrusión de interrupción del tratamiento en ningún paciente.
toxinas y múltiples fármacos, lo que aumenta el nivel de De las 215 muertes que ocurrieron durante el
creatinina sérica sin afectar la función glomerular. ensayo, la causa más común en ambos tratamientos

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 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

Tabla 2.Eventos adversos más comunes.*

Grupo de combinación de tucatinib Grupo de combinación de placebo

Evento (N= 404) (N= 197)

Cualquier grado Grado ≥3 Cualquier grado Grado ≥3

número de pacientes (porcentaje)

Cualquier evento adverso 401 (99,3) 223 (55,2) 191 (97,0) 96 (48,7)
Diarrea 327 (80,9) 52 (12,9) 105 (53,3) 17 (8,6)
síndrome del EPP 256 (63,4) 53 (13,1) 104 (52,8) 18 (9,1)
Náuseas 236 (58,4) 15 (3,7) 86 (43,7) 6 (3.0)
Fatiga 182 (45,0) 19 (4,7) 85 (43,1) 8 (4.1)
Vómitos 145 (35,9) 12 (3,0) 50 (25,4) 7 (3,6)
Estomatitis 103 (25,5) 10 (2,5) 28 (14,2) 1 (0,5)
Disminucion del apetito 100 (24,8) 2 (0,5) 39 (19,8) 0
Dolor de cabeza 87 (21,5) 2 (0,5) 40 (20,3) 3 (1,5)
Aspartato aminotransferasa 86 (21,3) 18 (4,5) 22 (11,2) 1 (0,5)
aumentó
Alanina aminotransferasa 81 (20,0) 22 (5,4) 13 (6,6) 1 (0,5)
aumentó

* Se enumeran los eventos adversos que se informaron en al menos el 20 % de los pacientes en el grupo de combinación de tucatinib. Los análisis de
seguridad incluyeron a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de cualquier fármaco del ensayo o placebo. Los datos se reportan según
los términos preferidos en elDiccionario médico para actividades regulatorias., versión 22.0. PPE denota eritrodisestesia palmar-plantar.

grupos fue la progresión de la enfermedad. Los eventos
adversos fueron la causa de muerte en 6 de 404 pacientes
(1,5%) en el grupo de combinación de tucatinib (paro
cardíaco, insuficiencia cardíaca, deshidratación, síndrome de
disfunción multiorgánica, sepsis y shock séptico en 1
paciente cada uno) y en 5 de 197 pacientes (2,5%) en el
grupo de combinación de placebo (paro cardíaco, síndrome
de disfunción multiorgánica, infarto de miocardio, sepsis y
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en 1 paciente
cada uno).
Discusión
Entre los pacientes con cáncer de mama metastásico
HER2 positivo tratados previamente con trastuzumab,
pertuzumab y trastuzumab emtansina, la adición de
tucatinib a trastuzumab y capecitabina resultó en un
menor riesgo clínicamente significativo de progresión
de la enfermedad o muerte que la adición de placebo.
Lo más importante es que la supervivencia general fue
4,5 meses mayor con tucatinib (mediana de 21,9 meses
frente a 17,4 meses).
La combinación de tucatinib se asoció con un riesgo
significativamente menor de progresión de la
enfermedad o muerte que la combinación de placebo.
entre pacientes con cáncer de mama metastásico HER2
positivo con metástasis cerebrales. Estudios anteriores
han demostrado que la combinación de un inhibidor de
la tirosina quinasa HER2 con capecitabina tiene cierta
actividad en las metástasis cerebrales del cáncer de
mama HER2 positivo.17,25Sin embargo, los efectos
tóxicos, incluidos los asociados con la inhibición del
receptor del factor de crecimiento epidérmico, han
limitado el uso de estas combinaciones.
El beneficio de supervivencia con tucatinib se
observó en la población total del ensayo HER2CLIMB
y en todos los subgrupos evaluados. Además, los
resultados mostraron que, en combinación con
capecitabina, el objetivo simultáneo del dominio
interno de HER2, así como el dominio externo con
trastuzumab, condujo a resultados de supervivencia
sustancialmente mejores que el objetivo del dominio
externo solo.
Los pacientes se inscribieron en 155 sitios en 15
países y todos los pacientes habían recibido tratamiento
previo con el estándar de atención actual (trastuzumab,
pertuzumab y trastuzumab emtansina). El grupo de
comparación recibió un régimen recomendado para el
tratamiento en este contexto clínico, respaldado por un
estudio aleatorizado,

606 n engl j med382;7nejm.org13 de febrero de 2020

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ensayo de fase 3 que mostró una supervivencia general
y libre de progresión más larga entre los pacientes
tratados con trastuzumab más capecitabina que entre
los tratados con lapatinib más capecitabina.26
Los resultados de supervivencia en el grupo de combinación de
placebo en nuestro ensayo fueron similares a los de otros
ensayos contemporáneos de terapia dirigida a HER2.25,27
En nuestro ensayo, inscribimos a un gran porcentaje
de pacientes con metástasis cerebrales progresivas no
tratadas o tratadas previamente, una población
típicamente excluida de los ensayos clínicos a pesar de
que esta afección es un problema clínico común. La
inclusión de pacientes con metástasis cerebrales en los
ensayos iniciales de fase 1 de tucatinib generó datos
preliminares de eficacia para respaldar su inclusión en
HER2CLIMB y está en línea con las recomendaciones
actuales de la Sociedad Estadounidense de Oncología
Clínica y el Grupo de Trabajo de Criterios de Elegibilidad
de Investigación de Amigos del Cáncer.28
Tucatinib en combinación con trastuzumab y
capecitabina se asoció con efectos tóxicos, siendo la
mayoría de los eventos adversos de bajo grado. Los
eventos de seguridad destacados incluyeron diarrea que
se trató con ciclos cortos de agentes antidiarreicos y
elevaciones transitorias y reversibles en los niveles de
enzimas hepáticas. La mayoría de los pacientes en el
grupo de combinación de tucatinib tuvieron efectos
tóxicos, pero como consecuencia, menos del 6% de los
pacientes interrumpieron el tratamiento con tucatinib.
En conclusión, tucatinib más trastuzumab y
capecitabina es una combinación activa en pacientes
muy pretratados con cáncer de mama metastásico
HER2 positivo, incluidos aquellos con metástasis
cerebrales no tratadas previamente, tratadas y
estables, o tratadas y progresivas.
Con el respaldo de Seattle Genetics.
La Dra. Murthy informa haber recibido subvenciones, pagadas a su
institución, de EMD-Serono y Pfizer, subvenciones pagadas a su institución,
honorarios de consultoría y honorarios del consejo asesor de Daiichi Sankyo,
subvenciones pagadas a su institución, honorarios de consultoría,
honorarios de la junta asesora y apoyo para viajes de Roche/Genentech,
honorarios de consultoría, honorarios de la junta asesora y apoyo para viajes
de Puma, y honorarios de consultoría, honorarios de la junta asesora,
apoyo para viajes y apoyo en redacción médica de Seattle Genetics; La Dra.
Loi, que recibe financiación para investigación, pagada a su institución, y se
desempeña como consultora para Novartis, Bristol-Myers Squibb, Roche/
Genentech y Pfizer, recibe financiación para investigación, pagada a su
institución, de Puma Biotechnology y Eli Lilly, se desempeña como
consultora para Seattle Genetics y Merck, y recibe honorarios de consultoría,
pagados a su institución, por parte de Aduro Biotech; el Dr. Okines, que
recibe honorarios por conferencias de Roche; La Dra. Paplomata, que recibe
una subvención, pagada a su institución, y un reembolso de comidas de
Genentech, Merck y Corcept, una subvención, pagada a su institución,
honorarios del consejo asesor, apoyo para viajes y reembolso de comidas de
Novartis, una subvención, pagada a su institución y el apoyo logístico de
AbbVie, el consejo asesor
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honorarios y reembolso de comidas de R-Pharm y Mylan, honorarios
del consejo asesor, apoyo para viajes y reembolso de comidas de
Pfizer, y reembolso de comidas de Amgen y Tesaro; La Dra. Hamilton,
que recibe una subvención pagada a su institución y honorarios de
consultoría pagados a su institución, de Pfizer, Puma Biotechnology,
Mersana, Boehringer Ingleheim, Cascadian Therapeutics, Silverback y
Black Diamond, una subvención pagada a su institución. honorarios
de consultoría, pagados a su institución, y reembolso de gastos de
Roche/Genentech, Lilly, Daiichi Sankyo, AstraZeneca, Eisai y Novartis,
apoyo de subvención, pagado a su institución, de Hutchinson
MediPharma, OncoMed, Med-Immune, Stem CentRx, Curis, Verastem,
Zymeworks, Syndax, Lycera, Rgenix, Millennium, TapImmune,
BerGenBio, Medivation, H3 Biomedicine, Acerta Pharma, Takeda,
Macrogenics, AbbVie, Immunomedics, Fujifilm, eFECTOR Therapeutics,
Merus, Nucana, Regeneron, Leap Therapeutics, Taiho Pharmaceutical ,
Syros, CytomX, InventisBio, Deciphera, ArQule, Sermonix
Pharmaceuticals, Sutro Biopharma, Zenith Epigenetics, Arvinas,
Torque Therapeutics, Harpoon Therapeutics, Fochon Pharmaceuticals,
Orinove, Molecular Templates, Unum Therapeutics, Aravive,
Compugen, G1 Therapeutics, Karyopharm Therapeutics y Torque
Therapeutics, subvención pagada a su institución y reembolso de
gastos de Tesaro, Radius Health, EMD Serono y Clovis, reembolso de
gastos de Amgen, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Genzyme, Helsinn
Therapeutics, HERON, Lexicon, Medivation , Merck, Roche, Sysmex,
Guardant Health y Foundation Medicine, y honorarios de consultoría,
pagados a su institución, de NanoString; Dr. Hurvitz, que recibe
subvenciones de Amgen, Ambrx, Bayer, GSK, Immunomedics,
Macrogenics, Novartis, Pieris, Radius y Sanofi, y subvenciones y
soporte de redacción médica de Daiichi Sankyo, Roche/Genentech,
Lilly, Pfizer, OBI Pharma , Puma Biotecnología y Dignitana; El Dr. Lin,
que recibe subvenciones de Array Biopharma, Genentech y Merck,
honorarios de consultoría de Daiichi Sankyo, subvenciones,
honorarios del consejo asesor, honorarios de consultoría y apoyo para
viajes de Pfizer/NCCN, honorarios del consejo asesor y apoyo para
viajes de Puma Biotechnology, y subvenciones, honorarios del consejo
asesor y honorarios de consultoría de Seattle Genetics; el Dr.
Abramson, que recibe honorarios del consejo asesor de Daiichi
Sankyo, AbbVie y Novartis, y apoyo financiero de Genentech; Dr.
Anders, recibe financiación para investigación y honorarios de
consultoría de Puma Biotechnology e IPSEN, financiación para
investigación de Lilly, Merck, Nektar, Tesaro y G1 Therapeutics,
honorarios por formar parte de una junta de monitoreo de seguridad
y datos de Roche/Genentech, honorarios de consultoría de Eisai y
honorarios del consejo asesor de Seattle Genetics; El Dr. Bedard, que
recibe una subvención pagada a su institución y forma parte de los
consejos asesores de Bristol-Myers Squibb, Sanofi y Roche/Genentech,
recibe una subvención pagada a su institución de Novartis,
GlaxoSmithKline, Nektar Therapeutics, Merck , lirio, Servier y PTC
Therapeutics, y formó parte de los consejos asesores de Pfizer; El Dr.
Oliveira recibe subvenciones, honorarios de consultoría, honorarios de
conferencias y apoyo para viajes de Roche, subvenciones y honorarios
de consultoría de Genentech, GlaxoSmithKline, Puma Biotechnology y
AstraZeneca, subvenciones y honorarios de conferencias de Seattle
Genetics, subvenciones de Immunomedics y Boehringer Ingelheim,
apoyo para viajes de Pierre-Fabre, Eisai, GP Pharma y Grünenthal, y
subvenciones, honorarios de conferencias y apoyo para viajes de
Novartis; el Dr. Jakobsen, que recibe honorarios del consejo asesor de
Pfizer, Novartis y Roche; Dr. Bachelot, que recibe honorarios del
consejo asesor y apoyo para viajes de Roche, subvenciones,
honorarios del consejo asesor, honorarios de conferencias y apoyo
para viajes de Novartis, apoyo para subvenciones, honorarios del
consejo asesor y apoyo para viajes de AstraZeneca y Pfizer, y
honorarios del consejo asesor de Genética de Seattle; el Dr. Shachar,
que recibe honorarios por conferencias de Novartis y Pfizer, y
honorarios por conferencias y apoyo para viajes de Roche; El Dr.
Müller, que recibió una subvención, pagó a su institución honorarios
de conferencias y honorarios de consultoría de Roche, Novartis y
Pfizer, honorarios de consultoría de Amgen y AstraZeneca, honorarios
de conferencias y consultas.
607
 ElNueva Inglaterra y revistademedicamento

honorarios de Daiichi Sankyo, Eisai, Teva, Tesaro y Hexal, y subvenciones
pagadas a su institución, y honorarios de consultoría de Nektar; El Dr.
Duhoux, que recibe honorarios de consultoría, pagados a su institución, y
apoyo para viajes de Roche, Pfizer y Amgen, honorarios de consultoría,
pagados a su institución, de AstraZeneca, Lilly, Novartis y Mundipharma, y
apoyo para viajes de Teva; Dr. Greil, recibe subvenciones, honorarios de
consultoría y apoyo para viajes de Celgene, Roche, Takeda, AstraZeneca,
Novartis, Amgen, Bristol-Myers Squibb, MSD, AbbVie, Gilead y Janssen,
honorarios de consultoría y apoyo para viajes de Merck y Daiichi Sankyo y
subvenciones de apoyo y honorarios de consultoría de Sandoz; Dr. Cameron,
que recibe subvenciones, honorarios de consultoría y honorarios por el
trabajo del comité de seguimiento de datos independiente de Roche,
subvenciones y honorarios de consultoría de Novartis, honorarios por el
trabajo del comité de seguimiento de datos independiente de Synthon y
honorarios de consultoría de Daiichi Sankyo, Samsung BIOEPSIS, Puma
Biotechnology, Seattle Genetics y Zymeworks (todo el apoyo pagado a su
institución); el Dr. Curigliano, que recibe honorarios del consejo asesor de
Seattle Genetics, Roche, Pfizer, Daiichi Sankyo y Lilly; El Dr. Gelmon, que
recibe una subvención pagada a BC Cancer y honorarios del consejo asesor
de Roche, subsidios y honorarios del consejo asesor de Pfizer, AstraZeneca y
Nanostring, honorarios del consejo asesor de Novartis, Mylan, Merck, Lilly y
Genomic Health, subvención de Bristol-Myers Squibb y honorarios por
testimonio pericial de Genentech; Dr. Krop, recibe subvenciones, honorarios
del consejo asesor, honorarios de consultoría y apoyo para viajes de Roche/
Genentech y Daiichi Sankyo, subvenciones de Pfizer, honorarios del consejo
asesor y apoyo para viajes de Macrogenics, Context Therapeutics y Taiho
Oncology, honorarios por prestar servicios en un panel de seguimiento de
datos y seguridad de Merck y Novartis, y honorarios por conferencias de
AstraZeneca; La Dra. Loibl, que recibe subvenciones, honorarios de
conferencias y honorarios del consejo asesor, pagados a su institución, de
AbbVie, Amgen, AstraZeneca, Celgene, Novartis, Pfizer y Roche, honorarios
de conferencias y honorarios del consejo asesor, pagados a su institución, de
Seattle Genetics y Samsung, honorarios de conferencias, pagados a su
institución, de prIME/Medscape, honorarios de conferencias de Chugai,
subvenciones de Teva y Vifor, subvenciones de apoyo, pagadas a su
institución, de Daiichi Sankyo, honorarios del consejo asesor, pagados a su
institución , de Lilly, y honorarios de consultoría, pagados a su institución, de
Eirgenix, y con patente pendiente
EP14153692.0 sobre un método para predecir la respuesta a la terapia que
contiene el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico antihumano
(HER2), quimioterapia o ambas en pacientes con cáncer de mama; Dr.
Pegram, que recibe honorarios por consultoría de Seattle Genetics, Roche/
Genentech, Pfizer, Samsung Bioepis, AstraZeneca y Puma Biotechnology; Dr.
Slamon, recibe apoyo para viajes, forma parte de la junta directiva y posee
acciones en Biomarin, recibe apoyo en forma de subvenciones y apoyo para
viajes y posee acciones en Pfizer, recibe apoyo en forma de subvenciones,
honorarios de la junta asesora, honorarios de consultoría y apoyo para viajes
de Novartis, recibe honorarios de consultoría de Eli Lilly y posee acciones en
Amgen y Seattle Genetics; el Dr. Palanca-Wessels, empleado de Seattle
Genetics; El Dr. Walker, empleado de Seattle Genetics, tiene la patente
pendiente 62/923,659 sobre métodos de tratamiento del cáncer de mama
HER2 positivo con tucatinib en combinación con capecitabina y trastuzumab,
tiene la patente pendiente 62/797,854 sobre métodos de tratamiento del
cáncer de mama con tucatinib, y poseer la patente pendiente PCT/
US2018/029899 sobre el tratamiento de cánceres HER2 positivos; el Dr. Feng,
empleado de Seattle Genetics; y el Dr. Winer, que recibe honorarios de
consultoría de Carrick Therapeutics, Roche/Genentech, Genomic Health,
GlaxoSmithKline, Jounce, Lilly, Merck y Seattle Genetics, y honorarios de
consultoría y honorarios del consejo asesor de Leap. No se informó ningún
otro posible conflicto de intereses relevante para este artículo.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Una declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores está
disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Agradecemos a los pacientes que participaron en este ensayo
y sus familias, así como a los investigadores y al personal de
todos los sitios clínicos de HER-2CLIMB; los miembros del comité
independiente de seguimiento de datos y seguridad y del comité
de revisión independiente; Andrés Forero-Torres, MD, y Matthew
Blahna, Ph.D., Seattle Genetics, por la revisión crítica y revisión
del manuscrito; Laurie LaRusso, MS, Chestnut Medical
Communications, por su apoyo en redacción durante el
desarrollo del manuscrito; Jorge Ramos, DO, JoAl Mayor,
Pharm.D., BCOP y Suzanne McGoldrick, MD, por el seguimiento
médico del ensayo; y a todo el equipo del ensayo HER2CLIMB por
su diligente revisión de los datos.

Apéndice
Los nombres completos y títulos académicos de los autores son los siguientes: Rashmi K. Murthy, MD, Sherene Loi, MD, Alicia Okines,
MD, Elisavet Paplomata, MD, Erika Hamilton, MD, Sara A. Hurvitz, MD, Nancy U. Lin , MD, Virginia Borges, MD, Vandana Abramson,
MD, Carey Anders, MD, Philippe L. Bedard, MD, Mafalda Oliveira, MD, Erik Jakobsen, MD, Thomas Bachelot, MD, Shlomit S. Shachar,
MD, Volkmar Müller, MD, Sofia Braga, MD, Francois P. Duhoux, MD, Richard Greil, MD, David Cameron, MD, Lisa A. Carey, MD,
Giuseppe Curigliano, MD, Ph.D., Karen Gelmon, MD, Gabriel Hortobagyi, MD , Ian Krop, MD, Ph.D., Sibylle Loibl, MD, Mark Pegram,
MD, Dennis Slamon, MD, M. Corinna Palanca-Wessels, MD, Ph.D., Luke Walker, MD, Wentao Feng, Ph. D. y Eric P. Winer, MD

Las afiliaciones de los autores son las siguientes: MD Anderson Cancer Center, Houston (RKM, GH); Centro Oncológico Peter MacCallum,
Melbourne, VIC, Australia (S. Loi); el Royal Marsden NHS Foundation Trust, Londres (AO), y el Edinburgh Cancer Research Centre, Edimburgo
(DC), ambos en el Reino Unido; Instituto del Cáncer Winship, Atlanta (EP); Instituto de Investigación Sarah Cannon/Oncología de Tennessee–
Nashville (EH) y Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt (VA), Nashville; Universidad de California, Los Ángeles, Centro Médico–Jonsson
Comprehensive Cancer Center, Los Ángeles (SAH, DS) y Stanford Comprehensive Cancer Institute, Palo Alto (MP), ambos en California; Instituto
del Cáncer Dana-Farber, Boston (NUL, IK, EPW); Centro Oncológico de la Universidad de Colorado, Aurora (VB); Duke Cancer Institute, Durham
(CA) y University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center, Chapel Hill (LAC), ambos en Carolina del Norte; University Health
Network, Princess Margaret Cancer Centre, Toronto (PLB) y British Columbia Cancer, Vancouver (KG), ambos en Canadá; Hospital Universitario
Vall D'Hebron, Barcelona (MO); Sygehus Lillebaelt–Vejle Sygehus, Vejle, Dinamarca (EJ); Centro Léon Bérard, Lyon, Francia (TB); Campus de
Atención Médica Rambam, Haifa, Israel (SSS); Universitaetsklinikum Hamburg–Eppendorf, Hamburgo (VM) y German Breast Group, Neu-
Isenburg (S. Loibl), ambos en Alemania; Hospital Cuf Descobertas R. Mário Botas, Lisboa, Portugal (SB); Cliniques Universitaires Saint-Luc,
Bruselas (FPD); Tercer Departamento Médico, Universidad Médica Paracelso de Salzburgo, Instituto de Investigación del Cáncer de Salzburgo,
Centro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer e Inmunología y Grupo de Cáncer de Salzburgo, Salzburgo, Austria (RG); Istituto Europeo di Oncologia,
IRCCS, Universidad de Milán, Milán (GC); y Seattle Genetics, Bothell, WA (MCP-W., LW, WF).

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