Trastuzumab Deruxtecan Versus Trastuzumab Emtansine para El Cáncer de Mama Traducido

12/11/22, 22:10 Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine para el cáncer de mama | NEJM
A RT Í C U L O O R I G I N A L
Trastuzumab deruxtecán versus trastuzumab emtansina para

el cáncer de mama
Javier Cortés, MD, Ph.D.,Sung-Bae Kim, MD, PhD,Wei-Pang Chung, MD,Seock-Ah Im, MD, Ph. D.,Yeon
Hee Park, MD, PhD,Roberto Hegg, MD, Ph.D.,Min Hwan Kim, MD, PhD,Ling-Ming Tseng, MD,Vanessa
Petry, MD,Chi-Feng Chung, MD,Hiroji Iwata, MD, Ph.D.,Erika Hamilton, MD,Giuseppe Curigliano, MD,
Ph.D.,Binghe Xu, MD, PhD,Chiun-Sheng Huang, MD, PhD, MPH,Jee Hyun Kim, MD, PhD,Joanne WY
Chiu, MB, BS,José Luiz Pedrini, MD, Ph.D.,Caleb Lee, MD, PhD,Yali Liu, PhD,Jillian Cathcart, Doctora
en Filosofía,Emmarjola Bako, MD,Dr. Sunil Verma,y Sara A. Hurvitz, MDet al.,para los investigadores
del ensayo DESTINY-Breast03 *
March 24, 2022
N Engl J Med 2022; 386:1143-1154
DOI: 10.1056/NEJMoa2115022
Chinese Translation 中文翻译
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Resumen
FONDO
Trastuzumab emtansine es el tratamiento estándar actual para pacientes con cáncer de mama
metastásico positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) cuya
enfermedad progresa después del tratamiento con una combinación de anticuerpos anti-HER2 y un
taxano.
MÉTODOS
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2115022 1/18
Realizamos un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico y de fase 3 para comparar la eficacia y la

seguridad de trastuzumab deruxtecan (un conjugado de fármaco-anticuerpo contra HER2) con las de
trastuzumab emtansina en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 tratados
previamente con trastuzumab y un taxano. El punto final primario fue la supervivencia libre de
progresión (según lo determinado por una revisión central independiente ciega); los criterios de
valoración secundarios incluyeron la supervivencia global, la respuesta objetiva y la seguridad.
R E S U LTA D O S
Entre 524 pacientes asignados al azar, el porcentaje de los que estaban vivos sin progresión de la
enfermedad a los 12 meses fue del 75,8 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 69,8 a 80,7) con
trastuzumab deruxtecan y del 34,1 % (IC del 95 %, 27,7 a 40,5) con trastuzumab emtansina (cociente de
riesgos instantáneos de progresión o muerte por cualquier causa, 0,28; IC del 95 %, 0,22 a 0,37;
P<0,001). El porcentaje de pacientes que estaban vivos a los 12 meses fue del 94,1 % (IC del 95 %, 90,3 a
96,4) con trastuzumab deruxtecán y del 85,9 % (IC del 95 %, 80,9 a 89,7) con trastuzumab emtansina
(razón de riesgo de muerte, 0,55; 95 % IC, 0,36 a 0,86; límite de significación preespecificado no
alcanzado). Se produjo una respuesta general (una respuesta completa o parcial) en el 79,7 % (IC del 95
%, 74,3 a 84,4) de los pacientes que recibieron trastuzumab deruxtecan y en el 34,2 % (IC del 95 %, 28,5
a 40). 3) de los que recibieron trastuzumab emtansina. La incidencia de eventos adversos relacionados
con el fármaco de cualquier grado fue del 98,1 % con trastuzumab deruxtecán y del 86,6 % con
trastuzumab emtansina, y la incidencia de eventos adversos relacionados con el fármaco de grado 3 o 4
fue del 45,1 % y el 39,8 %, respectivamente. La enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
relacionada con el fármaco adjudicada se produjo en el 10,5 % de los pacientes del grupo de
trastuzumab deruxtecán y en el 1,9 % de los del grupo de trastuzumab emtansina; ninguno de estos
eventos fue de grado 4 o 5. el 5 % de los pacientes del grupo de trastuzumab deruxtecán y el 1,9 % de los
del grupo de trastuzumab emtansina; ninguno de estos eventos fue de grado 4 o 5. el 5 % de los
pacientes del grupo de trastuzumab deruxtecán y el 1,9 % de los del grupo de trastuzumab emtansina;
ninguno de estos eventos fue de grado 4 o 5.
CONCLUSIONES
Entre los pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 tratados previamente con
trastuzumab y un taxano, el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte fue menor entre los que
recibieron trastuzumab deruxtecan que entre los que recibieron trastuzumab emtansine. El tratamiento
con trastuzumab deruxtecan se asoció con enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis. (Financiado
por Daiichi Sankyo y AstraZeneca; número DESTINY-Breast03 ClinicalTrials.gov, NCT03529110.)
Introduction
TOMA RÁPIDA
Trastuzumab Deruxtecan para el cáncer de mama
02:05
E
l cáncer de mama es el cáncer más comúnmente diagnosticado y más
mortal entre las mujeres en todo el mundo. 1 Aproximadamente el 20 % de las mujeres con
cáncer de mama tienen tumores que sobreexpresan el receptor 2 del factor de crecimiento
epidérmico humano (HER2). 2 Aunque las terapias dirigidas a HER2 han mejorado los resultados de la
enfermedad, no son curativas para la enfermedad metastásica o localmente avanzada, y la mayoría de
los pacientes tendrán progresión de la enfermedad. 3
El tratamiento estándar para el cáncer de mama metastásico positivo para HER2 recién diagnosticado es
pertuzumab y trastuzumab (anticuerpos anti-HER2) en combinación con un taxano. 4-7 Para los
pacientes cuya enfermedad progresa después de este tratamiento, el tratamiento estándar de segunda
línea es trastuzumab emtansina, como lo indican los resultados del ensayo EMILIA, 7,8 en el que el
tratamiento con trastuzumab emtansina resultó en una mediana de supervivencia libre de progresión de
9,6 meses y una mediana de supervivencia global de 30,9 meses. 8
Trastuzumab deruxtecan (también conocido como T-DXd y DS-8201) es un conjugado de anticuerpo y

fármaco que consta de un anticuerpo monoclonal humanizado anti-HER2 unido a una carga útil de
inhibidor de la topoisomerasa I a través de un enlazador escindible basado en un tetrapéptido. 9,10 Tiene
un diseño único con una proporción alta de fármaco a anticuerpo de aproximadamente 8 que
permanece estable, por lo que proporciona una potente carga citotóxica que se internaliza y escinde
selectivamente mediante enzimas lisosomales que se sobreexpresan en las células cancerosas, un
proceso que puede reducir efectos tóxicos sistémicos. 9,10Por lo tanto, la carga útil altamente potente se
libera específicamente dentro de la célula tumoral que sobreexpresa HER2 para inducir daños en el
ADN, lo que lleva a la apoptosis de la célula tumoral diana y de las células tumorales vecinas a través del
efecto espectador resultante de la permeabilidad de la membrana de la carga útil citotóxica. 11
El estudio de fase 2 de un solo grupo DESTINY-Breast01 mostró que trastuzumab deruxtecan tiene una
actividad antitumoral duradera en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 que
han recibido un tratamiento intensivo. 12 Los resultados de ese estudio condujeron a la aprobación
acelerada de trastuzumab deruxtecan para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico
positivo para HER2 que recibieron dos o más regímenes previos basados en anticuerpos anti-HER2 en
el contexto de la enfermedad metastásica. 13-15 En ese estudio, el 60,9 % (intervalo de confianza [IC] del
95 %, 53,4 a 68,0) de los pacientes que recibieron trastuzumab deruxtecan tuvieron una respuesta global
(una respuesta completa o parcial) y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 16,4 meses
(95 % IC, 12,7 a no alcanzado); estos resultados indicaron que la eficacia de trastuzumab deruxtecan
superó sustancialmente la de los regímenes dirigidos a HER2 disponibles en la actualidad y brindaron
un apoyo considerable para un ensayo directo que comparó trastuzumab deruxtecan con trastuzumab
emtansine. 8,12 Aquí informamos los resultados del primer análisis intermedio del ensayo de fase 3 en
curso DESTINY-Breast03.
Métodos
DISEÑO DE PRUEBA
Realizamos DESTINY-Breast03, un ensayo de fase 3, multicéntrico, abierto, aleatorizado, con control
activo, para evaluar la eficacia y la seguridad de trastuzumab deruxtecan en comparación con
trastuzumab emtansina en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, irresecable o metastásico que
había progresado durante o después del tratamiento con trastuzumab y un taxano en el contexto de una
enfermedad avanzada o metastásica o que había progresado dentro de los 6 meses posteriores al
tratamiento neoadyuvante o adyuvante con trastuzumab o un taxano. Los pacientes fueron asignados al
azar en una proporción de 1:1 para recibir trastuzumab deruxtecan o trastuzumab emtansine. La
aleatorización se realizó con el uso de un sistema interactivo basado en la Web y se estratificó según el
estado del receptor de hormonas (positivo o negativo), el tratamiento previo con pertuzumab y los
antecedentes de enfermedad visceral.
Los pacientes con metástasis cerebrales eran elegibles para la inscripción si tenían metástasis cerebrales
clínicamente estables y previamente tratadas. Los pacientes fueron excluidos si tenían metástasis
cerebrales que fueran sintomáticas o requirieran tratamiento; si habían sido tratados previamente con
un conjugado de fármaco-anticuerpo HER2, incluido trastuzumab emtansina, en el contexto de una
enfermedad metastásica; si tenían antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial no infecciosa para
la que habían recibido glucocorticoides; o si tenían sospecha de enfermedad pulmonar intersticial que
no se podía descartar mediante imágenes en el examen de detección. En el protocolo y en el Apéndice
complementario se proporcionan detalles adicionales sobre los criterios de elegibilidad., los cuales
están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM.org. Trastuzumab deruxtecan se
administró por vía intravenosa cada 3 semanas a una dosis de 5,4 mg por kilogramo de peso corporal y
trastuzumab emtansina por vía intravenosa cada 3 semanas a una dosis de 3,6 mg por kilogramo de
peso corporal.
S U P E RV I S I Ó N D E P R U E B A
El ensayo fue financiado por Daiichi Sankyo y AstraZeneca y diseñado por Daiichi Sankyo. El protocolo
de prueba fue aprobado por la junta de revisión institucional en cada sitio. El ensayo se llevó a cabo de
acuerdo con las directrices de Buenas Prácticas Clínicas del Consejo Internacional para la Armonización
de los Requisitos Técnicos de los Productos Farmacéuticos para Uso Humano, los principios de la
Declaración de Helsinki y las normativas locales relativas a la realización de investigaciones clínicas.
Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de participar. Los autores
garantizan la integridad y precisión de los datos y análisis y la fidelidad del ensayo al protocolo. Daiichi
Sankyo apoyó financieramente la asistencia editorial y de redacción médica con una versión anterior del
manuscrito.
PUNTOS FINALES
El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión, según lo determinado por una revisión
central independiente ciega. El punto final secundario clave fue la supervivencia global; otros criterios
de valoración secundarios incluyeron la respuesta general (una respuesta completa o parcial, según lo
determinado por una revisión central independiente ciega y por la revisión del investigador), la
supervivencia libre de progresión (según lo determinado por la revisión del investigador) y la seguridad.
LA SEGURIDAD
Los eventos adversos se codificaron de acuerdo con el Diccionario médico para actividades regulatorias ,
versión 23.0, y se calificaron de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos
del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0. Un comité de adjudicación independiente evaluó todos
los posibles casos de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis; los casos confirmados se trataron
de acuerdo con las pautas especificadas en el protocolo (consulte los Métodos complementarios y la
Tabla S1 en el Apéndice complementario ).
A N Á L I S I S E S TA D Í S T I C O
La muestra planificada fue de 500 pacientes. Realizamos el análisis intermedio de supervivencia libre de
progresión utilizando la fecha de corte de datos del 21 de mayo de 2021, después de que ocurrieran 245
eventos de progresión de la enfermedad (según lo determinado por una revisión central independiente
ciega) o muerte; el análisis intermedio se basó en una fracción de información de aproximadamente el
70%. El comité independiente de monitoreo de datos y seguridad recomendó que el ensayo no fuera
cegado el 30 de julio de 2021, después de que se cruzara el límite de superioridad de eficacia
preespecificado (P<0.000204). Se usó una prueba de rangos logarítmicos estratificada con un nivel de
significación global bilateral de 0,05 para comparar los dos grupos de tratamiento. Si el análisis del
criterio principal de valoración mostraba una diferencia significativa entre los dos grupos, se sometía a
prueba la supervivencia global. El límite preespecificado para la supervivencia global (P<0. 000265) se
basó en la ocurrencia de 86 muertes. Se proporcionan detalles adicionales en el plan de análisis
estadístico, que se incluye con el protocolo.
Resultados
PACIENTES
Tabla 1.
Características demográficas y clínicas basales.
Entre el 20 de julio de 2018 y el 23 de junio de 2020, se inscribió un total de 524 pacientes con cáncer de
mama metastásico positivo para HER2 en 169 centros de 15 países. En total, 261 pacientes fueron
asignados al azar para recibir trastuzumab deruxtecan y 263 para recibir trastuzumab emtansine (Fig.
S1). Las características demográficas y de referencia de la enfermedad fueron similares en los dos
grupos y representativas en gran medida de la población general con cáncer de mama HER2 positivo (
Tabla 1y Tabla S2). Un total de 130 pacientes (49,8 %) en el grupo de trastuzumab deruxtecán y 123
pacientes (46,8 %) en el grupo de trastuzumab emtansina habían recibido una línea de tratamiento
previa (sin incluir la terapia endocrina) en el contexto de enfermedad metastásica; El 62,1% y el 60,1%
de los pacientes, respectivamente, habían recibido tratamiento con pertuzumab. Se informaron
metástasis cerebrales estables en 62 pacientes (23,8 %) en el grupo de trastuzumab deruxtecán y en 52
pacientes (19,8 %) en el grupo de trastuzumab emtansina. La mediana de duración del seguimiento fue
de 16,2 meses (rango, 0 a 32,7) con trastuzumab deruxtecan y 15,3 meses (rango, 0 a 31,3) con
trastuzumab emtansine.
EFICACIA
Figura 1.
Análisis de Kaplan-Meier y análisis de subgrupos de supervivencia libre de progresión.
El tratamiento con trastuzumab deruxtecán mostró un beneficio sobre trastuzumab emtansina con
respecto a la supervivencia libre de progresión, según lo evaluado por una revisión central
independiente ciega. La mediana de supervivencia libre de progresión no se alcanzó (IC del 95 %, 18,5 a
no se pudo estimar) en el grupo de trastuzumab deruxtecán y fue de 6,8 meses (IC del 95 %, 5,6 a 8,2) en
el grupo de trastuzumab emtansina. A los 12 meses, el porcentaje de pacientes que estaban vivos sin
progresión de la enfermedad, según lo evaluado por una revisión central independiente ciega, fue del
75,8 % (IC del 95 %, 69,8 a 80,7) con trastuzumab deruxtecan en comparación con el 34,1 % (IC del 95
%, 27,7 a 80,7). 40.5) con trastuzumab emtansina; el índice de riesgo para la progresión de la
enfermedad o la muerte por cualquier causa fue de 0,28 (IC del 95 %, 0,22 a 0,37; P <0,001) ( Fig. 1A).
La mediana de supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador fue de 25,1 meses (IC del
95 %, 22,1 a no se pudo estimar) con trastuzumab deruxtecán en comparación con 7,2 meses (IC del 95
%, 6,8 a 8,3) con trastuzumab emtansina (índice de riesgo, 0,26; 95 % IC, 0,20 a 0,35, P <0,001) (Fig.
S2). El análisis de subgrupos mostró un beneficio en la supervivencia libre de progresión (según la
evaluación de una revisión central independiente ciega) con trastuzumab deruxtecán sobre trastuzumab
emtansina en todos los subgrupos, incluido el subgrupo definido según el número de líneas de
tratamiento previo. El cociente de riesgos instantáneos para la progresión de la enfermedad o la muerte
por cualquier causa fue de 0,33 entre los pacientes que no habían recibido ninguna línea o una línea de
terapia previa y de 0,28 entre los que habían recibido dos o más líneas de terapia previa ( Fig. 1B ).
Figura 2.
Primer análisis intermedio de supervivencia global.
En el momento del corte de datos para el análisis intermedio, el porcentaje de pacientes que estaban
vivos a los 12 meses era del 94,1 % (IC del 95 %, 90,3 a 96,4) con trastuzumab deruxtecán y del 85,9 %
(IC del 95 %, 80,9 a 89,7) con trastuzumab emtansina ( Fig. 2 ). La diferencia entre los grupos de
tratamiento no alcanzó el límite preespecificado de significancia (P<0,000265) (cociente de riesgo de
muerte, 0,55; IC del 95 %, 0,36 a 0,86; P=0,007). Un total de 33 de los 261 pacientes (12,6 %) del grupo
de trastuzumab deruxtecán y 53 de los 263 pacientes (20,2 %) del grupo de trastuzumab emtansina
habían muerto en la fecha de corte de los datos.
Figura 3.
Actividad antitumoral.
Se produjo una respuesta general en el 79,7 % (IC del 95 %, 74,3 a 84,4) de los pacientes que recibieron
trastuzumab deruxtecan en comparación con el 34,2 % (IC del 95 %, 28,5 a 40,3) de los que recibieron
trastuzumab emtansina ( Fig. 3y Tabla S3). Un total de 42 pacientes (16,1 %) en el grupo de trastuzumab
deruxtecán tuvieron una respuesta completa en comparación con 23 pacientes (8,7 %) en el grupo de
trastuzumab emtansina. La enfermedad progresiva fue la mejor respuesta global en 3 pacientes (1,1 %)
en el grupo de trastuzumab deruxtecán y en 46 pacientes (17,5 %) en el grupo de trastuzumab
emtansina; el porcentaje de pacientes que tuvieron control de la enfermedad (definida como respuesta
completa, respuesta parcial o enfermedad estable) fue del 96,6 % en el grupo de trastuzumab
deruxtecán y del 76,8 % en el grupo de trastuzumab emtansina. Después de completar el tratamiento de
prueba, 78 pacientes en el grupo de trastuzumab deruxtecan y 164 pacientes en el grupo de trastuzumab
emtansine recibieron un nuevo tratamiento anticanceroso sistémico (Tabla S4).
LA SEGURIDAD
La mediana de duración del tratamiento fue de 14,3 meses (rango, 0,7 a 29,8) con trastuzumab
deruxtecan y 6,9 meses (rango, 0,7 a 25,1) con trastuzumab emtansine. La incidencia de eventos
adversos tras el inicio del tratamiento fue similar en el grupo de trastuzumab deruxtecán y en el grupo
de trastuzumab emtansina (99,6% y 95,4%, respectivamente) (Tabla S5). Se informaron eventos
adversos graves en 49 de 257 pacientes (19,1 %) en el grupo de trastuzumab deruxtecán y en 47 de 261
pacientes (18,0 %) en el grupo de trastuzumab emtansina. La incidencia de eventos adversos que dieron
lugar a la interrupción del tratamiento del ensayo fue mayor con trastuzumab deruxtecan que con
trastuzumab emtansina (13,6 % frente a 7,3 %). La incidencia de eventos adversos de grado 3 o superior
fue similar en los dos grupos (52,1% y 48,3%, respectivamente).
Tabla 2.
Eventos adversos relacionados con medicamentos más comunes y enfermedad pulmonar intersticial relacionada
con medicamentos o neumonitis adjudicada.
La incidencia de eventos adversos relacionados con el fármaco de cualquier grado fue del 98,1 % con
trastuzumab deruxtecán y del 86,6 % con trastuzumab emtansina, y la incidencia de eventos adversos
relacionados con el fármaco de grado 3 o 4 fue del 45,1 % y el 39,8 %, respectivamente. Los eventos
adversos de cualquier grado más comunes relacionados con el fármaco que se informaron en el grupo
de trastuzumab deruxtecan fueron náuseas (en el 72,8 % de los pacientes), fatiga (en el 44,7 %) y
vómitos (en el 44,0 %); la incidencia de cada uno de estos eventos fue menor en el grupo de
trastuzumab emtansina (27,6 %, 29,5 % y 5,7 %, respectivamente) ( Tabla 2). Se produjo alopecia de
cualquier grado relacionada con el fármaco en el 36,2 % de los pacientes del grupo de trastuzumab
deruxtecán y en el 2,3 % de los del grupo de trastuzumab emtansina. Los eventos adversos de grado 3 o
4 relacionados con el medicamento más comunes que ocurrieron después del inicio del tratamiento en
el grupo de trastuzumab deruxtecan fueron neutropenia (en 19,1 %), trombocitopenia (en 7,0 %),
leucopenia (en 6,6 %) y náuseas ( en 6,6%); estos eventos se informaron en el 3,1 %, 24,9 %, 0,4 % y 0,4
%, respectivamente, de los pacientes en el grupo de trastuzumab emtansina. No se informaron eventos
adversos de grado 5 relacionados con el medicamento con ninguno de los tratamientos.
El comité de adjudicación independiente que evaluó todos los casos potenciales de enfermedad
pulmonar intersticial o neumonitis identificó eventos relacionados con el fármaco en 27 pacientes (10,5
%) que recibieron trastuzumab deruxtecan (7 pacientes tuvieron eventos de grado 1, 18 tuvieron eventos
de grado 2 y 2 tuvieron eventos de grado 3). eventos) y en 5 pacientes (1,9 %) que recibieron
trastuzumab emtansina (4 tuvieron eventos de grado 1 y 1 tuvo un evento de grado 2) ( Tabla 2). No
ocurrieron tales eventos de grado 4 o 5 en ninguno de los grupos de tratamiento, y la mayoría de los
pacientes se recuperaron en el momento del corte de los datos (Tabla S6). En el grupo de trastuzumab
deruxtecan, la mediana de tiempo hasta la aparición de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
fue de 168 días (rango, 33 a 507) y 3 pacientes tuvieron más de un evento, según lo evaluó el comité de
adjudicación (1 paciente tuvo dos eventos de grado 2). eventos, 1 paciente tuvo tres eventos de grado 2 y
1 paciente tuvo un evento de grado 1 y un evento de grado 2). Se produjo la interrupción del tratamiento
del ensayo debido a enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis en 21 pacientes (8,2 %) que
recibieron trastuzumab deruxtecán y en 3 pacientes (1,1 %) que recibieron trastuzumab emtansina.
Se notificó una disminución de la fracción de eyección en 6 pacientes (2,3 %) del grupo de trastuzumab
deruxtecán y en 1 paciente (0,4 %) del grupo de trastuzumab emtansina. Todos los eventos de
disminución de la fracción de eyección se informaron como grado 2 y todos se resolvieron sin que se
tomaran medidas, con la excepción de la disminución en 1 paciente en el grupo de trastuzumab
deruxtecan cuya fracción de eyección permaneció comprometida. Se notificó disfunción ventricular
izquierda (grado 1; se resolvió sin tomar medidas) en 1 paciente adicional que recibió trastuzumab
deruxtecan. Todos los pacientes que presentaron disminución de la fracción de eyección o disfunción
del ventrículo izquierdo se encontraban asintomáticos, sin reporte de insuficiencia cardiaca.
Discusión
Entre los pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2, el riesgo de progresión de la
enfermedad o muerte fue menor entre los que recibieron trastuzumab deruxtecán que entre los que
recibieron trastuzumab emtansina. La duración de la supervivencia libre de progresión, según la
evaluación de una revisión central independiente ciega, fue significativamente mayor con trastuzumab
deruxtecan que con trastuzumab emtansine. A los 12 meses, el 75,8 % de los pacientes del grupo de
trastuzumab deruxtecán estaban vivos sin progresión en comparación con el 34,1 % de los del grupo de
trastuzumab emtansina (índice de riesgo, 0,28; P<0,001). Además, la mediana de supervivencia libre de
progresión según la evaluación del investigador indicó un beneficio de aproximadamente 1,5 años. El
beneficio fue constante en los subgrupos clave, incluidos los que se basan en el estado del receptor de
hormonas, el tratamiento previo con pertuzumab, antecedentes de enfermedad visceral, presencia o
ausencia de metástasis cerebrales estables y número de líneas de terapia previa. En todas las
evaluaciones de la supervivencia libre de progresión (revisión central, revisión del investigador y análisis
de subgrupos), los cocientes de riesgos instantáneos indican una reducción de aproximadamente el 70
% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte con trastuzumab deruxtecán en comparación
con trastuzumab emtansina.
La mediana de supervivencia libre de progresión estimada de 6,8 meses (según la evaluación central)
con trastuzumab emtansina en este ensayo es más baja que la informada anteriormente en el ensayo
EMILIA, en el que se inscribieron pacientes desde 2009 hasta 2011. En el ensayo EMILIA, el la mediana
de supervivencia libre de progresión fue de 9,6 meses con trastuzumab emtansina y de 6,4 meses con
lapatinib más capecitabina (índice de riesgo de progresión o muerte, 0,65; IC del 95 %, 0,55 a 0,77;
P<0,001), hallazgos que llevaron a la aprobación de trastuzumab emtansina para el tratamiento de
pacientes que habían sido tratados previamente con trastuzumab y un taxano en el contexto de
enfermedad metastásica. 8Las diferencias en la eficacia observada de trastuzumab emtansina entre el
ensayo actual y el ensayo EMILIA pueden deberse a diferencias en el uso previo de pertuzumab. La
mayoría de los pacientes del ensayo actual habían recibido previamente tratamiento con pertuzumab.
En el momento del ensayo EMILIA, pertuzumab era un fármaco en investigación. 16 La duración más
corta de la supervivencia libre de progresión observada aquí con trastuzumab emtansina es consistente
con lo informado en estudios más recientes que evaluaron la eficacia de trastuzumab emtansina
después del tratamiento de primera línea con pertuzumab y trastuzumab en combinación con un taxano
para la enfermedad metastásica, incluido el Ensayo KATE2 y estudios en entornos del mundo real, en
los que la mediana de supervivencia libre de progresión osciló entre 3,0 y 6,8 meses. 17-20En este ensayo,
el porcentaje de pacientes que estaban vivos sin progresión no difirió sustancialmente entre el subgrupo
de pacientes en el grupo de trastuzumab emtansina que había recibido tratamiento previo con
pertuzumab y aquellos que no habían recibido dicho tratamiento; sin embargo, la estratificación no
distinguió entre el uso de pertuzumab como terapia adyuvante y su uso como tratamiento para la
enfermedad metastásica. Además, este ensayo incluyó pacientes de países en los que trastuzumab
emtansina aún no estaba fácilmente disponible, circunstancia que motivó la inclusión de pacientes que
estaban recibiendo líneas de terapia posteriores y que aún cumplían con los criterios de inclusión.
Llama la atención que, al estratificar según el número de líneas de terapia previa,
Una tendencia en la supervivencia general que muestra un beneficio con trastuzumab deruxtecan en
relación con trastuzumab emtansine se evidencia por una separación temprana y sostenida de las curvas
de supervivencia. El valor de P no cruzó el umbral predeterminado de significación estadística; 407
pacientes siguen siendo seguidos.
Casi todos los pacientes (96,6%) tuvieron control de la enfermedad con trastuzumab deruxtecan. Se
observó una respuesta completa en casi el doble de pacientes en el grupo de trastuzumab deruxtecán
que en el grupo de trastuzumab emtansina (16,1 % frente a 8,7 %). Entre los pacientes que recibieron
trastuzumab deruxtecan, solo el 1,1 % tuvo enfermedad progresiva como la mejor respuesta general en
comparación con el 17,5 % que recibió trastuzumab emtansina. Las respuestas con trastuzumab
deruxtecan fueron generalmente rápidas, con una mediana de tiempo hasta la respuesta
correspondiente a la primera exploración del tumor programada después de comenzar el tratamiento.
La incidencia de eventos adversos tras el inicio del tratamiento fue similar en el grupo de trastuzumab
deruxtecán y en el grupo de trastuzumab emtansina (99,6% y 95,4%, respectivamente). El perfil de
seguridad de trastuzumab deruxtecan fue similar al observado en el ensayo DESTINY-Breast01. Sin
embargo, la incidencia de enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis fue numéricamente menor en
el ensayo actual que en otros ensayos clínicos de trastuzumab deruxtecan, 12,21,22sin eventos de grado 4
o 5 reportados. Esta diferencia en los resultados puede explicarse por el hecho de que los pacientes de
este ensayo recibieron una línea de tratamiento anterior y por el hecho de que existe un mayor
reconocimiento de estos eventos adversos. En el ensayo DESTINY-Breast01, la aparición de enfermedad
pulmonar intersticial o neumonitis se identificó como un riesgo importante asociado con trastuzumab
deruxtecan. A medida que evolucionaba el conocimiento de que la enfermedad pulmonar intersticial y
la neumonitis eran eventos de especial interés, se incorporaron pautas de manejo para la enfermedad
pulmonar intersticial y la neumonitis en el programa de ensayos clínicos DESTINY. La mayoría de los
eventos relacionados con el fármaco de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis en este ensayo
fueron de grado 1 o 2, con solo dos eventos informados como de grado 3.
Las pautas de manejo para la enfermedad pulmonar intersticial y la neumonitis recomiendan

monitorear de cerca los signos y síntomas para identificar eventos potenciales y manejar activamente la
atención con modificación de la dosis, tratamiento y suspensión obligatoria de trastuzumab deruxtecan
después de la aparición de cualquier evento de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis de grado
2 o más alto. Las interrupciones del tratamiento del ensayo debido a enfermedad pulmonar intersticial
o neumonitis representaron más de la mitad de las interrupciones relacionadas con el fármaco como
resultado de eventos adversos en el grupo de trastuzumab deruxtecan. Aparte de la enfermedad

pulmonar intersticial y la neumonitis, el porcentaje de pacientes que interrumpieron el tratamiento del
ensayo debido a un evento adverso fue similar en los dos grupos de tratamiento.
Estos datos demostraron la superioridad de trastuzumab deruxtecán sobre trastuzumab emtansina en la

reducción del riesgo de progresión o muerte en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2
positivo que habían sido tratadas previamente con trastuzumab y un taxano. El tratamiento con
trastuzumab deruxtecan se asoció con enfermedad pulmonar intersticial adjudicada y neumonitis, pero
la incidencia de estos eventos fue numéricamente menor en este ensayo que en ensayos anteriores; la
vigilancia cuidadosa es esencial en su uso clínico. Trastuzumab deruxtecan es un nuevo tratamiento
eficaz para pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 que han sido tratadas
previamente con trastuzumab y un taxano, así como con pertuzumab cuando esté disponible. 23
Funding and Disclosures

Apoyado porDaiichi Sankyoy AstraZeneca.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo de
este artículo en NEJM.org.
Una declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores está disponible con el texto completo
de este artículo en NEJM.org.
Agradecemos a los pacientes que participaron en este ensayo, así como a sus familias y cuidadores; el personal
y los investigadores en todos los sitios del ensayo; y Marianna B. Johnson, Ph.D., y Alya R. Raphael, Ph.D., de
ApotheCom, por su asistencia editorial y médica en la redacción de una versión anterior del manuscrito.
afiliaciones de autor
Del Centro Internacional de Cáncer de Mama, Grupo Quirónsalud, Barcelona, el Departamento Científico,
Medica Scientia Innovation Research, Valencia, y el Departamento de Medicina, Facultad de Ciencias
Biomédicas y de la Salud, Universidad Europea de Madrid, Madrid — todos en España (J. Cortés ); Centro
Médico Asan, Facultad de Medicina de la Universidad de Ulsan, Ulsan (S.-BK), Hospital Universitario Nacional
de Seúl, Instituto de Investigación del Cáncer (S.-AI) y Hospital Bundang de la Universidad Nacional de Seúl
(JHK), Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Seúl , y Samsung Medical Center (YHP), Seúl, y
Severance Hospital, Yonsei University, Yonsei (MHK), todos en Corea del Sur; el Departamento de Oncología,
Hospital Universitario Nacional Cheng Kung, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Cheng Kung,
Tainan (W.-PC), y el Departamento de Cirugía, Hospital General de Veteranos de Taipei, Facultad de Medicina,
Universidad Nacional Yang-Ming Chiao Tung (L.-MT), Centro de Cáncer Sun Yat-Sen de la Fundación Koo (C.-
FC) y Hospital de la Universidad Nacional de Taiwán y Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de
Taiwán (C.-SH), Taipéi, todos en Taiwán; Clínica de Pesquisas e Centro de Estudos em Oncologia Ginecológica
e Mamária (RH) e Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (VP), São Paulo, y
Hospital Nossa Senhora da Conceição, Porto Alegre (JLP), todos en Brasil; Hospital del Centro de Cáncer de
Aichi, Aichi, Japón (HI); Instituto de Investigación Sarah Cannon, Oncología de Tennessee, Nashville (EH); el
Departamento de Oncología y Hematología–Oncología de la Universidad de Milán y la División de Desarrollo
Temprano de Fármacos del Instituto Europeo de Oncología, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico,
ambos en Milán (GC); el Hospital del Cáncer, la Academia China de Ciencias Médicas y la Facultad de
Medicina de la Unión de Pekín, Pekín (BX); la Universidad de Hong Kong, Hong Kong (JWYC); Daiichi Sankyo,
Basking Ridge, Nueva Jersey (CL, YL, J. Cathcart, EB); AstraZeneca, Gaithersburg, MD (SV); y la Escuela de
Medicina David Geffen y el Centro Oncológico Integral Jonsson, Universidad de California, Los Ángeles, Los
Ángeles (SAH).
Se puede contactar al Dr. Cortés en jacortes@vhio.net o en el Centro Internacional de Cáncer de Mama,

Marquesa de Vilallonga 12, 08017, Barcelona, España.
Se proporciona una lista de investigadores en el ensayo DESTINY-Breast03 en el Apéndice complementario ,

disponible en NEJM.org.
Material suplementario
Resumen de la investigación PDF 262 KB
Protocolo PDF 7917KB
Apéndice complementario PDF 679KB
Formularios de divulgación PDF 1222KB
Declaración de intercambio de datos PDF 72 KB
Referencias (23)
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https://gco.iarc.fr/today/home).
Google Académico
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Crossref Web of Science Medline Google Scholar

Trastuzumab Deruxtecan Versus Trastuzumab Emtansine para El Cáncer de Mama Traducido

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12/11/22, 22:10 Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine para el cáncer de mama | NEJM

Trastuzumab deruxtecán versus trastuzumab emtansina para

March 24, 2022

N Engl J Med 2022; 386:1143-1154

Chinese Translation 中文翻译

Realizamos un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico y de fase 3 para comparar la eficacia y la

Trastuzumab deruxtecan (también conocido como T-DXd y DS-8201) es un conjugado de anticuerpo y

Características demográficas y clínicas basales.

Análisis de Kaplan-Meier y análisis de subgrupos de supervivencia libre de progresión.

Primer análisis intermedio de supervivencia global.

Las pautas de manejo para la enfermedad pulmonar intersticial y la neumonitis recomiendan

resultado de eventos adversos en el grupo de trastuzumab deruxtecan. Aparte de la enfermedad

Estos datos demostraron la superioridad de trastuzumab deruxtecán sobre trastuzumab emtansina en la

Funding and Disclosures

Se puede contactar al Dr. Cortés en jacortes@vhio.net o en el Centro Internacional de Cáncer de Mama,

Se proporciona una lista de investigadores en el ensayo DESTINY-Breast03 en el Apéndice complementario ,

Protocolo PDF 7917KB

Apéndice complementario PDF 679KB

Formularios de divulgación PDF 1222KB

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