GENESIS DEL MEDICAMENTO.

INVESTIGACION.
Los cientficos que trabajan en biotecnologa dependen de una amplia variedad de tcnicas e
instrumentos de laboratorio en constante evolucin. Esta seccin se centra en algunas de estas
tecnologas. Para poder conocer la industria, resulta til contar con ciertos conocimientos
bsicos de lo que sucede en el laboratorio.
Puesta en marcha de la investigacin para descubrir nuevos frmacos
El primer paso en el proceso de descubrimiento de nuevos frmacos consiste en identificar una
necesidad mdica no cubierta. Qu sabemos de la enfermedad? Qu opciones teraputicas
existen, en caso de haber alguna? Cuenta la empresa con la experiencia, la tecnologa y los
recursos econmicos para resolver el problema? Tambin han de tenerse en cuenta los posibles
competidores y las dificultades, como por ejemplo las restricciones regulatorias
Descubrimiento de dianas teraputicas
Tras identificar una necesidad mdica no cubierta y decidir si encaja en la cartera de la empresa,
los cientficos estudian muy detenidamente la biologa que explica la enfermedad. Dnde
pueden intervenir y con qu opciones de intervencin cuentan? Dado que el cuerpo humano es
un sistema extremadamente complejo, los cientficos tienen que elegir cuidadosamente el
objetivo.
Una diana teraputica es una molcula que desempea una funcin esencial en una
enfermedad. Los cientficos calculan que, hoy da, existen unas 8.000 dianas teraputicas
conocidas. Estas dianas pueden ser factores secretados, receptores de la superficie celular o vas
de sealizacin intracelular. El propsito es desarrollar un medicamento que acte sobre una
diana de un modo tal que interfiera en el proceso patolgico. Tambin es muy importante
cerciorarse de sopesar debidamente los posibles efectos beneficiosos de un frmaco con
respecto a sus riesgos, como posibles efectos secundarios. Dianas distintas responden a
diferentes abordajes teraputicos. A fin de seleccionar una diana, los cientficos se preguntan:
que diferencias existen entre las clulas sanas y las patolgicas?
En ltimo trmino, las enfermedades se producen a escala molecular. Hay diversas causas para
las enfermedades. En las enfermedades hereditarias, una diferencia en la expresin o en la
secuencia de genes ocasiona un funcionamiento anmalo de las clulas de una persona. En
ocasiones, esto da lugar a la presencia excesiva de una diana; otras veces, es deficiente o est
ausente. As pues, los cientficos han de decidir si el propsito consistir en bloquear la diana o
bien en potenciarla o sustituirla a fin de restaurar la funcin normal. En el caso de una
enfermedad provocada por un patgeno externo, como un virus o una bacteria, el patgeno
produce molculas que pueden lesionar las clulas del organismo husped. Asimismo, el
patgeno mostrar, por s mismo, molculas en el individuo infectado que no estn presentes en
una persona sana. En el descubrimiento de dianas, el propsito es identificar esas molculas
diferentes. Esto puede lograrse por medio de diversas tecnologas, entre ellas, experimentos con
chips de ADN, electroforesis de protenas, espectrometra de masas (EM), secuenciacin de ADN
y tcnicas de imagen por ordenador.
Aunque todo esto parece sencillo, el descubrimiento de objetivos suele ser difcil y puede
requerir varios aos. Por qu? Las clulas y las interacciones intercelulares son muy complejas.
Puede haber uno o ms mecanismos de enfermedad y muchos puntos de un mecanismo sobre
los que actuar. Asimismo, la diferencia entre clulas sanas y patolgicas puede ser demasiado
pequea para poder detectarla con facilidad o quiz no se disponga de un mtodo capaz de
detectarla.

La complejidad de la respuesta del organismo tambin supone la posibilidad de que los

cientficos observen una diferencia en la expresin de centenares de genes sin que puedan
determinar los que fueron esenciales para ocasionar la enfermedad.
Validacin de dianas teraputicas
Una vez que los cientficos identifican posibles dianas teraputicas, el siguiente paso consiste en
validarlas. La validacin de estas dianas tiene dos componentes. El primero es demostrar que la
molcula diana interviene realmente en la enfermedad. El segundo es confirmar que la diana es
candidata para una intervencin teraputica: puede fabricarse un frmaco seguro y eficaz
contra dicha diana? Los cientficos completan este segundo componente de la validacin de
dianas teraputicas antes de que el frmaco entre en fase de estudio en humanos.
Hay varias maneras de validar una diana y el proceso debe tener en cuenta el tiempo, el coste y
la tecnologa. En su nivel ms sencillo, el concepto de validacin de dianas consiste en emplear
la diana para desencadenar la enfermedad en una muestra de tejidos sanos y, a continuacin,
bloquearla para restaurar la condicin sana. Esto se lleva a cabo en cultivo celular o en modelos
animales. El truco es seleccionar un modelo que sea representativo y que funcione. En
ocasiones, personas que nacen sin ciertas molculas funcionales expresan un tipo de
enfermedad concreto. El estudio de muestras biolgicas obtenidas de estos sujetos constituye
otro modo de validar una diana.
Entre los ejemplos de molculas diana figuran los receptores, los enzimas, los canales inicos,
los factores de crecimiento, las citocinas y las protenas de unin al ADN. El hilo comn entre
estas dianas es que, a menudo, intervienen en procesos de transduccin de seales
intracelulares e intercelulares. Las vas de transduccin de seales controlan los procesos
celulares, como la divisin, la diferenciacin, la sntesis de protenas y la muerte celular
programada (apoptosis).
A menudo, los estudios iniciales se efectan en cultivos celulares. En caso de que estos estudios
sean positivos, el siguiente paso consiste en utilizar un modelo animal.
En ocasiones, hay que crear un modelo animal adecuado para validar una diana. En otras, la
diana no existe en un modelo animal o no puede imitar la enfermedad humana. En otras, el
candidato a medicamento es tan especfico de los seres humanos que no reconoce la diana del
modelo animal o el animal desencadena una respuesta inmunitaria que bloquea cualquier efecto
teraputico. Por ejemplo, el Alzheimer aparece exclusivamente en los seres humanos y hasta
hace poco tiempo no se haban desarrollado modelos murinos que imitaran la enfermedad.
Los cientficos tambin estudian qu otros efectos puede tener el candidato a medicamento en
modelos preclnicos (cultivo celular y animales). En ocasiones, la diana se expresa en otras
clulas o tejidos adems de los implicados directamente en la enfermedad. Qu les ocurre a las
clulas y los tejidos en presencia de un candidato a medicamento? Afecta un candidato a
medicamento de forma negativa a otras clulas o tejidos? Desencadena una respuesta
inmunitaria, estimula otras dianas parecidas o, aparte de esto, presenta problemas de toxicidad?
El trabajo preclnico contribuye a respaldar los ensayos posteriores en seres humanos, que
pueden realizarse si el candidato a medicamento sigue mostrndose prometedor. Aun cuando el
frmaco ha obtenido la autorizacin de comercializacin tras finalizar con xito las fases
necesarias de ensayos en seres humanos, se mantiene la vigilancia de su seguridad una vez que
el frmaco ha llegado a la poblacin de pacientes ms amplia. Los cientficos seguirn
respondiendo preguntas relativas a su seguridad durante toda la vida del frmaco.
Cribado

El cribado (screening en ingls) de alto rendimiento es un proceso en el que se combina la

robtica y el procesamiento de datos para identificar con rapidez los compuestos, anticuerpos o
genes que modulan una va molecular concreta. Se analizan amplias remesas de posibles
frmacos para identificar actividad de unin o actividad biolgica contra molculas diana.
Una vez se identifica una enfermedad candidata, un laboratorio de investigacin de la empresa
desarrolla un mtodo de anlisis (ensayo) para determinar o medir la actividad farmacolgica de
cientos de miles de molculas.
El ensayo mide el potencial estimado de una molcula para bloquear o estimular una diana. Lo
que se mide podra ser tan simple como la capacidad del candidato a frmaco de destruir clulas
neoplsicas en cultivo o tan complejo como medir su capacidad de inhibir una enzima implicada
en una enfermedad. En general, cuanto ms complejo es el ensayo, ms relevante es la
informacin, aunque tambin es mayor el coste del ensayo y suele necesitarse ms tiempo para
obtener datos.
De las molculas que dan en el blanco, es decir, muestran un resultado positivo que parece
tener potencial teraputico, algunas se identifican como molculas principales debido a sus
mayores propiedades farmacolgicas (solubilidad, permeabilidad, estabilidad, etc.). Una vez
identificado un candidato a medicamento, los cientficos tratan de optimizar su capacidad de
combatir la enfermedad modificando su estructura molecular mediante bioqumica combinatoria
en el caso de las molculas pequeas o mediante ingeniera de protenas en el caso de
molculas ms grandes.
Diseo de frmacos
La estrategia de diseo para descubrir frmacos comienza con el conocimiento por parte de los
cientficos de la base gentica y molecular de una enfermedad y con la utilizacin de esa
informacin para seleccionar una diana teraputica concreta. A continuacin se disean
medicamentos que interaccionen con la diana. Por medio del diseo racional de medicamentos,
los cientficos buscan desarrollar un medicamento que sea sumamente especfico de una diana
particular en una enfermedad, con la esperanza de lograr un mejor resultado teraputico con
potencialmente menos efectos secundarios.
Los cientficos pueden aprender ms acerca de la estructura de la diana mediante el uso de
tecnologas de imagen, como cristalografa de rayos X. La informacin estructural tridimensional
relativa a un objetivo mejora las estrategias de diseo de medicamentos.
Las consideraciones a la hora de disear un agente teraputico dependen de la naturaleza de la
diana y de las posibilidades de la empresa. Cuando la diana se encuentra en la superficie
exterior de la membrana celular o se secreta, pueden utilizarse protenas teraputicas, como
anticuerpos monoclonales o pptidos. Cuando el objetivo se encuentra en el interior de la clula,
nicamente pueden emplearse medicamentos que atraviesan la membrana celular, como
molculas pequeas.
Al disear un candidato a medicamento, los cientficos han de tener en mente su mtodo
previsto de administracin y determinar si el frmaco ser un comprimido tragado, un lquido
inyectado, un pulverizador inhalado u otra cosa.
DESARROLLO.
Cada medicamento se desarrolla por medio de cuatro fases de investigacin:
Fase I: Comprende las primeras pruebas del medicamento, se identifican los elementos
de seguridad, tolerancia y dosificacin;

 Fase II: Tiene como objetivo probar los efectos del medicamento sobre una enfermedad
en particular (se miden efectos colaterales, eficacia, riesgos potenciales, etctera.) y
encontrar la mejor forma de administracin (inyecciones, tabletas, etctera);
Fase III: El medicamento es probado en grupos de control ms amplios (hasta de 700
personas);
Fase IV: Son estudios de post mercadeo que tienen lugar una vez que el medicamento ha
sido aprobado por las autoridades competentes.
Tras el largo proceso de descubrimiento de un frmaco (identificacin de un objetivo y validacin
de un candidato a medicamento), an queda mucho para que el proceso de desarrollo de un
frmaco est completo. El desarrollo de un frmaco engloba su seguridad, eficacia, formulacin
y fabricacin. Normalmente, los estudios de seguridad comienzan con diversos experimentos
denominados estudios preclnicos. Cuando estos estudios prevn que el candidato a
medicamento es seguro, se inicia su evaluacin en seres humanos en una serie de estudios
conocidos como ensayos clnicos.
Estudios preclnicos
Los estudios preclnicos son pruebas que se llevan a cabo en un contexto cientficamente
controlado con utilizacin de cultivos celulares y animales como modelos. La finalidad de los
estudios preclnicos es predecir cmo acta el organismo sobre el candidato a frmaco
(farmacocintica), cmo acta el candidato a frmaco sobre el organismo (farmacodinamia) y si
el candidato a frmaco puede entraar posibles riesgos para la salud o efectos secundarios
txicos.
Los anlisis farmacocinticos aportan datos para responder preguntas tales como: Cmo se
absorbe y transporta el frmaco? Qu clulas y rganos resultan afectados? Qu enzimas del
organismo degradan el medicamento y con qu rapidez? Cmo se elimina el medicamento o
sus metabolitos (productos de degradacin) del organismo? En los estudios farmacodinmicos se
analizan los efectos dosis-respuesta y, a menudo, se controlan los cambios bioqumicos y
fisiolgicos (como actividades enzimticas, frecuencia cardaca, presin arterial y temperatura
corporal) en los sujetos evaluados. Los anlisis farmacodinmicos, que revelan lo que hace el
organismo en respuesta al frmaco, se utilizan para responder a la pregunta: resulta el frmaco
perjudicial o txico para las clulas o sistemas orgnicos? En los estudios toxicolgicos se aborda
el potencial de que el frmaco o sus metabolitos destruyan o lesionen clulas y rganos, causen
cncer u ocasionen problemas relacionados con la reproduccin, como defectos congnitos o
esterilidad. Los estudios farmacocinticos y farmacodinmicos se utilizan en conjunto para
alcanzar el objetivo de los estudios preclnicos, lo que permite responder a la pregunta: resulta
seguro el frmaco? En Europa, los estudios preclnicos deben llevarse a cabo siguiendo las
directrices de Buenas Prcticas de Laboratorio. En otras partes del mundo tambin se siguen
unas normas internacionales armonizadas.
La informacin derivada de estos estudios es vital. Permite que los investigadores calculen una
posologa segura para los seres humanos en ensayos clnicos en fase I. Aunque se exige que las
empresas farmacuticas presenten datos de modelos animales a las autoridades sanitarias como
parte del proceso de aprobacin de medicamentos, las empresas estn adoptando medidas para
reducir el nmero de animales utilizados en los estudios debido a problemas ticos y al coste
que conllevan las instalaciones.
Los modelos animales incrementan en gran medida la capacidad de los cientficos de estudiar la
eficacia y la seguridad de los candidatos a medicamentos nuevos. En la validacin de objetivos,
los investigadores pueden utilizar ratones con genes desactivados (knock-out) o activados
(knock-in). A los ratones con genes desactivados se les altera genticamente para eliminar las
versiones murinas de genes responsables de enfermedades humanas. Estos genes tambin
pueden activarse para crear modelos murinos de enfermedades humanas como cncer,

diabetes, Alzheimer y Parkinson. Los candidatos a medicamentos se analizan en estos ratones, lo

que permite que los investigadores comprueben la aparicin de efectos adversos secundarios
antes de administrarlos a seres humanos.
Inicialmente, muchos estudios de seguridad y toxicidad de frmacos se realizan en cultivos
celulares. Las lneas celulares se obtienen mediante ingeniera gentica para expresar genes
que, a menudo, son responsables de reacciones adversas. La creacin de modelos de lneas
celulares ha disminuido el nmero de animales necesarios para los estudios (con la consiguiente
reduccin del coste y el tiempo) y contribuye a acelerar el proceso de desarrollo de
medicamentos*.
Cuando los ensayos preclnicos aportan pruebas suficientes de que un candidato a frmaco es
seguro, las empresas presentan una solicitud de Frmaco nuevo en investigacin (IND) a la
EMEA. Una vez que la EMEA aprueba el IND, las empresas pueden comenzar a realizar ensayos
clnicos escalonados en seres humanos.
Ensayos clnicos
Los ensayos clnicos son pruebas diseadas para determinar la seguridad, la posologa
adecuada, la eficacia, las reacciones adversas y los efectos del uso a largo plazo de un
medicamento nuevo en seres humanos. Los ensayos clnicos que se llevan a cabo en seres
humanos se realizan siguiendo normas armonizadas internacionales, como las directrices de
Buenas prcticas clnicas (BPC) de la EMEA, que protege los derechos y garantiza la seguridad
de los sujetos humanos evaluados y sigue el cdigo tico para la investigacin en seres
humanos.
Los ensayos clnicos se realizan en tres fases sucesivas, I, II y III, y en cada fase se evala un
nmero progresivamente mayor de seres humanos. Cada fase tiene una finalidad diferente y
contribuye a que los investigadores respondan distintas preguntas. Cuando una fase tiene xito,
el candidato a medicamento pasa a la siguiente fase. Cuando resulta infructuosa, se detienen los
ensayos clnicos, se suspende el desarrollo del frmaco y la empresa promotora regresa a la fase
de descubrimiento para buscar otro candidato a frmaco.
Los ensayos clnicos se llevan a cabo en diferentes centros de estudio. Se tardan varios aos en
completar las tres fases de un ensayo clnico.
Normalmente, los ensayos clnicos son dirigidos por una organizacin de investigacin por
contrato (CRO), que es una organizacin independiente. La CRO se encarga de toda la gestin y
comunicacin de datos entre la empresa promotora y los mdicos que supervisan los ensayos
clnicos. La CRO tambin se cerciora de que los voluntarios participantes en el estudio entienden
y aceptan los riesgos que entraan los ensayos clnicos y que se observan las normas de BPC.
Fase I
Los ensayos en fase I representan la primera vez que se estudia un frmaco nuevo en
investigacin en seres humanos. El propsito consiste en evaluar la seguridad, la tolerabilidad y
el intervalo posolgico seguro del medicamento. El grupo experimental suele ser pequeo, de
modo que oscila entre 20 y 50 voluntarios. Normalmente se trata de voluntarios sanos que no
padecen la enfermedad.
Sin embargo, en ocasiones, en un ensayo clnico en fase I se acepta la intervencin de pacientes
voluntarios, especialmente al analizar tratamientos oncolgicos. Lo habitual es que en estos
pacientes hayan fracasado los tratamientos disponibles o que cuenten con pocas opciones
teraputicas o bien que los posibles efectos secundarios del medicamento sean demasiado
arriesgados para que participen personas sanas (como al utilizar algunos quimioterpicos).
Fase II

La finalidad de los ensayos en fase II es determinar la eficacia y la seguridad del medicamento

nuevo en investigacin en un grupo ms amplio de pacientes voluntarios, normalmente entre
100 y 300 personas. Un paciente voluntario es alguien que padece la enfermedad para cuyo
tratamiento est destinado el medicamento. Algunas empresas dividen los ensayos en fase II en
fase IIA (para evaluar la posologa) y fase IIB (para evaluar la eficacia). La mayor parte de los
medicamentos nuevos en investigacin fracasan durante esta etapa debido a problemas de
eficacia o seguridad.
Fase III
La finalidad de los ensayos en fase III es confirmar la eficacia del medicamento nuevo en
investigacin y compararla con placebo o tratamientos ya comercializados. Con este propsito
se estudia a cientos o miles de pacientes voluntarios. Los ensayos en fase III son los ms
costosos y los que requieren ms tiempo, de modo que duran un par de aos o ms para
determinar la seguridad a largo plazo.
Una vez que finaliza con xito la fase III, la empresa promotora presenta una solicitud de
frmaco o producto biolgico nuevo a las autoridades sanitarias. En Europa, la empresa
presentara una solicitud de frmaco nuevo (NDA) para un medicamento de molcula pequea o
una solicitud de autorizacin de producto biolgico (BLA) para un frmaco de molcula ms
grande a la EMEA. Si el organismo regulador (la EMEA en Europa o la FDA en los Estados Unidos)
aprueba el uso del medicamento, se permite que la empresa promotora comercialice y venda el
producto en el pas o los pases regulados por dicha autoridad. La fabricacin final del frmaco, o
produccin a gran escala, debe tener lugar en una instalacin que cumpla las normas estrictas
del pas,como las Normas para la Correcta Fabricacin (NCF) de la EMEA o las Buenas Prcticas
de Fabricacin (cGMP) de la FDA, a fin de garantizar la seguridad y la pureza del producto.
Fase IV
Los ensayos en fase IV se llevan a cabo una vez que se comercializa un frmaco aprobado. Un
objetivo es vigilar la seguridad y la eficacia del frmaco cuando se utiliza en un contexto mdico
normal en una poblacin de pacientes que podra ascender a varios millones. En ocasiones se
descubren reacciones adversas, que no se observaron en una cohorte de pacientes
comparativamente pequea (3.000 pacientes voluntarios en comparacin con millones), en
poblaciones ms amplias y diversas. Si se descubre una reaccin adversa, es posible que se
retire el frmaco del mercado. La empresa promotora puede retirar voluntariamente el
medicamento o un organismo regulador puede retirarlo del mercado. Tras efectuar nuevos
estudios, cabe la posibilidad de volver a incorporar el frmaco.
En promedio, se tarda entre 10 y 15 aos en completar las distintas etapas de la fase de
desarrollo de un producto (pipeline). La mayora de los medicamentos en investigacin no lo
consiguen. De cada 1.000 posibles medicamentos nuevos en descubrimiento, tan slo uno
alcanzar la autorizacin.
Post autorizacin.
Ensayos clnicos Fase IV. Se realizan despus de la comercializacin del frmaco para estudiar
condiciones de uso distintas de las autorizadas, como nuevas indicaciones. Estudios Postautorizacin. Se realizan despus de la comercializacin del frmaco para estudiar la efectividad
y seguridad en la utilizacin clnica diaria y otras cuestiones sobre el uso de frmacos en
condiciones reales de prctica clnica (farmacovigilancia, farmacoeconoma, etc.).
PRODUCCION.
La fabricacin de productos biolgicos es compleja, dado que en su mayor parte son protenas,
molculas de gran tamao, con una estructura variable a menudo y sensibles a las condiciones

ambientales. La fabricacin de productos biolgicos se ha convertido en una ciencia que puede

resumirse en cuatro pasos fundamentales: produccin de la lnea celular maestra, crecimiento
de las clulas y produccin de la protena, aislamiento y purificacin de la protena a partir de las
clulas y preparacin del producto biolgico para su administracin a pacientes. El proceso
ntegro, desde la creacin del banco de clulas maestro hasta la preparacin del producto
biolgico para su administracin a pacientes, puede requerir varios aos y costar cientos de
millones de euros.
La I+D gua el proceso
Durante la fase de I+D, los investigadores desarrollan los mtodos de produccin inicial a
pequea escala. Tambin determinan la formulacin final del medicamento para los ensayos
clnicos que, en el caso de un medicamento biotecnolgico, normalmente es una inyeccin o
infusin. Con todos los datos de I+D derivados de estos pasos de produccin, las empresas
elaboran unos mtodos de produccin a gran escala a fin de obtener una cantidad suficiente del
producto para el mercado previsto. El proceso de aumento a escala y fabricacin ha de seguir las
directrices de NCF para garantizar la seguridad y la pureza del producto.
Lneas celulares habituales
Muchos productos biotecnolgicos son protenas que deben producirse en clulas crecidas en
cultivo. Las clulas de ovario de hmster chino (CHO), las clulas no secretoras (NS0) y E. coli
son lneas celulares que se utilizan en la produccin de productos bioteraputicos, en especial,
anticuerpos monoclonales.
Existen varios motivos para utilizar estas clulas. Las clulas CHO y NS0 sintetizan protenas de
forma muy parecida a como lo hacen las clulas humanas. Ambas son lneas celulares
inmortales, es decir, tienen la capacidad de crecer y producir producto de manera constante. Los
investigadores son expertos en sus condiciones ptimas de cultivo. Ambas lneas celulares
tienen la calificacin de normalmente considerado seguro (GRAS) respecto a la produccin de
protenas terapeuticas. Las clulas NS0 tienen la ventaja aadida de estar programadas para
producir anticuerpos, pero no elaboran ni secretan ninguna de sus propias protenas de
anticuerpos. Tambin pueden emplearse otras lneas celulares, que quizs sean ms adecuadas.
La seleccin de la lnea celular depende de la experiencia de la empresa, las propiedades de la
clula y los requisitos administrativos.
Proceso de aumento a escala
El proceso de aumento a escala de un cultivo celular puede ser muy difcil y requerir mucho
tiempo, de modo que se llegan a necesitar varios meses antes antes de que los investigadores
puedan obtener un producto. El proceso ntegro de produccin de un producto biotecnolgico, de
inicio a fin, suele conocerse como campaa y normalmente se divide en dos partes principales:
elaboracin (upstream) y transformacin (downstream). Los procesos de elaboracin suponen la
produccin del producto proteico, con mayor frecuencia mediante la utilizacin de clulas (de
microbios, insectos o mamferos) que crecen en cultivo. Los procesos de transformacin
comprenden la recuperacin, purificacin, formulacin y acondicionamiento del producto
proteico.
Fase de elaboracin (upstream)
La fase de elaboracin comienza con las clulas que crean o disean los cientficos para obtener
el producto proteico. Una vez conseguida la lnea celular deseada, se somete a crioconservacin:
los cientficos congelan un nmero elevado de viales de clulas para crear un banco de clulas.
Para comenzar una campaa, los cientficos retiran y descongelan un vial de clulas del banco
de clulas e inician un cultivo celular en un matraz que contiene un pequeo volumen de medio

de crecimiento. El volumen inicial de medio puede ser de tan slo 5 ml. El medio aporta los
nutrientes y el ambiente ptimo para que sobrevivan las clulas.
El aumento a escala se lleva a cabo mediante una transferencia gradual de las clulas en
crecimiento a recipientes de crecimiento sucesivamente ms grandes que contienen mayores
volmenes de medio. Las clulas se dividen constantemente siempre que el ambiente de
crecimiento siga siendo favorable.
Por consiguiente, cada vez hay ms clulas presentes con cada paso. Cuanto mayor es el
nmero de clulas, ms producto proteico se genera.
Control del aumento a escala
La finalidad del proceso de aumento a escala consiste en hacer crecer clulas con la mayor
rapidez posible y en producir la mayor cantidad posible de producto proteico.
Haciendo uso de los mismos ensayos o mtodos de anlisis empleados en las etapas de I+D
iniciales, los cientficos miden la concentracin y viabilidad celular, as como la concentracin y
actividad del producto, en cada fase de aumento a escala incremental con fines de control.
Los tcnicos de laboratorio vigilan y controlan el ambiente fsico en el que crecen los cultivos
celulares. Lo hacen manualmente en los pasos iniciales del aumento a escala para optimizar los
parmetros de crecimiento, tales como la temperatura, el pH, la concentracin de nutrientes y la
concentracin de oxgeno.
El proceso de control es automtico una vez que el cultivo celular es suficientemente extenso
como para crecer en biorreactores.
Durante las fases de aumento a escala, fermentacin y fabricacin es crucial que los tcnicos
controlen y analicen los cultivos para detectar contaminacin por bacterias, levaduras u otros
microorganismos. Cualquier contaminacin de un cultivo estropea la totalidad del lote de
producto y supone un coste en tiempo y dinero para la empresa. Los tcnicos siguen unos
protocolos muy estrictos para mantener unas condiciones aspticas en todo momento durante
las fases de aumento a escala y fabricacin.
Control de calidad y garanta de la calidad
Los departamentos de control de calidad (CC) y garanta de la calidad (GC) se encargan de toda
la supervisin que resulta esencial para el xito de las fases de aumento a escala y fabricacin
del desarrollo del producto. El departamento de CC asegura la calidad del producto y los anlisis
durante las etapas de desarrollo del producto mucho antes de que ste alcance la fase de
comercializacin, garantizando que los procesos de aumento a escala y fabricacin cumplen
determinados estndares. El departamento de GC suele ser responsable de cumplir y notificar
los objetivos de calidad.
Fase de transformacin (downstream)
En la fase de transformacin de la fabricacin se asla el producto proteico a partir de las clulas
que lo produjeron. Las protenas presentes en el interior de la clula (protenas intracelulares)
requieren unos protocolos especiales con el fin de extraerlas para su purificacin. Normalmente,
esto supone abrir las clulas de golpe para liberar el producto proteico, que a continuacin tiene
que purificarse del resto de componentes que existen dentro de la clula. Las protenas
presentes en el exterior de la clula (protenas extracelulares) son ms fciles de aislar.
Una vez recogido el producto proteico, el siguiente paso es la clarificacin. En este paso, los
cientficos separan la protena de los detritos celulares. A continuacin, aplican la solucin de
protena a una serie de columnas de cromatografa para obtener un producto proteico puro. La

purifcacin de mezclas de protenas mediante cromatografa en columna separa las protenas

segn de sus propiedades fisicoqumicas, como tamao, forma o carga (+ o -). En otros pasos de
purificacin se elimina el ADN residual y se desactivan las partculas virales que puedan estar
presentes.
Los investigadores verifican el aislamiento y la purificacin del producto proteico por medio de
protocolos de anlisis confirmados. Posteriormente, se formula el producto proteico segn las
especificaciones de I+D y se acondiciona para su uso por parte de mdicos y pacientes.
ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD.
Este Departamento se encarga de la totalidad de las gestiones con el objeto de asegurar que los
productos farmacuticos son de la calidad requerida para su uso. El Aseguramiento de la Calidad
incorpora las Buenas Prcticas de Fabricacin y otros factores tales como Diseo y Desarrollo de
Productos.
Buenas Prcticas de Fabricacin para Productos Farmacuticos (BPF): Dentro del
concepto de Aseguramiento de la Calidad, las Buenas Prcticas de Fabricacin constituyen el
factor que asegura que los productos se fabriquen en forma uniforme y controlada , de acuerdo
con las normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos, y conforme a
las condiciones exigidas para su comercializacin. Las reglamentaciones que rigen las BPF,
tienen por objeto principal disminuir los riesgos inherentes a toda produccin farmacutica.
El Sistema de Aseguramiento de Calidad asegura al elaborador de productos
farmacuticos que:
Los productos farmacuticos son diseados y desarrollados en forma coincidente con los
requerimientos de las Buenas Prcticas de Fabricacin (BPF) y Buenas Prcticas de
Laboratorio (GLP).
Las operaciones de produccin y control estn claramente especificadas en forma escrita
y se adoptan los requerimientos BPF.
Las responsabilidades gerenciales estn claramente especificadas en las descripciones del
trabajo.
Las gestiones para la elaboracin, provisin, y uso de las materias primas y materiales de
empaque sean correctas.
Se llevan a cabo todos los controles necesarios en materias primas, producto intermedio y
a granel, controles en proceso, calibraciones y validaciones.
El producto final es correctamente elaborado y controlado de acuerdo a procedimientos
definidos.
Los productos farmacuticos no son vendidos o provistos antes que las personas
autorizadas hayan certificado que cada lote de produccin ha sido producido y controlado
de acuerdo con los requerimientos de la autorizacin de comercializacin y otras
regulaciones relevantes a la produccin, control y liberacin de productos farmacuticos.
Hay un procedimiento de Auditora de Calidad que regularmente evala la efectividad y
aplicabilidad del Sistema de Aseguramiento de la Calidad.
Los desvos son reportados, investigados y registrados.
Hay un sistema para aprobar cambios que pueden tener un impacto sobre la calidad del
producto.
Se deben llevar a cabo evaluaciones regulares de la calidad de los productos
farmacuticos con el propsito deverificar la consistencia de los procesos y asegurar su
mejora continua.
Qu es el uso racional del medicamento?
La OMS, en 1985, defini el uso racional del medicamento cuando 'los pacientes reciben la
medicacin adecuada a sus necesidades clnicas, en las dosis correspondientes a sus requisitos

individuales, durante un perodo de tiempo adecuado y al menor coste posible para ellos y para
la comunidad'.
El uso irracional del medicamento tiene tres importantes consecuencias a nivel mundial (segn
datos de la OMS): ms del 50% de todos los medicamentos se recetan, se dispensan o se
venden de forma inadecuada, alrededor de un tercio de la poblacin mundial carece de acceso a
medicamentos esenciales, y el 50% de los pacientes los toman de forma incorrecta.
La falta de acceso a medicamentos y las dosis inadecuadas tienen como consecuencia un alto
ndice de morbilidad y mortalidad, sobre todo a raz de infecciones infantiles y enfermedades
crnicas, tales como la hipertensin, la diabetes, la epilepsia o enfermedades mentales.
Adems, el uso inadecuado y excesivo de medicamentos supone un desperdicio de recursos, a
menudo pagados por los pacientes y al aumento de la incidencia de reacciones adversas a
medicamentos. Siendo de especial inters el uso excesivo de antibiticos, pues est produciendo
un aumento de las resistencias bacterianas, lo que est dificultando el control y aumentando la
gravedad de las enfermedades infecciosas.
Algunos ejemplos del uso irracional de los medicamentos son: la polifarmacia y la
automedicacin inadecuada.
Qu es la prescripcin racional y de calidad del medicamento?
Es la prescripcin de la medicacin adecuada en las dosis correspondientes a cada necesidad,
durante el tiempo necesario, y al menor coste posible para el paciente y para la comunidad.
Pero debemos de considerar que esta prescripcin es solo un eslabn dentro de la cadena del
medicamento. Los eslabones fundamentales de esta cadena son: en primer lugar, el propio
usuario, encargado de cuidar su cuerpo y preocuparse de ir al mdico cuando no se encuentre
bien; el siguiente eslabn es el mdico, esencial en el proceso curativo, puesto que diagnostica
la enfermedad y prescribe (o receta) los medicamentos necesarios para el paciente; otro eslabn
de la cadena seria la enfermera responsable de la educacin y del seguimiento de los pacientes,
el siguiente eslabn es el farmacutico, que elabora (en algunos casos) y dispensa los
medicamentos y, por
ltimo, el paciente que debe de hacer un uso racional de los
medicamentos prescritos.
Si el paciente no se cuida, si no cumple las indicaciones de su mdico y/o farmacutico, ha de
pensar que nadie puede hacerlo por l.
Existen varios elementos como agentes causales de ese uso indebido de los
medicamentos, ellos son:
Falta de conocimientos tericos y prcticos. (Atribuibles a los profesionales que pueden
prescribir o dispensar medicamentos)
Promocin de los medicamentos inapropiada y contraria a la tica (Atribuibles a los
productores y comercializadores de los medicamentos y a Gobiernos permisivos, dbiles,
laxos o con legislaciones sanitarias muy precarias)
Beneficios de la venta de medicamentos. (Atribuibles a comerciantes inescrupulosos, no
ticos y Gobiernos permisivos, dbiles, laxos o con legislaciones sanitarias muy precarias)
Disponibilidad de medicamentos sin restricciones. (Atribuible a Gobiernos permisivos,
dbiles, laxos o con legislaciones sanitarias muy precarias)