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Revista de
Medicina clínica

Consulte
Avances en el diagnóstico y tratamiento de la leucemia
linfoblástica aguda pediátrica
Hiroto Inaba 1,2,* y Ching-Hon Pui 1,2

1 Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN 38105, EE.UU.; ching-hon.pui@stjude.org

2 Departamento de Pediatría, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee, Memphis, TN 38163,
EE.UU.
* Correspondencia: hiroto.inaba@stjude.org; Tel.: +1-901-595-3300; Fax: +1-901-521-9005

Resumen: L o s resultados de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediátrica han mejorado notablemente
durante las últimas cinco décadas. Tales mejoras han sido posibles gracias a la incorporación de
nuevas tecnologías diagnósticas, la administración eficaz de agentes quimioterapéuticos
convencionales y la prestación de mejores cuidados de apoyo. Ahora que las tasas de supervivencia
a 5 años superan el 90% en los países de renta alta, el objetivo para la próxima década es mejorar
aún más la supervivencia hasta alcanzar el 100% y minimizar los efectos adversos relacionados
con el tratamiento. A partir de los análisis del genoma completo, especialmente los de
secuenciación del ARN, la LLA puede clasificarse en más de 20 subtipos de linaje B y más de 10
subtipos de linaje T con implicaciones pronósticas y terapéuticas. La respuesta al tratamiento es
otro factor pronóstico crítico, y el análisis detallado de la enfermedad mínima residual puede
detectar niveles tan bajos como una célula de LLA entre 1 millón de células totales. Este análisis
detallado puede facilitar el uso racional de la terapia molecular dirigida y la inmunoterapia, que
comproba han surgido como nuevas estrategias de tratamiento que pueden sustituir o reducir el uso de la
r ror quimioterapia convencional.
actualiza

Palabras clave: leucemia linfoblástica aguda; pediátrica; avances; diagnóstico; tratamiento

Cita: Inaba, H.; Pui, C.-H.
Avances en el diagnóstico y tratamiento
de la enfermedad aguda pediátrica
4.0/).
Leucemia linfoblástica. J. Clin. Med.
2021, 10, 1926. https://
doi.org/10.3390/jcm10091926

Editor académico: Tadeusz Robak

Recibido: 31 de marzo de 2021

Aceptado: 25 de abril de 2021
Publicado: 29 abril 2021

Nota del editor: MDPI se mantiene

neutral con respecto a las
reclamaciones jurisdiccionales en los
mapas publicados y las
a f i l i a c i o n e s institucionales.

Copyright: © 2021 por los autores.

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Este artículo es un artículo de acceso
abierto distribuido bajo los términos y
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Commons Attribution (CC BY)
(https://
creativecommons.org/licenses/by/
1. Introducción
Cada año se
diagnostican
aproximadamente 6.000
nuevos casos de leucemia
linfoblástica aguda (LLA)
en Estados Unidos [1-4].
La LLA es el cáncer
pediátrico más común
(representa
aproximadamente el 25%
de los diagnósticos de
cáncer), y una clasificación de riesgo estratificada, determinada por factores clínicos (por ejemplo,
aproximadamente el 60%
de todos los casos ocurren
en niños y adolescentes
menores de 20 años, con
una incidencia anual de
36,2 por 1 millón de
personas y una edad pico
de incidencia de dos a
J. Clin. Med. 2021, 10, 1926. https://doi.org/10.3390/jcm10091926
cinco años (en la que hay >90 casos por 1 millón de personas) [5]. La LLA se
diagnostica con mayor frecuencia en niños que en niñas, con una proporción aproximada
de 1,3:1. La incidencia anual de la LLA difiere notablemente según la raza y el grupo
étnico; hay 40,9 casos por millón en la población hispana, 35,6 casos por millón en la
población blanca y 14,8 casos por millón en la población negra [6]. Los casos de LLA se
clasifican a grandes rasgos como LLA-B o LLA-T en función del inmunofenotipo, siendo la
LLA-B aproximadamente el 85% de los casos, aunque este porcentaje puede variar en
función de la edad en el momento del diagnóstico, la raza o la etnia.
Actualmente, la supervivencia de los pacientes pediátricos con LLA tratados en países
de renta alta supera el 90% (Figura 1) [1-4]. La quimioterapia se administra en cuatro
fases importantes: inducción de la remisión, consolidación, reinducción (intensificación
retardada) y continuación (mantenimiento). La quimioterapia se administra en función de
la edad (1-9,9 años frente a <1 o ≥10 años) y el recuento de leucocitos (WBC)).
recuentos (<50 × 109/L frente a ≥50 × 109/L) en el momento del diagnóstico), análisis
citogenético y genómico de
y la evaluación de la respuesta con un ensayo de enfermedad mínima residual (EMR). El
ajuste de la dosis basado en estudios farmacodinámicos y farmacogenómicos y los
cuidados de apoyo (por ejemplo, la prevención y el tratamiento de infecciones) también
han contribuido sustancialmente a mejorar los resultados. Por lo tanto, las
dosis/programas actuales de la quimioterapia "convencional" se han optimizado
realmente.
https://www.mdpi.com/journal/jcm
J. Clin. Med. 2021, 10, 1926 2 de 34

Jude. Supervivencia global de los pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda tratados en los estudios St.

Con la elevada tasa de supervivencia actual, es difícil seguir mejorando los resultados
con la quimioterapia convencional. Jude Total Therapy XV (SG a 5 años: 93,5%) y XVI (SG
a 5 años: 94,3%) (Figura 1) [7,8]. La mayoría de los quimioterápicos convencionales fueron
aprobados por la FDA antes de 1980 (Tabla 1), y su intensidad terapéutica se ha llevado al
límite de la tolerancia. En consecuencia, una mayor intensificación de la quimioterapia
convencional sólo podría conducir a una mejora mínima de los resultados globales y a un
aumento de los efectos adversos.
Recientemente se han introducido varios agentes moleculares dirigidos y enfoques
inmunoterápicos que prometen mejorar los resultados. Para que estos agentes se utilicen
de forma óptima, es fundamental la caracterización genética detallada de las células
leucémicas y la evaluación de la respuesta mediante la ERM en pacientes individuales. En
esta revisión, examinaremos los subgrupos genéticos de la LLA, la evaluación de la ERM y
las estrategias de tratamiento más recientes.
J. Clin. Med. 2021, 10, 1926 3 de 34

Tabla 1. Medicamentos representativos utilizados en el tratamiento de pacientes con leucemia

linfoblástica aguda y año de aprobación por la Food and Drug Administration estadounidense.

Fármacos Año de aprobación en

EE.UU. * Quimioterapia convencional
Mercaptopurina 1953
Metotrexato 1953
Prednisona 1955
Dexametasona 1958
Ciclofosfamida 1959
Vincristina 1963
Tioguanina 1966
Citarabina 1969
Doxorrubicina 1974
L-asparaginasa 1978
Daunorubicina 1979
Nuevas formulaciones o agentes
Pegaspargasa 1994
Nelarabina 2005
Erwinase 2011
Inyección de liposomas de sulfato de vincristina 2012
Calaspargase 2018
Terapia molecular dirigida
Inhibidores de ABL1
Imatinib 2001
Dasatinib 2006
Nilotinib 2007
Ponatinib 2012
Inhibidor de JAK
Ruxolitinib 2011
Inhibidores de BCL-2 y BCL-XL
Venotoclax 2016
Navitoclax NA
Inhibidores del proteasoma
Bortezomib 2003
Carfilzomib 2012
Ixazomib 2015
Inhibidores mTOR
Sirolimus 1999
Temsirolimus 2007
Everolimus 2009
Inhibidores de la metiltransferasa del ADN
Azacitidina 2004
Decitabina 2006
Inhibidores de la histona deacetilasa
Vorinostat 2006
Panobinostat 2015
Inhibidor de la bromodominio
JQ1 NA
Inhibidor DOT1
Pinometostato NA
Inhibidor de la menina
SNDX-5613 NA
J. Clin. Med. 2021, 10, 1926 4 de 34

Cuadro 1 Cont.

Fármacos Año de aprobación en

EE.UU. * Inmunoterapia
Anticuerpos no conjugados
Rituximab (CD20) 1997
Ofatumumab (CD20) 2009
Epratuzumab (CD22) NA
Daratumumab (CD38) 2015
Alemtuzumab (CD52) 2001
Anticuerpo bispeciflc
Blinatumomab (CD19) 2014
Células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR)
Tisagenlecleucel (CD19) 2017
Conjugado anticuerpo-fármaco
Inotuzumab ozogamicina (CD22) 2017
* La aprobación de la US Food and Drug Administration no se limita a las indicaciones para la leucemia linfoblástica
aguda pediátrica. Abreviatura: NA, no aprobado.

2. Caracterización genética de la leucemia linfoblástica aguda

El enfoque revolucionado del análisis genómico subdivide la LLA pediátrica en más
de 30 subgrupos genéticos [9-11]. En la LLA-B, los subtipos genómicos recurrentes se
caracterizan por aneuploidía cromosómica, es decir, hiperdiploidía (>50 cromosomas) o
hipodiploidía (<44 cromosomas), y por reordenamientos: Fusión ETV6/RUNX1, fusión
TCF3/PBX1, fusión BCR/ABL1 y reordenamiento KMT2A (MLL) (Figura 2 y Tabla 2).
Las anomalías genéticas recientemente identificadas mediante análisis genómicos
exhaustivos incluyen la LLA similar a BCR/ABL1 (LLA similar a Ph), la amplificación
intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21), la LLA con reordenamiento DUX4, la
LLA con reordenamiento ZNF384, la LLA con reordenamiento MEF2D, la LLA con PAX5
alterado (PAX5alt), la LLA con reordenamiento NUTM1 y la LLA similar a
ETV6/RUNX1. La caracterización de las anomalías genéticas en las células de la LLA es
importante para identificar anomalías genéticas desfavorables e incorporar terapia
molecular dirigida para reducir el riesgo de recaída.

Tabla 2. Subtipos genéticos y enfoque terapéutico.

Categorí Características Enfoque terapéutico

a Leucemia linfoblástica B
Genética de bajo riesgo
ETV6/RUNX1 Excelente pronóstico Reducción de intensidad, basado en MRD
Hiperdiploidía Excelente pronóstico Reducción de intensidad, basado en
MRD La mayoría tienen deleciones ERG focales y
DUX4-arreglado resultado favorable a pesar de Intensidad de dosis estándar, basada en
Alteraciones de IKZF1 MRD
Genética de riesgo
intermedio
Mayor incidencia en afroamericanos, Intensidad de la dosis estándar,
TCF3/PBX1
cadena µ citoplasmática basada en la ERM, terapia
intratecal intensiva
PAX5alt Fusiones, mutaciones o amplificaciones de PAX5 Intensidad de dosis
estándar, basada en MRD PAX5 p.Pro80Arg Alteraciones frecuentes de
Inhibidores
Intensidad de dosis estándar, basada en MRD
la vía de señalización JAK

La edad pico y el pronóstico varían

ZNF384- Intensidad de dosis estándar, basada en
según la pareja de fusión, la expresión
rearreglado MRD
de marcadores mieloides
J. Clin. Med. 2021, 10, 1926 5 de 34

Cuadro 2 Cont.

Categorí Características Enfoque terapéutico

a Leucemia linfoblástica B
Copias adicionales del cromosoma
iAMP21 21, Intensificación de la terapia
peor resultado con
terapia de baja
intensidad
Poco frecuente; más común en
NUTM1-arreglado * Intensidad de dosis estándar, basada en MRD
lactantes, excelente pronóstico
Genética de alto riesgo
24-31 cromosomas, mutaciones Intensificación de la terapia, basada en
Casi haploide
activadoras de Ras, inactivación MRD, inhibidores de BCL-2
de IKZF3
Intensificación de la terapia, basada en
32-39 cromosomas, mutaciones TP53 MRD, inhibidores de BCL-2
Poco
(somáticas y germinales)
hipodiploide
Mejora el pronóstico con inhibidores Inhibidores de ABL1, inhibidores de BCL-2
BCR/ABL1
de ABL1, deleciones comunes de
IKZF1
CRLF2 reordenado (IGH-CRLF2,
BCR/ABL1-like; JAK-STAT
P2RY8-CRLF2), JAK1/2, EPOR, IL7R, Inhibidores de JAK, inhibidores de BCL-2
mutación activadora
Mutación SH2B3
Lesiones activadoras de quinasas,
BCR/ABL1-like; clase ABL1 Inhibidores de ABL1, inhibidores
potencialmente susceptibles de
inhibición de quinasas.
de BCL-2, inhibidores de DOT1L,
Común en la LLA infantil, inhibidores de menina,
KMT2A (MLL)-arreglado
pocos mutaciones
inhibidores del proteasoma, inhibidores de la
cooperativas
histona desacetilasa, inhibidores de BCL-2
Morfología de leucemia de células B Inhibidores de la histona deacetilasa,
MEF2D-
maduras, cadena µ citoplasmática inhibidores del proteasoma
rearreglado
TCF3-HLF Poco frecuente; pronóstico desalentadorInhibidores de BCL-2
Perfil de expresión génica similar al de
ETV6/RUNX1- Intensificación de la terapia, basada en MRD
ETV6-RUNX1 pero carece de fusión
como *
Leucemia linfoblástica T
Desregulación de TAL1, TAL2, LYL1,
Intensidad de dosis estándar, basada en MRD,
LMO1, Precursor no precoz de células T LMO2, TLX1 (HOX11), TLX3 (HOX11L2),
nelarabina, inhibidores de BCL-2
y HOXA; mutación
activadora de
Intensidad de dosis estándar, basada en
NOTCH1 Aproximadamente el 25% de
mutación activadora de JAK-STAT con T-ALL MRD, nelarabina, inhibidores JAK, inhibidores
los pacientes BCL-2

Fusión con BCR y NUP214, Intensidad de dosis estándar, basada en la

fusiones ABL1 (por ejemplo, NUP214-ABL1)potencialmente susceptibles a la ERM, inhibidores de ABL1, nelarabina,
tirosina inhibidores de BCL-2
inhibición de cinasas
Mutaciones en reguladores Intensidad de dosis estándar, basada en
transcripcionales, MRD, inhibidores JAK, inhibidores
Señalización ALLJAK-STAT y Ras de precursores BCL-2
tempranos de células T, y
modificadores epigenéticos
* Subgrupos recién identificados, necesarios para confirmar su pronóstico en un mayor número de pacientes. Abreviaturas: EMR: enfermedad
mínima residual; iAMP21: amplificación intracromosómica del cromosoma 21; LLA: leucemia linfoblástica aguda.
J. Clin. Med. 2021, 10, 1926 6 de 34

Figura 2. Distribución de los subtipos genéticos Jude Total Therapy Study XVI y en pacientes con LLA-T tratados en
estudios del Children's Oncology Group y evaluados genéticamente como parte de la iniciativa Therapeutically Applicable
Research to Generate Effective Treatments [11,12]. Los porcentajes son la incidencia aproximada en la LLA pediátrica. La
LLA-B se clasifica como enfermedad de riesgo bajo, intermedio o alto. Para la LLA-T, no hay subtipos genéticos claramente
asociados con los resultados, pero el grupo en su conjunto se considera un grupo de riesgo intermedio. Abreviaturas:
LLA, leucemia linfoblástica aguda.

3. Subgrupos genéticos de bajo riesgo

3.1. ETV6/RUNX1-Rearranged ALL
La LLA reordenada ETV6/RUNX1 representa aproximadamente el 20% de la LLA
pediátrica y se asocia con excelentes resultados [13]. Hasta el 5% de los recién nacidos
normales son portadores de la fusión ETV6/RUNX1 al nacer [14], y se requieren
segundos hits oncogénicos postnatales ambientales o espontáneos para inducir una
leucemia manifiesta [15,16]. Los pacientes con la fusión ETV6/RUNX1 son buenos
candidatos para reducir la intensidad de la quimioterapia si sus respuestas iniciales a la
ERM son buenas [17,18]. En un estudio aleatorizado de pacientes con LLA de riesgo
estándar incluidos en el protocolo ALL 2000 de la Associazione Italiana di Ematologia e
Oncologia Pediatrica-Berlin-Frankfurt-Münster (AIEOP-BFM) se comprobó si las
reducciones de dosis en un 30% para la dexametasona y en un 50% para la vincristina, la
doxorrubicina y la ciclofosfamida durante la fase de intensificación retardada daban lugar
a resultados comparables a los del brazo histórico [19]. Aunque este estudio dio lugar a
peores resultados para el brazo de reducción de dosis en su conjunto, los resultados en
pacientes con fusión ETV6/RUNX1 y en aquellos con edades comprendidas entre 1 y 6
años fueron equivalentes para los dos brazos. Además, en el estudio L92-13 del Grupo de
Estudio del Cáncer Infantil de Tokio, en el que sólo se administró quimioterapia intensiva
durante un año, sólo dos tercios de los pacientes incluidos experimentaron una remisión
continua, pero aquellos con reordenamientos ETV6/RUNX1 y TCF3/PBX1 obtuvieron
excelentes resultados con este tratamiento abreviado [20]. Cabe destacar que los pacientes con
hiperdiploidía elevada no obtuvieron buenos resultados en este estudio.
J. Clin. Med. 2021, 10, 1926 7 de 34

3.2. LLA hiperdiploide

La LLA hiperdiploide es el subtipo más común de LLA y representa hasta el 25%
de la LLA pediátrica. Diferentes grupos de estudio han identificado este subtipo con un
índice de ADN de 1,16 o superior [21], un número cromosómico de 51 a 67 [22], o
trisomía de los cromosomas 4 y 10 (trisomía doble) [23]. Son frecuentes las ganancias no
aleatorias de los cromosomas 4, 10, 14, 17 y 21. El metotrexato es particularmente útil
para tratar este subtipo de LLA, y la respuesta de la enfermedad está influenciada por la
acumulación intracelular de metabolitos activos de poliglutamato de metotrexato
(MTXPGs), que es mayor en la LLA hiperdiploide que en la LLA ETV6/RUNX1, LLA
TCF3/PBX1, o LLA-T [24-26]. Esto se debe en parte a la mayor expresión del gen que
codifica el transportador de influjo de folato SLC19A1 en la LLA hiperdiploide, resultante
de la presencia de un cromosoma 21 adicional adquirido somáticamente en el que se
localiza este gen. Por lo tanto, entre los pacientes con fracaso de la inducción, aquellos
con LLA hiperdiploide tuvieron mejores resultados que los de otros subgrupos porque
respondieron bien al metotrexato en dosis altas, que se administra típicamente como
terapia post-inducción, y estos pacientes pueden ser rescatados incluso sin un trasplante
de células hematopoyéticas (TCH) [27].
Los pacientes con fusión ETV6/RUNX1 e hiperdiploidía y ERM negativa el día 15
(como en la Terapia Total XVI de St. Jude) o el día 19 (como en la Terapia Total XV) y
al final de la terapia de inducción tienen un pronóstico excelente [11,17,18]. Jude, los
pacientes con fusión ETV6/RUNX1 e hiperdiploidía se tratan provisionalmente en el
grupo de bajo riesgo (riesgo estándar del Instituto Nacional del Cáncer [NCI])
independientemente de su edad o recuento de glóbulos blancos en el momento del
diagnóstico, pero aquellos pacientes con niveles elevados de ERM en el día 15 (≥1%) o
al final del tratamiento de inducción (≥0,01%) o con afectación extramedular (sistema
nervioso central o testículos) se tratan posteriormente en el grupo de riesgo estándar
(riesgo alto del NCI). Este enfoque ha tenido éxito, con excelentes resultados para ambos
subgrupos [11,13,17].

3.3. DUX4-Rearranged ALL

La LLA con reordenamiento DUX4 es un subtipo recientemente identificado que se
observa entre el 3% y el 5% de los casos de LLA pediátrica. El reordenamiento ocurre
más comúnmente en el locus de la cadena pesada de inmunoglobulina (IGH) y resulta en
la expresión de la proteína DUX4 con un C-terminal truncado [28-30]. Esta forma
truncada se une a una región intragénica del factor de transcripción ERG de la familia
ETS (gen relacionado con ETS) y suele dar lugar a la expresión de un fragmento de
proteína ERG C-terminal que es un inhibidor dominante-negativo de la función del ERG
de tipo salvaje. La LLA-B reordenada por DUX4 tiene un inmunofenotipo único (CD2 y
CD371 positivos), y puede obtenerse un resultado favorable, incluso con la deleción de
IKZF1, ajustando la intensidad de la quimioterapia en función de la ERM [31,32].

4. Subgrupos genéticos de alto riesgo en la LLA-B

4.1. LLA hipodiploide
La LLA hipodiploide, que se define por tener menos de 44 cromosomas o un índice
de ADN inferior a 0,81, representa entre el 1% y el 2% de la LLA pediátrica. Se asocia a
malos resultados, con una SSC del 50% al 55% [33,34]. Puede clasificarse en tres
subtipos distintos: casi haploide (24 a 31 cromosomas), hipodiploide baja (32 a 39
cromosomas) e hipodiploide alta (40 a 43 cromosomas). La LLA casi haploide se asocia
con mutaciones de la vía Ras (particularmente en NF1) y deleción de IKZF3 [35]. La
LLA de bajo hipodiploide se caracteriza por mutaciones TP53 en las células leucémicas
en más del 90% de los casos y también en la línea germinal en aproximadamente el 50%
de los pacientes, además de las alteraciones somáticas en IKZF2 y RB1. Por lo tanto, los
pacientes con LLA de bajo hipodiploide deben someterse a pruebas en la línea germinal
para detectar variantes patogénicas en la línea germinal de TP53 (es decir, síndrome de
Li-Fraumeni) para permitir la modificación del tratamiento con el fin de evitar el uso de
agentes carcinogénicos y con fines de consulta genética [36]. Es importante distinguir la
LLA hipodiploide "enmascarada", en la que el clon hipodiploide está duplicado, de la
verdadera LLA hiperdiploide, teniendo en cuenta las posibles mutaciones de TP53 en la
J. Clin. Med. 2021, 10, 1926 8 de 34

línea germinal y el mal pronóstico de la LLA hipodiploide [37]. Recientemente, dos

estudios multicéntricos demostraron que el TCH no confiere ningún beneficio en la LLA
hipodiploide.
J. Clin. Med. 2021, 10, 1926 9 de 34

LLA, en particular para los pacientes con ERM negativa tras el tratamiento de inducción
de la remisión, para los que la SSC fue de aproximadamente el 70% [33,34]. Por lo tanto,
se puede considerar el tratamiento de los pacientes con ERM persistentemente positiva
con agentes moleculares dirigidos, como los inhibidores de BCL-2 y los inhibidores de
PI3K, o con inmunoterapia, como la terapia con anticuerpos biespecíficos o la terapia
con receptores de antígenos quiméricos (CAR) de células T [35,38,39].

4.2. LLA positiva para BCR/ABL1 (cromosoma Filadelfia)

La LLA positiva para BCR/ABL1 representa aproximadamente entre el 2% y el 3% de la
LLA pediátrica [40]. Antes de que se dispusiera de los inhibidores de la tirosina cinasa
(ITC), la supervivencia de los pacientes tratados únicamente con quimioterapia
convencional era desalentadora, y el TCH de un donante emparentado compatible o de
un donante no emparentado durante la primera remisión sólo conseguía la curación en
aproximadamente el 50% de los niños [41]. La combinación del TKI imatinib con
quimioterapia multiagente mejoró significativamente los resultados, con un aumento de
la supervivencia libre de enfermedad a 5 años hasta el 70% en el estudio AALL0031 del
Grupo de Oncología Infantil [42]. Un TKI de segunda generación, dasatinib, se dirige tanto
a la quinasa ABL1 como a la SRC, tiene una actividad contra BCR/ABL1 aproximadamente
300 veces más potente que la del imatinib y puede atravesar la barrera hematoencefálica
[40]. El estudio AALL0622 del Children's Oncology Group, en el que se utilizó dasatinib a 60
mg/m2/día, no mostró ninguna mejora en los resultados en relación con los del estudio

AALL0031 precedente, en el que se administró imatinib (340 mg/m2/día) con la misma

quimioterapia de base [43]. Sin embargo, el Chinese Children's Cancer Group ha demostrado que
los pacientes que recibieron dasatinib (80 mg/m2/día) tuvieron una SSC y una SG
significativamente mejores y una tasa de recaída menor en comparación con los que
recibieron imatinib (300 mg/m2/día) en un estudio ran- domizado [44]. Ponatinib pertenece
a una generación más reciente de TKI y tiene una potente actividad tanto en la LLA
positiva para BCR/ABL1 de tipo salvaje como en las formas mutantes (p. ej., con la
mutación gatekeeper ABL1 T315I) [40]. El tratamiento con ponatinib en combinación
con ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina y dexametasona (hiper-
CVAD), alternado con dosis altas de metotrexato y citarabina, dio lugar a una excelente
SSC a 2 años en adultos con LLA BCR/ABL1-positiva de diagnóstico reciente [45]. El uso de
ponatinib en combinación con un régimen pediátrico que incluya asparaginasa y
glucocorticoides puede resultar difícil, ya que ponatinib también se asocia a un mayor
riesgo de trombosis y pancreatitis. En pacientes adultos con LLA positiva para BCR/ABL1,
un régimen sin quimioterapia con glucocorti- coide y dasatinib seguido de blinatumomab y
dasatinib se asoció a una elevada respuesta molecular y altas tasas de supervivencia con
pocos efectos adversos [46]. No obstante, los resultados de un estudio preclínico reciente
sugieren que dasatinib puede afectar negativamente a la eficacia de blinatumomab [47];
se necesitan estudios adicionales para determinar si estos dos agentes deben utilizarse por
separado.

4.3. LLA similar a BCR/ABL1 (cromosoma Filadelfia)

La LLA similar a BCR/ABL1 (cromosoma Filadelfia) se identificó inicialmente como un
subgrupo de leucemias con un perfil de expresión génica de las células leucémicas similar
al de la LLA positiva a BCR/ABL1 y frecuentes alteraciones de IKZF1, pero sin la fusión
BCR/ABL1 [48,49]. Aunque el porcentaje puede variar en función de la etnia de los
pacientes, esta variante se da en aproximadamente el 3% de los casos de LLA pediátrica
y se asocia a peores resultados. Se observa comúnmente en pacientes con enfermedad de
alto riesgo según el NCI; sin embargo, la LLA similar a BCR/ABL1 también se observa
en pacientes con enfermedad de riesgo estándar según el NCI, y el pronóstico se asocia
con los niveles de ERM durante y al final de la inducción [50,51]. Muchos grupos de
estudio han identificado las lesiones genéticas asociadas con la LLA similar a
BCR/ABL1, y éstas se clasifican en tres grupos principales: Mutaciones activadoras de la
señalización JAK-STAT, fusiones de clase ABL1 y alteraciones que son menos comunes
y que involucran otras quinasas [52,53].
Las mutaciones activadoras de la señalización JAK-STAT constituyen el grupo más
numeroso y son genéticamente más diversas [52,53]. Los reordenamientos de CRLF2
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(P2RY8/CRLF2 e IGH/CRLF2) y las mutaciones (CRLF2 F232C) conducen a la

sobreexpresión de CRLF2, que puede detectarse mediante citometría de flujo, y estas
mutaciones están presentes en aproximadamente la mitad de los casos de LLA tipo
BCR/ABL1, siendo más frecuentes en pacientes con ascendencia nativa americana. La
mayoría de las
J. Clin. Med. 2021, 10, 1926 11 de 34

En este grupo se observan mutaciones JAK1 y JAK2. Otras mutaciones activadoras de la

señalización JAK-STAT están presentes en aproximadamente el 10% de los casos de
LLA similar a BCR/ABL1 e incluyen fusiones JAK2 (translocaciones o deleciones
intersticiales) que retienen el dominio tirosina quinasa, reordenamientos truncantes EPOR (por
ejemplo, con IGH, IGK y LAIR1), inserciones/deleciones de IL7R en el dominio
transmembrana y deleciones o mutaciones de SH2B3 (un regulador negativo de la
señalización JAK-STAT, cuya mutación aumenta la señalización JAK-STAT).
Actualmente se está probando en ensayos clínicos un inhibidor de JAK, el ruxolitinib
[53].
Las fusiones de clase ABL1 implican ABL1, ABL2, CSF1R, PDGFRB y, en raras ocasiones,
PDGFRA y LYN y se observan en el 15% al 20% de los casos de LLA tipo BCR/ABL1 [52,53].
Los pacientes pediátricos con fusiones de clase ABL1 tienen malos resultados cuando son
tratados con regímenes que no contienen un TKI, incluso cuando reciben un régimen
de quimioterapia de alto riesgo y/o TCH [54]. Como se observa en las fusiones JAK2,
se trata de fusiones quiméricas dentro del marco que conservan el dominio tirosina
quinasa y, por lo tanto, son sensibles al tratamiento con inhibidores de ABL1 como
imatinib y dasatinib [52,55].
Otras alteraciones activadoras de quinasas poco frecuentes incluyen las de NTRK3, FLT3,
PTK2B y TYK2, y los estudios preclínicos han demostrado la eficacia del tratamiento de
estas variantes con un inhibidor de TRK, un inhibidor de FLT3, un inhibidor de FAK y un
inhibidor de TYK2, respectivamente [52,53].

4.4. KMT2A-Rearranged ALL

El gen KMT2A (MLL) está localizado en el cromosoma 11q23 y puede reordenarse
con más de 80 genes asociados diferentes, que se observan tanto en la leucemia linfoide
como en la mieloide [56]. La LLA reordenada por KMT2A se caracteriza por el fenotipo
de células pro-B CD10 negativas con coexpresión de marcadores mieloides. Representa
aproximadamente el 5% de la LLA pediátrica y el 75% de la LLA infantil. En la LLA
infantil, el reordenamiento KMT2A se adquiere en el útero y se asocia con resultados
desalentadores, especialmente en lactantes menores de 6 meses en el momento del
diagnóstico con un recuento de glóbulos blancos ≥300 × 109/L o con una respuesta
deficiente a la prednisona [56]. Aunque se realizaron dos estudios internacionales
aleatorizados para examinar la terapia estándar frente a la terapia más intensiva antes de
la terapia de mantenimiento (el estudio Interfant- 99) y la terapia de consolidación de
tipo mieloide frente a la de tipo linfoide (el estudio Interfant-06), no hubo diferencias
significativas en los resultados entre las intervenciones o los estudios [57,58]. El
reordenamiento de KMT2A da lugar al ensamblaje de un complejo multiproteico único
con DOT1L, BRD4 y menina [59]. Por lo tanto, existe un gran potencial para la terapia
molecular dirigida con inhibidores de DOT1L, bromodominio, menina y BCL-2. Se
puede considerar la inmunoterapia con blinatumomab y células T CAR autólogas o
alogénicas, aunque existe la posibilidad de un cambio de linaje a leucemia mieloide
aguda (LMA) [56].

4.5. MEF2D-Rearranged ALL

La LLA con reordenamiento MEF2D se observa en aproximadamente el 1% de
los casos de LLA pediátrica. El gen MEF2D puede reorganizarse con varios genes
asociados: BCL9 (el más común), CSF1R, DAZAP1, HNRNPUL1, SS18 y FOXJ2 [9,10]. La
LLA reordenada por MEF2D se caracteriza por una edad avanzada en el momento del
diagnóstico (mediana, 14 años), una morfología de leucemia de células B maduras
(blastos leucémicos grandes, densamente basófilos y muy vacuolados), un inmunotipo
único (expresión débil o ausente de CD10, alta expresión de CD38 y cadena µ de
inmunoglobulina citoplasmática) y un mal pronóstico debido a la recaída temprana
[60-62]. La expresión exógena de MEF2D/BCL9 en una línea celular de LLA-B promovió el
crecimiento celular, aumentó la expresión de HDAC9 (una diana conocida de MEF2D) e
indujo resistencia a la dexametasona [60]. Las células leucémicas derivadas de pacientes
fueron sensibles a los inhibidores de la histona deacetilasa (vorinostat y panobinostat) y
a un inhibidor del proteasoma (bortezomib) in vitro y en modelos de xenoinjerto. Los
inhibidores de ABL1 pueden dirigirse contra MEF2D/CSF1R.
J. Clin. Med. 2021, 10, 1926 12 de 34

4.6. TCF3/HLF-Rearranged ALL

La LLA con reordenamiento TCF3/HLF es un subtipo de LLA poco frecuente (representa
<0,5% de los casos) pero muy agresivo. En la mayoría de los casos es resistente a la
quimioterapia convencional y tiene resultados extremadamente pobres incluso con
quimioterapia intensificada y TCH [63]. LLA con TCF3/HLF reordenado
J. Clin. Med. 2021, 10, 1926 13 de 34

La LLA se caracteriza por el enriquecimiento de firmas de genes de células madre y

mieloides, deleciones de PAX5 y VPREB1, y mutaciones de genes de la vía Ras. El
reordenamiento TCF3/HLF desempeña un papel como factor de transcripción pionero en
el reclutamiento de EP300 para impulsar MYC, y la inhibición de EP300 reduce la
expresión génica dependiente de TCF3/HLF y el crecimiento de la LLA [64]. Los
perfiles de actividad farmacológica y los estudios preclínicos han mostrado una actividad
sorprendente de un inhibidor de BCL-2, el veneto- clax [63]. Además, los nueve
pacientes con LLA reordenada por TCF3/HLF experimentaron una remisión molecular
tras ser tratados con blinatumomab, y cuatro de ellos se encuentran en remisión a largo
plazo tras un TCH, lo que sugiere que un enfoque inmunoterápico puede superar la
resistencia a la quimioterapia [65].

5. Subtipos genéticos de riesgo intermedio en la LLA-B

5.1. TCF3/PBX1-Rearranged ALL
La LLA reordenada TCF3/PBX1 se genera con la translocación t(1;19)(q23;p13) y
está presente en aproximadamente el 2% al 5% de los casos de LLA pediátrica,
expresando comúnmente la cadena µ citoplasmática (un fenotipo pre-B) [66]. Al igual
que en la LLA con ETV6/RUNX1, la fusión genética preleucémica TCF/PBX1 está
presente en aproximadamente el 0,6% de los recién nacidos sanos [67]. La incidencia de
esta variante de leucemia es mayor en afroamericanos [68], y un estudio de asociación de
genoma completo identificó un locus de riesgo de línea germinal en una región
intergénica entre BCL11A y PAPOLG: rs2665658 [69]. En el estudio St. Jude Total XV, que
eliminó la irradiación craneal, la LLA con reordenamiento TCF/PBX1 se asoció con una
mayor incidencia de recaída en el SNC pero una menor incidencia de recaída
hematológica en comparación con otras formas de LLA-B [7,66]. En los pacientes
tratados en el estudio Total XVI, la incidencia de recaída en el SNC se redujo como resultado
de la mayor frecuencia de tratamientos intratecales tempranos [8]. En el estudio TCCSG L92-
13, la LLA reordenada TCF3/PBX1 tuvo excelentes resultados con 1 año de
quimioterapia intensiva desde el diagnóstico [20].

5.2. Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21)

La LLA con amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21) se caracteriza
por la presencia de copias adicionales de una región del cromosoma 21 que incluye RUNX1 (cinco
o más copias por célula), y puede estar asociada con la translocación robertsoniana de la
línea germinal rob(15;21) [70,71]. La LLA iAMP21 se observa en aproximadamente el
1% al 2% de los casos de LLA pediátrica y se asocia con una edad avanzada (mediana, 9
años) y recuentos bajos de GB. Los cambios citogenéticos y genéticos secundarios
incluyen la ganancia del cromosoma X, la pérdida o deleción del cromosoma 7, las
deleciones de ETV6 y RB1, y la inactivación de SH2B2 por pérdida de heterocigosidad
neutra en número de copias del cromosoma 12q [72,73]. Los pacientes con iAMP21
tuvieron resultados desalentadores cuando fueron tratados con un régimen de riesgo
estándar de baja intensidad del NCI [74,75]. Aunque el tratamiento intensificado ha
mejorado significativamente los resultados de estos pacientes, su SSC sigue siendo
inadecuada, aproximadamente del 70%. Por lo tanto, también pueden considerarse candidatos a
nuevas terapias introducidas recientemente.

5.3. Subtipos impulsados por PAX5: PAX5alt y PAX5 p.Pro80Arg

PAX5 es el factor de transcripción de los linfocitos B que es esencial para las
primeras etapas del desarrollo de las células B [76,77]. Las alteraciones de la línea
germinal del gen PAX5 predisponen a los pacientes a la LLA, y las alteraciones
somáticas de PAX5 se observan con frecuencia en la LLA pediátrica (por ejemplo, las
deleciones focales de PAX5 están presentes en aproximadamente el 30% de la LLA con
reordenamiento ETV6/RUNX1) [77]. Las dos alteraciones distintas de PAX5 que inician
la enfermedad y que dan lugar a la LLA PAX5alt y PAX5 p.Pro80Arg representan
aproximadamente del 3% al 5% y menos del 1% de la LLA infantil, respectivamente
[9,10]. La LLA-B PAX5alt se caracteriza por diversas alteraciones de PAX5, incluyendo
reordenamientos (más comúnmente con ETV6 o NOL4L), mutaciones de secuencia y
amplificación intragénica. PAX5 p.Pro80Arg se caracteriza por una mutación universal
J. Clin. Med. 2021, 10, 1926 14 de 34

p.Pro80Arg con deleción o mutación del alelo restante y alteraciones en los genes de las
vías Ras y JAK-STAT. Los pacientes con LLA-B PAX5alt o PAX5 p.Pro80Arg tienen
un pronóstico intermedio [9,10].
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5.4. ZNF384-Rearranged ALL

El reordenamiento ZNF384 se observa en aproximadamente el 1% al 2% de los
casos de LLA infantil y en la mitad de los casos de leucemia aguda de fenotipo mixto
B/mieloide (MPAL) en niños. Este reordenamiento tiene más de 10 genes asociados,
como EP300, TCF3, TAF15 y CREBBP [62,78,79]. En la LLA-B, la edad de aparición y
el pronóstico difieren según la fusión asociada: con la fusión EP300/ZNF384, la edad
media de aparición es de 11 años y los resultados son excelentes, mientras que con la
fusión TCF3/ZNF384, la edad media de aparición es de 5 años y hay recaídas tardías
ocasionales [78,80]. El inmunofenotipo de la LLA-B reordenada con ZNF384 se
caracteriza por una expresión negativa o débil de CD10 y una expresión aberrante de
CD13 y/o CD33 [78,80]. Al igual que con la LLA-B con reordenamiento ETV6/RUNX1 y
TCF3/PBX1, un estudio en gemelos monocigóticos mostró que la fusión TCF3/ZNF384
puede ocurrir in utero, sugiriendo que un progenitor hematopoyético fetal es la célula de
origen en este subgrupo de LLA [81]. Es importante destacar que las alteraciones
genómicas secundarias y los perfiles de expresión génica para los casos de LLA-B con
ZNF384 y LMP-B/mieloide son esencialmente indistinguibles, lo que sugiere que la
terapia dirigida a la LLA debe iniciarse para los pacientes con LMP-B/mieloide recién
diagnosticados [79]. Debido a su inherente plasticidad de linaje, la leucemia reordenada
por ZNF384 puede desarrollar un cambio de linaje en la recaída (de LLA a LMA o
viceversa) bajo la presión selectiva de la quimioterapia convencional o la inmunoterapia.

6. Otros subtipos de LLA-B recientemente identificados

6.1. ETV6/RUNX1-Like ALL
La LLA similar a ETV6/RUNX1 se observa en el 1% al 3% de los casos de LLA
pediátrica y es particularmente común en niños pequeños [9,10,30]. Tiene un perfil de
expresión génica y un inmunofenotipo similares a la LLA con ETV6/RUNX1, pero carece
de la fusión ETV6/RUNX1. Dentro de este grupo, se han descrito alteraciones en
ETV6, IKZF1 y TCF3. Dado que el número de pacientes identificados hasta la fecha es
pequeño y se han notificado varias recaídas, es importante evaluar los resultados reales
de los pacientes de este grupo, que parecen ser peores que los de los pacientes con
LLA reorganizada por ETV6/RUNX1.

6.2. NUTM1-Rearranged ALL

La LLA con reordenamiento NUTM1 se observa en el 5% al 7% de todos los
lactantes con LLA y representa el 21,7% de la LLA infantil sin reordenamiento KMT2A,
pero es muy rara en niños (representa menos del 1% en esa población) [9,10,82,83]. Los
genes asociados incluyen ACIN1, CUX1, BRD9 y ZNF618. En un estudio internacional,
la SG a 4 años en 45 lactantes y 36 niños fue del 100%, lo que es indicativo de un
subtipo genético favorable, aunque s e necesitan más estudios para confirmar este
hallazgo y determinar si es posible reducir la intensidad del tratamiento [82].

7. Leucemia linfoblástica aguda T

La LLA-T representa aproximadamente entre el 12% y el 15% de la LLA pediátrica
y se caracteriza por tener una incidencia en niños dos o tres veces superior a la de las
niñas; una mayor proporción de pacientes de ascendencia africana, en los que la tasa es el
doble que en los pacientes de ascendencia europea; recuentos iniciales de glóbulos
blancos elevados; y mayores frecuencias de masa mediastínica y afectación del SNC
[12,84]. La mayor incidencia en varones puede explicarse en parte por mutaciones
inactivadoras o deleciones del gen supresor de tumores PHF6 en el cromosoma X, que se
observan en el 16% de los casos pediátricos de T-ALL [85]. Las alteraciones genéticas
en la T-ALL son diversas, y aún no se han identificado asociaciones claras con los
resultados. Por lo tanto, a diferencia de la B-ALL, la T-ALL carece de una clasificación
genética consensuada con implicaciones pronósticas. En la mayoría de los casos de T-
ALL, existe una expresión aberrante de factores de transcripción y oncogenes,
incluyendo TAL1, TAL2, LYL1, LMO1, LMO2, TLX1 (HOX11), TLX3 (HOX11L2), y
HOXA [86].
Las mutaciones activadoras de NOTCH1 y las alteraciones en CDKN2A/CDKN2B se
observan en más del 70% de los casos, y los reordenamientos de MLLT10 y KMT2A se
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observan cada uno en el 5% de los casos. Aproximadamente el 25% de los pacientes

presentan mutaciones activadoras de JAK-STAT, y las fusiones de ABL1
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con BCR y NUP214 se detectan ocasionalmente [86]. Estos pacientes son candidatos a
tratamiento con inhibidores de JAK e inhibidores de ABL1, respectivamente.
En la mayoría de los estudios, la supervivencia de los pacientes con T-ALL es entre
un 5% y un 10% peor que la d e l o s pacientes con B-ALL [12]. Con respecto a la
quimioterapia convencional, el componente de tratamiento de la fase IB del BFM que
incluye ciclofosfamida, citarabina y mercap- topurina es de mayor importancia para la T-
ALL que para la B-ALL [87]. En un estudio, los pacientes con T-ALL que recibieron
nelarabina tuvieron significativamente menos incidencias de recaída en el SNC (aislada y
combinada) en comparación con los pacientes que no recibieron nelarabina [88]. Sin
embargo, aproximadamente el 90% del total de pacientes y todos los pacientes tratados
con nelarabina recibieron irradiación craneal en este estudio aleatorizado; por lo tanto, la
eficacia de la nelarabina debe confirmarse en pacientes cuya enfermedad se maneja
únicamente con terapia intratecal. A continuación se describen los resultados del reciente
estudio aleatorizado de bortezomib [89].

LLA precursora de células T tempranas

La LLA de células T precursoras tempranas (ETP) representa entre el 10% y el 15% de las
LLA-T, y presenta un inmunofenotipo específico de desarrollo temprano de células T
(CD3+ citoplasmático, CD5débil, CD8-, CD1a-) con expresión aberrante de marcadores
de células mieloides y/o progenitoras tempranas [90]. Los rasgos genéticos de este
subtipo son similares a los de las células madre hematopoyéticas; se caracteriza por
alteraciones en reguladores transcripcionales, regulación epigenética y genes de la vía
JAK- STAT y Ras [86,91]. Además, la LLA-ETP comparte características genómicas con la
MPAL T/mieloide, con frecuentes alteraciones WT1 bialélicas y mutaciones en vías de
señalización (por ejemplo, en las vías JAK-STAT y FLT3) [79]. La ETP-ALL suele ser resistente
a los glucocorticoides, tiene una mayor incidencia de fracaso de la inducción,
especialmente después de la fase IA del BFM [92,93], y se asocia históricamente con
peores resultados [90,94]. Sin embargo, la LLA-TEP responde a un régimen que incluye
ciclofosfamida, citarabina y mercaptopurina (por ejemplo, la f a s e IB del BFM), y sus
resultados se están aproximando a los de la LLA-T no-TEP [92,93,95]. Los resultados de un
estudio preliminar sugirieron que los pacientes con ETP-ALL se beneficiarían del
tratamiento con venetoclax, un inhibidor de BCL-2 [96].

8. Enfermedad Residual Mínima

Aunque la subclasificación genética es esencial para la estratificación del riesgo, la
MRD tiene un impacto pronóstico y terapéutico igualmente importante [97-99]. La MRD
se ha cuantificado mediante citometría de flujo mul- tiparamétrica o mediante análisis
PCR de oligonucleótidos alelo-específicos. El ensayo de citometría de flujo utiliza el
inmunofenotipo aberrante específico de la leucemia, tiene una sen- sitividad típica del
0,01% y puede aplicarse a casi todos los casos de LLA [98,99]. Es rápido, permite una
cuantificación precisa de las células LLA y proporciona una visión general del estado de
la población de células hematopoyéticas. Sin embargo, puede ser difícil lograr una
sensibilidad superior al 0,01%, y el ensayo puede no detectar una población de LLA que
ha sufrido un cambio fenotípico, especialmente después de la inmunoterapia dirigida a
CD19 y/o CD22. El ensayo PCR amplifica transcritos de fusión específicos de leucemia
(disponibles para aproximadamente el 40% de los casos de LLA) o genes de
inmunoglobulina (Ig) o receptor de células T (TCR) (disponibles para aproximadamente
el 90% de los casos de LLA) con una sensibilidad del 0,001%, 10 veces la del ensayo de
citometría de flujo [98,99]. En el análisis RT-PCR de transcritos de fusión, existe la
posibilidad de degradación del ARN o contaminación cruzada de otras muestras. Para el
ADN de Ig y TCR, se necesitan cebadores a medida para cada paciente. Además, la LLA
puede ser oligoclonal y escapar a la detección por evolución clonal durante el
tratamiento. Recientemente, la secuenciación de próxima generación (NGS) de genes Ig
o TCR se ha aplicado para la detección de MRD (NGS MRD) con una sensibilidad tan
baja como 0,0001% (equivalente a detectar una célula de LLA entre 1 millón de células
totales) [100,101]. El uso de cebadores universales permite la detección de la evolución
clonal y también puede detectar el repertorio de fondo de células B y T normales. Con
esta tecnología, el NGS MRD negativo al final de la inducción se ha asociado con una
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SG del 100% entre los pacientes de riesgo estándar del NCI [102]. En pacientes
pediátricos con LLA que recibieron TCH, la ERM negativa pre-TCH y post-TCH se
asoció con un número significativamente menor de recaídas y una mejor supervivencia
[103]. El ensayo NGS MRD podría no verse afectado por los cambios fenotípicos
después de
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inmunoterapia, y la NGS MRD negativa después de la terapia con células T CAR

también se asoció con mejores resultados en comparación con los de los pacientes con
NGS MRD positiva entre los pacientes con MRD de flujo negativa [104]. Estos
beneficios clínicos darán lugar a un mayor uso de la NGS MRD en los protocolos
contemporáneos.
Al considerar la estratificación del riesgo, los médicos deben tener en cuenta los
niveles de ERM en combinación con la clasificación genética y los factores clínicos (por
ejemplo, la edad, el recuento de glóbulos blancos en el momento del diagnóstico y el
linaje) [17,18,97,105]. Los pacientes con características genéticas favorables eliminan la
ERM más rápidamente que aquellos con características genéticas desfavorables o T-ALL.
Además, como se ha observado en la LLA hiperdiploide y con reordenamiento
ETV6/RUNX1, algunos pacientes con características genéticas favorables pero con un
aclaramiento lento de la ERM pueden curarse intensificando su quimioterapia
posremisión [11,17,27]. Por el contrario, los pacientes con genética de alto riesgo tienen
resultados inferiores incluso cuando tienen ERM indetectable al final de la terapia de
inducción [11,17,18]. También es importante evaluar si una NGS MRD más sensible
puede identificar a los pacientes con mejores resultados entre los pacientes con
características genéticas de alto riesgo. Además, los pacientes con T-ALL que tenían
MRD negativa (<103) en el día 78 tenían un riesgo acumulativo de recaída similar al de
los pacientes que tenían MRD negativa en el día 33 [87]. En estos pacientes, el nivel de
ERM en el día 33 no era relevante, lo que sugiere que la respuesta de la ERM a la fase IB
del BFM (dos ciclos de ciclofosfamida, citarabina y mercaptopurina) es crítica en la T-
ALL.

9. Terapia emergente: Terapia molecular dirigida

9.1. Inhibidores de la tirosina cinasa
Los inhibidores de la tirosina cinasa se han empleado en combinación con la
quimioterapia estándar para mejorar su eficacia (Tabla 1). Como se ha descrito
anteriormente, los inhibidores de ABL1 (por ejemplo, imatinib, dasatinib, nilotinib y
ponatinib) se utilizan para tratar a pacientes con LLA positiva para BCR/ABL y fusiones
de clase ABL1 que se producen ocasionalmente en la LLA similar a BCR/ABL y en la
LLA-T [40,53,55]. Ruxolitinib se está probando en ensayos clínicos para pacientes con
mutaciones activadoras de JAK-STAT como las que se observan en la LLA y la T-ALL
similares a BCR/ABL (incluida la ETP-ALL) [53]. Actualmente, sin embargo, este
enfoque dirigido se limita a menos del 10% de los casos de LLA pediátrica. Una mayor
identificación de las mutaciones impulsoras de la LLA y sus dianas ampliará el uso de
los TKI. En este sentido, el perfil de sensibilidad a fármacos de la leucemia ex vivo
identificó que el 44,4% de las muestras de LLA-T infantil y el 16,7% de las muestras de LLA-
T adulta eran sensibles a dasatinib a través de la inhibición de la señalización preTCR-LCK
[106].

9.2. Inhibidores de BCL-2 y BCL-X L

Los miembros de la familia de proteínas del linfoma de células B 2 (BCL-2)
desempeñan funciones críticas en la vía intrínseca de la apoptosis mitocondrial a través
de interacciones entre proteínas pro-apoptóticas y anti-apoptóticas (Tabla 1) [107].
Venetoclax es un inhibidor selectivo de BCL-2 y desplaza a las proteínas proapoptóticas BIM
y BAX, lo que provoca la permeabilización de la membrana externa mitocondrial, la
liberación de citocromo c y la activación de las caspasas intracelulares, dando lugar a la
apoptosis. Los estudios preclínicos han demostrado que venetoclax es activo para las
leucemias del grupo genético de alto riesgo, como la LLA con reordenamiento KMT2A
[108], la LLA hipodiploide [38], la LLA con BCR/ABL positivo [109], la LLA con
reordenamiento TCF3/HLF [63] y la LLA-T (incluida la LLA ETP) [110,111]. La baja expresión
de CELSR2 se asocia con la sobreexpresión de BCL2 y la resistencia a los glucocorticoides en
células de LLA [112]. Venetoclax mitigó la resistencia a los glucocorticoides y tuvo
efectos sinérgicos con la prednisolona y la dexametasona.
Los estudios de fase I de venetoclax en combinación con quimioterapia en
pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA han demostrado que el régimen es
bien tolerado con eficacias pre liminares [113]. Dado que los resultados de un estudio
J. Clin. Med. 2021, 10, 1926 20 de 34

preclínico sugerían que las células de la LLA dependían tanto de BCL-2 como de
BCL-XL , se probó navitoclax (un inhibidor de BCL-2 y BCL-XL ) en combinación con
venetoclax y quimioterapia en pacientes pediátricos y adultos con LLA o linfoma
linfoblástico en recaída/refractario [114]. En 47 pacientes muy pretratados, la tasa de
remisión completa fue del 60%, lo que demuestra que el régimen tiene una eficacia
prometedora.
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9.3. Inhibidores del proteasoma

Los inhibidores del proteasoma han demostrado su eficacia en la LLA y actúan de
forma sinérgica con agentes quimioterápicos como los corticosteroides y la
doxorrubicina (Tabla 1) [115]. En 22 niños con LLA recidivante tratados con bortezomib
en combinación con vincristina, dexametasona, pegaspargasa y doxorrubicina, la tasa de
respuesta global fue del 73% [116]. En un estudio aleatorizado de pacientes con T-ALL o
linfoma linfoblástico T (T-LLy) recién diagnosticados, la adición de bortezomib a las
fases de inducción e intensificación retardada se asoció a mejores resultados, en
comparación con los de los pacientes que no recibieron bortezomib, en pacientes con T-
ALL de riesgo estándar e intermedio, así como en aquellos con T-LLy [89]. Sin
embargo, la adición de bortezomib se asoció a peores resultados en pacientes con LTA
de alto riesgo. Se están investigando nuevos inhibidores del proteasoma (carfilzomib e
ixazomib).

9.4. Otras terapias moleculares dirigidas

La desregulación de la vía PI3K/AKT/mTOR se observa con frecuencia en la LLA
y se asocia con la resistencia a la quimioterapia [117,118]. Se ha demostrado que los inhibidores
de mTOR inhiben el crecimiento de la LLA y revierten la resistencia a los
glucocorticoides y actúan sinérgicamente con otros agentes quimioterapéuticos, como
dexametasona, vincristina y doxorrubicina (Tabla 1) [119-121]. Un estudio de fase I de
everolimus con vincristina, prednisona, pegas- paragasa y doxorrubicina en niños y
adolescentes con LLA en primera recaída medular ocurrida más de 18 meses después de
la primera remisión completa mostró que el régimen era tolerable [122]. Diecinueve
(86%) de 22 pacientes enrolados tuvieron una segunda remisión completa, y 13 (68%) de
ellos tuvieron MRD negativa.
La modificación epigenética, la alteración bioquímica de la cromatina, se ha implicado
en la patogénesis del cáncer [123]. En lugar de cambios en la secuencia de
nucleótidos, las modificaciones epigenéticas implican la metilación del ADN y la
modificación de las histonas, que afectan a la actividad de los genes y a su expresión
celular. Estas modificaciones pueden silenciar genes supresores de tumores o activar
oncogenes. Son prevalentes en la LLA y están asociadas con la resistencia a la
quimioterapia y la recaída [124]. Las modificaciones epigenéticas pueden ser reversibles
con agentes dirigidos como los inhibidores de la ADN metiltransferasa y los
inhibidores de la histona deacetilasa (Tabla 1). En un estudio de fase 1 de decitabina y
vorinostat en combinación con vincristina, dexametasona, mitoxantrona y pegaspargasa,
se trató a 22 niños y adolescentes con LLA recidivante o refractaria [125]. Aunque este
régimen se asoció con una alta incidencia de complicaciones infecciosas, nueve
pacientes (39%) tuvieron una respuesta completa, y se observaron potentes
modulaciones farmacodinámicas de las vías biológicas asociadas con efectos
antileucémicos.

10. Terapia emergente: Inmunoterapia

Actualmente se utilizan tres categorías principales de inmunoterapia para la LLA
pediátrica (Figura 3 y Tabla 1): anticuerpos biespecíficos (por ejemplo, blinatumomab),
células T CAR y conjugados anticuerpo-fármaco (por ejemplo, inotuzumab) [126]. La
inmunoterapia se ha utilizado principalmente para la LLA-B porque los marcadores de
superficie CD19, CD20 y CD22 sólo se expresan en los linfocitos B y no en las células
madre hematopoyéticas u otros tejidos. Esta terapia puede erradicar no sólo los linfocitos
B-ALL sino también los linfocitos B normales, causando hipogammaglobulinemia, que
puede controlarse mediante la administración de inmunoglobulinas intravenosas o
subcutáneas. Para la T-ALL, se está investigando la terapia con anticuerpos (por ejemplo,
con daratumumab contra CD38) y células T CAR (por ejemplo, anti-CD1a, CD5 y CD7)
(Figura 3).
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Figura 3. Inmunoterapia en la leucemia linfoblástica aguda. Inmunoterapia en la leucemia linfoblástica aguda.

Abreviaturas: LLA, leucemia linfoblástica aguda; CAR, receptor de antígeno quimérico; TSLPR, receptor de linfopoyetina del
estroma tímico.

10.1. Terapia con anticuerpos biespecíficos

Blinatumomab tiene fragmentos de Fv biespecíficos de cadena única que unen los linfocitos
T CD3+ a las células leucémicas CD19+ y provocan una respuesta inmunitaria citotóxica
(Figura 3 y Tabla 1) [127,128]. Su uso está aprobado por la Food and Drug
Administration (FDA) de EE.UU. para la LLA-B pediátrica y de adultos en
recaída/refractaria y con ERM positiva. Los principales efectos adversos son el síndrome
de liberación de citoquinas y la neurotoxicidad, que coinciden con la activación de las
células T. Dos estudios aleatorizados en niños, adolescentes y adultos jóvenes con LLA-
B recidivante/refractaria de riesgo intermedio o alto demostraron que blinatumomab es
más beneficioso que la quimioterapia de con- solidación intensiva [129,130]. La pérdida
de expresión de CD19 es un mecanismo importante de resistencia al tratamiento con
blinatumomab y también se observa con la terapia de células T CAR. Las mutaciones
genéticas adquiridas en los exones 2-5 de CD19 o el splicing alternativo en el exón 2
producen una proteína truncada con un dominio transmembrana no funcional o ausente
y/o sin sitio de unión a anticuerpos [131,132]. La presión sostenida de anticuerpos CD19
puede dar lugar a cambios de linaje, tal y como se ha descrito en la LLA-B reordenada
por KMT2A y ZNF384 [133,134]. También se ha descrito una alteración en CD81, que
es una proteína chaperona para la maduración y el tráfico de la molécula CD19 desde el
aparato de Golgi hasta la superficie celular [135].

10.2. Células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR)

Las células T CAR expresan fragmentos Fv de cadena única contra marcadores de linaje B
(por ejemplo, CD19, CD22 o ambos) con dominios de señalización intracelular como 4-1BB o
CD28 con CD3ζ [136]. Un estudio internacional de fase 2 de células T CAR anti-CD19
(tisagenlecleucel) en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA-B
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recidivante/refractaria mostró una tasa de remisión completa del 81% a los 3 meses y una
SSC y SG del 73% y 90%, respectivamente, a los 6 meses [137]. Actualmente,
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tisagenlecleucel está aprobado para pacientes de hasta 25 años de edad con LLA-B
refractaria o en una segunda o posterior recaída. Varios grupos consideran que las células
T CAR son una terapia curativa, aunque otros las ven como una terapia puente hacia el
TCH. Al igual que con blinatumomab, el síndrome de liberación de citoquinas y la
neurotoxicidad se observan con frecuencia con la terapia de células T CAR [138]. La
administración preventiva de tocilizumab (un anticuerpo contra el receptor de IL-6)
disminuye la incidencia del síndrome de liberación de citoquinas grave sin comprometer
la eficacia de las células T CAR [139]. Los receptores de células T CAR también corren
un alto riesgo de infección, por lo que debe considerarse la profilaxis bacteriana y
fúngica hasta que se resuelva su neutropenia, además del suplemento de
inmunoglobulina y la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis jirovecii [140].
Los mecanismos de resistencia a la terapia con células T CAR incluyen la pérdida de
per- sistencia de las células T CAR y la aplasia de células B y la pérdida de antígenos en las
células ALL [141,142]. En el primer escenario, se consideran factores importantes el tipo de
molécula coestimuladora (por ejemplo, 4-1BB frente a CD28), el rechazo debido al
componente murino en tisagenlecleucel y el agotamiento de las células T. El uso de dos
moléculas coestimuladoras o nuevos tipos de molécula coestimuladora; células T CAR
humanizadas; estimulación in vivo con una vacuna CD19, citocinas o inhibidores del punto
de control; o la recogida temprana de células T durante el tratamiento para pacientes de alto
riesgo pueden superar este problema. Con respecto a la pérdida del antígeno diana, se están
investigando células T CAR que puedan dirigirse a otros antígenos (por ejemplo, CD22 o el
receptor de linfopoyetina del estroma tímico) o que puedan dirigirse simultáneamente a
antígenos duales (por ejemplo, CD19/CD22) y la administración de dos células T CAR
independientes que se dirijan a antígenos diferentes [143-147].
Para la recaída extramedular (por ejemplo, en el SNC y los testículos), las células T
CAR pueden migrar y mostrar efectos antileucémicos; por lo tanto, pueden considerarse
no sólo para recaídas aisladas en la médula ósea, sino también para recaídas
extramedulares aisladas o combinadas, evitando así la radioterapia [148,149].

10.3. Conjugados anticuerpo-fármaco

El inotuzumab ozogamicina es un anticuerpo anti-CD22 unido a la calicheamicina,
un antibiótico citotóxico antitumoral que provoca roturas de la doble cadena del ADN
[150]. Inotuzumab está actualmente aprobado para su uso en pacientes adultos con LLA-
B en recaída/refractaria. Se asocia al síndrome de obstrucción sinusoidal, especialmente
tras un TCH [150]. La dosificación semanal fraccionada de inotuzumab a una dosis
inferior a una dosis única administrada cada 3-4 semanas y un intervalo más largo entre
la administración de inotuzumab y el TCH (es decir, 2 meses o más) pueden reducir la
incidencia de este síndrome [151]. Además, se recomienda utilizar agentes
farmacológicos profilácticos (p. ej., u r s o d i o l ), limitar el uso de inotuzumab a dos
ciclos si se planea un TCH y evitar regímenes de acondicionamiento para TCH que
contengan agentes alquilantes duales (p. ej., tiotepa y melfalán) y fármacos
hepatotóxicos concomitantes (p. ej., azoles) [152]. En un estudio pediátrico de fase I que
utilizó dosis semanales fraccionadas para la LLA-B recidivante/refractaria, se observó una
remisión completa en el 80% de los pacientes y el 84% de los que disponían de datos de
citometría de flujo tenían una ERM negativa [153].

11. Conclusiones
El diagnóstico de la LLA, el tratamiento de los pacientes y la evaluación de la
respuesta al tratamiento han experimentado notables mejoras. La caracterización genética
detallada de las células de la LLA, la genómica y proteómica funcionales, y los ensayos
de sensibilidad a fármacos con modelos ex vivo y de xenoinjerto derivado de paciente
(PDX) para agentes moleculares dirigidos e inmunoterapia conducirán a nuevas
estrategias terapéuticas. Además, la evaluación de la genética de la línea germinal puede
conducir a la comprensión de la leucemogénesis, la predisposición al cáncer y las
diferencias en la respuesta y el metabolismo de los fármacos (farmacogenómica). La
investigación básica, translacional y clínica sobre la LLA no terminará hasta que todos
los pacientes puedan curarse sin complicaciones agudas ni secuelas tardías.
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Contribución de los autores: Conceptualización, H.I. y C.-H.P.; conservación de datos, H.I.;
redacción y preparación del borrador original, H.I.; redacción, revisión y edición, H.I. y C.-H.P.;
obtención de financiación, H.I. y C.-H.P. Todos los autores han leído y aceptado la versión
publicada del manuscrito.
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Financiación: Financiado en parte por la Cancer Center Core Grant CA21765 de los National
Institutes of Health y por la American Lebanese Syrian Associated Charities (ALSAC). Las
organizaciones financiadoras no intervinieron en el diseño ni en la realización del estudio, ni en la
recopilación, gestión, análisis e interpretación de los datos, ni en la preparación, revisión o
aprobación del manuscrito, ni en la decisión de presentarlo para su publicación. El contenido es
responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente la opinión oficial de los
Institutos Nacionales de Salud.
Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No procede.
Declaración de consentimiento informado: No procede.
Declaración de disponibilidad de datos: No procede la puesta en común de datos.
Agradecimientos: Los autores agradecen a Keith A. Laycock la edición científica del manuscrito.
Conflictos de intereses: Los autores no tienen ningún conflicto de intereses, incluyendo intereses
financieros específicos, relaciones o afiliaciones relevantes para el tema de este manuscrito.

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