El Proceso de Desarrollo de un Frmaco Nuevo http://goo.gl/3Pxhu Cmo es el proceso de desarrollo de un frmaco nuevo?

Qu son los Consejos Institucionales de Evaluacin (Institutional Review Boards, IRBs)? Cules son los estudios necesarios para El Proceso de Desarrollo de un Frmaco Nuevo?

Tema: El desarrollo de un frmaco nuevo

Fecha:26-Abr-2006 Fuente:QuimiNet Sectores relacionados:Farmacutica

Sntesis y Purificacin
El proceso de investigacin es complicado, lento y costoso, sin garantia de resultado favorable. En realidad, hay que hacer cientos y a veces miles de compuestos qumicos hasta encontrar uno que produzca resultados favorables. Segn clculos de la FDA, Food and Drug Administration (Administracin de Alimentos y Frmacos, por sus siglas en ingls) se necesitan aproximadamente ocho y medio aos de estudios y ensayos antes de que se pueda autorizar la venta al pblico de un frmaco nuevo. Este clculo incluye pruebas iniciales de laboratorio y ensayos en animales, as como subsiguientes ensayos clnicos en seres humanos. No existe una va establecida para el desarrollo de los frmacos. Unas veces puede tratarse de una compaa farmacutica que decide desarrollar un frmaco nuevo para el tratamiento de una enfermedad, o de un problema especfico de la salud. Otras veces los investigadores deciden seguir una lnea de investigacin interesante o prometedora. En otros casos, descubrimientos recientes en laboratorios de instituciones universitarias, gubernamentales o de otro tipo pueden orientar la investigacin de las compaas farmacuticas. La investigacin de un frmaco nuevo se inicia con el conocimiento del funcionamiento normal y anormal del cuerpo humano. Las preguntas que plantea esta investigacin apuntan a determinar conceptos sobre las posibilidades de emplear un frmaco para prevenir, curar, tratar una enfermedad o problema de la salud. Esto constituye el objetivo del investigador. A veces, los cientficos encuentran rpidamente una solucin adecuada, pero por lo general deben probar cientos o miles de compuestos. En una serie de experimentos en tubos de ensayos, se agregan individualmente a dichos compuestos, enzimas, cultivos celulares o sustancias celulares cultivadas en laboratorio, para determinar cuales de los agregados produce algn efecto. Este proceso puede requerir ensayos con cientos de compuestos, ya que algunos, aunque no funcionen, podrn indicar maneras de cambiar la estructura qumica del compuesto para mejorar su actividad.

Se puede simular un compuesto qumico con una computadora y luego disear estructuras qumicas que lo ataquen. En un determinado sitio de una membrana celular se produce una adhesin de enzimas que produce la enfermedad. Con una computadora, el investigador puede averiguar qu aspecto tiene el sitio receptor y cmo se puede adaptar un compuesto que impida la adhesin de enzimas en ese sitio. Pero aunque las computadoras ofrezcan pistas de los compuestos que se pueden hacer, siempre ser necesario ensayar la sustancia en seres vivos. Otro enfoque incluye ensayos de compuestos producidos por microorganismos naturales. Ejemplos de estos microorganismos son hongos, virus y mohos, como los que condujeron al descubrimiento de la penicilina y otros antibiticos. En los laboratorios se cultivan microorganismos en lo que se conoce como "caldo de fermentacin," con un tipo de organismo por caldo. A veces, se deben ensayar hasta 100.000 o ms caldos, para demostrar si uno de ellos produce un efecto favorable. Manual del Centro para la Evaluacion e Investigacion de Farmacos (CDER) FDA 1998

Investigacin Preclnica

La FDA exige, en primer lugar, que el solicitante presente datos indicativos de que el farmaco es razonablemente seguro para uso en estudios clnicos iniciales a pequea escala. Si el compuesto ya ha sido estudiado o comercializado, el solicitante tiene varias opciones para cumplir este requisito: (1) recopilar los datos existentes que no son de caracter clnico y que provienen de estudios in vitro o en animales (2) recopilar datos de pruebas clnicas previas o de la comercializacin del farmaco en los Estados Unidos de Norteamerica u otros pases cuya poblacin sea similar a la de este pas (3), realizar nuevos estudios preclnicos con el compuesto, para buscar las evidencias necesarias que respalden la seguridad de la administracin del compuesto a seres humanos. Durante el estudio preclnico, el solicitante evala los efectos txicos y frmacolgicos del frmaco a travs de pruebas in vitro e in vivo en animales de laboratorio. Se hacen ensayos de genotoxicidad y tambin estudios de la absorcin y metabolismo del frmaco, la toxicidad de los metabolitos y la velocidad con que el frmaco y sus metabolitos se excretan del cuerpo. Durante la etapa preclnica la FDA pide por lo general, como mnimo, que los solicitantes cumplan con lo siguiente: (1) Presentacin de un perfil frmacolgico del frmaco; (2) Determinacin de la toxicidad aguda del frmaco al menos en dos especies distintas de animales, y (3), Realizacin de estudios de toxicidad a corto plazo, que varan entre 2 semanas y 3 meses, dependiendo de la duracin anticipada de los estudios clnicos propuestos.

Ensayos en Animales
En los ensayos con animales, las compaas farmacuticas se esfuerzan por emplear el menor nmero posible de animales y asegurar que estos reciban un trato humanitario. Por lo general, en los experimentos se utilizan dos o ms especies (un roedor y un no roedor) porque el frmaco puede afectarles de manera diferente. Los ensayos con animales tienen por objeto medir la cantidad de frmaco absorbido en la sangre, su descomposicin qumica en el organismo, la toxicidad del frmaco y sus productos de descomposicin (metabolitos), y la rapidez de excrecin.

Estudios a Corto Plazo

La duracin de los estudios a corto plazo en animales vara desde 2 semanas hasta 3 meses, segn el uso propuesto para el compuesto.

Estudios a Largo Plazo

La duracin de los estudios a largo plazo en animales vara desde algunas semanas hasta varios aos. A veces las pruebas en animales continan aun despus de iniciadas las

pruebas en seres humanos, para saber si el uso prolongado de un frmaco nuevo puede producir cncer o defectos congnitos. Gran parte de esta informacin se presenta ante la FDA cuando un solicitante propone realizar estudios en seres humanos. La FDA revisa los datos de las investigaciones preclnicas antes de decidir si se llevar a cabo o no dichos estudios clnicos.

Consejos Institucionales de Evaluacin

Los Consejos Institucionales de Evaluacin (Institutional Review Boards, IRBs) se encargan de asegurar los derechos y el bienestar de las personas que participan en estudios clnicos, ya sea antes o durante su participacin en ellos. Los IRBs de hospitales e instituciones de investigacin de todo el pas son responsables de que los participantes estn plenamente informados y de que hayan dado su consentimiento por escrito antes de empezar los estudios. La FDA vigila los IRBs para que protejan y garanticen la seguridad de los participantes en investigacin mdica. Un IRB debe estar compuesto de no menos de cinco expertos y legos que posean distintos conocimientos para asegurar una evaluacin completa y adecuada de las actividades que comnmente realizan las instituciones de investigacin. Adems de poseer la capacidad profesional necesaria para revisar las actividades especficas, un IRB debe estar facultado para evaluar la viabilidad de solicitudes y propuestas, en funcin de compromisos y reglamentos institucionales, leyes aplicables, normas reglamentarias sobre ejercicio y conducta profesionales y actitudes de la comunidad. Por lo tanto, los IRBs deben estar formados por personas que tengan intereses en los campos pertinentes de la investigacin. Para obtener ms informacin, consultar la lista sobre Operaciones del IRB y Requisitos Clnicos (IRB Operations and Clinical Requirements) provista por la Oficina de Asuntos de Salud (Office of Health Affairs) de la FDA. Este documento est destinado a ayudar al IRB a cumplir sus obligaciones en cuanto a la proteccin de los participantes en el estudio. Tambin se puede consultar el Registro Federal (Federal Register) del 13 de marzo de 1975, y las Enmiendas Tcnicas sobre la Proteccion de Seres Humanos (Technical Amendments concerning Protection of Human Subjects, 45 CFR, Part 46).

Estudios Clnicos
La solicitud de un frmaco nuevo (New Drug Application, NDA) es el vehculo mediante el cual los solicitantes del frmaco nuevo presentan una propuesta formal para que la FDA apruebe un frmaco nuevo para la venta en los Estados Unidos de Norteamerica. Para obtener esta autorizacin, el fabricante presenta la NDA junto con los anlisis y los datos sobre estudiosclnicos (seres humanos) y preclnicos (animales), la informacin sobre el frmaco y la descripcin de los procedimientos de fabricacin. La NDA debe contener la suficiente informacin, datos y anlisis para que los evaluadores de la FDA puedan llegar a varias decisiones fundamentales, entre otras:

 Si el frmaco es seguro y efectivo para el uso o usos propuestos, y si los beneficios exceden los riesgos. Si el etiquetado propuesto para el frmaco es el apropiado, y si no lo fuera, cual debera ser. Si los mtodos para la elaboracin del frmaco y los controles de calidad son adecuados para conservar su identidad, potencia, calidad y pureza. El propsito del trabajo pre-clnico (ensayos frmaco-toxicolgicos en animales) es el de obtener suficientes datos que apoyen con cierto nivel de seguridad la decision para el uso del frmaco en seres humanos. Los estudios clnicos constituyen la prueba clave antes de la comercializacin de los frmacos que no han sido aprobados. Durante estos estudios, se administra un compuesto de investigacion a seres humanos y se evala su seguridad y eficacia para tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad o estado de salud especifico. El resultado de esta prueba encierra el factor principal para la aprobacin o el rechazo de un NDA. Aunque el objetivo de los estudios clnicos es el de adquirir datos de seguridad y eficacia, la consideracin principal en estos estudios es la seguridad de quienes participan en los estudios. El CDER vigila el plan de los estudios y el manejo de las estudios clnicos para asi asegurar que los participantes no sean expuestos a riesgos innecesarios. Guas del CDER Concerniendo Temas de Inters

Contenido y Formato de las Solicitudes de Frmacos Nuevas Experimentales (INDs) para el Estudio del frmaco en la Fase 1 [Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs] Estudios sobre el Metabolismo e Interaccin del Farmaco durante las Investigaciones: Estudios in Vitro (Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the Drug Development Process: Studies In Vitro) Para informacin adicional acerca de las reuniones de los comits asesores de la FDA, llame al 1-800-741-8138. En el rea metropolitana de Washington, llame al (301)443-0572. O consulte la internet, en la pgina de CDER de la FDA (http://www.fda.gov/cder).
El desarrollo de un frmaco nuevo Qu hay que hacer para desarrollar un nuevo frmaco? Cul es el proceso de desarrollo de un frmaco nuevo? Cmo es el proceso de desarrollo de un frmaco nuevo?

Tema: El desarrollo de un frmaco nuevo

Estudios Clnicos de la Fase 1

La Fase 1 es la introduccin inicial de un frmaco nuevo en seres humanos. Estos estudios se vigilan rigurosamente y pueden realizarse en pacientes, pero por lo general se realizan en voluntarios saludables. Su propsito es determinar los efectos metablicos y frmacolgicos del frmaco en seres humanos, los efectos colaterales relacionados con mayores dosis, y si fuera posible, obtener las primeras pruebas de eficacia. Durante la Fase 1, se debe conseguir suficiente informacin de los efectos frmacocinticos y frmacolgicos del frmaco para permitir el planeamiento de estudios bien controlados y cientficamente vlidos de la Fase 2. En los estudios de la Fase 1 se evalan tambin el metabolismo del frmaco, las relaciones de estructura-actividad, y el mecanismo de accin en seres humanos. En estos estudios se determinan adems los frmacos que se emplearn como medios de investigacin para explorar fenmenos biolgicos o procesos patolgicos. El nmero total de voluntarios que se utilizan en dichos estudios depende del frmaco. Por lo general se emplea entre veinte y ochenta individuos. En los estudios de la Fase 1, el CDER puede imponer una restriccin clnica (es decir, prohibir el inicio del estudio o detener una investigacin en proceso) por razones de seguridad o porque el solicitante no haya revelado con exactitud el riesgo en el estudio a los investigadores que lo conducen. Aunque en tales casos el CDER brinda su asesoramiento, los investigadores pueden optar por ignorar cualquier sugerencia en cuanto al protocolo de los estudios de la Fase 1, en reas que no afecten la seguridad de los pacientes.

Estudios Clnicos de la Fase 2

La Fase 2 incluye los primeros estudios clnicos controlados que intentan conseguir datos preliminares sobre la eficacia del frmaco en indicaciones especficas en pacientes enfermos o en mal estado de salud. Esta fase del estudio ayuda tambin a determinar los efectos colaterales a corto plazo y los riesgos comunes del frmaco. Los estudios de la Fase 2 siempre estn muy controlados y vigilados y se realizan en un nmero relativamente pequeo de pacientes, por lo general de varios cientos de personas.

Estudios Clnicos de la Fase 3

Los estudios de la Fase 3 son estudios mas extensos, controlados y no controlados. Se realizan despus que los estudios preliminares de la Fase 2 han indicado la eficacia del frmaco, y estn concebidos para adquirir la informacin adicional sobre eficacia y seguridad que se necesita para poder evaluar la relacin de beneficio y riesgo del frmaco. Esta fase de estudios tambin brinda una base adecuada para extrapolar los resultados a la poblacin general y transmitir esa informacin en el etiquetado mdico. Los estudios de la Fase 3 incluyen usualmente desde varios cientos hasta miles de pacientes. Durante las Fases 2 y 3, el CDER puede imponer una restriccin clnica cuando se trata de un estudio inseguro (como en la Fase 1), o cuando el protocolo es claramente deficiente en cuanto al plan de investigacin porque no cumple sus objetivos declarados. Esta determinacin requiere sumo cuidado para asegurar que no resulte de un criterio aislado, sino que refleje el conocimiento cientfico actualizado, la experiencia de la FDA en el planeamiento del estudio clnico, y el conocimiento del tipo de frmaco que se investiga.

Desarrollo y Evaluacin Acelerada

El desarrollo y la evaluacin acelerada [Registro Federal (Federal Register) del 15 de abril de 1992] es un mecanismo altamente especializado para apresurar el desarrollo de frmacos que prometen un beneficio importante con respecto a la terapia existente para enfermedades graves o potencialmente mortales, para las cuales no existe ninguna otra terapia. A este proceso acelerado se le han aadido elementos novedosos destinados a salvaguardar la proteccin de los pacientes y la integridad del procedimiento reglamentario. El desarrollo y la evaluacin pueden emplearse en dos circunstancias especiales: cuando la aprobacin se basa en pruebas del efecto del producto sobre una "meta substitutiva" y cuando la FDA dictamina que el uso seguro de un producto depende de la restriccin de su distribucin o uso. Una "meta substitutiva" es un resultado de laboratorio o una seal fsica que puede no ser una medicin directa de cmo se siente el paciente, cmo funciona, o sobrevive, pero que an permite anticipar beneficio teraputico para el enfermo. El elemento fundamental de este proceso es que los fabricantes continen investigando despus de aprobada la droga, para demostrar efectivamente su valor teraputico. En caso contrario, la FDA puede retirar el producto del mercado con la mayor facilidad.

IND para Tratamiento

Los Frmacos Nuevos para Tratamiento [Registro Federal (Federal Register) del 22 de mayo de 1987] se emplean para hacer acequibles a pacientes en estado crtico frmacos lo mas temprano posible en el proceso de su desarrollo . La FDA permitir el empleo de un frmaco en investigacin para tratamiento si existen pruebas preliminares de su eficacia , y cuando se le usa para tratar una enfermedad grave o con riesgo de muerte, o cuando no existe ningn otro frmaco o terapia alternativa comparable disponible para esa etapa de la enfermedad de los pacientes a que se destina. Por otra parte, estos pacientes no pueden participar en los ensayos clnicos definitivos, que debern estar bien avanzados, o casi terminados. Una enfermedad con riesgo inmediato de muerte significa una etapa de una dolencia en la que existe probabilidad razonable de que la muerte se producir en un plazo de meses, o de una probable muerte prematura por falta de tratamiento inicial. Por ejemplo, casos avanzados de SIDA, encefalitis de herpes simple y hemorragia subaracnoidea, deben considerarse como enfermedades inmediata y potencialmente mortales. Las INDs para tratamiento se administran a pacientes antes de su introduccin al comercio pblico, que comienza generalmente durante los estudios de la Fase 3. Las INDs para tratamiento tambin permiten que la FDA obtenga datos adicionales sobre la seguridad y eficacia del frmaco.

Ruta Paralela

Otro mecanismo para permitir la mayor disponibilidad de agentes experimentales es la poltica deruta paralela" [Registro Federal (Federal Register) del 21 de mayo de 1990] formulada por el Servicio de Salud Pblica de EE.UU. en respuesta al SIDA. Segn esta poltica, los enfermos de SIDA que por su estado no pueden participar en ensayos clnicos controlados pueden recibir frmacos en investigacin cuyos estudios preliminares hayan demostrado resultados prometedores.

Prrafo E
El Prrafo E de la Seccin 312 del Cdigo de las Regulaciones Federales (Code of Federal Regulations) establece procedimientos para acelerar el desarrollo, evaluacin y comercializacin de terapias nuevas concebidas para el tratamiento de personas que padecen enfermedades gravemente debilitantes o potencialmente mortales, en especial cuando no existe ninguna alternativa satisfactoria [Registro Federal (Federal Register) del 21 de octubre de 1988].

Reuniones entre el Solicitante y la FDA (Pre-IND)

Antes de los estudios clnicos, el solicitante necesita pruebas de que el compuesto es biolgicamente activo, y tanto el solicitante como la FDA necesitan datos que demuestren que el frmaco es razonablemente seguro para su administracin inicial a seres humanos. Segn requisitos de la FDA, por lo general el solicitante debe presentar al comienzo datos indicativos de que el frmaco es razonablemente seguro para usar en estudios clnicos iniciales a pequea escala. Se deben realizar reuniones antes de la evaluacin clnica en el departamento de evaluacin que corresponde a la solicitud de comercializacin del frmaco, y por lo general es el solicitante quien las solicita. Las reuniones durante la etapa inicial del proceso son oportunidades tiles para discutir abiertamente las fases de estudio, los requisitos de informacin, y cualquier tema cientfico que deba resolverse antes de la presentacin de la IND. En estas reuniones, el solicitante y la FDA tratan y acuerdan el planeamiento de los estudios necesarios en animales, para iniciar luego los estudios en seres humanos. (ver CFR 312.47 y CFR 312.82).

Reuniones entre el Solicitante y la FDA (Final de la Fase 2)

El motivo principal de las reuniones del "final de la Fase 2" es determinar si existen las condiciones de seguridad para iniciar los estudios de la Fase 3. Tambin es el momento de planificar los protocolos de los estudios de la Fase 3 en seres humanos y discutir e identificar toda informacin adicional que se necesite para apoyar la presentacin de una solicitud de frmaco nuevo. Sirven tambin para establecer un convenio entre la FDA y el solicitante para el plan general de la Fase 3 y los objetivos y el plan de estudios especficos. Con la celebracin de estas reuniones se ahorra tiempo y gastos innecesarios porque los requisitos necesarios han sido aclarados.

Un mes antes de la reunin del "Final de la Fase 2", el solicitante debe presentar los antecedentes y protocolos para los estudios de la Fase 3. Esta informacin debe incluir datos que apoyen las reclamaciones del frmaco nuevo, datos qumicos, datos de animales e informacin adicional sobre animales que se propongan, los resultados de los estudios de las Fases 1 y 2, los mtodos estadsticos empleados, los protocolos especficos de los estudios de la Fase 3, y tambin una copia del etiquetado propuesta para el frmaco, si estuviera disponible. Este resumen proporciona al equipo de evaluacin toda la informacin necesaria para que la reunin sea productiva.

Reuniones entre el Solicitante y la FDA (Pre-NDA)

El propsito de una reunin Pre-NDA es tratar la presentacin de los datos (en papel y electrnicos) que apoyen la solicitud. La informacin que aporta el solicitante a la reunin incluye: un resumen de estudios clnicos a presentar en la NDA; el formato propuesto para organizar la solicitud, incluyendo los mtodos de presentacin de datos; y otra informacin necesaria que deba tratarse. La reunin se realiza para esclarecer todos los problemas principales o temas relacionados no resueltos; para identificar los estudios que el solicitante crea adecuados y bien controlados para establecer la eficacia del frmaco; para ayudar a los evaluadores a familiarizarse con la informacin general que se va a presentar, y para tratar la presentacin de los datos en la NDA y facilitar su evaluacin. Una vez presentada la NDA, se puede realizar tambin una reunin a los 90 das de la presentacin inicial de la solicitud para tratar temas que hayan sido descubiertos en la evaluacin inicial.

Comits Asesores
El CDER emplea comits asesores para obtener asesoramiento y opiniones de asesores expertos externos, para que las decisiones finales del FDA cuenten con el aporte de expertos de nivel nacional. Las recomendaciones del comit no son obligatorias para el CDER, pero la FDA las tiene muy en cuenta cuando se trata de tomar decisiones sobre temas referentes a frmacos. El CDER puede tener especial inters en la opinin de un comit respecto de un frmaco nuevo, en una indicacin fundamental sobre un frmaco ya aprobado, o en un requisito reglamentario en particular, como por ejemplo una advertencia en recuadro en el etiquetado de un frmaco. Los comits pueden tambin asesorar al CDER en cuanto a los datos del etiquetado, o ayudar con guas para desarrollar tipos especficos de frmacos. Tambin pueden considerar preguntas, como por ejemplo, si un estudio propuesto para un frmaco en investigacin debe o no realizarse, o si los datos de seguridad y eficacia presentados para un frmaco nuevo son los adecuados para aprobar su comercializacin.

Para informacin adicional acerca de las reuniones de los comits asesores de la FDA, llame al 1-800-741-8138. En el rea metropolitana de Washington, llame al (301)443-0572. O consulte la internet, en la pgina de CDER de la FDA (http://www.fda.gov/cder).