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Artículo original

Uso de litio en el embarazo y el riesgo

de Malformaciones Cardíacas
Elisabetta Patorno, MD, Dr.PH, Krista F. Huybrechts, Ph.D., Brian T.
Bateman, MD, Jacqueline M. Cohen, Ph.D., Rishi J. Desai, Ph.D.,
Helen Mogun, MS, Lee S. Cohen, MD, y
Sonia Hernandez-Diaz, MD, Dra.PH

RESUMEN

ANTECEDENTES
Ha habido preocupación de que la exposición al litio al principio del embarazo pueda estar asociada De la División de Farmacoepidemiología y
con un marcado aumento en el riesgo de anomalía de Ebstein (un defecto de obstrucción del tracto de Farmacoeconomía, Departamento de
Medicina (EP, KFH, BTB, RJD, HM), y el
salida del ventrículo derecho) en bebés y defectos cardíacos congénitos en general, pero los datos son Departamento de Anestesiología,
contradictorios y limitados. Medicina Perioperatoria y del Dolor (BTB),
Brigham and Women's Hospital y Harvard
MÉTODOS Medical School, el Departamento de
Epidemiología , Escuela de Salud Pública
Realizamos un estudio de cohortes que involucró 1 325 563 embarazos en mujeres inscritas en
TH Chan de Harvard (JMC,
Medicaid y que dieron a luz a un bebé nacido vivo entre 2000 y 2010. Examinamos el riesgo de SH-D.), y el Centro para la Salud Mental de
malformaciones cardíacas entre los bebés expuestos al litio durante el primer trimestre en la Mujer, Departamento de Psiquiatría,
Hospital General de Massachusetts (LSC)
comparación con los bebés no expuestos y , en análisis secundarios, con lactantes expuestos a
- Todo en Boston. Dirija las solicitudes de
otro estabilizador del estado de ánimo de uso común, lamotrigina. Se calcularon los cocientes reimpresión al Dr. Patorno en la División
de riesgos y los intervalos de confianza del 95 % con control de las condiciones médicas y de Farmacoepidemiología y
Farmacoeconomía, Departamento de
psiquiátricas, los medicamentos y otros posibles factores de confusión.
Medicina, Brigham and Women's Hospital
y Harvard Medical School, 1620 Tremont
RESULTADOS
St., Suite 3030, Boston, MA 02120, o en
Las malformaciones cardíacas estuvieron presentes en 16 de los 663 lactantes expuestos al litio epatorno@bwh . harvard.edu.
(2,41 %), 15 251 de los 1 322 955 lactantes no expuestos (1,15 %) y 27 de los 1 945 lactantes N Engl J Med 2017;376:2245-54.
expuestos a lamotrigina (1,39 %). El índice de riesgo ajustado para malformaciones cardíacas DOI: 10.1056/NEJMoa1612222
entre los lactantes expuestos al litio en comparación con los lactantes no expuestos fue de 1,65 Copyright © 2017 Sociedad Médica de Massachusetts.

(intervalo de confianza [IC] del 95 %, 1,02 a 2,68). El riesgo relativo fue de 1,11 (IC 95 %, 0,46 a
2,64) para una dosis diaria de 600 mg o menos, 1,60 (IC 95 %, 0,67 a 3,80) para 601 a 900 mg y
3,22 (IC 95 %, 1,47 a 7,02). ) para más de 900 mg. La prevalencia de defectos de obstrucción del
tracto de salida del ventrículo derecho fue del 0,60 % entre los lactantes expuestos al litio frente
al 0,18 % entre los lactantes no expuestos (índice de riesgo ajustado, 2,66; IC del 95 %, 1,00 a
7,06). Los resultados fueron similares cuando los lactantes expuestos a lamotrigina se utilizaron
como grupo de referencia.

CONCLUSIONES
El uso materno de litio durante el primer trimestre se asoció con un mayor riesgo de
malformaciones cardíacas, incluida la anomalía de Ebstein; la magnitud de este efecto fue
menor de lo que se había postulado anteriormente. (Financiado por el Instituto Nacional
de Salud Mental.)

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 Losnew engl and journaldemedicamento
yo
A principios de la década de 1970, los resultados de
la Registro internacional de bebés con litio que
evalúa a los bebés nacidos de madres que fueron
tratadas con litio al principio del embarazo1,2sugirió un
riesgo de anomalía de Ebstein, un defecto de
obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho,
que aumentó en un factor de 400 (sobre la base de dos
casos asociados con la exposición al litio) y un riesgo de
defectos cardíacos generales que aumentó en un factor
de 5.3Para 1979, el informe final incluía datos sobre 225
bebés nacidos de mujeres expuestas al litio; 18 bebés
tenían defectos cardíacos congénitos (8%), incluidos 6
con anomalía de Ebstein (3%).4Sobre la base de estos
datos, las agencias reguladoras concluyeron que había
evidencia de riesgo para el feto humano, pero que los
beneficios potenciales pueden justificar su uso en
mujeres embarazadas.5
A pesar de las advertencias, el litio sigue siendo un
tratamiento de primera línea para el 1% de las mujeres en
edad reproductiva con trastorno bipolar en la población
estadounidense.6Este uso persistente se ha justificado por la
existencia de más pruebas sobre la eficacia que con otros
fármacos, incluidos los datos que muestran que la
continuación del tratamiento con litio se asocia con un
riesgo reducido de recurrencia del episodio del estado de
ánimo durante el embarazo y el puerperio.7Además, una
gran cantidad de evidencia ha demostrado la
teratogenicidad de algunos otros estabilizadores del estado
de ánimo, como el valproato.8,9
Aparte de los hallazgos entre los bebés expuestos al
litio en el Registro Internacional, la mayor parte de la
información sobre la seguridad del litio durante el
embarazo que se ha acumulado en los últimos 40 años
se basa en informes de casos.10-14y estudios pequeños
(Tabla S1 en el Apéndice complementario, disponible
con el texto completo de este artículo en NEJM.org).
Varios estudios pequeños de casos y controles no
lograron mostrar una asociación entre el litio y la
anomalía de Ebstein,15-19defectos cardíacos generales,20o
cualquier malformación congénita.21En dos estudios de
cohortes no controlados de embarazos expuestos al
litio, no se detectaron malformaciones cardíacas en los
82 recién nacidos examinados22,23; otro estudio no
controlado mostró cuatro defectos cardíacos leves en 79
bebés expuestos.24Cuatro estudios de cohortes
controlados (con entre 59 y 138 embarazos expuestos al
litio)25-28mostró resultados contradictorios.
Por lo tanto, las mujeres con trastorno bipolar
que están en edad fértil y planean quedar
embarazadas deben sopesar los riesgos y beneficios
de la continuación del tratamiento sobre la base
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de evidencia limitada y contradictoria con respecto a
la seguridad del litio para el feto en desarrollo.6,29
Algunas mujeres interrumpen la terapia con litio o
interrumpen su embarazo para evitar la posible
teratogenicidad del fármaco.19,26,27Diseñamos un gran
estudio de cohorte retrospectivo que involucró a
mujeres embarazadas anidadas en el extracto analítico
de Medicaid de EE. UU. (MAX) para proporcionar
evidencia sobre el riesgo de malformaciones cardíacas
en la descendencia que está asociado con el uso
materno de litio en el primer trimestre.
Métodos
Fuente de datos y cohorte de estudio
Se recopilaron datos del MAX para 46 estados de EE.
UU. y el Distrito de Columbia para los años 2000 a
2010. La cohorte incluyó todos los embarazos en
mujeres de 12 a 55 años de edad que resultaron en
nacimientos vivos para los cuales Medicaid cubrió los
gastos de atención médica. Excluimos a las mujeres
que tenían seguro privado o beneficios médicos
restringidos y aquellas que no tenían un tipo de
inscripción adecuado (es decir, atención
administrada capitada, administración de casos de
atención primaria de pago por servicio o sin atención
administrada, según el estado). El enfoque que se
utilizó para el desarrollo de la cohorte de estudio se
ha descrito anteriormente.30,31y se resume en la
Figura 1 y el Apéndice complementario.
Conducta de estudio
El estudio fue aprobado por la junta de revisión
institucional del Brigham and Women's Hospital y se
eliminó la necesidad de consentimiento informado.
El financiador del estudio (el Instituto Nacional de
Salud Mental) no participó en el diseño o la
realización del estudio; la recopilación, gestión,
análisis o interpretación de los datos; o la
preparación, revisión o aprobación del manuscrito.
Definición de exposición
La exposición se definió como al menos una receta
surtida de litio durante el primer trimestre (primeros
90 días después de la fecha del último período
menstrual). El grupo de referencia primario incluyó
mujeres sin dispensación de litio o lamotrigina
durante los 3 meses previos al inicio del embarazo o
durante el primer trimestre. Se impuso el criterio de
no dispensar durante los 3 meses previos al inicio
del embarazo para evitar clasificar erróneamente
como no expuestas a las mujeres que
 Uso de litio en el embarazo y malformaciones cardíacas

1,625,491 Embarazos para los cuales la madre

era elegible para Medicaid desde 3 meses antes
el último período menstrual a 1 mes después
entrega fueron evaluados para la elegibilidad

265,390 Fueron excluidos sobre la

base de la elegibilidad infantil

1,360,101 Embarazos para los cuales los bebés fueron

elegibles para Medicaid durante ≥3 meses después
del nacimiento, a menos que murieran antes,
fueron evaluados más

34.538 Fueron excluidos

2550 bebés involucrados con anomalías
cromosómicas
6,895 fueron en mujeres que tuvieron exposición a
teratógenos conocidos
24,753 Fueron en mujeres que tuvieron exposición a
anticonvulsivos (aparte de lamotrigina) 273
Fueron en mujeres que tuvieron exposición a
litio o lamotrigina antes del embarazo
pero no durante el primer trimestre 67
Fueron en mujeres que tenían
exposición a litio y lamotrigina
durante el primer trimestre

Se incluyeron 1.325.563 Embarazos

en el estudio

1,322,955 Fueron en mujeres no expuestas 663 Fueron en mujeres expuestas al litio 1945 Fueron en mujeres expuestas a
a litio o lamotrigina durante los 3 meses durante el primer trimestre lamotrigina durante el primer trimestre
antes del embarazo y durante
el primer trimestre

Figura 1.Cohorte de estudio.

Las mujeres incluidas en la población de estudio podrían haber tenido más de un embarazo.

todavía tenía medicamentos de un empaste anterior
disponibles al comienzo del embarazo. También
identificamos un grupo de referencia secundario de
mujeres que tenían al menos una receta surtida de
lamotrigina durante el primer trimestre. Se excluyeron
los pacientes que estuvieron expuestos tanto a litio
como a lamotrigina durante el primer trimestre (67
pacientes). Se eligió lamotrigina para la comparación
porque es un tratamiento eficaz para el trastorno
bipolar,32a menudo en combinación con otros
medicamentos psicotrópicos, y no se ha asociado con un definición de resultado se estimó previamente en 77,6 %.34
mayor riesgo de malformaciones congénitas.9,33Las
mujeres que estuvieron expuestas a lamotrigina se
compararon con el grupo de referencia de mujeres no
expuestas y se usaron como grupo de referencia activo
para las mujeres que estaban
expuesto al litio. El primer contraste (exposición a
lamotrigina frente a no exposición) permite una
comparación indirecta y estable de litio y lamotrigina
mediante el uso de una referencia común. Este
último contraste puede limitar aún más la confusión
residual por indicación.
Resultados
El resultado primario fue la presencia de una malformación
cardíaca en el lactante. El valor predictivo positivo para esta
Los resultados secundarios fueron malformaciones
congénitas mayores en general, definidas como la presencia
de cualquier malformación mayor, y malformaciones
congénitas no cardíacas, definidas como la presencia de una
malformación mayor.

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formación en ausencia de un defecto cardíaco. En el
Apéndice complementario se proporciona información
detallada sobre las definiciones de los resultados.
Debido a que el uso de litio en las primeras etapas del
embarazo se ha asociado previamente con un mayor riesgo de
anomalía de Ebstein, evaluamos los defectos de obstrucción del
tracto de salida del ventrículo derecho como un resultado
secundario. Nos enfocamos en los defectos generales de
obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho en lugar
de la anomalía de Ebstein por dos razones: primero, la anomalía
de Ebstein tiene un código específico en el Clasificación
Internacional de Enfermedades, 9ª Revisión (CIE-9), pero puede
clasificarse dentro del grupo general de malformaciones por
obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho; en
segundo lugar, es más probable que los médicos etiqueten un
defecto de obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho
como anomalía de Ebstein en lactantes que se sabe que han
estado expuestos al litio que en lactantes no expuestos y, por lo
tanto, la anomalía de Ebstein puede ser más propensa a una
clasificación errónea diferencial que la obstrucción del tracto de
salida del ventrículo derecho defectos de manera más general.
covariables
Consideramos las siguientes covariables como posibles
factores de confusión: edad materna al momento del
parto, raza o grupo étnico, año del parto, tabaquismo,
trastornos psiquiátricos y condiciones médicas
maternas, uso concomitante de medicamentos y
marcadores generales de la carga de la enfermedad,
incluida la comorbilidad obstétrica. Índice35y medidas de
la intensidad del uso de los servicios de salud. (Para
obtener una lista completa de covariables, consulte las
Tablas S2, S3 y S4 en el Apéndice complementario). Las
condiciones maternas coexistentes y el uso de
medicamentos se midieron durante los 3 meses
anteriores al embarazo hasta el final del primer
trimestre. Las medidas de uso de la atención médica (p.
ej., número de visitas al médico) se capturaron solo
durante los 3 meses anteriores al embarazo para evitar
que se vieran influenciadas por la conciencia temprana
de posibles complicaciones del embarazo.
Análisis estadístico
Para el análisis primario, se utilizaron diferencias
estandarizadas para evaluar el equilibrio de covariables
entre el grupo expuesto y el grupo de referencia; los
desequilibrios significativos se definieron por una diferencia
estandarizada absoluta de más de 0,1.36Riesgos absolutos
de los resultados primarios y secundarios, y cocientes de
riesgo no ajustados y diferencias de riesgo con intervalos de
confianza del 95 %.
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fueron calculados. Las puntuaciones de propensión a la
exposición se estimaron como la probabilidad prevista
de recibir el tratamiento de interés (p. ej., litio frente a
ningún tratamiento), condicional a las covariables
descritas anteriormente, con el uso de modelos de
regresión logística. Para cada puntaje de propensión
estimado, se recortó la población en las áreas no
superpuestas de las distribuciones de puntaje de
propensión y se crearon 50 estratos sobre la base de la
distribución de las mujeres tratadas.37Los pesos para el
grupo de referencia se calcularon de acuerdo con la
distribución de las mujeres tratadas entre los estratos
de puntaje de propensión y se usaron para estimar las
características iniciales ajustadas y los cocientes de
riesgo ajustados y las diferencias de riesgo y los
intervalos de confianza del 95% en modelos lineales
generalizados (procedimiento PROC GENMOD con peso
declaración, distribución binomial y función de vínculo
de registro o identidad). El uso del estimador de
varianza robusto para tener en cuenta las correlaciones
dentro de las mujeres con embarazos múltiples no
cambió apreciablemente los intervalos de confianza; por
lo tanto, las estructuras de correlación no se incluyeron
en los análisis.
También realizamos análisis secundarios como
los anteriores para el resultado defectos de
obstrucción del tracto de salida del ventrículo
derecho. Además, examinamos el riesgo de
malformaciones cardíacas según tercios de la
primera y la dosis diaria más alta prescrita surtida
durante el primer trimestre para evaluar la presencia
de una relación dosis-respuesta para el litio.
Realizamos varios análisis de sensibilidad para
probar la solidez de los hallazgos principales.
Primero, para evaluar el efecto potencial de la
clasificación errónea de la exposición, redefinimos la
exposición como haber surtido al menos dos recetas
durante el primer trimestre. En segundo lugar, para
evaluar el efecto potencial de la clasificación errónea
de los resultados, requerimos que el resultado se
basara en los códigos de procedimiento o
diagnósticos de la CIE-9 en los registros de los bebés
únicamente y se extendió el seguimiento de los
bebés a 1 año para los bebés que eran elegibles
continuamente para Medicaid durante al menos
menos 1 año. En tercer lugar, para mitigar el posible
sesgo residual debido a la confusión por indicación y
las diferencias asociadas en el uso de la atención
médica, incluimos solo mujeres que tenían al menos
un diagnóstico registrado de trastorno bipolar
durante el período de referencia. Cuarto, debido a
que la cohorte incluía solo a los nacidos vivos,
 Uso de litio en el embarazo y malformaciones cardíacas
versus aquellos no tratados dentro de los niveles de las
covariables utilizadas en el ajuste.38
Resultados
Cohorte de estudio y características de los pacientes
La cohorte del estudio incluyó 1 325 563 embarazos que
cumplieron con los criterios de inclusión. De estos, 663
(0,05%) fueron en mujeres que estuvieron expuestas a
litio y 1945 (0,15%) fueron en mujeres que estuvieron
expuestas a lamotrigina durante el primer trimestre
(Fig. 1).
En comparación con las mujeres no expuestas, las
mujeres que estuvieron expuestas al litio eran mayores, más
probablemente blancas y tenían una mayor prevalencia de
trastornos psiquiátricos (particularmente trastorno bipolar y
depresión) y condiciones de dolor. Eran más propensos a
usar medicamentos psicotrópicos y analgésicos y tenían una
mayor carga general de enfermedad. (Para obtener más
información sobre las características iniciales de las mujeres
expuestas y no expuestas al litio, consulte la Tabla 1 y la
Tabla S2 en el Apéndice complementario). Después del
ajuste de la puntuación de propensión, las características
iniciales estaban bien equilibradas entre los dos grupos. Las
características de las mujeres que estuvieron expuestas a
lamotrigina, antes y después del ajuste de la puntuación de
propensión, se informan en las Tablas S3 y S4 del Apéndice
complementario.
Riesgos absolutos y relativos de las
malformaciones cardíacas
La prevalencia de malformaciones cardíacas fue
de 2,41 por 100 nacidos vivos entre los lactantes
expuestos a litio, 1,15 por 100 entre los lactantes
no expuestos y 1,39 por 100 entre los lactantes
expuestos a lamotrigina (tabla 2). El índice de
riesgo ajustado para malformaciones cardíacas
entre los lactantes expuestos al litio fue de 1,65
(intervalo de confianza [IC] del 95 %, 1,02 a 2,68)
en comparación con los lactantes no expuestos y
de 2,25 (IC del 95 %, 1,17 a 4,34) en comparación
con los lactantes expuestos a lamotrigina. . Las
diferencias ajustadas fueron 0,95 casos por 100
nacimientos (IC del 95 %, −0,22 a 2,12) y 1,43
casos por 100 nacimientos (IC del 95 %, 0,09 a
2,77), respectivamente (Tabla S5 en el Apéndice
complementario). El índice de riesgo ajustado
para malformaciones cardíacas entre los
lactantes expuestos a lamotrigina en
comparación con los lactantes no expuestos fue
de 0,89 (IC del 95 %, 0,61 a 1,30) (Tabla 2).
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Análisis secundarios y de sensibilidad
La prevalencia de defectos de obstrucción del tracto de
salida del ventrículo derecho fue de 0,60 por 100 nacidos
vivos entre los lactantes expuestos al litio y de 0,18 por 100
entre los lactantes no expuestos (tabla 3). El cociente de
riesgo ajustado para malformaciones cardíacas específicas
asociadas con el litio fue de 2,66 (IC del 95 %, 1,00 a 7,06)
para defectos de obstrucción del tracto de salida del
ventrículo derecho y de 1,46 (IC del 95 %, 0,84 a 2,57) para
otros defectos cardíacos. Aunque ninguno de los defectos
de obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho
identificados en los bebés expuestos al litio se codificó
específicamente en las reclamaciones como anomalía de
Ebstein, la mayoría coincidía con defectos cardíacos que con
frecuencia coexisten con la anomalía de Ebstein (p. ej.,
atresia pulmonar y estenosis). La prevalencia observada de
la anomalía de Ebstein entre los lactantes no expuestos fue
de aproximadamente 7 casos por cada 100 000 nacimientos.
En los análisis de dosis-respuesta basados en la
primera prescripción de litio en el embarazo, después
del ajuste de la puntuación de propensión (Tablas S6 a
S13 en el Apéndice complementario), el cociente de
riesgos fue de 1,11 (IC del 95 %, 0,46 a 2,64) para una
dosis diaria de 600 mg o menos, 1,60 (IC del 95 %, 0,67 a
3,80) para 601 a 900 mg, y 3,22 (IC del 95 %, 1,47 a 7,02)
para más de 900 mg (Fig. 2). Los resultados fueron
consistentes en los análisis que utilizaron tercios de la
dosis prescrita más alta durante el primer trimestre (Fig.
S1 en el Apéndice complementario). Todos los defectos
de obstrucción del tracto de salida del ventrículo
derecho que se identificaron en lactantes expuestos al
litio ocurrieron con una dosis diaria de más de 600 mg.
No hubo evidencia de una relación dosis-respuesta para
lamotrigina (Fig. 2 y Fig. S1 en el Apéndice
complementario).
El riesgo de malformaciones cardíacas entre los
lactantes expuestos al litio en comparación con los lactantes
no expuestos se mantuvo constantemente elevado en los
análisis de sensibilidad (Tabla 3). Después de tener en
cuenta las posibles diferencias en la probabilidad de aborto
de fetos malformados entre mujeres expuestas y no
expuestas, se estimó que el rango de razones de riesgo
ajustadas plausibles para malformaciones cardíacas entre
los bebés expuestos al litio era de 1,67 a 1,80. (Consulte el
Apéndice complementario).
Discusión
Los hallazgos de este estudio observacional respaldan
un modesto aumento en el riesgo de malformaciones
cardíacas en bebés que están asociadas con el litio.
2249
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Tabla 1.Características iniciales no ajustadas y ajustadas por puntaje de propensión de mujeres embarazadas expuestas y no expuestas al litio.*

Característica sin ajustar Puntaje de propensión: ajustado†

No Exposición a No Exposición a
Exposición Litio Exposición Litio
Nº de embarazos 1,322,955 663 928,767 663
Edad — año 24,0±5,8 25,6±6,1‡ 25,6±6,2 25,6±6,1

Raza o grupo étnico — no. (%)§

Blanco 526.603 (39,8) 490 (73,9)‡ 708.409 (76,3) 490 (73,9)

Negro 445.675 (33,7) 89 (13,4)‡ 113.987 (12,3) 89 (13,4)

Hispano 195.174 (14,8) 36 (5,4)‡ 41.876 (4,5) 36 (5,4)

Otro 155.503 (11,8) 48 (7,2)‡ 64.495 (6,9) 48 (7,2)

Condiciones psiquiátricas y neurológicas — no. (%)

Trastorno bipolar 9.485 (0,7) 436 (65,8)‡ 608.904 (65,6) 436 (65,8)

Depresión 63.110 (4,8) 167 (25,2)‡ 257.475 (27,7) 167 (25,2)

Ansiedad 41.759 (3,2) 117 (17,6)‡ 179.054 (19,3) 117 (17,6)

Condiciones de dolor¶ 183.219 (13,8) 184 (27,8)‡ 272.867 (29,4) 184 (27,8)

Enfermedad materna crónica — no. (%)

Hipertensión 24.529 (1,9) 22 (3,3) 30.197 (3,3) 22 (3,3)

Diabetes 23.287 (1,8) 18 (2,7) 26.222 (2,8) 18 (2,7)

Psicotrópicos y otros medicamentos — no. (%)

antidepresivos 106.412 (8,0) 431 (65,0)‡ 641.793 (69,1) 431 (65,0)

Agentes antipsicóticos 12.366 (0,9) 308 (46,5)‡ 394.767 (42,5) 308 (46,5)

Benzodiazepinas 34.932 (2,6) 207 (31,2)‡ 283.907 (30,6) 207 (31,2)

Otros agentes ansiolíticos 4.288 (0,3) 31 (4,7)‡ 41.285 (4,4) 31 (4,7)

Otros agentes hipnóticos 43.150 (3,3) 114 (17,2)‡ 154.213 (16,6) 114 (17,2)

opioides 249.821 (18,9) 253 (38,2)‡ 370.867 (39,9) 253 (38,2)

Marcadores de la carga de enfermedad

Índice de comorbilidad obstétrica‖ 0,9±1,4 1,6±1,8‡ 1,6±1,8 1,6±1,8

Nº de recetas distintas 1,6±2,3 4,5±3,7‡ 4,6±3,7 4,5±3,7

Número de visitas médicas ambulatorias 2,8±4,0 8,5±9,8‡ 8,0±8,5 8,5±9,8

Pacientes hospitalizados — no. (%) 48.294 (3,7) 60 (9,0)‡ 81.082 (8,7) 60 (9,0)

* Los valores más-menos son medias ±SD. Las condiciones maternas coexistentes y el uso de medicamentos se midieron durante los 3 meses anteriores al
embarazo hasta el final del primer trimestre. Las medidas de uso de la atención médica (p. ej., número de visitas al médico) se capturaron solo durante los 3
meses anteriores al embarazo para evitar que se vieran influenciadas por la conciencia temprana de posibles complicaciones del embarazo. Los porcentajes
pueden no sumar 100 debido al redondeo.
† Las puntuaciones de propensión a la exposición se estimaron como la probabilidad prevista de recibir litio frente a ningún tratamiento, condicionada a la co-
variables informadas en la Tabla S2 en el Apéndice complementario. Para cada puntaje de propensión estimado, se recortó la población en las áreas no
superpuestas de las distribuciones de puntaje de propensión y se crearon 50 estratos sobre la base de la distribución de las mujeres tratadas. Los pesos para el
grupo de referencia se calcularon de acuerdo con la distribución de las mujeres expuestas entre los estratos de puntaje de propensión y se usaron para estimar las
características iniciales ajustadas.
‡ Hubo un desequilibrio significativo entre los grupos, según lo evaluado por una diferencia estandarizada absoluta de más de 0,1.36
§ La raza o el grupo étnico se identificó a partir de los archivos de inscripción de Medicaid. Otra raza incluye asiáticos, nativos americanos, otros y desconocidos.
¶Las condiciones de dolor incluyen condiciones neuropáticas y no neuropáticas.
‖ El índice de comorbilidad obstétrica predice enfermedad materna grave. El rango es de 0 a 45, con valores más altos asociados con una mayor carga
de enfermedad materna.35

2250 n ingl j med376;23nejm.org8 de junio de 2017

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 Uso de litio en el embarazo y malformaciones cardíacas

Tabla 2.Riesgo absoluto y relativo de malformaciones cardíacas, no cardíacas y generales entre los bebés expuestos al litio durante el primer trimestre
en comparación con los bebés expuestos o no expuestos a lamotrigina.*

Sin exposición al litio Exposición a Exposición a

Variable o lamotrigina lamotrigina Litio

Nº de embarazos 1,322,955 1945 663

malformaciones cardiacas

Eventos 15,251 27 dieciséis

Prevalencia por 100 nacimientos 1.15 1.39 2.41

Cociente de riesgos no ajustado (IC del 95 %) Referencia 1,20 (0,83–1,75) 2,09 (1,29–3,40)
Cociente de riesgos ajustado por puntuación de propensión (IC del 95 %) Referencia 0,89 (0,61–1,30) 1,65 (1,02–2,68)
Cociente de riesgos no ajustado (IC del 95 %) — Referencia 1,74 (0,94–3,21)
Cociente de riesgos ajustado por puntuación de propensión (IC del 95 %) — Referencia 2,25 (1,17–4,34)
Malformaciones no cardíacas

Eventos 27,816 49 22
Prevalencia por 100 nacimientos 2.10 2.52 3.32
Cociente de riesgos no ajustado (IC del 95 %) Referencia 1,20 (0,91–1,58) 1,58 (1,05–2,38)
Cociente de riesgos ajustado por puntuación de propensión (IC del 95 %) Referencia 0,90 (0,68–1,18) 1,22 (0,81–1,84)
Cociente de riesgos no ajustado (IC del 95 %) — Referencia 1,32 (0,80–2,16)
Cociente de riesgos ajustado por puntuación de propensión (IC del 95 %) — Referencia 1,63 (0,96–2,78)
Malformaciones generales

Eventos 43,067 76 38
Prevalencia por 100 nacimientos 3.26 3.91 5.73
Cociente de riesgos no ajustado (IC del 95 %) Referencia 1,20 (0,96–1,50) 1,76 (1,29–2,40)
Cociente de riesgos ajustado por puntuación de propensión (IC del 95 %) Referencia 0,90 (0,72–1,12) 1,37 (1,01–1,87)
Cociente de riesgos no ajustado (IC del 95 %) — Referencia 1,47 (1,00–2,14)
Cociente de riesgos ajustado por puntuación de propensión (IC del 95 %) — Referencia 1,85 (1,23–2,78)

* IC denota intervalo de confianza.

uso en el embarazo temprano. Sobre la base del
intervalo de confianza del 95 % en torno a las
estimaciones del efecto, los resultados fueron
consistentes con un aumento del riesgo de
malformaciones cardíacas que varió del 2 al 270 %, o
hasta 2 casos adicionales por cada 100 nacimientos
entre embarazos en mujeres que estuvieron expuestas
al litio durante el primer trimestre en comparación con
embarazos en mujeres no expuestas con características
similares. El riesgo relativo pareció ser mayor para los
defectos de obstrucción del tracto de salida del
ventrículo derecho que para otros defectos cardíacos. El
litio no se asoció significativamente con malformaciones
no cardíacas, aunque el intervalo de confianza del 95 %
en torno a la estimación del riesgo indica que no se
puede descartar algún aumento del riesgo.
Nuestros resultados respaldan hallazgos previos de
una asociación entre el uso de litio en mujeres
embarazadas y defectos cardíacos en bebés, aunque la
magnitud del aumento del riesgo parecía
considerablemente menor que la sugerida
originalmente por el Registro Internacional de Bebés
con Litio.1Se interpretó que los resultados de este
estudio basado en registros respaldaban un riesgo de
anomalía de Ebstein que aumentó en un factor de 400
entre los bebés expuestos al litio en el útero,3a pesar de
importantes limitaciones metodológicas, incluida la falta
de un grupo de control y una posible
sobrerrepresentación de casos debido a la inscripción
retrospectiva.4Desde entonces, informes anecdóticos10-14
y se han publicado estudios pequeños con resultados no
concluyentes (Tabla S1 en el Complemento

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Puntaje de propensión– Apéndice). Nuestra cohorte de 663 mujeres que

estuvieron expuestas al litio durante el primer trimestre
Ratio de riesgo ajustado

1,61 (0,68–3,83)
1,82 (1,12–2,95)
1,43 (0,87–2,36)
1,70 (0,95–3,03)

1,46 (0,84–2,57)
1,65 (1,02–2,68)

2,62 (1,12–6,10)

2,66 (1,00–7,06)
es más de 4 veces mayor que la del estudio controlado
(95% IC)

más grande publicado anteriormente.27

Nuestro estudio también sugiere que la asociación
de litio y malformaciones cardíacas en humanos
depende de la dosis, con un riesgo que aumenta en un
factor de aproximadamente 3 más allá de las dosis de
Prevalencia por

900 mg por día. La teratogenicidad del litio dependiente

100 nacimientos

2.41

1.81
2.41
2.82

2.73
2.75
2.75

0,60
de la dosis se informó previamente en modelos de
roedores,39,40aunque no ha sido bien estudiado en
humanos.
Exposición al litio

Las limitaciones de nuestro estudio merecen

Tabla 3.Sensibilidad y Análisis Secundarios del Riesgo Relativo de Malformaciones Cardíacas Asociadas a la Exposición al Litio durante el Primer Trimestre.*

consideración. Primero, aunque la disponibilidad de

<11‡

<11‡
Eventos
Nº de

dieciséis
dieciséis

15
12
12

12
información materna detallada a través del conjunto de
datos MAX y nuestro ajuste de puntaje de propensión
permitieron el control de una gran cantidad de factores de
confusión, no podemos descartar la posibilidad de
Embarazos

confusión residual por características que no se capturan o

Nº de

663
177
663
550
436
436

663
663

se capturan de manera incompleta en nuestra base de

‡ De acuerdo con el acuerdo de uso de datos, no reportamos información para celdas de frecuencia con menos de 11 casos. § El

datos. Por ejemplo, los factores de riesgo sugeridos para las

malformaciones cardíacas, como la obesidad, el tabaquismo
o los trastornos por consumo de alcohol, parecían no estar
Prevalencia por
100 nacimientos

registrados en nuestros datos y ser más frecuentes entre las

1.52
1.53
1.63

0.18
0.97
1.15
1.15
0.99

mujeres expuestas al litio (Tabla S2 en el Apéndice

complementario). La confusión residual por tales factores
probablemente sesgaría al alza las estimaciones del riesgo
¶El análisis se restringió a mujeres con al menos un diagnóstico inicial de trastorno bipolar.

relativo. Nuestro hallazgo de resultados similares en análisis

destinados a mitigar posibles factores de confusión
Referencia†

145
13

2,447
16,648

12,804
15,251

15,251

13,053
Eventos
Nº de

residuales (es decir, comparando directamente litio con

† La referencia no fue exposición a litio o lamotrigina, a menos que se especifique lo contrario.

lamotrigina y restringiendo los análisis a mujeres con al

análisis se restringió a los bebés elegibles continuamente durante al menos 1 año.

menos un diagnóstico de trastorno bipolar) argumenta en

contra de la confusión residual sustancial por indicación. En
segundo lugar, las bases de datos de uso de la atención de
Embarazos

798
9,485
1,095,112

1,322,955

1,322,955
1,322,955

1,322,955

1,322,955

la salud brindan información sobre las recetas surtidas pero

Nº de

no sobre el consumo real de medicamentos y, por lo tanto,

pueden ser propensas a la clasificación errónea de la
* RVOTO denota obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho.

exposición a medicamentos, lo que atenuaría las

asociaciones observadas. Sin embargo, los resultados
fueron similares en los análisis de sensibilidad limitados a
≥1 Diagnóstico de trastorno bipolar, con referencia

mujeres que surtieron al menos dos recetas, bajo el

Exposición definida por 2 recetas surtidas
Análisis principal ajustado por puntaje de propensión

supuesto de que esto aumentaría la probabilidad de que el

Resultado basado únicamente en registros de lactantes

como exposición a lamotrigina¶

medicamento se tomara según lo prescrito y en momentos

≥1 Diagnóstico de trastorno bipolar¶

críticos de la organogénesis. En tercer lugar, las bases de

Malformaciones cardíacas específicas

datos sobre el uso de la atención de la salud también

pueden ser propensas a una clasificación errónea de los
Defecto no RVOTO

resultados. Para abordar esta posibilidad,34y definiciones

Defecto RVOTO

altamente específicas para malformaciones generales y no

Seguimiento de 1 año§

cardíacas. Además, los resultados de los análisis que

requerían que el resultado se basara en diagnósticos ICD-9
Análisis

o códigos de procedimiento en el

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Nº de Nº de Predominio
Grupo de exposición Embarazos Eventos por 100 Nacimientos Razón de riesgo ajustada por puntuación de propensión (IC del 95 %)

Sin exposición 1,322,955 15,251 1.15 Referencia

Exposición al litio
≤600 mg/día 305 <11 1.64 1,11 (0,46–2,64)
601–900 mg/día 235 <11 2.13 1,60 (0,67–3,80)
> 900 mg/día 123 <11 4.88 3,22 (1,47–7,02)
Exposición a lamotrigina
≤100 mg/día 904 <11 1.11 0,70 (0,38–1,30)
101–200 mg/día 620 <11 1.61 1,00 (0,54–1,86)
> 200 mg/día 421 <11 1.66 1,02 (0,49–2,13)
0.3 0.4 0.5 0.7 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0 5.0 7.0

Figura 2.Riesgo absoluto y relativo de malformaciones cardíacas entre lactantes expuestos a litio y lamotrigina en comparación con
lactantes no expuestos, estratificados según la dosis del fármaco de la madre.
La estratificación fue según tercios de la primera dosis diaria prescrita que se llenó durante el primer trimestre. Se estimó una puntuación de propensión a la
exposición separada en cada estrato de dosis como la probabilidad prevista de recibir el rango de dosis de tratamiento de interés versus ningún tratamiento,
condicionado a las covariables informadas en las Tablas S6 a S9 en el Apéndice complementario. Para cada puntaje de propensión estimado, se recortó la población
en las áreas no superpuestas de las distribuciones de puntaje de propensión y se crearon 50 estratos sobre la base de la distribución de las mujeres tratadas. Los
pesos para el grupo de referencia se calcularon de acuerdo con la distribución de las mujeres expuestas entre los estratos de puntaje de propensión y se usaron
para estimar las razones de riesgo ajustadas y los intervalos de confianza del 95%.

los registros de lactantes fueron consistentes con los resultados
principales.
Cuarto, debido a la asociación previamente postulada
con el litio, las malformaciones cardíacas pueden haber sido
investigadas preferentemente entre los bebés expuestos al
litio durante el embarazo, con el resultado de que nuestro
estudio puede haber sobrestimado el verdadero efecto del
litio sobre los defectos cardíacos. Sin embargo, nuestra
definición de resultado se centró en los defectos cardíacos
mayores que probablemente tengan consecuencias clínicas
para el lactante y se restringió a las malformaciones que se
registraron varias veces o que requirieron cirugía. En quinto
lugar, debido a que la cohorte estaba restringida a nacidos
vivos, se pasaron por alto los abortos espontáneos o las
interrupciones planificadas debido a malformaciones
congénitas que se diagnosticaron al comienzo del
embarazo. Se ha documentado previamente que los abortos
terapéuticos pueden ser entre un 5 y un 10 % más altos
entre las usuarias de litio que entre las no usuarias.26,27El
análisis de sesgo cuantitativo, que evaluó el efecto potencial
de dichas terminaciones perdidas, sugirió que nuestro
estudio puede haber subestimado el verdadero
asociación entre el litio y las malformaciones cardíacas si
las frecuencias de terminación (dentro de los niveles de
las covariables medidas) eran muy diferenciales; bajo el
escenario más extremo considerado, la estimación de la
razón de riesgo ajustada corregida estaría más cerca de
2. Finalmente, nuestro estudio se centró solo en la
asociación del litio con malformaciones congénitas, sin
considerar otros resultados potenciales que pueden ser
relevantes para las decisiones de tratamiento durante el
embarazo.
Nuestros resultados sugieren que el uso materno
de litio durante el primer trimestre se asocia con un
mayor riesgo de malformaciones cardíacas del orden
de 1 caso adicional por cada 100 nacidos vivos
cuando hubo exposición al principio del embarazo y
que esta asociación depende de la dosis. La
magnitud de la asociación fue sustancialmente
menor que la propuesta originalmente.
Con el apoyo de una subvención (R01 MH100216) del Instituto Nacional
de Salud Mental. El Dr. Huybrechts recibió el apoyo de una subvención de
desarrollo profesional (K01MH099141) del Instituto Nacional de Salud
Mental.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

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