Fármacos innovadores, genéricos

y biosimilares ¿conoces la
diferencia?
El descubrimiento de un producto innovador da derecho a su inventor a la
solicitud de una patente, obteniendo un periodo de exclusividad de 20 años
a cambio de la divulgación de su invención, tras este periodo la invención
será de dominio público, permitiéndose su comercialización por parte de
otras empresas.

Al solicitar una patente, la información sobre la invención se hará pública, y a

cambio de esta divulgación, se otorga a su solicitante el derecho a impedir que
otros comercialicen su producto durante 20 años, en un territorio determinado. En
el caso de un fármaco, debido a los largos plazos de desarrollo, una vez
alcanzada la comercialización el periodo de exclusividad no suele superar
los 15 años, durante los cuales la empresa innovadora debe amortizar la
inversión realizada en I+D.

Cuando finaliza el periodo de exclusividad, otras empresas pueden

comercializar fármacos con el mismo principio activo, es decir, con los
mismos componentes químicos responsables de su actividad terapéutica,
conocidos como fármacos genéricos. Previamente a la puesta en el mercado de
un genérico, se deben realizar estudios tanto en animales como en humanos, para
demostrar que el comportamiento del fármaco y por tanto, su eficacia y seguridad,
son equivalentes al producto innovador.
Los fármacos biotecnológicos son sustancias de origen biológico cuya
estructura y composición es mucho más compleja que la de los fármacos
convencionales, y el vencimiento de las patentes que protegían los primeros
fármacos biológicos que llegaron al mercado, ha sido relativamente reciente,
dejando vía libre al desarrollo y comercialización de sus “fármacos genéricos”, en
este caso conocidos como biosimilares.

Al tratarse de moléculas biológicas complejas, se desconocen los efectos

que podrían tener pequeñas modificaciones en su estructura, y por ello, los
estudios necesarios para comercializar un biosimilar son mucho más
exigentes que los solicitados para un genérico, y en ocasiones el desarrollo
preclínico y clínico exigido por las autoridades sanitarias puede ser prácticamente
igual al solicitado para la autorización de una nueva molécula.

La primera autorización de comercialización de un biosimilar se concedió por

la Agencia Europea del Medicamento (EMA, European Medicines Agency) en
2006 para una proteína recombinante, y no fue hasta Septiembre de 2013
cuando esta misma agencia autorizó el primer biosimilar de un anticuerpo
monoclonal.

En el caso de la Agencia Europea ya se han autorizado 16 biosimilares, de 6

productos biológicos diferentes, mientras que en la Agencia Estadounidense (FDA,
Food and Drug Administration) 17 solicitudes se encuentran en revisión, pero
hasta el momento no se ha aprobado ningún fármaco biológico como biosimilar.
Si la redacción de las guías para el desarrollo y autorización de biosimilares ha
sido un proceso arduo para proteínas recombinantes y anticuerpos monoclonales,
la redacción de un marco legislativo para los biosimilares que vendrán tras
el vencimiento de patentes de terapias avanzadas, como son las terapias
celulares y génicas, dará lugar a mucho debate, y sin lugar a dudas,
supondrá un nuevo cambio de paradigma.
PROCESO DESARROLLO DE FARMACOS
El primer paso para tratar cualquier enfermedad es determinar qué es lo
que la causa. Es necesario responder a muchas preguntas para
comprender lo que se necesita para buscar nuevos tipos de tratamientos.
• ¿Cómo contrae una persona la enfermedad?
• ¿Qué células se ven afectadas?
• ¿Está causada la enfermedad por factores genéticos? Y en ese caso,
¿qué genes están activados o desactivados en las células enfermas?
• ¿Qué proteínas están presentes o ausentes en las células enfermas en
comparación con las células sanas?
• Si la enfermedad es causada por una infección, ¿cómo interactúa el
microorganismo infeccioso con el organismo?
En los laboratorios modernos se utilizan herramientas sofisticadas para
responder a estas preguntas. Las herramientas están diseñadas para
descubrir las raíces moleculares de las enfermedades y destacar las
diferencias fundamentales entre las células sanas y las enfermas. Los
investigadores utilizan con frecuencia varios enfoques para crear una
imagen detallada del proceso de la enfermedad.
Una vez que empieza a aparecer la imagen, pueden pasar años hasta
saber cuáles de los cambios asociados con la enfermedad son los más
importantes. ¿Es el cambio el resultado de la enfermedad o es la
enfermedad el resultado del cambio? Al determinar qué defectos
moleculares están realmente detrás de una enfermedad, los
investigadores pueden identificar las mejores dianas para nuevos
medicamentos. En algunos casos, es posible que ya exista un
medicamento dirigido contra la mejor diana de la enfermedad, y el
objetivo sería desarrollar un nuevo fármaco que conlleve otras ventajas.
Con frecuencia, sin embargo, el objetivo del descubrimiento de fármacos
es ofrecer un tipo de tratamiento totalmente nuevo que actúe sobre una
nueva diana.
MODELOS PARA ESTUDIAR ENFERMEDADES
Las siguientes herramientas ayudan a los investigadores a obtener información
sobre cómo se desarrolla una enfermedad.
Cultivos celulares. Mediante el cultivo de células tanto sanas como enfermas,
los investigadores pueden estudiar las diferencias en los procesos celulares y
en la expresión de proteínas.
Estudios en especies cruzadas. Los genes y las proteínas presentes en los
seres humanos también pueden encontrarse en otras especies. Las funciones
de muchos genes humanos se han descubierto al estudiar genes paralelos en
otros organismos.
Bioinformática. La comunidad científica genera enormes volúmenes de datos
biológicos cada día. La bioinformática ayuda a organizar esos datos para
formar una imagen más clara de la actividad de las células normales y
enfermas.
Marcadores biológicos. Son sustancias (con frecuencia proteínas) que
pueden utilizarse para medir una función biológica, identificar un proceso
patológico o determinar las respuestas a un tratamiento. También pueden
utilizarse para el diagnóstico, el pronóstico y como guía para el tratamiento.
Proteómica. La proteómica es el estudio de la actividad de las proteínas en
una célula, un tejido o un organismo determinados. Los cambios en la
actividad de las proteínas pueden arrojar luz sobre el proceso de la enfermedad
y el efecto de los medicamentos que se están investigando.

Selección de una diana

El término diana se refiere a la molécula específica del organismo sobre

la que un medicamento está diseñado para actuar. Por ejemplo, los
antibióticos actúan sobre proteínas específicas que no están presentes en
los seres humanos, pero que son esenciales para la supervivencia de las
bacterias. Muchos medicamentos para reducir el colesterol actúan sobre
las enzimas que utiliza el organismo para producir colesterol.

Los científicos calculan que existen aproximadamente 8,000 dianas

terapéuticas que podrían ser la base para nuevos medicamentos. La
mayoría son proteínas de distintos tipos, como enzimas, factores de
crecimiento, receptores celulares y moléculas mediadoras de señales
celulares. Algunas dianas están presentes en exceso durante la
enfermedad, por lo que el objetivo es bloquear su actividad. Esto puede
hacerse mediante un medicamento que se una a la diana y evite que
interactúe con otras moléculas del organismo. En otros casos, existe una
deficiencia o una carencia de la proteína diana, y el objetivo es
aumentarla o reemplazarla con el fin de restablecer la función sana. La
biotecnología ha permitido crear tratamientos similares o idénticos a las
moléculas complejas de las que el cuerpo depende para mantenerse sano.
La increíble complejidad de la biología humana hace muy difícil elegir
las dianas adecuadas. Pueden ser necesarios muchos años de
investigación y ensayos clínicos para descubrir que una nueva diana no
produce los resultados deseados. Para reducir ese riesgo, los científicos
intentan demostrar el valor de las dianas a través de experimentos de
investigación que muestran la función de la diana en el proceso de la
enfermedad. El objetivo es demostrar que la actividad de la diana es la
responsable del curso de la enfermedad.

Selección de un fármaco

Una vez que se ha identificado la diana, el siguiente paso es identificar

un fármaco que actúe de la forma deseada sobre la diana. Si los
investigadores deciden utilizar un compuesto químico, se suele usar una
tecnología conocida como selección de fármacos. Mediante el uso de
sistemas automatizados, los científicos pueden probar rápidamente miles
de compuestos para determinar cuáles interfieren con la actividad de la
diana. Después se pueden realizar pruebas adicionales con los
compuestos más potentes para encontrar el compuesto con mayores
posibilidades de convertirse en fármaco.
Los tratamientos biológicos, en cambio, se diseñan por medio de la
ingeniería genética. Si el objetivo es suministrar una proteína deficiente o
ausente, se utiliza el gen de dicha proteína para crear una versión
recombinante de la proteína que pueda administrarse a los pacientes. Si
el objetivo es bloquear la proteína diana con un anticuerpo, uno de los
métodos más utilizados es exponer a ratones transgénicos a la diana con
el fin de inducir su sistema inmunitario a generar anticuerpos contra
dicha proteína. A continuación, se extraen las células que producen esos
anticuerpos específicos y se manipulan para crear una nueva línea
celular. Los ratones que se utilizan en este proceso están genéticamente
modificados para que generen anticuerpos humanos, lo cual reduce el
riesgo de reacciones alérgicas en los pacientes.

Desarrollo del fármaco

Una vez que se ha identificado un fármaco candidato prometedor, debe

someterse a gran cantidad de pruebas antes de que sea posible estudiarlo
en seres humanos. Se llevan a cabo un gran número de estudios de
seguridad con líneas celulares genéticamente modificadas para que
expresen genes que con frecuencia son responsables de los efectos
secundarios. El uso de modelos con líneas celulares ha permitido reducir
la cantidad de animales necesarios para las pruebas y ha ayudado a
acelerar el proceso del desarrollo de los fármacos. No obstante, aún es
necesario realizar pruebas en animales para cerciorarse de que el fármaco
no interfiera con las funciones biológicas complejas que solo se
encuentran en las formas de vida superiores.

Si el fármaco candidato no presenta problemas importantes de seguridad

en los estudios preclínicos, los investigadores pueden solicitar la
autorización de las autoridades de salud para realizar ensayos clínicos en
seres humanos. La investigación clínica tiene tres fases, y el fármaco
debe satisfacer los criterios de éxito en cada una de ellas antes de pasar a
la siguiente.
Fase 1. Pruebas en 20 a 80 voluntarios sanos y, en ocasiones, pacientes.
Los objetivos principales son evaluar la seguridad y la tolerabilidad, y
explorar cómo se comporta el fármaco en el organismo (cuánto tiempo
permanece en el organismo, qué cantidad de fármaco alcanza la diana,
etc.).
Fase 2. Estudios en aproximadamente 100 a 300 pacientes. Los objetivos
son evaluar si el fármaco parece ser eficaz, seguir investigando su
seguridad y determinar la dosis óptima.
Fase 3. Estudios a gran escala con 500 a 5,000 pacientes o más, en
función de la enfermedad y del diseño del estudio. Con frecuencia se
necesitan ensayos muy grandes para determinar si un fármaco puede
evitar resultados nocivos para la salud. El objetivo es comparar la
eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del fármaco candidato con las de
otro fármaco o con un placebo.
Si el fármaco candidato muestra beneficios claros y riesgos aceptables en
la fase 3, la empresa puede presentar una solicitud a las autoridades para
que aprueben la
comercialización del fármaco. En Estados Unidos, la Administración de
Alimentos y Medicamentos evalúa los medicamentos nuevos. En la
Unión Europea, la Agencia Europea de Medicamentos se ocupa de esta
tarea. Los órganos reguladores revisan los datos de todos los estudios y
deciden si los beneficios que proporciona el medicamento superan los
posibles riesgos que pueda tener. Incluso si el medicamento se aprueba,
es posible que los organismos reguladores requieran un plan para reducir
cualquier posible riesgo para los pacientes. También se necesita un plan
para vigilar los efectos secundarios en los pacientes.
Las empresas pueden seguir realizando ensayos clínicos con un
medicamento aprobado para determinar si funciona en otras afecciones
específicas o en otros grupos de pacientes, y las autoridades de salud
también pueden requerir ensayos adicionales. Estos ensayos se conocen
como estudios de fase 4.
El proceso completo de desarrollo de un fármaco dura, en promedio,
entre 10 y 15 años. Muy pocos fármacos candidatos logran superar todos
los obstáculos de este proceso.

LA HERRAMIENTA ADECUADA PARA LA DIANA

Una de las primeras decisiones clave en el descubrimiento de un fármaco
es si se debe incidir sobre la diana utilizando una molécula química
pequeña o una molécula biológica grande. Ambos enfoques tienen
ventajas y desventajas.
Las moléculas pequeñas pueden diseñarse de forma que atraviesen las
membranas celulares y penetren en las células, lo que permite utilizarlas
contra dianas que están en el interior de las células. Algunas también son
capaces de atravesar la barrera hemato-encefálica y permiten tratar
trastornos psiquiátricos y otras enfermedades cerebrales. Los compuestos
biológicos por lo general no son capaces de atravesar las membranas
celulares ni de llegar al cerebro. Su uso se limita en gran medida a las
dianas presentes en la superficie celular o que circulan fuera de las
células.
Las moléculas pequeñas suelen tener una buena especificidad por su
diana, pero los anticuerpos terapéuticos tienden a mostrar una
especificidad extremadamente alta. La mayoría de las moléculas grandes
permanecen durante más tiempo en el organismo, lo que reduce la
frecuencia con la que es necesario administrarlas.

DESARROLLO DE FARMACOS

(EJEMPLO NOVARTIS)

El proceso de desarrollo de un fármaco implica dos fases:

• Una “fase de exploración,” durante la cual se descubre un posible compuesto y

se establece una Prueba de Concepto (PdC) mediante estudios en
pacientes.
•
• Una “fase de confirmación,” durante la cual el fármaco entra en desarrollo
completo y en la que se realizan estudios en un gran número de pacientes.

En la primera fase los científicos y médicos trabajan en equipos multidisciplinares

para orientar los compuestos a través de las pruebas iniciales en humanos. La
función de Desarrollo dirige luego las pruebas de confirmación y el proceso de
obtención de la autorización reglamentaria.

El proceso de desarrollo de un nuevo fármaco se divide en ocho fases muy bien

diferenciadas:

1. Selección de dianas. Conocer los mecanismos, rutas moleculares y proteínas

implicadas en la enfermedad.
2. Diseño de molécula. Las moléculas afines se modifican para mejorar su
afinidad, eficacia y seguridad. Mediante el throughput screening se encuentran las
moléculas más adecuadas con afinidad por la diana.

3. Seguridad y eficacia tempranas. Mediante ensayos en laboratorio y modelos

computacionales se determinan la farmacocinética y seguridad del fármaco, antes
de probarlo en humanos.

4. PoC ensayos clínicos F1. Proof-of-concept: se administra a un grupo reducido

de pacientes (5-15). Permite conocer su potencial y en qué medida consigue
alterar la enfermedad. Ensayo clínico Fase I: se administra a pacientes y
voluntarios sanos para determinar su seguridad, dosis y efectos secundarios.

5. Ensayos clínicos F2. En ensayos Fase 2 se administra a grupos mayores de

pacientes (100-300) para medir eficacia, determinar dosis y seguir monitorizando
seguridad.

6. Ensayos clínicos F3. En ensayos Fase 3 se administra a grupos grandes de

pacientes (1.000-3.000) y se confirma eficacia, detectan efectos adversos y se
compara con otros tratamientos usados para la misma patología.

7. Registro. Si las autoridades ven probadas la seguridad, eficacia y calidad del

nuevo fármaco, se otorga autorización para comercializarlo. Se adjuntan los
resultados de todos los estudios preclínicos y clínicos, junto con la descripción del
proceso de producción y se envían a las autoridades reguladoras.

8. Acciones Post-lunch. Se pueden realizar nuevos ensayos clínicos, como los

Fase IV, para ampliar el número de indicaciones o reformular el fármaco para
mejorarlo. Una vez comercializado el producto, se sigue recogiendo información
acerca de efectos adversos que se proporciona a las autoridades reguladoras.