Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

Revisiones de cáncer y metástasis (2022) 41: 607–625

https://doi.org/10.1007/s10555-022-10043-5

El vínculo obesidad-cáncer de mama: una perspectiva multidisciplinar

Emily N. Devericks1· Meredith S. Carson1· Lauren E. McCullough2· Michael F. Coleman1· Stephen D. Hurting1,3,4

Recibido: 11 febrero 2022 / Aceptado: 31 mayo 2022 /Publicado en línea: 25 de junio de 2022 ©
El(los) autor(es) 2022

Resumen
La obesidad, excepcionalmente prevalente en los EE. UU., promueve la incidencia y progresión de numerosos tipos de cáncer,
incluido el cáncer de mama. La desregulación metabólica e inmunológica compleja e interactiva marca el desarrollo tanto del
cáncer de mama como de la obesidad. La obesidad promueve la inflamación crónica de bajo grado, particularmente en el tejido
adiposo blanco, lo que provoca una disfunción inmunológica marcada por una mayor producción de citocinas proinflamatorias,
activación alternativa de macrófagos y función reducida de las células T. El tejido mamario se compone predominantemente de
tejido adiposo blanco, y el cáncer de mama en desarrollo interactúa fácil y directamente con las células y las señales del tejido
adiposo remodelado por la obesidad. Esta revisión analiza los mecanismos biológicos a través de los cuales la obesidad promueve
el cáncer de mama, el papel de la obesidad en las disparidades de salud del cáncer de mama, e intervenciones dietéticas para
mitigar los efectos adversos de la obesidad en el cáncer de mama. Detallamos la intersección de la obesidad y el cáncer de mama,
con énfasis en los patrones únicos y compartidos de desregulación inmunológica en estos procesos patológicos. Hemos resaltado
áreas clave de la biología del cáncer de mama exacerbadas por la obesidad, incluida la incidencia, la progresión y la respuesta
terapéutica. Postulamos que la intercepción del cáncer de mama provocado por la obesidad requerirá intervenciones que limiten la
señalización del protumor del tejido adiposo obeso y que consideren los determinantes genéticos, estructurales y sociales del
vínculo obesidad-cáncer de mama. Finalmente, detallamos la evidencia de varias intervenciones dietéticas para compensar los
efectos de la obesidad en estudios clínicos y preclínicos de cáncer de mama.

Palabras claveObesidad · Cáncer de mama · Dieta · Disparidades en la salud · Adiposo · Sistema inmunitario

1 Epidemiología y clasificación de la mama (ER), receptor de progesterona (PR) y receptor 2 del factor de
cáncer crecimiento epidérmico humano (HER2/neu) [2]. Los tumores de
mama con ER, PR o ambos detectables, con o sin amplificación de
En 2020, el cáncer de mama superó al cáncer de pulmón como la HER2, se definen como tumores de tipo luminal.3]. Los tumores con
principal causa de incidencia mundial de cáncer en mujeres.1]. El cáncer sobreexpresión de HER2, pero no ER o PR, se definen como cáncer
de mama comúnmente se estratifica en subtipos moleculares de mama HER2+.4]. El cáncer de mama triple negativo (TNBC) se
identificados por inmunohistoquímica para la presencia del estrógeno define por la falta de expresión de los tres receptores.5]. Alrededor
del 60-90% de todos los cánceres de mama expresan el receptor de
andrógenos, aunque su potencial como diana terapéutica sigue
* Stephen D. Hursting siendo controvertido.6–8].
hursting@email.unc.edu Los tumores luminales A, definidos por una alta expresión de ER y PR
1 sin amplificación de HER2, son el subtipo molecular más común de
Departamento de Nutrición, Escuela Gillings de Salud Pública
Global, Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Chapel cáncer de mama con el mejor pronóstico. El luminal B, que expresa
Hill, NC, EE. UU. niveles más bajos de ER y PR y puede tener amplificación de HER2, a
2 menudo se presenta en un grado tumoral más alto y tiene un mayor
Departamento de Epidemiología, Escuela Rollins de Salud
Pública, Universidad de Emory, Atlanta, GA, EE. UU. riesgo de recurrencia.9]. Ambos subtipos luminales generalmente
3 responden a las terapias endocrinas, lo que hace que las opciones de
Instituto de Investigación de Nutrición, Universidad de Carolina del
Norte en Chapel Hill, Kannapolis, NC, EE. UU. tratamiento efectivas estén más disponibles. Sin embargo, los efectos
4 terapéuticos intrínsecos y/o adquiridos
Lineberger Comprehensive Cancer Center, Universidad de
Carolina del Norte en Chapel Hill, Chapel Hill, NC, EE. UU.

Vol.:(0123456789)
608
la resistencia sigue siendo generalizada [10]. El cáncer de mama positivo para
HER2+, que representa aproximadamente el 20 % de los cánceres de mama,
suele ser un subtipo de tumor más agresivo, pero generalmente responde a
las terapias dirigidas contra HER2.11].
Si bien el TNBC representa solo del 15 al 20 % de los cánceres de
mama, este subtipo intrínseco es particularmente agresivo, tiene más
probabilidades de metastatizar y, debido en parte a la falta de terapias
dirigidas, produce peores resultados clínicos, incluida una mayor
recurrencia y tasas más bajas de supervivencia general. [12]. El cáncer
de mama, en particular el TNBC, es una enfermedad heterogénea, por lo
que se han desarrollado firmas transcriptómicas para estratificar aún
más estos cánceres. El cáncer de mama de tipo basal (BLBC, por sus
siglas en inglés) es un subtipo particularmente agresivo, definido por
perfiles de expresión génica que se asemejan a los de las células
mamarias mioepiteliales y basales.13]. Si bien no son mutuamente
excluyentes, BLBC y TNBC son frecuentemente coincidentes, con TNBC
constituyendo el 50-75% de los tumores BLBC, y aproximadamente el
80% de los tumores BLBC carecen de expresión de ER y HER2.14].
Además, un subconjunto de tumores TNBC se define como claudina
bajo, caracterizado por un fenotipo indiferenciado/similar a las células
madre, alta expresión de marcadores epiteliales a mesenquimales (EMT),
niveles bajos de inestabilidad genómica y mayor infiltración de células
estromales y mesenquimales. células inmunes [15]. Cuando se clasifican
según el subtipo intrínseco, el 70 % de los tumores con claudina baja son
TNBC.dieciséis]. TNBC también se caracteriza por deficiencias en la
recombinación homóloga con la mayoría deBRCA1cánceres de mama
asociados a mutaciones clasificados como TNBC [17,18].
2 El vínculo obesidad-cáncer de mama:
evidencia epidemiológica
En 2017-2018, la prevalencia de obesidad ajustada por edad se definió
como un índice de masa corporal (IMC) de 30 kg/m2o más entre los
adultos estadounidenses fue del 42,4 % [19]. La obesidad promueve la
incidencia y la progresión de al menos 15 tipos de cáncer, incluido el
cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas.20]. El tejido adiposo se
convierte en el sitio predominante de producción de estrógenos después
de la menopausia. Por lo tanto, las mujeres con obesidad tienen
mayores niveles posmenopáusicos de estrógeno y, en consecuencia, una
mayor exposición a los efectos protumorigénicos de los estrógenos.21].
Por lo tanto, la exacerbación del cáncer mediada por la obesidad es una
preocupación apremiante. En todos los subtipos de cáncer de mama, la
obesidad se asocia con peor supervivencia libre de enfermedad y
supervivencia general.22]. Sin embargo, la relación entre la obesidad y el
cáncer de mama se complica por el subtipo y el estado menopáusico en
la literatura. La obesidad en las mujeres posmenopáusicas aumenta el
riesgo relativo general de desarrollar cáncer de mama a 1,33, en gran
medida debido al aumento de las tasas de cánceres de mama ER+.23].
Sin embargo, ser obeso también se asocia con la incidencia y progresión
del TNBC posmenopáusico.24,25]. La relación entre la obesidad y el
cáncer de mama HER2+ todavía no se conoce por completo. La obesidad
es consistentemente
13
Revisiones de cáncer y metástasis (2022) 41: 607–625
asociado con una peor supervivencia general en pacientes con cáncer de
mama HER2+ temprano, pero la evidencia sobre el vínculo entre la
obesidad y el cáncer de mama HER2+ avanzado es heterogénea.26–28].
Los predictores genéticos de la obesidad, incluidos varios polimorfismos
de un solo nucleótido asociados con la glucosa en ayunas y la insulina,
también se correlacionan con el riesgo de cáncer de mama
independientemente de los antecedentes familiares, la edad o el estado
menopáusico, lo que señala la importancia de la relación entre la
obesidad, el riesgo de cáncer de mama y la genética [29,30].
2.1 Obesidad y progresión metastásica del cáncer de
mama
La metástasis, la diseminación y el crecimiento de células tumorales
primarias en sitios secundarios, es la causa del 90 % de las muertes
relacionadas con tumores en pacientes con cáncer de mama, con tasas
de supervivencia a 5 años del 28 % para las pacientes afectadas.31,32].
Por lo general, la progresión metastásica comienza con la invasión local
de células cancerosas desde el tumor primario, primero hacia el estroma
que rodea al tumor y finalmente hacia el tejido normal vecino. Sigue la
intravasación, a medida que las células tumorales expanden su nicho al
ingresar a los vasos linfáticos para acceder a la circulación sistémica del
cuerpo.33]. A medida que se alcanza un sitio distante, las células
cancerosas salen del torrente sanguíneo y proceden a adherirse al
órgano objetivo. El crecimiento metastásico marca la etapa final de la
progresión metastásica, donde las células tumorales inactivas en sitios
distantes se activan para comenzar a proliferar.34,35]. Los mecanismos
detrás de esta activación son parte de la investigación en curso.
Para todos los subtipos de cáncer de mama, las pacientes obesas
tienden a tener tumores primarios más grandes en el momento del
diagnóstico y un mayor riesgo de desarrollar metástasis en los ganglios
linfáticos.36]. Un IMC más alto predice una supervivencia libre de
recurrencia locorregional y a distancia más baja entre las mujeres con
cáncer de mama.37], y aumenta la asociación con la mortalidad general
en comparación con pacientes con cáncer de mama en un peso ideal [38
]. De hecho, los pacientes con cáncer de mama y obesidad tienen hasta
un 46 % más de probabilidades de tener metástasis a distancia 10 años
después del diagnóstico.39]. El síndrome metabólico, definido en parte
por la obesidad abdominal, en pacientes con cáncer de mama temprano
está relacionado con un mayor riesgo de recaída, así como con un mal
pronóstico.40]. Existen mecanismos biológicos y no biológicos que
contribuyen a los resultados dispares para las mujeres con obesidad y
cáncer de mama, que han sido revisados por expertos en otros lugares
[41].
La obesidad acelera y exacerba la progresión metastásica del cáncer
de mama, respaldado por modelos preclínicos.42–44] y estudios clínicos
[39,45]. Se han establecido varios mecanismos mediados por la leptina
detrás de este vínculo, incluida la invasión, la migración y la regulación
inmunitaria del cáncer de mama.46,47], así como el enriquecimiento de
células madre cancerosas y la desregulación de células madre
mesenquimales en el microambiente tumoral [31,48]. Los modelos
preclínicos de obesidad demuestran que el aumento de células
supresoras derivadas de mieloides (MDSC)
Revisiones de cáncer y metástasis (2022) 41: 607–625 609

el reclutamiento, la deposición de colágeno y los cambios en el fenotipo de
fibroblastos en los pulmones cooperan para crear un nicho premetastásico
favorable para el cáncer de mama.49].
3 El vínculo obesidad-cáncer de mama: molecular
mecanismos
3.1 Interacciones entre obesidad, tejido adiposo y cáncer
Por separado, la obesidad y el cáncer son complejos e integran una
combinación de genética, medio ambiente y estilo de vida que no se
comprende del todo. Por lo tanto, la relación entre la obesidad y el
cáncer es inmensamente complicada. A pesar de la complejidad, se han
establecido varios mecanismos subyacentes al vínculo obesidad-cáncer.
El aumento de la masa de tejido adiposo blanco (WAT) está emergiendo
como un nexo entre la biología tumoral y la desregulación metabólica e
inflamatoria en la obesidad. WAT está compuesto por adipocitos
maduros, preadipocitos, células endoteliales, fibroblastos, pericitos y
células inmunitarias.50]. La obesidad también promueve la
hiperleptinemia, un resultado del tejido adiposo desregulado que puede
aumentar la secreción de citoquinas inflamatorias.51]. En un modelo
murino de carcinoma de células renales, la hiperleptinemia también se
ha implicado en la reducción de la eficacia de la inmunoterapia con
inhibidores de puntos de control anti-CTLA-4 y agonistas de TLR/
adenovirales recombinantes.52]. WAT se expande a través de la
hipertrofia e hiperplasia de adipocitos en respuesta
al exceso crónico de nutrientes, cambiando la red de señalización del
equilibrio energético del cuerpo y conduciendo a una elevación
sistémica de la insulina, el estrógeno y la señalización de adipoquinas [
53]. Durante la expansión del tejido adiposo en el desarrollo de la
obesidad, surge la inflamación debido al aumento de la infiltración
inmunitaria, la remodelación del tejido adiposo hipertrófico y la
angiogénesis, la necrosis de los adipocitos y el flujo desregulado de
ácidos grasos debido a la lipólisis de los adipocitos aumentada.54,55]. La
hipertrofia rápida de los adipocitos durante la expansión del tejido
adiposo puede crear una angiogénesis insuficiente para lograr una
vascularización adecuada del tejido, lo que lleva a regiones hipóxicas en
WAT.56]. La hipoxia WAT activa el factor de transcripción inducible por
hipoxia factor de transcripción 1, que previene la diferenciación de
preadipocitos e inicia la fibrosis del tejido adiposo.57]. Los macrófagos
del tejido adiposo engullen los adipocitos necróticos o dañados para
formar distintas estructuras en forma de corona (CLS), una característica
clave del proceso proinflamatorio en el tejido adiposo.58]. El tejido
adiposo estresado, combinado con la hipoxia, promueve la infiltración
de células inmunitarias y estimula la liberación de citocinas y
quimiocinas inflamatorias de los macrófagos residentes en el tejido
adiposo.59,60] (Higo.1). Además de la señalización inflamatoria, los
adipocitos y sus células madre mesenquimales precursoras (MSC)
apoyan la progresión del cáncer de mama al sembrar el microambiente
tumoral (TME) con poblaciones de células de apoyo críticas.61]. Las
células progenitoras adiposas son más abundantes en los ratones
obesos que en los no obesos.62], con mayores niveles reclutados a la
TME [63] apoyando

Figura 1El impacto de la obesidad en el

microambiente tumoral. El tejido
adiposo blanco de un huésped obeso
se compone de adipocitos
hipertrofiados, algunos de los cuales se
vuelven necróticos e inducen la
formación de estructuras en forma de
corona. La inflamación del tejido
adiposo es fomentada por macrófagos
metabólicamente activados y similares
a M1. Los tumores que se desarrollan
adyacentes al tejido adiposo obeso
reciben numerosas señales
inflamatorias y metabólicas del tejido
adiposo y están marcados por un
microambiente tumoral
inmunodeprimido con linfocitos
infiltrantes de tumores ineficaces y
polarización de macrófagos tipo M2
inmunosupresores. El tejido adiposo
contribuye aún más al microambiente
tumoral mediante el reclutamiento y la
transdiferenciación de fibroblastos
asociados con el cáncer a partir de
células madre mesenquimales y
fibroblastos derivados de adipocitos a
partir de adipocitos.

13
610
crecimiento del cáncer de mama y angiogénesis in vivo [64]. Las células
cancerosas reprograman activamente las proteínas de la matriz de
adipocitos adyacentes al tumor y el secretoma inflamatorio,
promoviendo la formación de adipocitos asociados al cáncer.sesenta y
cinco]. Los adipocitos asociados al cáncer liberan ácidos grasos libres en
el TME.66], aumentan la rigidez intersticial en el tejido adiposo mamario
[67], y mejoran la secreción de citocinas como la interleucina (IL)-6, la
interleucina (IL)-8, la proteína quimioatrayente de monocitos (MCP)-1 y el
factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), que promueven la inflamación.68
]. Además de apoyar la migración de células tumorales, la invasión [69,
70], y la resistencia a la terapia [71,72], los adipocitos asociados con el
cáncer pueden transdiferenciarse en fibroblastos derivados de
adipocitos en respuesta a las señales del tumor. Los fibroblastos
derivados de adipocitos, junto con las metaloproteinasas de la matriz,
modifican las proteínas de la matriz extracelular para promover la
inflamación y la invasión tumoral.73–76]. Los fibroblastos asociados al
cáncer, que pueden surgir de una variedad de tipos de células, incluidos
los fibroblastos derivados de tejido adiposo, también son reguladores
clave del desarrollo tumoral, la progresión metastásica y la resistencia a
la terapia.77].
Además de la modulación de los adipocitos y otras células que
normalmente residen en el tejido adiposo, los tumores adyacentes al
tejido adiposo reclutan activamente células del estroma, incluidas las
CMM, de otras partes del cuerpo y reprograman su función a través de
la comunicación bidireccional con las células tumorales para apoyar la
progresión metastásica.78]. Las células cancerosas inducen la lipólisis en
los adipocitos, liberando ácidos grasos libres que son utilizados por los
tumores para su proliferación y migración.79] y se almacena dentro de
las gotas de lípidos [66]. Esta transferencia de ácidos grasos, estimulada
por citoquinas, mantiene la inflamación WAT [80] y ocurre a un ritmo
mayor en células de cáncer de mama cocultivadas con adipocitos de
donantes con obesidad versus adipocitos de donantes no obesos [79].
Como el tejido mamario se compone de 90% WAT [81], y el epitelio
mamario humano está en interacción permanente con el tejido adiposo
mamario [82], comprender el impacto del exceso de WAT es imperativo
para resolver la relación entre la obesidad y el cáncer de mama.
3.2 WAT y adipocinas
Los niveles elevados de hormonas sexuales endógenas están asociados
con la obesidad y se correlacionan con un riesgo de cáncer de mama en
mujeres posmenopáusicas.83]. Después de la menopausia, la
producción de estrógenos a través de la actividad de la enzima clave
aromatasa se vuelve no cíclica y ocurre principalmente en el tejido
adiposo, lo que exacerba la producción de estrógenos en mujeres con
obesidad.84]. La obesidad no solo eleva la producción de estrógeno en
mujeres posmenopáusicas, sino que también aumenta su
biodisponibilidad a través de reducciones en la globulina fijadora de
hormonas sexuales.85, 86]. El aumento de los niveles de citocinas
proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral-α (TNFα) y la
interleucina (IL)-6, promueven aún más la síntesis de estrógeno al
inducir la expresión de aromatasa.87,88].
13
Revisiones de cáncer y metástasis (2022) 41: 607–625
WAT es un órgano endocrino importante, que secreta hormonas y
factores de crecimiento, además de enzimas y metabolitos. El secretoma
WAT es un importante mediador de la exacerbación tumoral por
obesidad.81]. Las adipoquinas, secretadas por WAT, constituyen una
clase de polipéptidos biológicamente activos con una amplia gama de
funciones endocrinas, metabólicas e inflamatorias.89]. Dada la amplia
interacción entre los adipocitos y las células tumorales en el TME de
mama, las adipocinas desempeñan un papel fundamental en las
capacidades proliferativas e invasivas del cáncer de mama.90]. Si bien
hay varias adipoquinas (revisadas en [91]), a continuación se examinan
dos ejemplos destacados.
La leptina, la hormona polipeptídica producida principalmente por los
adipocitos, se sintetiza y circula sistémicamente en proporción a la masa de
tejido adiposo.92]. Los niveles de leptina son más altos en pacientes con
cáncer de mama en comparación con pacientes sanos, particularmente en
mujeres con sobrepeso u obesas.93]. Además, el aumento de la leptina se
asocia con el riesgo de cáncer de mama en una diferencia media
estandarizada de 0,96 en un metanálisis de 46 estudios de más de 13 500
mujeres [94]. La leptina afecta la biología del cáncer de mama a través de una
miríada de mecanismos que dan como resultado un aumento del volumen del
tumor y metástasis en modelos preclínicos y clínicos de cáncer de mama,
incluido el TNBC.33,95]. A través de la activación de la vía PI3K/Akt, la leptina
interrumpe la polaridad epitelial del tejido mamario y promueve lesiones
premalignas.96]. La alta producción de especies reactivas de oxígeno en TNBC
se asocia con un estado antioxidante más bajo para favorecer el crecimiento,
la supervivencia y la inflamación en presencia de leptina.97]. En un modelo de
xenoinjerto derivado del paciente de TNBC, la leptina producida por células
madre adiposas alteradas por la obesidad impulsó un fenotipo
prometastásico a través de la regulación positiva de los genes asociados con
la EMT.31]. El aumento de la señalización de leptina en ratones obesos
inducidos por dieta da como resultado un enriquecimiento de células madre
de cáncer tumoral y media la viabilidad celular, la migración y la invasión en
células tumorales mamarias triple negativas.48].
El TNFα es una citocina que se expresa en el tejido adiposo
subcutáneo (y en menor medida, visceral) [98] y preadipocitos [99].
En el tejido mamario sano, el TNFα contribuye a la proliferación
celular y a la ramificación morfogénica.100]. Como citocina
proinflamatoria clave, el TNFα también se expresa en monocitos y
macrófagos, y los niveles de TNFα en el tejido adiposo aumentan
2,5 veces en personas con obesidad y tienen una fuerte correlación
positiva con la hiperinsulinemia.r=0.82) [101,102]. TNFα promueve
la secreción de leptina de los adipocitos [103] y contribuye a la
disminución de la adiponectina antiinflamatoria adipocina [104]. Al
inducir la expresión de aromatasa e IL-6 en el tejido adiposo, el
TNFα también promueve la síntesis de estrógenos.105]. TNFα
promueve la migración de TNBC [106] e induce EMT en células
madre de cáncer de mama al tiempo que promueve un fenotipo
bajo en claudina [107] implicando el papel de esta adipocina en la
progresión metastásica. Además, el TNFα está relacionado con la
resistencia de los TNBC a la quimioterapia [108] y la resistencia de
BLBC a los inhibidores del punto de control inmunitario in vitro [109
].
Revisiones de cáncer y metástasis (2022) 41: 607–625
Por lo tanto, la obesidad desregula las funciones endocrinas
y metabólicas del WAT al promover la transformación
proinflamatoria, que se caracteriza por remodelación del
estroma, hipoxia y perfil inmunitario alterado. Si bien se ha
logrado un progreso significativo en la comprensión de las
relaciones entre estos procesos complejos e interrelacionados,
queda por determinar la contribución relativa de cada uno de
ellos a la fisiopatología de la obesidad.
3.3 Obesidad y función inmunológica
La desregulación protumoral de la prevalencia y proporción de varias
células inmunitarias en el TME obeso y el tejido adiposo circundante
promueve la angiogénesis, el crecimiento tumoral, la diseminación
metastásica y la evasión inmunitaria que culminan en resultados
adversos para los pacientes con obesidad y cáncer de mama.51, 110].
La remodelación del tejido adiposo que ocurre con el aumento
de peso promueve el reclutamiento de macrófagos del tejido
adiposo en los depósitos subcutáneos y viscerales.111,112]. Los
macrófagos activados clásicamente (similares a M1) son más
abundantes en el tejido adiposo obeso y forman el CLS
característico, llamado así por la formación de una red en forma de
anillo de macrófagos que rodean los adipocitos necróticos,
hipertrofiados y moribundos en el tejido adiposo mamario y otros
WAT.58,92,112]. Estos macrófagos interrumpen la señalización de
los adipocitos, aumentan la producción de especies reactivas de
oxígeno y promueven la secreción de citocinas proinflamatorias.58,
113]. La infiltración de macrófagos y la inflamación concomitante
del tejido adiposo mamario de pacientes obesas aumenta el riesgo
de carcinogénesis mamaria.114,115].
En mujeres obesas, el tejido adiposo mamario produce CCL2
(también llamado MCP-1) e IL-1β para reclutar macrófagos y
secretar CXCL12, lo que resulta en una mayor formación de
CLS.116,117]. La presencia de CLS y mediadores inflamatorios
en el tejido adiposo mamario de mujeres obesas se asocia con
señalización intracelular aberrante y disfunción celular.84]. Las
altas densidades de CLS también se asocian de forma
independiente con un mayor riesgo de cáncer de mama,
además de su impacto negativo en la recurrencia y la
supervivencia.118–120].
Los impulsores del envejecimiento inmunológico relacionados con la
obesidad se caracterizan en parte por una involución tímica prematura.
121]. La acumulación de lípidos que ocurre con la obesidad puede
transformar los fibroblastos tímicos en adipocitos, lo que reduce la
actividad del timo.122]. Esto crea una reducción en la abundancia,
proliferación y diversidad de las células T, los actores esenciales de la
respuesta inmune mediada por células y la defensa adaptativa contra
enfermedades como el cáncer.122,123]. Las células T gamma delta (γδ),
definidas por sus receptores de células T γ y δ en lugar de los receptores
canónicos de células T α y β, tienen una mayor población
proinflamatoria en el tejido adiposo de ratones obesos versus no
obesos.124]. La obesidad también se asocia con
611
mayor proinflamatorio CD4 + Th1 células en relación con los niveles
estáticos de antiinflamatorio Th2 células y células T reguladoras (Treglas)
en tejido adiposo [125]. Sin embargo, debido a la señalización anómala
de la insulina, Treglasasociados con la obesidad exacerban la inflamación
adiposa a través de alteraciones en la producción de citoquinas.126].
Los macrófagos similares a M1 relacionados con la obesidad regulan
al alza la expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1; una
proteína de punto de control inmunitario) en TNBC, en parte a través de
una mayor secreción de IL-6.127]. Clasificados por la expresión del
marcador dendrítico clásico CD11c, estos macrófagos polarizados M1
contribuyen a un microambiente inmunosupresor al promover el
agotamiento de las células T.128]. Mientras que el TME de mama
comprende varios tipos de células inmunitarias, los macrófagos son los
más abundantes. Los macrófagos asociados a tumores constituyen más
del 50% de los macrófagos TME.129] y se asocian con características
agresivas de los tumores TNBC, incluidas la recurrencia y las metástasis [
130]. La leptina también activa la producción de IL-8 en los macrófagos
asociados a tumores, lo que impulsa la progresión tumoral.131]. Los
macrófagos metabólicamente activados son una población
proinflamatoria de macrófagos exclusivos de la obesidad y distintos de
los macrófagos similares a M1.132,133]. Los macrófagos de tejido
adiposo mamario de modelos preclínicos de obesidad producen
citocinas inflamatorias, inducen un fenotipo similar a un tallo en las
células de cáncer de mama y promueven el crecimiento de TNBC.132].
En tejido adiposo, menor TregistroLa abundancia, junto con un
aumento de las células T CD8+, crea un perfil inmunitario específico para
la obesidad que promueve el reclutamiento de macrófagos, la
producción de citoquinas inflamatorias y, en consecuencia, puede
contribuir a la progresión del tumor.134,135]. El aumento de la
señalización de leptina característica de la obesidad aumenta la
expresión de PD-1 en las células T, lo que resulta en el agotamiento de
las células T y contribuye a una mayor inflamación.136,137]. Sin
embargo, esta disfunción inmunitaria se correlaciona con una mayor
respuesta al tratamiento con PD-1/PD-L1 en pacientes obesos, lo que
incluye mejoras en las proporciones de CD8+/CD4+, la carga metastásica
y la supervivencia general.136,138–141]. Esta relación no es universal, ya
que se reduce la eficacia de la terapia anti-PD-1 en pacientes con
carcinoma de células renales que son obesos.142]. El impacto de la
obesidad en la respuesta del inhibidor del bloqueo del punto de control
sigue sin estar claro en TNBC.
Los receptores de leptina están altamente expresados en las células T
activadas, lo que afecta su sensibilidad a la disponibilidad de nutrientes.143].
La leptina juega un papel importante en el aumento de la disfunción de las
células T y la expresión de PD-1 que se observa en la obesidad.136]. De hecho,
la señalización de leptina-STAT3 en el metabolismo de las células T efectoras
CD8+ promueve la ß-oxidación de ácidos grasos mientras inhibe la glucólisis
en un modelo de TNBC en ratones alimentados con una dieta alta en grasas
(HFD) [144]. Los tumores TNBC de pacientes obesos tienen una mayor
expresión de leptina, CXCR4 y CCR9 (receptores de CXCL12 y CCL25,
respectivamente), que se correlacionan negativamente con la infiltración de
células T CD8+, en comparación con los tumores
13
612
de pacientes que no son obesos [44]. Las MDSC granulocíticas FasL +
aumentan con la obesidad a través de la señalización de la leptina, lo que
provoca la apoptosis de las células T CD8+ y la resistencia a la inmunoterapia.
145].
Las células asesinas naturales (NK), células linfoides innatas de tipo 1
que tienen un papel importante en la respuesta tumoral, se dividen en
dos categorizaciones distintas de expresión de CD56. CD56oscuroLas
células NK representan un fenotipo activado y producen perforina y
granzima para la funcionalidad citotóxica, mientras que CD56brillanteLas
células NK cumplen una función más reguladora [146]. Las poblaciones
de células NK se reducen tanto en número como en actividad en la
obesidad, con una disminución coincidente en el citotóxico CD56oscuro
población y aumento del regulador CD56brillantepoblación [147, 148]. Al
igual que los linfocitos T, las células NK también expresan el receptor de
leptina.149]. La exposición crónica a los niveles elevados de leptina
asociados con la obesidad altera la señalización posterior al receptor en
estas células, disminuyendo la fosforilación de JAK2 y disminuyendo la
producción de interferón-γ.149,150].
Las MDSC son un vínculo mecánico emergente entre la obesidad
y el cáncer.151]. Las vías de señalización inflamatorias promueven
la activación y la función inmunosupresora posterior de las MDSC,
impulsando su acumulación y actividad en tumores y tejido
adiposo.151,152]. Caracterizadas por su expresión de los
marcadores de superficie celular Gr1 y Cd11b, las poblaciones de
MDSC se acumulan tres veces en el tejido adiposo de ratones
alimentados con HFD en comparación con sus contrapartes magras
después de 12 semanas con dieta.153]. Los niveles elevados de
leptina circulante y lípidos exógenos impulsan la acumulación de
MDSC inmunosupresores en el tejido adiposo y el TME, todos los
cuales trabajan juntos para promover el crecimiento tumoral.154–
156]. La obesidad, en parte a través de la diafonía con la leptina y la
disponibilidad de lípidos en el TME, aumenta la presencia de MDSC
y su expresión de PD-L1 para mejorar la progresión del tumor.154].
Los avances en nuestra comprensión de las relaciones dinámicas y
complejas de la TME, incluidas las células inmunitarias, han dado lugar a
nuevas estrategias terapéuticas.157]. La respuesta inmunitaria
crónicamente activada característica de la obesidad puede afectar
negativamente a la eficacia terapéutica.136,142]. Sin embargo, como
TNBC, en relación con otros subtipos de cáncer de mama, generalmente
tiene niveles más altos de linfocitos infiltrantes de tumores.158] y una
mayor expresión de moléculas de control inmunitario, la inmunoterapia
se ha convertido en una vía prometedora para los tratamientos de
bloqueo de PD-1/PD-L1 [159,160]. Un área activa de investigación
involucra la combinación de inmunoterapias con otras modalidades de
tratamiento, incluida la radiación, terapias dirigidas como inhibidores de
CDK4/6 e inhibidores de PARP, y vacunas contra el cáncer, para mejorar
aún más su eficacia [161–164]. Otra línea de trabajo intrigante en el
campo de la inmunoterapia involucra las interacciones entre la
obesidad, la respuesta a la inmunoterapia y varios tipos de cáncer.165].
La señalización inflamatoria crónica en la obesidad limita las
respuestas inmunitarias a numerosas enfermedades, incluido el cáncer.
Más que una depresión uniforme de la función, la obesidad promueve
13
Revisiones de cáncer y metástasis (2022) 41: 607–625
función alterada en una serie de células inmunitarias caracterizadas por
inflamación sistémica crónica e inmunidad antitumoral limitada. Por lo
tanto, el trabajo en curso para delinear cómo la obesidad media la
interrupción de la inmunidad antitumoral y para identificar las
intervenciones para mitigar esto es de considerable importancia.
4 El vínculo obesidad-cáncer de mama: salud
disparidades
4.1 Sesgos de obesidad en la atención del cáncer de mama
Debido a la ausencia de terapias dirigidas, la quimioterapia sigue siendo
el estándar de atención para TNBC. Hasta el 40% de los pacientes obesos
reciben dosis sustancialmente más bajas en relación con los pacientes
que no son obesos debido al cálculo de la dosis que no incorpora el peso
corporal.166, 167]. En comparación con los pacientes que no son
obesos, es más probable que los pacientes con cáncer de mama que
también son obesos tengan sus dosis limitadas en un área de superficie
corporal arbitraria, incluso en ausencia de la toxicidad esperada con las
dosis completas previstas.168,169]. Se demostró que este fenómeno
media la relación entre la obesidad y una menor supervivencia específica
del cáncer de mama en un gran estudio observacional de cohortes.170].
Sin embargo, incluso cuando la dosificación tiene en cuenta el peso
corporal, la quimioterapia sistémica es menos eficaz en pacientes obesas
con cáncer de mama.41]. Los adipocitos asociados a tumores pueden
inducir resistencia a múltiples fármacos en el cáncer de mama mediante
la regulación positiva de una proteína asociada al transporte que media
en el flujo de salida de doxorrubicina, un mecanismo amplificado por la
obesidad.171]. En un modelo murino de TNBC, el tratamiento con
doxorrubicina es menos efectivo en ratones alimentados con HFD en
comparación con ratones alimentados con control debido a cambios en
la disponibilidad de ácidos grasos libres en el tejido adiposo mamario.
172,173].
A pesar de las mejoras en nuestra comprensión de la complejidad de
los factores que contribuyen a la obesidad, junto con su prevalencia
cada vez más alta, las personas con obesidad continúan experimentando
el estigma y el trato sesgado en el entorno de atención médica.174,175].
Esto se ve agravado por la falta de datos de intervención clínica en
pacientes con cáncer y obesidad, con un estado de obesidad informado
en solo el 5,3 % de los ensayos clínicos de cánceres relacionados con la
obesidad, incluido el cáncer de mama posmenopáusico.176].
4.2 Disparidades en la salud por obesidad y cáncer de mama
A pesar de una incidencia relativamente similar de cáncer de mama
entre mujeres blancas no hispanas (NHW) y negras no hispanas
(NHB), las mujeres NHB tienen ~ 40% más de probabilidades de
morir de cáncer de mama [177,178] y tienen una tasa general de
supervivencia del cáncer de mama a 5 años del 78,9 % (en
comparación con el 88,6 % entre las mujeres NHW) [179]. Si bien ha
habido avances sustanciales en la detección del cáncer de mama
Revisiones de cáncer y metástasis (2022) 41: 607–625
y el tratamiento, lo que resulta en una reducción general de la
mortalidad por cáncer de mama; las disminuciones se atribuyen en gran
medida a las mejoras entre las mujeres NHW; el cambio de 2018 a 2019
en la tasa de mortalidad ajustada por edad fue de 19,2contra18,8 por
100.000 entre las mujeres NHW pero sin cambios entre las mujeres NHB
[180].
La etiología de las disparidades raciales en la mortalidad por cáncer
de mama es multifactorial e incluye factores contribuyentes de los
determinantes sociales de la salud y el acceso a la biología del tumor y
las comorbilidades. La obesidad es una consideración importante dada
la asociación conocida con el riesgo, la recurrencia y la mortalidad en las
categorías de edad y las características del tumor.181]. Existen
profundas disparidades relacionadas con la obesidad en los EE. UU.,
donde las tasas de prevalencia tanto de la obesidad (49,6 %) como de la
obesidad grave (IMC ≥ 40 kg/m2) (3,8%) entre los adultos son más
pronunciados entre los adultos NHB en comparación con otras razas y
grupos étnicos [19]. En particular, la disparidad de la obesidad está
impulsada en gran medida por las mujeres NHB; la Encuesta Nacional de
Examen de Salud y Nutrición 2017-2018 mostró que la prevalencia de la
obesidad entre las mujeres NHB fue del 56,9 % en comparación con el
39,8 % entre las mujeres NHW [19]. Dado el papel de la obesidad en la
mayoría de los aspectos del diagnóstico, tratamiento y progresión del
cáncer.182], postulamos que la obesidad podría ser un contribuyente
causal de las disparidades raciales en los resultados del cáncer de
mama, como se describe más adelante.
Un factor en las disparidades raciales en la mortalidad por
cáncer de mama son las diferencias en la presentación y
prevalencia de los subtipos de tumores agresivos. Específicamente,
la adiposidad aumenta el riesgo de cáncer de mama ER+
posmenopáusico y ER-/TNBC premenopáusico [183]. Está bien
establecido que las mujeres NHB en comparación con las mujeres
NHW tienen una mayor incidencia de ER-/TNBC [184]. El estudio de
cáncer de mama de Carolina mostró que el BLBC se presenta con
mayor prevalencia en mujeres afroamericanas (AA)
premenopáusicas (39 %) en comparación con mujeres AA
posmenopáusicas (14 %) y mujeres no AA (16 %) [185]. BLBC, que
progresa más rápidamente y tiene mayorTP53mutaciones en
comparación con el subtipo luminal A, son más prevalentes en
mujeres NHB y tienen un pronóstico desfavorable. De hecho, las
mujeres de AA son más propensas a llevar unaTP53mutación en
comparación con las mujeres blancas [186].
Si bien existe una mayor prevalencia de TNBC premenopáusico en NHB en
comparación con las mujeres NHW, los subtipos luminales siguen siendo los
tumores más prevalentes entre las mujeres NHB, lo que representa
aproximadamente el 75 % de todos los diagnósticos de cáncer de mama.178].
Después de ajustar por edad, las mujeres NHB con cáncer de mama luminal A
tienen una tasa de mortalidad por cáncer de mama 2,43 veces mayor que sus
contrapartes NHW [187]. Dado que el cáncer de mama luminal A, en
comparación con el cáncer de mama TNBC, tiene mejores opciones de
tratamiento, se necesitan conocimientos para comprender los factores que
impulsan disparidades tan sólidas en este subtipo relativamente más fácil de
tratar.
613
Un mecanismo potencial de malos resultados entre las mujeres
NHB con subtipos luminales A son las diferencias relacionadas con
la obesidad en la metilación del ADN que están asociadas con varias
características clínicas e histopatológicas del cáncer de mama y los
resultados clínicos.188]. En un estudio que examinó la asociación
entre la obesidad y la metilación del ADN en mujeres NHB y NHW
diagnosticadas con cáncer de mama, los autores detectaron
interacciones con el estado de ER (PSMB1, QSOX1,yPHF1) y raza (
TOMM20) entre las 20 principales citas CpG asociadas con la
obesidad.Además, la metilación diferencial en los sitios CpG de
TOMM20,PSMB1, yQSOX1se asoció con la mortalidad por todas las
causas, lo que sugiere que la desregulación relacionada con la
obesidad puede, en parte, impulsar las diferencias de mortalidad.
189]. Otros mecanismos relacionados con la obesidad pueden ser
relevantes para la progresión tumoral diferencial que conduce a
disparidades raciales en los resultados, incluida la inflamación local
del tejido adiposo.190], diversidad del microbioma intestinal [191] y
parámetros inmunológicos, cada uno de los cuales puede afectar la
efectividad terapéutica [192].
Si bien existen varios vínculos biológicos entre la obesidad y las diferencias
raciales en los resultados del cáncer de mama, la biología por sí sola no puede
explicar las disparidades persistentes entre la edad y los subtipos de cáncer de
mama. La evidencia sugiere que los sesgos de detección relacionados con la
obesidad conducen a diagnósticos tardíos, lo que en última instancia aumenta la
mortalidad por cáncer en pacientes obesos.182]. Las complicaciones agudas y
tardías del tratamiento se observan con más frecuencia entre las mujeres obesas y,
en gran parte debido a la incertidumbre de la dosificación, sigue existiendo
preocupación sobre la eficacia del tratamiento en mujeres obesas [193]. En
particular, las mujeres negras, en comparación con sus contrapartes blancas, tienen
más probabilidades de ser diagnosticadas en una etapa posterior y menos
probabilidades de recibir el tratamiento apropiado para la etapa [177]. La
confluencia de sesgos relacionados con la raza y la obesidad puede afectar
profundamente las disparidades en el pronóstico. Además de las posibles diferencias
raciales relacionadas con la obesidad en el punto de atención, la inclusión de las
desigualdades sistémicas es esencial para comprender los impulsores relacionados
con la obesidad de las disparidades del cáncer de mama. Collin y sus colegas
informaron recientemente un aumento de 1,6 veces en la mortalidad por cáncer de
mama entre las mujeres que residen en un vecindario marcado en rojo de Atlanta
definido utilizando los datos actuales de la Ley de divulgación de hipotecas de
vivienda como probabilidades de denegación de una solicitud de hipoteca para una
residencia dentro del distrito censal en comparación con aquellos fuera del tramo
censal. Mientras que solo el 20 % de las mujeres de NHW diagnosticadas con cáncer
de mama entre 2010 y 2014 vivían en un distrito censal marcado en rojo, el 80 % de
las mujeres de NHB diagnosticadas durante el mismo período de tiempo vivían en
áreas marcadas en rojo [194]. La línea roja es un impulsor importante de la
construcción (p.ej, desiertos alimentarios, espacios verdes, accesibilidad para
peatones) y vividos (p.ej, tóxicos ambientales) ambientes, que afectan
profundamente la adiposidad. Se necesita desesperadamente investigación
adicional para explorar el papel de los mecanismos estructurales en las disparidades
del cáncer de mama relacionadas con la obesidad.
13
614
5 intervenciones dietéticas para interceptar
exacerbación del cáncer de mama mediada por la
obesidad
La obesidad puede reducir la eficacia de las terapias existentes contra el
cáncer de mama y aumentar la resistencia al tratamiento.30,195]. Los
pacientes con obesidad experimentan un mayor riesgo de recurrencia
después de varias terapias endocrinas diferentes.196–199], y el IMC de
una paciente en el momento del diagnóstico se correlaciona con la
recurrencia del cáncer de mama en múltiples subtipos [200]. Los efectos
secundarios durante y después del tratamiento, incluido el linfedema,
también afectan de manera desproporcionada a las mujeres con
obesidad [201]. Las pacientes con obesidad también enfrentan un mayor
riesgo de complicaciones derivadas de las mastectomías, con o sin
cirugía de reconstrucción mamaria.202]. La sensibilidad de las células
cancerosas a la restricción de nutrientes, así como sus diferentes
requisitos para metabolitos específicos, constituyen características
emergentes de las terapias dirigidas contra el cáncer.203]. Las
intervenciones dietéticas representan una forma económica y efectiva
de manipular la disponibilidad de nutrientes clave para los tumores y,
por lo tanto, mejorar el efecto de las terapias existentes, activar los
mecanismos de respuesta antitumoral e introducir toxicidades
específicas del tumor.204]. Mesa1indica algunas intervenciones
dietéticas comunes utilizadas en estudios clínicos y preclínicos.
5.1 Restricción calórica crónica
La restricción calórica crónica (CR), típicamente definida como una
reducción del 10% en la ingesta calórica en humanos y una
reducción del 20% en roedores sin desnutrición o restricción de
agua, es un mecanismo establecido para la extensión de la vida y la
salud en modelos clínicos y preclínicos.205,206,222]. CR revierte
parcialmente algunas de las consecuencias metabólicas de la
obesidad en ensayos clínicos [223,224]. Las mujeres
posmenopáusicas con un mayor riesgo de cáncer de mama
muestran mejores marcadores hormonales (estradiol, testosterona
e insulina biodisponibles) y adipocitocina (adiponectina/leptina
relativa, proteína C reactiva) de cáncer de mama en suero y tejido
mamario con una pérdida de peso de más de 10 % [225]. Un
metaanálisis de 59 estudios preclínicos concluyó que la restricción
calórica previene el desarrollo del cáncer.226]. De hecho, CR reduce
la incidencia de varios tipos de tumores en modelos de roedores y
monos rhesus.226,227]. La CR antes de la inducción del tumor
ralentiza el crecimiento del tumor primario y reduce la carga
metastásica en un modelo preclínico de TNBC, y la RC del 30 %
impuesta en el momento de la inducción del tumor en este mismo
modelo se sinergizó con el tratamiento de radiación para suprimir
aún más el crecimiento del tumor.228–230]. Un régimen dietético
del 30% CR también mitiga la inflamación inducida por la
quimioterapia y mejora
13
Revisiones de cáncer y metástasis (2022) 41: 607–625
respuesta a la radiación al regular a la baja la señalización del
receptor del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)-1,
reducir la carga tumoral metastásica y mejorar la supervivencia
general en modelos preclínicos de TNBC [207,231]. Estos resultados
se replicaron con modelos preclínicos de cáncer de mama sensible
a los estrógenos, utilizando la dieta que simula el ayuno (descrita a
continuación) y terapias endocrinas [232]. Algunos de los efectos
metabólicos protectores de la CR están mediados por períodos de
ayuno, que surgen cuando los animales consumen rápidamente sus
calorías diarias y luego ayunan por el resto del día.221]. Sin
embargo, este efecto no ha sido examinado en modelos de cáncer.
Aunque la RC no está tan bien caracterizada en los estudios clínicos
como en los modelos preclínicos [233], los ensayos en humanos se
muestran prometedores en la replicación de los cambios
moleculares y metabólicos establecidos en roedores [234]. Sin
embargo, la adherencia limitada a la CR y la pérdida de peso
insegura, particularmente en pacientes con cáncer en etapa
avanzada, son las principales preocupaciones para el éxito de esta
intervención.235,236]. Se necesitan ensayos clínicos más grandes
que incorporen componentes dietéticos, seguimiento de pacientes
y protocolos de tratamiento estandarizados para evaluar con mayor
precisión el impacto de la RC en el cáncer de mama y otros.237].
5.2 Alimentación con restricción de tiempo
La alimentación restringida en el tiempo (TRF, por sus siglas en inglés), la
práctica de restringir el tiempo de ingesta de calorías, en lugar de las calorías
consumidas, a una ventana de 8 a 12 horas que se alinea con el ritmo
circadiano, es un patrón dietético emergente que está ganando rápidamente
popularidad científica y cultural.238]. Como los componentes del reloj
circadiano interactúan con las vías de detección de nutrientes, los patrones de
alimentación inconsistentes y comer en exceso pueden alterar la regulación
circadiana del metabolismo endocrino y de nutrientes.239,240]. Al reducir la
ingesta de energía vespertina y abstenerse de consumir alimentos durante la
noche, el régimen de ayuno TRF alinea los horarios de las comidas con la
respuesta hormonal posprandial ideal [241]. En un modelo de ratón de
obesidad posmenopáusica, TRF redujo el peso corporal, mejoró la tolerancia a
la glucosa y la resistencia a la insulina, y redujo la acumulación de grasa en el
hígado.215]. Estos hallazgos fueron corroborados por un ensayo clínico de 8
semanas de alimentación con restricción de tiempo en participantes con
sobrepeso y obesos, donde una ventana de alimentación de 10 h resultó en
reducciones clínicamente significativas en el peso y mejoró la glucosa en
sangre en ayunas [216].
Cada vez hay más pruebas de que el ritmo circadiano juega un papel importante
en la patogénesis del cáncer, con alteraciones crónicas que aumentan la metástasis
del cáncer de mama.242,243]. Los modelos preclínicos de cáncer de mama
demuestran efectos prometedores, con ratones alimentados con una dieta alta en
grasas restringida a intervalos de 12 h que tienen una carga tumoral reducida a la de
los ratones alimentados con control.244].
 tabla 1 Una descripción general de las intervenciones dietéticas en modelos humanos y de ratón

Dieta Composición de la dieta (humanos) Composición de la dieta (ratones) Reducción de la ingesta calórica Reducción de la ingesta calórica Periodicidad
(humanos) (ratones)

Restricción de calorías Dieta típica del participante Isonitroge fortificado con vitaminas 20-25% de reducción 20–40% de reducción* Restricción crónica sin
[205,206] con micronutrientes Nous a la dieta ad libitum (AL) alteración de la frecuencia de las comidas en

mantenidos humanos;
Revisiones de cáncer y metástasis (2022) 41: 607–625

Ratones alimentados una vez al día

Ayuno Variable Dieta estándar No consumo de alimentos para No consumo de alimentos para Rango de 12 h a semanas en
[207–209] duración del período de ayuno, duración del período de ayuno, humanos; 24–60 h en ratones
agua permitida suministro de agua

Dieta que imita el ayuno Bajo en proteínas (~ 10%), alto en grasas
[210–212] (44–56 %), alto contenido de
carbohidratos (34–47 %): sopas,
caldos y tés a base de vegetales
Dieta estándar para el mantenimiento,
roedor FMD patentado
dieta con día 1 y días 2-4
composiciones calóricas
Día 1: ~ 1200 kcal; Días
2–4: ~ 200 kcal
Día 1: 7,67 kJ/g (~ 50 %
reducción); Días 2 a 4:
1,48 kJ/g (~ 90 % de reducción)
1–2 ciclos de cuatro días/mes en
humanos; Descansos de 10 días (o
recuperación completa del peso
corporal) entre ciclos de cuatro días en
ratones

Restricción de energía intermitente dieta estilo mediterraneo en
ción días sin reducción
[213,214] calórica
Alimentación restringida en el Dieta típica del participante;
tiempo [215,216] no se requiere intervención en la
composición de macronutrientes
dieta cetogénica Alto contenido de grasa (75–80 %), muy bajo
[217,218] carbohidratos (<50 g/día, si es
posible), proteína moderada
(15-20%)
Dieta especial con 2 × proteínas,
vitaminas, minerales y grasas
para períodos AL
Altamente variable
Dietas personalizadas para roedores
contiene ~ 90 % de grasa, 9–10 %
de proteína y 0–1 % de
carbohidratos
~ 70–75% de reducción para
2 días a la semana, AL por otros
5 días a la semana O 60–70 %
de reducción en días alternos
Ninguno requerido
Ninguno requerido
Ciclos de 50% CR para
3 semanas, seguidas de 3
semanas sin reducción
Ninguno requerido
Ninguno requerido
Ciclos crónicos restringidos de
ya sea 5:2 o cada dos días en
humanos; ciclos de 3 semanas
AL, 3 semanas 50% CR en ratones
ventana de ayuno de 12 a 20 horas
cada 24 h para humanos y
ratones
Crónico para humanos y ratones.

Dieta mediterránea Verduras (2–6 porciones),
[219,220] fruta (1–3 porciones), cereales (<8
porciones), aceite de oliva en cada
comida (~ 37 % de grasas, 33 g de
fibra/día)
Suplementación con Ninguno requerido Ninguno requerido Crónico para humanos y ratones.
ésteres etílicos omega-3 O una
dieta purificada formulada al
estilo mediterráneo (altamente
variable)

*
La periodicidad de la ingesta de calorías en CR en roedores tiene más impacto que la restricción real en sí misma.221]

13
615
616
5.3 Ayuno
En la investigación clínica, el ayuno en humanos se define como una
suspensión total o significativa de la ingesta calórica durante varias
horas o días [208]. Debido a su mayor viabilidad y adherencia mejorada
en comparación con CR, el ayuno periódico (PF) y el ayuno a corto plazo
(STF), mantenidos durante períodos de 48 a 72 h en roedores y de 2 a 5
días en humanos, pueden proporcionar un compromiso efectivo.235]. El
efecto sinérgico de PF en combinación con el tratamiento del cáncer
observado en estudios preclínicos [245] puede deberse a su efecto sobre
los niveles de glucosa en sangre, que se reducen más profundamente en
los modelos preclínicos de FP en relación con RC [246]. Participar en STF
induce una respuesta de estrés diferencial entre las células cancerosas y
las células sanas, priorizando el mantenimiento y la reparación celular
en las células sanas, y exponiendo una vulnerabilidad en las células
cancerosas debido a su incapacidad para suprimir las vías que
promueven el crecimiento.246,247]. La respuesta diferencial al estrés
proporciona un mecanismo por el cual el ayuno puede promover la
eficacia y la tolerancia de los tratamientos de quimioterapia y radiación.
245,246,248,249]. Además, el ayuno promueve la autorrenovación de las
células madre, así como la regeneración de la sangre, el sistema
nervioso, los músculos y el hígado [235,250]. Los datos in vitro indican
sensibilización de TNBC al tratamiento de quimioterapia con ayuno de
24 h [209]. Dos estudios clínicos piloto con pacientes con cáncer de
mama HER2-negativo demuestran que el STF es una intervención
factible y tolerada en ambos ensayos y una reducción de la toxicidad
hematológica del tratamiento con quimioterapia en un ensayo [248,251].
5.4 Dieta que imita el ayuno
La dieta que simula el ayuno (FMD) es generalmente muy baja en
proteínas y carbohidratos, enriquecida en grasas insaturadas y
micronutrientes, y se mantiene durante un período de días de
manera cíclica. Es un régimen alternativo al ayuno de solo agua con
cambios similares en la resistencia al estrés y la glucosa en sangre,
pero una mayor tolerabilidad y adherencia.208,250]. Un régimen
combinado de FMD y terapias endocrinas reduce la señalización del
receptor de IGF-1, reduce la inflamación inducida por la
quimioterapia y mejora la respuesta tumoral a la radiación en
modelos preclínicos de cáncer de mama sensible a los estrógenos.
232]. Los modelos in vitro de TNBC respondieron a una fiebre
aftosa, incluida la reducción de la glucosa circulante y el IGF-1, con
una mayor inmunogenicidad tumoral y una mejor respuesta a la
quimioterapia.210]. Un ensayo clínico con 131 pacientes con cáncer
de mama HER2-negativo demostró que un FMD adherido durante 3
días antes de la administración de quimioterapia siguió siendo
seguro, eficaz y redujo el daño del ADN en las células T como una
medida de mayor sensibilidad a la respuesta quimioterapéutica [
211]. El trabajo preclínico ha demostrado que la FMD es eficaz
contra la progresión del TNBC en combinación con los inhibidores
de PI3K/AKT/mTOR al potenciar el inhibidor de la cinasa.
13
Revisiones de cáncer y metástasis (2022) 41: 607–625
respuesta y reducción de la hiperglucemia, a menudo un efecto
secundario inducido por el tratamiento [212]. Los resultados
prometedores de un ensayo clínico en el que la mayoría de los
participantes tenían cáncer de mama muestran que la fiebre aftosa
aumenta las células T CD8 + intratumorales totales y activadas mientras
disminuye las poblaciones circulantes de células inmunosupresoras [252
]. Sin embargo, no se ha demostrado el impacto de la FMD en la
supervivencia a largo plazo de los pacientes ni su eficacia en pacientes
con cáncer de mama y obesidad.
5.5 Restricción de energía intermitente
La restricción energética intermitente (IER) es un término amplio
que se aplica a los patrones recurrentes de ayuno, ya sea rítmico o
arítmico, en los que la restricción calórica se logra mediante la
reducción de los períodos de alimentación en general en lugar del
tamaño de las comidas.253]. La periodicidad de la IER, a diferencia
de la RC crónica, tiene un mayor potencial de adherencia mientras
mantiene reducciones comparables en el peso corporal en
pacientes con sobrepeso u obesidad.213,254,255]. Los beneficios
informados de IER incluyen una mejor regulación de la glucosa y
resistencia al estrés, así como una reducción de la inflamación [256
]. IER protege contra el desarrollo de tumores in vivo en un modelo
espontáneo de carcinogénesis mamaria [257].
5.6 Dieta cetogénica
La dieta cetogénica, compuesta de alto contenido de grasas, proteína
moderada y carbohidratos muy bajos, adquirió su nombre en busca de
la cetogénesis: utiliza ácidos grasos, metabolizados como cuerpos
cetónicos β-hidroxibutirato y acetona, en lugar de glucosa para obtener
energía.217]. La base mecánica para una dieta cetogénica que reduce la
incidencia de cáncer de mama y la carga general de la enfermedad
radica en la disminución de la señalización de la insulina y la reducción
general de la inflamación que se observa con la cetosis nutricional
prolongada.258]. Aunque existen algunos datos que demuestran la
viabilidad de una intervención de dieta cetogénica durante el
tratamiento de radioterapia para pacientes con cáncer de mama, como
la reducción del peso corporal y la masa grasa [259], hay poca evidencia
de que una dieta cetogénica reduzca la carga tumoral en pacientes con
cáncer de mama. Después de 12 semanas de dieta cetogénica, la calidad
de vida y las puntuaciones de actividad física no mejoraron en un
estudio de 80 pacientes con cáncer de mama que estaban recibiendo
quimioterapia [260]. Sin embargo, la suplementación in vitro e in vivo
con el cuerpo cetónico β-hidroxibutirato aumenta el crecimiento tumoral
en modelos de cáncer de mama, presumiblemente al proporcionar
combustible para el metabolismo mitocondrial oxidativo.261,262]. Sin
embargo, el β-hidroxibutirato no tiene efecto sobre la proliferación de
TNBC o la respuesta al tratamiento mediante quimioterapia o radiación
in vitro.263].
Revisiones de cáncer y metástasis (2022) 41: 607–625
5.7 Dieta mediterránea
La creciente evidencia sugiere que el consumo de un patrón
dietético mediterráneo tiene un efecto protector contra muchas
enfermedades crónicas y cánceres, incluido el cáncer de mama.264
]. Las características clave de una dieta mediterránea incluyen un
alto consumo de frutas y verduras, como verduras de hoja verde,
legumbres, nueces y cereales; ingesta moderada de pescado y otras
carnes; y bajo consumo de dulces y huevos [219]. La mayoría de los
estudios que examinan el efecto protector de la dieta mediterránea
sobre la progresión del cáncer son en gran parte estudios
observacionales seguidos de ensayos clínicos aleatorizados.265,266
]. En general, la alta adherencia a un patrón dietético mediterráneo
se asocia con un menor riesgo de mortalidad por cáncer.267] y el
riesgo de desarrollar cáncer de mama [268]. Si bien los estudios
epidemiológicos sugieren una relación inversa entre la adherencia a
un patrón dietético mediterráneo y el riesgo de cáncer de mama, la
evidencia con respecto al subtipo de cáncer de mama es limitada.
265,269]. Los resultados de una revisión sistemática sugieren una
asociación inversa entre un patrón de dieta mediterránea y el
riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas, y
particularmente en TNBC posmenopáusicas; sin embargo, los
resultados son mixtos [265]. El aceite de oliva, principal grasa de la
dieta en Dieta mediterránea, tiene efectos anticancerígenos en
estudios experimentales. Por ejemplo, una dieta rica en aceite de
oliva virgen extra en un modelo de roedor de carcinogénesis
mamaria aumenta la latencia del tumor y disminuye el volumen, la
multiplicidad y la incidencia del tumor.270]. Además, el consumo de
aceite de oliva se asocia con una menor probabilidad de desarrollar
cáncer de mama.271]. Además, los ácidos grasos poliinsaturados
presentes en un patrón dietético mediterráneo, particularmente los
ácidos grasos omega-3 y específicamente el ácido
docosahexaenoico (DHA) y el eicosapentaenoico (EPA), tienen
efectos antiproliferativos en modelos preclínicos de TNBC.272]. De
hecho, la suplementación con ésteres etílicos de EPA + DHA reduce
el crecimiento de tumores mamarios en ratones posmenopáusicas
obesas (ovariectomizadas) [220].
5.8 Consideraciones dietéticas
La reducción de la ingesta de calorías, mediante el ayuno o la restricción
calórica, antes del tratamiento con quimioterapia reduce los efectos
secundarios comúnmente asociados con la quimioterapia.273] y, por lo
tanto, puede mejorar la calidad de vida de los pacientes [251,274, 275].
Sin embargo, debido al mayor riesgo de efectos adversos asociados con
la pérdida de peso y las alteraciones de la respuesta inflamatoria que
pueden ocurrir con la restricción calórica, la intervención clínica
generalizada sigue siendo un desafío.247]. Además, la adherencia a la
CR crónica ha demostrado ser un desafío para los humanos, y la
sostenibilidad disminuye después de ~ 20 semanas para los
participantes que no son obesos [276]. Un estudio de intervención
dietética a largo plazo de participantes con sobrepeso o
617
obesos mostraron caídas de adherencia del 38 % para el ayuno en días
alternos y del 29 % para RC durante 1 año [254]. Dado que la ingesta de
alimentos está regulada neurológicamente, existen varios mecanismos para
impulsar el consumo de alimentos durante los períodos de privación, lo que
provoca estrés psicológico y un impacto negativo en el estado de ánimo si la
restricción es demasiado severa o se extiende por mucho tiempo.253, 277].
Los cambios fisiológicos concurrentes con la obesidad, como los aumentos en
la proteína de unión acetil-CoA orexigénica y la interrupción de las señales de
señalización del apetito mediadas por la leptina y la grelina, proporcionan
barreras adicionales para la adherencia a las dietas restrictivas.278,279].
Una solución para lograr los beneficios de la restricción dietética
sin encontrar barreras para la adherencia o alterar el equilibrio
energético son los miméticos de restricción calórica (CRM). El
objetivo principal de los CRM es inducir la autofagia, que protege
contra el estrés y el daño celular, moviliza las reservas de energía y
elimina los desechos o desechos intracelulares.280]. Al optimizar la
energía y el metabolismo redox, la activación de este mecanismo
endógeno puede ayudar a las células a evitar la transformación
maligna.281] o mejorar la inmunidad antitumoral a través de la
inducción de autofagia [282].
6. Conclusión
La promoción de la obesidad de la incidencia y la progresión de
numerosos tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama, plantea un
peligro importante para la salud pública. La descripción de los
mecanismos a través de los cuales la obesidad impulsa la
progresión del cáncer o la evasión inmunitaria es fundamental para
el desarrollo de intervenciones que interrumpan eficazmente el
cáncer provocado por la obesidad con una toxicidad mínima. Las
intervenciones dietéticas siguen siendo de gran interés debido a
que se dirigen conjuntamente a las alteraciones metabólicas.
Romper el vínculo entre la obesidad y el cáncer de mama requerirá
intervenciones que limiten los efectos protumorales de la
desregulación adiposa asociada a la obesidad y que consideren
otros mediadores biológicos y genéticos y determinantes
estructurales de las disparidades en la salud. Además, dadas las
altas y crecientes tasas de obesidad en muchas partes del mundo,
Contribución del autorConceptualización: FIN, MSC, LEM, MFC, SDH;
redacción del borrador original: FIN, MSC; revisión de redacción y
edición: END, MSC, LEM, MFC, SDH; financiación adquisición: MSC, SDH:
supervisión: SDH.
FondosEste trabajo fue respaldado por R35CA197627 y
BCRF-21-073 para SDH y T32CA057726 para MSC.
Declaraciones
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflictos de intereses.
13
618
Acceso abiertoEste artículo tiene una licencia internacional de Creative
Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la
distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se
otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente,
se proporcione una enlace a la licencia Creative Commons, e indicar si se
realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo
están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se
indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está
incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está
permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el
permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia
de esta licencia, visitehttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Referencias
1. Cantado, H., et al. (2021). Estadísticas globales del cáncer 2020:
estimaciones de GLO-BOCAN de incidencia y mortalidad en todo el
mundo para 36 cánceres en 185 países.CA: Revista sobre el cáncer para
médicos, 71(3), 209–249.
2. Eliyatkin, N., et al. (2015). Clasificación molecular del carcinoma de
mama: de la forma tradicional y anticuada a una nueva era y una
nueva forma.Revista de salud mamaria, 11(2), 59–66.
3. Harbeck, N. y Gnant, M. (2017). Cáncer de mama.Lanceta, 389
(10074), 1134–1150.
4. Loibl, S. y Gianni, L. (2017). Cáncer de mama HER2 positivo.
Lanceta, 389(10087), 2415–2429.
5. Marra, A., et al. (2020). Clasificación práctica del cáncer de mama
triple negativo: heterogeneidad intratumoral, mecanismos de
farmacorresistencia y nuevas terapias. NPJ Cáncer de mama, 6(1),
54.
6. Chía, K., et al. (2015). Dirigirse al receptor de andrógenos en el
cáncer de mama.Informes oncológicos actuales, 17(2), 4.
7. Kim, Y., Jae, E. y Yoon, M. (2015). Influencia de la expresión del receptor de
andrógenos en los resultados de supervivencia en el cáncer de mama:
Un meta-análisis.Revista de cáncer de mama, 18(2), 134.
8. Choi, JE, et al. (2015). La expresión del receptor de andrógenos predice una
disminución de la supervivencia en el cáncer de mama triple negativo en etapa
temprana. Anales de oncología quirúrgica, 22(1), 82–89.
9. Li, Z.-H., et al. (2016). Cáncer de mama luminal B: patrones
de recurrencia y resultado clínico.Oncotarget, 7(40),
65024–65033.
10. Higgins, MJ y Stearns, V. (2009). Comprender la resistencia al
tamoxifeno en el cáncer de mama con receptores hormonales
positivos.Química Clínica, 55(8), 1453–1455.
11. Arteaga, CL, et al. (2012). Tratamiento del cáncer de mama
HER2 positivo: estado actual y perspectivas futuras.Nature
Reviews Oncología clínica, 9(1), 16–32.
12. Landry, I., Sumbly, V. y Vest, M. (2022). Avances en el
tratamiento del cáncer de mama triple negativo: una revisión
narrativa de la literatura. Cureo, 14(2), e21970.
13. Rakha, EA, Reis-Filho, JS y Ellis, IO (2008). Cáncer de mama de
tipo basal: una revisión crítica.Revista de Oncología Clínica, 26
(15), 2568–2581.
14. Peroú, CM (2010). Estratificación molecular de los cánceres de
mama triple negativos.El oncólogo, 15(S5), 39–48.
15. Fougner, C., et al. (2020). Redefinición de claudin-low como fenotipo de
cáncer de mama. Comunicaciones de la naturaleza, 11(1), 1787.
16. Garrido-Castro, AC, Lin, NU y Polyak, K. (2019). Información sobre las
clasificaciones moleculares del cáncer de mama triple negativo: mejora de la
selección de pacientes para el tratamiento.Descubrimiento del cáncer, 9(2),
176–198.
17. Foulkes, WD, et al. (2003). Mutaciones de la línea germinal BRCA1 y
un fenotipo epitelial basal en el cáncer de mama.Revista del
Instituto Nacional del Cáncer, 95(19), 1482–1485.
13
Revisiones de cáncer y metástasis (2022) 41: 607–625
18. Denkert, C., et al. (2017). Alteraciones moleculares en el cáncer de mama
triple negativo: el camino hacia nuevas estrategias de tratamiento.La
lanceta, 389(10087), 2430–2442.
19. Hales, CM, et al. (2020). Prevalencia de obesidad y obesidad severa
entre adultos: Estados Unidos, 2017–2018.Resumen de datos del
NCHS, 360, 1–8.
20Dieta, nutrición, actividad física y cáncer de mama.Dieta, Nutrición,
Actividad Física y Cáncer: Una Perspectiva Global 2018
21. Bhardwaj, P., et al. (2019). Estrógenos y cáncer de mama: mecanismos
involucrados en el desarrollo, crecimiento y progresión relacionados
con la obesidad.Revista de bioquímica de esteroides y biología
molecular, 189, 161–170.
22. Lohmann, AE, et al. (2021). Asociación de la obesidad con el
resultado del cáncer de mama en relación con los subtipos de
cáncer: un metanálisis.jnci: Revista del Instituto Nacional del
Cáncer, 113(11), 1465-1475.
23. Chen, Y., et al. (2017). El índice de masa corporal tuvo diferentes efectos
sobre los riesgos de cáncer de mama premenopáusico y
posmenopáusico: un metanálisis de dosis-respuesta con 3,318,796
sujetos de 31 estudios de cohorte.BMC Salud Pública, 17(1), 936.
24. Blanco, AJ, et al. (2015). Adiposidad general y central y riesgo de
cáncer de mama en el Estudio de hermanas.Cáncer, 121(20),
3700–3708.
25. Neuhouser, ML, et al. (2015). Sobrepeso, obesidad y riesgo de
cáncer de mama invasivo posmenopáusico.JAMA Oncología, 1
(5), 611.
26. Modi, ND, et al. (2021). La paradoja de la obesidad en el cáncer de mama
HER2 positivo temprano y avanzado: análisis combinado de datos de
ensayos clínicos. NPJ Cáncer de mama, 7(1), 30.
27. Widschwendter, P., et al. (2015). La influencia de la obesidad en la supervivencia
en el cáncer de mama temprano y de alto riesgo: resultados del ensayo
aleatorizado SUCCESS A. Investigación del cáncer de mama, 17(1), 129.
28. Mazzarella, L., et al. (2013). La obesidad aumenta la incidencia de metástasis a
distancia en pacientes con cáncer de mama positivo para el receptor 2 del
factor de crecimiento epidérmico humano negativo para el receptor de
estrógeno. Revista Europea de Cáncer, 49(17), 3588–3597.
29. Shu, X., et al. (2019). Asociaciones de obesidad e insulina y glucosa
circulantes con riesgo de cáncer de mama: un análisis de
aleatorización mendeliana.Revista Internacional de Epidemiología,
48(3), 795–806.
30. Zhao, C., et al. (2021). Panorama actual: El mecanismo y el impacto
terapéutico de la obesidad para el cáncer de mama.Fronteras en
Oncología, 11, 704893.
31. Sabol, RA, et al. (2019). La leptina producida por células madre adiposas
alteradas por la obesidad promueve la metástasis pero no la tumorigénesis
del cáncer de mama triple negativo en xenoinjertos ortotópicos y modelos de
xenoinjertos derivados de pacientes. Investigación del cáncer de mama, 21
(1), 67.
32. Desantis, CE, et al. (2019). Estadísticas de cáncer de mama, 2019.CA:
Revista sobre el cáncer para médicos, 69(6), 438–451.
33. Barone, I., et al. (2020). El peso de la obesidad en la progresión y
metástasis del cáncer de mama: perspectivas clínicas y moleculares.
Seminarios en Biología del Cáncer, 60, 274–284.
34. Barkan, D. y Green, JE (2011). Un sistema in vitro para estudiar la latencia
tumoral y el cambio al crecimiento metastásico. Revista de
experimentos visualizados, (54), 2914.
35. Kaushik, S., Pickup, MW y Weaver, VM (2016). De la transformación
a la metástasis: Deconstrucción de la matriz extracelular en el
cáncer de mama.Revisiones de cáncer y metástasis, 35(4), 655–
667.
36. Haakinson, DJ, et al. (2012).El impacto de la obesidad en el cáncer de
mama: una revisión retrospectiva., 19(9), 3012–3018.
37. Bergom, C., et al. (2016). Asociación de control locorregional con alto
índice de masa corporal en mujeres sometidas a terapia de
conservación mamaria por cáncer de mama en etapa temprana.Revista
Internacional de Oncología Radioterápica Biología Física, 96(1), 65–71.
Revisiones de cáncer y metástasis (2022) 41: 607–625
38. Petrelli, F., et al. (2021). Asociación de la obesidad con los resultados de
supervivencia en pacientes con cáncer: una revisión sistemática y
metaanálisis.Red JAMA Abierta, 4(3), e213520.
39. Ewertz, M., et al. (2011). Efecto de la obesidad en el pronóstico después del
cáncer de mama en etapa temprana.Revista de Oncología Clínica, 29(1), 25–
31.
40. Buono, G., et al. (2020). Síndrome metabólico y resultado del cáncer de mama
en etapa temprana: resultados de un estudio observacional prospectivo.
Investigación y tratamiento del cáncer de mama, 182(2), 401–409.
41. Lee, K., et al., (2019). El impacto de la obesidad en el diagnóstico y tratamiento
del cáncer de mama. Informes oncológicos actuales, 21(5), 41.
42. Bousquenaud, M., Fico, F., Solinas, G. et al. (2018). La obesidad promueve la
expansión de las células iniciadoras de metástasis en el cáncer de mama.
Investigación del cáncer de mama, 20(1), 104.
43. O'Flanagan, CH, et al. (2017). La reprogramación metabólica subyace al
potencial metastásico en un modelo murino sensible a la obesidad de
cáncer de mama metastásico triple negativo.Cáncer de mama NPJ, 3,
26.
44. Evangelista, GCM, SP, Soares, SMA, Barros, LRC, Xavier,
FHDC, Abdo, LM, Gualberto, ACM, Macedo,
GC, Clavijo-Salomon, MA y Gameiro, J. (2019). 4T1 Carcinoma
mamario Colonización de nichos metastásicos acelerada por la
obesidad. Oncología de fronteras, 9, 685.
45 Osman, MA y Hennessy, BT (2015). Correlación de la obesidad con el
desarrollo de metástasis y la respuesta a la quimioterapia metastásica
de primera línea en el cáncer de mama.Perspectivas de medicina
clínica: oncología, 9, CMO.S32812.
46. Catalano, S., et al. (2015). Un nuevo péptido antagonista de la leptina
inhibe el crecimiento del cáncer de mama in vitro e in vivo.Revista de
Medicina Celular y Molecular, 19(5), 1122–1132.
47. Naylor, C. y Petri, WA, Jr. (2016). Regulación de la respuesta inmune
por leptina.Tendencias en Medicina Molecular, 22(2), 88–98.
48. Bowers, LW, et al. (2018). La señalización de leptina media el enriquecimiento
csc asociado a la obesidad y la EMT en modelos preclínicos de TNBC.
Investigación molecular del cáncer, 16(5), 869–879.
49. Hillers-Ziemer, LE, et al. (2021). Las células del estroma pulmonar activadas por la
obesidad promueven la acumulación de células de linaje mieloide y la metástasis del
cáncer de mama.Cánceres, 13(5), 1005.
50. Lapeire, L., et al. (2015). Cuando la grasa se convierte en aliada del enemigo: El
tejido adiposo como colaborador en el cáncer de mama humano.Horm Mol
Biol Clin Investig, 23(1), 21–38.
51. Santander, A., et al. (2015). Las interacciones paracrinas entre los
adipocitos y las células tumorales reclutan y modifican los macrófagos
en el microambiente del tumor mamario: el papel de la obesidad y la
inflamación en el tejido adiposo mamario.Cánceres, 7(1), 143–178.
52. Murphy, KA, et al. (2018). Innovador: la leptina elevada durante la
obesidad inducida por la dieta reduce la eficacia de la inmunoterapia
tumoral.El Diario de Inmunología, 201(7), 1837–1841.
53. Hopkins, BD, Gonçalves, MD y Cantley, LC (2016). Obesidad y
mecanismos del cáncer: Metabolismo del cáncer.Revista de
Oncología Clínica, 34(35), 4277–4283.
54. Howe, LR, et al. (2013). Vías moleculares: la inflamación adiposa
como mediador del cáncer asociado a la obesidad.Investigación
clínica del cáncer, 19(22), 6074–6083.
55. Kanneganti, T.-D. y Dixit, VD (2012). Complicaciones inmunológicas de la
obesidad.Inmunología de la naturaleza, 13(8), 707–712.
56. Hosogai, N., et al. (2007). Hipoxia del tejido adiposo en la obesidad y su
impacto en la desregulación de adipocitoquinas.diabetes, 56(4), 901–
911.
57. Engin, A. (2017). Hipoxia del tejido adiposo en la obesidad y su impacto
en los preadipocitos y macrófagos: Hipótesis de la hipoxia. Avances en
Medicina Experimental y Biología, 960, 305–326.
58. Faria, SS, et al. (2020). Obesidad y cáncer de mama: el papel de las estructuras
en forma de corona en el tejido adiposo mamario en la progresión, el
pronóstico y la terapia del tumor.Revista de cáncer de mama, 23(3), 233.
619
59. Divella, R., et al. (2016). Obesidad y cáncer: el papel del tejido
adiposo y la inflamación crónica inducida por adipocitocinas.
Revista de cáncer, 7(15), 2346–2359.
60. Buechler, C., Krautbauer, S. y Eisinger, K. (2015). Fibrosis del tejido
adiposo.Revista mundial de diabetes, 6(4), 548.
61. D'Esposito, V., et al. (2020). Control del tejido adiposo mamario en la
progresión del cáncer de mama: Impacto de la obesidad y la diabetes.
Fronteras en Oncología, 10, 1554.
62. Martín-Padura, I., et al. (2012). El tejido adiposo blanco utilizado en los
procedimientos de lipotransferencia es un rico reservorio de progenitores
CD34⁺ capaces de promover la progresión del cáncer.
Investigación del cáncer, 72(1), 325–334.
63. Zhang, Y., et al. (2012). Las células progenitoras estromales del tejido
adiposo endógeno contribuyen a los pericitos y adipocitos que pueblan
el microambiente tumoral.Investigación del cáncer, 72(20), 5198–5208.
64. Reggiani, F., et al. (2017). La secreción de células progenitoras
adiposas de GM-CSF y MMP9 promueve un microambiente
estromal e inmunológico que apoya la progresión del cáncer de
mama. Investigación del cáncer, 77(18), 5169–5182.
65. Duong, MN, et al. (2017). Lo gordo y lo malo: Adipocitos maduros,
actores clave en la progresión y resistencia tumoral.Oncotarget, 8
(34), 57622–57641.
66. Wang, YY, et al. (2017). Los adipocitos mamarios estimulan la invasión del
cáncer de mama a través de la remodelación metabólica de las células
tumorales. Perspectiva de la JCI, 2(4), e87489.
67 Seo, BR, et al. (2015). Los cambios dependientes de la obesidad en la
mecánica de la ECM intersticial promueven la tumorigénesis mamaria.Ciencia
Medicina Traslacional, 7(301), 301ra130–301ra1.
68. Himbert, C., et al. (2017). Señales del microambiente adiposo y el vínculo
obesidad-cáncer: una revisión sistemática.Investigación para la
prevención del cáncer (Filadelfia, Pensilvania), 10(9), 494–506.
69. D'Esposito, V., et al. (2016). El microambiente adiposo promueve la invasividad y
diseminación de células de cáncer de mama triple negativas mediante la
producción de CCL5.Oncotarget, 7(17), 24495–24509.
70. Dirat, B., et al. (2011). Los adipocitos asociados al cáncer exhiben un
fenotipo activado y contribuyen a la invasión del cáncer de mama.
Investigación del cáncer, 71(7), 2455–2465.
71. Bochet, L., et al. (2011). Los adipocitos asociados al cáncer promueven la
radiorresistencia del tumor de mama.Comunicaciones de investigación
bioquímica y biofísica, 411(1), 102–106.
72. Duong, MN, et al. (2015). Las células adiposas promueven la resistencia de las células
de cáncer de mama a la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mediada
por trastuzumab.Investigación del cáncer de mama, 17, 57.
73. Bochet, L., et al. (2013). Los fibroblastos derivados de adipocitos promueven la
progresión tumoral y contribuyen a la reacción desmoplásica en el cáncer de
mama.Investigación del cáncer, 73(18), 5657–5668.
74. Eiro, N., et al. (2015). Fenotipo del estroma tumoral basado en
la expresión de metaloproteasas y sus inhibidores, asociado al
pronóstico en cáncer de mama.Oncoinmunología, 4(7),
e992222.
75. Cid, S., et al. (2016). Expresión y significado clínico de metaloproteasas y
sus inhibidores por células endoteliales de carcinomas de mama
invasivos.Cáncer de mama clínico, 16(4), e83–e91.
76. Sun, K., et al. (2013). Fibrosis y disfunción del tejido adiposo.
Metabolismo celular, 18(4), 470–477.
77. Buchsbaum, RJ y Oh, SY (2016). Fibroblastos asociados al cáncer de
mama: dónde estamos y hacia dónde debemos ir. Cánceres
(Basilea), 8(2), 19.
78. Colina, BS, et al. (2020). El reclutamiento de células estromales en el
microambiente tumoral promueve la diseminación metastásica del cáncer de
mama.Seminarios en Biología del Cáncer, 60, 202–213.
79. Balaban, S., et al. (2017). La lipólisis de los adipocitos vincula la obesidad con el
crecimiento del cáncer de mama: los ácidos grasos derivados de los adipocitos
impulsan la proliferación y migración de las células del cáncer de mama. Cáncer y
Metabolismo. 5(1), 1.
13
620
80. Nguyen, MT, et al. (2007). Una subpoblación de macrófagos se
infiltra en el tejido adiposo hipertrófico y es activada por los ácidos
grasos libres a través de los receptores tipo Toll 2 y 4 y las vías
dependientes de JNK.Revista de Química Biológica, 282(48),
35279–35292.
81. Pallegar, NK y SL Christian,Adipocitos en el microambiente
tumoral, enAvances en Medicina Experimental y Biología.
2020, publicación internacional de Springer. pags. 1–13
82. Choi, J., Cha, YJ y Koo, JS (2018). Biología de los adipocitos en el cáncer de
mama: de espectador silencioso a facilitador activo.Progreso en la
investigación de lípidos, 69, 11–20.
83. Clave, T., et al. (2002). Hormonas sexuales endógenas y cáncer de mama
en mujeres posmenopáusicas: nuevo análisis de nueve estudios
prospectivos.Revista del Instituto Nacional del Cáncer, 94(8), 606–616.
84. Iyengar, NM, Hudis, CA y Dannenberg, AJ (2013). Obesidad e inflamación:
nuevos conocimientos sobre el desarrollo y la progresión del cáncer de
mama. Libro educativo de la Sociedad Estadounidense de Oncología
Clínica, 33, 46–51.
85. Baglietto, L., et al. (2009). Concentraciones de hormonas esteroides circulantes
en mujeres posmenopáusicas en relación con el tamaño y la composición
corporal.Investigación y tratamiento del cáncer de mama, 115(1), 171–179.
86. Rose, DP y Vona-Davis, L. (2014). Mecanismos bioquímicos y
moleculares de la asociación entre obesidad, inflamación
crónica y cáncer de mama.BioFactores, 40(1), 1–12.
87. Zhao, Y., et al. (1996). El factor de necrosis tumoral alfa estimula la expresión
del gen de la aromatasa en las células del estroma adiposo humano
mediante el uso de un sitio de unión de la proteína 1 activadora corriente
arriba del promotor 1.4.Mol Endocrinol, 10(11), 1350–7.
88. Purohit, A., et al. (1995). Actividad de aromatasa y producción de
interleucina-6 por tejidos mamarios normales y malignos.Revista
de Endocrinología Clínica y Metabolismo, 80(10), 3052–3058.
89. Crudele, L., Piccinin, E. y Moschetta, A. (2021). Adiposidad visceral y
cáncer: papel en la patogenia y el pronóstico. Nutrientes, 13(6),
2101.
90. Samuel, SM, et al. (2018). Desafíos y perspectivas en el tratamiento del
cáncer de mama asociado a diabetes.Revisiones de tratamientos contra
el cáncer, 70, 98–111.
91. Christodoulatos, GS, et al. (2019). El papel de las adipocinas en el
cáncer de mama: evidencia actual y perspectivas.Informes
actuales de obesidad, 8(4), 413–433.
92. Andò, S., et al. (2019). Obesidad, leptina y cáncer de mama:
evidencia epidemiológica y mecanismos propuestos.Cánceres,
11(1), 62.
93. Pan, H., et al. (2018). Asociación entre los niveles de leptina sérica y el
riesgo de cáncer de mama: una revisión sistemática actualizada y un
metanálisis.Medicina (Baltimore), 97(27), e11345.
94. Gui, Y., et al. (2017). La asociación entre las adipocinas relacionadas con
la obesidad y el riesgo de cáncer de mama: un metanálisis.Oncotarget,
8(43), 75389–75399.
95. Él, JY, et al. (2018). La IL-6 y la leptina derivadas de adipocitos promueven la
metástasis del cáncer de mama a través de la regulación positiva de la
expresión de lisil hidroxilasa-2.Comunicación y señalización celular: CCS, 16
(1), 100.
96. Tenvooren, I., et al. (2019). La leptina elevada interrumpe la
polaridad epitelial y promueve alteraciones premalignas en la
glándula mamaria.Oncogen, 38(20), 3855–3870.
97. Mahbouli, S., et al. (2018). La activación de las defensas antioxidantes de
las células epiteliales mamarias humanas bajo leptina depende del
estado neoplásico. Cáncer BMC, 18(1), 1264.
98. Hotamisligil, GS, Shargill, NS y Spiegelman, BM (1993). Expresión adiposa
del factor de necrosis tumoral alfa: papel directo en la resistencia a la
insulina relacionada con la obesidad.Ciencias, 259(5091), 87–91.
99. Hube, F. y Hauner, H. (1999). El papel del TNF-alfa en el tejido
adiposo humano: Prevención del aumento de peso a expensas de
13
Revisiones de cáncer y metástasis (2022) 41: 607–625
¿resistencia a la insulina?Investigación hormonal y metabólica, 31(12),
626–631.
100. Varela, LM e IP, MM (1996). Factor de necrosis tumoral alfa: un
regulador multifuncional del desarrollo de la glándula mamaria.
Endocrinología, 137(11), 4915–4924.
101. Fasshauer, MB (2015). Matías,Adipocinas en salud y enfermedad.
Tendencias en Ciencias Farmacológicas, 36(7), 461–470.
102. Hotamisligil, GS, et al. (1995). Aumento de la expresión del tejido adiposo del
factor de necrosis tumoral alfa en la obesidad humana y la resistencia a la
insulina.Diario de Investigación Clínica, 95(5), 2409–2415.
103. Kirchgessner, TG, et al. (1997). El factor de necrosis tumoral alfa
contribuye a la hiperleptinemia relacionada con la obesidad al regular
la liberación de leptina de los adipocitos.El Diario de Investigación
Clínica, 100(11), 2777–2782.
104. Mauro, L., et al. (2015). Cross-talk entre adiponectina e IGF-IR en
cáncer de mama.Fronteras en Oncología, 5, 157.
105. Purohit, A., Newman, SP y Reed, MJ (2002). El papel de las citocinas en la
regulación de la síntesis de estrógenos: implicaciones para la etiología
del cáncer de mama.Investigación del cáncer de mama, 4(2), 65–69.
106. Liang, M., Zhang, P. y Fu, J. (2007). La regulación positiva de la expresión
de LOX-1 por TNF-alfa promueve la migración transendotelial de células
de cáncer de mama MDA-MB-231.Cartas de cáncer, 258(1), 31–37.
107. Asiedu, MK, et al. (2011). La transición epitelial-mesenquimatosa mediada
por TGFbeta/TNF(alfa) genera células madre de cáncer de mama con un
fenotipo bajo en claudina.Investigación del cáncer, 71(13), 4707–4719.
108. Zhang, Z., et al. (2018). El TNF-alfa transmembrana promueve la
quimiorresistencia en las células de cáncer de mama.Oncogen, 37(25),
3456–3470.
109. Lim, S.-O., et al. (2016). Desubiquitinación y estabilización de PD-L1
por CSN5.Célula cancerosa, 30(6), 925–939.
110. Donohoe, CL, et al. (2016). Conceptos emergentes que vinculan la
obesidad con las características del cáncer. Tendencias en
Endocrinología y Metabolismo: TEM, 28(1), 46-62.
111. Weisberg, SP, et al. (2003). La obesidad se asocia con la acumulación
de macrófagos en el tejido adiposo.El Diario de Investigación
Clínica, 112(12), 1796–1808.
112. Murano, I., et al. (2008). Los adipocitos muertos, detectados como estructuras en forma
de corona, prevalecen en los depósitos de grasa visceral de ratones genéticamente
obesos.Revista de Investigación de Lípidos, 49(7), 1562–1568.
113. Lumeng, CN, Bodzin, JL y Saltiel, AR (2007). La obesidad induce un
cambio fenotípico en la polarización de macrófagos del tejido
adiposo.El Diario de Investigación Clínica, 117(1), 175–184.
114. Subbaramaiah, K., et al. (2012). Los niveles elevados de COX-2 y prostaglandina
E2 contribuyen a la expresión elevada de aromatasa en el tejido mamario
inflamado de mujeres obesas.Descubrimiento del cáncer, 2(4), 356–365.
115. Morris, PG, et al. (2011). En el tejido mamario de mujeres obesas con
cáncer de mama se produce inflamación y aumento de la expresión de
aromatasa.Investigación para la prevención del cáncer (Filadelfia,
Pensilvania), 4(7), 1021–1029.
116. Engin, A. (2017)Cáncer de mama asociado a obesidad: análisis de factores
de riesgo, enobesidad y lipotoxicidad. avances en medicina
experimental y biología, C. Springer, Editor. 571–606
117. Mullooly, M., et al., (2017). Relación entre las estructuras en forma de corona y
las hormonas esteroides sexuales en el tejido adiposo mamario y el suero en
pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama. Investigación del cáncer
de mama, 19(1), 8.
118. Maliniak, ML, et al. (2020). Detección de estructuras en forma de corona
en el tejido adiposo mamario y resultados clínicos entre mujeres
afroamericanas y blancas con cáncer de mama. Investigación del
cáncer de mama, 22(1), 65.
119. Iyengar, NM, et al. (2016). Correlatos sistémicos de la inflamación del
tejido adiposo blanco en el cáncer de mama en etapa temprana.
Investigación clínica del cáncer, 22(9), 2283–2289.
Revisiones de cáncer y metástasis (2022) 41: 607–625
120. Koru-Sengul, T., et al. (2016). Los cánceres de mama de mujeres negras exhiben
un mayor número de macrófagos inmunosupresores con actividad
proliferativa y de estructuras similares a coronas asociadas con una
supervivencia más baja en comparación con las latinas y caucásicas no
negras. Investigación y tratamiento del cáncer de mama, 158(1), 113–126.
121. Yang, H., et al. (2009). La obesidad acelera el envejecimiento tímico.
Sangre, 114(18), 3803–3812.
122. Dixit, VD (2010). Grasa tímica y enfoques para mejorar la aptitud
timopoyética en el envejecimiento.Opinión actual en inmunología,
22(4), 521–528.
123. Coleman, MF, et al. (2020). Metabolismo celular intrínseco y
sistémico en inmunidad tumoral e inmunoterapia.Cánceres, 12(4),
852.
124. Mehta, P., Nuotio-Antar, AM y Smith, CW (2015). Las células T gammadelta
promueven la inflamación y la resistencia a la insulina durante la obesidad
inducida por una dieta rica en grasas en ratones.Revista de biología de
leucocitos, 97(1), 121–134.
125. Mclaughlin, T., et al. (2014). El perfil de células T en el tejido adiposo está
asociado con la resistencia a la insulina y la inflamación sistémica en
humanos.Arterioesclerosis, trombosis y biología vascular, 34(12), 2637–
2643.
126. Han, JM, et al. (2014). La insulina inhibe la función de las células T
reguladoras mediada por IL-10: Implicaciones para la obesidad.El
Diario de Inmunología, 192(2), 623–629.
127. Wang, Y., et al. (2020). Los macrófagos relacionados con la obesidad y el
síndrome metabólico promueven la expresión de PD-L1 en TNBC a
través de la vía IL6/JAK/STAT y pueden revertirse con telmisartán.
Biología y terapia del cáncer, 21(12), 1179–1190.
128. Franklin, RA, et al. (2014). El origen celular y molecular de los
macrófagos asociados a tumores.Ciencias, 344(6186), 921–925.
129. Lewis, CE y Pollard, JW (2006). Rol distintivo de los macrófagos
en diferentes microambientes tumorales.Investigación del
cáncer, 66(2), 605–612.
130. Zhang, WJ, et al. (2018). Los macrófagos asociados a tumores se correlacionan
con el fenómeno de la transición epitelial-mesenquimatosa y contribuyen a
un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama triple negativo.Revista
de Investigación Quirúrgica, 222, 93–101.
131. Cao, H., et al. (2016). La leptina promueve la migración y la invasión de
células de cáncer de mama al estimular la producción de IL-8 en los
macrófagos M2.Oncotarget, 7(40), 65441–65453.
132. Tiwari, P., et al. (2019). Los macrófagos del tejido adiposo activados
metabólicamente vinculan la obesidad con el cáncer de mama triple
negativo.Revista de Medicina Experimental, 216(6), 1345–1358.
133. Kratz, M., et al. (2014). La disfunción metabólica impulsa un fenotipo
proinflamatorio mecánicamente distinto en los macrófagos del tejido
adiposo.Metabolismo celular, 20(4), 614–625.
134. Nishimura, S., et al. (2009). Las células T efectoras CD8+ contribuyen al
reclutamiento de macrófagos y a la inflamación del tejido adiposo en la
obesidad.Medicina natural, 15(8), 914–920.
135. Feuerer, M., et al. (2009). La grasa magra, pero no la obesa, se enriquece para
una población única de células T reguladoras que afectan los parámetros
metabólicos.Medicina natural, 15(8), 930–939.
136. Wang, Z., et al. (2019). Efectos paradójicos de la obesidad sobre la función de las
células T durante la progresión del tumor y el bloqueo del punto de control
de PD-1.Medicina natural, 25(1), 141–151.
137. Reilly, SM y Saltiel, AR (2017). Adaptación a la obesidad con
inflamación del tejido adiposo.Nature Reviews
Endocrinología, 13(11), 633–643.
138. McQuade, JL, et al. (2018). Asociación del índice de masa corporal y
los resultados en pacientes con melanoma metastásico tratados
con terapia dirigida, inmunoterapia o quimioterapia: un análisis
retrospectivo de múltiples cohortes.La lanceta Oncología, 19(3),
310–322.
139. Wang, Z., Monjazeb, AM y Murphy, WJ (2019). Los complicados
efectos de la obesidad sobre el cáncer y la inmunoterapia.
inmunoterapia, 11(1), 11–14.
621
140. Cortellini, A., et al. (2019). Un estudio multicéntrico del índice de masa
corporal en pacientes con cáncer tratados con inhibidores del punto de
control inmunitario anti-PD-1/PD-L1: cuando el sobrepeso se vuelve
favorable. Revista de inmunoterapia del cáncer, 7(1), 57.
141. Dyck, L., et al. (2022). Efectos supresores del microambiente del
tumor obeso sobre la infiltración de células T CD8 y la función
efectora. Revista de Medicina Experimental, 219(3), e20210042.
142. Boi, SK, et al. (2020). La obesidad disminuye la respuesta a las
inmunoterapias basadas en PD-1 en el cáncer renal.Revista de
inmunoterapia del cáncer, 8(2), e000725.
143 Maciolek, JA, Alex Pasternak, J. y Wilson, HL (2014).
Metabolismo de los linfocitos T activados.Opinión actual
en inmunología, 27, 60–74.
144. Zhang, C., et al. (2020). La oxidación de ácidos grasos inducida por la activación de
STAT3 en las células efectoras T CD8+ es fundamental para el crecimiento del tumor
de mama promovido por la obesidad.Metabolismo celular, 31(1), 148-161.e5.
145. Gibson, JT, et al. (2020). Las células supresoras derivadas de mieloides asociadas
con la obesidad promueven la apoptosis de las células T CD8 infiltrantes de
tumores y la resistencia a la inmunoterapia en el cáncer de mama.Fronteras
en inmunología, 11, 590794.
146 Michel, T., et al. (2016). Células NK CD56bright humanas: una
actualización.El Diario de Inmunología, 196(7), 2923–2931.
147. Lynch, LA, et al. (2009). ¿Están las células asesinas naturales protegiendo
al paciente obeso metabólicamente sano?Obesidad (Silver Spring), 17
(3), 601–605.
148. Bahr, I., et al. (2018). Fenotipos alterados del subconjunto de células asesinas
naturales en la obesidad humana.Investigación inmunológica, 66(2), 234–244.
149. Laue, T., et al. (2015). Función alterada de las células NK en humanos
sanos obesos.BMC Obes, 2, 1.
150. Wrann, CD, et al. (2012). La exposición a la leptina a corto y largo plazo afecta de
manera diferente las funciones inmunitarias de las células asesinas naturales
humanas.Revista americana de fisiología. Endocrinología y metabolismo, 302
(1), E108–E116.
151. Ostrand-Rosenberg, S. (2018). Células supresoras derivadas de mieloides:
su papel en el cáncer y la obesidad.Opinión actual en inmunología, 51,
68–75.
152. Ostrand-Rosenberg, S. y Sinha, P. (2009). Células supresoras derivadas de
mieloides: vinculación de la inflamación y el cáncer.El Diario de
Inmunología, 182(8), 4499–4506.
153. Xia, S., et al. (2011). Las células supresoras derivadas de mieloides Gr-1+ CD11b+
suprimen la inflamación y promueven la sensibilidad a la insulina en la
obesidad.Revista de Química Biológica, 286(26), 23591–23599.
154. Clements, VK, et al. (2018). Ciencia de primera línea: la dieta alta en grasas y la
leptina promueven la progresión del tumor al inducir células supresoras
derivadas de mieloides.Revista de biología de leucocitos, 103(3), 395–407.
155. Turbitt, WJ, et al. (2019). El aumento de la adiposidad mejora la
acumulación de MDSC en el microambiente tumoral y el tejido adiposo
de ratones con tumores pancreáticos y en órganos inmunitarios de
huéspedes sin tumores. Nutrientes, 11(12), 3012.
156. Al-Khami, AA, et al. (2017). La captación de lípidos exógenos induce la
reprogramación metabólica y funcional de las células supresoras
derivadas de mieloides asociadas a tumores.Oncoinmunología, 6(10),
e1344804.
157. Iyengar, NM, et al. (2016). Obesidad y mecanismos del cáncer:
microambiente tumoral e inflamación.Revista de Oncología
Clínica, 34(35), 4270–4276.
158. Hammerl, D., et al. (2020). La clonalidad, el reconocimiento de antígenos y la
supresión de las células T CD8+ afectan de manera diferencial el pronóstico
de los subtipos de cáncer de mama.Investigación clínica del cáncer, 26(2),
505–517.
159. Mittendorf, EA, et al. (2014). Expresión de PD-L1 en cáncer de mama triple
negativo.Investigación en inmunología del cáncer, 2(4), 361–370.
160. Wimberly, H., et al. (2015). La expresión de PD-L1 se correlaciona con los
linfocitos infiltrantes de tumores y la respuesta a la quimioterapia
neoadyuvante en el cáncer de mama.Investigación en inmunología del
cáncer, 3(4), 326–332.
13
622
161. Lucas, JJ, et al. (2018). Seguridad y actividad clínica de
pembrolizumab y radioterapia corporal estereotáctica multisitio
en pacientes con tumores sólidos avanzados.Revista de Oncología
Clínica, 36(16), 1611-1618.
162. Teo, ZL, et al. (2017). La inhibición combinada de CDK4/6 y PI3Kα es
sinérgica e inmunogénica en el cáncer de mama triple negativo.
Investigación del cáncer, 77(22), 6340–6352.
163. Domchek, S., et al. (2019)Resumen OT3–05–03: MEDIOLA: un estudio de
cesta de fase I/II de etiqueta abierta de olaparib (inhibidor de PARP) y
durvalumab (anticuerpo anti-PD-L1): cohortes adicionales de cáncer de
mama.Investigación sobre el cáncer,79(4_Suplemento): pág. OT3–05–
03-OT3–05–03
164. Foote, JB, et al. (2017). Un agonista de STING administrado con el receptor OX40
y moduladores PD-L1 estimula la inmunidad y reduce el crecimiento tumoral
en ratones tolerados.Investigación en inmunología del cáncer, 5(6), 468–479.
165. Naik, A., AM Monjazeb y J. Decock (2019)La paradoja de la obesidad
en el cáncer, la inmunología tumoral y la inmunoterapia:
implicaciones terapéuticas potenciales en el cáncer de mama
triple negativo.Fronteras en Inmunología,10(1940)
166. Colleoni, M., et al. (2005). Relación entre la dosis de quimioterapia, la
expresión del receptor de estrógeno y el índice de masa corporal.
Lanceta, 366(9491), 1108–1110.
167. Griggs, JJ, Sorbero, ME y Lyman, GH (2005). Tratamiento insuficiente de
mujeres obesas que reciben quimioterapia contra el cáncer de mama.
Archivos de Medicina Interna, 165(11), 1267–1273.
168. Carrol, JP, et al. (2014). Toxicidad y tolerabilidad de la quimioterapia
adyuvante del cáncer de mama en mujeres obesas.Oncología Médica,
31(4), 881.
169. Morrison, VA, et al. (2018). El impacto de la dosis real de quimioterapia
basada en el peso corporal y el tamaño corporal en los eventos
adversos y el resultado en pacientes mayores con cáncer de mama:
resultados del ensayo 49907 (Alliance A151436) del grupo B de cáncer y
leucemia (CALGB).J Geriatr Oncol, 9(3), 228–234.
170. Céspedes Feliciano, EM, et al. (2020). Composición corporal, adherencia a
la quimioterapia basada en antraciclinas y taxanos, y supervivencia
después del cáncer de mama no metastásico.JAMA Oncología, 6(2), 264.
171. Lehuede, C., et al. (2019). Los adipocitos promueven la resistencia del cáncer de
mama a la quimioterapia, un proceso amplificado por la obesidad: papel de la
proteína principal de la bóveda (MVP).Investigación del cáncer de mama, 21
(1), 7.
172. Mentoor, I., et al. (2020). La disminución de la eficacia de la doxorrubicina se corresponde con
modificaciones en los marcadores del metabolismo de los lípidos y los perfiles de ácidos
grasos en tumores de mama de ratones obesos frente a ratones delgados.
Oncol delantero, 10, 306.
173. Schauer, DP, et al. (2019). Cirugía bariátrica y el riesgo de
cáncer en una gran cohorte multisitio.Anales de Cirugía, 269
(1), 95–101.
174. Phelan, SM, et al. (2015). Impacto del sesgo de peso y el estigma en la calidad de
la atención y los resultados de los pacientes con obesidad.Revisiones de
obesidad, 16(4), 319–326.
175. Puhl, RM, Luedicke, J. y Grilo, CM (2014). Sesgo de obesidad en el
entrenamiento: Actitudes, creencias y observaciones entre los
aprendices avanzados en disciplinas profesionales de la salud.Obesidad
(Silver Spring), 22(4), 1008–1015.
176. Pestine, E., Stokes, A. y Trinquart, L. (2018). Representación de participantes
obesos en ensayos aleatorizados de cáncer relacionado con la obesidad.
Anales de Oncología, 29(7), 1582–1587.
177. Williams, DR, Mohammed, SA y Shields, AE (2016).
Comprensión y abordaje efectivo del cáncer de mama en
mujeres afroamericanas: Desempaquetando el contexto
social.Cáncer, 122(14), 2138–2149.
178. DeSantis, CE, et al. (2017). Estadísticas de cáncer de mama, 2017,
disparidad racial en la mortalidad por estado.CA: Revista sobre el
cáncer para médicos, 67(6), 439–448.
13
Revisiones de cáncer y metástasis (2022) 41: 607–625
179. Prakash, O., et al. (2020). Disparidades raciales en el cáncer de mama
triple negativo: una revisión del papel de los factores biológicos y no
biológicos.Fronteras en Salud Pública, 8, 576964.
180. Howlader, N., et al. (2018). Diferencias en la supervivencia del cáncer de mama
por subtipos moleculares en los Estados Unidos.Epidemiología del cáncer,
biomarcadores y prevención, 27(6), 619–626.
181. Chan, DSM, et al. (2014). Índice de masa corporal y supervivencia en
mujeres con cáncer de mama: revisión sistemática de la literatura y
metanálisis de 82 estudios de seguimiento.Anales de Oncología, 25(10),
1901–1914.
182. Allott, EH y Hursting, SD (2015). Obesidad y cáncer: percepciones
mecanicistas de estudios transdisciplinarios.Cáncer relacionado con el
sistema endocrino, 22(6), R365–R386.
183. Agurs-Collins, T., Ross, SA y Dunn, BK (2019). Las muchas caras de la
obesidad y su influencia en el riesgo de cáncer de mama.Fronteras en
Oncología, 9, 765.
184. Daly, B. y Olopade, OI (2015). Una tormenta perfecta: cómo la biología del
tumor, la genómica y los patrones de prestación de atención médica chocan
para crear una disparidad de supervivencia racial en el cáncer de mama y las
intervenciones propuestas para el cambio.CA: Revista sobre el cáncer para
médicos, 65(3), 221–238.
185. Carey, LA, et al. (2006). Raza, subtipos de cáncer de mama y supervivencia
en el Estudio de cáncer de mama de Carolina.JAMA, 295(21), 2492–2502.
186. Keenan, T., et al. (2015). Comparación del panorama genómico
entre el cáncer de mama primario en mujeres afroamericanas
versus mujeres blancas y la asociación de diferencias raciales con
la recurrencia del tumor.Revista de Oncología Clínica, 33(31),
3621–3627.
187 Collin, LJ, et al. (2019). Disparidades raciales en los resultados del cáncer de
mama en el área metropolitana de atlanta: nuevos conocimientos y enfoques
para la equidad en salud.Espectro de cáncer JNCI, 3(3), pkz053.
188. Saini, G., et al. (2019). Barrios desfavorecidos y disparidad racial en
los resultados del cáncer de mama: el vínculo biológico.Causas y
control del cáncer, 30(7), 677–686.
189. Do, WL, et al. (2020). Metilación asociada a la obesidad en tumores de
mama: ¿un posible vínculo con resultados dispares?Investigación y
tratamiento del cáncer de mama, 181(1), 135–144.
190. Maliniak, ML, et al. (2021). Estructuras en forma de corona en el tejido adiposo
mamario: evidencia temprana y problemas actuales en el cáncer de mama.
Cánceres (Basilea), 13(9), 2222.
191. Hossain, F., et al., (2021). La obesidad modula el microbioma intestinal en
el cáncer de mama triple negativo. Nutrientes, 13(10), 3656.
192. Fridman, WH, et al. (2012). La contextura inmune en tumores
humanos: impacto en el resultado clínico.Nature Reviews Cáncer,
12(4), 298–306.
193. Ross, KH, et al. (2019). Obesidad y eficacia del tratamiento del
cáncer: desafíos y oportunidades existentes.Cáncer, 125(10),
1588–1592.
194. Collin, LJ, et al. (2021). La línea roja a nivel de vecindario y el sesgo
crediticio están asociados con la mortalidad por cáncer de mama en un
área metropolitana grande y diversa.Epidemiología del cáncer,
biomarcadores y prevención, 30(1), 53–60.
195. Sol, H., et al., (2017). Cáncer de mama triple negativo y su
asociación con la obesidad.Oncología Molecular y Clínica, 7(6),
935–942.
196. Pajares, B., et al. (2013). Obesidad y supervivencia en pacientes operables
con cáncer de mama tratadas con antraciclinas y taxanos adyuvantes
según subtipos patológicos: un análisis agrupado.Investigación del
cáncer de mama, 15(6), R105.
197. Cecchini, RS, et al. (2016). Índice de masa corporal en el momento del
diagnóstico y pronóstico de supervivencia del cáncer de mama en
poblaciones de ensayos clínicos de NRG oncology/NSABP B-30, B-31, B-34 y
B-38.Epidemiología del cáncer, biomarcadores y prevención, 25(1), 51–59.
198. Sestak, I., et al. (2010). Efecto del índice de masa corporal sobre las recurrencias
en mujeres tratadas con tamoxifeno y anastrozol: estudio exploratorio
Revisiones de cáncer y metástasis (2022) 41: 607–625
análisis del ensayo ATAC.Revista de Oncología Clínica, 28
(21), 3411–3415.
199. Ewertz, M., et al. (2012). Obesidad y riesgo de recurrencia o muerte
después de la terapia endocrina adyuvante con letrozol o tamoxifeno
en el ensayo del grupo internacional de mama 1-98.Revista de
Oncología Clínica, 30(32), 3967–3975.
200. Biganzoli, E., et al. (2017). Dinámica de recurrencia del cáncer de
mama según el índice de masa corporal basal.Revista Europea de
Cáncer, 87, 10–20.
201. Ahmed, RL, et al. (2011).Factores de riesgo de linfedema en
sobrevivientes de cáncer de mama, Iowa Women's estudio de salud.
Investigación y tratamiento del cáncer de mama, 130(3), 981–991.
202. Fischer, JP, et al. (2013). Reconstrucción mamaria en pacientes con
obesidad mórbida: Evaluación de las complicaciones a los 30 días
utilizando los conjuntos de datos del Programa Nacional de Mejora de
la Calidad Quirúrgica de 2005 a 2010.Cirugía Plástica y Reparadora, 132
(4), 750–761.
203. Nencioni, A., et al. (2018). Ayuno y cáncer: mecanismos
moleculares y aplicación clínica.Nature Reviews Cáncer, 18
(11), 707–719.
204. Kanarek, N., Petrova, B. y Sabatini, DM (2020). Modificaciones dietéticas
para mejorar la terapia contra el cáncer.Naturaleza, 579(7800), 507–
517.
205. Rebrin, I., Forster, MJ y Sohal, RS (2011). Asociación entre la
extensión de la vida útil por restricción calórica y el estado redox
de tiol en dos cepas diferentes de ratones.Biología y medicina de
radicales libres, 51(1), 225–233.
206. Mercken, EM, et al. (2012). De ratones y hombres: los beneficios de la restricción
calórica, el ejercicio y los miméticos.Reseñas de investigaciones sobre el
envejecimiento, 11(3), 390–398.
207. Simone, BA, et al. (2016). La restricción calórica junto con la
radiación disminuye la carga metastásica en el cáncer de mama
triple negativo.Ciclo Celular, 15(17), 2265–2274.
208. Eriau, E., et al. (2021). Reprogramación metabólica mediante la ingesta reducida
de calorías o miméticos farmacológicos de restricción calórica para mejorar la
inmunoterapia contra el cáncer. Cánceres (Basilea), 13(6), 1260.
209. Lee, C., et al. (2012). Los ciclos de ayuno retardan el crecimiento de los tumores
y sensibilizan una variedad de tipos de células cancerosas a la quimioterapia.
Ciencia Medicina Traslacional, 4(124), 124ra27-124ra27.
210. Di Biase, S., et al. (2016). La dieta que imita el ayuno reduce HO-1 para
promover la citotoxicidad tumoral mediada por células t.Célula
cancerosa, 30(1), 136–146.
211. de Groot, S., et al. (2020). Dieta que imita el ayuno como complemento de la
quimioterapia neoadyuvante para el cáncer de mama en el ensayo
multicéntrico aleatorizado de fase 2 DIRECT.Comunicaciones de la naturaleza,
11(1), 3083.
212. Salvadori, G., et al. (2021). La dieta que imita el ayuno bloquea el cáncer de
mama triple negativo y el escape de células madre del cáncer.Metabolismo
celular, 33(11), 2247-2259 e6.
213. Harvie, MN y Howell, T. (2016). ¿Podrían la restricción energética
intermitente y el ayuno intermitente reducir las tasas de cáncer en
sujetos obesos, con sobrepeso y de peso normal?Un resumen de
evidencia.Avances en Nutrición, 7(4), 690–705.
214. Cleary, MP, et al. (2007). Prevención de la tumorigénesis mamaria
mediante restricción calórica intermitente: ¿modula la respuesta la
ingesta calórica durante la realimentación?Biología y Medicina
Experimental (Maywood, NJ), 232(1), 70–80.
215. Chung, H., et al. (2016). La alimentación restringida en el tiempo mejora la
resistencia a la insulina y la esteatosis hepática en un modelo de ratón con
obesidad posmenopáusica.Metabolismo, 65(12), 1743–1754.
216. Peeke, PM, et al. (2021). Efecto de la alimentación restringida en el tiempo sobre
el peso corporal y la glucosa en ayunas en participantes con obesidad:
resultados de un ensayo clínico virtual, aleatorizado y controlado. Nutrición y
Diabetes, 11(dieciséis.
217. Masood, W., P. Annamaraju y KR Uppaluri,dieta cetogénica, en
StatPearls. 2022: La isla del tesoro (FL)
623
218. Klement, RJ, et al. (2016). Efectos antitumorales de las dietas cetogénicas en
ratones: un metanálisis.POR FAVOR UNO, 11(5), e0155050.
219. Davis, C., et al. (2015). Definición de la dieta mediterránea; una revisión
de la literatura.Nutrientes, 7(11), 9139–9153.
220. Ford, NA, et al. (2015). Los ésteres etílicos del ácido omega-3 bloquean los
efectos protumorigénicos de la obesidad en modelos de ratón de cáncer de
mama posmenopáusico de tipo basal y bajo en claudina.Investigación para la
prevención del cáncer, 8(9), 796–806.
221. Pak, HH, et al. (2021). El ayuno impulsa los efectos metabólicos,
moleculares y geroprotectores de una dieta restringida en calorías en
ratones. Metabolismo natural, 3(10), 1327-1341.
222. Balas, CW y Kraus, WE (2013). Restricción calórica: implicaciones
para la salud cardiometabólica humana.Revista de Rehabilitación y
Prevención Cardiopulmonar, 33(4), 201–208.
223. Campbell, KL, et al. (2012). Pérdida de peso dietética baja en
calorías, ejercicio y hormonas sexuales en mujeres
posmenopáusicas: ensayo controlado aleatorizado.Revista de
Oncología Clínica, 30(19), 2314–2326.
224. Imayama, I., et al. (2012). Efectos de una dieta de pérdida de peso con
restricción calórica y ejercicio sobre biomarcadores inflamatorios en
mujeres posmenopáusicas con sobrepeso/obesidad: un ensayo
controlado aleatorio.Investigación del cáncer, 72(9), 2314–2326.
225. Fabián, CJ, et al. (2013). La modulación favorable del tejido mamario
benigno y los biomarcadores de riesgo sérico se asocia con una
pérdida de peso > 10 % en mujeres posmenopáusicas.Investigación y
tratamiento del cáncer de mama, 142(1), 119–132.
226. Lv, M., et al. (2014). Funciones de la restricción calórica, la dieta
cetogénica y el ayuno intermitente durante el inicio, la progresión y la
metástasis del cáncer en modelos animales: una revisión sistemática y
un metanálisis.POR FAVOR UNO, 9(12), e115147.
227. Mattison, JA, et al. (2017). La restricción calórica mejora la salud y la
supervivencia de los monos rhesus.Comunicaciones de la
naturaleza, 8, 14063.
228. Saleh, AD, et al. (2013). La restricción calórica aumenta la eficacia de la
radiación en el cáncer de mama.Ciclo Celular, 12(12), 1955–1963.
229. De Lorenzo, MS, et al. (2011). La restricción calórica reduce el
crecimiento de tumores mamarios y metástasis.Carcinogénesis,
32(9), 1381–1387.
230. Dunlap, SM, et al. (2012). El balance energético de la dieta modula la
transición epitelial a mesenquimatosa y la progresión tumoral en
modelos de tumor mamario murino con claudina baja y tipo basal.
Investigación para la prevención del cáncer (Filadelfia, Pensilvania), 5(7),
930–942.
231. Simone, BA, et al. (2018). La restricción calórica contrarresta la
inflamación inducida por la quimioterapia y aumenta la respuesta a la
terapia en un modelo de cáncer de mama triple negativo.Ciclo Celular,
17(13), 1536-1544.
232. Caffa, I., et al. (2020). La dieta que imita el ayuno y la terapia hormonal
inducen la regresión del cáncer de mama.Naturaleza, 583(7817), 620–
624.
233. Champ, CE y Klement, RJ (2020). Evaluación de la finalización exitosa
de estudios de restricción calórica para la prevención y el
tratamiento del cáncer.nutrición, 78, 110829.
234. La mayoría, J., et al. (2017). Restricción calórica en humanos: una actualización. Revisiones de
investigaciones sobre el envejecimiento, 39, 36–45.
235. Brandhorst, S. y Longo, VD (2016). Ayuno y restricción calórica en la
prevención y tratamiento del cáncer.Resultados recientes en la
investigación del cáncer, 207, 241–266.
236. De Groot, S., et al. (2019) Efectos del ayuno a corto plazo en el tratamiento del
cáncer. Revista de Investigación Experimental y Clínica del Cáncer, 38(1), 209.
237. Alidadi, M., et al. (2021). El efecto de la restricción calórica y el ayuno en el
cáncer.Seminarios en Biología del Cáncer, 73, 30–44.
238. Hatori, M., et al. (2012). La alimentación restringida en el tiempo sin reducir la ingesta
calórica previene enfermedades metabólicas en ratones alimentados con una dieta
rica en grasas.Metabolismo celular, 15(6), 848–860.
13
624
239 Eckel-Mahan, LK, et al. (2013). Reprogramación del Reloj
Circadiano por Reto Nutricional.Celda, 155(7), 1464–1478.
240. Zeb, F., et al. (2021). La alimentación restringida en el tiempo regula los
mecanismos moleculares con la participación del ritmo circadiano para
prevenir enfermedades metabólicas.nutrición, 89, 111244.
241. Patterson, RE y Sears, DD (2017). Efectos metabólicos del ayuno
intermitente.Revista Anual de Nutrición, 37(1), 371–393.
242. Hadadi, E., et al. (2020). La alteración circadiana crónica modula la severidad del
cáncer de mama y el microambiente inmunitario para impulsar la metástasis
en ratones. Comunicaciones de la naturaleza, 11(1), 3193.
243. Lee, Y. (2021). Funciones de los relojes circadianos en la patogénesis y el
tratamiento del cáncer.Medicina Experimental y Molecular, 53(10),
1529-1538.
244. Sundaram, S. y Yan, L. (2018). La alimentación restringida en el tiempo mitiga la
tumorigénesis mamaria mejorada con una dieta rica en grasas en ratones
MMTV-PyMT.Investigación en nutrición, 59, 72–79.
245. Raffaghello, L., et al. (2008). La resistencia al estrés diferencial dependiente del
hambre protege a las células normales, pero no a las cancerosas, contra la
quimioterapia en dosis altas.Proc Natl Acad Sci USA, 105(24), 8215–8220.
246. Longo, VD y Mattson, MP (2014). Ayuno: Mecanismos moleculares y
aplicaciones clínicas.Metabolismo celular, 19(2), 181–192.
247. Ibrahim, EM, Al-Foheidi, MH y Al-Mansour, MM (2021). Restricción
energética y calórica, y ayuno y cáncer: una revisión narrativa.
Atención de apoyo en el cáncer, 29(5), 2299–2304.
248. de Groot, S., et al. (2015). Los efectos del ayuno a corto plazo sobre la
tolerancia a la quimioterapia (neo) adyuvante en pacientes con cáncer
de mama HER2 negativo: un estudio piloto aleatorizado.Cáncer BMC,
15, 652.
249. Icard, P., et al. (2020). Perspectiva: ¿El ayuno, la restricción calórica y las dietas
aumentan la sensibilidad a la radioterapia? Una revisión de la literatura.
Avances en Nutrición, 11(5), 1089–1101.
250. Brandhorst, S., et al. (2015). Una dieta periódica que imita el ayuno
promueve la regeneración de múltiples sistemas, mejora el
rendimiento cognitivo y la salud.Metabolismo celular, 22(1), 86–99.
251. Bauersfeld, SP, et al. (2018). Los efectos del ayuno a corto plazo sobre la
calidad de vida y la tolerancia a la quimioterapia en pacientes con
cáncer de mama y de ovario: un estudio piloto cruzado aleatorizado.
Cáncer BMC, 18(1), 476.
252. Vernieri, C., et al. (2022). La dieta que imita el ayuno es segura y remodela
el metabolismo y la inmunidad antitumoral en pacientes con cáncer.
Descubrimiento del cáncer, 12(1), 90–107.
253. Hofer, SJ, et al. (2022). Los altibajos de la restricción calórica y el ayuno:
desde los efectos moleculares hasta la aplicación clínica.Medicina
Molecular EMBO, 14(1), e14418.
254. Trepanowski, JF, et al. (2017). Efecto del ayuno en días alternos sobre la pérdida
de peso, el mantenimiento del peso y la cardioprotección entre adultos
obesos metabólicamente sanos.JAMA Medicina Interna, 177(7), 930.
255. Harvie, M. y Howell, A. (2017). Beneficios y daños potenciales de la
restricción energética intermitente y el ayuno intermitente entre
sujetos obesos, con sobrepeso y de peso normal: una revisión narrativa
de la evidencia humana y animal.Ciencias del Comportamiento, 7(4), 4.
256. De Cabo, R. y Mattson, MP (2019). Efectos del ayuno intermitente en la salud, el
envejecimiento y la enfermedad.Revista de Medicina de Nueva Inglaterra,
381(26), 2541–2551.
257. Rogozina, OP, et al. (2013). El efecto protector de la restricción calórica
intermitente sobre la tumorigénesis mamaria no se ve comprometido por el
consumo de una dieta rica en grasas durante la realimentación.Investigación
y tratamiento del cáncer de mama, 138(2), 395–406.
258 Hyde, PNL, Maryam, B., Miller, Vincent J., Lafountain, RA y Volek, Jeff S. (2017).
Efectos pleiotrópicos de la cetosis nutricional: marco conceptual para la
cetoadaptación como terapia contra el cáncer de mama. Comunicaciones
sobre tratamiento e investigación del cáncer, 12, 32–39.
259. Klement, RJ, et al. (2020). Impacto de una intervención de dieta cetogénica
durante la radioterapia en la composición corporal: III: resultados finales de
13
Revisiones de cáncer y metástasis (2022) 41: 607–625
el estudio KETOCOMP para pacientes con cáncer de mama. Investigación del cáncer
de mama, 22(1), 94.
260. Khodabakhshi, A., et al. (2020). ¿Tiene una dieta cetogénica efectos beneficiosos
sobre la calidad de vida, la actividad física o los biomarcadores en pacientes
con cáncer de mama: un ensayo clínico controlado aleatorizado?. Diario de
Nutrición, 19(1), 87.
261. Rodrigues, LM, et al. (2017). La acción del β-hidroxibutirato sobre el
crecimiento, el metabolismo y la acetilación global de la histona H3 de
los tumores mamarios espontáneos de ratón: evidencia de una
paradoja del β-hidroxibutirato. Cáncer y metabolismo, 5(1), 4.
262. Bonuccelli, G., et al. (2010). Las cetonas y el lactato “alimentan” el crecimiento
tumoral y la metástasis.Ciclo Celular, 9(17), 3506–3514.
263. Bartmann, C., et al. (2018). El beta-hidroxibutirato (3-OHB) puede influir
en el fenotipo energético de las células de cáncer de mama, pero no
afecta su proliferación ni la respuesta a la quimioterapia o la radiación..
Cáncer y metabolismo, 6(1), 8.
264. Mentella, MC, et al. (2019). Cáncer y dieta mediterránea: una
revisión. Nutrientes, 11(9), 2059.
265. Coughlin, SS, Stewart, J. y Williams, LB (2018). Una revisión de la
adherencia a la dieta mediterránea y el riesgo de cáncer de mama
según el estado de los receptores de estrógeno y progesterona y la
expresión del oncogén HER2. Anales de Epidemiología y Salud Pública,
1, 1002.
266. Toledo, E., et al. (2015). Dieta mediterránea y riesgo de cáncer de mama
invasivo entre mujeres con alto riesgo cardiovascular en el ensayo
PRED-IMED: un ensayo clínico aleatorizado.Medicina Interna JAMA, 175
(11), 1752-1760.
267. Schwingshackl, L., et al. (2017). Adherencia a la dieta mediterránea y
riesgo de cáncer: revisión sistemática actualizada y metanálisis.
Nutrientes, 9(10), 1063.
268. Schwingshackl, L. y Hoffmann, G. (2015). Adherencia a la dieta
mediterránea y riesgo de cáncer: una revisión sistemática actualizada y
un metanálisis de estudios observacionales.Medicina del cáncer, 4(12),
1933–1947.
269. Morze, J., et al. (2021). Una revisión sistemática actualizada y metaanálisis
sobre la adherencia a la dieta mediterránea y el riesgo de cáncer.
Revista Europea de Nutrición, 60(3), 1561–1586.
270. Escrich, E., Moral, R., & Solanas, M. (2011). El aceite de oliva, componente
esencial de la dieta mediterránea, y el cáncer de mama.Nutrición de
salud pública, 14(12A), 2323–2332.
271. Psaltopoulou, T., et al. (2011). La ingesta de aceite de oliva está inversamente
relacionada con la prevalencia del cáncer: una revisión sistemática y un
metanálisis de 13,800 pacientes y 23,340 controles en 19 estudios
observacionales. Lípidos en salud y enfermedad, 10, 127.
272. Donovan, MG, et al. (2020). ¿Los aceites de oliva y de pescado de la Dieta
Mediterránea tienen un papel en la prevención y el tratamiento del cáncer de
mama triple negativo? Una exploración de la evidencia en células y modelos
animales.Fronteras en Nutrición, 7, 571455.
273. Safdie, FM, et al. (2009). Ayuno y tratamiento del cáncer en humanos: informe
de una serie de casos.Envejecimiento (Albany NY), 1(12), 988–1007.
274. Saxton, JM, et al. (2014). Efectos de una intervención de ejercicio y alimentación
saludable hipocalórica sobre los índices del estado de salud psicológica, la
regulación del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal y la función inmunológica
después del cáncer de mama en etapa temprana: un ensayo controlado aleatorio.
Investigación del cáncer de mama, 16(2), R39.
275. Scott, E., et al. (2013). Efectos de un programa de ejercicio y alimentación
saludable hipocalórica sobre los biomarcadores asociados con el pronóstico a
largo plazo después del cáncer de mama en etapa temprana: un ensayo
controlado aleatorio.Causas y control del cáncer, 24(1), 181–191.
276. Dorling, JL, et al. (2020). Cambios en el peso corporal, la adherencia
y el apetito durante 2 años de restricción calórica: el ensayo clínico
aleatorizado CALERIE 2.Revista Europea de Nutrición Clínica, 74(8),
1210–1220.
277. Anastasiou, CA, Karfopoulou, E. y Yannakoulia, M. (2015). Recuperación
de peso: desde estadísticas y comportamientos hasta fisiología y
metabolismo.Metabolismo, 64(11), 1395–1407.
Revisiones de cáncer y metástasis (2022) 41: 607–625
278. Cui, H., López, M. y Rahmouni, K. (2017). Las bases celulares y
moleculares de la resistencia a la leptina y la grelina en la obesidad.
Nature Reviews Endocrinología, 13(6), 338–351.
279. Bravo-San Pedro, JM, et al. (2019). La proteína de unión a acil-CoA es un factor
lipogénico que desencadena la ingesta de alimentos y la obesidad.
Metabolismo celular, 30(4), 754-767.e9.
280. Madeo, F., et al. (2014). Miméticos de restricción calórica: Hacia una
definición molecular.Nature Reviews Drug Discovery, 13(10), 727–
740.
625
281. Rybstein, MD, et al. (2018). La red autofágica y el cáncer.
Biología celular natural, 20(3), 243–251.
282. Pietrocola, F., et al. (2016). Los miméticos de restricción calórica mejoran la
inmunovigilancia contra el cáncer.Célula cancerosa, 30(1), 147–160.
Nota del editorSpringer Nature se mantiene neutral con respecto a los
reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
13