Publicado en línea el 15 de agosto de 2013; DOI: 10.1158 / 1055-9965.

EPI-13-0560

Cáncer
Epidemiología,
Biomarcadores
Artículo de investigación
Y prevención

Factores reproductivos, heterogeneidad y subtipos de tumores mamarios en

mujeres de ascendencia mexicana

María Elena Martínez 1,2, Betsy C. Wertheim 3, Loki Natarajan 1,2, Richard Schwab 1, Melissa Bondy 5,
Adrian Daneri-Navarro 7, María Mercedes Meza-Montenegro 8, Luis Enrique Gutiérrez-Millán 9,
Abenaa Brewster 6, Ian K. Komenaka 4, y Patricia A. Thompson 3

Resumen
Antecedentes: Los datos publicados apoyan la presencia de heterogeneidad etiológica por subtipo de tumor de mama, pero pocos estudios han

evaluado esto en poblaciones hispanas.

Métodos: Evaluamos la prevalencia de subtipos tumorales y las asociaciones entre los factores reproductivos y los subtipos tumorales en 1,041
mujeres de ascendencia mexicana inscritas en un estudio binacional de cáncer de mama, solo de caso. Regresión logística multinomial comparando
HER2 þ Se realizaron tumores y cáncer de mama triple negativo (TNBC) a tumores luminales A.

Resultados: En comparación con las mujeres con tumores luminales A, las que tenían una edad más avanzada en el primer embarazo tenían menos

probabilidades de tener TNBC [OR, 0,61; Intervalo de confianza (IC) del 95%, 0,39–0,95], mientras que aquellos con tres o más embarazos a término tenían más

probabilidades de tener TNBC (OR, 1,68; IC del 95%, 1,10–2,55). Se mostró una probabilidad menor de TNBC para una menstruación más prolongada, ya sea antes

del primer embarazo (OR, 0,78; IC del 95%, 0,65 a 0,93 por 10 años) o la menopausia (OR, 0,79; IC del 95%, 0,69 a 0,91 por 10 años) . Las pacientes que

informaron haber amamantado durante más de 12 meses tenían más del doble de probabilidades de tener TNBC que los tumores luminales A (OR, 2,14; IC del 95%,

1,24–3,68). Asociaciones que comparan HER2 þ con tumores luminales A eran débiles o inexistentes excepto por el intervalo entre el último embarazo a término y el

diagnóstico de cáncer de mama.

Conclusiones: Los hallazgos muestran heterogeneidad etiológica por subtipo de tumor en una población de mujeres hispanas con perfiles

reproductivos únicos.

Impacto: La identificación de subtipos de tumores de mama etiológicamente distintos puede mejorar aún más nuestra comprensión de la enfermedad y ayudar a

proporcionar regímenes de tratamiento y prevención personalizados. Biomarcadores de Epidemiol del Cáncer Prev; 22 (10); 1853–61. 2013 AACR.

Introducción la escasez y duración de la menstruación también se ha asociado con un

mayor riesgo (2, 3).
Los factores de riesgo establecidos para el cáncer de mama incluyen edad
Las diferencias en los resultados de los pacientes según el estado del receptor de
avanzada, antecedentes familiares, alta densidad mamográfica y obesidad en la
hormonas tumorales, el receptor de estrógeno (RE) y el receptor de progesterona
enfermedad posmenopáusica pero no premenopáusica (1). Además, varios factores
(PR), así como el nivel de expresión del receptor epidérmico humano 2 (HER2) han
reproductivos, incluida la menarquia más temprana, la nuliparidad, la edad
dado lugar a una estratificación clínica rutinaria de los tumores en el entorno del
avanzada en el primer embarazo y el uso de terapia de reemplazo hormonal (TRH)
tratamiento. Los estudios de expresión génica han con fi rmado la existencia de
que contiene progestágenos sintéticos, se han asociado con un mayor riesgo de
subtipos de cáncer de mama distintos y reproducibles con diferencias moleculares
desarrollar cáncer de mama (1). Aunque los datos son
alineadas con el receptor hormonal y el estado de HER2 y al menos cuatro subtipos
de enfermedades principales (4). Paralelamente, los estudios epidemiológicos
proporcionan evidencia que apoya los efectos diferenciales de los factores de riesgo

Af de los autores fi enlaces: 1 Centro de Cáncer Moores; 2 Departamento de Medicina Familiar y Preventiva,
Universidad de California, San Diego, La Jolla, California; 3 Centro de Cáncer de Arizona, Universidad de
Arizona, Tucson; 4 Departamento de Cirugía, Centro Médico Maricopa, Phoenix, Arizona; 5 Departamento
de Pediatría, Dan L. Duncan Cancer Center, Baylor College of Medicine;
genéticos y reproductivos sobre el riesgo de desarrollar tumores con receptores
hormonales positivos o negativos, lo que respalda aún más la heterogeneidad
etiológica entre los tumores de mama.

6 Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, Houston, Texas;

7 Universidad de Guadalajara, Guadalajara; 8 Instituto Tecnológico de Sonora, CiudadObregón; y 9 Universidad
Como hemos señalado anteriormente (5), los estudios de casos únicos pueden
de Sonora, Hermosillo, México
servir como un paso inicial útil para comprender el grado de heterogeneidad etiológica
Autor correspondiente: María Elena Martínez, Universidad de California, San Diego, MooresCancerCenter,
3855HealthSciencesDrive, # 0901, LaJolla, CA 92093-0901. Teléfono: 858-822-3638; Fax: 858-822-2399;
al identificar las correlaciones entre los factores de riesgo y los subtipos de
Correo electrónico: e8martinez@ucsd.edu enfermedad. Además, se puede aprender mucho al evaluar el riesgo de enfermedad o
la heterogeneidad etiológica en poblaciones con distribuciones únicas de factores de
doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-13-0560 riesgo. Aquí, informamos sobre las diferencias reproductivas por
2013 Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer.

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Martinez y col.
subtipo de tumor en una serie de pacientes con alta fertilidad de casos de cáncer de
mama de mujeres de ascendencia mexicana, incluida una exploración novedosa de la
historia de la menstruación.
Materiales y métodos
Población de estudio
los Ella El Estudio Binacional de Cáncer de Mama es un estudio de caso
único de cáncer de mama invasivo; Los detalles del estudio se han descrito
previamente (6). Brevemente, utilizando el mismo protocolo e instrumentos de
recolección de datos, se reclutaron mujeres mexicanas y mexicoamericanas de
18 años o más dentro de los 24 meses del diagnóstico. Los sitios de
reclutamiento incluyeron dos en los Estados Unidos (Estados Unidos; el
Arizona Cancer Center en Tucson, AZ, que reclutó en todo Arizona; y el MD
Anderson Cancer Center en Houston, TX) y tres en México (la Universidad de
Sonora en Hermosillo, Sonora ; el Instituto Tecnológico de Sonora en Ciudad
Obregón, Sonora; y la Universidad de Guadalajara en Guadalajara, Jalisco).
Todos los sitios de reclutamiento utilizaron una estrategia de reclutamiento
predominantemente basada en clínicas. La contratación tuvo lugar desde
marzo de 2007 hasta junio de 2011, con tasas de respuesta que oscilan entre el
95% y el 99% (6). Del total de 1,151 casos elegibles, 110 (9.6%) tenían un
estado de ER desconocido, lo que arroja un tamaño de muestra de 1,041 para
el presente análisis (559 en EE. UU. Y 482 en México). La Junta de Revisión
Institucional de cada institución participante aprobó el protocolo del estudio y
todas las mujeres dieron su consentimiento informado.
Recolección de datos y definición de variables
Los datos de los factores de riesgo se determinaron a partir de un cuestionario
administrado por una entrevista e incluyeron la edad de la menarquia, la edad de
la menopausia, el número de embarazos a término (embarazos que duraron más
de 5 meses independientemente del resultado), la edad al primer embarazo a
término, antecedentes de lactancia materna, THS, y uso de anticonceptivos
hormonales (incluidas píldoras anticonceptivas, inyecciones, implantes, parches y
anillos vaginales). Para evaluar la asociación entre el historial de menstruación y el
subtipo de tumor, derivamos tres variables después de excluir a las mujeres que
informaron ciclos menstruales irregulares ( norte ¼ 62): (i) intervalo entre la edad
de la menarquia y la edad del primer embarazo a término, (ii) la duración de la
menstruación teniendo en cuenta el número de embarazos: [(edad de la
menopausia – edad de la menarquia) - (0,75 años
número de embarazos)], y (iii) duración de la menstruación
teniendo en cuenta los embarazos y la lactancia, que se obtiene de la siguiente
manera: [(edad en la menopausia – edad en la menarquia) - (0,75 años
número de embarazos)] -
(duración de la lactancia materna). En las dos últimas variables, sustituimos la edad en el
momento del diagnóstico por la edad en la menopausia para las mujeres premenopáusicas.
La edad en el momento del diagnóstico y los datos de los marcadores
tumorales para ER, PR y HER2 se extrajeron de los registros médicos. En la
abstracción, se dio prioridad a un valor numérico para el porcentaje de tinción
de células, donde la positividad de ER y PR se basó en un 1% o más de tinción
de células por inmunohistoquímica (IHC). Los casos se consideraron HER2 þ si
se amplifica según lo determinado por FISH (relación 2,2).
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Si no se dispone de resultados de FISH, una puntuación de intensidad de IHC
de 3/3 þ se consideró positivo, 2/2 þ equívoco y 0/1/1 þ negativo. Para la
clasificación de HER2, excluimos los casos con una puntuación de intensidad
IHC equívoca y sin datos FISH de los análisis ( norte ¼ 53). Los casos se
asignaron a una de las tres categorías de marcadores tumorales: luminal A (ER þ
y / o PR þ y HER2), HER2 þ ( independientemente del estado de ER o PR) y
cáncer de mama triple negativo (TNBC; ER, PR y HER2). Clasi fi camos HER2 þ
tumores independientes del estado del receptor hormonal según los datos de
que HER2 media la independencia endocrina (7) y probablemente sería un
factor etiológico compartido. En un análisis de sensibilidad, clasificamos los
casos con puntuación IHC equívoca y sin datos FISH para HER2 como HER2 y
los incluimos en los análisis; los resultados se mantuvieron sin cambios en
comparación con los presentados en las tablas.
análisis estadístico
Las estadísticas descriptivas (media / DE y proporciones) se calcularon por
separado para las características de los factores de riesgo por subtipo de tumor
y para el subtipo de tumor por país de residencia (EE. UU. O México). Las
asociaciones entre factores reproductivos y subtipos de tumores se probaron
mediante regresión logística multinomial, considerando los tumores luminales A
como grupo de comparación. Cada modelo generó un OR y un intervalo de
confianza (IC) del 95%. Debido a que el objetivo principal era cuantificar las
asociaciones entre los factores reproductivos y el subtipo de tumor como un
medio para comprender la heterogeneidad del tumor en lugar de construir
modelos de riesgo, las OR se ajustaron solo por edad en el momento del
diagnóstico (continuo) y país de reclutamiento (EE. Sin embargo, sí exploramos
la paridad y la lactancia materna juntos en un modelo dado el interés en
comprender el efecto independiente de cada uno. Las pruebas de tendencia se
realizaron modelando los factores de riesgo como variables continuas. Todos
los análisis estadísticos se realizaron con Stata 12.1 (StataCorp).
Resultados
La Tabla 1 presenta las distribuciones de factores de riesgo para los
participantes del estudio por subtipo de tumor. Los participantes con TNBC
eran más jóvenes al momento del diagnóstico que aquellos con luminal A o
HER2 þ Tumores. La duración de la menstruación y el intervalo entre la menarca
y el primer embarazo fueron los más cortos para las pacientes con TNBC. La
edad al primer embarazo a término fue la más baja entre las mujeres con
TNBC. La paridad fue alta en la población total (media de 3,6 nacimientos) y
fue la más alta entre las mujeres con TNBC. La lactancia materna fue más
prevalente y de mayor duración para las mujeres con TNBC.
edad de la menopausia y la menor prevalencia de uso de anticonceptivos
hormonales.
Observamos variaciones en la prevalencia de marcadores tumorales por
país (tabla 2). Se mostró una mayor proporción de tumores de RE para las
mujeres en México en comparación con las de EE. UU. Proporciones
ligeramente más altas de luminal A y HER2 þ se observaron tumores en los
Estados Unidos versus México. La prevalencia de TNBC fue del 16,7% en
general;
Epidemiología, biomarcadores y prevención del cáncer
 Publicado en línea el 15 de agosto de 2013; DOI: 10.1158 / 1055-9965.EPI-13-0560

Heterogeneidad del tumor mamario en hispanos

Tabla 1. Factores de riesgo en el Ella Estudio, por subtipo de tumor de cáncer de mama

Luminal A HER2 þ TNBC

norte ¼ 571 norte ¼ 225 norte ¼ 159

Edad al diagnóstico (años)

< 50 250 (43,8) 93 (41,3) 93 (58,5)

50 - 59 169 (29,6) 73 (32,4) 30 (18,9)
60 152 (26,6) 59 (26,2) 36 (22,6)
Media Dakota del Sur 52,3 12,2 53,2 12,2 50,1 13,3
Edad a la menarquia, años

< 13 261 (45,7) 104 (46,2) 64 (40,5)

13 310 (54,3) 121 (53,8) 94 (59,5)
Desconocido 0 0 1
Media Dakota del Sur 12,7 1,6 12,7 1,7 13,0 1,7
Paridad

Nulípara 58 (10,2) 25 (11,1) 9 (5,7)

1 - 2 niños 176 (30,8) 74 (32,9) 39 (24,5)
3 niños 337 (59,0) 126 (56,0) 111 (69,8)
Media SD (excluye nulíparas) 3,5 2.2 3,5 2.1 3,7 2.1
Edad a fi primer embarazo a término, año

< 21 201 (39,2) 77 (38,5) 68 (45,6)

21 - 24 133 (25,9) 55 (27,5) 42 (28,2)
25 179 (34,9) 68 (34,0) 39 (26,2)
Nulípara 58 25 9
Desconocido 0 0 1
Media Dakota del Sur 23,1 5.6 23,0 5.3 21,9 4.9
Tiempo desde el último embarazo a término, años

> 10 159 (64,4) 53 (57,0) 48 (60,0)

10 88 (35,6) 40 (43,0) 32 (40,0)
Posmenopáusica (o desconocida) 293 122 71
Premenopáusicas pero nulíparas 31 10 8
Media Dakota del Sur 13,5 7,6 13,5 8.2 12,1 7.7
Tiempo desde la menarquia hasta fi primer embarazo, año

<8 179 (34,9) 71 (35,5) 69 (46,6)

8 - 12 172 (33,5) 68 (34,0) 49 (33,1)
13 162 (31,6) 61 (30,5) 30 (20,3)
Nulípara 58 25 9
Desconocido 0 0 2
Media Dakota del Sur 10,3 5.8 10,2 5.5 8,9 5.2
Duración de por vida de la lactancia materna, meses

Nunca 134 (26,1) 58 (29,0) 23 (15,3)

Hasta 12 188 (36,7) 63 (31,5) 52 (34,7)
> 12 191 (37,2) 79 (39,5) 75 (50,0)
Nulípara 58 25 9
Media Dakota del Sur 18,3 28,7 21,5 36,5 24,8 34,9
Duración de la lactancia materna por nacimiento, meses

Nunca 134 (26,1) 58 (29,0) 23 (15,3)

>0 - 5 206 (40,2) 66 (33,0) 60 (40,0)
>5 173 (33,7) 76 (38,0) 67 (44,7)
Nulípara 58 25 9
Media Dakota del Sur 4.7 6.5 5.1 6.3 6.4 7.4
Duración de la menstruación, años una

7,6 - 27,35 172 (32,4) 59 (28,8) 64 (42,4)

27,4 - 33,45 174 (32,8) 62 (30,2) 60 (39,7)

(Continúa en la página siguiente)

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Martinez y col.

Tabla 1. Factores de riesgo en el Ella Estudio, por subtipo de tumor de cáncer de mama (continuación)

Luminal A HER2 þ TNBC

norte ¼ 571 norte ¼ 225 norte ¼ 159

33,5 - 50,5 185 (34,8) 84 (41,0) 27 (17,9)

Periodos nunca regulares 35 14 7
Desconocido 5 6 1
Media Dakota del Sur 30,1 7.2 30,9 6.4 27,5 7.1
Duración de la menstruación, años si

0 - 25.23 150 (31,5) 56 (30,8) 58 (40,9)

25.23 - 31,75 160 (33,6) 55 (30,2) 57 (40,1)
31,85 - 50,5 166 (34,9) 71 (39,0) 27 (19,0)
Periodos nunca regulares 35 14 7
Desconocido 60 29 10
Media Dakota del Sur 28,4 7.5 28,8 6,9 25,8 7,6
Estado menopáusico en el momento del diagnóstico

Premenopáusicas 278 (49,2) 103 (47,0) 88 (55,7)

Posmenopáusica 287 (50,8) 116 (53,0) 70 (44,3)
Desconocido 6 6 1
Edad a la menopausia, años

< 50 164 (57,1) 68 (58,6) 48 (68,6)

50 123 (42,9) 48 (41,4) 22 (31,4)
Premenopáusica en el momento del diagnóstico 278 103 88
Desconocido 6 6 1
Media Dakota del Sur 47,3 6,7 47,7 6.1 45,9 7.1
TRH
Nunca 490 (86,9) 192 (85,7) 142 (89,3)
Nunca 74 (13,1) 32 (14,3) 17 (10,7)
Desconocido 7 1 0
Uso de anticonceptivos hormonales

Nunca 244 (42,8) 102 (45,3) 78 (49,1)

Nunca 326 (57,2) 123 (54,7) 81 (50,9)
Desconocido 1 0 0

una Categorías terciles; la duración explica el embarazo. Excluye a 56 mujeres que nunca han tenido un período regular y 12 mujeres con edad desconocida en la menopausia o estado

menopáusico.
si Categorías terciles; la duración representa el embarazo y la lactancia. Excluye a 56 mujeres que nunca han tenido un período regular, 12 mujeres con edad desconocida en el estado de la

menopausia / menopausia y 87 mujeres con una duración desconocida de la lactancia materna.

sin embargo, el porcentaje fue mayor en los casos en México (19.5%) que en los
Estados Unidos (14.5%).
Las asociaciones de factores de riesgo reproductivo para el subtipo de HER2 y
TNBC se realizaron utilizando tumores luminales A como grupo de referencia (Tabla 3).
Las pacientes con 3 o más embarazos a término tenían más probabilidades de tener
TNBC que tumores luminales (OR, 1,68; IC del 95%, 1,10-2,55). Las mujeres con una
edad más avanzada en el primer embarazo tenían menos probabilidades de tener
TNBC que los tumores luminales A (OR, 0,61; IC del 95%, 0,39-0,95). En comparación
con los casos que nunca amamantaron, aquellos que informaron haber amamantado
durante más de 12 meses tenían más del doble de probabilidades de tener TNBC que
los tumores luminales A (OR, 2,14; IC del 95%, 1,24–3,68); se observó una asociación
similar para la duración de la lactancia materna por nacimiento. Un intervalo más largo
entre la menarquia y el primer embarazo se asoció significativamente con menores
probabilidades de tener TNBC que los tumores luminales A (OR ¼ 0,47; IC del 95%,
0,29 a 0,77 para 13 þ vs <8 años). Asimismo, los TNBC fueron menos probables en
mujeres con mayor duración de la menstruación. Se observó una asociación
inversa entre el uso de anticonceptivos hormonales y el TNBC, pero la
estimación puntual fue imprecisa. Asociaciones que comparan HER2 þ con
tumores luminales A eran débiles o inexistentes, excepto por una mayor
probabilidad de tener HER2 þ tumores entre mujeres cuyo intervalo entre el
último embarazo a término y el diagnóstico de cáncer de mama fue dentro de
los 10 años, lo que hemos informado anteriormente (8); no se mostró
asociación para TNBC. Cuando consideramos el estado del receptor hormonal
de HER2 þ tumores en las asociaciones informadas, no encontramos evidencia
de una diferencia en el estado del receptor hormonal (datos no mostrados).
En un esfuerzo por dilucidar la asociación entre la lactancia materna y
TNBC, exploramos la confusión y la modificación del efecto por paridad en esta
asociación. Las mujeres nulíparas fueron excluidas de estos análisis. No
observamos una interacción significativa entre la paridad y la lactancia ( PAGS ¼
0,751). Asociaciones entre paridad y TNBC

1856 Biomarcadores de Epidemiol del Cáncer Prev; 22 (10) de octubre de 2013 Epidemiología, biomarcadores y prevención del cáncer

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Heterogeneidad del tumor mamario en hispanos

Los tumores sensibles de la luz A podrían explicar en parte la mayor mortalidad

Tabla 2. Distribución de subtipos de tumores de cáncer de
específica por cáncer en las mujeres mexicanas en comparación con los NHW de
mama en el Ella estudiar por pais
menor paridad (13). Estos resultados sugieren que las diferencias en los patrones
reproductivos entre grupos raciales / étnicos son los principales contribuyentes a las
No. de pacientes (%)
diferencias poblacionales en el fenotipo y la carga mamaria.

Total NOS México

Los patrones emergentes de riesgo específico de subtipo de cáncer de mama
Subtipo de tumor norte ¼ 1041 norte ¼ 559 norte ¼ 482
asociados con la historia reproductiva son complejos. Se ha planteado la hipótesis
ER 347 (33,3) 152 (27,2) 195 (40,5)
de que las células epiteliales mamarias se diferencian después del embarazo, lo
ER þ 694 (66,7) 407 (72,8) 287 (59,5)
que las hace menos susceptibles al efecto de los carcinógenos (14), lo que
PR 408 (39,8) 209 (37,8) 199 (42,2)
sugiere que el período de exposición relevante es el anterior al inicio del
PR þ 617 (60,2) 344 (62,2) 273 (57,8)
embarazo (15). Sin embargo, los resultados de otros estudios muestran que tanto
PR desconocido dieciséis 6 10
el número de ciclos menstruales antes del primer embarazo a término como los
Luminal A 571 (59,8) 330 (61,2) 241 (57,9)
ciclos menstruales totales están asociados positivamente con el riesgo de cáncer
HER2 735 (72,6) 410 (74,6) 325 (70,2)
de mama (2, 3). Un estudio de casos y controles más reciente (16) mostró que el
HER2 þ 225 (22,2) 131 (23,8) 94 (20,3)
intervalo entre la menarquia y el primer embarazo se asoció inversamente con el
HER2 Equivocado 53 (5,23) 9 (1,64) 44 (9,50)
riesgo de TNBC pero no de RE. þ Tumores. Nuestros resultados son consistentes
HER2 þ una 225 (23,6) 131 (24,3) 94 (22,6)
con este grado de heterogeneidad, que se aplica tanto a la duración de la
HER2 Desconocido 28 9 19
menstruación antes del primer embarazo como a la que se extiende hasta la
TNBC 159 (16,7) 78 (14,5) 81 (19,5)
menopausia.
Subtipo desconocido 86 20 66

Abreviatura: Luminal A, receptor de hormonas.

una Excluye a las mujeres con puntuaciones de inmunohistoquímica equívocas.
fueron bastante consistentes en todas las categorías de lactancia materna, al
igual que las asociaciones entre lactancia materna y TNBC en las categorías de
paridad (Tabla 4). Cuando incluimos la paridad y la lactancia materna en el
mismo modelo, los OR para TNBC y paridad y lactancia materna fueron bastante
consistentes con las asociaciones positivas observadas en los modelos que
incluyeron estas variables por separado.
Discusión
En este estudio de un solo caso en mujeres de ascendencia mexicana, varios
factores reproductivos, incluida la edad al primer embarazo a término, la paridad,
el intervalo entre la menarquia y el primer embarazo, la duración de la
menstruación y la lactancia, difirieron en su distribución por subtipo de tumor. A
pesar de la gran cantidad de informes publicados sobre factores de riesgo de
cáncer de mama, relativamente pocos han investigado las asociaciones por
subtipos de tumores. Con pocas excepciones (8-11), la mayoría de estas
poblaciones de estudio comprenden predominantemente o exclusivamente
mujeres blancas no hispanas (NHW). De acuerdo con un informe reciente de
mujeres hispanas (12), el patrón reproductivo de las participantes en nuestro
estudio con cáncer de mama las clasificaría como de bajo riesgo (es decir, alta
paridad, edad temprana en el primer embarazo, altas tasas de lactancia materna y
bajo uso de THS) .
Nuestros hallazgos se suman a la creciente evidencia de que los factores de riesgo
reproductivo tienen efectos divergentes sobre los tumores de mama según el subtipo.
Es probable que estas diferencias contribuyan a los patrones de enfermedad
específicos de la población, que, dado el efecto del subtipo en el pronóstico, tienen un
impacto directo en los resultados de la enfermedad en la población. Por ejemplo, la
observación de que los pacientes con alta paridad tienen más probabilidades de
presentar TNBC de mal pronóstico que con hormonas.
Los estudios de casos y controles y de cohortes han mostrado asociaciones
positivas entre la paridad y el riesgo de tumores del RE o TNBC (17-25). Los
estudios que extienden el resultado para incluir los subtipos intrínsecos también
encuentran tumores de tipo basal asociados con una mayor paridad (9, 17, 26).
Nuestros resultados están de acuerdo con cuatro análisis de caso-caso que
informaron asociaciones positivas entre paridad y TNBC en comparación con
tumores luminales o receptores hormonales positivos (10, 18, 19, 26,
27); uno de ellos se realizó en mujeres mexicanas (10). La bibliografía sobre la edad
al primer embarazo y el subtipo de tumor es mixta. Nuestros resultados muestran
que las mujeres con una edad más avanzada en el primer embarazo a término (25
años) tienen menos probabilidades de tener TNBC que los tumores luminales A, de
acuerdo con los datos de un estudio de casos y controles de mujeres más jóvenes
(16) y un gran análisis agrupado (17) pero no con otros (9, 11, 21, 25, 26, 28, 29).
Las diferencias en los resultados entre los estudios podrían deberse en parte a la
variación en el límite de edad utilizado para definir la edad posterior al primer
embarazo, así como a si se utiliza como grupo de referencia nulíparas o mujeres con
una edad más joven al primer nacimiento.
Un análisis mejorado de 47 estudios mostró que el riesgo relativo de cáncer
de mama disminuyó en un 4,3% por cada 12 meses de lactancia (30). Este
efecto protector podría deberse a que la lactancia materna induce la
diferenciación final del epitelio del conducto terminal, haciéndolo menos
sensible a la estimulación hormonal (31), o por el retraso en el retorno de la
ovulación, reduciendo el número acumulado de ciclos menstruales y la
exposición a hormonas ováricas. . Relativamente menos estudios han
informado asociaciones entre la lactancia materna y el subtipo de tumor.
Aunque no todas las asociaciones son estadísticamente significativas, varios
estudios han informado un menor riesgo de ER, TNBC o cáncer de mama de
tipo basal en mujeres que han tenido hijos que amamantan en comparación
con las que no lo hacen (9, 10, 16, 20-22, 28, 29, 32); una excepción es un
estudio entre mujeres más jóvenes (33).

www.aacrjournals.org Biomarcadores de Epidemiol del Cáncer Prev; 22 (10) de octubre de 2013 1857

Descargado de cebp.aacrjournals.org el 27 de marzo de 2015. © 2013 Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer.
 Publicado en línea el 15 de agosto de 2013; DOI: 10.1158 / 1055-9965.EPI-13-0560

Martinez y col.

Tabla 3. Probabilidades ajustadas una para TNBC y HER2 þ en comparación con los tumores luminales A y los factores reproductivos y hormonales

Luminal A HER2 þ TNBC

norte ¼ 571 norte ¼ 225 norte ¼ 159

No. (%) No. (%) OR (IC del 95%) No. (%) OR (IC del 95%)

Edad al diagnóstico (años)

< 50 250 (43,8) 93 (41,3) 1,00 93 (58,5) 1,00

50 - 59 169 (29,6) 73 (32,4) 1,17 (0,81 - 1,68) 30 (18,9) 0,44 (0,28 - 0,70)
60 152 (26,6) 59 (26,2) 1,05 (0,71 - 1,56) 36 (22,6) 0,57 (0,36 - 0,88)
Por 5 años 1,01 (0,95 - 1.08) 0,89 (0,83 - 0,96)
Edad a la menarquia, años

< 13 261 (45,7) 104 (46,2) 1,00 64 (40,5) 1,00

13 310 (54,3) 121 (53,8) 0,98 (0,71 - 1,33) 94 (59,5) 1,27 (0,88 - 1,82)
Por 5 años 0,93 (0,58 - 1,50) 1,64 (0,95 - 2,82)
Paridad

Nulípara 58 (10,2) 25 (11,1) 1,02 (0,59 - 1,75) 9 (5,66) 0,71 (0,32 - 1,57)
1 - 2 niños 176 (30,8) 74 (32,9) 1,00 39 (24,5) 1,00
3 niños 337 (59,0) 126 (56,0) 0,87 (0,61 - 1,24) 111 (69,8) 1,68 (1,10 - 2,55)
Por nacimiento (excluye nulíparas) Edad al fi primer 0,99 (0,91 - 1.08) 1,07 (0,98 - 1,18)
embarazo a término, año

< 21 201 (39,2) 77 (38,5) 1,00 68 (45,6) 1,00

21 - 24 133 (25,9) 55 (27,5) 1,08 (0,72 - 1,63) 42 (28,2) 0,90 (0,58 - 1,41)
25 179 (34,9) 68 (34,0) 0,99 (0,68 - 1,46) 39 (26,2) 0,61 (0,39 - 0,95)
Por 5 años 1,00 (0,97 - 1.03) 0,95 (0,92 - 0,99)
Tiempo desde el último embarazo a término si, y

> 10 159 (64,4) 53 (57,0) 1,00 48 (60,0) 1,00

10 88 (35,6) 40 (43,0) 1,83 (0,96 - 3,48) 32 (40,0) 0,76 (0,38 - 1,52)
Por 5 años 0,97 (0,78 - 1,21) 0,99 (0,78 - 1,26)
Duración de la lactancia materna de por vida C, mes

Nunca 134 (26,1) 58 (29,0) 1,00 23 (15,3) 1,00

Hasta 12 188 (36,7) 63 (31,5) 0,77 (0,50 - 1,18) 52 (34,7) 1,44 (0,83 - 2,49)
> 12 191 (37,2) 79 (39,5) 0,97 (0,63 - 1,50) 75 (50,0) 2,14 (1,24 - 3,68)
Por 6 meses 1,03 (0,99 - 1.06) 1,04 (1,01 - 1.08)
Duración de la lactancia materna por nacimiento C, mes

Nunca 134 (26,1) 58 (29,0) 1,00 23 (15,3) 1,00

>0 - 5 206 (40,2) 66 (33,0) 0,74 (0,49 - 1,13) 60 (40,0) 1,52 (0,89 - 2,60)
>5 173 (33,7) 76 (38,0) 1,03 (0,67 - 1,59) 67 (44,7) 2,07 (1,20 - 3,58)
Por 6 meses 1,06 (0,91 - 1,24) 1,20 (1,03 - 1,41)
Tiempo desde la menarquia hasta fi primer embarazo, año

<8 179 (34,9) 71 (35,5) 1,00 69 (46,6) 1,00

8 - 12 172 (33,5) 68 (34,0) 1,00 (0,67 - 1,48) 49 (33,1) 0,75 (0,49 - 1,15)
13 162 (31,6) 61 (30,5) 0,95 (0,63 - 1,42) 30 (20,3) 0,47 (0,29 - 0,77)
Por 10 años 0,99 (0,85 - 1,14) 0,78 (0,65 - 0,93)
Duración de la menstruación re, y

7,6 - 27,35 172 (32,4) 59 (28,8) 1,00 64 (42,4) 1,00

27,4 - 33,45 174 (32,8) 62 (30,2) 1,04 (0,68 - 1,59) 60 (39,7) 0,99 (0,65 - 1,53)
33,5 - 50,5 185 (34,8) 84 (41,0) 1,33 (0,87 - 2.03) 27 (17,9) 0,43 (0,25 - 0,74)
Por 5 años 1,09 (0,95 - 1,24) 0,79 (0,69 - 0,91)
Duración de la menstruación mi, y

0 - 25.23 150 (31,5) 56 (30,8) 1,00 58 (40,9) 1,00

25.25 - 31,75 160 (33,6) 55 (30,2) 0,92 (0,60 - 1,43) 57 (40,1) 0,96 (0,62 - 1,49)
31,85 - 50,5 166 (34,9) 71 (39,0) 1,15 (0,75 - 1,78) 27 (19,0) 0,47 (0,28 - 0,79)
Por 5 años 1,04 (0,92 - 1,18) 0,82 (0,72 - 0,93)

(Continúa en la página siguiente)

1858 Biomarcadores de Epidemiol del Cáncer Prev; 22 (10) de octubre de 2013 Epidemiología, biomarcadores y prevención del cáncer

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 Publicado en línea el 15 de agosto de 2013; DOI: 10.1158 / 1055-9965.EPI-13-0560

Heterogeneidad del tumor mamario en hispanos

Tabla 3. Probabilidades ajustadas una para TNBC y HER2 þ en comparación con los tumores luminales A y los factores reproductivos y hormonales (continuación)

Luminal A HER2 þ TNBC

norte ¼ 571 norte ¼ 225 norte ¼ 159

No. (%) No. (%) OR (IC del 95%) No. (%) OR (IC del 95%)

Edad a la menopausia, años

< 50 164 (57,1) 68 (58,6) 1,00 48 (68,6) 1,00

50 123 (42,9) 48 (41,4) 0,97 (0,62 - 1,52) 22 (31,4) 0,59 (0,33 - 1.04)
Por 5 años 1,07 (0,90 - 1,27) 0,82 (0,67 - 1.01)
TRH
Nunca 490 (86,9) 192 (85,7) 1,00 142 (89,3) 1,00
Nunca 74 (13,1) 32 (14,3) 1,09 (0,69 - 1,72) 17 (10,7) 0,99 (0,56 - 1,77)
Uso de anticonceptivos hormonales

Nunca 244 (42,8) 102 (45,3) 1,00 78 (49,1) 1,00

Nunca 326 (57,2) 123 (54,7) 0,91 (0,66 - 1,26) 81 (50,9) 0,70 (0,49 - 1.01)

una Ajustado por edad al momento del diagnóstico (continuo) y país (Estados Unidos vs. México).

si Solo entre mujeres premenopáusicas.

C Excluye mujeres nulíparas.
re Categorías terciles; la duración explica el embarazo. Se excluyen 62 mujeres que nunca han tenido un período regular y 13 mujeres con edad desconocida en la menopausia o estado

menopáusico.
mi Categorías terciles; la duración representa el embarazo y la lactancia. Se excluyen 62 mujeres que nunca tuvieron un período regular, 13 mujeres con edad desconocida en el estado de la

menopausia / menopausia y 99 mujeres con una duración desconocida de la lactancia materna.

diferencia de riesgo por subtipo de tumor (23, 24, 34). Del mismo modo, los (21) informaron un mayor riesgo de HER2 þ tumores asociados con una edad posterior
estudios de casos únicos han demostrado menores probabilidades de tener al primer nacimiento (en comparación con mujeres más jóvenes), mientras que Kwan

cáncer de mama TNBC o ER que los tumores luminales A asociados con la
lactancia (18, 19, 27). Sin embargo, un estudio clínico de Turquía informó una
asociación positiva entre la lactancia materna y el TNBC en comparación con el
subtipo luminal, aunque el OR fue impreciso (35). Nuestros resultados
muestran una mayor probabilidad de TNBC que los tumores luminales A
asociados con la lactancia materna durante más de 12 meses. Las razones de
esta observación contraria no están claras. Aunque algunos han explorado el
riesgo independiente de la paridad y la lactancia materna (11, 19), los desafíos
ocurren debido a su coexistencia natural. Esto es aún más desafiante en el Ella Estudio
de la población porque las mujeres con muchas parejas tienden a amamantar
también. Nuestros análisis estratificados apoyan la asociación positiva para la
paridad y el TNBC porque los OR entre las mujeres que nunca amamantaron
son similares a las que amamantaron durante más de 12 meses. Asimismo,
nuestros análisis estratificados para la lactancia materna son consistentes con
una asociación positiva con TNBC, que también se apoya en los análisis
multivariados que se ajustaron por paridad. Dada la mayor paridad y duración
de la lactancia materna en el Ella
y colegas (18) demostraron que una edad más joven en el primer embarazo (en
comparación con las mujeres nulíparas) se asoció con mayores probabilidades de
HER2 þ
tumores que los cánceres de mama luminal A. Dos estudios de casos y controles (22,
24) mostraron un menor riesgo de HER2 þ tumores asociados con la lactancia materna.
Nuestros resultados no apoyan ninguna asociación para los factores de riesgo
reproductivo evaluados, con la excepción del tiempo desde el último nacimiento, que
hemos informado previamente (8).
Los puntos fuertes de nuestro estudio se relacionan con la gran muestra de
mujeres de ascendencia mexicana que residen en los EE. UU. O México y los
datos de factores de riesgo y fenotipos tumorales bien caracterizados. Aunque
el reclutamiento no se basó en la población, la participación fue muy alta (95%
-99%), lo cual es un desafío en los estudios basados en la población. Se sigue
apreciando el valor de un diseño de estudio de solo casos, en particular para
comprender la heterogeneidad etiológica (5, 17, 36). Reconociendo las
limitaciones de este diseño, tuvimos cuidado de no interpretar las asociaciones
como indicadores de riesgo. Finalmente, a pesar del valor de evaluar la
distribución única de los factores de riesgo por subtipo de tumor, no pudimos
evaluarlos en el contexto de la nuliparidad debido a su baja prevalencia en el

Estudio, los estudios futuros entre poblaciones con exposiciones similares

deberían evaluar estas asociaciones. Como hemos señalado anteriormente (5),
debemos enfatizar que nuestras OR caso-caso solo pueden apuntar al grado
de heterogeneidad por subtipo de tumor, y no es posible para nosotros evaluar
el riesgo por subtipo.
Ella Estudiar.
En resumen, las distribuciones únicas de los factores de riesgo reproductivo
en una población de mujeres hispanas indican una heterogeneidad sustancial
en las asociaciones entre los factores de riesgo reproductivo y los cánceres de

Los datos sobre asociaciones de factores de riesgo con tumores de mama que mama luminal A y TNBC. Tal heterogeneidad fue menos evidente para HER2 þ

sobreexpresan HER2 son escasos. Phipps y colegas

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 Publicado en línea el 15 de agosto de 2013; DOI: 10.1158 / 1055-9965.EPI-13-0560

Martinez y col.

Cuadro 4. Probabilidades ajustadas para TNBC en comparación con tumores luminales A para subgrupos de paridad y lactancia

Luminal A TNBC
norte ¼ 571 norte ¼ 159

No. (%) No. (%) OR (IC del 95%)

Modelo multivariado una

Amamantamiento

Nunca 134 (26,1) 23 (15.3) 1.00

Hasta 12 meses 188 (36.6) 52 (34.7) 1.40 (0.81 – 2.43)
> 12 meses 191 (37.2) 75 (50.0) 1.91 (1.09 – 3.36)
Paridad

1 - 2 niños 176 (30.8) 39 (24.5) 1.00

3 niños 337 (59.0) 111 (69.8) 1.41 (0.91 – 2.20)
Paridad si estratos fi ed por amamantamiento

Entre nunca amamantados

1 - 2 niños 65 (48.5) 10 (43.5) 1.00
3 niños 69 (51.5) 13 (56.5) 1.47 (0.57 – 3.78)
Por nacimiento (excluye nulíparas) Entre 1.27 (0.95 – 1.70)
amamantados 12 meses

1 - 2 niños 80 (42.6) 20 (38.5) 1.00

3 niños 108 (57.5) 32 (31.5) 1.29 (0.67 – 2.48)
Por nacimiento (excluye nulíparas) Entre 1.08 (0.89 – 1.31)
amamantados> 12 meses

1 - 2 niños 31 (16.2) 9 (12.0) 1.00

3 niños 160 (83.8) 66 (88.0) 1.54 (0.68 – 3.47)
Por nacimiento (excluye nulíparas) Lactancia 0.95 (0.83 – 1.08)
materna si estratos fi ed por paridad

Entre 1 - 2 niños
Nunca 65 (36.9) 10 (25.6) 1.00
Hasta 12 80 (45.5) 20 (51.3) 1.46 (0.63 – 3.41)
> 12 31 (17.6) 9 (23.1) 1.66 (0.60 – 4.64)
Por 6 meses 1.04 (0.89 – 1.20)
Entre 3 þ niños
Nunca 69 (20.5) 13 (11.7) 1.00
Hasta 12 108 (32.1) 32 (28.8) 1.39 (0.67 – 2.87)
> 12 160 (47.5) 66 (59.5) 2.00 (1.00 – 4.03)
Por 6 meses 1.04 (1.00 – 1.08)

una Lactancia materna y la paridad incluidas en un solo modelo, ajustado por edad en el momento del diagnóstico (continuo) y país (EE.UU. vs. México).

si Ajustado por edad al momento del diagnóstico (continuo) y país (Estados Unidos vs. México).

tumors, with the exception of the interval between last birth and breast cancer
diagnosis. Given the case-only design, these results must be replicated in
populations including nondiseased groups. Identification of distinct breast tumor
subtypes with discrete natural histories will continue to be helpful in identifying
alternate mechanisms of etiopathogenesis for specific tumor phenotypes. This,
in turn, can aid in identifying target populations for optimal prevention,
diagnosis, and treatment.
Disclosure of Potential Con fl icts of Interest
M.L. Bondy is a consultant/advisory boardmember of SusanG. Komen
for the Cure. No potential conflicts of interest were disclosed by the other authors.
Authors' Contributions
Conception and design: M.E. Martinez, M.L. Bondy, P. Thompson
Development of methodology: M.E. Martinez, L. Natarajan, M.L. Bondy,
A. Daneri-Navarro, M.M. Meza-Montenegro, A.M. Brewster, P. Thompson
Acquisition of data (provided animals, acquired andmanaged patients, provided facilities, etc.): M.E.
Martinez, M.L. Bondy, A. Daneri-Navarro,
M.M. Meza-Montenegro, L.E. Gutierrez-Millan, A.M. Brewster, I.K. Komenaka, P. Thompson
Analysis and interpretation of data (e.g., statistical analysis, biostatistics, computational analysis): M.E.Martinez,
B.C.Wertheim, L.Natarajan,
A. Daneri-Navarro, P. Thompson
Writing, review, and/or revision of the manuscript: M.E. Martinez,
L. Natarajan, R. Schwab, M.L. Bondy, A. Daneri-Navarro, M.M. MezaMontenegro, L.E. Gutierrez-Millan,
A.M. Brewster, I.K. Komenaka,
P. Thompson
Administrative, technical, or material support (i.e., reporting or organizing data, constructing databases): M.E.
Martinez, M.L. Bondy, M.M. Meza-Montenegro, L.E. Gutierrez-Millan, A.M. Brewster, P. Thompson
Study supervision: M.E. Martinez, M.L. Bondy, M.M. Meza-Montenegro,
P. Thompson

1860 Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 22(10) October 2013 Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention

Downloaded from cebp.aacrjournals.org on March 27, 2015. © 2013 American Association for Cancer Research.
 Published OnlineFirst August 15, 2013; DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-13-0560
Acknowledgments
The authors thank Erin Ashbeck, Julie Buckmeier, Carole Kepler, and Fang Wang for their
contribution.
Grant Support
This work was supported by NIH/NCI grants UO1CA153086, CA023074-2953, CA116199-02S1; the
Avon Foundation; and the Susan
G. Komen for the Cure (KG090934).
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Breast Tumor Heterogeneity in Hispanics
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Received May 31, 2013; revised July 30, 2013; accepted July 30, 2013; published OnlineFirst August
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