BIOQUÍMICA CLÍNICA Y PATOLOGÍA MOLECULAR

Tema 1-Introducción

¿QUÉ ES LA BIOQUÍMICA CLÍNICA?

La bioquímica clínica junto con la inmunología, la microbiología, parasitología,
toxicología, hematología y hemoterapia y la genética forman parte de lo que conocemos como
ciencias del laboratorio clínico.

La bioquímica clínica necesita 2 cosas:

o Muestra: tiene que ser la adecuada para el análisis solicitado. Más frecuentemente
sérum o plasma (provenientes de la sangre), pero también pueden ser útiles la orina, el
LCR, el líquido pleural, etc...
o Muestras lipémicas: alta concentración de lípidos en
forma de quilomicrones mayormente, indica un no
ayuno.
o Muestra hemolizada: los glóbulos rojos se rompen y
sale la hemoglobina.

*Estas interfieren en la correcta interpretación de los resultados.

o Paciente: algunas variables como la postura, la hora del día, etc., pueden afectar los
analitos y puede ser necesario normalizar las condiciones en las que se obtiene la
muestra. Diferentes factores biológicos pueden alterar los resultados. La diabetes, por
ejemplo, se tiene que analizar en ayuno, los niveles de cortisol teniendo en cuenta el
momento del día porque tiene ciclos circadianos y el LCR teniendo en cuenta la postura.
Si un paciente entra por urgencias no se pueden controlar estas variables.

Los intervalos de referencia para hombres y mujeres son diferentes.

ETAPA PRE-ANALÍTICA
En esta etapa se ubica la mayor fuente de errores inespecíficos que se produce en el
análisis, lo cual tiene gran impacto en la calidad de los resultados.

El proceso de dicha etapa comprende los siguientes pasos:

1. Se produce la solicitud del análisis correcto.

2. Preparación del paciente.
3. Obtención de la muestra.
 4. Identificación correcta de la muestra.
5. Transporte de la muestra.

Los errores pre-analíticos que se dan son los siguientes:

o Muestras tomadas a un paciente equivocado.

o Orden del examen incorrecta.
o Mala preservación de la muestra.
o Mala toma de la muestra del paciente.
o Preparación del paciente incorrecta o incompleta.
o Identificación incorrecta de la muestra.
o Problemas de acondicionamiento y transporte de la muestra.

MAGNITUDES BIOQUÍMICAS
La bioquímica clínica estudia magnitudes biológicas en los diversos fluidos corporales.
Utiliza procedimientos de química, bioquímica y biología molecular. Se da un proceso de
prevención (por ejemplo, una analítica de sangre), diagnóstico (anemia), seguimiento de la
evolución (mirar si la enfermedad evoluciona bien o mal) y pronóstico.

Los laboratorios de bioquímica clínica intervienen frecuentemente en proyectos de

investigación sobre los fundamentos bioquímicos de las enfermedades y en ensayos clínicos
para el desarrollo de nuevos fármacos (promover nuevas magnitudes).

Las determinaciones bioquímicas tienen importancia, en mayor o menor medida, en

todas las especialidades médicas.

TIPOS DE PRUEBAS BIOQUÍMICAS

o Bioquímica básica: una serie de pruebas que suelen resultar útiles para una gran
cantidad de pacientes. Por ejemplo, pruebas de función hepática, gases sanguíneos, ...
o Bioquímica especial: no todos los laboratorios están equipados para llevar a cabo todas
las determinaciones bioquímicas que existen. Los grandes laboratorios funcionan como
centros de referencia en los cuales se llevan a cabo las determinaciones solicitadas con
menos frecuencia.
o Por ejemplo, la determinación de insulina no se hace en todos los laboratorios.
o Bioquímica urgente: todos los laboratorios de bioquímica clínica disponen de una
sección para la realización de determinaciones urgentes, y los resultados de algunas de
ellas pueden ser remitidos más rápidamente que otros. Por ejemplo, la Troponina en
pacientes con dolor de pecho.
EL LABORATORIO CLÍNICO
En el laboratorio clínico, todo está bajo un control de calidad, las personas que trabajan
ahí deben tener una preparación, la maquinaria tiene que ser revisada, etc...

SOLICITUD DE PRUEBAS
Hay más de 400 magnitudes bioquímicas diferentes que pueden medirse en los
laboratorios de bioquímica clínica.

Se ofrecen desde las medidas más sencillas, como la medida de la concentración del ión
sodio, hasta las más complejas, como el examen de las secuencias del DNA para determinar
enfermedades de origen genético.

Muchas magnitudes bioquímicas que se solicitan se realizan en instrumentos altamente

automatizados, estos instrumentos producen menos errores humanos, un mayor número de
muestras y está todo estandarizado. Algunas medidas se realizan de forma manual.

Las pruebas funcionales precisan varias muestras recogidas con intervalos de tiempos
relacionados con un estímulo bioquímico, como una sobrecarga de glucosa en el examen de
tolerancia a la glucosa para el diagnóstico de la diabetes gestacional.

RECOGIDA DE LAS MUESTRAS

La muestra que se proporciona tiene que ser la adecuada para el análisis solicitado.

o Sérum: la sangre se recoge en un tubo simple, se deja coagular y se centrifuga. Gran

número de pruebas. No se pueden medir los factores de coagulación porque no hay en
sérum, se han gastado en la coagulación en el tubo.
o Plasma: la sangre se recoge en un tubo que contenga un anticoagulante, como EDTA,
que quela el calcio (lo secuestra) o la heparina que inhibe el paso de protrombina a
trombina. Después de la centrifugación, el sobrenadante se denomina plasma y
constituye la porción exenta de células de la sangre juntamente con el anticoagulante.
La sustancia que se quiere analizar es inestable.

Estas dos provienen de la centrifugación de la sangre

o Orina: los contenedores pueden incluir conservantes para inhibir el crecimiento

bacteriano o ácidos para estabilizar ciertos metabolitos. Tienen que ser de medida
 suficiente como para contener una muestra de orina de 24 h. Las muestras aleatorias
de orina se recogen en contenedores “universales” de menor tamaño.
o Otros tipos de muestras: se recogen en diferentes tubos. Otros líquidos corporales
como el LCR, pleural, etc...

Fluoruro de sodio/oxalato de potasio: se utiliza para la determinación de glucosa, lactato

y alcohol. Cuando se saca la sangre del organismo, sigue habiendo glucólisis, para que las células
no mueran, por lo tanto, para hacer una determinación fiable se tiene que centrifugar
rápidamente. Cuando esto no es posible se utiliza fluoruro de sodio, ya que inhibe la enolasa,
inhibiendo así la glucólisis (estabiliza los niveles de glucosa). El oxalato actúa de anticoagulante.

INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS

Ayudar en el diagnóstico y cura de pacientes con enfermedades y analizar el estado de
salud.

El laboratorio es un elemento fundamental en el 70% de las decisiones clínicas, ya sea

para el diagnóstico, el seguimiento o la elección y monitorización del tratamiento. Pero...
 o Nunca se tiene que basar el diagnóstico en un solo resultado fuera de los valores de
referencia. Ejemplo, un resultado aislado de 130 mEq/L de Na+ no indica hiponatremia.
o Regla de Osler: se tienen que intentar atribuir todos los resultados anómalos a una sola
causa. Si no es posible puede haber diferentes diagnósticos.

La interpretación de resultados se hace mediante intervalos de referencia, que se

realizan mediante muestras muy grandes de pacientes sanos.

Las variables son sobretodo cuantitativas, pero también hay cualitativas y

semicuantitativas.

¿ES NORMAL?

Si la variable que se mide tiene una distribución normal (gaussiana) en una población, la
teórica estadística predice que aproximadamente el 95% de los valores de la población estarán
dentro del intervalo dado por la media ±2DT; del 5% restante, la mitad de los valores será más
alta y la otra mitad más baja que los límites de este intervalo (Intervalo de referencia, IR).

No siempre un resultado anómalo indica la presencia de un proceso patológico, ni un

resultado normal la ausencia de este proceso.

Cuanto más anómalo sea un resultado, es decir, cuanto más grande sea su diferencia
con los límites del IR, mayor será la probabilidad que efectivamente esté relacionado con un
proceso patológico.

¿ES DIFERENTE?

Si tiene el resultado de una prueba anterior, el médico lo comparará con el nuevo y

decidirá si las diferencias entre ellos, de haberlas, son importantes.

Esto dependerá de la precisión del análisis mismo (como medida de su

reproductibilidad) y de la variación biológica natural.

¿ES COHERENTE?

Si el resultado es coherente con los datos clínicos, constituyen una prueba a favor del
diagnóstico médico.

Si no lo es, es necesario buscar una explicación.

UTILIDAD MÉDICA
Los valores de las magnitudes bioquímicas varían por dos motivos:
 o Variación meteorológica: precisión y exactitud, sensibilidad y especificidad, intervalos
de referencia y garantía de calidad.
o Variación biológica: variabilidad biológica intraindividual y variabilidad biológica
interindividual.

PRECISIÓN Y EXACTITUD
o Precisión: proximidad entre los valores medidos en medidasrepetidas de una misma
magnitud bajo condiciones específicas. Mide la reproductibilidad/repetitividad del
método. Se puede expresar numéricamente mediante medidas de dispersión
(desviación típica, coeficiente de variación...).
o Exactitud: proximidad entre el valor medido y el valor verdadero de una magnitud a
medir. No es una magnitud y no se expresa numéricamente. Una medida es más exacta
cuanto más pequeño sea el error de la medida.

El objetivo es que todo el método bioquímico presente una precisión y una exactitud
aceptables.

SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD
o Sensibilidad analítica: cantidad más pequeña de sustancia que el método es capaz de
detectar. Poder determinar concentraciones muy bajas de un analito.
o Especificidad analítica: mide la bondad del método para distinguir entre la sustancia
analizada y otras que pueden producir interferencias. Que no interfieran otros analitos.

No confundir con Sensibilidad y Especificidad diagnósticas de un método analítico.

INTERVALO DE REFERENCIA Y SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD DIAGNÍSTICAS

o Intervalo de referencia: la mayoría de los intervalos de referencia se escogen de forma
arbitraria para incluir el 95% de los valores que se encuentran en voluntarios sanos.
o Sensibilidad diagnóstica: probabilidad de que un individuo enfermo tenga un test
positivo (+). Indica la proporción total de enfermos que el test es capaz de detectar
(verdaderos positivos).
o Especificidad diagnóstica: probabilidad de que un individuo sano tenga un test negativo
(-). Indica la proporción total de sanos confirmados como tales por el test negativo
(verdaderos negativos).

GARANTÍA DE CALIDAD
La garantía de calidad es el conjunto de reglas y procedimientos establecidos para
asegurar la fiabilidad de los estudios realizados en el laboratorio que pueden tener algún
impacto en los resultados y de este modo asegurar que los resultados pueden ser utilizados por
el médico.
 Comprende todos los pasos de un estudio mediante un plan de garantía de la calidad
que incluye el proceso organizativo, las condiciones de los espacios de trabajo, los equipos, los
procedimientos y personal.

Actualmente está muy ligada con los procesos de certificación y acreditación ISO
(International Organization for Standardization), para seguir patrones de estandarización.

VARIABILIDAD BIOLÓGICA

¿QUÉ ES LA PATOLOGÍA MOLECULAR?

El objetivo de la patología molecular es dilucidar los mecanismos de la enfermedad
mediante la identificación de alteraciones moleculares y de las vías. La patología molecular
puede utilizarse para diagnosticar enfermedades y/o para orientar la prevención y el
tratamiento de las mismas.

El estudio de las moléculas en un estado de enfermedad (DNA, RNA y proteínas).

Las pruebas de patología molecular pueden buscar la presencia o ausencia de proteínas

o RNA, o un aumento o disminución de la cantidad de estas. Otras pruebas de patología
molecular buscan reordenamientos de grandes porciones de DNA (estos reordenamientos se
conocen como translocaciones) o cambios específicos en la composición de los genes (estos
cambios se conocen como mutaciones).

Aplicación de técnicas clásicas y novedosas desarrolladas en bioquímica, biología celular,

biología molecular, proteómica y genética a la evaluación de procesos patológicos (las técnicas
son numerosas, pero incluyen la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR), la PCR
multiplex, el microarray de DNA, la hibridación in situ, la secuenciación de RNA in situ, la
secuenciación de DNA, los ensayos tisulares de inmunofluorescencia basados en anticuerpos, el
perfil molecular de patógenos).
BIOQUÍMICA CLÍNICA Y PATOLOGÍA MOLECULAR
Tema 2-Bioquímica clínica general

PARTE 1-EQUILIBRIO ÁCIDO-BASE

CONCENTRACIÓN DE IONES HIDRÓGENO

Las concentraciones fisiológicas suelen oscilar entre 35 y 45 nmol/L

Ecuación de Sorensen: pH=-log[H+]) pH entre 7,45 y 7,35.

Los valores extremos son: superiores a 120 nmol/L (pH=6,9) e inferiores a 20 nmol/L
(pH=7,70).

¿CÓMO SE PROUCEN LOS H+?

Consecuencia del metabolismo, especialmente por la oxidación de los aminoácidos que

contienen azufre de las proteínas que se ingieren con los alimentos.

La cantidad total de ión hidrógeno producida cada día es del orden de 60 mmol. Si toda
ella estuviera diluida en el líquido extracelular (unos 14 L), la concentración de ión hidrógeno en
el plasma sería de 4 mmol/L, o 1000 veces más ácida de lo normal. Esto no sucede ya que todos
los iones hidrógeno producidos son excretados eficientemente en la orina. Cualquier persona
que tome una dieta rica en proteínas animales elimina una orina notablemente ácida.

Pero con el metabolismo también produce dióxido de carbono. Se liberan grandes

cantidades de CO2 por la actividad celular cada día con el riesgo de alterar el equilibrio ácido-
base, en circunstancias normales todo este CO2 se elimina a través de los pulmones, después
de haber sido transportado en la sangre.

Únicamente tenemos problemas si hay alteraciones de la función respiratoria o de los

mecanismos de transporte de este metabolito.

TAMPONAMIENTO
El tampón es una solución de la sal de una base débil que es capaz de enlazar iones
hidrógeno o cualquier otra sustancia no neutra.

Si el tamponamiento no elimina iones hidrógeno del cuerpo o de la circulación,

incrementará el pH y se producirá una desregulación de los procesos metabólicos. Los tampones
absorben temporalmente cualquier exceso de iones hidrógeno que se produzcan. El
tamponamiento es tan solo una solución a corto plazo al problema del exceso de los iones
hidrógeno. Finalmente, los iones hidrógeno tienen que ser eliminados del cuerpo a través de la
excreción renal.

Existen 3 mecanismos tamponadores en el cuerpo humano:

 o Las proteínas pueden actuar como tampones (las proteínas plasmáticas están cargadas
negativamente a pH fisiológico).
o La hemoglobina de los eritrocitos puede actuar como tampón porque tiene una elevada
capacidad de enlazar el H+ gracias a la anhidrasa carbónica.
o El bicarbonato, el mecanismo de tampón más importante, se encuentra en el líquido
extracelular y su mecanismo de acción como tampón es su capacidad de combinarse
con el H+ para formar H2CO3 que se disgregará en H2O y CO2.

Los sistemas de tamponamiento se vuelven ineficaces rápidamente a medida que la

asociación entre el ión hidrógeno y el anión de la base débil llega al equilibrio, pero el sistema
de tamponamiento del hidrogencarbonato continúa trabajando debido a que el ácido carbónico
se elimina como dióxido de carbono, es un doble equilibrio.

El límite de eficacia del sistema de tamponamiento del bicarbonato es la concentración

inicial de bicarbonato. La eficacia del tamponamiento finaliza solo cuando se ha utilizado todo
el hidrogeno carbonato.

El equilibrio ácido-básico del paciente se valora teniendo en cuenta el sistema de

tamponamiento bicarbonato del plasma.

El paso de ácido carbónico a dióxido de carbono y agua sucede de forma relativamente

lenta.

La reacción es acelerada por una enzima, la carbonato-deshidratasa, que está presente

especialmente donde más se precisa esta reacción, en los eritrocitos y en los riñones. La
asociación del ión hidrógeno con el bicarbonato (HCO3-) sucede rápidamente.

El HCO3- actúa como ácido o como base en función de la “pareja”.

El tampón bicarbonato disminuye los iones hidrógeno del líquido extracelular

consumiendo el bicarbonato. Se forma CO2 y agua.

o El CO2 puede ser expulsado en los pulmones.

o El agua se mezcla con la gran cantidad de agua corporal.

El líquido extracelular (LEC) contiene gran cantidad de bicarbonato, de alrededor de 24

mmol/L.

El cúmulo de iones hidrógeno provoca que la concentración de bicarbonato disminuya

a medida que el sistema de tamponamiento entra en juego.

EXCRECIÓN DE IONES HIDRÓGENO POR EL RIÑÓN

Todo el ión hidrógeno que se tampona tiene que ser excretado del organismo a través
de los riñones.
 Los riñones recuperan el bicarbonato que se ha utilizado en el proceso de
tamponamiento para mantener la concentración de bicarbonato en el plasma dentro de los
límites fisiológicos.

Existen 2 mecanismos para mantener la concentración de bicarbonato:

o Regeneración del hidrogeno carbonato: excreción de iones hidrógeno.

o Recuperación del hidrogeno carbonato.

Los iones hidrógeno excretados tienen que ser tamponados en la orina o el pH del
plasma disminuirá hasta valores muy bajos.

Mecanismos tamponadores de la orina:

o El fosfato actúa como uno de estos tampones.

o El amonio es el otro.

CONCLUSIÓN:

Los mecanismos de recuperación del bicarbonato y de regeneración del bicarbonato son

muy similares y a veces se confunden.

o La secreción del ión hidrógeno por las células tubulares sirve inicialmente para captar
bicarbonato del filtrado glomerular de forma que no se pierde del organismo.
o Cuando se ha recuperado todo el bicarbonato, ya se ha solucionado cualquier
deficiencia debida al proceso de tamponamiento.

VALORACIÓN DEL ESTADO ÁCIDO-BÁSICO

La valoración del estado ácido-base de un determinado paciente se puede sacar de los
componentes del sistema tampón del bicarbonato (el sistema del bicarbonato se puede definir
de la misma manera que cualquier otra asociación química).

Por la ley de acción de masas: . Donde k es la primera constante de

disociación del ácido carbónico.

Pero el componente ácido carbónico está relacionado con el dióxido de carbono

disuelto, que es proporcional a su presión parcial en el gas de la sangre. La ley de Henry muestra
que la concentración de dióxido de carbono en solución es igual a = s x pCO2, donde s es la
solubilidad del gas en el agua y pCO2 es la presión parcial de dióxido de carbono en el gas de la
sangre.

Por lo tanto, la concentración del ácido carbónico puede ser sustituida en la ecuación de
masas por la presión parcial de dióxido de carbono.

Esta relación muestra que la concentración de ion hidrógeno en la plasma varia con los
cambios de la concentración de bicarbonato y de la presión parcial de dióxido de carbono. Si
todo se mantiene constante:

o Añadir ión hidrógeno, eliminar bicarbonato o aumentar la presión parcial de dióxido de

carbono tendrá el mismo efecto; es decir, un aumento en la concentración del ión
hidrógeno.
o Eliminar iones hidrógeno, añadir bicarbonato o disminuir la presión parcial de dióxido
de carbono dará lugar al aumento del pH del plasma.

CONCLUSIÓN:

o La pCO2 es proporcional a la [H+].

o La [HCO3-] es inversamente proporcional a la [H+].

El pH del plasma oscila entre 7,35 y 7,45 y está controlado por el patrón normal de
respiración y el funcionamiento de los riñones.

TRASTORNOS ÁCIDO-BÁSICOS
Los trastornos ácido-básicos “metabólicos” son los que producen directamente un
cambio en la concentración de bicarbonato en el plasma.

Ejemplos:

o Diabetes mellitus: en la que el metabolismo intermediario alterado en ausencia de

insulina produce una acumulación de iones hidrógeno por la ionización de los ácidos
acetoacético y β-hidroxibutírico.
o Una fístula duodenal: pérdida de bicarbonato del líquido extracelular.

Los trastornos ácido-básicos “respiratorios” afectan directamente la presión parcial de

dióxido de carbono.

Ejemplos:

o La función respiratoria disminuida provoca una acumulación de dióxido de carbono en

sangre.
o La hiperventilación puede producir una disminución de la presión arterial de dióxido de
carbono.
 COMPENSACIÓN

Las sencillas relaciones del sistema tampón del bicarbonato se complican por
mecanismos fisiológicos que se han desarrollado para corregir un pH del plasma alterado.

Cuando la función pulmonar está afectada, el cuerpo produce compensación

metabólica, en este caso intenta aumentar la excreción de hidrógeno por vía renal. Esto se
conoce como compensación renal de un trastorno respiratorio primario. La compensación renal
produce un efecto de forma lenta (ya que es inconsciente).

Cuando hay trastornos metabólicos, los pulmones pueden compensar en parte. Esto se
conoce como compensación respiratoria de un trastorno metabólico primario. La compensación
respiratoria produce un efecto de forma rápida.

Si la compensación es completa, el pH del plasma vuelve a estar dentro del intervalo de

referencia, pero la presión arterial de dióxido de carbono y/o la concentración de bicarbonato
en el plasma quedan francamente alteradas.

Se dice que el trastorno ácido-básico está “completamente compensado” siempre que

el pH vuelva a sus valores de referencia.

Habitualmente la compensación suele ser parcial, en este caso el pH del plasma no ha

vuelto a sus valores de referencia.

CONCLUSIÓN:

El pH real del plasma en cualquier momento a lo largo del curso de un trastorno ácido-
básico es consecuencia de:

o La gravedad de la alteración primaria.

o La cantidad de compensación que ha tenido lugar.

TERMINOLOGÍA:

Acidosis y alcalosis son términos clínicos que definen la alteración ácido-básica primaria.
Pueden utilizarse incluso cuando el pH tiene valores fisiológicos, es decir, cuando los trastornos
están completamente compensados.

o Acidosis metabólica: el trastorno primario es una disminución de la concentración de

bicarbonato en el plasma.
o Alcalosis metabólica: el trastorno primario es un aumento de la concentración de
bicarbonato en el plasma.
 o Acidosis respiratoria: el trastorno primario es un aumento de la presión parcial de
dióxido de carbono en el gas de la sangre.
o Alcalosis respiratoria: el trastorno primario es una disminución de la presión parcial de
dióxido de carbono en el gas de la sangre.

TRASTORNOS ÁCIDO-BÁSICOS METABÓLICOS

Los trastornos ácido-básicos metabólicos se reflejan en cambios en la concentración de
bicarbonato en el líquido extracelular.

Suelen ocurrir debido a:

o La acumulación o la pérdida de ión hidrógeno.

o La pérdida o ganancia directa de bicarbonato también producirá trastornos ácido-
básicos metabólicos.

Los trastornos ácido-básicos metabólicos se reconocen midiendo la concentración de

bicarbonato en plasma.

La compensación respiratoria se instaura rápidamente, de forma que los pacientes con

trastornos ácido-básicos metabólicos presentaran generalmente algunos cambios en la presión
parcial de dióxido de carbono en el gas de la sangre debido a hiperventilación o hipoventilación.

ACIDOSIS METABÓLICA

En una acidosis metabólica el trastorno principal es una reducción en la concentración

de bicarbonato en el líquido extracelular. Las causas principales son las siguientes:

o Producción aumentada de iones hidrógeno (ej. Enfermedad renal).

o Ingestión de iones hidrógeno o de los metabolitos ácidos (ej. Intoxicación).
o Excreción alterada de iones hidrógeno por los riñones (ej. IRA).
o Pérdida de bicarbonato del tracto gastrointestinal o de la orina (ej. Fístula o Acidosis
tubular renal).

La causa de una acidosis metabólica casi siempre podrá deducirse de la historia clínica
del paciente, aunque a veces puede ayudar el conocimiento de la diferencia iónica (brecha
iónica).
 Esta puede evaluarse estudiando los resultados de medir las concentraciones de los
electrolitos en el plasma y calculando la diferencia entre la suma de los dos cationes principales,
iones sodio y potasio, y la suma de los dos aniones principales, cloruro y bicarbonato.

No existe una diferencia real, debido a que las proteínas plasmáticas están cargadas
negativamente a pH fisiológico. Estas cadenas laterales de los aminoácidos cargadas
negativamente representan la mayor parte de la discrepancia aparente cuando se comparan los
electrolitos medidos. Por lo tanto, la diferencia iónica es una herramienta bioquímica que a
veces es de ayuda para valorar problemas ácido-básicos. No es una realidad fisiológica.

En la práctica, debido a que la concentración de ión potasio en el plasma es muy baja y

variará muy poco suele excluirse cuando se calcula la diferencia iónica:

En una persona sana, la diferencia iónica tiene un valor entre 6 y 18 mmol/L o mEq/L.
Cuando la concentración de bicarbonato aumenta o disminuye, los otros iones pueden ocupar
su lugar para mantener la neutralidad electroquímica. Si se sustituye el cloruro por el
bicarbonato, la diferencia iónica no cambia. No obstante, el valor de la diferencia aumentará en
condiciones metabólicas en las que se producen ácidos como láctico o acetoacético, o cuando
existen salicilatos.

La acidosis metabólica con una diferencia iónica elevada se produce en:

o Enfermedad renal: los iones son retenidos junto con aniones como sulfato y fosfato.
o Cetoacidosis diabética: el metabolismo alterado de los ácidos grasos, como
consecuencia de la falta de insulina, causa la producción endógena de ácido
acetoacético y ácido β-hidroxibutírico.
o Acidosis láctica: resulta de una serie de causas, especialmente anoxia tisular. En los
estadios de hipoxia aguda como la insuficiencia respiratoria i la parada cardíaca, aparece
acidosis láctica en cuestión de minutos y supone un riesgo vital. La acidosis láctica
también puede deberse a una enfermedad hepática y más frecuentemente en la sepsis
(infección sistémica por bacterias). La presencia de acidosis láctica puede confirmarse,
si es preciso, mediante la medida de la concentración de lactato en el plasma.
o Algunas causas de sobredosis o envenenamiento: el mecanismo común a todas ellas es
la producción de metabolitos ácidos, por ejemplo, en la sobredosis por salicilatos en la
que tiene lugar una acumulación de lactato, o en la intoxicación de metanol cuando se
acumula metanoato, o la intoxicación por etilenglicol cuando se forma oxalato.

La acidosis metabólica con una diferencia iónica fisiológica se refiere a una “acidosis
hiperclorémica” debido a que se compensa una concentración de bicarbonato en la plasma
disminuida por una concentración de cloruro aumentada.

Se observa en:

o Diarrea crónica o fístula intestinal: el organismo pierde líquidos que contienen

bicarbonato.
 o Acidosis tubular renal: las células tubulares renales son incapaces de excretar iones
hidrógeno de manera eficaz, y se pierde bicarbonato en la orina.

EFECTOS CLÍNICOS DE LA ACIDOSIS:

La respuesta compensadora a la acidosis metabólica es la hiperventilación, debido a que

la disminución de pH del plasma actúa como un poderoso estimulante del centro respiratorio.

El patrón respiratorio profundo, rápido y entrecortado se conoce como respiración de

Kussmaul.

La hiperventilación es la respuesta fisiológica adecuada a la acidosis y sucede

rápidamente.

Una disminución del pH del plasma deriva en una irritabilidad neuromuscular

aumentada. Hay riesgo de arritmias que pueden conducir a la parada cardíaca, y eso es más
probable en caso de hipercaliemia que acompañará a la acidosis. La depresión de la consciencia
puede dar lugar a coma y muerte.

ALCALOSIS METABÓLICA

Las causas de alcalosis metabólica pueden deberse a lo siguiente:

o Perdida de ión hidrógeno en el líquido gástrico durante los vómitos. Se observa

especialmente cuando hay una estenosis pilórica que evita la pérdida de secreciones
ricas en bicarbonato en el duodeno.
o Ingestión de un alcalino absorbible como el bicarbonato sódico: se necesitan dosis muy
altas para provocar una alcalosis metabólica, excepto cuando existe afectación renal
donde no será eliminado tan eficientemente este alcalino.
o Deficiencia del ión potasio: en la disminución grave de ión potasio, a menudo como
consecuencia de una terapia diurética, se retienen los iones hidrógeno dentro de las
células para sustituir a los iones potasio que se pierden. En el túbulo renal se
intercambian más iones hidrógeno que potasio por el ión sodio reabsorbido. Así, aunque
existe alcalosis, el paciente elimina una orina ácida. Esta suele denominarse una orina
ácida “parodoxal”, debido a que la resta de causas de alcalosis metabólica el pH de la
orina suele aumentar.

EFECTOS CLÍNICOS DE LA ALCALOSIS:

Los efectos clínicos de la alcalosis son hipoventilación, confusión y a veces coma.

Rampas musculares, tetania y parestesias pueden ser consecuencia de una disminución

de la concentración de ion calcio en el plasma que es una consecuencia de la alcalosis.

TRASTORNOS ÁCIDO-BÁSICOS RESPIRATORIOS

En los trastornos ácido-básicos respiratorios la alteración principal está causada por
cambios en la presión parcial de dióxido de carbono en el gas de la sangre arterial.
 Los trastornos respiratorios están relacionados con cambios en la cantidad de aire que
se desplaza fuera de los pulmones (ventilación) o en la capacidad de los gases para difundir a
través de la membrana alveolar (intercambio gaseoso).

En los dos casos los cambios de la presión parcial de dióxido de carbono

y la concentración de ácido carbónico aumentan o disminuyen.

Puede parecer confuso que el ácido carbónico pueda ocasionar

acidosis, debido a que por cada ion hidrógeno, también se genera una molécula
de bicarbonato.

No obstante, el efecto de añadir un ion hidrógeno a un pH de 7,40 es mucho mayor que

el de añadir una molécula de bicarbonato a un pH de 7,6.

ACIDOSIS RESPIRATORIA

La acidosis respiratoria puede ser aguda o crónica.

Los cuadros agudos se producen en minutos u horas. No están compensados. La

compensación renal no tiene tiempo para producirse debido a que los mecanismos que ajustan
la reabsorción de bicarbonato precisan entre 48 y 72 horas para ser completamente efectivos.

El problema principal en la acidosis respiratoria aguda es la hipoventilación alveolar.

Si el flujo aéreo está total o parcialmente reducido, la presión parcial de dióxido de

carbono aumentará inmediatamente y el pH disminuirá rápidamente. Como consecuencia, la
presión parcial de oxígeno baja y la presión parcial de dióxido de carbono alta causan coma. Si
esto no se soluciona pronto, se producirá la muerte.

Los siguientes son ejemplos de acidosis respiratoria aguda, y por lo tanto

descompensada:

o Sofocamiento
o Bronconeumonía
o Crisis asmática

La acidosis respiratoria crónica suele ser un cuadro clínico de larga evolución que se
acompaña de la compensación renal máxima.

En una acidosis respiratoria crónica el principal problema suele ser de nuevo la

afectación de la ventilación alveolar, pero la compensación renal contribuye marcadamente al
equilibrio ácido- básico. La compensación puede ser parcial o completa.

El riñón incrementa la excreción de ión hidrógeno y aumenta la concentración de

bicarbonato en el líquido extracelular. El pH del plasma tiende a volver al intervalo fisiológico.
 Hace falta un cierto tiempo para que los riñones respondan a una presión parcial de
dióxido de carbono elevada y un pH bajo y, por lo tanto, la compensación solo será máxima
después de algunos días después del inicio del problema clínico.

En muchos pacientes con cuadros respiratorios crónicos, una compensación renal

intensa mantendrá el pH del plasma casi en el intervalo fisiológico a pesar de una afectación
importante en la ventilación.

En la bronquitis crónica estable el pH puede estar dentro del intervalo fisiológico a pesar
de que la presión parcial de dióxido de carbono sea muy alta. Esto solo se consigue manteniendo
una concentración de bicarbonato en plasma dos veces superior a la fisiológica.

La presión parcial de oxígeno suele estar disminuida, a medida que la lesión pulmonar
progresa con el tiempo aún lo estará más.

Los siguientes son ejemplos de trastornos respiratorios clínicos:

o Bronquitis crónica.
o Enfisema.

ALCALOSIS RESPIRATORIA

La alcalosis respiratoria es mucho menos frecuente que la acidosis, pero puede suceder
cuando la respiración es estimulada o deja de estar sometida a un control de retroacción (suele
darse en crisis de ansiedad o durante incrementos de presión intracraneal).

Generalmente se trata de situaciones agudas y no hay compensación renal. El

tratamiento consiste en inhibir o eliminar la causa de la hiperventilación (disminuye el CO2 en
el organismo) y el equilibrio ácido – base se volverá normal.

A continuación, encontramos algunos ejemplos que provocan dicha alcalosis:

o Hiperventilación histérica.
o Hiperventilación mecánica.
o Aumento de la presión intracraneal o hipoxia, que pueden estimular el centro
respiratorio.
o Sobredosis por salicilatos (por estimulación directa del centro respiratorio a nivel
central).

TRASTORNOS ÁCIDO-BÁSICOS MIXTOS

No es infrecuente que los pacientes tengan más de un trastorno ácido – base. Un

paciente puede tener a la misma vez acidosis metabólica y respiratoria, como en el caso del
paciente con bronquitis crónica que presenta una alteración renal. En este paciente con un pH
del plasma disminuido, la presión parcial de dióxido de carbono estará aumentando y la
concentración de bicarbonato será baja, ambos problemas esperados en la acidosis respiratoria
y la metabólica primaria.

Un paciente puede presentar una acidosis metabólica y a la vez una alcalosis

respiratoria, como sucede habitualmente en la sobredosis de salicilatos: acidosis metabólica por
los ácidos generados y alcalosis respiratoria por estimulación del centro respiratorio.

El trastorno respiratorio puede parecer, a primera vista, simplemente la respuesta

compensadora debido a que las dos situaciones de equilibrio ácido – básico son antagonistas en
la forma cómo afectan al pH.

EJEMPLO:

El ácido acetilsalicílico es componente importante de muchos analgésicos. El ácido

salicílico es usado en callicidas y ungüentos dermatológicos o como salicilato de sodio para uso
extremo. El salicilato de metilo es el ingrediente activo de muchos linimentos y ungüentos que
se utilizan con fines analgésicos. Los salicilatos en dosis tóxicas estimulan el sistema nervioso
central directamente, causando hiperpnea (aumento en la cantidad de aire ventilado por unidad
de tiempo en relación con lo considerado como una respiración normal) y un trastorno
metabólico con acumulación de ácidos orgánicos. También disminuye la protrombina al
dificultar la utilización de la vitamina K el hígado. En presencia de ácido gástrico, la aspirina
produce lesiones en la mucosa con la hemorragia consecuentemente. Los hallazgos patológicos
encontrados en los pacientesfallecidos a consecuencia de envenenamiento son erosión y
congestión del aparato digestivo, así como edema, hemorragia y cambios degenerativos en los
riñones, cerebro, pulmones e hígado.

o DATOS CLÍNICOS: Las manifestaciones más importantes en el envenenamiento por

salicilatos son la hiperpnea y los trastornos en el equilibrio ácido – base. La
sintomatología se hace evidente después de 3 horas de la ingesta, con vómito, dolor
urente en el abdomen, hiperpnea que puede ser ligera o moderada, letargia, zumbido
de oído y vértigo. Si el paciente no recibe atención médica, el cuadro evoluciona con la
presencia de convulsiones, cianosis, oliguria, edema pulmonar e insuficiencia
respiratoria.
o DATOS DE LABORATORIO: Gases arteriales: valores inferiores a 8 mEq/L de bicarbonato
sanguíneo, son indicativos de una acidosis severa. El pH, la PaO2 y la PaCO2 permiten
establecer la fase de intoxicación.
o FASES DE LA INTOXICACIÓN:
1. Alcalosis respiratoria: dura aproximadamente 12 horas.
2. Alcalosis respiratoria y aciduria paradójica.
3. Acidosis metabólica.
o Prueba para salicilatos en orina: al añadir unas gotas de tintura de cloruro férrico a 5
mL de orina acidificada se observa un color violeta indicativo de la presencia de un
salicilato.
 o Pruebas de función hepática: puede haber elevación de la fosfatasa alcalina y aumento
de las cifras de las transaminasas.

OTROS EJEMPLOS (trastornos ácidos – bases mixtos suelen encontrarse en):

o Un paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica de las vías aéreas e

insuficiencia renal: la MPOC causa una acidosis respiratoria, pero también se da una
disminución del ion potasio inducida por tiazidas (fármacos utilizados en la insuficiencia
renal) con la subsiguiente alcalosis metabólica.
o Hay fármacos que disminuyen el ion potasio, que es sustituido por H+, lo que
provoca alcalosis metabólica.
o Hiperventilación que causa alcalosis respiratoria, con aspiración nasogástrica continua
que produce una acidosis metabólica.
o Intoxicación por salicilatos en la que la alcalosis respiratoria tiene lugar como
consecuencia de la estimulación del centro respiratorio, junto con acidosis metabólica
debido a los efectos del tóxico sobre el metabolismo (metabolitos ácidos).

Cuando las necesidades metabólicas superan el aporte de oxígeno, las células pasan a la
glucólisis anaeróbica para obtener ATP, y producir lactato. Las medidas de la concentración de
lactato en el plasma pueden proporcionar una evidencia adicional de la adecuación de
oxigenación tisular.

TRANSPORTE DE OXÍGENO

TRANSPORTE DE OXÍGENO NORMAL

Sólo una pequeña fracción (2%) del oxígeno sanguíneo está disuelto, y este oxígeno
disuelto es directamente proporcional a la presión parcial de oxígeno arterial.

La presión parcial de oxígeno arterial también es un factor importante que afecta a la

cantidad de oxígeno que está unido a la hemoglobina en forma de oxihemoglobina (la mayor
parte de oxígeno es transportada mediante hemoglobina).

El contenido total de oxígeno de la sangre es la suma del oxígeno disuelto y del unido a
la hemoglobina. La medida de la saturación de oxígeno de la sangre es la fracción de
oxihemoglobina respecto a la hemoglobina total, se puede utilizar para valorar la capacidad de
la sangre para transportar oxígeno a los tejidos. Eso depende naturalmente de la cantidad
relativa de oxígeno y hemoglobina, así como de su capacidad para unirse. La liberación de
oxígeno a los tejidos también depende del flujo sanguíneo, que a la vez está influenciado por
otros tejidos.
 Cuando la presión parcial de oxígeno arterial es alta (por encima de 10 Kpa = 75 mmHg),
la hemoglobina sanguínea está casi completamente saturada con oxígeno y normalmente las
medidas de la saturación de oxígeno no son necesarias. No obstante, en los pacientes que tienen
anemia o una función de la hemoglobina alterada, puede ser preciso medir la presión parcial de
oxígeno, la saturación de oxígeno y la concentración de oxígeno en sangre.

Por ejemplo, en pacientes expuestos a monóxido de carbono después de la inhalación

del humo de tabaco, la presión parcial de oxígeno puede ofrecer una indicación equívoca sobre
la cantidad de oxígeno que se transporta en la sangre. La presión parcial de oxígeno puede estar
dentro del intervalo fisiológico, pero la saturación de oxígeno puede estar gravemente reducida
debido a que el monóxido de carbono se une a la hemoglobina con una afinidad mayor que el
oxígeno.

Los fumadores pueden tener fracciones de carboxihemoglobina respecto a la

hemoglobina total superiores al 10% todo el tiempo, hecho que disminuye el aporte de oxígeno
por los tejidos.

INSUFICIENCIA RESPIRATORIA

Las presiones parciales de oxígeno y de dióxido de carbono cambian cuando la sangre

fluye hasta los tejidos y vuelve a los pulmones. El proceso mecánico encargado de introducir y
extraer el aire del tracto respiratorio se denomina ventilación.

El dióxido de carbono difunde a través de las membranas a través de las membranas

alveolares de forma mucho más eficaz que el oxígeno, aunque sólo existe un pequeño gradiente
de presión.

La presión arterial de dióxido de carbono de la sangre arterial es idéntica a la del interior

de los alveolos y, por tanto, la presión parcial de dióxido de carbono arterial es un indicador de
la ventilación alveolar. Si la ventilación alveolar está alterada, la presión parcial de oxígeno
alveolar disminuye y la presión parcial de dióxido de carbono alveolar aumenta. La sangre
arterial refleja estos cambios.

ESTÍMULOS QUÍMICOS DE LA VENTILACIÓN:

1. Dióxido de carbono: una pCO2 aumentada es el estímulo más importante.

2. pH: una disminución del pH del plasma estimula la ventilación. En la enfermedad
respiratoria el pH disminuye y la pCO2 aumenta.
3. Oxígeno: una pO2 disminuida incrementa la ventilación, pero tiene menos importancia
a menos que la pO2 esté por debajo de 8kPa = 60 mmHg.

Una presión parcial de oxígeno arterial baja es denominada hipoxia e indica alteración
respiratoria. Un valor de pO2 inferior a 8,0 Kpa = 60 mmHg en un paciente que respira aire en
reposo se denomina “insuficiencia respiratoria”. Clásicamente, la hipoxia con retención de
dióxido de carbono se denomina insuficiencia respiratoria de tipo 2. La hipoxia sin retención de
dióxido de carbono se denomina insuficiencia respiratoria de tipo 1. Pero estas definiciones
bioquímicas no son útiles para comprender la fisiopatología de la enfermedad respiratoria. Los
dos procesos contribuyen al patrón en el que la presión parcial de dióxido de carbono no está
elevada (insuficiencia respiratoria de tipo 1), son los siguientes:

o Difusión alterada.
o Desequilibrio ventilación / perfusión.

DIFUSIÓN ALTERADA:

Aquí la presencia de líquido, como el edema pulmonar, o las paredes alveolares gruesas,
como sucede en la fibrosis primaria, inhiben la difusión de oxígeno pase a que el paso de dióxido
de carbono se consigue más fácilmente.

La presión parcial de oxígeno se encuentra baja, pero la de dióxido de carbono se puede

encontrar dentro de intervalos fisiológicos.

DESEQUILIBRIO VENTILACIÓN/PERFUSIÓN:

El desequilibrio ventilación / perfusión puede ser una causa de hipoxia en pacientes con
ciertos tipos de enfermedades.

Por ejemplo, en los pacientes con neumonía lobar, una parte de la sangre que irriga a
los pulmones no entra en contacto con los alveolos funcionales y retiene su dióxido de carbono
por lo que no se oxigena. En la sangre que llega de otras zonas de los pulmones, el intercambio
gaseoso se produce de forma eficaz. La sangre arterial es una mezcla de la que hay en ambas
regiones. La presión parcial de dióxido de carbono aumentada estimula la ventilación y asegura
que los alveolos funcionales estén trabajando para restaurar los valores fisiológicos de la presión
parcial de dióxido de carbono.

OXIGENOTERAPIA:

En todas las patologías respiratorias, la oxigenoterapia es un aspecto vital en el

tratamiento del paciente, pero debe ser prudente. Algunos pacientes con bronquitis crónica se
vuelven insensibles a la estimulación respiratoria por el dióxido de carbono. Esta insensibilidad
puede producirse durante años, y sólo la hipoxia existente mantiene la respiración en marcha.

NOTA: pasa al revés que, en la población normal, en lugar de tener activo el receptor de
CO2 para respirar más, tienen activo el receptor de O2 y por esta razón cuando se les da
oxigenoterapia, su cuerpo entiende que tiene una saturación de oxígeno elevada sin terapia.

TRASTORNOS ÁCIDO-BÁSICOS: DIAGNÓSTICOS Y TRATAMIENTOS:

El pH y la presión parcial de dióxido de carbono se mide directamente en una muestra

de sangre arterial. Esta suele obtenerse de las arterias branquiales o radiales con una jeringa
que contiene un pequeño volumen de heparina como anticoagulante. Es importante evitar la
presencia de aire en la jeringa antes y después de recoger la sangre.

Los problemas ácido-base pueden debatirse haciendo referencia a los tres componentes
del sistema del bicarbonato. En la práctica, los analizadores de gases sanguíneos miden el pH de
la muestra y su presión arterial de dióxido de carbono. No hay necesidad de la concentración de
bicarbonato. Por la ley de acción de masas:

Si se conoce alguna de las dos variables, la tercera puede calcularse siempre. Los
analizadores de gases sanguíneos pueden darse valores como el exceso de base y el bicarbonato
“estándar”.

No obstante, la concentración de bicarbonato también es medida directamente como

parte del perfil electrolítico en algunos analizados. No obstante, la concentración de bicarbonato
también se mide directamente como parte del perfil electrolítico en algunos analizadores.

No obstante, desde el punto de vista prácticos los resultados son parecidos y no deben
diferir en más de 3 mmol/L. Por tanto, pueden interpretarse de la misma forma. Una
concentración de bicarbonato baja en sangre (arterial) en un perfil electrolítico indicará
habitualmente la presencia de una acidosis metabólica.

La nuestra venosa, tal y como se ha comentado previamente, únicamente nos sirve para
una idea del estado acidótico, alcalótico o dentro de rangos, de la sangre, la medida de la
oxigenación y el bicarbonato depende mucho del tejido y perfusión en la que se encuentre este,
por tanto, no podemos hacer uso de una muestra venosa para saber el estado de equilibrio
ácido-base de un organismo, únicamente lo podemos saber con sangre total arterial o capilar.

INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS:

Las respuestas compensadoras previstas de la concentración de bicarbonato o la presión

de parcial de dióxido de carbono cuando el pH cambia como resultado de trastornos ácido –
bases primarios se representan en la siguiente tabla:

Las etapas para clasificar el trastorno ácido – base son las siguientes:

1. Mirar primero el pH. Decide si existe acidosis o alcalosis.

2. Si el pH se encuentra disminuido, decide cual es la causa principal de acidosis. Mirar la
presión parcial de dióxido de carbono. Si está elevada, existe acidosis respiratoria. Mirar
la concentración de bicarbonato. Si está disminuida hay una acidosis metabólica.
3. Si el pH se encuentra aumentado, decide cual es la causa principal de alcalosis. Mira la
presión parcial de dióxido de carbono. Si está aumentada, existe alcalosis respiratoria.
Mirar la concentración de bicarbonato. Si está elevada hay una alcalosis metabólica.
 4. Después de haber decidido el trastorno ácido – básico principal, observa si hay
compensación. Habrá un cambio en el otro componente (el que no se va a utilizar para
determinar el trastorno primario), en la dirección que “compensa” el trastorno primario.
Si no existe, el trastorno ácido – base puede no ser compensado. Si el cambio tiene lugar
en la dirección “opuesta” puede asociarse a un segundo trastorno ácido – básico. Incluso
si hay compensación, considerar la posibilidad de que exista un segundo problema
ácido-base que simule la respuesta compensadora.
5. Si hay compensación, decide si el trastorno está completa o parcialmente compensado.
Si la compensación es total, el pH resultante estará dentro de los valores fisiológicos.

CASOS CLÍNICOS
o Un paciente con bronquitis crónica. Los valores de las magnitudes relacionadas con el
equilibrio ácido – base son pH = 7,35; pCO+ = 9,5; Kpa = 72 mmHg; [HCO)*] = 39 mmol/L.
Existe una acidosis respiratoria compensada.
o Un paciente ha tenido un ataque agudo de asma. Los valores de las magnitudes
relacionadas con el equilibrio ácido – básico son pH = 7,62; pCO+ = 2,5; Kpa = 19 mmHg;
[HCO)*] = 20 mmol/L. Existen alcalosis respiratoria aguda y, por tanto, descompensada.
o Un hombre joven con una historia de dispepsia e ingestión excesiva de alcohol que
produce una historia de 24 de vómitos. Los valores de magnitudes relacionadas con el
equilibrio ácido – base son: pH = 7,55; pCO+ = 7,2; [HCO)*] = 48 mmol/L. Existe una
alcalosis metabólica parcialmente compensada.
o Un hombre de 50 años con una historia de 2 semanas de vómitos y diarrea. Los valores
de las magnitudes relacionadas con el equilibrio ácido – base son: pH = 7,2; pCO+ = 2,8;
[HCO)*] = 8 mmol/L. Existe una acidosis metabólica parcialmente compensada.

TRATAMIENTOS DE LOS TRASTORNOS ÁCIDO-BASE

Muchos trastornos ácido-base son secundarios a otras alteraciones. En la mayoría de los casos
el tratamiento adecuado del trastorno ácido-base consiste en tratar la enfermedad subyacente.
Eso puede suponer:

o Fluidoterapia e insulina en la cetoacidosis diabética.

o Ventilación artificial intermitente con presión positiva en la insuficiencia renal.
o Mejorar el caudal de fluido glomerular reposando el volumen de sangre en la
insuficiencia renal

En los casos en los que hay una acidosis que supone un riesgo vital, puede plantearse la
perfusión de bicarbonato de sodio. Las circunstancias en las que puede ser adecuada incluyen
la cetoacidosis diabética grave.
PARTE 2-TRASTORNOS DEL ION SODIO Y POTASIO

EQUILIBRIO DE LÍQUIDOS Y ELECTROLITOS

El equilibrio de líquidos y electrolitos es clave para el tratamiento de cualquier paciente
que esté gravemente enfermo (crítico).

La medida de la concentración en el plasma del ion sodio, ion potasio, cloruro, urea,
creatinina, en algunos laboratorios la medida de la concentración del bicarbonato; es el perfil
bioquímico que proporciona una gran cantidad de información sobre el estado hidroeléctrico
del paciente y su función renal.

Estos resultados representan las concentraciones de algunos de los principales

componentes del plasma.

Que el paciente presente una insuficiencia renal o una deprivación hídrica únicamente
se puede valorar con una buena anamnesis del paciente (exploración).

El principal componente del cuerpo es el agua.

o El compartimiento de líquido intracelular es el volumen que hay en el interior de las

células (unos 28 L).
o El compartimiento de líquido extracelular es el volumen de líquido que se encuentra
fuera de las células (unos 14 L). Al mismo tiempo, el líquido extracelular se puede
subdividir en:
o Plasma: unos 3,5 L.
o Líquido intersticial: unos 10,5 L.

*Anécdota: una persona media, con una masa corporal de 70 kg tiene unos 42 L de agua en total.

La pérdida de líquido intracelular provoca disfunción celular que suele manifestarse

como letargia, confusión y coma.

La pérdida de sangre, un líquido extracelular, produce colapso circulatorio, fracaso renal

y choque.

La pérdida de agua corporal total probablemente dará lugar a efectos similares a la

pérdida de líquido extracelular.

Las señales de la disminución de líquido no se observan al principio hasta que la pérdida

de agua es sustancial.

ELECTROLITOS
 Los electrolitos son iones cargados positiva o negativamente que estás disueltos en
todos los líquidos corporales.

CATIONES

o Ion sodio (Na+) es el principal catión extracelular.

o Ion potasio (K+) es el principal catión intracelular.

ANIONES

o Dentro de las células los principales aniones son las proteínas y el fosfato.
o En el líquido extracelular predominan el cloruro (Cl-) y el hidrogenocarbonato (HCO3-).

La concentración de urea y creatinina en el plasma se mide frecuentemente con los

electrolitos y proporcionan un índice de la función renal de forma que las concentraciones
elevadas indican un caudal de filtrado glomerular disminuido.

OSMOLALIDAD

ELECTROLITOS

El ion sodio es el que existe en mayor concentración y, por lo tanto, es el que contribuye
en mayor medida a la osmolalidad del plasma.

La concentración de ion potasio en el líquido extracelular es pequeña, aunque en el

interior de la célula es elevada.

Pero variaciones pequeñas en la concentración de potasio pueden comprometer la vida.

Los líquidos corporales varían enormemente en su composición.

No obstante, aunque las concentraciones de los componentes pueden variar en los

diferentes líquidos corporales, el número global de entidades moleculares de soluto es idéntica,
es decir la osmolalidad es idéntica.

La presión osmótica tiene que ser siempre la misma en los dos lados de una membrana
celular, para que el agua se mueva fácilmente para mantener la osmolalidad igual, aunque si
este movimiento de agua provoca que las células se contraigan o aumenten su volumen.
 Los compartimentos corporales están separados por membranas semipermeables a
través de las cuales el agua se mueve con facilidad.

La osmolalidad del líquido intracelular es siempre igual que la osmolalidad del líquido
extracelular: Soluciones isotónicas.

La osmolalidad de una solución se expresa en mmol de soluto por kilogramo de

disolvente, que suele ser agua. En el ser humano la osmolalidad del plasma (y del resto de
líquidos corporales excepto la orina) está alrededor de 285 mmol/Kg.

La osmolalidad de una muestra de sérum o plasma puede:

o Medirse directamente.
o Calcularse si se conocen las concentraciones de los principales solutos.

Se utilizan fórmulas para calcular la osmolalidad del plasma, las más sencilla de
aplicación clínica es:

Osmolalidad del plasma (mmol/kg) = 2 x concentración de ión sodio en plasma (mmol/L).

Esta fórmula simple solo es válida si la concentración de urea y glucosa en plasma se

encuentran dentro del intervalo de referencia fisiológico.

Si una de las dos o las dos se encuentran anormalmente elevadas, la concentración (en
mmol/L) de una o las dos se tiene que añadir para calcular la osmolalidad.

OSMplasma = 2[Na+] + [glucosa] + [urea]. Normal = 290 ± 10 mOsm/kg H2O

o Osmolalidad: osmoles por Kg de agua.

o Osmolaridad: osmoles por litro de solución.

Si existe una diferencia entra la osmolalidad medida y la calculada = diferencia osmótica

o GAP osmolal. Nos indica que en ese líquido hay un soluto osmolalmente activo que la fórmula
no contempla.

Utilidad del GAP osmolal: intoxicaciones por sustancias osmóticamente activas

AGUA
o La entrada de agua depende en gran medida de los hábitos sociales y es muy variable.
Algunas personas beben menos de 0,5 L cada día y otras pueden ingerir hasta más de 5L
en 24 h sin problemas.
o Las pérdidas acuosas también son variables y se ven normalmente como cambios en el
volumen de la orina producida. El riñón puede responder rápidamente para establecer
las necesidades del cuerpo de eliminar agua. El caudal de excreción de orina puede
variar ampliamente en muy poco tiempo. Pero el ser humano no puede parar
completamente su producción de orina.
 El agua corporal total se mantiene claramente constante en la persona sana aunque
haya fluctuaciones masivas en la ingestión.

La excreción de agua por el riñón está estrechamente controlada por la vasopresina

(ADH) u hormona antidiurética (controlada por la osmolalidad sanguínea o el volumen
sanguíneo).

Pérdidas insensibles: pérdida de agua continuamente a través de la piel en forma de

sudoración y desde los pulmones a través de la respiración.

Esta pérdida de agua no está regulada y su volumen oscila entre 500 y 850 mL cada día.

VASOPRESINA Y LA REGULACIÓN DE LA OSMOLALIDAD

Hay células especializadas en el hipotálamo que detectan las diferencias entre su
osmolalidad intracelular y la del líquido extracelular, y estimulan o inhiben la secreción de
vasopresina por la zona posterior de la hipófisis.

Una osmolalidad en aumento (LEC con elevada concentración de solutos

osmóticamente activos) da lugar a la secreción de vasopresina, mientras que una osmolalidad
que disminuye hace que la secreción se pare.

La vasopresina da lugar a que los riñones retengan agua.

La restricción de líquido produce la estimulación de la secreción de vasopresina, que

reduce el caudal de excreción de orina hasta un mínimo de 0,5 mL/min con el objetivo de
conservar el agua corporal.

No obstante, al cabo de 1 hora después de haber bebido 2 L de agua el caudal de

excreción de orina puede aumentar hasta 15 mL/min mientras que la secreción de vasopresina
se interrumpe.

Así, la vasopresina mediante la regulación de la excreción o la retención de agua

mantiene dentro de los intervalos fisiológicos las concentraciones de electrolitos en el plasma.

Indirectamente la vasopresina mantiene las concentraciones de los electrolitos en el

plasma.

ION SODIO
El ion sodio corporal de un hombre medio de 70 kg de peso es aproximadamente 3700
mmol, de los que alrededor del 75% es intercambiable.

¼ del ion sodio corporal se denomina no intercambiable, hecho que quiere decir que
está incorporado en tejidos como el hueso y tiene una velocidad baja de recambio.

La mayor parte del ion sodio intercambiable (3/4) está en el LEC (plasma y líquido
intersticial) la concentración del ion sodio se regula muy estrechamente alrededor de 140
mmol/L.

Las pérdidas del ion sodio son igualmente variables.

 Excreción Na+ = Entrada Na+

Excreción Na+: la mayor parte de la excreción de ión sodio se realiza a través de los
riñones. Se pierde algo de ion sodio con el sudor (aproximadamente 5 mmol por día) y con
las heces (aproximadamente 5 mmol por día).

En caso de enfermedad, el tracto gastrointestinal suele ser la vía principal de pérdida del
ion sodio (especialmente importante en la práctica pediátrica, debido a que la diarrea infantil
puede producir la muerte por pérdida de electrolitos y agua).

La excreción urinaria de ion sodio está regulada por 2 hormonas:

o Aldosterona.
o Péptido natriurético atrial.

ALDOSTERONA
o Estimula la excreción urinaria de ion sodio al aumentar su reabsorción en los túbulos
renales a expensas de los iones potasio e hidrógeno (por lo tanto, incrementa la
osmolalidad del LEC, se estimula la secreción de ADH y se retiene agua en los riñones).
o Estimula la conservación del ion sodio por las glándulas sudoríparas y las células
mucosas del colon (muy trivial en condiciones fisiológicas).

Volumen LEC:

o Aumento del LEC: aumenta PA ➔ inhibición secreción Renina (células

yuxtaglomerulares de la nefrona) = no se excreta aldosterona por el córtex suprarrenal
(zona glomerular): no se reabsorbe Na+ a nivel renal.
o Disminución del LEC: disminución PA ➔ estimulación secreción Renina (células
yuxtagliomerulares de la nefrona) = se excreta aldosterona por la corteza suprarrenal
(zona glomerular): se reabsorbe Na+ a nivel renal.

PÉPTIDO NATRIURÉTICO ATRIAL

Es una hormona polipeptídica secretada predominantemente para los cardiomiocitos
en la aurícula derecha del corazón.

Aumenta la excreción urinaria del ion sodio (disminución de la osmolalidad à

disminución de la ADH ➔ no retención de agua por los riñones).

El papel fisiológico de esta hormona, si existe, no está claro, aunque probablemente solo
lleva a cabo un papel menor en la regulación del volumen del líquido extracelular y la
concentración del ion sodio.

REGULACIÓN DEL VOLUMEN

Es importante entender que el agua solo se quedará en el compartimento extracelular
si se mantiene allí por el efecto osmótico de los iones.
Como el ion sodio (y los aniones que la acompañan, principalmente el cloruro) están restringidos
en gran medida al compartimento extracelular, la cantidad del ión sodio del líquido extracelular
determina cuál será el volumen del compartimento (este es un concepto importante).

[Na+] ➔ volumen del compartimento

La aldosterona y la vasopresina interactúan para mantener dentro del intervalo

fisiológico el volumen y la concentración del líquido extracelular.

CASO CLÍNICO:

Paciente que ha estado vomitando y tiene diarrea por una infección gastrointestinal.

Si no hay ingestión, el paciente presenta una deficiencia de líquido. Se ha perdido agua

y ion sodio.

o El volumen del líquido extracelular es bajo (↓ PA) ➔ la secreción de aldosterona

aumenta (aumenta la retención de Na+, el Na+ incrementa la osmolalidad, el
incremento de la osmolalidad estimula la secreción de ADH, se estimula la retención de
agua por los riñones).
o A medida que el paciente comienza a tomar líquido por vía oral, la sal que ingiere se
retiene al máximo (aldosterona) ➔ aumenta la osmolalidad del LEC à aumenta la
secreción de vasopresina à aumento de la retención de agua.

De esta forma, la interacción de la aldosterona y la vasopresina sigue hasta que el

volumen y la composición del líquido extracelular vuelven a ser fisiológicas.

HIPERNATREMIA
La hipernatremia es un aumento en la concentración de ion sodio en el plasma por
encima del intervalo de referencia de 135-140 mmol/L.

¿Se ha reducido el volumen del LEC? En el caso de que sí: ¿ha sido toda de agua o tanto
agua como ion sodio? (vómitos).

¿El paciente ha recibido fluidoterapia inadecuada o ha ingerido sales de sodio?

Solo cuando se han solucionado estas cuestiones es posible interpretar si la

hipernatremia se asocia con un volumen disminuido de LEC o con un compartimento normal o
incluso aumentado.

Causa de hipernatremia:

o Disminución de agua.
o Disminución de agua y ion sodio.
o Ingestión excesiva de ion sodio o retención en el LEC.
o Excepcionalmente fracaso renal con una capacidad para excretar ión sodio.

DISMINUCIÓN DE AGUA
 La disminución de agua:

o Ingestión disminuida: una ingestión disminuida durante un periodo de tiempo mientras

se mantienen las pérdidas insensibles da lugar a un descenso de los volúmenes de los
líquidos intra y extracelulares.

Cuando no se da ingesta para compensar las pérdidas insensibles de agua es la causa

de la hipernatremia.

¿Por qué? Porque la cantidad de ion sodio en el LEC no se altera.

Por ejemplo: persona de avanzada edad que está enferma y no puede beber por hace
broncoaspiraciones.

o Pérdida excesiva de agua que genera hipernatremia: puede deberse a una alteración

de los mecanismos homeostáticos normales que regulan el balance hídrico.

La secreción de vasopresina (ADH) está alterada en la diabetes insípida:

La acción de la vasopresina está afectada en la diabetes insípida:

o Nefrogénica, en la que las células tubulares renales no responden a la hormona (los

receptores de la hormona).
o Neurogénica donde hay una secreción inadecuada de vasopresina: puede ser de origen
hipotalámico (quien produce la estimulación) o hipofisiaria (quien la secreta).

DISMINUCIÓN DE AGUA E ION SODIO

En las situaciones en que se pierde agua e ion sodio del LEC, la hipernatremia se
producirá solo si la diferencia de agua es superior a la de ion sodio.

Ejemplos:

o La diuresis osmótica, como la que se observa en la diabetes mellitus, causa una

deficiencia de agua y iones sodio y puede provocar hipernatremia con disminución del
volumen del LEC.
o La sudoración excesiva.
o La diarrea, especialmente en niños, también puede originar este cuadro.

AUMENTO DE LA CANTIDAD DE ION SODIO EN EL LEC

La hipernatremia puede ser consecuencia de un aumento de la cantidad del ion sodio

en el LEC. La administración de bicarbonato de sodio para la corrección de una acidosis: pero…
A veces no se aprecia que las soluciones de bicarbonato de sodio pueden contener el ion sodio
a una concentración mucho más alta que la fisiológica (en el bicarbonato de sodio al 8,4% es de
1000 mmol/L) y administrarlas en exceso puede dar lugar a hipernatremia. Existe una solución
menos concentrada (al 1,26%, 150 mmol/L), que es preferible.

Ejemplos:

o Hiperaldosterieme primario (síndrome de Conn): secreción excesiva de aldosterona ➔

retención subsecuente del ion sodio por los túbulos renales.
o Paciente con síndrome de Cushing: exceso de producción de corticoides (este síndrome
se produce después de la administración de corticoides durante largo tiempo y
una cesación brusca de la administración). El cortisol tiene una cierta actividad
mineralocorticoide (recordar que la aldosterona es un mineralocorticoide).

SIGNOS CLÍNICOS:

Variabilidad:

o Si ha habido una pérdida de líquido, pueden existir signos de deshidratación.

o En el caso de ganar sodio, puede haber indicios de sobrecarga de líquido como aumento
de la presión venosa yugular y edema pulmonar.

TRATAMIENTO:

La hipernatremia es menos frecuente que la hiponatremia, pero suele tener un

significado clínico mucho menor.

Es importante no corregir muy rápidamente la hipernatremia debida a la pérdida de

agua:

o La primera estrategia a seguir es reponer la pérdida de agua vía oral.

o Si no es posible la primera estrategia administrar sérum glucosalado al 5% por vía
intravenosa.

HIPONATREMIA
La hiponatremia es una disminución significativa de la concentración del ión sodio en el
plasma por debajo del intervalo de referencia de 135 a 145 mmol por litro.

o Retención de agua. Se retiene más agua de lo normal en los compartimentos corporales

y se diluyen los componentes del espacio extracelular, provocando hiponatremia.
o Pérdida del ion sodio. El ion sodio es el principal catión extracelular. Cuando la pérdida
del ion supera la pérdida de agua, puede aparecer hiponatremia. Esto es
particularmente probable si los líquidos corporales que contienen ion sodio (por
ejemplo, los perdidos por vómitos o fístulas) se reemplazan solo por agua.

HIPONATREMIA CON RETENCIÓN DE AGUA

Si la pérdida de líquido no se aprecia en la historia clínica del paciente el motivo

de la hiponatremia suele ser la retención de agua.
 La hiponatremia por sobrecarga de agua sin disminución del contenido de ión sodio
corporal es la alteración bioquímica más frecuente en la práctica clínica.

En la práctica clínica se tiene que observar la presencia o ausencia de edema en un

caso de hiponatremia. El rompimiento dependerá de la presencia de edema (el edema es
una acumulación de líquido en el tejido intersticial).

HIPONATREMIA NO EDEMATOSA

Contenido de ion sodio corporal fisiológico 135 a 145 mmol por litro.

Signos SIADH (síndrome de secreción inadecuada de vasopresina):

o Hiponatremia.
o Normotensión.
o Caudal de filtrado glomerular fisiológico.
o Concentraciones de urea y creatinina en plasma fisiológicos.

El SIADH se encuentra en muchos trastornos:

o Infecciones, por ejemplo, neumonía.

o Malignidad: carcinoma pulmonar o intestinal.
o Traumatismo, por ejemplo, cirugía abdominal.
o Inducida por fármacos, por ejemplo, diuréticos tiazídicos, clorpropamida.

Estos pacientes tienen una estimulación no osmótica de la vasopresina y si se exponen

a un exceso de agua, en forma de bebidas o soluciones intravenosas, pasaran a presentar
hiponatremia.

En la persona sana, la secreción de vasopresina (ADH) está regulada por los cambios
en la concentración del ion sodio en el líquido extracelular (recordemos que es el ion que más
influye en la osmolalidad).

La concentración de vasopresina fluctúa entre 0 y 5 mmol/L y estos pequeños cambios

en la concentración de vasopresina regulan la absorción de agua en los túbulos renales y, por lo
tanto, la formación de orina.

Los estímulos no osmóticos pueden producir incrementos considerables en la

concentración de vasopresina (hasta 500 pmol/L (0,0005 mmol/L)), ejemplos de situaciones que
lo producen:

o Reducción del volumen de sangre circulante o hipotensión.

o Náuseas y vómitos.
o Hipoglucemia (recordar que la glucosa influye en la osmolalidad).
o Dolor.
 La regulación no osmótica realizada por la vasopresina inhibe los mecanismos
reguladores osmóticos y esto ocasiona retención de agua, que es un síntoma inespecífico de
patología.

Mientras que solo el 4% de la población sana tiene una concentración de ión sodio
inferior a 138 mmol/L, más del 40% de los pacientes hospitalizados presentan hiponatremia.

TRATAMIENTO:

Pacientes con procesos que causan una estimulación no osmótica de la vasopresina:

La sobrecarga de agua se distribuye de forma isoosmótica entre LIC y LEC, y así los
síntomas clínicos de la sobrecarga de agua pueden estar ausentes o ser muy ligeros.

Generalmente los pacientes están asintomáticos (desarrollo del síndrome durante días
o semanas à el cuerpo se adapta durante este tiempo).

El tratamiento es la reducción de la ingestión de agua a menos de 750 mL/día.

HIPONATREMIA EDEMATOSA

Los pacientes con edema generalizado à incremento del contenido del ión sodio
de agua corporal LEC y disminución del ión sodio LIC.

Causas principales de edema son:

o La insuficiencia cardíaca: corazón disfuncional.

o La hipoalbuminemia: cuando la síntesis es inadecuada debido a una enfermedad
hepática, o cuando las pérdidas superan la capacidad de síntesis del hígado, como
sucede en el síndrome nefrótico o grandes quemados.

En los dos casos los pacientes tienen un volumen sanguíneo efectivo reducido.

o Insuficiencia cardíaca: el volumen sanguíneo efectivo está reducido debido a que

la acción de bomba del corazón es incapaz de mantener una circulación satisfactoria de
la sangre y del líquido extracelular.
o Hipoalbuminemia: el volumen sanguíneo efectivo está reducido debido a que la
hipoalbuminemia disminuye la presión oncótica plasmática à alteración del
intercambio fisiológico de solutos y líquido en el haz capilar à circulación insatisfactoria
de la sangre y el líquido extracelular.

En respuesta al volumen sanguíneo efectivo reducido: secreción de aldosterona y

retención de ion sodio para permitir que el volumen del LEC aumente (mediante el estímulo
osmótico hacia la vasopresina).

La reducción del volumen sanguíneo efectivo es uno de los estímulos no osmóticos

por la secreción de vasopresina (recordar: reducción del volumen de sangre circulante o
hipotensión) y en consecuencia se retiene agua.
 La retención de relativamente más agua que ion sodio en el LEC da lugar a hiponatremia.

TRATAMIENTO:

El tratamiento de la hiponatremia edematosa se basa en dos principios:

o Tratar la causa subyacente, si esta se trata, por ejemplo, de insuficiencia cardíaca,

glomerulonefritis o cirrosis alcohólica.
o Reducción de agua y restablecimiento de la concentración de sodio: por ejemplo,
mediante un diurético para inducir natriuresis, y mediante la restricción de líquidos.

HIPONATREMIA DEBIDA A LA PÉRDIDA DE ION SODIO

Aunque la hiponatremia suele derivar de la retención de agua, también puede asociarse

con una disminución del ión sodio. Esto sucede solo cuando hay una pérdida patológica del ión
sodio. A través del tracto gastrointestinal o la orina:

o Las pérdidas gastrointestinales son las debidas a lo siguiente: vómitos (especialmente si

son graves y prolongados como sucede en la estenosis pilórica), diarrea y fístulas.
o Las pérdidas urinarias pueden deberse a lo siguiente: deficiencia de aldosterona
como consecuencia de una insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison),
fármacos que antagonizan la acción de la aldosterona como la espironolactona
(diurético ahorrador de K+ que incrementa la secreción de sodio).

Inicialmente en todos los casos anteriores, la pérdida de ión sodio se acompaña de la

pérdida de agua y la concentración de ión sodio en el plasma se mantiene en el intervalo
fisiológico.

Cuando se produce la pérdida de ión sodio y agua, la reducción del LEC y del volumen
de sangre disminuye la PA à estimula la secreción de Renina à se estimula la secreción de
Aldosterona, se estimula la retención de Na+ à estimulación de la secreción de vasopresina
(retención de agua).

Pero el control no osmótico de la secreción de vasopresina anula el mecanismo de

control osmótico.

La secreción aumentada de vasopresina provoca retención de agua y así los pacientes

pasan a estar hiponatrémicos por:

o Se reposa el volumen solo con agua (por vía oral o intravenosa), los pacientes
presentan hiponatremia debida a la reposición de agua sin sodio.
o Ingesta disminuida de sodio: este tipo de hiponatremia es una situación
extremadamente rara.
DIAGNÓSTICO:

Se mira la historia clínica del paciente. De los signos clínicos de disminución del LEC los
más importantes son hipotensión y taquicardia. Si estos signos están presentes en decúbito, se
tiene que sospechar una disminución de ión sodio intensa que afecta la vida y se necesita un
tratamiento inmediato.

TRATAMIENTO:

Se basa en dos principios:

o Corrección de la pérdida de ión sodio: la corrección de la pérdida de ión sodio es una

prioridad y se puede conseguir de una forma muy satisfactoria por vía oral, hasta en
casos graves con pérdidas gastrointestinales, habitualmente se necesita la perfusión
intravenosa de NaCl 0,15 mol/L (“sérum fisiológico”).
o Tratamiento del trastorno subyacente: puede suponer la utilización de corticoides por
la Enfermedad de Addison o el tratamiento médico o quirúrgico de los trastornos
gastrointestinales.

Las personas que no están acostumbradas a condiciones de mucho calor, pueden

perder considerables cantidades de ión sodio en la sudoración durante los primeros días en un
clima tropical.

Las pérdidas de líquido suelen ser reemplazadas por bebidas sin ión sodio y esto dar
lugar a hiponatremia.

El proceso de aclimatación incluye un reajuste de la excreción de ión sodio por las

glándulas sudoríparas, hecho que conduce a una mayor tolerancia al calor.

El tratamiento preventivo de esta hiponatremia se realiza con tabletas orales de

cloruro de sodio.

PSEUDOHIPONATREMIA

No es peligroso a nivel electrolítico. A veces se encuentra una baja concentración de ión

sodio en plasma en pacientes con hiperproteinemia o hiperlipemia intensa. Esto es un
artefacto causado por el método utilizado para medir la concentración de ión por parte
de algunos instrumentos de medida. Potenciometría indirecta (no se da la potenciometría
directa o de llama).

Estos pacientes tienen de hecho una concentración de ión sodio fisiológico en el plasma.
Las cantidades aumentadas de proteínas o lipoproteínas ocupan una fracción mayor de lo
habitual del volumen del plasma, y el agua una parte más pequeña, esto no lo considera
la potenciometría indirecta.

El analizador mide la cantidad de ión sodio en un pequeño volumen y asume que la

cantidad de agua de esta muestra es la habitual.
 El resultado es una concentración de sodio en el plasma aparentemente reducida.
Esta denominada pseudohiponatremia puede detectarse midiendo la osmolalidad del plasma
que será fisiológica.

Si se sospecha una baja concentración de ión sodio en plasma, se tiene que medir la
osmolalidad plasmática. Si se conoce la concentración de urea y glucosa, también se puede
obtener la osmolalidad calculada.

Ambos resultados discrepan (es decir, si hay una diferencia osmolal significativa o GAP
osmolal), la concentración de ión sodio medida es probable que sea un resultado erróneo: este
caso se puede diferenciar de la intoxicación por sustancias osmóticamente activas mediante la
medida de proteínas y triglicéridos en plasma (en este último caso únicamente con la
visualización del plasma que se encontrará lechoso, es suficiente para poder confirmar el
desplazamiento iónico).

TRASTORNOS DEL ION POTASIO

Es el responsable del potencial de reposo de la membrana celular, responsable directo
de la osmolalidad y volumen celular y desempeña un papel importante en la transmisión del
impulso nervioso y en la respuesta contráctil, al igual que en la glucogenogénesis y en la
anabólica proteica.

El potasio corporal de un hombre medio de 70 kg es de aproximadamente 3600 mmol.

Casi todo está en el interior de las células LIC.

La entrada de ion potasio es variable, 30-1000 mmol/d en el Reino Unido, pero es mucho
más alta en otros países.

Las pérdidas de ion potasio también son variables.

El riñón excreto la mayor parte del ion potasio ingerida.

o La excreción urinaria de ion potasio aumenta en respuesta a una ingestión aumentada.

La excreción del ion potasio por el riñón depende principalmente del caudal del filtrado
glomerular. El factor más importante que regula la excreción de ión potasio en orina es
la concentración de ion potasio en el plasma.
o Un poco de ion potasio se pierde en las heces (aproximadamente 5 mmol/d). En casos
patológicos, las pérdidas gastrointestinales pueden estar muy aumentadas.
o Solo se pierden pequeñas cantidades de ión potasio a través de la piel con el sudor.

ION POTASIO PLASMÁTICO

La pequeña fracción (2%) del ión potasio corporal que se encuentra en el
compartimento extracelular se distribuye proporcionalmente entre el espacio intersticial y
el plasma. La concentración en el plasma es de aproximadamente 4,5 mmol/L (valores de
normalidad 3,5-5,5 mmol/L).

Aunque la concentración de ion potasio en el plasma no varía de forma apreciable en

respuesta a la pérdida o la retención de agua, los factores que provocan un pequeño o
repentino desplazamiento de ion potasio intracelular darán lugar a un cambio importante de la
cantidad y concentración de ion potasio del líquido extracelular.

Pequeños cambios potasio LIC ➔ importantes cambios potasio LEC.

Ejemplo importante:

La captación celular de ion potasio es estimulada por la insulina. La relación recíproca

entre los iones potasio e hidrógeno tiene una importancia particular.

Muchos iones hidrógeno son tamponados en el interior de las células.

o Cuando la concentración de iones hidrógeno aumenta con el desarrollo de la acidosis,

el ion potasio se desplaza fuera de la célula para mantener la neutralidad eléctrica.
o Lo contrario puede suceder en una alcalosis metabólica.

Estos cambios del ion hidrógeno causan alteraciones marcadas en la concentración del
ion potasio en plasma.

Aunque la concentración en el líquido extracelular es baja, el ión potasio determina el

potencial de membrana en reposo de las células:

o Cambios en la concentración del ión potasio en el plasma significa que las células
excitables como las nerviosas y las musculares, pueden responder de forma diferente a
los estímulos.

En particular, como el corazón es fundamentalmente muscular y nervioso, una

concentración de ión potasio en el plasma demasiado elevada o baja puede tener consecuencias
graves que afecten la vida.

HIPERCALIEMIA
La hipercaliemia es la urgencia electrolítica más frecuente y más grave que se encuentra
en la práctica clínica.

CAUSA:

o Debilidad muscular que puede ir precedida por parestesias.

o La primera manifestación suele ser una parada cardíaca.

Por encima de 7,0 mmol/L (>14 mg/dL) existe un riesgo importante de parada cardíaca.

Los cambios del electrocardiograma en la hipercaliemia pueden simular otras

condiciones como el infarto agudo de miocardio: importante medir la concentración de ión
potasio en el plasma en los pacientes que han padecido una parada cardíaca.

LAS CAUSAS DE HIPERCALIEMIA:

o Insuficiencia renal: Los riñones pueden no ser capaces de excretar una sobrecarga de
ión potasio cuando el caudal del filtrado glomerular es muy bajo.
 o Deficiencia mineralcorticoide: Principalmente observado en la enfermedad de Addison
o en pacientes que reciben antagonistas de la aldosterona.
o Acidosis: La hipercaliemia se debe a una redistribución del ión potasio desde el líquido
del espacio intracelular hasta el extracelular (para conseguir la electroneutralidad
el cúmulo de H+ en líquido extracelular provoca disminución del pH, hay movimiento
del K+ y Na+ al LEC por la entrada de Cl- al interior de la célula, por cada disminución de
0,1 en el valor del pH se provoca un incremento en el plasma de entre 0,2 y 1,7 mEq/L
de K+).
o Liberación de potasio en células dañadas: Como, por ejemplo, en traumatismos y
malignidad.

Se suele observar un proceso falsamente elevado si ha sucedido hemólisis al recoger la

muestra o si ha existido un retraso en la separación del sérum del coágulo de sangre de la
muestra.

TRATAMIENTO:

La fórmula más común de tratamiento de la hipercaliemia aguda es la perfusión de

insulina y glucosa para desplazar el ion potasio al interior de las células.

Cuando hay un incremento lento del ion potasio plasmático se puede parar o
invertir rápidamente mediante la administración de una resina de intercambio catiónico (por
ejemplo, poliestirensulfonato de sodio).

HIPOCALIEMIA
Los principales efectos clínicos de la hipocaliemia son debilidad grave, hiporeflexia y
arritmias cardíacas.

Las causas de hipocaliemia son las siguientes:

o Pérdidas gastrointestinales: El ión potasio se puede perder por el intestino a causa de

vómitos, diarrea o fístula quirúrgica.
o Pérdidas renales: Estas pueden derivar del riñón debido a enfermedad renal,
administración de diuréticos o aumento en la producción de aldosterona.
o Inducida por fármacos: Los diuréticos tiazídicos y los corticoides son los más
importantes.
o Alcalosis: Una alcalosis puede provocar el paso de potasio desde el líquido extracelular
hasta el intracelular (al revés de lo que hemos explicado).

Mínimos cambios tienen efectos en la función cardiovascular y neurovascular.

TRATAMIENTO:

Las sales de potasio son desagradables de tomar por vía oral y suelen darse de forma
profiláctica con una cobertura enteral.
 La disminución intensa de ion potasio se tiene que tratar habitualmente mediante
administración de potasio intravenoso debido a que los pacientes pueden tener una deficiencia
de hasta 500 mmol.

El ion potasio intravenoso no debería de administrarse a una velocidad superior a 20

mmol/h, excepto en casos extremos y bajo monitorización del electrocardiograma.
PARTE 3-EXAMENES BIOQUÍMICOS DE LA FUNCIÓN RENAL

INTRODUCCIÓN
La función fundamental de los riñones es la regulación del medio líquido extracelular
(plasma y líquido intersticial) del cuerpo. Esto se logra a través de la formación de orina que es
un filtrado modificado del plasma. En el proceso de formación de la orina, los riñones regulan:

o El volumen de plasma sanguíneo (y de este modo contribuyen de forma significativa a

la regulación de la presión arterial).
o La concentración de los productos de desecho de la sangre.
o La concentración de electrolitos (Na+, K+, HCO3- y otros iones) del plasma.
o El pH plasmático.

Para entender cómo los riñones realizan estas funciones, es necesario conocer la
estructura renal.

ESTRUCTURA MACROSCÓPICA DEL APARATO URINARIO

Los riñones son órganos pares situados a ambos lados de la columna vertebral por
debajo del diafragma y del hígado. Cada riñón adulto pesa unos 160 g y mide unos 11 cm de
largo y 5-7 cm de ancho (aproximadamente el tamaño de un puño). La orina producida en los
riñones se vacía a una cavidad que se conoce como pelvis renal, y después se canaliza desde
cada riñón a través de largos conductos (el uréteres) en la vejiga urinaria.

Un corte transversal del riñón muestra dos regiones diferenciadas.

o El córtex, situado por fuera, de color marrón rojizo y de aspecto granular debido a los
suyos numerosos capilares.
o La médula, es de color más claro, está formada por 8-15 pirámides renales cónicas
separadas por columnas renales.

La cavidad del riñón está dividida en varias porciones. Cada pirámide se proyecta a una
pequeña depresión que se denomina cálix menor. Varios cálixos menores se unen para formar
un cálixo mayor.

Los cálixos mayores se reúnen para formar la pelvis renal con forma de embudo y esta
recopilación la orina de los cálixos y la transporta a los uréteres ya la vejiga urinaria. La vejiga
urinaria es una bolsa de almacenamiento de orina, y su forma viene determinada por la cantidad
de orina que contiene.

ESTRUCTURA MICROSCÓPICA DEL APARATO URINARIO

La nefrona es la unidad funcional del riñón responsable de la formación de la orina. Cada
riñón contiene más de un millón de nefronas. Una nefrona consta de pequeños tubos o túbulos
y pequeños vasos sanguíneos asociados a ellos. El líquido formado por la filtración capilar
penetra en los túbulos y posteriormente se modifica por procesos de transporte; el líquido
resultante que abandona los túbulos es la orina.
 Las arteriolas aferentes suministran sangre a los glomérulos (redes capilares que
producen un filtrado sanguíneo que penetra en los túbulos urinarios). La sangre que permanece
en un glomérulo le abandona a través de la arteriola eferente, que suministra la sangre a otra
red capilar (los capilares peritubulares que rodean a los túbulos renales). La porción tubular de
una nefrona consta de una cápsula glomerular (capsula de Bowman), un tubo proximal, la rama
descendente del asa de Henle, la rama ascendente del asa de Henle y un tubo distal. La cápsula
de Bowman rodea al glomérulo.

La cápsula glomerular y el glomérulo asociado a ella están localizados en el córtex del

riñón y en conjunto forman el corpúsculo renal. El filtrado que penetra en la cápsula de Bowman
pasa a la luz del túbulo contorneado proximal.

La pared del túbulo contorneado proximal consta de una única capa de células cúbicas
que contienen millones de microvellosidades, estos microvellosidades aumentan la superficie
de reabsorción. En el proceso de la reabsorción, la sal, el agua y otras moléculas que el cuerpo
necesita es transportan desde la luz, a través de las células tubulares, en los capilares
peritubulares del alrededor.

El glomérulo, la cápsula de Bowman y los túbulos se encuentran localizados en el córtex

renal. El líquido pasa del túbulo proximal al asa de Henle. Este líquido es transportado a la
médula por la rama descendente del asa de Henle y volverá al córtex por la rama ascendente
del asa. De nuevo en el córtex el tubo se vuelve a retorcer y se denomina túbulo distal que es
más corto que el túbulo proximal y tiene una cantidad relativamente pobre de
microvellosidades. El túbulo distal finaliza cuando desemboca en el túbulo colector.

Los dos tipos principales de nefronas se clasifican en función de su posición en el riñón

y las longitudes de sus asas de Henle.

o Las nefronas que se originan en el tercio interno del córtex, las nefronas yuxtamedulares
debido a que son contiguas a la médula poseen asas de Henle más largas. Las nefronas
yuxtamedulares desempeñan un papel importante en la capacidad del riñón para
producir una orina concentrada.
o Las nefronas corticales, más numerosas, que se originan en los dos tercios externos del
córtex.

FILTRACIÓN GLOMERULAR
Las células endoteliales de los capilares glomerulares poseen grandes poros,
denominados fenestraciones: por tanto, se dice que el endotelio glomerular está fenestrado.
Como resultado de estos grandes poros, los capilares glomerulares son entre 100 y 400 veces
más permeables a el agua plasmática y los solutos disueltos que los capilares de los músculos
esqueléticos. Aunque los poros de los capilares glomerulares son grandes, no son lo
suficientemente pequeños como para impedir el paso al filtrado de glóbulos rojos y plaquetas.

Aunque los poros de los capilares glomerulares son aparentemente lo suficientemente

grandes como para permitir el paso de proteínas, el líquido que penetra en el espacio capsular
sólo contiene una pequeña cantidad de proteínas plasmáticas. Esta exclusión relativa de las
proteínas plasmáticas del filtrado es en parte consecuencia de sus cargas negativas, que
dificultan su paso a través de las glucoproteínas cargadas negativamente ubicadas en la
membrana basal de los capilares.

FUNCIONES DEL RIÑÓN

La unidad funcional del riñón es la nefrona. Los riñones regulan el volumen del líquido
extracelular y la composición en electrolitos para compensar las amplias variaciones diarias en
la entrada de agua y electrolitos. Forman orina, en la que se excretan los productos de desecho
potencialmente tóxicos. Por tanto, las funciones de los riñones son las siguientes:

o Regulación del agua, los electrolitos y el equilibrio ácido-base.

o Excreción de los productos del metabolismo de las proteínas y ácidos nucleicos.

Los riñones también son órganos endocrinos y producen una serie de hormonas, y están
sujetas al control de otros:

o La vasopresina actúa influyendo en el balance hídrico.

o La aldosterona afecta a la reabsorción de ion sodio en la nefrona.
o La paratirina (parathormona: PTH) promueve la reabsorción tubular de ion calcio, la
excreción de fosfato y la síntesis de calcitriol, que regula la absorción de ión calcio por
el intestino.
o La renina es una enzima que se produce en las células yuxtaglomerulares y cataliza la
formación de proangiotensina a partir del angiotensinógeno.
 o La peptidil-dipeptidasa A (“enzima conversor de la angiotensina: ECA”) transforma la
proangiotensina en angiotensina, que estimula la síntesis de aldosterona.
o La eritropoyetina, una hormona peptídica, induce la formación de hemoglobina.

Las funciones endocrinas del riñón se mantienen clínicamente intactas hasta los estadios
finales de la insuficiencia renal.

Es adecuado comentar la función renal en términos de valoración de la función

glomerular y tubular.

PRUEBAS DE FUNCIÓN GLOMERULAR

El filtrado glomerular es un ultrafiltrado del plasma y tiene la misma composición del
plasma sin la mayoría de las proteínas. El plasma se filtra en el glomérulo con un caudal de
aproximadamente 140 mL/min. El caudal de filtrado glomerular fisiológico dependerá de si
existe un flujo y una presión arterial renal fisiológica. El caudal de filtrado glomerular está
directamente relacionado con el tamaño corporal y, por tanto, es mayor en los hombres que en
las mujeres. También se ve afectado por la edad, siendo menor en las personas de edad
avanzada. Los bebés prematuros no tienen una función renal desarrollada respecto a los bebés
que nacen en término.

Si el caudal de filtrado glomerular disminuye debido a la restricción del aporte sanguíneo

renal o como a resultado de la destrucción de las nefronas por una enfermedad renal, se
produce retención en la sangre de los productos de desecho del metabolismo.

En la enfermedad renal crónica, se consigue un "estado constante" con una elevación

continua de la concentración de urea y creatinina. A medida que progresa la patología renal, las
concentraciones de urea y creatinina pueden aumentar lentamente durante varios meses y/o
años.

¿Cómo medir capital de filtrado glomerular? Es útil considerar primero el concepto de

depuración. Supongamos cualquier componente del plasma que también está presente en la
orina. Tenemos una muestra de orina excretada en un tiempo determinado que conocemos. La
cantidad excretada de esta sustancia se puede calcular midiendo la concentración en la orina
(U, en mmoles por litro) y multiplicándola por el volumen de orina recogida en un tiempo
determinado (V, en litros en un período de 24 horas). Así, la cantidad excretada en la orina de
esta sustancia es U x V.
 El volumen de plasma que contendría esta cantidad puede calcularse dividiendo la
cantidad excretada (U x V) entre la concentración del componente del plasma (P).

Es el volumen de plasma que debería ser completamente depurado del componente en

el tiempo especificado (el tiempo que nosotros conocemos) para obtener la cantidad detectada
en orina.

Ésta es la depuración de este componente. El capital máximo que se puede depurar del
plasma de cualquier componente es igual al capital de filtrado glomerular.

Qué sustancia nos permite realizar este cálculo sin interferencias: algún componente del
plasma que se filtra libremente en el glomérulo y no es reabsorbido ni secretado en el túbulo.
no hay ningún componente endógeno que cumpla estas características.

El EDTA-51Cr o la inulina (un glúcido vegetal) pueden ser perfundidos y utilizados para
medir el capital de filtrado glomerular, pero en la práctica la creatinina, que ya se encuentra
presente en la sangre como un producto del metabolismo muscular, cumple casi los requisitos
anteriores: filtra libremente y es mínimamente reabsorbido.

DEPURACIÓN DE CREATININA
Se puede calcular un caudal de filtrado glomerular estimado:

o A partir de la cantidad de creatinina de una muestra de orina recogida durante 24 h.

o La concentración en el plasma en este período.

La depuración de creatinina en plasma está relacionada directamente con el caudal de

filtrado glomerular siempre que:

o El volumen de orina se recoja cuidadosamente.

o No haya presencia de metilcetona o proteinuria importante que interfiera con la medida
de la concentración de creatinina.

El capital de filtrado glomerular (CFG) se calcula de la siguiente forma:

Fórmulas cálculo filtrado glomerular:

o Cockcroft-Gault (CG).
o MDRD (Modification of Diet in Renal Disease).
o CDK-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).
 Un error frecuente es considerar a V como el volumen de orina, pero no lo es. Es el
volumen de orina recogida en 24 h y el resultado se divide entre 24 x 60 para obtener el volumen
producido por minuto, que es como suele expresarse el caudal de filtrado glomerular.

CREATININA Y UREA EN EL PLASMA

Las concentraciones de creatinina y urea en el plasma se utilizan como medidas

cómodas, a pesar de que son poco sensibles, de la función glomerular. En la siguiente imagen se
muestra cómo debe disminuir el capital de filtrado glomerular hasta alrededor la mitad de su
valor normal a fin de que se aprecie un incremento de la concentración de creatinina en el
plasma.

Por tanto, una concentración de creatinina en plasma dentro del intervalo de referencia
no significa necesariamente que todo esté bien. Los intervalos de referencia variarán con la edad
y la masa corporal.

Por ejemplo, supongamos una persona asintomática que presenta una concentración
de creatinina en el plasma de 1.1 mg/Dl, se ha de tener en cuenta el grupo al que pertenece este
individuo:

o En una mujer joven esto podría ser anormal y requiere un seguimiento para descartar
una patología renal.
o En un hombre joven musculado éste es el resultado esperado.
o En una persona anciana éste es un reflejo de la disminución fisiológica del capital de
filtrado glomerular con la edad.

La concentración de urea en plasma es menos útil como medida de la función

glomerular. La ingestión de proteínas en la dieta afecta a la concentración de urea en el plasma.
El sangrado gastrointestinal provocará un incremento de la urea en el plasma y esto no significa
que la función glomerular esté afectada.

La urea se reabsorbe en los túbulos: Esta reabsorción aumenta cuando el caudal del flujo
urinario es bajo. La mayoría de los laboratorios miden tanto la concentración de creatinina como
la de urea en el plasma. La razón de ambas es muy útil en el estudio de los trastornos renales.

PROTEINURIA
 La membrana basal glomerular no suele dejar pasar a la albúmina y las grandes
proteínas. Una pequeña cantidad de albúmina, generalmente menos de 25mg/24h, se
encuentra en orina.

Cuando se detectan cantidades superiores, mayores de 250 mg por 24h, es que ha

ocurrido una lesión importante de la membrana glomerular. La medida de la excreción de
proteína en orina debería realizarse siempre con orina recogida durante 24 h.

FUNCIÓN TUBULAR RENAL

Los glomérulos poseen un mecanismo eficiente de filtración para liberar el cuerpo de
los productos de desecho y las sustancias tóxicas. Para permitir que no se pierdan del organismo
los componentes importantes como agua, ion sodio, glucosa y aminoácidos, la reabsorción
tubular debe ser igualmente eficiente.

Por ejemplo, todos los días pasan 180 litros de líquido a través del filtrado glomerular y
más del 99% de ellos se recuperan. En comparación con el capital del filtrado glomerular como
valoración de la función glomerular, no existen pruebas fáciles de realizar que midan la función
tubular de una forma cuantitativa.

DISFUNCIÓN TUBULAR

Algunos trastornos de la función tubular son hereditarios, por ejemplo, algunos

pacientes son incapaces de reducir su pH urinario por debajo de 6,5 debido a un error/quiebra
específica en la secreción de iones hidrógeno. La lesión tubular renal suele ser secundaria a otras
alteraciones como la exposición a metales pesados o fármacos nefrotóxicos o la amiloidosis
(acumulación de cadenas amiloides en diferentes órganos del cuerpo).

INVESTIGACIÓN DE LA FUNCIÓN TUBULAR

MEDIDAS DE LA OSMOLARIDAD EN EL PLASMA Y LA ORINA

De todas las funciones tubulares, la que se encuentra más habitualmente afectada por
la patología es la capacidad de concentración de la orina. Si los túbulos y los conductos
colectores funcionan de forma correcta, y si existe vasopresina, serán capaces de reabsorber
agua.

Esto puede cuantificarse midiendo la concentración de orina. Se puede realizar

cómodamente midiendo la osmolalidad y comparándola después con la de los plasma. En las
personas sanas con una ingestión media de líquidos, la razón entre la osmolalidad de la orina y
del plasma suele encontrarse entre 1,0 y 3,0. En en otras palabras, la orina está más concentrada
que el plasma. Cuando esa razón es 1,0 o menos, los túbulos renales no estarán reabsorbiendo
agua.
 PRUEBAS DE RESTRICCIÓN HÍDRICA

Las causas de poliuria se resumen en la siguiente tabla. En ocasiones puede ser necesario
privar a una paciente de agua en un intento por encontrar la causa de poliuria excesiva. La
prueba de restricción hídrica supone la privación completa de líquido durante un período de 24
h. Se mide la osmolalidad de todas las muestras de orina recogidas durante las 12 h siguientes a
la prueba. Se debe alcanzar una osmolalidad superior a 700 mmol/kg y la razón entre la
osmolalidad de la orina y del plasma debe ser 2,0 o superior.

DI central (no hay secreción de vasopresina o estimulación para que se secrete) y DI

nefrogénica (no respuesta a la vasopresina, mutación en acuaporinas): Razón disminuida. En la
poliuria de la diabetes insípida, en la que falta la vasopresina, la razón debe mantenerse entre
0,2 y 0,7 hasta todo después de la restricción hídrica (recordemos que la vasopresina nos ayuda
a retener agua a los riñones).
 Polidipsia primaria: Razón dentro de la normalidad. En la poliuria asociada con los
llamados “bebedores compulsivos de agua” (potomanía), la razón puede ser fisiológica sin
restricción de agua pero aumenta después de ella. Hay una ADH disminuida porque no es
necesario secretar más agua.

Por la medida de la osmoralidad no se podrán diferenciar la DI central de la DI nefrgénica

y por eso se miden valor como la concentración de la hormona antidiurética.

La administración de vasopresina en forma del análogo sintético acetato de

desmopresina dará lugar a una concentración urinaria aumentada (osmolalidad superior a 700
mmol/kg) si la imposibilidad para concentrar se debe a una diabetes insípida (donde tendremos
la razón entre ambas osmolaridades disminuida). No se obtendrá respuesta si los receptores de
vasopresina no pueden responder a la hormona (ésta se denomina diabetes insípida
nefrogénica).

PRUEBA DE CARGA ÁCIDA

La prueba de carga ácida se utiliza en ocasiones para el diagnóstico de las acidosis
tubulares renales.

La acidosis tubular renal es una condición en la que la acidosis metabólica deriva de una
disminución de la secreción tubular de iones hidrógeno. El cloruro de amonio se administra por
vía oral en cápsulas de gelatina. Se recogen todas las muestras de orina a las 8 h siguientes.

o Si la función renal es normal, el pH de al menos una muestra debe ser inferior a 5,3.
o La acidosis tubular renal puede caracterizarse de la siguiente forma:
o Tipo I: Existe una secreción defectuosa de ion hidrógeno en el túbulo distal que
puede ser hereditaria o adquirida.
o Tipo II: La capacidad para reabsorber hidrogencarbonato en el túbulo proximal
está reducida.
o Tipo IV: La reabsorción de hidrogencarbonato por el túbulo renal está afectada
como consecuencia de la deficiencia de aldosterona, defectos en los receptores
de aldosterona o fármacos que bloquean la acción de la aldosterona.

PROTEINURIA ESPECÍFICA

Las causas de proteinuria se resumen en la figura. La presencia de proteínas en orina

son un indicador de la existencia de problemas de filtración glomerular. Sin embargo, la β2-
microglobulina (producción aumentada en carcinomas) y la α-microglobulina son proteínas de
masa molecular pequeña que se filtran en los glomérulos y suelen ser reabsorbidas por las
células tubulares. Una concentración aumentada de estas proteínas en la orina es un indicador
sensible de lesión de las células tubulares renales.
 GLUCOSURIA

La presencia de glucosa en la orina cuando la concentración de glucosa en sangre es

fisiológica solo reflejar la incapacidad de los túbulos para reabsorber la glucosa debido a una
lesión tubular específica.

Se ha alcanzado un umbral renal (la capacidad de los túbulos para reabsorber la

sustancia en cuestión). Esto se denomina glucosuria renal y es un trastorno benigno. La
glucosuria también puede presentarse en asociación con otros trastornos de la función tubular:
el síndrome de Fanconi.

AMINOACIDURIA

Normalmente, los aminoácidos del filtrado glomerular se reabsorben en los túbulos

proximales.

Pueden existir en la orina en cantidad excesiva cuando la concentración en el plasma

supera el umbral renal o si existe una quiebra específica de los mecanismos de reabsorción
tubular, como en el trastorno metabólico hereditario denominado cistinuria, o más
habitualmente por una lesión tubular renal adquirida (por fármacos).

DEFECTOS TUBULARES ESPECÍFICOS

SÍNDROME DE FANCONI

El síndrome de Fanconi se utiliza para describir la aparición de defectos tubulares

generalizados como acidosis tubular renal, aminoaciduria y proetinuria tubular. Puede ocurrir
como resultado de una intoxicación por metales pesados o debido a los efectos de toxinas y
enfermedades metabólicas hereditarias como la cistinosis.

LITIASIS RENAL
 La litiasis renal provoca dolor y malestar intensos y es una causa frecuente de
obstrucción del trato urinario. El análisis químico de los cálculos urinarios es importante en el
estudio de la causa de su formación. Los tipos de cálculos urinarios son los siguientes:

o Fosfato cálcico: puede ser una consecuencia de hiperparatiroidismo primario o acidosis

tubular renal.
o Magnesio, amonio y fosfato: suele asociarse con infecciones del tracto urinario.
o Oxalato: puede ser una consecuencia de hiperoxaluria (más común).
o Ácido úrico: puede ser una consecuencia de hiperuricemia.
o Cistina: es rara y un signo del trastorno metabólico hereditario denominado cistinuria

Los veganos tienen con mayor frecuencia una litiasis renal ya que las verduras contienen
muchas sales y electrolitos sin anomalías morfológicas del riñón.

INSUFICIENCIA RENAL AGUDA

La insuficiencia renal es la interrupción repentina de la función del riñón. En la

insuficiencia renal aguda (IRA), el riñón falla durante un período de horas o días. La insuficiencia
renal crónica se desarrolla durante meses o años y puede dar lugar a una insuficiencia renal
terminal. La insuficiencia renal aguda puede resolverse y se recupera la función renal, pero la
insuficiencia renal crónica es irreversible.

ETIOLOGÍA:

La IRA deriva de una serie de problemas que afectan a los riñones o la circulación renal.
Sol presentarse como un deterioro repentino de la función renal indicado por un rápido
aumento de las concentraciones de urea y creatinina en plasma. Es frecuente en las personas
gravemente enfermas, por lo que es importante en estos pacientes la monitorización seriada de
la función renal por la su detección precoz. Generalmente, la excreción de orina (diuresis)
disminuye por debajo de los 400 mL/d, y se confirma que el paciente tiene oliguria (poca orina).
Puede que el paciente no produzca orina en absoluto y entonces se confirma que sufre anuria.
La insuficiencia renal puede clasificarse se en:

o Prerenal: el riñón no puede recibir un aporte suficiente de sangre.

o Postrenal: el drenaje urinario de los riñones se ve afectado como consecuencia de una
obstrucción.
o Renal: lesión intrínseca del tejido renal. Esto puede deberse a diversas patologías, o la
lesión renal puede ser consecuencia de trastornos prolongados prerrenales y
postrenales.

DIAGNÓSTICO:

Es importante observar que en las primeras 24 h de la IRA las magnitudes plasmáticas y

urinarias pueden no mostrar ninguna anomalía. Los factores que precipitan la insuficiencia
prerrenal suelen asociarse con una reducción del volumen efectivo del líquido extracelular y son
los siguientes:
 o Volumen plasmático disminuido debido a la pérdida de sangre, quemaduras, vómitos
prolongados o diarrea.
o Gasto cardíaco disminuido: por ejemplo en el caso de un infarto de miocardio,
cardiopatía vulvares o miocarditis.
o Factores locales como una oclusión de la arteria renal.

Los factores prerrenales dan lugar a una disminución de la perfusión renal y reducción
del capital del filtrado glomerular. Tanto la vasopresina como la aldosterona se segregan al
máximo y se produce un pequeño volumen de orina concentrada.

Los hallazgos bioquímicos en la insuficiencia prerrenal son los siguientes:

o La concentración de urea y creatinina en el plasma se encuentran aumentadas: La de

urea está aumentada proporcionalmente más que la de creatinina debido a su
reabsorción por las células tubulares, especialmente si la excreción de orina es baja.
o Acidosis metabólica: debido a la incapacidad del riñón para excretar iones hidrógeno.
o Aumento de la concentración de ión potasio en el plasma: debido a la disminución de
la tasa de filtración glomerular y acidosis (1).
o Una osmolalidad urinaria elevada

Los factores postrenales causan la disminución de la función renal, debido a que la

presión efectiva de filtración en los glomérulos está disminuida por la presión retrógrada
producida por el bloqueo. Las causas son las siguientes:

o Litiasis renal.
o Carcinoma de cérvix, de próstata ya veces de vejiga.

Si estos factores pre o posrenales no se corrigen, los pacientes presentarán una lesión
renal intrínseca (necrosis tubular aguda).

(1) La relación recíproca entre los iones potasio e hidrógeno tiene una importancia
particular. Muchos iones hidrógeno son tamponados en el interior de las células.

o Cuando la concentración de iones hidrógeno aumenta con el desarrollo de la acidosis,

el ion potasio se desplaza fuera de la célula para mantener la neutralidad eléctrica.
o Lo contrario puede suceder en una alcalósis metabólica. Estos cambios del ión
hidrógeno causan alteraciones marcadas en la concentración del ión potasio en plasma.
 INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA

La insuficiencia renal crónica es la destrucción irreversible progresiva del tejido renal por
una patología que, en los grados más avanzados si no se trata mediante transplante o diálisis,
provocará la muerte del paciente. Los efectos principales de la insuficiencia renal se produce
debido a la pérdida de nefronas funcionales. Es un signo de insuficiencia renal crónica que los
pacientes pueden tener pocos o ningún síntoma hasta que el capital del filtrado glomerular cae
por debajo de 15 mL/min (es decir, el 10% de la función fisiológica) y la patología está muy
avanzada.

CONSECUENCIA DE LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA:

Todas las actividades del riñón están afectadas en la insuficiencia renal terminal, con
importantes consecuencias metabólicas.

o Metabolismo del ion sodio y del agua: La mayor parte de los pacientes con insuficiencia
renal crónica mantiene la capacidad de reabsorber ion sodio, pero los túbulos renales
pueden perder su capacidad de reabsorber agua y así concentrar la orina. La poliuria,
aunque existe, puede no ser excesiva debido a que el capital del filtrado glomerular es
demasiado bajo. Debido a la capacidad alterada por regular el balance hídrico, los
pacientes con insuficiencia renal pueden presentar sobrecarga o reducción de líquido
muy fácilmente.
o Metabolismo del ión potasio: La hipercalemia/híperpotasemia es un signo de
insuficiencia renal crónica avanzada y pone en peligro la vida. La capacidad para excretar
ión potasio disminuye cuando el capital de filtrado glomerular disminuye, pero la
hipercalémia la mayoría de las veces no es un problema mayor en la insuficiencia renal
crónica hasta que el caudal de filtrado glomerular cae a valores muy bajos. Entonces, un
deterioro brusco de la función renal puede precipitar un aumento rápido de la
concentración de ion potasio.
o Equilibrio ácido-básico: A medida que se instaura la insuficiencia renal crónica, se altera
la capacidad de los riñones para regenerar hidrógenocarbonato y excretar ión hidrógeno
en la orina. La retención de ión hidrógeno provoca una acidosis metabólica.
o Metabolismo de calcio y del fosfato: La capacidad de las células renales para sintetizar
calcitriol (1-alfa,25-dihidroxicolecalciferol), concretamente es la capacidad para activar
la hormona mediante la segunda hidroxilación, disminuye cuando la lesión tubular renal
progresa. La absorción de calcio está disminuida y existe una tendencia a la hipocalcemia
(por la disminución de la cantidad de vitamina D activa). Se estimula la
paratirina/parathormona para restaurar la concentración de calcio en el plasma, pero
una elevada concentración de paratirina en el plasma puede tener efectos adversos
sobre el hueso si la situación persiste da lugar a la osteoporosis. La PTH aumenta la
excreción de fosfato y la absorción del mismo a nivel gastrointestinal.
 o Metabolismo del hierro: La anemia suele asociarse con la enfermedad renal crónica. La
anemia normocítica y normocrómica se debe principalmente al fracaso de la producción
de eritropietina. Se puede utilizar eritropoetina humana biosintética para tratar la
anemia de la insuficiencia renal crónica.

SIGNOS CLÍNICOS:

Los signos clínicos de insuficiencia renal crónica reflejan la afectación de los sistemas
anteriores. La incapacidad para liberar al organismo de otros metabolitos tóxicos puede ser
responsable de la aparición de muchos de los signos de la insuficiencia renal crónica.

TRATAMIENTO:

En algunos casos puede ser posible tratar la causa de la insuficiencia renal crónica y al
menos retrasar la progresión de la patología. Pueden utilizarse medidas conservadoras para
aliviar los síntomas antes de que sea necesaria la diálisis. Se deben hacer consideraciones
importantes:

o La ingestión de agua y de ion sodio debe equilibrarse exactamente con las pérdidas. La
restricción dietética de ion sodio y los diuréticos pueden ser precisos para prevenir la
sobrecarga de este ion.
o La hipercalémia puede controlarse con resinas de intercambio iónico por vía oral
(polietilensulfonato de sodio).
o La hiperfosfatemia puede controlarse con la administración oral de sales de aluminio o
magnesio que actúan secuestrando al fosfato ingerido en el intestino.
o La administración de metabolitos hidroxilados de la vitamina D puede prevenir el
desarrollo de hiperparatiroidismo, aunque existe riesgo de hipercalcemia con este
tratamiento.
 o La restricción dietética de proteínas, para reducir la formación de productos de desecho
nitrogenados, puede producir una mejora de los síntomas. Sin embargo, se debe evitar
un balance nitrogenado negativo. La mayoría de los pacientes con insuficiencia renal
crónica necesitarán ocasionalmente diálisis.

DIÁLISIS:

La hemodiálisis y la diálisis peritoneal conservarán la vida cuando las demás medidas ya

no pueden mantener el equilibrio hídrico, electrolítico y ácido-básico.

La clave para la diálisis es la provisión de una membrana semipermeable a través de la

cual pueden difundir iones y pequeñas moléculas, presentes en el plasma a altas
concentraciones hasta las bajas concentraciones del líquido de lavado. En la hemodiálisis se
utiliza una membrana artificial. En la diálisis peritoneal, el líquido de diálisis se coloca en la
cavidad peritoneal, y las moléculas salen de los vasos sanguíneos en la pared peritoneal. La
diálisis peritoneal ambulatoria continua es una forma efectiva de retirar los productos de
desecho. El líquido de diálisis se sustituye cada 6 horas.

Debe tenerse en cuenta que la hemodiálisis y la diálisis peritoneal pueden aliviar muchos
de los síntomas de la insuficiencia renal crónica y rectifica el equilibrio anormal hidroelectrolítico
y ácido-básico. Sin embargo, estos tratamientos no corrigen las otras consecuencias
metabólicas, endocrinológicas o hematológicas de la insuficiencia renal crónica.

TRASPLANTE RENAL:

Aunque el trasplante renal corrige la mayoría de las funciones renales, los pacientes
necesitan inmunosupresión a largo plazo, uno de los inmunosupresores más utilizados es la
CICLOSPORINA. La ciclosporina es nefrotóxica a elevadas concentraciones y es preciso
monitorizar tanto la concentración de creatinina en el plasma como la de ciclosporina para
equilibrar la fina línea.

TIPOS DE ENFERMEDADES
Tipos de enfermedades:

o Infecciosas: Se producen como consecuencia de la entrada, crecimiento de organismos

nocivos en el interior de cuerpo, como determinantes virus y bacterias (gripe, VIH,
malaria). Sistema inmune, antibiótica y antirretrovirales.
o No infecciosas: se deben a la alteración o funcionamiento anómalo de un órgano o
tejido. Por ejemplo, cáncer, enfermedades cardiovasculares, algunas enfermedades
renales y pulmonares, enfermedades neurodegenerativas y diabetes.

Causas de las enfermedades:

o Causas ambientales: actividad profesional, dieta, ejercicio físico, consumo de tabaco y

alcohol.
o Causas debidas al envejecimiento: degeneración del sistema nervioso, insuficiencias.
o Causas genéticas: diabetes, hemofilia y fenilcetonuria.
 Respecto al tratamiento de las enfermedades no infecciosas se pueden tratar de
diversas formas. Si la causa de la enfermedad es la falta de producción de alguna sustancia por
parte del cuerpo, como por ejemplo la insulina o la hormona del crecimiento, se puede
suministrar al paciente la sustancia en cuestión. Estos tipos de terapias permiten al paciente
hacer una vida aparentemente normal pero no curan la enfermedad, por la que coda deben
estar medicándose constantemente.

Por otra parte, muchas enfermedades no infecciosas se deben al funcionamiento

anómalo de algún órgano o tejido, con unas consecuencias de un alcance mucho más amplio
que la simple carencia de una sustancia como por ejemplo: infartos de miocardio, las
alteraciones renales o las quemaduras que afectan a extensas zonas de piel.

Una forma de tratamiento de cualquier enfermedad debida a la alteración o

funcionamiento anómalo de un determinado órgano o tejido es reemplazarlo por otro funcional
(transplante).

Esta terapia permite mejorar las condiciones de vida de unos determinados enfermos y
ofrece a unos otra la única esperanza de vida. Actualmente se trasplantan con cierta normalidad
varios órganos sólidos, como los riñones, el hígado, el corazón, los pulmones y el páncreas;
órganos líquidos como los precursores hematopoyéticos, y diversos tejidos como huesos, piel,
válvulas cardíacas, vasos sanguíneos y córneas de ojo.

TRASPLANTES
o Trasplante de riñón: diálisis tres veces por semana para poder sobrevivir. Depurar la
sangre y eliminar los residuos que contiene. Formado por dos millones de células
filtradoras llamadas nefronas, que filtran unos 200 litros de sangre cada día,
produciendo cada día de 1 a 1,5 litros.
o Trasplante de corazón, válvulas cardíacas, vasos sanguíneos, hígado o pulmones: el
hígado es un órgano glandular complejo, anejo al intestino, con múltiples funciones
indispensables para la vida. El hígado secreta la bilis por la absorción intestinal de grasas,
determinadas vitaminas y calcio. Almacena sangre venosa, hasta el 20% del total de
sangre de la persona, por lo que contribuye al mantenimiento del volumen sanguíneo
circulante. También almacena azúcares de reserva (glucógeno), vitaminas A, D y B12,
proteínas, grasas, hierro, etc. Interviene en el metabolismo de las proteínas, de los
azúcares y de las grasas, que transforma convenientemente para que puedan ser
utilizados como materiales energéticos, y sintetiza algunos factores de coagulación
sanguínea. También funciones de detoxificación.
o Trasplante de páncreas: se benefician los pacientes que presentan una diabetes no
controlable que las llevará a la ceguera y la insuficiencia renal. Es una glándula que
produce varios tipos de zumos digestivos y hormonas, entre las que cabe destacar la
insulina.

Trasplante de córnea: beneficia a personas ciegas por diversas causas. La córnea es la parte
anterior y transparente más externa del ojo, que cubre el iris y la pupila. Su función es
protectora.
 Los factores que intervienen en los trasplantes son:

o Escasez importante de órganos.

o Muerte antes de recibir el trasplante.
o Rechazo de órganos.
o Supervivencia de personas sometidas a trasplante.

RECHAZO

Cuando un paciente recibe un órgano o un tejido de otra persona su sistema inmunitario

lo detecta y lo rechaza, lo que si no se evita acaba provocando la muerte del paciente. Para
evitarlo, retrasarlo o minimizarlo se utilizan potentes fármacos inmunosupresores que
interfieren en el funcionamiento normal del sistema inmunitario. Estos fármacos, que a medio
y largo plazo son tóxicos para la persona que lo recibe, deben suministrarse durante toda la vida
del paciente.

Por ejemplo, la ciclosporina. El período más crítico son los primeros seis meses después
del trasplante, tiempo durante el cual se suministran los inmunosupresores más potentes y
tóxicos. Pasado este tiempo, si el cuerpo no ha rechazado el trasplante, se sustituyen por unos
otros fármacos algo menos tóxicos, que el paciente deberá seguir tomando durante toda la vida
para evitar que su cuerpo acabe rechazando el órgano o el tejido trasplantado.
PARTE 4-PROTEÍNAS Y ENZIMAS/INMUNOGLOBULINAS

PROTEÍNAS Y ENZIMAS

PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

El plasma contiene una serie de proteínas con diferentes funciones. El laboratorio clínico
mide cotidianamente las concentraciones de proteínas (“proteínas totales”) yd e albúmina,
generalmente en una muestra de sérum y se refiere a la fracción de globulina como la diferencia
entre los dos resultados anteriores.

La concentración de otras proteínas se mide por grupos (ej., γ-globulinas) o por métodos
inmunoquímicos (ej., algunas hormonas y marcadores tumorales). Las enzimas se estudian
midiendo su concentración catalítica o su concentración de tamaño mediante métodos
inmunoquímicos.

La electroforesis simple de una muestra de sérum separa sus proteínas en 5 bandas y es

especialmente útil para demostrar la presencia de una paraproteína, derivada de células
neoplásicas.

PROTEÍNA:

Los cambios en la concentración de proteína (“proteínas totales”) en el plasma son

frecuentes. Una concentración elevada de proteína en el plasma puede indicar la presencia de
una paraproteína, una concentración disminuida suele indicar que la concentración de albúmina
en el plasma es baja.

ALBÚMINA:

La albúmina es la principal proteína plasmática y se sintetiza en el hígado. Supone

alrededor del 50% de la producción proteica hepática total. La albúmina tiene una semivida en
plasma de alrededor de 20 días y un descenso significativo de la concentración de albúmina en
el plasma sucede lentamente si hay síntesis reducida. La albúmina es la proteína que contribuye
en mayor medida a la presión oncótica del plasma. Si la concentración de albúmina disminuye
mucho, el resultado es la aparición de edema.
 Existen 3 motivos principales para que se produzca una disminución de la concentración
de albúmina en plasma:

o Síntesis disminuida: Puede deberse a malnutrición a malabsorción. La síntesis

disminuida también es un síntoma de enfermedad hepática crónica avanzada.
o Distribución o dilución alterada: La hipoalbuminemia puede ser inducida por
hiperhidratación si existe una permeabilidad capilar aumentada como sucede en la
septicemia.
o Excreción o degradación alterada: Las causas son el síndrome nefrótico, enteropatías
perdedoras de proteínas, quemaduras, hemorragia y estados catabólicos.

A pesar de que las medidas de la concentración de albúmina en el sérum han sido

utilizadas para monitorizar la respuesta de un paciente en el soporte nutricional a largo plazo,
son poco fiables para su poca sensibilidad diagnóstica.

PROTEÍNAS ESPECÍFICAS:

La medida de la concentración de una serie de proteínas específicas proporciona

información útil para el diagnóstico y el tratamiento de alguna patología. Se observan cambios
característicos en la concentración de ciertas proteínas plasmáticas después de la cirugía o un
traumatismo, o durante una infección o el crecimiento de un tumor. Las proteínas implicadas se
denominan reactantes de fase aguda. La concentración de estas proteínas de fase aguda en el
plasma puede utilizarse para monitorizar la evolución del cuadro o su tratamiento.

ENZIMAS PLASMÁTICAS EN LA PATOLOGÍA:

Las enzimas pueden clasificarse en dos grupos. Algunas, como las enzimas de la cascada
de la coagulación, tiene una función definida en plasma. Otros eran originalmente compuestos
celulares, o se crean en el interior de las células para ser secretadas en el tracto gastrointestinal.
Aparecen en la sangre de forma ocasional y la medida de su concentración tiene valor en el
diagnóstico. La lesión de los tejidos de origen, o la proliferación de las células a partir de las
cuales se generan estas enzimas, dan lugar a un aumento en la concentración catalítica de estas
enzimas en plasma. Se debe observar que los incrementos en la concentración catalítica en el
plasma solo son aproximadamente proporcionales en la extensión de la lesión tisular.

Las enzimas de las que se ha demostrado que su concentración en el plasma tiene un

valor diagnóstico son los siguientes:

o Fosfatasa ácida: un marcador tumoral en el carcinoma de próstata.

o Alanina-aminotransferasa: un indicador de lesión hepatocelular.
o Fosfatasa alcalina: aumenta en una enfermedad hepática colestática y es un marcador
de la actividad osteoblástica en la enfermedad ósea (bloquea sales biliares).
o a-amilasa: un indicador del daño celular en pancreatitis aguda.
o Creatinina-quinasa: un marcador de lesión muscular e infarto agudo de miocardio.
o g-glutamil-transferasa: un marcador sensible de lesión celular hepática.
o Lactato-deshidrogenasa: un marcador de lesión muscular.

Otra enzima de interés especial es la colinesterasa. La colinesterasa, normalmente implicada en

el proceso de conducción neuromuscular, hidroliza la succinilcolina (un fármaco relajante
muscular utilizado en anestesia). Los pacientes con colinesterasa anormal pueden ser incapaces
de hidrolizar adecuadamente el fármaco, y como consecuencia padecer una parálisis prolongada
después de la anestesia. Esto se denomina apnea por succinilcolina. Las medidas de la
concentración catalítica de colinesterasa también son útiles para el diagnóstico del
envenenamiento con pesticidas, que son inhibidores de la colinesterasa.

MEDIDA DE LA CONCENTRACIÓN DE ISOENZIMAS

Algunas enzimas se encuentran en el plasma en dos o más formas moleculares. Estas

variantes se conocen como isoenzimas y, a pesar tienen estructuras diferentes, realizan la misma
función catalítica. A partir de tejidos diferentes pueden originarse isoenzimas de la fosfatasa
alcalina pueden distinguir entre una enfermedad ósea y hepática, especialmente en pacientes
en los que se sospecha metástasis en el hueso y en el hígado.

La isoenzima 2 de la creatinina quinasa es útil para el diagnóstico precoz del infarto

agudo de miocardio. El músculo cardíaco contiene proporcionalmente más de esta isoenzima
en el músculo esquelético, y las concentraciones elevadas de creatinina-quinasa 2 indican que
se ha producido un infarto agudo de miocardio.

INMUNOGLOBULINAS
Las inmunoglobulinas o anticuerpos son proteínas producidas por las células plasmáticas
de la célula ósea como parte de la respuesta inmune. Las células plasmáticas son linfocitos B
transformados después de la exposición a un antígeno exógeno (o en ocasiones un endógeno).

ESTRUCTURA

Todas las Ig tienen la misma estructura básica y constan de cadena polipeptídicas

idénticas, dos ligeras y dos pesadas, unidas por puentes de disulfuro. Las cadenas ligeras pueden
ser de 2 tipos, kappa o lambda. Las cadenas pesadas pueden ser de 5 tipos, alfa, gamma, delta,
épsilon y mu. Las Ig se denominan en función de su tipo de cadena pesada, IgA, IgG, IgD, IgE y
IgM.

Las moléculas se caracterizan por dos áreas funcionales:

o El extremo variable (Fab), es el área que reconoce y se une al antígeno.

o El extremo Fc, es responsable de la interacción con otros componentes del sistema
inmune, por ejemplo, el complemento y las células T auxiliares.

Las diversas clases de Ig tienen diferentes estructuras terciarias y funciones. Los Ac

principales en el plasma son IgG, IgA y IgM.
 ELECTROFORESIS DE PROTEÍNAS SÉRICAS

La electroforesis puede realizarse para estudiar varias anomalías de las proteínas. El

patrón fisiológico se muestra en la figura. Las inmunoglobulinas se detectan principalmente en
el área de la gama-globulina de la electroforesis.

Para la electroforesis debe utilizarse suero debido a que el fibrinógeno del plasma
produce una banda discreta que puede confundirse fácilmente con una paraproteína. La
electroforésis puede mostrar deficiencias o excesos importantes de inmunoglobulinas y si
existen bandas (paraproteína) discretas. Se puede obtener una medida cuantitativa de cada
clase de proteína colocando en un gráfico la banda de electroforesis.

EXAMEN
Las inmunoglobulinas pueden examinarse de diferentes formas y la necesidad de
solicitar este examen suele ser provocada por la observación de un incremento de la fracción
“globulina”. Si se detecta una anomalía, se puede confirmar mediante inmunofijación o
midiendo por otros medios la concentración del tipo particular de inmunoglobulina o de hecho
de cadenas ligeras o pesadas que las componen.

AUMENTO DE LA CONCENTRACIÓN DE INMUNOGLOBULINAS

La concentración de inmunoglobulinas en el plasma puede estar aumentada de forma

inespecífica en un gran número de infecciones y también en enfermedades autoinmunes. La
síntesis aumentada deriva de varias líneas celulares, cada una de ellas produciendo su propia
inmunoglobulina específica. Por tanto, se dice que la respuesta es policlonal y origina un
incremento difundido de la masa de proteínas en la región de la gama-globulina en la
electroforesis.

Por el contrario, las células de un clon único producen idénticos anticuerpos. Cuando las
células se multiplican la producción de inmunoglobulinas aumenta lo suficiente para que se
observe en la electroforesis como una banda única discreta. Ésta puede ser una inmunoglobulina
intacta o un fragmento y se denomina paraproteína.

Las paraproteínas se encuentran en el mieloma, en la macroglobulinemia de

Waldenström y en las enfermedades de las cadenas pesadas. Son cuadros neoplásicos. Las
paraproteínas pueden derivarse de cualquiera de las clases de inmunoglobulinas. Las cadenas
ligeras monoclonales se producen en mayor cantidad que las cadenas pesadas en el 50% de los
casos de mieloma y en el 15% sólo se encuentran cadenas ligeras.

Estas cadenas ligeras son lo suficientemente pequeñas como para llegar a la orina,
donde se conocen como proteína de Bence-Jones. Es posible que la electroforesis del suero no
muestre la presencia de cadenas ligeras y puede ser necesaria la electroforesis de la orina
después de concentrarla para demostrar paraproteína.

El mieloma se caracteriza por metástasis óseas y el dolor óseo suele ser el síntoma de
presentación. En caso de síntesis aumentada de inmunoglobulinas anormales, existen otras
funciones de la médula ósea que se encuentran reducidas, y existe una disminución en la
formación de eritrocitos, leucocitos y plaquetas y una menor producción de inmunoglobulinas
normales. Las consecuencias son la anemia y la susceptibilidad a la infección. El tratamiento del
mieloma supone el uso de fármacos supresores de la médula ósea. La plasmaféresis (sustitución
del plasma del paciente por plasma de individuos sanos, sin retención de sus propios
componentes celulares) se ha utilizado en el tratamiento del mieloma y la macroglobulemia de
Waldenström.

En ocasiones se encuentran paraproteínas en pacientes que no presentan ninguna otra

patología. Esto se denomina paraproteinemia benigna, pero este diagnóstico debe hacerse sólo
después de haber excluido la posibilidad de un mieloma por la imposibilidad de progreso de la
patología, como se demuestra por la falta de incremento de la concentración de paraproteína
en el plasma con el tiempo. Es preciso un seguimiento regular y preciso de estos pacientes.

DEFICIENCIA O ABSENCIA DE INMUNOGLOBULINAS

 Las deficiencias o ausencias de inmunoglobulinas pueden aparecer como consecuencia
de infecciones, anomalías genéticas o los efectos de tratamiento. Cuando la situación es
irreversible, se ha utilizado el tratamiento sustitutivo, ya sea mediante adición de plasma rico
en inmunoglobulina o mediante trasplante de médula ósea que contiene células plasmáticas
competentes.

MIELOMA
PARTE 5-INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO

INTRODUCCIÓN

El infarto agudo de miocardio, también conocido como trombosis coronaria, es una de

las causas más frecuentes de mortalidad y morbilidad en adultos. El infarto agudo de miocardio
suele diagnosticarse por una historia de dolor precordial opresivo, cambios característicos en el
electrocardiograma y liberación de enzimas musculares cardíacas.

FISIOPATOLOGÍA
El infarto agudo de miocardio se produce cuando el aporte de sangre en el músculo
coronario se reduce por debajo de cierto valor, generalmente como resultado de la ruptura de
una placa ateromatosa y la trombosis que la recubre. Puede ir precedido por episodios menos
graves de dolor torácico (angina de pecho) debido a la reducción de la perfusión coronaria
causada por el estrechamiento de las arterias por la placa ateromatosa.

Las LDL en la sangre ingresan a la íntima, donde se retienen al unirse a la matriz

extracelular. Las LDL son entonces modificada por radicales de oxígeno, mieloperoxidasa,
fosfolipasa A2 secretora y esfingomielinasa. Esto resulta en el generación de lípidos
biológicamente activos proinflamatorios que inician y mantienen un proceso inflamatorio activo
en el íntima (no se muestra). Esta inflamación da como resultado la generación de quimiocinas
como CX3CL1 y CCL2, que reclutan subconjuntos de monocitos a la íntima. Estos monocitos
luego se diferencian en macrófagos, que toman LDL modificada. Mediante endocitosis o
fagocitosis y se convierten en células espumosas (que están cargadas de colesterol). Los
macrófagos secretan varios factores involucrados en la propagación de la placa aterosclerótica,
incluidos los factores involucrados en el metabolismo de los lípidos, inflamación y proteólisis.
VLA4, proteína 4 de activación muy tardía (también conocida como 4 1-integrina).

Algunas células, particularmente los macrófagos, expresan diferentes receptores que

capturan partículas lipoproteicas, entre éstos destacan los receptores scavenger (SR), la función
de los que se eliminar restos de LP por fagocitosis. Estos SR no están sometidos a regulación por
producto y por tanto en personas con elevados niveles de colesterol-LDL, los macrófagos pueden
acabar con bastante colesterol

Los SR no tienen elevada afinidad por las LDL normales, sino que capturan con eficacia
partículas LDL que están modificadas por oxidación de los lípidos o la B-100, oxidación que se
produce cuando las LDL dejan el plasma y entran en el espacio sub-endotelial.

La función de los SR en condiciones normales es eliminar las partículas alteradas, pero

cuando las LDL aumentan y este proceso se incrementa es el origen de la formación de placas
de ateroma y el inicio de los procesos de aterosclerosis.

DIAGNÓSTICO
El diagnóstico suele estar bien orientado por la historia clínica, a pesar de que existen
otras fuentes aparentes de dolor cardíaco. Habitualmente se observan los cambios
característicos de infarto agudo de miocardio en el electrocardiograma. Sin embargo, puede que
el patrón característico del electrocardiograma no exista hasta 24 horas después del infarto.

Los cambios desde un electrocardiograma normal hasta un patrón de infarto no

complicado varían en función el sitio y el tamaño del área de la lesión. En la figura se muestra
en cambio típico. Un infarto nuevo en un corazón previamente dañado dará lugar a un patrón
en el electrocardiograma que será más difícil de interpretar.
 El diagnóstico precoz es importante, puesto que cuanto antes se inicie el tratamiento
mejor es el pronóstico. No debe iniciarse el tratamiento con estreptocinasa u otros agentes que
reducen la trombosis intravascular hasta que no se haya realizado un diagnóstico definitivo.

Las magnitudes bioquímicas complementan los hallazgos en el electrocardiograma.

Suelen encontrarlo se las medidas de la concentración de tres enzimas en el plasma en el
diagnóstico y el seguimiento del infarto agudo de miocardio. Estas enzimas son las siguientes:

o Creatina-quinasa.
o Aspartato-aminotransferasa.
o Lactato-deshidrogenasa.

En la figura se muestra la concentración catalítica de estas enzimas en el plasma después

de un infarto agudo de miocardio. Las concentraciones de creatinina-quinasa aumentan
rápidamente, alcanzando el su máximo a las 24 horas, con incrementos más lentos de las
concentraciones de aspartato-aminotransferasa y lactato-deshidrogenasa.

La caída más rápida de la concentración de creatinina-quinasa permite que se pueda

utilizar en el diagnóstico del reinfarto, que sucede a veces en pacientes que todavía se
encuentran en el hospital. Cabe destacar que las concentraciones de estas enzimas pueden no
estar aumentadas en las primeras 4 horas después de un infarto.

A pesar de que existe una relación entre el tamaño del infarto y la cantidad de enzima
liberada al plasma, la utilización de magnitudes enzimáticas para predecir la gravedad del infarto
no se ha demostrado muy útil en la práctica. Esto suele estimarse valorando la función cardíaca
una vez que el paciente se ha estabilizado. La aparición de arritmias cardíacas, que está influida
por la localización y el tamaño del infarto, es un determinante principal de la muerte de estos
pacientes.

CREATINA-QUINASA

La creatina-quinasa también es liberada por el músculo esquelético dañado. Aunque la

isoenzima predominante en las células musculares cardíacas es la misma que en el músculo
esquelético (creatina-quinasa 3), las células cardíacas contienen otra isoenzima, la creatina-
quinasa 2.
 Esta isoenzima es un indicador más específico de lesión muscular cardíaca y su
concentración en el plasma cada vez se utiliza más (que la creatina-quinasa total) en el estudio
del infarto agudo de miocardio.

ASPARTATO-AMINOTRANSFERASA

La liberación de aspartato-aminotransferasa no es específica de infarto agudo de

miocardio, ya que también se encuentra en muchas enfermedades agudas que afectan al hígado
y al músculo esquelético. La concentración de alanina-aminotransferasa se mide a veces como
parte del “perfil cardíaco”.

La alanina-aminotransferasa se encuentra en mayor cantidad en el hígado que en el

músculo, y una concentración de alanina-aminotransferasa fisológica junto con una
concentración de aspartado-aminotransferasa elevada confirma que la enfermedad hepática no
ha contribuido al aumento de las magnitudes enzimáticas. Aproximadamente el 25% de los
pacientes con embolia pulmonar, que figura en el diagnóstico diferencial del infarto agudo de
miocardio y que puede causar dolor torácico o no, muestra una concentración elevada de
aspartato-aminotransferasa, y también puede cursar con incremento de la concentración de
lactato-deshidrogenasa.

LACTATO-DESHIDROGENASA

De la misma forma que las otras enzimas utilizadas en el diagnóstico del infarto agudo
de miocardio, el lactato deshidrogenasa no es específica del músculo cardíaco, y se encuentra
en el hígado y en los eritrocitos. A pesar de que existe una diferencia medible entre la isoenzima
lactato-deshidrogenasa 1 en el corazón y la isoforma lactato-deshidrogenasa 5 en el hígado, los
eritrocitos también pueden liberar lactato-deshidrogenasa 1.

Por tanto, se debe procurar que la sangre, para medir la concentración de lactato-
deshidrogenasa, no permanezca mucho tiempo sin ser analizada después de la extracción, para
evitar que la hemólisis in vitro invalide los resultados.

OTRAS MAGNITUDES BIOQUÍMICAS

Existen otros componentes bioquímicos cuyas concentraciones se están mostrando útiles en el

infarto agudo de miocardio:

o Mioglobina: Es detectable después de 1-3 h del infarto de miocardio. Puede ser el

indicador más precoz de este suceso y, por tanto, es útil para seleccionar a los pacientes
con dolor torácico que se atienden en el servicio de urgencias.
 o Troponina I y T: Las concentraciones de las troponinas cardíacas I y T en el plasma tienen
una elevada sensibilidad y especificidad diagnóstica por el infarto agudo de miocardio.
De la misma forma que la creatinina-quinasa 2, son liberadas por las células musculares
cardíacas lesionadas entre 3 y 12 horas después del infarto, pero permanecen elevadas
mucho más tiempo. La concentración de troponina T puede tardar 2 semanas en volver
a los suyos valores fisiológicos, mientras que el aumento de la concentración de
troponina I se soluciona entre 5 y 10 días

Estos marcadores musculares de necrosis miocárdica se han estado utilizando cada vez
más en la práctica clínica, pero todavía existen dudas sobre cuál es el marcador preferido

o Para realizar el diagnóstico del infarto de miocardio, deben presentarse dos de los
siguientes datos:
o Dolor torácico intenso.
o Cambios en el electrocardiograma indicativos del infarto agudo de miocardio.
o Liberación de enzimas cardíacas.
o Las enzimas cardíacas son: creatinina quinasa, aspartado-aminotransferasa y lactato-
deshidrogenasa.
o La concentración de la isoenzima de la creatinina-quinasa 2 es un indicador más
selectivo de lesión de músculo cardíaco que la concentración de creatinina-quinasa total
y puede detectarse en el plasma poco tiempo después del inicio del infarto agudo de
miocardio.
o Las concentraciones de las troponinas cardíacas en el plasma se utilizan como
marcadores específicos en el infarto agudo de miocardio y la angina de pecho.
o El diagnóstico precoz del infarto agudo de miocardio es importante debido a que el
tratamiento debe iniciarse lo antes posible

ATAQUE CARDÍACO

En los ataques cardíacos, las células mueren si no recibe oxígeno fresco; si lo reciben se
suiciden. Comprender el suicido celular puede ayudar a mejorar el pronóstico

Uno de los principales objetivos de la investigación clínica cardíaca consiste en

establecer criterios de tratamiento que minimicen el daño letal que el infarto agudo de
miocardio causa en el corazón. La investigación se ha centrado en las múltiples situaciones de
estrés que se producen durante un ataque cardíaco y en los efectos que el estrés produce sobre
la estructura intracelular y la función de la musculatura esquelética.

La mitocondria es el principal protagonista a la hora de definir el desenlace de un ataque

cardíaco. Contiene "tóxicos" celulares que en condiciones normales se retienen en su forma
inactiva; pero que uno golpe liberados y activados conducen al suicidio celular. Estos
reguladores del suicidio son liberados por la mitocondria mediante un “canales de muerte”.
Comprender el funcionamiento de estos canales resulta clave para desarrollar nuevos
tratamientos que reduzcan los daños en el miocardio y mitiguen las secuelas en pacientes que
han sufrido un infarto agudo de miocardio.
 Un ataque al corazón afecta a más del 50% del ventrículo izquierdo del miocardio (lo
que recibe la sangre reciente oxigenada), con la consecuente

pérdida masiva de tejido y cicatrices, es decir un infarto. Los ataques al corazón comienzan con
una trombosis: un coágulo de sangre se bloquea en una arteria coronaria y reduce el flujo
sanguíneo hacia los tejidos (isquemia).

El músculo cardíaco se encuentra en condiciones de hipoxia y se vuelve acidótico; se

reduce su nivel de energía debido a que la carencia de oxígeno suspende el metabolismo
mitocondrial.

El tejido isquémico puede dejar de contraerse, por lo que la isquemia debe aligerarse
rápidamente, por el contrario, morirá todo el tejido que se encuentra más allá del coágulo
sanguíneo. La solución consiste al restablecer el flujo sanguíneo de sangre oxigenada hacia el
tejido (reperfusión). La proporción del tejido salvado por reperfusión viene determinada por el
tiempo que transcurre entre la aparición de la isquemia y la eliminación del coágulo.

La retirada del coágulo suele requerir una angioplastia. En la

arteria coronaria obstruida se inserta un catéter provisto de una aguja
flexible; en la región de la obstrucción se hincha un globo que comprime
el coágulo contra la pared de la arteria. Normalmente, el catéter se
utiliza para ubicar en esta misma región un estente de acero inoxidable
(aleaciones con "memoria de forma").

El estante inmoviliza la placa comprimiéndola contra la pared y mantiene el interior del

vaso abierto cuando se retira el catéter. Cuando la reperfusión vuelve a suministrar oxígeno al
tejido, las mitocondrias vuelven a producir energía y se restablecen las contracciones.

Si el período de isquemia es corto, los daños ocasionados en el corazón pueden ser

mínimos al inicio de la reperfusión; sin embargo, a medida que transcurren las horas o días las
lesiones letales se extienden de forma insidiosa por toda la región isquémica. Estas lesiones por
reperfusión constituyen la mayor amenaza por la supervivencia de muchas víctimas de ataques
cardíacos.
 A medida que se desarrolla la lesión por reperfusión, las células cardíacas se ven
obligadas a iniciar una ola de suicidios celulares (apoptosis). Son estímulos para la apoptosis la
reoxigenación que tiene lugar después de la reperfusión y el desequilibrio de iones calcio y
protones que se produce por la isquemia y que resulta agravado por la reperfusión.

La lesión por reperfusión comienza cuando se abren los canales mitocondriales de

muerte activadores del suicidio.

Poco conocimiento de las causas que promueven la apertura de los canales

mitocondriales y los detalles del suicidio.

En un contexto isquémico, cuando se agota el oxígeno los miocitos cardíacos de la región

isquémica comienzan a obtener energía de forma anaeróbica a través de la glucólisis. La ATP de
la glucólisis ayuda a mantener con vida en el miocardio isquémico, pero no puede eliminarse el
exceso de ácido láctico porque no hay flujo sanguíneo que lo transporte hacia el hígado.

Los modelos utilizados por el estudio del ataque cardíaco ponen en evidencia que
después de 30 minutos de la oclusión de la arteria coronaria el pH del tejido isquémico cae desde
su valor fisiológico de 7,4 hasta por debajo de 6. Con el tiempo, se inhibe también la glicólisis,
debido a un aumento de la acidez y en el agotamiento de la glucosa disponible. Cuando esto
sucede no hay un suministro alternativo por la generación de ATP.

La caída brusca del ATP implica:

o La suspensión de varias rutas metabólicas imprescindibles.

o El colapso de gradientes iónicos transmembranas dependientes de ATP que son
esenciales.
o La muerte del tejido por necrosis.

Durante el período isquémico después de un ataque cardíaco resulta inevitable la

muerte necrótica de una parte de tejido del miocardio. En Europa y USA la mayoría de las
víctimas de un ataque cardíaco son hospitalizadas y se les retira el coágulo sanguíneo entre tres
y cuatro horas después de iniciarse los síntomas. En estos casos, la isquemia puede provocar
una pérdida de tejido mínima.

Paradójicamente, la reperfusión puede en cambio provocar pérdidas masivas del tejido.

 RLO

EP:

Una de las dianas del superóxido es el primer canal de muerte mitocondrial, el poro de
transición de la permeabilidad mitocondrial (PTPm), que regula el flujo de determinados
materiales entre el citoplasma y el interior de la mitocondria. Los componentes clave del PTPm
se encuentran presentes en mismo sistema de membranas que la cadena transportadora de
electrones. La oxidación de estos componentes del PTPm hace que se abra el poro del complejo
de permeabilidad hecho que permite la escape incontrolado de contenidos mitocondriales inicia
la muerte celular.

Sin embargo, el estrés oxidativo por sí solo no tiene capacidad de poner en marcha la
muerte celular. Uno otro componente, el calcio, colabora junto a los RLO para abrir el PTPm.

CALCIO

El calcio juega una función crucial en la contracción muscular. La sístole se inicia

mediante impulsos eléctricos (potenciales de acción) que estimulan la liberación de calcio por
parte de un compartimiento rodeado de membrana, el retículo sarcoplásmico (RS).

Las amplias oscilaciones de calcio que dirigen el ciclo de contracción-relajación afectan

también a otros componentes del interior de las células, las mitocondrias. Las mitocondrias son
importantes almacenadores de calcio; lo incorporan a través de un transportador muy eficaz de
calcio y de tipo uniporte.

La compensación de cargas durante el transporte de iones constituye un rasgo esencial

del funcionamiento celular normal, así como de la recuperación postisquémica. El uniporte por
el calcio transporta el ión hacia el interior de la matriz mitocondrial en la dirección de gradiente
electroquímico que se establece a través de la membrana interna. Opera de forma coordinada
con un antipuerto sodio-calcio que mantiene la homeostasis del calcio de la matriz a cambio de
sodio. La actividad finamente regulada de estos dos canales se interrumpe cuando aumenta el
calcio intracelular durante la isquemia y la reperfusión.

Debe llevarse a cabo una coordinación precisa entre los movimientos de calcio y la
actividad de los canales, de forma que las concentraciones de los distintos compartimentos
celulares se mantengan dentro de los niveles adecuados durante y entre las contracciones. En
reposo el corazón humano se contrae a un ritmo de unas 70 pulsaciones por minuto (4200
pulsaciones/hora). Por tanto, un desequilibrio del flujo de calcio durante el ciclo de contracción
se amplifica rápidamente. En las arritmias, los movimientos erráticos del calcio provocan
estados de contracción irregulares que pueden resultar fatales.
 El desequilibrio del calcio se produce de forma
inmediata durante la isquemia-reperfusión.

El calcio penetra en el músculo cardíaco a través de

canales de tipo L para iniciar la contracción y es expulsado
durante la relajación a través de dos tipos de canales (la
calcio-ATPasa y el intercambiador sodio-calcio) que se
encuentran presentes en la membrana del miocito. Durante
la isquemia, estos canales sufren descoordinación (debido a
los efectos de la glucólisis anaeróbica y la acidosis), aumenta
entre 10 y 20 veces la velocidad de la glucólisis, crece la
producción de ácido y disminuye el pH en el interior del
miocito. Los miocitos responden mediante la activación de otro canal (intercambiador de sodio-
H+), que explusa protones y los intercambia por sodio para neutralizar las cargas eléctricas. El
proceso reduce la acidosis, pero aumenta la concentración de sodio intracelular.

Cuando el sodio intracelular supera un determinado umbral, obliga al intercambiador

sodio calcio a operar en sentido contrario. El efecto neto corresponde a un aumento progresivo
de calcio en el interior de la célula, que no se detiene mientras dure la isquemia.

El exceso de calcio es absorbido inmediatamente por la mitocondria mediante el canal

uniporte.

El insaciable canal acumula calcio mientras exista un potencial electroquímico (negativo

en el interior) a través de la membrana mitocondrial interna. Durante la isquemia se utiliza el
ATP glucolítico para mantener el potencial. Y así, el calcio fluye en la mitocondria mientras haya
ATP glucolítico.

La acumulación de calcio va seguida de una entrada de agua a favor de gradiente

osmótico con el consecutivo aumento del volumen de la matriz mitocondrial y un estiramiento
de la membrana interna. Esta dilatación abre el PTPm y puede hacer que revente la membrana
mitocondrial.

Paradójicamente, la captación de calcio y el aumento del volumen continúan después

de la reperfusión, debido al desequilibrio transitorio del pH originado por la llegada de sangre
de refresco a la célula. El desequilibrio se produce porque la acidosis extracelular que aumenta
durante la isquemia es neutralizada de inmediato pero el interior celular permanece, de forma
provisional, acidótico.

El precio que deben pagar las mitocondrias por un ataque cardíaco incluye una
acumulación de calcio y un aumento de volumen durante la isquemia y la reperfusión, seguido
de un repentino aumento de la corriente eléctrica a lo largo de la cadena transportadora de
electrones durante la reperfusión y de una producción de superóxido que desborda las defensas
antioxidantes. Estas fuerzas determinan si la mitocondria transmite a las células del músculo
cardíaco señales de muerte o supervivencia.
PARTE 6-METABOLISMO DE LA GLUCOSA Y DIABETES MELLITUS

METABOLISMO DE LA GLUCOSA Y DIABETES MELLITUS

Los glúcidos de la dieta se digieren en el tracto gastrointestinal hasta monosacáridos
simples, que son absorbidos.

DIABETES MELLITUS
La diabetes mellitus es el trastorno endocrinológico más frecuente que se encuentra en
la práctica clínica. Puede definirse como un síndrome caracterizado por una concentración de
glucosa en plasma, en ayunas, mayor que el límite superior de referencia (hiperglucemia) debida
a la carencia relativa o absoluta de insulina o resistencia a insulina.

La diabetes mellitus primaria se clasifica generalmente en diabetes mellitus tipo 1 y

diabetes mellitus tipo 2. Estas entidades clínicas difieren en su epidemiología, signos clínicos y
fisiopatología. Los signos contrapuestos de ambos tipos de diabetes se muestran en la siguiente
tabla.
 La diabetes mellitus secundaria puede derivarse de una enfermedad pancreática, una
enfermedad endocrinológica como el síndrome de Cushing, farmacoterapia y, raramente,
anomalías de los receptores de insulina.

DIABETES MELLITUS DE TIPO 1

La diabetes mellitus de tipo 1 supone aproximadamente el 15% de todos los diabéticos.

Puede presentarse a cualquier edad, pero es mucho más frecuente en personas jóvenes con
incidencia máxima entre los 9 y 14 años. La falta absoluta de insulina es consecuencia de la
destrucción autoinmune de las células β productoras de insulina. Puede existir un factor
desencadenante como una infección vírica. La presencia en el plasma de anticuerpos frente a
células insulares predice la futura aparición de la diabetes.

DIABETES MELLITUS DE TIPO 2

La diabetes mellitus de tipo 2 supone aproximadamente el 85% de todos los diabéticos

y puede presentarse a cualquier edad. Es mucho más frecuente entre los 40 y 80 años. En este
trastorno existe una resistencia de los tejidos periféricos a las acciones de la insulina, de forma
que la concentración de insulina en el plasma puede ser fisiológica o incluso elevada. La obesidad
es el signo clínico más frecuentemente asociado.

COMPLICACIONES TARDÍAS DE LA DM

La diabetes mellitus no se caracteriza sólo por la presencia de hiperglucemia, sino

también por la aparición de complicaciones tardías:

o La microangiopatía se define como anomalías en las paredes de los pequeños vasos

sanguíneos, el signo más significativo es el engrosamiento de la membrana basal.
o La retinopatía puede producir ceguera a causa de una hemorragia vítrea por la
proliferación de los vasos retinianos y maculopatía como resultado de la aparición de
exudados de los vasos o edema que afecta a la mácula.
o La nefropatía tiende al final a la insuficiencia renal. En la etapa precoz existe una
hiperfunción renal, asociada con un incremento del caudal de filtrado glomerular,
tamaño glomerular aumentado y una excreción patológica de pequeñas cantidades de
albúmina en orina (microalbuminuria). En la fase tardía, hay proteína creciente y un
descenso marcado de la función renal, que termina ocasionando una insuficiencia renal.
o La neuropatía puede ponerse en evidencia en forma de diarrea, hipotensión postural,
impotencia y úlceras neuropáticas de los pies debido a microangiopatía de los vasos
sanguíneos nerviosos y al metabolismo anormal en las células nerviosas.
o La aterosclerosis acelerada da lugar a cardiopatía coronaria prematura. No se conoce el
mecanismo exacto de la susceptibilidad aumentada a la aterosclerosis en los diabéticos;
sin embargo, la hiperlipemia y el aumento de la concentración de glicoproteínas en el
 plasma puede jugar un papel. La forma más frecuente de hiperlipemia que se observa
en la diabetes mellitus es la hipertrigliceridemia con aumento de la concentración de
colesterol VLDL y disminución de la concentración de colesterol HDL en el plasma.

Aproximadamente el 60% de los pacientes diabéticos mueren a causa de una

enfermedad vascular y el 35% por cardiopatía coronaria. La ceguera es 25 veces más frecuente
en los diabéticos y la insuficiencia renal crónica 17 veces. Existe una evidencia creciente de que
un control estricto de la concentración de glucosa en el plasma retrasa el inicio de estas secuelas.

DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN DE DM

El diagnóstico de diabetes mellitus debe realizarse con cuidado debido a que tiene
importantes consecuencias médicas y sociales a largo plazo. Se utilizan una serie de exámenes
bioquímicos junto con la valoración clínica por el diagnóstico inicial de este trastorno y la
monitorización a largo plazo de los pacientes.

CONCENTRACIÓN DE GLUCOSA EN ORINA:

La concentración de glucosa en la orina permite una buena magnitud de primera línea

de detección de la diabetes mellitus; la mayor parte de los exámenes de salud ocupacional y
algunos ingresos hospitalarios incluyen la medida semicuantitativa de la concentración de
glucosa en orina.

Fisiológicamente la glucosa no aparece en la orina hasta que la concentración de glucosa

en plasma supera los 10 mmol/L, aproximadamente. Sin embargo, en algunas personas sanas,
la glucosa puede pasar a la orina a concentraciones mucho menores. Se dice que estas personas
tienen un umbral renal bajo por la glucosa y excretan glucosa en plasma sin tener diabetes
mellitus. Por el contrario, el umbral renal de glucosa aumenta con la edad y como consecuencia
muchos diabéticos no excretan glucosa en orina. Al interpretar las medidas de la concentración
de glucosa en orina es importante recordar que esta concentración es un reflejo de la
concentración de glucosa en plasma integrada durante el tiempo de formación de la orina y no
refleja la concentración de glucosa en el momento del examen de orina.

CUERPOS CETÓNICOS EN PLASMA Y ORINA:

Los cuerpos cetónicos (acetona, acetoacetato y β-hidroxibutirato) pueden acumularse

en el plasma del paciente diabético. Su presencia no significa en modo alguno un diagnóstico de
cetoacidosis (uno cuadro grave). Los cuerpos cetónicos pueden existir en una persona sana
como consecuencia simplemente de un ayuno prolongado. Las tiras reactivas que detectan sólo
el grupo metilcetona, es decir, acetona y acetoacetato, pero no β-hidroxibutirato, pueden
subestimar la concentración de cuerpos cetónicos en el plasma o la orina.

GLUCOSA EN PLASMA:

La concentración de glucosa en el plasma se mide cotidianamente en el laboratorio en

muestras de sangre que se recogen en tubos que, en algunos laboratorios, contienen fluoruro,
un inhibidor de la glucólisis. Debido a la necesidad ocasional de obtener rápidamente los
resultados de esta medida y de la amplia difusión del autocontrol de los pacientes diabéticos,
esta magnitud también se mide fuera del laboratorio utilizando tiras reactivas. Los
procedimientos de medida actuales utilizan reacciones enzimáticas específicas y proporcionan
resultados bastante exactos en todo lo amplio espectro de concertaciones de glucosa en plasma.

CONCENTRACIÓN DE GLUCOSA EN EL PLASMA CASUAL:

La concentración de glucosa en el plasma medida en una muestra casual (tomada en

cualquier momento) es la única magnitud necesaria en una situación urgente. En los no
diabéticos debe de esperarse a un valor inferior a 8 mmol/L. Si el resultado es superior a 11
mmol/L suele indicar diabetes mellitus.

CONCENTRACIÓN DE GLUCOSA EN EL PLASMA EN AYUNO:

La concentración de glucosa en el plasma en ayunas se mide después de un ayuno de

toda la noche (al menos 10 horas). La concentración de glucosa en ayunas es mejor que la casual
para establecer el diagnóstico. En los no diabéticos suele ser inferior a 6 mmol/L. Valores en
ayunas de 6-8 mmol/l han de interpretarse como el límite. Una concentración de glucosa en el
plasma en ayunas igual o superior a 8 mmol/L en dos ocasiones es indicativo de diabetes
mellitus.

EXAMEN DE TOLERANCIA DE GLUCOSA POR HUESO:

Clásicamente, el diagnóstico de diabetes se realiza según la respuesta del paciente a una

sobrecarga de glucosa por vía oral (por hueso). Primero se obtiene una muestra de sangre basal
después de una noche de ayunas.
 Se administra al paciente 416 mmol (75 g) de glucosa por vía oral, en unos 300 ml de
agua, que debe beberse en 5 minutos. La concentración de glucosa en el plasma se mide cada
30 minutos a lo largo de 2 horas. El paciente no debe fumar ni hacer ejercicio y debe haber
seguido una dieta normal al menos los 3 días anteriores al examen. Las respuestas fisiológica y
diabética se muestran en la figura.

Muchos exámenes de tolerancia a la glucosa por hueso se realizan de forma innecesaria.

Hay relativamente pocas indicaciones por éste. Éstas son las siguientes:

o Concentración de glucosa en el plasma en ayunas o postprandial en el límite.

o Excreción urinaria de glucosa persistente.
o Glucosuria en mujeres embarazadas.
o Mujer embarazada con historia familiar de diabetes mellitus y que previamente ha
tenido hijos mayores o muertos fetales inexplicadas.

La interpretación de un examen de tolerancia a la glucosa por

hueso resume en la siguiente tabla. En pacientes asintomáticos, el
examen debe interpretarse como diagnóstico de diabetes mellitus
sólo cuando la concentración de glucosa en el plasma está aumentada
a las 2 horas y además es igual o superior a 11 mmol/L en cualquier
otro momento durante la realización del examen. Si el paciente tiene
una concentración fisiológica en ayunas y tan sólo el valor a las 2 horas
está dentro del intervalo diabético, el examen debe repetirse
aproximadamente después de 6 semanas.

La intolerancia a la glucosa no debe considerarse una enfermedad. Indica que el

paciente está en un estadio intermedio entre la salud y la diabetes mellitus y tiene un riesgo
aumentado de presentar diabetes. Estos pacientes deben ser controlados cada año y tratados
con dieta.

INDICADORES A LARGO PLAZO DEL CONTROL DIABÉTICO

Una concentración de glucosa en el líquido extracelular elevada da lugar a su enlace no

enzimático con los residuos de lisina de una serie de proteínas. Esto se denomina glicación.

La amplitud de este proceso depende de la concentración de glucosa en el medio. Es

virtualmente irreversible a la concentración de fisiológica del ión hidrógeno y, por tanto, la
molécula de glucosa permanecerá unida hasta que la molécula de la proteína se degrade. La
concentración de glicoproteínas es en consecuencia un reflejo de la concentración media de
glucosa en el líquido extracelular durante la vida de esta proteína.

GLICOHEMOGLOBINA O HEMOGLOBINA A1C:

La fracción de glicohemoglobina refleja la concentración de glucosa media en el plasma

durante los 2 meses anteriores, que corresponden a la semivida de la glicohemoglobina. La
fracción de glicohemoglobina se acepta como un buen indicador de control diabético y se utiliza
de forma habitual en la mayoría de las unidades de diabetes para complementar las
concentraciones de glucosa en el plasma.

FRUCTOSAMINA:

Hay muchas otras proteínas además de la hemoglobina que se encuentran glicadas

cuando se exponen en la glucosa de la sangre. Puede obtenerse un indicador de la dimensión
de esta glicación a través de la fructosamina, el producto cetoamina de la glicación no
enzimática. Cómo la albúmina es la proteína plasmática más abundante, la albúmina glicada es
la principal contribuyente a fructosamina del plasma. Esta proteína tiene una semivida más corta
que la hemoglobina, por lo que las medidas de la concentración de fructosamina son
complementarias de las medidas de la fracción de glicohemoglobina y proporciona un indicador
del control de la concentración de glucosa en el plasma las 3 semanas anteriores a su medida.

MICROALBÚMINURIA:

La microalbuminuria se caracteriza por una excreción de albúmina en la orina

intermedia entre la fisiológica (2,5-25 mg/d) y la macroalbuminuria (>250 mg/d). Un pequeño
aumento en la excreción urinaria de albúmina no es detectado por las tiras reactivas sencillas
que miden semicuantitativamente la concentración de proteína en orina y requiere la
confirmación mediante una cuantificación cuidadosa en una muestra de orina de 24 h. La
importancia de la microalbuminuria en el paciente diabético deriva de que se trata de una señal
de lesión renal precoz y reversible.

CETOACIDOSIS DIABÉTICA
Los factores precipitantes más frecuentes en el desarrollo de la cetoacidósis diabética
son los siguientes: infección, infarto agudo de miocardio, traumatismo u omisión de la insulina.
Todos los trastornos metabólicos que se observan en la cetoacidosis diabética son las
consecuencias directas o indirectas de la carencia de insulina.
 El transporte disminuido de glucosa en los tejidos da lugar a hiperglucemia, que origina
glucosuria.

La lipólisis aumentada origina la sobreproducción de ácidos grasos, algunos de ellos

convierten en cetonas, produciendo cetonemia, acidosis metabólica y cetonuria.

La glucosuria causa una diuresis osmótica, que conduce a la pérdida de agua y

electrolitos: iones sodio, potasio, calcio, magnesio, fosfato y cloruro. La deshidratación si es
grave, produce insuficiencia prerrenal y puede terminar en choque hipovolémico. La acidosis
metabólica grave se compensa parcialmente por un aumento de la frecuencia respiratoria.
Habitualmente también aparecen vómitos y se acentúa la pérdida de agua y electrolitos.

Así el desarrollo de la cetoacidósis diabética es una serie de círculos viciosos

entrelazados, que deben romperse para ayudar a recuperar el metabolismo glucídico y lipídico
fisiológico.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la cetoacidosis diabética requiere la administración de tres agentes:

o Líquidos: Los pacientes con cetoacidosis diabética suelen ser muy deficitarios en
líquidos y es esencial expandir su líquido extracelular con NaCl 0.15 mol/L (suero
fisiológico) por restaurar la circulación.
o Insulina: Suele utilizarse insulina intravenosa.
o Potasio: Aunque la concentración de ión potasio en el plasma sea aparentemente
fisiológica, todos los pacientes con cetoacidosis diabética tienen una disminución de la
cantidad de ion potasio corporal que puede ser grave.

En la mayoría de los casos, el tratamiento con insulina y rehidratación corregirá la

acidosis metabólica y no estará indicado un tratamiento posterior. Sin embargo, en los casos
más graves cuando el pH del plasma es inferior a 7.00 puede estar indicado administrar
bicarbonato de sodio intravenoso

EXÁMENES BIOQUÍMICOS

Inicialmente, puede medirse la concentración de glucosa y de metilcetona en la orina y

de glucosa en la sangre mediante una tira reactiva. Debe enviarse una muestra de sangre venosa
para medir las concentraciones de glucosa, ion sodio, ion potasio, cloruro, urea y creatinina en
el plasma. También debe remitirse una muestra de sangre arterial para medir las presiones
parciales de los gases sanguíneos.

La concentración catalítica de α-amilasa en el plasma también está aumentada en la

cetoacidósis diabética. Hay que considerar una pancreatitis como posible factor
desencadenante sólo si existe ha dolor abdominal persistente.
 Se debe monitorizar la concentración de glucosa en el plasma cada hora junto al
enfermo hasta que disminuya por debajo de 15 mmol/L. Después, los controles pueden pasar a
ser cada 2 h. Cada 2-4 h debe confirmarse en el laboratorio la concentración de glucosa en el
plasma. La frecuencia de control de la presión parcial de los gases sanguíneos depende de la
gravedad de la cetoacidosis diabética.

En los casos graves deben realizarse cada 2 h, al menos durante las primeras 4h. La
concentración de ión potasio en el plasma debe medirse cada 2 h durante las primeras 6 h,
mientras que las concentraciones de urea y de electrolitos en el plasma deben medirse a
intervalos de 4h.

En la diabetes pueden aparecer otras dos formas graves de descompensación

metabólica. Se trata del coma hiperosmolar no cetónico y la acidosis láctica.

COMA HIPEROSMOLAR NO CETÓSICO

DIAGNÓSTICO

El coma hiperosmolar no cetónico sucede sobre todo en diabéticos de tipo 2 de

avanzada edad y se desarrolla lentamente durante días o semanas. La concentración de insulina
en el plasma es suficiente para prevenir la cetosis, pero no previene la hiperglucemia ni la
diuresis osmótica. Los factores desencadenantes son los siguientes: enfermedad grave,
deshidratación, glucocorticoides, diuréticos, nutrición parenteral, diálisis y cirugía. Las
concentraciones de glucosa en el plasma extremadamente elevadas (por encima de 35 mmol/L
y habitualmente por encima de 50 mmol/L) se acompaña de deshidratación grave, lo que da
lugar a alteración de la conciencia.

TRATAMIENTO

El tratamiento es similar al de la cetoacidosis diabética. Las dosis requeridas de insulina

suelen ser inferiores que en la cetoacidosis diabética.

ACIDOSIS LÁCTICA

DIAGNÓSTICO
 La acidosis láctica de tipo I aparece en personas con hipoxia y se debe a una excesiva
producción de lactato en los tejidos periféricos. La hipoxia no es un signo de acidosis láctica de
tipo II, que probablemente está causada por la alteración del metabolismo del lactato en el
hígado. Ambas se caracterizan por una acidosis metabólica extrema (pH del plasma por debajo
de 7). Hay una diferencia iónica elevada con una concentración de cuerpos cetónicos baja o nula
y una elevada concentración de lactato en plasma.

TRATAMIENTO

Pueden ser necesarias grandes cantidades de bicarbonato de sodio intravenoso para

corregir la acidosis.

Como alternativa el paciente puede ser sometido a la diálisis frente a una solución que
contenga bicarbonato de sodio.
PARTE 7-EXÁMENES BIOQUÍMICOS DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA

EL HÍGADO
Las principales funciones del hígado son:

El hígado se encuentra debajo del diafragma y pesa entre 1-1,5 kg. Además, se encuentra
irrigado a través de:

o Arteria hepática (le proporciona alrededor del 20% de la sangre).

o Vena porta: Proviene del trato gastrointestinal, y transporta sustancias absorbidas de la
dieta. Tiene un papel esencial del hígado en el metabolismo. Es la más importante.
o Venas pancreáticas: Éstas venas transportan sangre que contiene las hormonas
pancreáticas (insulina y glucagón) generadas en la zona endocrina del páncreas.
o Vasos asociados del conducto biliar: transportan la bilis hasta la vesícula biliar. La bilis
es imprescindible para la digestión y absorción de grasas en el intestino; y excreción de
algunos compuestos orgánicos detoxificados por el hígado.
o Venas hepáticas: Entran en la vena cava inferior.

La mayor parte del hígado (un 80% de su volumen) está formado por hepatocitos. En el
hígado también existen otros tipos celulares, como las células de Kupffer (fagocíticas) y las
células endoteliales.
 Los hepatocitos siguen una distribución radial centrada en la ramificación de la vena
hepática. La sangre fluye desde las tríadas hasta la vena hepática central a través de los
estrechos canales situados entre los hepatocitos, los sinusoides. Los sinusoides son equivalentes
a los capilares de otros tejidos y, como en ellos, están delimitados por las finísimas células
endoteliales.

IMPPPP!!!! ➔ La ordenación precisa de los hepatocitos en el hígado está estrechamente

relacionada con la función de las células; es lo que se conoce como zonación metabólica del
metabolismo hepático. Los hepatocitos periportales, situados en la zona externa de cada lóbulo,
están expuestos en la sangre que acaba de llegar al hígado a través de la vena puerta y la arteria
hepática. Por tanto, estas células están bien oxigenadas y alimentadas con sustrato, y en ellas
predomina el metabolismo oxidativo. La síntesis de glucosa (gluconeogénesis) se produce
principalmente en estas células, mientras que las células situadas cerca del centro de cada lóbulo
(hepatocitos pericentrales) participan más en la glucólisis y en la formación de cuerpos
cetónicos. Parece que esta distribución es bastante flexible y que cada célula puede desarrollar
una u otra función, dependiendo de su localización en el lóbulo y de las circunstancias
fisiológicas que predominan allí.

Por tanto, en el hígado hay una zonación metabólica.

PATOLOGÍA HEPÁTICA
Existen muchas causas de enfermedad hepática. En clínica generalmente se presentan
agrupadas en 3 grupos diferentes:

o Enfermedades hepatocelulares: Hay una lesión en los hepatocitos que hace que haya
inflamación y necrosis hepática.
o Hepatitis (víricas, por agentes tóxicos, autoinmunes).
o Cirrosis.
o Tumores.
o Esteatosis, esteatohepatitis.
o Enfermedades colestásicas: Existe una inhibición del flujo biliar. Dentro de ésta hay de
dos tipos:
o Intrahepática: cirrosis biliar primaria, colangitis, metástasis hepáticas,...
o Extrahepática: coledocolitiasis, cáncer de la vía biliar, cáncer de páncreas.

*En ciertos marcadores podemos clasificar si se trata de una u otra.

o Enfermedades mixtas: Se observan signos de lesión hepatocelular y colestasis.

o Hepatitis vírica de forma colestásica.
o Trastornos hepáticos inducidos por fármacos.

¿Existe otra clasificación haciendo referencia a cómo se ha producido la lesión?:

o Daño hepático agudo: definido como el daño que sufre el hepatocito, que pasa de forma
abrupta y en un corto período de tiempo.
o Daño hepático crónico: definido como daño continuo durante largos períodos de
tiempo, definidos como mayor a 6 meses.

Esta diferencia entre agudo (aparece de golpe) y crónico se hace en otras enfermedades,
no solo en las hepáticas.
EXAMEN BIOQUÍMICO
Los exámenes bioquímicos proporcionan una orientación sobre la extensión y el tipo de
lesión hepática. Los parámetros son:

o Alanina aminotransferasa (ALT o GPT).

o Aspartato aminotransferasa (AST o GOT).
o Fosfatasa alcalina (ALP).
o Albúmina.
o Bilirrubina.

Nos pueden ayudar a diferenciar lo siguiente:

o Obstrucción del trato biliar (colestasis) nos ayuda mucho la bilirrubina, fosfatasa alcalina
y GGT.
o Lesión hepatocelular aguda. Las transaminasas (ALT, AST).
o Enfermedad hepática crónica. La albúmina (es una proteína de síntesis que estará
mucho disminuida) y otros factores.

PARÁMETROS ANALÍTICOS EN LA ENFERMDAD HEPÁTICA

Se dividen en:

o Exámenes relacionados con la función excretora del hígado (bilirrubina séxca, que mide
la capacidad del hígado para detoxificar los metabolitos y de transporte de aniones
orgánicos en la bilis). La bilirrubina está metabolizada y el hígado intenta detoxificar la
gran cantidad de bilirrubina. Si la bilirrubina está alterada la función del hígado puede
estar también alterada.
o Exámenes relacionados con la función sintética del hígado (principalmente la
concentración de albúmina sérica y el tiempo de protrombina). La protrombina es un
factor de coagulación y es sinterizada en el hígado. El tiempo de protrombina está
aumentado (ya que coagularemos después).
o Concentraciones séricas de enzimas intracelulares relacionadas con la integridad de los
hepatocitos (especialmente las aminotransferasas séricas, fosfatasa alcalina y gama
glutamil transpeptidasa).

Las magnitudes de laboratorio con mayor valor semiológico para el estudio de las
enfermedades hepatobiliares son:

o Sustratos séricos: bilirrubina y amonio.

o Enzimas séricas: aminotransferasas, fosfatasa alcalina, y-glutamiltransferasa,
colinesterasa.
o Proteínas plasmáticas: proteínas totales y albúmina.
o Tiempo de protrombina.
o Detección de marcadores serológicos y ácidos nucleicos.
o Marcadores de fibrosis hepática.
o Marcadores de hepatitis autoinmune: Tales como los auto-Ac.
SUSTRATOS SÉRICOS: BILIRUBINA:

o Del metabolismo de la hemoglobina se obtiene globina y el grupo hemo, del que

aparece la bilirrubina.
o Transporte de la bilirrubina: La bilirrubina no conjugada o indirecta, se une con la
albúmina (no es hidrosoluble) y circulan juntas en el plasma hasta llegar al hígado.
o Captación de la bilirrubina por las células del parénquima hepático.
o Conjugación de la bilirrubina en el RE liso: El hígado, separa la bilirrubina de l9albúmina
y la conjuga con ácido glucorónico en el REllis gracias a una enzima (se obtiene así la
llamada bilirrubina conjugada o directa). Esto ya es hidrosoluble y ocurre a través del
conducto biliar y llega al intestino delgado.
o En el intestino delgado, la bilirrubina conjugada se convierte en urobilinógeno que
puede volver al hígado por la vena porta: La otra parte puede ser eliminada por la orina
(y por tanto podría ser un marcador). El urobilinógeno, en el propio intestino, se puede
oxidar en estercobilina que da la coloración de las heces. Por tanto, el color de las heces
nos puede dar un mensaje sobre qué tipo de enfermedad hepática tenemos.

Cuando se acumula mucha bilirrubina se da ictericia. La ictericia es una coloración de la

piel o la esclerótica. Se debe a la presencia de bilirrubina en el plasma:

Muchos bebés se ha visto que nacen con la bilirrubina alta y puede deberse a que la
función del hígado está aún por desarrollar.

Las causas de la ictericia son:

 o Hemólisis: La degradación aumentada de hemoglobina
produce bilirrubina, que satura el mecanismo de esterificación
(ej: anemias hemolíticas) (prehepático).
o Trastorno de la captación de bilirrubina por los
hepatocitos (Síndrome de Gilbert): La captación de la
bilirrubina es anormal por el déficit de la proteína
transportadora de la membrana de los hepatocitos.
o Quiebra del mecanismo de esterificación en el
interior del hepatocito (ictericia del recién nacido y
Síndrome de Crigler-Najjar): Por inmadurez de la
glucurunilotransferasa encargada de la esterificación.
o Trastorno de eliminación por los hepatocitos de la
bilirrubina conjugado (Síndrome de Dubin-Johnson y
de Rotor): La bilirrubina esterificada no es eliminada
para la vía biliar de los hepatocitos sino que pasa
directamente a circulación vascular.
o Obstrucción del sistema biliar: Queda retenida en las vías
biliares la bilirrubina, regurgitando en la sangre.

*Bilirrubina indirecta que está unida a la albúmina.

Los metabolitos de la bilirrubina (estercobilina) son responsables de la coloración

marronosa de las heces. Si la bilirrubina no llega al intestino, las heces adquieren una coloración
pálida (hipocólica o acólica).

La bilirrubina en el intestino es metabolizada por bacterias para producir uribilinógeno.

Éste es absorbido en parte y se vuelve a eliminar en la orina y puede ser detectado con exámenes
bioquímicos sencillos.

Cuando se excretan cantidades importantes de bilirrubina esterificada (conjugada), la

orina puede ser de un color naranja intenso, especialmente si se deja sedimentar (orina
colúrica).
 En la ictericia, Según los marcadores que estén aumentados, sabremos realizar un
diagnóstico diferencial:

o Hemólisis: Hiperbilirubinemia predominantemente no esterificada. Frecuente en recién

nacidos: monitorización de bilirrubina.
o Obstrucción biliar extrahepática (cálculos biliares): Aumento de la concentración de
bilirrubina directa (esterificada) y fosfatasa alcalina. No hay un aumento de
urobilinógeno en orina y heces de color pálido. La obstrucción puede ser parcial. La
fosfatasa alcalina según si aumenta más o menos nos da información sobre el grado de
obstrucción. La intrahepática es bastante difícil de diagnosticar y diferenciar de una
lesión hepatocelular.
o Lesión hepatocelular: hepatitis víricas y la intoxicación por paracetamol. Además de
aumento de bilirrubina y fosfatasa alcalina, habrá aumento de aminotransferasas
(marcadores por excelencia).

Examen bioquímico de una ictericia hemolítica autoinmune: la haptoglobina intenta

quitar la hemoglobina que hay en la sangre. Toda la que se produce gasta.

SUSTRATOS SÉRICOS: AMONÍACO:

El amoníaco es un producto del metabolismo de los aminoácidos, primariamente se

depura en través de la síntesis de urea en el hígado. Un aumento del amoníaco nos dice que
puede haberlo hay una deficiencia de las enzimas del ciclo de la urea o una lesión hepática que
puede dividirse en dos causas:

o Encefalopatía hepática aguda o crónica.

o Síndrome de Reye: Es una inflación del hígado y del cerebro muy relacionada en
hepatitis víricas.
ENZIMAS SÉRICAS:

Se utilizan en el diagnóstico y la evolución de enfermedades hepáticas: perfil enzimático.

Hay dos patrones:

o Patrón citolítico: Los marcadores son las aminotransferasas (AST, ALT).

o Patrón colestásico: El marcador es la fosfatasa alcalina, generalmente con aumento de
y-glutamil transferasa (GGT).

ENZIMAS SÉRICAS: AMINOTRANSFERASAS (AST, ALT):

Las aminotransferasas son enzimas intracelulares que catalizan la interconversión de

aminoácidos en alfa-oxoácidos mediante la transferencia de grupos amino.

Su concentración en plasma refleja la liberación debida a la renovación celular fisiológica

o en la lesión celular. El aumento significativo de la actividad de las aminotransferasas indica
afectación celular.

o Alanina aminotransferasa (ALT): en plasma es más adecuada para el estudio de lesión

hepática que el aspartado aminotransferasa (AST) ya que predomina en el hígado. AST
puede estar aumentada en enfermedades del músculo esquelético, infarto agudo de
miocardio, enfermedades cerebrovasculares y en hemodiálisis.
o Enfermedad hepática: ALT>AST (excepción: hepatitis alcohólicas): El alcohol
incrementa AST mitocondrial en plasma. Además, la deficiencia en piridoxina, muy
común en alcohólicos, disminuye la actividad de ALT.
o Grado de citólisis (rotura celular): Se puede caracterizar según lo alto que sea la ratio
ALT/AST en relación a intervalos de referencia:
o < 5 veces límite alto normal: leve.
o 5-15 veces: moderado.
o > 15 veces: grave (hepatitis aguda).

ENZIMAS SÉRICAS: FOSFATASA ALCALINA (ALP):

 Enzima implicada en el transporte de metabolitos a través de las membranas. Se
encuentra presente en orden decreciente en: placenta, mucosa ileal, riñón, hueso y hígado.

En condiciones fisiológicas, la concentración catalítica de fosfatasa alcalina deriva

principalmente del hueso y del hígado, con pequeñas aportaciones del intestino. La fosfatasa
alcalina placentaria aparece en sangre materna en el tercer trimestre de embarazo.

Para estudiar si una elevación de la fosfatasa alcalina es de origen hepático, es más útil
estudiar también la gammaglutamiltranspeptidasa (GGT): si los valores de GGT son normales el
aumento de fosfatasa alcalina NO tiene un origen hepático.

Enfermedad hepática: síntesis aumentada de la enzima fosfatasa alcalina por las células
que se alinean a lo largo de los canalículos biliares generalmente como respuesta a una
colestasis, intra o extrahepática. Las elevaciones más acusadas: obstrucciones extrahepáticas
(cálculos biliares, cáncer de páncreas, ...) y se acompaña de hiperbilirubinemia.

ENZIMAS SÉRICAS: GAMMAGLUTAMILTRANSFERASA (GGT):

Es una enzima microsomal ampliamente distribuida en los tejidos. En orden decreciente

se encuentra en los túbulos renales del hígado, el páncreas e intestino. Incluyendo el hígado y
los túbulos renales.

Aumenta siempre que existe colestasis y es un indicador muy sensible de la alteración

hepática. En las enfermedades colestéricas, aumenta de forma más precoz que el ALP.

Aumenta también en el 80-95% de las hepatitis agudas, el consumo crónico de alcohol,

con ciertos fármacos, tabaquismo, obesidad, diabetes, hipertiroidismo, artritis reumatoide,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el infarto de miocardio.

Dada su inespecificidad, la principal función se encuentra en la valoración de cifras

elevadas de fosfatasa alcalina.

En lesión hepática aguda, hay cambios de concentración catalítica GGT paralelos a los
de aminotransferasas.

PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: ALBÚMINA:

La albúmina es una proteína de síntesis hepática. Su concentración en plasma es un

reflejo de la capacidad funcional del órgano. Disminuciones significativas aparecen lentamente
aunque la síntesis se reduzca bruscamente (tiempo de semivida de 20 días aproximadamente,
es bastante alto).

o Hipoalbuminemia: síntoma de hepatopatía crónica avanzada.

o Causas extrahepáticas:
o Disminución del aporte de aminoácidos (malabsorción, malnutrición).
o Aumento en el consumo (procesos neoplásicos).
o Aumento eliminación o pérdida (enfermedades renales, quemados,
enteropatía con pérdida de proteínas).

TIEMPOS DE PROROMBINA:
 o Medida de la actividad de factores de coagulación elaborados en el hígado.
o Puede ser el indicador más precoz de lesión hepatocelular (ya que la protrombina, en
diferencia de la albúmina, tiene una semivida muy corta).

ALFA-FETOPROTEÍNA:

o Proteína de síntesis hepática fetal: En adultos sanos las concentraciones son muy bajas.
o Valor en el estudio de la hepatocarcinoma (70% de los casos).

ENFERMEDAD HEPÁTICA AGUDA

Las causas pueden ser:

o Envenenamiento.
o Hepatitis alcohólica.
o Infección.
o Perfusión inadecuada.

EXAMEN BIOQUÍMICO:

ENVENENAMIENTO

o Paracetamol (es muy tóxico para el hígado ya que los metabolitos que se obtienen en el
hígado metabolizar el paracetamol son tóxicos) y tetracloruro de carbono.
o Plantas y toxinas fúngicas (lesión hepática mortal en 48h).
o En algunos individuos: valproato de sodio (anestésico) o el halotán.

INFECCIÓN HEPÁTICA

o Hepatitis A, B y C son los más comunes.

o Diagnóstico con parámetros serológicos específicos (marcadores virales y/o
anticuerpos).
INSUFICIENCIA HEPÁTICA
La quiebra de las importantes funciones metabólicas del hígado no puede ser
compensado por ningún otro órgano.

La mayor parte de las magnitudes bioquímicas relacionadas con la función hepática

están alteradas.

Existe un desequilibrio electrolítico, las concentraciones de Na+ y Ca2+ en el plasma

pueden disminuir. Pueden existir importantes alteraciones del equilibrio ácido-básico e
hipoglucemia.

Puede originar una insuficiencia renal debido a la exposición de los glomérulos a las
toxinas metabolizadas por el hígado. Puede haber incremento de la concentración de amonio
plasmático como resultado de la quiebra del proceso de detoxificación en urea.

Hipoalbuminemia: edema o ascitis. El fracaso de la síntesis de factores de coagulación

comportará a una tendencia aumentada en la hemorragia.

La recuperación de la lesión puede tardar varias semanas, durante las cuales las medidas
de las magnitudes bioquímicas son útiles para detectar recaídas y establecer el pronóstico.
ENFERMEDAD HEPÁTICA CRÓNICA

Causas poco probables de cirrosis: enfermedades hereditarias metabólicas:

OTROS PROBLEMAS HEPÁTICOS

El hígado es una localización frecuente de metástasis secundarias de una amplia

variedad de tumores primarios y la ictericia puede ser la primera indicación de la presencia de
cáncer en algunos pacientes.

El hepatoma primario se asocia con varios cuadros como cirrosis o hepatitis. La

concentración de alfa-fetoproteína en el plasma es un marcador útil de tumores hepáticos
primarios.
 Los fibrotest ayudan a ver a los biomarcadores de fibrosis hepática.

NALFD
o Acumulación de lípidos en el parénquima del hígado (al menos en un 5% de los
hepatocitos). Por tanto, hay una acumulación anormal de grasa en los hepatocitos.
o La presencia de grasa en el parénquima del hígado provoca inflamación y por tanto se
forma un ambiente pro-inflamatorio que provoca el reclutamiento de monocitos que
serán macrófagos.
o Puede resultar en un carcinoma hepatocelular y en la quiebra del hígado.

Marcadores no invasivos para detectar cirrosis:

 Existen pruebas funcionales que tienen la capacidad del hígado para detoxificar los
colorantes.
PARTE 8-HIPOGLUCEMIA Y CALCIO

HIPOGLUCEMIA
La hipoglucemia es una alteración diagnosticada por el laboratorio que generalmente se
caracteriza por una concentración de glucosa en plasma por debajo de 2,5 mmol/L. La
hipoglucemia puede deberse a diversas causas subyacentes incluyendo trastornos
endocrinológicos, enfermedad hepática, errores innatos del metabolismo y cirugía
gastrointestinal.

La causa es un desequilibrio entre la entrada de glucosa, la producción endógena de

glucosa y la utilización de glucosa. Una concentración de glucosa en el plasma baja suele dar
lugar a la estimulación de la secreción de catecolaminas y la corrección de hipoglucemia
mediante la supresión de insulina y la estimulación de glucagón, cortisol y somatotropina. La
descarga de catecolaminas desencadena los signos y síntomas que suelen verse en la
hipoglucemia, está en decir, sudoración, agitación, taquicardia, náuseas y debilidad.

La hipoglucemia disminuye el aporte del combustible glucosa en el cerebro y puede

producir una lesión cerebral, sobre todo en los niños.

EFECTOS CLÍNICOS

Los efectos clínicos de la hipoglucemia dependen de la concentración de glucosa en el

plasma y de la velocidad con la que ésta ha caído.

EXÁMENES BIOQUÍMICOS

El laboratorio de bioquímica puede confirmar la hipoglucemia y también puede

proporcionar algunos datos útiles sobre la causa subyacente:

o Glucosa en el plasma: La detección de hipoglucemia se realiza midiendo la

concentración de glucosa en el plasma. Ninguna magnitud urinaria puede detectar la
hipoglucemia.
o Insulina en el plasma: La concentración de insulina en el plasma puede dar el
diagnóstico o la exclusión del insulinoma. No forma parte del diagnóstico de diabetes
mellitus.
 o Razón [glucosa]/[insulina]: Se informa la razón de las concentraciones de glucosa e
insulina en el plasma, medidas en la misma muestra, con el objetivo de hacer un mejor
uso diagnóstico de las concentraciones de insulina.
o Péptido C en el plasma: La secreción de insulina en los diabéticos tratados con insulina
no puede valorarse mediante la concentración de insulina en el plasma debido a que la
insulina administrada de forma terapéutica también se incluye en la medida. Sin
embargo, la insulina y su péptido de conexión asociado (o péptido C) son secretados por
las células de los islotes en cantidades equimolares, por lo que la medida de la
concentración de péptido C en el plasma, junto con la insulina, puede diferenciar entre
la hipoglucemia debida a un insulinoma (concentración de péptido C elevada) y la
hipoglucemia debida a insulina exógena (concentración de péptido C baja).

TRATAMIENTO

Los pacientes en los que se sospecha una hipoglucemia deben recibir tratamiento de
forma inmediata independientemente de la causa subyacente. La concentración de glucosa en
el plasma debe de medirse con una tira reactiva, al tiempo que se envía una muestra de sangre
al laboratorio. El clínico, sin embargo, debe actuar basándose en los resultados de la tira
reactiva.

El objetivo en los pacientes en coma o con confusión debe ser corregir la hipoglucemia
rápidamente con glucosa intravenosa o glucagón intramuscular. Los posibles tratamientos de la
hipoglucemia se resumen en la siguiente figura.

CAUSAS ESPECÍFICAS DE LA HIPOGLUCEMIA

Más del 99% de todos los episodios de hipoglucemia suceden en pacientes diabéticos
de tipo 1. Es esencial que la sospecha de hipoglucemia se trate pronto en los pacientes
diabéticos. La confirmación mediante la medida de la concentración de glucosa en el plasma no
suele ser necesaria. Los motivos de la hipoglucemia en los diabético son los siguientes:

o Insuficiente ingestión de glúcidos.

o Exceso de insulina o sulfonilurea.
 o Ejercicio extenuante.
o Exceso de ingestión de etanol.

Otras causas de hipoglucemia pueden tratarse por comodidad en dos grupos: el

paciente en ayunas y aquellos en los que la concentración de glucosa en el plasma baja es una
respuesta a un estímulo (hipoglucemia reactiva). El reconocimiento y la investigación de la
hipoglucemia en el reciente nacidos también son importantes.

HIPOGLUCEMIA EN AYUNO

Las causas de hipoglucemia en ayunas son las siguientes:

o Insulinoma: Los tumores de las células β de los islotes pueden producir insulina de
forma inapropiada o en exceso. Estos tumores suelen ser únicos y benignos y pueden
formar parte del amplio síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo I, en el que
se asocian tumores en dos o más órganos endocrinos. Los insulinomas producen
hipoglucemia clásicamente en el estado de ayunas y su diagnóstico depende de la
demostración de hipoglucemia en presencia de concentraciones de insulina en el
plasma inapropiadamente altas. El tratamiento de estos tumores es la escisión
quirúrgica.
o Cáncer: La hipoglucemia se asocia con malignidad avanzada.
o Enfermedad hepática. Aunque el hígado tiene una reserva funcional enorme, una lesión
grave puede producir hipoglucemia.
o Enfermedad de Addison: La acción del cortisol es mantener la concentración de glucosa
en el plasma; la deficiencia de glucocorticoides es una causa rara de hipoglucemia.
o Sepsis: Las infecciones graves pueden dar lugar a hipoglucemia, aunque el mecanismo
que la produce todavía no está totalmente explicado.

HIPOGLUCEMIA REACTIVA

En la hipoglucemia reactiva, los pacientes pueden estar hipoglucémicos en respuesta a

lo siguiente:

o Fármacos: La hipoglucemia provocada debida a la administración subrepticia de insulina

puede ser una causa tan frecuente como el insulinoma. Es esencial la medida de las
concentraciones de insulina y de péptido C en el plasma en todos los casos en que se
sospeche este cuadro.
o Alimentos: hipoglucemia postprandial: Algunos pacientes refieren síntomas similares a
la hipoglucemia después de comer. Para diferenciar a aquellas personas en las que la
causa es una concentración de glucosa en plasma baja, es mejor medir esta
concentración cuando el paciente sufre síntomas. En algunos pacientes se cree que una
hipoglucemia leve después de una comida abundante o incluso después de un examen
de tolerancia a la glucosa por hueso se debe a una respuesta insulínica exagerada
(hipoglucemia postprandial idiopática).
 o Etanol: Los pacientes que ingieren grandes cantidades de etanol después de un ayuno
o si están malnutridos pueden presentar una hipoglucemia. Debe excluirse siempre una
hipoglucemia en los alcohólicos que ingresan en estado de somnolencia.

HIPOGLUCEMIA NEONATAL

El diagnóstico y el tratamiento de la hipoglucemia en el recién nacido es importante

debido al elevado riesgo de lesión cerebral hipoglucémica. Hay varias causas importantes:

o Hijos de madres diabéticas: Un feto que está expuesto a una hiperglucemia materna
tiene una hiperplasia de las células de los islotes pancreáticos y concentraciones de
insulina en plasma elevadas. Tras el parto, el recién nacido es incapaz de disminuir sus
valores inapropiadamente altos de la concentración de insulina y presentará
hipoglucemia.
o Retraso del crecimiento intrauterino: Los niños de bajo peso por la edad gestacional
pueden tener unos depósitos inadecuados de glucógeno hepático. Esta situación se
agrava aún más por él lo que el glucógeno se deposita sobre todo en las cuatro últimas
semanas de embarazo.
o Erros innatos del metabolismo: Existen una larga serie de posibles causas de
hipoglucemia en esta categoría. La galactosemia y la enfermedad por depósito de
glucógeno son algunos ejemplos.

RESUMEN

o La hipoglucemia no es un diagnóstico sino un signo bioquímico asociado con una serie

diversa de patologías.
o El tratamiento se realiza con glucosa independientemente de la causa subyacente.
o Las causas más frecuentes de hipoglucemia en un paciente diabético son el exceso de
insulina, el exceso de alcohol o un aporte energético bajo.
o El insulinoma se caracteriza por hipoglucemia en el caso de insulina en el plasma
excesivamente elevado.
o La hipoglucemia en el recién nacido puede dar lugar a una lesión cerebral.

REGULACIÓN DEL CALCIO (II) Y HIPOCALCEMIA

La cantidad de calcio (II) presente en el líquido extracelular es muy pequeña en
comparación con la almacenada en el hueso. Hasta y todo en el adulto, el calcio (II) en el hueso
no es estático; una parte del hueso se reabsorbe cada día y el calcio (II) devuelve al líquido
extracelular. Para mantener el equilibrio cálcico, debe producirse la misma cantidad de
formación de hueso.

El calcio (II) se absorbe en el intestino y se secreta en él, pero la absorción neta debe
igualar la pérdida urinaria cada día por mantener el equilibrio.
 La homeostasis del calcio (II) está modulada por hormonas. La hormona
paratiroidea (PTH) es el regulador más importante del calcio (II). Se trata de una
hormona con 84 aminoácidos que es secretada por las glándulas paratiroides
en respuesta a una concentración de ion calcio en el plasma baja. La hormona
paratiroidea provoca reabsorción del hueso y favorece la reabsorción de calcio
en los túbulos renales, evitando su pérdida en orina. El calcitriol (forma activa
de la vitamina D) mantiene la absorción intestinal de calcio (II). Esta hormona
se forma a partir del calciolo, después de su hidroxilación en el hígado (en el
carbono 25) y en el riñón (en el carbono 1). Sin embargo, la hidroxilación en el
riñón depende de la PTH y, por tanto, incluso la absorción de calcio desde el
intestino depende de esta hormona (a pesar de indirectamente).

FUNCIONES DE LOS HUESOS

o SOPORTE: los huesos dan una estructura rígida de soporte a los músculos y tejidos
blandos.
o PROTECCIÓN: los huesos forman cavidades que protegen a los órganos internos de
traumatismos, por ejemplo el cráneo protege el cerebro, la caja torácica los pulmones y
el corazón, etc.
o MOVIMIENTO: gracias a los músculos que se insertan en los huesos y su contracción
sincronizada se produce el movimiento.
o HOMEOSTASIS MINERAL: el tejido óseo almacena diferentes minerales, principalmente
calcio y fósforo, necesarios para muchas funciones en otros tejidos. Cuando hacen falta,
el hueso les libera a la sangre, que los distribuye a los tejidos que los necesitan.
o HEMATOPOYESIS: dentro de las cavidades de determinados huesos, un tejido
conectivo, conocido como médula ósea roja, produce los glóbulos rojos.

ESTRUCTURA DE LOS HUESOS

o Matriz:
o Colágeno.
o Sales minerales (hidroxiapatita principalmente).
o Células:
o Células osteoprogenitoras.
o Osteoblastos.
o Osteocitos.
o Osteoclastos.
 La salud de los huesos se mantiene por una interacción compleja entre nutrientes,
hormonas y factores ambientales.

CALCIO

DISTRIBUCIÓN EN EL CUERPO:

o Hueso y dientes: 99%.

o Tejidos blandos y sangre: 1%.

FUNCIONES:

o Estructura: Hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2].

o Señalización celular.
o Cofactor para enzimas y proteínas.
MANTENIMIENTO DE LA CONCENTRACIÓN SANGUÍNEA DE CALCIO:
CALCIO PLASMÁTICO:

Una persona sana tiene una concentración de calcio (II) en el plasma de alrededor de
2,4 mmol/L. En el alrededor de la mitad del calcio (II) plasmático está unido a proteína,
mayoritariamente albúmina.

Este enlace depende del pH y está disminuido en la acidosis, debido a que las cadenas
laterales de los aminoácidos en la albúmina están cargadas más positivamente. Por el contrario,
la unión está aumentada cuando existe alcalosis.

Por tanto, el porcentaje del ión calcio, no unido a proteína, aumenta en la acidosis y
disminuye si existe a alcalosis.

El ion calcio es la fracción biológicamente activa del calcio (II) en el plasma y es necesario
que su concentración se mantenga dentro de unos valores estrechos por la función nerviosa, la
permeabilidad de la membrana, la contracción muscular y la secreción glandular. Las glándulas
paratiroides reconocen la concentración de ion calcio en el plasma y la PTH actúa para mantener
constante esta concentración.

Aunque es posible medir la fracción de ion calcio (a menudo denominada de forma

errónea “calcio iónico”) se necesita un equipamiento y unas técnicas de recogida especiales. De
esta forma, los laboratorios miden ordinariamente la concentración de calcio (II) (calcio unido a
proteína + calcio en complejas + ion calcio) en una muestra de suero. Sin embargo, esto origina
un problema en la interpretación de los resultados

Los cambios en la concentración de albúmina en el plasma en los pacientes producen

modificaciones en la concentración de calcio (II). Si la concentración de albúmina disminuye, la
de calcio (II) es baja debido a que la fracción unida a proteína esté disminuida. La concentración
de ión calcio es fisiológicamente mantenida por PTH (EP!!!!).
 Los mecanismos homeostáticos para regular la concentración de calcio (II) en el plasma
sólo responden en la concentración de ión calcio. Los pacientes con una concentración de
albúmina baja (y esto incluye a muchos pacientes hospitalizados) tienen una concentración de
calcio (II) en el plasma inferior a los valores fisiológicos, a pesar de tengan una concentración de
ion calcio fisiológico. Estos pacientes no deben considerarse hipocalcémicos.

Para obviar este problema y asegurar que los pacientes con una concentración de
albúmina en el plasma bajan no se etiquetan equivocadamente de hipocalcémicos, en
bioquímica clínica se utiliza la convención del "calcio (II) corregido". Esta corrección asegura que
los pacientes con una concentración de calcio (II) aparentemente fisiológica y una concentración
de albúmina baja no pasarán por alto cuando, en realidad, están hipercalcémicos. La mayor
parte de los laboratorios miden tanto la concentración de calcio (II) como la de albúmina y, si
esta última se encuentra alterada, calculan la de calcio (II) que habría si la de albúmina fuese
fisiológica. Este cálculo es el siguiente:

Concentración de calcio (II) “corregida” (mmol//L)= Concentración de calcio (II) medida +

0,02 (47-concentración de albúmina)

La concentración de calcio (II) medida está “ajustada” en 0,1 mmol/L por cada 5 g/L de
albúmina por debajo de 47 g/L

HIPOCALCEMIA

ETIOLOGÍA:

Las causas de hipocalcemia son las siguientes:

o Hipoparatiroidismo: idiopático, después de cirugía de cuello o a veces debida a

deficiencia de magnesio.
o Deficiencia de vitamina D: Puede estar causada por malabsorción o una dieta
inadecuada con poca exposición a la luz solar. Puede dar lugar a trastornos óseos,
osteomalacia en adultos y raquitismo en niños.
o Enfermedad renal: Los riñones enfermos no pueden sintetizar calcitriol. La secreción
aumentada de PTH puede producir enfermedad ósea si no se trata.
 o Pseudoparatiroidismo: Se secreta PTH pero hay una quiebra en los receptores del
tejido diana para responder a la hormona.
o Causas más extrañas como neoplasia, rabdomiólisis aguda, pancreatitis aguda o
trasplante de médula ósea.

SIGNOS CLÍNICOS:

Los signos clínicos de la hipocalcemia son los siguientes:

o Signos neurológicos: hormigueo, tetania y cambios mentales.

o Signos cardiovasculares: electrocardiograma patológico.
o Cataratas.

TRATAMIENTO:

El tratamiento debe ser el de la causa de hipocalcemia, si es posible. Suelen prescribirse

suplementos orales de calcio (II) en los trastornos leves. También pueden administrarse calcitriol
o el metabolito sintético de la vitamina D (1α-hidroxicolecalciferol)

RESUMEN:

o Debe utilizarse la concentración de calcio (II) corregida para

evitar los problemas de interpretación de la concentración
de calcio (II) en el plasma en pacientes con concentraciones
bajas de albúmina en plasma.
o Si un paciente con hipocalcemia presenta una concentración
de PTH baja o indetectable en el plasma, tiene un
hipoparatiroidismo.
o Si la concentración de PTH en el plasma está adecuadamente
elevada como consecuencia de una concentración de calcio
(II) baja, el motivo de la hipocalcemia es más probable que
sea una deficiencia de vitamina D.
o Los pacientes con insuficiencia renal crónica suelen
presentar hipocalcemia debido a la incapacidad de las células
renales de producir calcitriol. Puede producirse hipoparatiroidismo secundario y
enfermedad ósea.

HIPERCALCEMIA

Las causas más frecuentes de hipercalcemia son el hiperparatiroidismo primario y la

hipercalcemia paraneoplásica.

Actualmente es poco probable que los pacientes presenten enfermedad ósea

importante o litiasis renal grave como consecuencia de un hiperparatiroidismo primario no
tratado. Los médicos generalistas que están atentos a los signos y síntomas de hipercalcemia
que se derivan de la anamnesis pueden reconocer este trastorno antes de que haya tenido
tiempo de producirse las anomalías óseas mayores o los trastornos renales.
 Una concentración elevada de calcio (II) en el plasma puede ser un hallazgo inesperado
en pacientes en cualquier consulta o sala de hospital, puesto que los síntomas de la
hipercalcemia son inespecíficos. Todos estos hallazgos deben ser objeto de seguimiento.

SIGNOS CLÍNICOS:

Los signos clínicos de la hipercalcemia son los siguientes:

o Signos neurológicos y psiquiátricos: letargo, confusión, irritabilidad y depresión.

o Trastornos gastrointestinales: anorexia, dolor abdominal, náuseas y vómitos y
estreñimiento.
o Signos renales: sed y poliuria, y cálculos renales.
o Arritmias cardíacas.

DIAGNÓSTICO:

El hiperparatiroidismo primario suele deberse a un adenoma paratiroideo único que

secreta PTH independientemente del control por retroacción que ejerce el calcio (II) plasmático.
La hipercalcemia asociada con neoplasias es la causa más frecuente de hipercalcemia en la
población hospitalaria.

Algunos tumores secretan una proteína relacionada con la PTH que tiene propiedades
similares a esta última.

Las causas más raras de hipercalcemia son las siguientes:

o Dosis inadecuadas de vitamina D o de sus metabolitos: por ejemplo, en el tratamiento

del hipoparatiroidismo o una nefropatía.
o Las enfermedades granulomatosas (como sarcoidosis o tuberculosis) o algunos
tumores (como linfomas) sintetizan calcitriol.
o La tirotoxicosis da lugar muy ocasionalmente a una renovación aumentada del hueso
y hipercalcemia.
o Tratamiento diurético: la hipercalcemia suele ser leve.
o Inmovilización: especialmente en personas jóvenes o pacientes con enfermedad de
Paget.
o Enfermedad renal: El hiperparatiroidismo secundario de larga duración puede dar lugar
a secreción de PTH de forma independiente al control por retroacción ejercida por calcio
(II).
o Tratamiento con calcio (II): Los pacientes que reciben de forma sistemática soluciones
de calcio (II) durante la cirugía cardíaca pueden presentar hipercalcemia después.
o Fase diurética de la insuficiencia renal aguda o en la recuperación de una rabdomiólisis
grave.
o Síndrome de leche y álcali: la combinación de una ingestión aumentada de calcio (II)
junto con bicarbonato de sodio, por ejemplo, en un paciente que se automedica con
antiácidos, puede causar una hipercalcemia grave, aunque este cuadro es muy raro.

TRATAMIENTO:
 El tratamiento es urgente si la concentración de calcio (II) “corregida” en el plasma es
superior a 3,5 mmol/L; la prioridad es reducirlo hasta unos valores más seguros. Se administra
primero NaCl 0.15 mol/L (suero fisiológico) intravenoso para restaurar el caudal de filtrado
glomerular y favorecer la diuresis.

A pesar de que se han utilizado corticoides, mitramicina, calcitonina y fosfato

intravenoso, los compuestos llamados bifosfonatos han demostrado tener los mejores efectos
reductores de la concentración de calcio (II).

El aminohidroxipropilidenodifosfonato de disodio se ha convertido en el tratamiento de

elección en pacientes con hipercalcemia paraneoplásica. Actúa inhibiendo la reabsorción ósea.

La causa de hipercalcemia debe tratarse si cabe. La extirpación quirúrgica de un

adenoma paratiorideo suele proporcionar la curación completa del paciente con
hiperparatiroidismo primario.

Inmediatamente después de la cirugía, puede aparecer hipocalcemia transitoria que

requiere tratamiento con metabolitos de la vitamina D, hasta que el resto de paratiroides
comienza a funcionar normalmente.

HIPERCALCEMIA HIPOCALCIÚRICA FAMILIAR:

Aunque generalmente puede hacerse un diagnóstico diferencial claro de la

hipercalcemia, existe un cuadro poco frecuente que puede dar lugar a un diagnóstico erróneo y
cirugía innecesaria. En la hipercalcemia hipocalciúrica familiar, las glándulas paratiroideas
detectan como fisiológica una concentración de calcio (II) en plasma elevada; el paciente tiene
una concentración de PTH en el plasma fisiológica a pesar de tener hipercalcemia. No suelen
haber síntomas de hipercalcemia, pero el paciente puede ser catalogado como hiperparatiodio
primario, debido a que tiene una concentración de PTH fisiológica junto a una concentración de
calcio (II) elevada.

En la exploración cervical, no se encuentran un adenoma paratiroideo y se puede

descubrir posteriormente que otros miembros de la familia también tienen una hipercalcemia
asintomática. Los pacientes con este trastorno no precisan tratamiento; de hecho, muchos
estarán mejor si no se diagnostican, debido a que se evita, por ejemplo, la posibilidad de cirugía
innecesaria.

RESUMEN:
o La medida de las concentraciones de calcio (II) y albúmina en el plasma, así como la de
calcio (II) “corregida”, permitirán una valoración correcta de la gravedad de la
hipercalcemia.
o La hipercalcemia se deberá la mayoría de veces a la presencia de una denominación
paratiroideo o se asociará con malignidad. En el primer caso la concentración de PTH en
el plasma estará elevada o será detectable de una forma inesperada, mientras que en
la hipercalcemia por malignidad la concentración de calcio (II) elevada inhibe la función
paratiroidea y la PTH plasmática es indetectable.
o Una concentración de calcio (II) en el plasma superior a 3.5 mmol/L supone un riesgo
por la vida.
o Los bifosfonatos como el aminohidroxipropilonoldifosfonato de disodio tiene una
capacidad para reducir la concentración de calcio (II) en el plasma rápidamente
mediante la inhibición de la reabsorción ósea.
PARTE 9-FOSFATO, MAGNESIO Y ENFERMEDAD ÓSEA

FOSFATO
El fosfato es abundante en el cuerpo y es un importante anión intracelular y extracelular.
La mayor parte del fosfato dentro de las células está unido covalentemente a lípidos y proteínas.
La fosforilación y la desfosforilación de las enzimas son mecanismos importantes en la
regulación de la actividad metabólica. La mayor parte del fosfato corporal se encuentra en el
hueso. El depósito de calcio (II) o la reabsorción del hueso se acompañan de cambios en el
fosfato. El control de la concentración de fosfato en el líquido extracelular se realiza en el riñón,
en el que la reabsorción tubular está reducida por la PTH. El fosfato que no se reabsorbe en el
túbulo renal actúa como un importante tampón urinario.

FOSFATO NO ESTERIFICADO EN EL PLASMA

En concentraciones fisiológicas de ión hidrógeno, el fosfato se encuentra en el líquido

extracelular principalmente como HPO42- y como H2 PO4-. Ambas formas se denominan en
conjunto “fosfato”, y la cantidad total se mantiene normalmente entre los límites de 0.8 y 1.4
mmol/L. A veces se utiliza el término fosfato no esterificado para distinguir estas formas del
fosfato esterificado, como el ATP.

Aproximadamente el 20% del fosfato no esterificado plasmático está unido a proteínas,

aunque al contrario que en la unión de calcio (II), éste tiene poca importancia.

HIPERFOSFATEMIA

La hiperfosfatemia persistente puede dar lugar al depósito de fosfato de calcio en los

tejidos blandos. Las causas de una concentración sérica elevada de fosfato no esterificado en el
plasma son las siguientes:

o Insuficiencia renal: La excreción de fosfato en la orina está alterada. Ésta es la causa

más frecuente de hiperfosfatemia.
o Hipoparatiroidismo: Como efecto de una concentración de PTH en plasma baja,
disminuye la excreción de fosfato por los riñones y esto contribuye a una concentración
en la plasma elevada.
o Hemólisis: Puede ocurrir intravascularmente en el paciente o puede ser consecuencia
de una técnica inadecuada de recogida de la muestra.
 o Pseudohipoparatiroidismo: Existe una resistencia a la PTH.

HIPOFOSFATEMIA

La hipofosfatemia grave (<0.3 mmol/L) es rara y produce debilidad muscular que puede
conducir a afectación respiratoria. El trastorno sintomático precisa una perfusión intravenosa
inmediata de fosfato. La hipofosfatemia moderada es mucho más frecuente. Las causas de
hipofosfatemía son las siguientes:

o Hiperparatiroidismo: El efecto de una concentración de PTH en el plasma elevada es

incrementar la excreción de fosfato por los riñones y esto contribuye a que su
concentración en plasma sea baja.
o Defectos congénitos de la reabsorción tubular de fosfato: En estas situaciones se
pierde fosfato corporal.
o Ingestión de antiácidos no absorbibles, como el hidróxido de aluminio: Éstos evitan la
absorción de fosfato.
o Tratamiento de la cetoacidosis diabética: El efecto de la insulina que causa un
desplazamiento de la glucosa hasta el interior de las células puede producir un
desplazamiento similar de fosfato, lo que puede originar hipofosfatemia.
o Deficiencia dietética grave: La hipofosfatemia se encuentra con frecuencia cuando se
alimenta por primera vez a pacientes desnutridos.
o Hipofosfatemia oncogénica: Es una causa rara de hipofosfatemia grave y todavía no se
ha establecido el factor causal producido por el tumor.

MAGNESIO (II)
Aunque la importancia biológica y bioquímica de los iones magnesio (Mg2+) está bien
explicada, el papel de este catión en la medicina clínica se subestima con frecuencia. Los iones
magnesio son los segundos cationes intracelulares más abundantes, después del ión potasio.

Unos 300 sistemas enzimáticos son activados por el ión magnesio y la mayor parte de
las cuestiones de bioquímica intracelular son dependientes del ión magnesio, incluyendo la
glucólisis, el metabolismo oxidativo y el transporte transmembrana de los iones potasio y calcio.

Además de estas funciones intracelulares, las propiedades eléctricas de las membranas

celulares están afectadas por cualquier reducción en la concentración extracelular del ión
magnesio.
 Cualquier consideración detallada de la bioquímica del magnesio debe tener en cuenta
las interacciones entre los iones Mg2+, K+ y Ca+2.

El ion magnesio influye en la secreción de PTH por parte de las glándulas paratiroides y
la hipomagnesemia grave puede producir hipoparatiroidismo.

HOMEOSTASIS DEL MAGNESIO (II)

El magnesio (II) es una parte integrante de la clorofila, por lo que los vegetales verdes
son una fuente dietética importante, como los cereales y las carnes animales. La ingestión
dietética media es de alrededor 15 mmol/L cada día, lo que generalmente cumple con las
recomendaciones dietéticas. Los niños y las mujeres embarazadas o lactantes tienen mayores
requerimientos. Alrededor del 30% del magnesio (II) de la dieta se absorbe en el intestino
delgado y se distribuye ampliamente por todos los tejidos metabólicamente activos.

MAGNESIO (II) EN EL PLASMA

La hipermagnesemia es infrecuente, pero en ocasiones se observa en la insuficiencia

renal. La hipomagnesemia suele asociarse con deficiencia de magnesio (II). Los síntomas de la
hipomagnesemia son muy similares a los de la hipocalcemia: afectación de la función
neuromuscular, como tetánea, irritabilidad, temblor, convulsiones y debilidad muscular.

DEFICIENCIA DE MAGNESIO (II)

El magnesio (II) está presente en la mayoría de los alimentos, por lo que una ingestión
dietética insuficiente de magnesio (II) se asocia con una deficiencia nutricional general. La
deficiencia sintomática de magnesio (II) se puede producir como consecuencia de lo siguiente:

o Insuficiencia dietética acompañada por malabsorción intestinal, vómitos importantes,

diarreas u otras causas de pérdida intestinal.
o Diuresis osmótica como sucede en la diabetes mellitus.
o Uso prolongado de tratamiento diurético especialmente cuando la ingestión dietética
está disminuida.
o Succión nasogástrica prolongada.
o Tratamiento con fármacos citotóxicos como el cisplatino que afectan a la reabsorción
tubular de magnesio (II).
o Tratamiento con ciclosporina.

DIAGNÓSTICO:

La demostración repetida de una concentración de magnesio (II) inferior a 0,7 mmol/L

en el plasma es la evidencia de una disminución intracelular marcada y de un cuadro clínico que
puede beneficiarse del tratamiento con magnesio (II). Sin embargo, la disminución del ión
magnesio intracelular puede existir, a pesar de que la concentración del ión magnesio en el
plasma se encuentre dentro de los valores fisiológicos. Se precisan procedimientos de medida
para detectar estos estadios límite (p.e: la medida directa de Mg2+ en los leucocitos periféricos
o en muestras de biopsia muscular).

TRATAMIENTO:

La provisión de suplementos de magnesio (II) en las dietas orales es complicada debido

a que suelen provocar diarrea. Se han propuesto diversas pautas orales, intramusculares e
intravenosas.

La administración de sales de magnesio (II), por cualquier vía, está contraindicada

cuando existe un grado significativo de afectación renal. En estos casos cualquier
suplementación debe monitorizarse cuidadosamente para evitar los efectos tóxicos asociados
con la hipermagnesemia

RESUMEN

o La hiperfosfatemía suele ser una consecuencia de afectación renal.

o La hipofosfatemia puede deberse a los efectos de una elevada concentración de PTH en
el plasma, o a trastornos congénitos de la reabsorción renal de fosfato.
o La deficiencia de magnesio (II) deriva de una combinación de una pobre ingestión en la
dieta y pérdidas aumentadas urinarias e intestinales.
o La deficiencia de magnesio (II) puede aparecer como una complicación de una
enfermedad o cirugía intestinal, lesión renal por nefrotoxinas, diuréticos o en la
diabetes.
o La demostración de una concentración de magnesio (II) en el plasma baja indica una
deficiencia grave, mientras que una deficiencia de magnesio (II) en el límite puede darse
hasta y todo cuando la concentración de magnesio (II) está dentro del intervalo de
referencia

ENFERMEDAD ÓSEA
El hallazgo que un paciente tiene hipercalcemia o hipocalcemia no implica que tendrá
unos cambios óseos marcados. Por el contrario, puede aparecer una enfermedad ósea grave
mientras que la concentración de calcio (II) en el plasma parece completamente fisiológica. Las
principales enfermedades óseas son las siguientes:

o Osteoporosis.
o Osteomalacia y raquitismo.
o Enfermedad de Paget.
 METABOLISMO ÓSEO

El hueso se destruye y se renueva constantemente en un proceso de remodelación ósea.

El médico que atiende a los pacientes con una enfermedad ósea necesita conocer hasta qué
punto el hueso se destruye y, por tanto, si se está creando hueso nuevo. Los marcadores
bioquímicos de reabsorción ósea y de formación ósea pueden ser útiles para valorar la extensión
de la enfermedad, así como monitorizar el tratamiento.

La excreción urinaria de hidroxiprolina, derivada de la degradación de colágeno, puede

utilizarse para monitorizar la reabsorción ósea. Sin embargo, la excreción urinaria de
hidroxiprolina está marcadamente influida por la gelatina de la dieta. Un candidato podría ser
otro producto de la degradación del colágeno: los fragmentos de la molécula que contienen
enlaces transversales de piridinio. La desoxipiridinolina es uno de ellos, es específica de hueso,
y no se metaboliza ni está influida por la dieta.

La concentración catalítica de fosfatasa alcalina en el plasma se ha utilizado

tradicionalmente como indicador de renovación ósea. Los osteoblastos que están bajo el
entramado de colágeno y la matriz mineral del hueso tienen un elevado contenido catalítico de
esta enzima. La actividad osteoblástica aumentada se observa como una concentración
catalítica elevada de la fosfatasa alcalina en el plasma. De hecho, los niños que tienen un
crecimiento óseo activo en comparación con los adultos tienen una concentración catalítica de
fosfatasa alcalina “normal” en el plasma que es mayor. No sin embargo, la fosfatasa alcalina
también es producida por las células que se alinean en los canalículos biliares y es un marcador
de colestasis. Puede medirse la concentración de la isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina, pero
se necesita un marcador más específico y sensible.

La osteocalcina reúne algunos de estos requisitos. La sintetizan los osteoblastos y es un

importante componente no colágeno del hueso. No toda la osteocalcina que produce un
osteoblasto se incorpora a la matriz ósea. Una parte es liberada en el plasma y proporciona un
indicador sensible de la actividad osteoblástica. Esta medida se encuentra disponible en
laboratorios especializados.

OSTEOMALACIA Y RAQUITISMO

La osteomalacia es el nombre que se da a la mineralización defectuosa de los huesos en

los adultos. El raquitismo se caracteriza por defectos en la mineralización de los huesos y los
cartílagos en los niños. La deficiencia de vitamina D fue en otra época la causa más frecuente de
raquitismo y osteomalacia, pero la adición de vitamina D a los alimentos casi ha eliminado la
enfermedad, salvo en las personas de avanzada edad institucionalizados o que viven solos y en
algunos grupos étnicos. Las mujeres de avanzada edad, asiáticas y con una dieta básicamente
vegetariana tienen un riesgo especialmente elevado. El estado de la vitamina D puede valorarse
mediante la medida de la concentración del principal metabolito circulante, el calcidiol, en el
plasma.
 En la osteomalacia grave debida a deficiencia de vitamina D, la concentración de calcio
(II) en el plasma disminuye y consecuentemente se produce un aumento de la
secreción de PTH. La concentración catalítica de fosfatasa alcalina en el plasma
también se encontrará aumentada. Otros signos óseos de osteomalacia y
raquitismo también son compartidos por otras enfermedades óseas.

ENFERMEDAD DE PAGET

La enfermedad de Paget es frecuente y se caracteriza por un aumento de la actividad

osteoclástica que da lugar a un incremento de la reabsorción ósea. La actividad osteoblástica
aumentada repara el hueso reabsorbido, pero el nuevo hueso se deposita de una forma
desorganizada. La presentación clínica es casi siempre dolor óseo, que puede ser especialmente
importante. La concentración catalítica de fosfatasa alcalina en el plasma está elevada y la
excreción urinaria de hidroxiprolina también.

Esto ofrece una forma de monitorizar la evolución de la enfermedad.

A pesar de que se ha propuesto una etiología vírica de la enfermedad de Paget, la causa

sigue sin estar despejada.

o Raquitismo.
o Osteomalacia y osteoporosis.

El raquitismo se produce en niños con deficiencia de vitamina D prolongada. El hueso

no puede mineralizar, pero sigue creciendo, con lo que los huesos son blandos, no son
resistentes y los huesos que deben aguantar peso (brazos y piernas) se curvan. Nos los adultos
los huesos ya no crecen, pero tienen un continuo repuesto, remodelándose. La remodelación
requiere la desmineralización y mineralización constante. Así, en los adultos con deficiencia de
vitamina D, la matriz de colágeno se conserva, pero se pierde progresivamente el mineral (los
huesos se vuelven blandos) produciéndose osteomalacia

OTROS TRASTORNOS ÓSEOS

 Los siguientes son algunos ejemplos:

o Raquitismo dependiendo de la vitamina D, tipos 1 y 2: Son enfermedades óseas raras

que derivan de trastornos genéticos que incapacitan para producir el metabolito activo
de la vitamina D o defectos de los receptores que no permiten que la hormona actúe.
o Calcinosis tumoral: Se caracteriza por calcificación ectópica en torno a las
articulaciones.
o Hipofosfatasia: Es una forma de raquitismo u osteomalacia que se debe a una
deficiencia de fosfatasa alcalina.
o Raquitismo hipofosfatémico: Se cree que es consecuencia de un defecto tubular renal
en el transporte de fosfato.
o Osteoporosis: Este cuadro se caracteriza por una reabsorción ósea defectuosa.
o Osteogénesis imperfecta.

MAGNITUDES BIOQUÍMICAS EN LOS TRASTORNOS DE Ca (II) O ENF. ÓSEA

El papel del laboratorio de bioquímica en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes

con trastornos de calcio (II) y enfermedad ósea es medir las concentraciones de calcio (II),
albúmina, fosfato y fosfatasa alcalina en el plasma como exámenes básicos. Las magnitudes
bioquímicas por el seguimiento que pueden medirse son las siguientes:

o Concentración de paratirina (PTH) en el plasma.

o Concentración de magnesio (II) en el plasma.
o Excreción urinaria de calcio (II).
o Concentración de calcidiol en el plasma.
o Excreción urinaria de hidroxiprolina.
o Concentración de osteocalcina en el plasma.

RESUMEN

o La concentración catalítica de fosfatasa alcalina en el plasma es un marcador de

formación ósea. La excreción de hidroxiprolina urinaria es un marcador de reabsorción
ósea. Se están estudiando mejores marcadores de la renovación ósea.
 o La osteomalacia debida a deficiencia de vitamina D puede confirmarse como un hallazgo
de una baja concentración de calcidiolo. En la enfermedad grave, la concentración
catalítica de fosfatasa alcalina en el plasma estará aumentada. La concentración de
calcio (II) puede disminuir y habrá un incremento correspondiente de la paratinina.
o El marcador bioquímico característico de la enfermedad de Paget es una concentración
catalítica de fosfatasa alcalina en el plasma muy aumentado, como consecuencia de una
renovación ósea incrementada.

OSTEOPOROSIS

La osteoporosis es un gran problema de salud pública. Se calcula que 1 de cada 4 mujeres

y 1 de cada 20 hombres por encima de los 60 años tendrá una fractura ósea relacionada con la
osteoporosis.

Es una causa mayor de morbilidad y mortalidad en la gente de avanzada edad.

La osteoporosis se caracteriza por una reducción de la masa ósea por unidad de volumen
(densidad ósea). La composición de la matriz ósea es esencialmente normal, pero hay poca
cantidad de ella. Las áreas corticales de los huesos son más delgadas de lo normal y las
trabéculas son más pequeñas y menos extensas.

Ambos sexos muestran una pérdida ósea progresiva a lo largo de la vida, pero las
mujeres pierden hueso rápidamente en los años posteriores a la menopausia. Esto se denomina
osteoporosis primaria y es de causa desconocida.

La pérdida acelerada de hueso que da lugar a osteoporosis secundaria puede ser

causada por:

o Algunos fármacos, especialmente el uso prolongado de corticoides o heparina.

o Inmovilización.
o Consumo de tabaco.
o Etanol.
o Síndrome de Cushing.
o Insuficiencia gonadal.
o Hipertiroidismo.
o Enfermedad gastrointestinal.

DIAGNÓSTICO:
 Se precisan medidas seriadas de la densidad ósea por demostrar la pérdida de hueso, a
pesar de con frecuencia diagnóstico se puede realizar en el momento de la presentación clínica
con una sola medida. Se pueden requerir meses o años para cuantificar la pérdida ósea.

Para muchos pacientes la primera indicación de la enfermedad es la aparición de una

fractura vertebral por compresión, una fractura del extremo distal del radio o una fractura del
cuello del fémur. Las fracturas por “aplastamiento” pueden producirse lentamente y ser
relativamente indoloras durante un período prolongado de tiempo.

PAPEL DEL LABORATORIO DE BQ CLÍNICA:

Las magnitudes bioquímicas no pueden utilizarse para diagnosticar la osteoporosis

primaria o monitorizar la pérdida acelerada de hueso para que los valores de las magnitudes
bioquímicas comunes se superponen en personas sanas y en pacientes con el trastorno. Las
magnitudes bioquímicas son útiles para el diagnóstico del hipertiroidismo, la insuficiencia
gonadal o el síndrome de Cushing, que causa osteoporosis secundaria. La osteoporosis puede
presentarse junto con osteomalacia, en este caso es útil la monitorización bioquímica.

TRATAMIENTO:

El objetivo actual es la prevención, mejor que el tratamiento. Debe empezar la infancia

con una dieta y un ejercicio adecuado. El predictor más potente de osteoporosis es la masa
esquelética a los 16 años.

Una vez que se ha alcanzado la madurez esquelética, lo que puede conducir a

osteoporosis es la cuantía de la pérdida ósea posterior. La utilización de corticoides debe
minimizarse. Es importante de dejar de fumar. En la menopausia, la terapia hormonal sustitutiva
es beneficiosa, no sólo por el alivio de los síntomas menopáusicos sino también por prevenir la
pérdida rápida de hueso. De hecho, la protección cardiovascular es también un beneficio
asociado a este tratamiento.

Cuando la osteoporosis está establecida, las opciones terapéuticas ya no son

satisfactorias. Se han propuesto suplementos de calcio (II) oral, estrógenos y fluoruros. Los
bifosfonatos pueden ser beneficiosos.
BIOQUÍMICA CLÍNICA Y PATOLOGÍA MOLECULAR
Tema 3-Bioquímica clínica endocrinológica

PARTE 1-CONTROL ENDOCRINOLÓGICO/FUNCIÓN HIPOFISIARIA

INTRODUCCIÓN
La bioquímica clínica puede medir biomoléculas, lípidos, proteínas, carbohidratos, etc.,
pero también hay una parte muy importante de esta ciencia que se dedica a medir enzimas y
hormonas.

La endocrinología es el estudio de las hormonas, agentes químicos, que son secretados

a la sangre por glándulas especializadas para influir en la actividad de las células situadas en
lugares lejanos del organismo (autocrina, paracrina y endocrina).

REGULADORES BIOQUÍMICOS
Todas estas hormonas actúan a través de proteínas receptoras, que pueden encontrarse
sobre la superficie celular o dentro de las células diana, desencadenando una secuencia de
acontecimientos que terminan en una respuesta biológica.

o Péptidos o proteínas: mayoría, pequeñas (hipotalámicas) o grandes (gonadotropinas

hipofisiarias).
o Derivados de aminoácidos: adrenalina y hormonas tiroideas.
o Hormonas esteroideas: todas las que derivan del colesterol.

La detección de la hormona en sangre es una medida muy sensible y complicada que se

realiza mediante radioinmunoensayo o el uso de anticuerpos monoclonales, que han permitido
aumentar la sensibilidad y la especificidad de las pruebas clínicas.

Dependiendo de las propiedades químicas de la hormona, esta tendrá receptores

específicos en la célula y se transportará unida o no a una proteína. Las hormonas esteroideas y
tiroideas deben estar unidad a glucoproteínas transportadoras de hormonas para poder
transportarse.

La fracción de hormona que no se encuentre unida a estas glucoproteínas será la

hormona libre, la que será biológicamente activa.

La secreción hormonal está sometida a diferentes influencias y factores que la controlan,

como son:

o Agentes estimulantes e inhibidores, pueden influir sobre la síntesis o liberación de la

hormona ➔ péptidos hipotalámicos o neurotransmisores.
o Liberación de forma pulsátil ➔ GnRH.
o Feedbacks, que pueden venir dados por la hormona o por un metabolito asociado a la
acción de esa hormona.
o Ritmos circadianos, pudiendo tener concentraciones máximas durante el día o la noche
➔ corticotropina, prolactina, tirotropina, somatotropina y PTH.
o Alteración de la hormona por estados concretos, como estrés, otras hormonas o
fármacos, que pueden modular las repuestas endocrinas normales.

Como resultado de todo esto, la concentración de hormona en plasma suele variar, por
lo que la medida de un momento determinado no da una información relevante. Para ver bien
la relevancia de la hormona es más interesante ver la acumulación de esta hormona durante un
cierto tiempo, en la orina.

Una enfermedad endocrinológica puede definirse como una hipo o hipersecreción de

una hormona, por un fallo en las glándulas secretoras o en los receptores de las células diana.

PRUEBAS FUNCIONALES EN LAS ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS

o Prueba de tolerancia a la glucosa: sobrecarga oral de glucosa; diagnóstico de diabetes

mellitus, investigación de la respuesta a somatotropina en la acromegalia.
o Cuando se produce sobrecarga de glucosa, la hormona del crecimiento
disminuye. En acromegalia hay mucha somatotropina u hormona del
crecimiento y cuando se produce la sobrecarga con glucosa esto no sucede, no
disminuyen los niveles de hGH.
o Prueba de la estimulación de la secreción de tirotropina con protirelina (fármaco
análogo a TRH): en personas sanas, la hipófisis nota la llegada del análogo y libera TSH
y prolactina.
o Cuando hay un exceso de hormona tiroidea hay un feedback muy potente a
nivel hipofisiario. Si administramos el análogo y no hay liberación puede
deberse a que haya un feedback muy potente que está contrarrestando este
estímulo.

o Prueba de la estimulación de la secreción de gonadotropinas con gonadorelina: en

adultos sanos, gonadorelina da lugar a una gran liberación de LH (lutropina u hormona
luteoestimulante) y pequeña liberación de FSH (hormona foliculoestimulante). Esta
prueba se utiliza para ver un posible fallo en las células secretoras de gonadotropinas
de la hipófisis.

o Prueba de la estimulación de la secreción de cortisol con tetracosactida: la

administración de este fármaco estimula el córtex suprarrenal. En la enfermedad de
Addison hay una respuesta inadecuada de cortisol.

o Prueba de hipoglucemia inducida por insulina: la administración de insulina provoca

una hipoglucemia en pacientes sanos. En pacientes con enfermedad de Cushing, con
exceso de cortisol, esta respuesta no se da. También se utiliza para el estudio de
deficiencia en somatotropina e hipopituitarismo.
 o Prueba de inhibición de la secreción de cortisol con dexametasona: análogo del cortisol
que inhibe la producción de corticotropinas por la hipófisis y, por tanto, la secreción de
cortisol por las suprarrenales, por lo que se utiliza para el diagnóstico de Cushing, en el
que hay una secreción de cortisol constitutiva y esta inhibición no se dará.

o Prueba combinada de función hipofisiaria anterior: administración simultánea de

insulina (estimula secreción de corticotropina, somatotropina y prolactina), TRH
(estimula tirotropina y prolactina) y GnRH (estimula FSH y LH).

FUNCIÓN HIPOFISIARIA
La hipófisis es una estructura secretora compleja, compuesta por vasos sanguíneos,
tejidos nerviosos y células secretoras, situada en la base del cráneo.

Es un órgano muy pequeño que controla múltiples funciones corporales y que se divide
en hipófisis anterior o adenohipófisis e hipófisis posterior o neurohipófisis.

o Hipófisis anterior: hormonas estimulantes e inhibidoras que llegan a los capilares

o Hipófisis posterior: terminaciones nerviosas que derivan del hipotálamo

El hipotálamo regula la función hipofisiaria, y está conectada a él por una serie de

capilares sanguíneos y fibras nerviosas.
 HORMONAS DE LA HIPÓFISIS ANTERIOR

o Tirotropina (TSH): actúa sobre la glándula tiroides provocando la secreción de

hormonas tiroideas
o Corticotropina: actúa sobre el córtex suprarrenal provocando la secreción de cortisol
o Lutotropina (LH) y folitropina (FSH): gonadotropinas estimulantes de los ovarios en
mujeres y testículos en hombres para la secreción de hormonas sexuales y estimulación
de los procesos reproductivos
o Somatotropina u hormona del crecimiento: actúa sobre muchos tejidos modulando su
metabolismo. Los combustibles metabólicos, a su vez, modifican la secreción de
somatotropina.
o Prolactina: actúa sobre las glándulas mamarias, controlando la lactancia, y, en
concentraciones elevadas, alteran la función gonadal.

HIPERPROLACTINEMIA:

Secreción masiva de prolactina, muy común, que puede causar infertilidad, tanto en
hombres como en mujeres, y que está provocada, mayoritariamente, por un prolactinoma
(tumor en la glándula).

Las causas de la hiperprolactinemia pueden ser: estrés, fármacos, hipotiroidismo

primario (estimulación por aumento de TRH) u otras enfermedades hipofisiarias, prolactinoma
o una hipersecreción idiopática, que puede ser debida a la secreción alterada de dopamina,
factor hipotalámico que inhibe la prolactina.

Los dos últimos trastornos son los más peligrosos, una vez se ha descartado las otras
causas, y es necesario diferenciarlos. La diferenciación se da mediante radiología de la hipófisis
y pruebas funcionales de la secreción de prolactina; en la hiperprolactinemia idiopática, a
diferencia de la prolactinoma, se observa un aumento de prolactina en plasma tras la
administración de protirelina, lo que puede ayudar a diferenciarlos.

HORMONAS DE LA HIPÓFISIS POSTERIOR

Las neuronas hipotalámicas sintetizan vasopresina y oxitocina, que pasan a través de las
fibras nerviosas anoxales hasta la hipófisis posterior, donde se almacenan en unos gránulos
cercanos a las venas sistémicas
 o Vasopresina: reabsorción de agua, estímulo de naturaleza no osmótico.
o Estimulada por aumento de la osmolalidad plasmática a través de los
osmorreceptores hipotalámicos, disminución del volumen sanguíneo por los
barorreceptores cardiacos, estrés y nauseas. También puede aumentarse su
secreción si se produce un tumo hipofisiario en glándula anterior.
o Oxitocina: contracciones uterinas y estímulo de la leche materna.
o Liberación en respuesta a la succión del pecho y a la contracción uterina al
principio del parto.

TUMORES HIPOFISIARIOS
Los tumores hipofisiarios o endocrinos pueden clasificarse en función de su localización
(“in situ” o ectópicos) y en función de si secretan o no hormonas (funcionales y no funcionales).

El tratamiento varía en función del tumor. Los más frecuentes son los microadenomas
que secretan prolactina y pueden tratarse médica o quirúrgicamente, también se puede recurrir
a la irradiación externa o a los implantes radioactivos.

HIPOPITUITARISMO
Cuadro poco frecuente en el que se da un fallo en una o más de las funciones
hipofisiarias, posiblemente causada por un tumor, infarto, traumatismo, malformación
congénita, infección o trastorno hipotalámico.

La presentación clínica de este trastorno varía con la edad; en niños puede darse como
una baja altura y un retraso en el crecimiento, mientras que en individuos en edad reproductiva
se puede dar una amenorrea (ausencia de menstruación) o infertilidad.

TRASTORNOS DE CRECIMIENTO Y ACROMEGALIA

o Dos primeros años: crecimiento rápido influido por las condiciones del útero y la
adecuación de la nutrición en el periodo posnatal.
o Alrededor de 9 años: periodo relativamente estable, controlado por la somatotropina u
hormona del crecimiento. Si la hipófisis no produce suficiente somatotropina, la
velocidad de crecimiento en esta etapa se puede reducir mucho y el niño tendrá una
estatura baja.
o Pubertad: crecimiento mediado por somatotropina y, conjuntamente, las hormonas
sexuales.

El crecimiento está regulado por la somatotropina, tiroxina, cortisol, los esteroides

sexuales, insulina y una serie de factores de crecimiento paracrinos que intervienen en el
crecimiento favoreciendo los efectos de la somatotropina.

INSUFICIENCIA DE SOMATOTROPINA

La insuficiencia de esta hormona es una causa rara del retraso del desarrollo físico y es
importante distinguir entre los niños con un crecimiento lento y los que sufren un retraso de
crecimiento por causa de una enfermedad, que tienen una estatura baja dentro de la
variabilidad biológica de la población.

La baja estatura puede deberse a muchos factores: padres de baja estatura,

enfermedades hereditarias (acondroplasia), malnutrición, enfermedad sistémica crónica,
gastrointestinal o respiratoria y trastornos hormonales.

Para monitorizar el crecimiento de los niños según su edad existen normogramas, que
establecen si un niño es bajo con respecto a su edad cronológica.

La deficiencia de somatotropina puede existir desde el nacimiento o deberse a un fallo

en la hipófisis anterior. Hay diferentes estímulos para comprobar si la hipófisis está funcionando
de manera correcta:

o Somatotropina aumenta en respuesta al ejercicio, que puede utilizarse como prueba

preliminar.
o También aumenta durante el sueño, por lo que una concentración elevada en una
muestra nocturna puede excluir la deficiencia de esta hormona.
o La falta de secreción de somatotropina tras la administración de clonidina, un potente
estimulante, es diagnóstica.

Para el tratamiento de esta enfermedad, se utiliza una somatotropina fabricada

mediante ingeniería genética para aquellos niños que presentan deficiencia en esta hormona.
Debe administrarse por vía intramuscular, ya que, al ser una proteína, si se administra por vía
oral el sistema digestivo la degradaría, impidiendo su función.

CRECIMIENTO EXCESIVO

El exceso de somatotropina en los niños se caracteriza por un crecimiento lineal

excesivamente rápido (gigantismo), causado por:

o Tumor hipofisiario (raro).

o Hiperplasia suprarrenal congénita.
o Hipertiroidismo.
o Trastornos hereditarios, como el síndrome de Klinefeiter (XXY).

ACROMEGALIA
 En edades posteriores, el aumento de la secreción de somatotropina tras la fusión de
las epífisis óseas provoca acromegalia, que suele estar causado por un adenoma hipofisiario.

Los individuos con este trastorno se caracterizan por unos rasgos faciales toscos,
engrosamiento de los tejidos cartilaginosos, manos con forma de pala, prognatismo (mandíbula
muy prominente) e intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus.

La concentración de somatotropina en plasma está elevada, pero puede deberse a una

respuesta episódica, como el estrés, por lo que se necesitan otros parámetros para el
diagnóstico:

o Prueba de tolerancia de glucosa: una persona sana sufre inhibición de secreción de

somatotropina en respuesta a una sobrecarga de glucosa, por lo que en individuos con
acromegalia no se producirá esa disminución
o Factor de crecimiento insulinoide 1: una presencia elevada de este factor de
crecimiento en plasma confirma el diagnóstico.

Los tumores que causas este exceso de secreción hormonal pueden tratarse mediante
cirugía, radioterapia o fármacos como octreótido (análogo de somatostatina) y bromociptina.
PARTE 2-FISIOPATOLOGÍA TIROIDEA

FISIOPATOLOGÍA TIROIDEA
Tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) son las hormonas tiroideas, que se sintetizan en la
glándula tiroides mediante yodación y emparejamiento de dos moléculas de tirosina con la
proteína tiroglobulina.

La hormona secretada y circulante mayoritaria es la tiroxina, sin embargo,

triyodotironina es biológicamente más activa, por lo que la mayoría de los tejidos periféricos, en
especial el hígado y el riñón, tienen la capacidad de captar T4 y desionizarla a T3.

GLÁNDULA TIROIDEA

Formada por dos lóbulos unidos entre sí mediante puentes, situados a cada lado de la
tráquea, en la garganta. Tiene un aporte de sangre muy abundante y es responsable de la
secreción de las hormonas tiroideas.

Las hormonas tiroideas se forman a partir de los residuos de tirosina que forman parte
de la tiroglobulina y de yodo que la glándula capta de la circulación.

La glándula tiroides está formada por folículos. En el interior se encuentra el coloide y

está rodeado por una cápsula de tejido conectivo.

Los folículos tienen una parte basal y otra apical, ya que presentan polaridad funciona,
donde se realizan los diferentes procesos para la síntesis de estas hormonas.

o Membrana basal: en contacto con los capilares sanguíneos, produce la captación de

yodo y liberación de las hormonas tiroideas.
o Membrana apical: en contacto con el coloide intrafolicular.
PROCESO DE SÍNTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS:

1. La célula folicular sintetiza tiroglubulina.

2. A su vez, la célula capta yodo a través de un cotransporte con sodio.
3. Estos dos elementos son translocados al coloide, donde, mediante enzimas, el yodo se
añade a la tiroglobulina para formar T3 y T4.
4. La molécula de tiroglobulina con el yodo vuelve de nuevo a la célula.
5. Enzimas intracelulares separa T3 y T4 de la proteína.
6. T3 y T4 libres se liberan a la circulación.

Las hormonas tiroideas son esenciales para la maduración y el metabolismo de todos los
tejidos del organismo y sus efectos son diversos:

o Proteínas y glúcidos: influyen sobre su síntesis y catabolismo

o Lípidos: en hipotiroidismo, se observa una concentración en plasma elevada de
colesterol, debido a la reducción de su metabolismo por una alteración en la regulación
de los receptores de las LDL en las membranas celulares hepáticas, con un consecuente
fracaso en su excreción a través del intestino.

Las hormonas tiroideas son hidrofóbicas, su receptor se encuentra en el núcleo, y, en su

mayoría, se transportan unidas a proteínas: globulina enlazante de tiroxina, albúmina y
transtirretina. Las concentraciones de hormona libre son importantes para sus efectos
biológicos, incluyendo el control por retroacción sobre la hipófisis y el hipotálamo.

La TRH se secreta por el hipotálamo a causa de la síntesis de hormona TSH por parte de
la hipófisis anterior. TSH (tirotropina) estimula la producción de hormonas tiroideas por la
glándula y se regula por un feedbak negativo mediado por las hormonas tiroideas no unidas a
proteína circulante

o Si un paciente produce demasiada concentración de hormonas tiroideas, se inhibe la

TSH circulante.
o Si la tiroides no está secretando suficientes hormonas, las concentraciones de TSH en
plasma será muy elevada, en un intento de estimular la glándula para aumentar su
secreción.

Las magnitudes tiroideas en el diagnóstico de una enfermedad tiroidea son, en primera

línea, la concentración de tirotropina y tiroxina en plasma. A veces es necesario conocer el
transporte plasmático de estas hormonas, ya sea midiendo la hormona no unida o la
concentración de globulina enlazante, para valorar el estado tiroideo de un paciente.
 La prueba de estimulación de la secreción de tirotropina con proteína supone una
inyección intravenosa de protirelina y la medida de la concentración de tirotropina en plasma
secretada en respuesta a la estimulación, que se utiliza para:

o Estudio de trastornos hipofisiarios: si la hipófisis no puede sintetizar TSH, hay una

estimulación de la secreción inferior a lo normal
o Estudios de hipertiroidismo: si hay una concentración elevada de T4 en plasma que
inhibe la hipófisis, la respuesta de tirotropina estará alterada

Del mismo modo que la diabetes, la presencia de auto Ac del tejido tiroideo en plasma
puede ser útil el diagnóstico, como prueba de la destrucción de la glándula.

El bocio es una hiperproliferación de la glándula tiroidea asociada tanto a hiper o

hipotiroidismo como eutiroidismo (normal) y, por tanto, asociarse a concentraciones tanto altas,
bajas como normales de hormona tiroidea en plasma.

HIPOTIROIDISMO
Trastorno asociado a una deficiencia de hormonas tiroideas ya sea por un fallo en la
propia glándula tiroides (hipotiroidismo primario) o bien por un fracaso de la hipófisis para
secretar TSH (hipotiroidismo secundario).

Este trastorno se caracteriza por: letargia y cansancio, intolerancia al frio, aumento de

peso, sequedad y aspereza de la piel y el pelo, ronquera, relajación lenta de los músculos y los
reflejos tendinosos y otros signos que incluyen anemia, demencia, estreñimiento, bradicardia,
rigidez muscular, síndrome del túnel carpiano, infertilidad y galactorrea.

La mayoría de los casos de hipotiroidismo aparecen como consecuencia de la

destrucción autoinmune de la glándula tiroides (enfermedad de Hashimoto) o un del
tratamiento radio o cirugía del hipertiroidismo.

Este trastorno también puede estar causado por fármacos, deficiencia de tirotropina por
hipopituitarismo, defectos congénitos como bloqueo en la síntesis de hormonas tiroideas o
resistencia del órgano diana y deficiencias graves del yodo.
 El tratamiento se basa en terapia sustitutiva con T4, ya que la hormona está disponible
fácilmente es una forma estable y pura. La monitorización de las concentraciones de TSH puede
ser útil para ver la adecuación del tratamiento que debe mantenerse de por vida.

En personas sanas, el factor que regula la concentración de TSH en plasma es el control

por retroacción de la T4 sobre la hipófisis y, en menor medida, sobre el hipotálamo.

La TSH tiene un ritmo diurno, presentando un máximo de concentración al medio día y

un valor mínimo a media noche.

En la enfermedad sistémica, la regulación de la secreción de tirotropina, tiroxina y

triyodotironina, y el metabolismo subsecuente de estas hormonas, está alterada

HIPERTIROIDISMO
La tirotoxicosis aparece cuando los tejidos estás expuestos a concentraciones elevadas
de hormonas tiroideas. Se refiere a la hiperactividad de la glándula tiroides, aunque también
puede deberse a una ingestión excesiva de tiroxina o, raramente, una estimulación hipofisiaria
aumentada en la tiroides.

Este trastorno se caracteriza por: pérdida de peso aún teniendo hambre normal,
sudoración e intolerancia al calor, taquicardia sinusal o fibrilación auricular, agitación y
temblores, debilitación muscular generalizada, angina e insuficiencia cardiaca, diarrea,
oligomenorrea e infertilidad, bocio, retracción palpebral (el párpado no cubre el globo ocular) y
exoftalmia (predominancia del globo ocular).

La mayoría de los casos de hipertiroidismo aparecen como consecuencia de la

enfermedad de Graves, una patología autoinmune en la que los Ac contra el receptor de TSH en
la superficie de las células limitan la acción de la hormona hipofisiaria.

El hipertiroidismo también puede estar causado por bocio multinodular tóxico,

adenoma tóxico solitario, tiroiditis, administración exógena de yodo y fármacos con yodo o
ingestión excesiva de tiroxina y triyodotironina.

El diagnóstico de esta enfermedad se da mediante la detección de concentraciones de

hormona TSH disminuida y hormona T4 aumentada, que confirma el hipertiroidismo primario.

A veces, el diagnóstico mediante esta medida es confuso, ya que la concentración de

tiroxina en plasma no siempre refleja el estado metabólico, debido a los cambios de
concentración de la proteína transportadora.

Por ejemplo, durante el embarazo, los estrógenos circulantes elevados estimulan la

síntesis de globulina enlazante de tiroxina en el hígado, por lo que su concentración en plasma
estará por encima del intervalo fisiológico, aunque la hormona libre se encuentre dentro del
intervalo.

Aunque el diagnóstico principal para el diagnóstico de este trastorno es la tiroxina no

unida a proteína, otra magnitud apropiada es la concentración de tirotropina, ya que la
secreción hipofisiaria de tirotropina es muy sensible a los cambios en la concentración de
tiroxina no unida a proteína.

La enfermedad de Graves puede tratarse de tres maneras:

o Fármacos antitiroideos (carbimazol): tienen su principal aplicación en los pacientes más

jóvenes.
o Radioyodo: Tratamiento con 13I, suele utilizarse en pacientes de avanzada edad, la
mayoría requiere tratamiento sustitutivo con tiroxina.
o Cirugía: muchos pacientes sometidos a tiroidectomía subtotal precisan una terapia
sustitutiva con tiroxina. A veces, las glándulas paratiroideas pueden dañarse y el
paciente puede sufrir hipocalcemia después de la intervención debido a la falta de PTH.
PARTE 3-FISIOPATOLOGÍA SUPRARRENAL

FISIOPATOLOGÍA SUPRARRENAL
Las hormonas de las glándulas suprarrenales son esenciales para la supervivencia y hay una gran
variabilidad, que se secretan por las diferentes partes de la glándula-

o El córtex suprarrenal es la fuente principal de las dos hormonas esteroideas

importantes: aldosterona y cortisol.
o La médula suprarrenal es histológicamente diferente, sus células sintetizan, almacenan
y secretan adrenalina, noradrenalina y dopamina.

CORTISOL

Hormona producida en la zona fasciculata y la zona reticularis del corte suprarrenal,

producto final de una cascada de hormonas fabricadas por el eje hipotálamo-hipófisis-
suprarrenal.

o Corticoliberina (CRH): secretada por el hipotálamo.

o Corticotropina (ACTH): secretada por la hipófisis anterior, bajo control de CRH, para
mantener las zonas fascicular y reticular del córtex y para estimular la secreción de
cortisol.

Debido a que son hormonas esteroideas, las células del córtex presentan numerosos
receptores de LDL, que les permite captar colesterol rápidamente y sintetizar estas hormonas a
partir de él.

El cortisol es una hormona importante, con efectos en muchos tejidos, que favorece la
gluconeogénesis del hígado al proporcionarle los sustratos gracias a funciones como:

o Descomposición de las proteínas del músculo y el tejido conjuntivo.

o Liberación de glicerol y ácidos grasos no esterificados del tejido adiposo.

Los glucocorticoides son los esteroides naturales o sintéticos con efectos similares al
cortisol, que pueden actuar como agentes antiinflamatorios o inmunosupresores.

ANDRÓGENOS SUPRARRENALES

Las zonas fascicular y reticular del córtex suprarrenal también producen andrógenos
(androstenodiona, deshidroeplandrosterona), probablemente derivados de la conversión
periférica de testosterona.

En mujeres, el córtex es una de las fuentes más importantes de andrógenos y la principal

fuente de testosterona. En hombres, esta fuente es insignificante en comparación con la
liberación de testosterona por los testículos.
 ALDOSTERONA

Hormona producida exclusivamente en la zona glomerular, controlada por el sistema

renina- angiotensina, que es la responsable de promover la reabsorción de sodio y la excreción
de potasio al riñón.

Los mineralocorticoides son esteroides naturales o sintéticos con actividad similar a la

aldosterona que tienen efectos mineralocorticoides.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA

Es el resultado de un defecto enzimático hereditario en la biosíntesis de corticoides,
alteraciones o mutaciones en algunos enzimas de síntesis que impiden la formación de cortisol
y, como consecuencia, la acumulación de intermediarios.

En neonatos es muy perjudicial y debe ser diagnosticado rápidamente con la presencia

del intermediario, ya que si no se diagnostica el niño puede morir.
 Debido a la falta de cortisol, no hay feedback negativo sobre la hipófisis y la
corticotropina sigue estimulando la biosíntesis de esteroides, que puede causar virilización en
niñas y pubertad precoz en niños.

RELACIÓN DEL CÓRTEX Y LA MÉDULA SUPRARRENAL

Para la supervivencia de un organismo multicelular es esencial que el líquido extracelular
que baña los tejidos esté circulando continuamente de forma que los nutrientes puedan aportar
a las células y los productos de rechazo puedan ser retirados de su entorno.

La médula suprarrenal y los dos sistemas enzimáticos independientes del córtex

suprarrenal actúan en harmonía para asegurar que esto sucede.

La adrenalina y la noradrenalina a través de sus efectos ionotrópicos sobre el corazón y

sus acciones vasoconstrictores sobre las arteriolas mantienen la presión arterial y facilitan la
perfusión tisular.

El cortisol facilita la síntesis de adrenalina y potencia sus efectos vasopresores. El cortisol

también es necesario para la excreción eficiente de agua en el riñón. La aldosterona, mediante
su acción que promueve la reabsorción del ion sodio, mantiene el volumen extracelular.

HIPOFUNCIÓN DEL CÓRTEX SUPRARRENAL ➔ INSUFICIENCIA SUPRARRENAL

La insuficiencia suprarrenal aguda es un trastorno raro que, si no se conoce, puede ser
muy perjudicial.

Debido a su baja incidencia suele pasarse por alto como posible diagnóstico, sin
embargo, una vez se ha efectuado el diagnóstico es fácil de tratar y los pacientes pueden llevar
una vida normal.

o Destrucción selectiva de la corteza: autoinmune, más común, la médula se encuentra

intacta pero la corteza se destruye.
 o Destrucción suprarrenal total: tuberculosis, infecciones bacterianas y micóticas,
carcinoma metastásico, etc. Destrucción o afectación tanto de la corteza como de la
médula.
o Insuficiencia suprarrenal secundaria: deficiencia de corticotropina debida a
enfermedad del hipotálamo o de la hipófisis, médula y zona glomerular intacta y atrofia
de la zona fascicular o zona reticular.

SIGNOS BIOQUÍMICOS

Además de las observaciones clínicas, hay muchos parámetros bioquímicos que pueden
apuntar a una insuficiencia corticosuprarrenal, como son hiponatremia, hiperkaliemia, un
aumento de la concentración de urea en plasma y, en ocasiones, enfermedad de Addison.

Los pacientes con insuficiencia suprarrenal pueden presentar hiponatremia debido a

varios parámetros:

o Ausencia de aldosterona ➔ la falta de aldosterona da lugar a una pérdida patológica

de sodio por el riñón, que provoca una contracción del líquido extracelular causando
hipotensión e insuficiencia prerenal.
o Disminución de sodio y retención de potasio por ausencia de aldosterona, así
como la estimulación de vasopresina, que causa retención hídrica, debido a la
hipovolemia y la hipotensión.
o Ausencia de cortisol ➔ la capacidad del riñón para excretar agua está alterada, por lo
que se produce hiponatremia; por otro lado, el agua corporal está reducido, por lo que
se produce un incremento de la concentración de urea en plasma.
o Debido a la falta de cortisol, se pierde el control por retroacción negativa de
esta hormona en la hipófisis anterior, dando una secreción excesiva de
corticotropina.
o Esta hormona tiene una parte de la secuencia aminoacídica de la hormona
estimulante de los melanocitos, por lo que, cuando se produce una secreción
masiva de corticotropina, los pacientes pueden mostrar oscurecimiento de la
piel y las membranas mucosas.

DIAGNÓSTICO

Si se sospecha de insuficiencia suprarrenal es esencial asegurar que el paciente tenga

una ingestión adecuada de sodio mientras se realizan las exploraciones
 o Prueba corta de estimulación de la secreción de cortisol con tetracosactida: capacidad
del córtex suprarrenal para responder a la corticotropina, ya que tetracosactida es un
análogo de la corticotropina.
o En reposo, el valor debe encontrarse dentro del intervalo de referencia (225
nmol/L); tras la administración del análogo, el valor debe aumentar hasta 500
nmol/L, confirmando el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal primaria.
o Prueba larga de estimulación del córtex suprarrenal con tetracosactida: sustancia de
acción prolongada administrada en dosis farmacológicas durante 3 días, al cuarto día se
realiza una prueba corta con tetracosactida.
o Si se cumplen los criterios de la prueba corta en este segundo caso, la
insuficiencia renal no es de causa primaria, sino una insuficiencia suprarrenal
secundaria.
o Esta prueba se utiliza frente a diagnósticos dudosos en la prueba corta, para
confirmar diagnósticos.

TRATAMIENTO

Cuando se diagnostica la insuficiencia suprarrenal, los pacientes deben iniciar un

tratamiento sustitutivo de por vida con esteroides, como hidrocortisona o mineralocorticoide
α-fludrocortisona.

HIPERFUNCIÓN DEL CÓRTEX SUPRARRENAL

Se puede tratar correctamente en los términos de sobreproducción de sus productos
principales: cortisol, andrógenos suprarrenales y aldosterona.

EXCESO DE CORTISOL

Una exposición excesiva y prolongada de los tejidos corporales al cortisol o cualquier

otro glucocorticoide da lugar al síndrome de Cushing, que se caracteriza por:

o Calvicie e hirsutismo facial en mujeres.

o Acné y enrojecimiento de las mejillas.
o Joroba de búfalo.
 o Adelgazamiento cutáneo y debilidad muscular.
o Osteoporosis.
o Aumento de la grasa abdominal y estrías abdominales.
o Necrosis avascular de la cabeza femoral.
o Hematomas con facilidad y dificultad para curar las heridas.

El cortisol secretado por el córtex suprarrenal supera rápidamente la capacidad

disponible de proteína plasmática transportadora de cortisol, por lo que, el que se encuentra
libre, se filtra a la orina, una medida que se puede realizar cuando se sospecha una hiperfunción
corticosuprarrenal.

Un cociente elevado entre las concentraciones de cortisol y creatinina en una muestra

de orina de primera hora de la mañana es una evidencia suficiente para continuar con la
exploración. Si el resultado de esta concentración es fisiológico se puede excluir el síndrome de
Cushing del diagnóstico

El cortisol presenta unas características algo especiales y su determinación es difícil.

Algunos casos en los que se puede diagnosticas síndrome de Cushing por la medida del cortisol
son:

o Ritmo circadiano: el cortisol se encuentra más elevado por la mañana y en menor

concentración durante la noche, si el paciente no presenta esta diferencia de
concentración sufre Cushing.
o Dexametasona: la imposibilidad de que 1 mg de dexametasona tomado por la noche
disminuya las concentraciones de cortisol por la mañana o la incapacidad para secretar
cortisol en la orina por la noche son signos de Cushing.
o Resistencia a la insulina: ausencia del aumento de cortisol en plasma tras una
hipoglucemia inducida por insulina es signo de Cushing, ya que los pacientes con
sobreproducción de cortisol son resistentes a la insulina.

El síndrome de Cushing puede estar causado por: adenoma hipofisiario, corticotropina

ectópica, adenoma suprarrenal (tumor benigno) y carcinoma suprarrenal (tumor maligno,
secreción alterada y elevada de cortisol).
PARTE 4-FUNCIÓN GONADAL

HORMONAS ESTEROIDES SEXUALES

o Testosterona: principal andrógeno, sintetizado por los testículos en el hombre.
o Estradiol-17β o estrógenos: secretado por los ovarios, varía en concentración en el
plasma coincidiendo con el ciclo menstrual femenino.
o Progesterona: sintetizado por el ovario, se secreta al formarse el cuerpo lúteo,
después de la ovulación.
▪ Cuerpo lúteo: restos del folículo primario. Se nace con número de
óvulos determinado y se van madurando, liberando el óvulo en las
trompas. El resto de la estructura que libera el ovario es el cuerpo lúteo,
que es el principal sintetizador de progesterona porque, en el caso de
fecundación, la mujer prepara el endometrio para que el óvulo
fecundado se implante en el endometrio.

Las hormonas sexuales no son exclusivas de un sexo u otro, las mujeres presentan
concentraciones de testosterona en plasma, sintetizada por el ovario y por el córtex suprarrenal.
El hombre también presenta una concentración baja de estradiol-17β sintetizada por los
testículos.

Estas hormonas también están implicadas en la aparición de las características físicas en

los individuos en la adolescencia, la maduración sexual del individuo.

Testosterona y estradiol-17β circulan por el plasma unidas a proteínas plasmáticas,

principalmente globulina enlazante de hormonas sexuales, que tienen una afinidad mayor por
testosterona que por estradiol.

El estradiol estimula la síntesis de globulina en el hígado, mientras que la testosterona

la inhibe. Cuando se produzca una mayor síntesis de estradiol y, con ello, la síntesis de globulina,
esta se une a la testosterona, dejando libre el estradiol, por lo que se favorecen los efectos
similares al estradiol. Por otro lado, una disminución de la globulina enlazante producirá un
aumento de los efectos androgénicos, al aumentar la concentración de testosterona circulante
libre en plasma.

La secreción de la hormona hipotalámica gonadoliberina (GnRH) estimula la síntesis y

liberación por la hipófisis anterior de dos gonadotropinas: lutotropina (LH) y folitropina (FSH).
Aunque tengan diferentes nombres, ambas actúan de forma conjunta sobre los ovarios, en la
mujer, y en los testículos, en el hombre, estimulando la secreción de hormonas sexuales y en los
procesos reproductivos.

FUNCIÓN GONADAL MASCULINA

Los testículos son los encargados de secretar testosterona y elaborar los
espermatozoides, que se verá influido por la concentración de gonadotropinas y testosterona
en el plasma.

Hay dos tipos de células, principalmente, encargadas de la secreción de estas hormonas:

o Células de Leydig: localizadas en los testículos, encargadas de secretar testosterona, la

hormona más importante en el hombre, gracias al estímulo hipofisiario de la LH
(hormona luteinizante o lutotropina).
o Células de Sertoli: se encuentran en los tubos seminíferos de los testículos, son las
encargadas de regular el desarrollo y la función de las células de Leydig y están
estimuladas por la FSH (folitropina) LH y FSH estimulan y mantienen la
espermatogénesis, mientras que la testosterona es la encargada del crecimiento de la
próstata y el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios masculinos (pelo, voz
ronca y musculatura).

TRASTORNOS DE LAS HORMONAS SEXUALES MASCULINAS

HIPOGONADISMO:

Ausencia o baja función de las gónadas que puede dar lugar a una producción deficiente
de espermatozoides y una secreción disminuida de testosterona.

Esto puede deberse a una deficiencia testicular (trastornos primario o hipogonadismo

hipergonadotrópico) o a un defecto en el hipotálamo o la hipófisis (trastornos secundarios o
hipogonadismo hipogonadotrópico).

o Hipogonadismo hipergonadotrópico: hay baja concentración de testosterona, pero la

concentración de gonadotropina se encuentra dentro de un rango fisiológico.
o Hipogonadismo hipogonadotrópico: la hormona hipofisiaria no está presente o hay un
fallo o alteración en sus receptores.
 Las causas de los trastornos primarios incluyen:

o Defectos congénitos, como el síndrome de Klinefelter (hombres XXY) o agenesia

testicular (ausencia total del testículo por falta de formación y desarrollo en el embrión).
o Defectos adquiridos por agresiones testiculares (infecciones, traumatismos, irradiación
o fármacos citotóxicos).

Los trastornos secundarios pueden deberse a:

o Tumores hipofisiarios.
o Trastornos hipotalámicos, como el síndrome de Kallman (déficit de hormona liberadora
de gonadotropina, GnRH, y reducción o falta del sentido del olfato).

TRASTORNOS DE LA DIFERENCIACIÓN ZEXUAL MASCULINA:

Son extraños, caracterizados por la producción de testosterona alterada, como el

síndrome de feminización testicular, donde los receptores andrógenos están inactivos y los
tejidos diana no responden a la estimulación de la testosterona circulante.

FUNCIÓN GONADAL FEMENINA

La hormona principal es el estradiol, responsable de los caracteres sexuales secundarios
femeninos, la estimulación del crecimiento folicular y el desarrollo del endometrio.

Cuando las mujeres llegan a la madurez sexual se produce una maduración periódica de
las estructuras reproductivas y una preparación por si hay una fecundación del óvulo (ciclo
menstrual), hay una serie de cambios periódicos en hormonas que producen una estimulación
de la ovulación y una preparación de las estructuras para una posible fecundación.

Una parte importante está influenciada por los estrógenos, pero también juegan un
papel importante las hormonas hipofisiarias-hipotalámicas.

Los estrógenos son responsables de los caracteres sexuales secundarios femeninos,

estimulación del crecimiento folicular y el desarrollo del endometrio. Su concentración aumenta
durante el crecimiento y fluctúan cíclicamente durante la vida reproductiva de la mujer, hasta
que llega la menopausia.

Muchos efectos secundarios de la menopausia se deben a la falta de estrógeno. No hay

ovulación, no hay ciclo menstrual y el pico de estrógenos baja.

o Inicio del ciclo: secreción de folitropina, que inicia el crecimiento folicular.

o Mitad del ciclo: secreción de lutotropina, se desencadena la ovulación y el folículo
secundario, una vez liberado el óvulo y gracias a esta hormona, se forma el cuerpo lúteo,
que secreta progesterona y estradiol, preparando el endometrio para la implantación.
 TRASTORNOS DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS

o Infertilidad, amenorrea (ausencia de menstruación) y oligomenorrea (ciclos

menstruales poco frecuentes).
o Hirsutismo: aumento de peso con una distribución según un patrón masculino.
Normalmente es de origen genético, pero puede estar producida por patologías, como
la enfermedad del ovario poliquístico.
o Virilización: poco frecuente pero grave, las concentraciones de testosterona en plasma
están muy elevadas y hay evidencia androgénica excesiva, como hipertrofia del clítoris,
crecimiento de pelo según un patrón masculino, cambio del timbre de voz y atrofia
mamaria. La causa más frecuente son tumores ováricos y suprarrenales.

EXÁMENES DE LOS ANDRÓGENOS EN LAS MUJERES

Una elevada concentración de testosterona en plasma provoca una disminución en la

globulina enlazante de hormonas sexuales, ya que la testosterona inhibe su síntesis en el hígado.

El origen de la testosterona puede conocerse estudiando la concentración de otros

andrógenos, como la androstenediona (ovario) o el sulfato de deshidropiandrosterona (exceso
de andrógenos por la glándula suprarrenal o tumor en la glándula).

INFERTILIDAD
La infertilidad se define como la incapacidad de una pareja de concebir después de un
año de relaciones sexuales regulares sin protección anticonceptiva.

Antes de la exploración física, tanto en el hombre como la mujer, se debe conocer su

historia clínica, como embarazos previos, anomalías congénitas, tabaquismo, fármacos,
enfermedades de transmisión sexual y frecuencia de las relaciones sexuales.

La exploración física busca parámetros que indiquen trastornos hipotalámicos-

hipofisiarios o tiroideos, como el síndrome de Cushing, galactorrea (secreción láctica fuera del
periodo pre y postparto) o hirsutismo (desarrollo excesivo de vello, especialmente en mujeres,
por un trastorno en las glándulas suprarrenales).

o Hombre: examen de semen que detalle el volumen, concentración de espermatozoides,

motilidad (capacidad de moverse frente estímulos) y presencia de espermatozoides
anormales.
o Mujer: anomalías endocrinas en 1/3 de las pacientes, común por disfunción hormonal.

ESTUDIOS ENDOCRINOLÓGICOS DE LA MUJER INFÉRTIL

El estudio de la mujer infértil depende de la fase del ciclo menstrual. Si el ciclo es regular,
se debe medir la concentración de progesterona en plasma a mitad de la fase lútea (día 21).
 Si esta concentración es elevada (> 30 mmol/L) la paciente ha ovulado y no hace falta
realizar otras medidas endocrinológicas, se deben buscar otras causas de infertilidad. Si la
concentración es baja (< 10 mmol/L) no se ha producido ovulación.

Por otro lado, en las pacientes que presentan menstruación irregular o ausente
(oligomenorrea o amenorrea) o que no están ovulado pueden medirse las concentraciones de
diferentes hormonas: estradiol y gonadotropinas, prolactina y andrógenos.

Las causas endocrinas de infertilidad en la mujer son numerosas y diversas:

o Insuficiencia ovárica primaria: concentraciones en plasma de gonadotropinas elevadas

y concentraciones bajas de estradiol (patrón postmenopáusico).
o Terapia hormonal sustitutiva: mantiene el lívido y previene osteoporosis, pero
no restaura la fertilidad.
o Hiperprolactinemia: tanto en hombres como mujeres.
o Enfermedad del ovario poliquístico: concentración elevada de lutropina en plasma y
concentración fisiológica de folitropina.
o Síndrome de Cushing.
o Hipogonadismo hipogonadotrópico.

ESTUDIOS ENDOCRINOLÓGICOS DE LA HOMBRE INFÉRTIL

En el hombre con función gonadal fisiológica y un examen de semen con resultados

fisiológicos no es necesario hacer exploraciones endocrinológicas.

En hombres con hipogonadismo se deben medir las concentraciones de gonadotropinas

y de testosterona en plasma.

Las causas de infertilidad en hombres pueden ser:

o Insuficiencia testicular primaria: las células intersticiales y los túbulos están lesionados,
concentraciones de lutropina y folitropina aumentada y concentraciones de
testosterona disminuida.
o Enfermedad del eje hipotálamo-hipófisis: hipogonadismo hipogonadotrópico,
concentraciones bajas de testosterona y bajas o fisiológicas de gonadotropinas.
o Hiperprolactinemia: causa infrecuente en el hombre.

GONADOTROPINA CORIÓNICA HUMANA (hCG)

Hormona producida durante el embarazo, que se utiliza en las pruebas de embarazo.

Muchos tumores testiculares también producen esta hormona, por lo que puede ser indicativo
de cáncer testicular.

Los métodos antiguos consistían en recoger la orina e inyectársela a una rana, para
comprobar si esta ovulaba o no, para comprobar si una mujer estaba embarazada o no.
 Hoy en día, las pruebas de embarazo se realizan por un test inmunológico miniaturizado.
El test se basa en dos principios:

o Una reacción inmune, una especie de ELISA: Ac marcado que se une a hCG y solamente
se unirá al cuando el Ac primario se encuentre unido a hCG
o En ausencia de hCG, el Ac secundario se eluirá y se pierde la banda que indica el
positivo en el test.
o El Ac primario se encuentra inmovilizado en la matriz del test, en presencia de
hCG esta se unirá al Ac primario y, gracias a esta unión, un Ac secundario
marcado se unirá al complejo y dará coloración.
o Un principio que informa sobre la viabilidad del test, si el test no se encuentra en buenas
condiciones, sirve para comprobar que el negativo obtenido es fiable.
o Es un principio vehiculizado por la orina de la mujer, pero no depende del
embarazo.
BIOQUÍMICA CLÍNICA Y PATOLOGÍA MOLECULAR
Tema 4-Exámenes bioquímicos especiales

PARTE 1-VALORACIÓN NUTRICIONAL DE HIERRO, COBRE, ZINC Y

ETANOL

VALORACIÓN NUTRICIONAL
La dieta debe aportar > 60 nutrientes y cumplir unos requerimientos tanto cuantitativos
como cualitativos. Tenemos en cuenta que en situaciones de estrés se modifican las
necesidades.

BALANCE DE NUTRIENTES

o Digestión/Absorción.
o Transporte hemático:
o Libre.
o Unión en proteínas (ej. el hierro siempre está unido a una proteína llamada
transferrina).
o Complejos.
o Depósito (reservas para cuando el organismo lo requiere): *
o Glucógeno hepático y muscular.
o Tejido adiposo.
o Utilización:
o Acetil-CoA.
o Eliminación:
o CO2.
o H2O.
 o Urea.

*El Acetil-CoA es el elemento primordial de los elementos dietéticos ya que a partir de éste podemos
obtener energía. Para eliminarlo, los glúcidos y lípidos principalmente lo hacemos a partir de CO2 y agua,
y las proteínas también con la urea.

EXPLORACIÓN DEL ESTADO NUTRICIONAL

o Anamnesis (incluir enfermedades que pueden alterar estado nutricional).

o Exploración física:
o Índice de Quetelet o IMC.
o Perímetro de la cintura/cadera.
o Estudios analíticos:
o Albúmina.
o Transtiretina (prealbúmina).
o Transferrina.
o Proteína transportadora de retinol.
o Estudios específicos.

El índice de masa corporal consiste en dividir el peso entre la talla.

Los estudios analíticos consisten en medir las concentraciones de 4 proteínas. Éstas

proteínas dan una utilidad clínica en función de su vida media. Por ejemplo, la albúmina tiene
una vida media de 3 semanas, por tanto, dará información de que hay desnutrición desde al
menos 3 semanas. Transferrina 1 semana. Transtiretina 1-2 días. Proteína transportadora de
retinol de horas.

Los estudios específicos pueden incluir la administración de un isótopo para realizar el

seguimiento.

SÍNDROMES DE ALTERACIÓN NUTRICIONAL

DESNUTRICIÓN:

Inadecuado aporte calórico, habitualmente asociado a un escaso aporte proteico.

o Kwashiorkor: Desnutrición proteica sin déficit calórico notable.

o Provoca retraso en el crecimiento al estar inhibida la síntesis de
somatomedinas.
 o Peso normal.
o Edemas: La deficiencia de aa. Disminuye intensamente la albúmina.
o Hepatomegalia: Acumulación de TAG, ya que la síntesis es normal pero no su
liberación por la alteración de la síntesis de apolioproteínas.
o Marasmo: Déficit calórico sin alteración del aporte proteico.
o Pérdida de peso.
o No aparecimiento de edemas, hipoalbuminemia ni hepatomegalia.

CAUSAS:

o Forma primitiva (pobreza, guerras...).

o Formas secundarias:
o Alteraciones de la ingesta: Anorexia (infecciones, inflamaciones, tumores,
insuficiencias, trastornos endocrinos y las enfermedades psiquiátricas.
o Alteraciones de la motilidad del tubo digestivo.
o Alteración de la digestión y absorción.
o Alteración de la utilización de los nutrientes: aumento de pérdidas (ej.
proteínas en síndrome nefrótico) o aumento del consumo de nutrientes (fiebre,
hipertiroidismo, diabetes, tumores, síndrome de respuesta sistémica a la
agresión).

CONSECUENCIAS:

o Fases de ayuno inicial (1-7 días):

o Hipoinsulinemia.
o Predominio de hormonas.
o Contrarreguladores (glucagón).
o Fase de ayuno prolongado:
o Disminución de la actividad física.
o Modificación de metabolismo renal de glucosa.
o Descenso de actividad del sistema simpático.
o Disminución de la síntesis de somatomedinas.
o Fase final.

En el sistema simpático intervienen las catecolaminas y gasta mucha energía.

Disminución síntesis somatomedinas, entre ellas la hormona del crecimiento.

 Fase final, ya no hay glúcidos, los depósitos de grasa también han terminado. Por tanto
aumenta el consumo de proteínas para la vía GNG, lo que hace que los órganos dejen de
funcionar correctamente.

Los pacientes suelen acabar muriendo de neumonía porque la degradación del tejido
favorece las infecciones.

MANIFESTACIONES:

o Manifestaciones generales:
o Adelgazamiento.
o Astenia y apatía.
o Sensación de hambre atenuada.
o Frío.
o Edema.
o Predisposición a infecciones.
o Manifestaciones órganos:
o Piel: atrofia cutánea con pérdida de elasticidad, curación lenta de heridas...
o Ap digestivo: Disminuyen secreciones gástricas y pancreáticas.
o Ap circulatorio: Bradicardia y disminución P. Arterial.
o Riñón: Reducción capacidad concentración orina (poliuria y nicturia).
o Ap. Locomotor: Atrofia muscular y osteoporosis.
o Gl. Secreción interna: Disminución T3 y T4 y aparición hipogonadismo.
o Datos Bioquímicos:
o Anemia.
o Disminución proteínas plasmáticas.
o Aumento ácidos grasos y cuerpos cetónicos en sangre.
o Acidosis metabólica (CC).

OBESIDAD:

La obesidad es el aumento de la cantidad de grasa corporal que condiciona aumento de

peso. Además del exceso de ingesta calórica es muy importante el descenso en la disipación de
la misma.
 Hipótesis:

o Alteraciones bomba Na+-K ATPasa.

o Reducción de la actividad de los ciclos metabólicos fútiles.
o Disminución de la termogénesis inducida por la dieta en la grasa parda.
o Incrementa la actividad de la lipoproteína lipasa en el tejido adiposo.

Gran cantidad de causas distintas de obesidad. Hay un descenso de la disipación de ésta

energía. Los eritrocitos tienen alteraciones en la bomba Na/K ATPasa, hay menos bombas y hay
menos repuesto de estas células.

El aumento de la actividad de la LPL hace que sean más propensos a acumular grasa.

CONSECUENCIAS:

OTROS COMPONENTES:

Al contrario que la valoración del estado global, los exámenes bioquímicos tienen un papel clave
para identificar los excesos o deficiencias de componentes específicos en la dieta. Pueden ser
útiles las magnitudes relacionadas con componentes plasmáticos y urinarios.

o Vitaminas: Estos compuestos orgánicos no se sintetizan en el organismo pero son

vitales por el metabolismo normal. Generalmente se clasifican por su solubilidad.
o Hipovitaminosis.
o Hipervitaminosis.
o Minerales principales: Elementos inorgánicos presentes en > 5g. Serían Na, K, Cl, Ca, P
y Mg.
o Oligoelementos: Elementos inorgánicos presentes en < 5g.
 Se pueden realizar estudios específicos para ver si hay carencias de algún componente.

Las vitaminas se diferencian por su solubilidad. Las hidrosolubles se pueden eliminar por
vía renal, por tanto, no suelen haber hipervitaminosis. Pero las liposolubles puede haber
hipervitaminosis. Entre los oligoelementos importantes Hierro, Cobre y zinc.

VITAMINAS:

METABOLISMO DE LOS OLIGOELEMENTOS: HIERRO

CONTENIDO Y DISTRIBUCIÓN DEL HIERRO CORPORAL

35-50 mg/kg de peso: 2,5-3,5 g cantidad total.

Distribución:

o Hierro circulante (unión a transferrina).

o Hierro funcional: Sobre todo hemoglobina (unión a grupo hemo).
o Hierro de reserva (en forma de ferritina y hemosiderina).

Importante papel fisiológico (aceptor y donador e-).

 Podemos distinguir 3 tipos de hierro en el organismo. El hierro no puede circular libre
porque puede crear iones superóxido. El hierro forma parte de la fosforilación oxidativa en la
cadena de transporte de electrones. No existe ninguna recuperación de hierro a nivel renal ni
hepático. Entonces hay que hacer una regulación de la absorción.

CINÉTICA DEL HIERRO

El metabolismo del Fe es muy activo (el Fe sérico se renueva 8-10 veces/día) ya la vez
mucho conservador (se recicla y se absorbe según las pérdidas).

REGULACIÓN Y ABSORCIÓN

El hierro lo podemos encontrar en la dieta ligado al grupo hemo (yo ferroso en la carne)
o puede estar en la verdura en ion férrico. Entonces puede entrar directamente en el enterocito
por un transportador del grupo hemo, o puede ocurrir que, si está en legumbres y verduras, hay
una ferroreductasa que transforma el Fe3+ a Fe2+, entonces hay un transportador de metales
bivalentes que puede interiorizar este hierro.

Una vez dentro, tiene 2 vías: se puede unir a la ferritina y quedarse de reserva o puede
ir a la parte basal del enterocito y entrar en la circulación plasmática.

Existe una regulación local a nivel de enterocito. En función de los niveles locales de
hierro aumentarán los niveles de ferroportina o del transportador DMT1.

La regulación sistémica se realiza a través de la hepcidina, la cual se une a la ferroportina

y la inactiva a través de una hidrólisis.

De modo que si hay exceso de hierro aumentará la hepcidina y si hay carencia estará
disminuida.

BALANCE INTERNO DEL HIERRO

 El Fe2+ sale al citoplasma y el destino es diferente en los eritroblastos (hemo
mitocondria) de los tejidos no eritroides (ferritina y hemosiderina).

Otra vía fundamental del balance interno es la degradación de la hemoglobina en los

eritrocitos senescentes.

Apotransferrina es la transferrina sin hierro unido. Normalmente se ensamblan dos

proteínas de transferrina y también se une al transportador DMT1, el transportador divalente
de metales. Esto hace una señalización que aumentan H+ y a través del DMT1 el hierro puede
salir.

Si son eritroblastas se unirá al grupo hemo y si son enterocitos irá a la molécula de

reserva.

EXAMEN BIOQUÍMICO DE LOS TRASTORNOS DEL HIERRO

o Hierro funcional: Medición de Hb.

o Hierro circulante:
o Sideremia: Medida directa del Fe en suero.
o Capacidad de fijación total del Fe (TIBC): Se añade un exceso de Fe al suero por
medir después la sideremia.
o Índice de saturación del Fe: Sideremia/TIBC (20-50%).
o Transferrina.
o Depósito de Fe:
o Ferritina.
o Depósitos de Fe en el hígado.
o Proporfirina libre eritrocitaria.

En situación de déficit de hierro, el hígado aumenta la transferrina para transportarlo a

donde se necesite.
 SÍNDROMES DE LOS TRASTORNOS DEL HIERRO

Cuantitativo:

o Síndrome ferropénico: La cantidad del Fe es insuficiente para responder a las demandas

metabólicas.
o Causas:
▪ Ingreso insuficiente (dieta, malabsorción).
▪ Consumo excesivo (crecimiento, embarazo y lactancia).
▪ Pérdidas (menstruación, lesiones tubo digestivo).
▪ Alteraciones hereditarias (trastorno mecanismo hepcidina).

o Consecuencias:
▪ Ferropenia latente.
▪ Ferropenia sin anemia.
▪ Anemia ferropénica.
o Síndrome de sobrecarga férrica:
o Causas:
▪ Aumento de la absorción intestinal.
▪ Problemas en la regulación dietética.
▪ Problemas en regulación sistémica: Hemocromatosis hereditaria.
▪ Aporte excesivo vía parenteral.

MANIFESTACIONES HEMOCROMATOSIS:

o Alteraciones funcionales de los órganos: el hierro libre promueve la formación del

radical OH derivado del metabolismo de O2.
o Modificaciones enzimáticas: estimulación tiroquinasa e inhibición pirofosfatasa.
o Incremento de las infecciones:
o Sideremia ferritina.

COBRE Y ZINC
 Absorción en transportadores específicos, pero también compiten con el DMT1, el
transportador de metales divalentes.

Los suplementos de hierro recomiendan tomarlos antes de comer para evitar la

competencia con Cu y Zn.

METABOLISMO DEL ETANOL

El abuso de etanol (alcohol) es un factor contribuyente principal a la morbilidad y
mortalidad en la mayor parte de los países desarrollados, superando con mucho a otros agentes
en sus efectos sobre el individuo y la sociedad.

El etanol es un agente sin receptores, el cual se metaboliza directamente en el hígado.

Cuando existe una ingesta moderada, el alcohol deshidrogenasa forma acetaldehído y

Acetil-CoA.

Cuando el consumo es elevado, las concentraciones de NADH son elevadas y se inhibe

el alcohol deshidrogenasa, entonces se favorece la 2a vía.

EFECTOS DEL METABOLISMO DEL ETANOL

o Inhibe ADH: Activación vía microsomal.

o Acumulación Acetil-CoA:
o Acumulación AG.
o Acumulación de lactato.
o Acumulación cuerpos cetónicos.
 El ciclo de Krebs no termina actuando, entonces se favorece la síntesis de AG y CC.
Aumenta el lactato y puede hacer acidosis.

El etanol es liposoluble e hidrosoluble por tanto puede atravesar todo tipo de

membranas y barreras de forma rápida.

Efectos del SNC:

o Incide en membranas plasmáticas de las células y en vesículas de NT (neuronas).

o Deshidratación y precipitación célula.
o Aumento del GABA por su receptor: depresión SNC.
o Unión dopamina a acetaldehído: euforia.

CONSECUENCIAS CLÍNICAS DEL ETANOL

o Enfermedad hepática alcohólica: inflamación, ictericia...

o Enfermedad del hígado graso: acumulación de TG hepatocitos.
o Cirrosis (irreversible): Necrosis parénquima hepático y fibrosis tejido hepático.
o Hipoglucemia: sudoración, temblores, mareos...
o Acidosis metabólica: Respiración anormal. Se compensa con el déficit de bicarbonato
en la respiración.

Una enzima chivato puede ser la GGT elevada, porque hay una liberación de esta enzima
en el plasma.

Esto ayuda a diferenciar una colestasis, ya que entonces la bilirrubina y la fosfatasa

alcalina deberían de ser elevadas también.
BIOQUÍMICA CLÍNICA Y PATOLOGÍA MOLECULAR
Tema 5-Radicales libres y estrés oxidativo

PARTE 1-RADICALES LIBRES Y ESTRÉS OXIDATIVO

LA PARADOJA DEL OXÍGENO

La vida sobre la tierra ha evolucionado dando lugar a organismos
aeróbicos, que no pueden sobrevivir sin oxígeno, puesto que es clave para
sus procesos metabólicos.

Sin embargo, cuando este oxígeno es activado se convierte en

tóxico por estos organismos. El exceso de formas activas de oxígeno
conduce al llamado estrés oxidativo.

La estructura electrónica del oxígeno hace que sea susceptible de

reducciones parciales, produciéndose especies reactivas de oxígeno
(ROS).

ESPECIES REACTIVAS
El término especies reactivas hace referencia a dos tipos de moléculas: los radicales
libres y los no radicales. Este conjunto de moléculas se forma como resultado del metabolismo
celular y se encuentran representadas dentro de los sistemas biológicos por las especies
reactivas del oxígeno (EREs o ROS) y por las especies reactivas de nitrógeno (RNS).

Estas especies reactivas se originan tanto en procesos fisiológicos normales como en

procesos patológicos.

También existen especies reactivas procedentes de otros elementos tales como el cloro
(RClS) y bromo (RBrS), aunque ROS y RNS son los dos grandes grupos implicados dentro de la
biología redox.

Los radicales libres son moléculas capaces de existir de forma independiente

conteniendo en la su última orbita uno o más electrones desparejados, los cuales le dan a éstas
carácter paramagnético que las vuelve muy inestables y altamente reactivas capacidad para
combinarse inespecíficamente, con las diferentes moléculas que integran la estructura celular y
sus derivados, y con la capacidad de atacar cualquier tipo de molécula.

Por su configuración electrónica estos radicales presentan una vida media corta.
 Sin embargo, en varios estudios, se ha demostrado que la reactividad de estas moléculas
se correlaciona inversamente con su vida media y capacidad de difusión en el medio celular. Por
tanto, duran poco pero son muy reactivas.

Los radicales libres se pueden formar a partir de varios mecanismos, siendo el más
común la adición de un electrón a una molécula estable. Una vez éstos han sido formados,
buscan la manera de conseguir una configuración electrónica estable, por lo que interactúan
con otras moléculas a través de reacciones redox. En estas circunstancias, existe una
transferencia de electrones que necesariamente implican la reducción (ganancia de electrones)
y oxidación (pérdida de 9electrones) de las moléculas participantes. Este mecanismo genera que
la producción de radicales libres sea una reacción en cadena, ya que al reaccionar un radical libre
con una molécula no radical inevitablemente esta última pasa a ser un RL. Esta reacción en
cadena solo se detendrá cuando dos radicales libres se encuentran y reaccionan entre sí.

Estas reacciones bioquímicas que se dan en cadena se encuentran clasificadas en tres

grupos:

o Reacciones de iniciación: es la formación de un radical libre a partir de no radicales

(moléculas que inicialmente no son radicales).

o Reacciones de propagación: consisten en la formación de un radical libre cuando

reacciona una molécula con un radical libre.

o Reacciones de terminación: hace referencia a la reacción química entre dos radicales

libres, donde sus electrones desparejados son cancelados y se genera un producto
estable.

Un compuesto se convierte en antioxidante si:

o Tiene un hidrógeno o capacidad para dar electrones.

o Tiene la habilidad de estabilizar y deslocalizar el electrón no emparejado.
o Tiene potencial quelante de metales.

Por lo tanto, es un compuesto que al final puede contrarrestar o desactivar estas

especies reactivas.

FUENTES DE ROS
 FUENTES ENDÓGENAS

MITOCONDRÍAS:

El metabolismo oxidativo se da la mitocondria, conocido como el orgánulo de mayor

importancia dentro de la producción de ATP (molécula indispensable para el organismo porque
de ella se liberada la energía necesaria para llevar a cabo los distintos procesos vitales).

La mitocondria se considera la principal fuente de radicales libres, ya que al producirse

el metabolismo oxidativo se da la reducción tetraelectrónica del oxígeno con un consumo del 95
al 98% de ese elemento. El restante 2-5% de oxígeno tiene una tendencia de recibir un electrón
por vez, reducción monoelectrónica, formando durante estas reacciones una serie de
intermediarios tóxicos: especies reactivas de oxígeno.

Anión superóxido (O2-). Es el radical más abundante y común a nivel celular. Se forma
principalmente en la cadena de transporte de electrones y en la fagocitosis para ser utilizado
como defensa bactericida.

Se genera en reacciones de autooxidación y enzimáticas en diferentes orgánulos

celulares: en las mitocondrias es generado por la oxidación de la semiquinona de la
ubisemiquinona (UqH·).
 Alteraciones dentro de la cadena de transporte de electrones pueden aumentar los
niveles de RUBIO en la mitocondria. Diferentes investigadores han sugerido que dentro de este
orgánulo, el radical O2·- se forma dentro de los complejos I y III de la cadena respiratoria. En
este proceso de transferencia de electrones, la coenzima Q es oxidada formando la
ubisemiquinona, la cual es un radical intermedario que al entrar en contacto con el oxígeno
produce radicales superóxido.

Sin embargo, estudios han descubierto que la mitocondria también es capaz de producir
otras especies reactivas que tienen significado biológico y que se forman como consecuencia de
una reacción en cascada; en la que se produce óxido nítrico (NO·), a través de la acción de la
óxido nítrico sintasa (NOS) dependiente de calcio, que se encuentra localizada en la membrana
mitocondrial. Este RL puede tener un rol fisiológico, a través de la modulación de la velocidad
del flujo de electrones en condiciones fisiológicas como la hipoxia. Así mismo, se puede
combinar con O2·- y dar lugar al peroxinitrito (ONOO-), encargado de reaccionar directamente
con las hemoproteínas inhibiendo la capacidad de transportar electrones, mediante la
inactivación de los complejos I y III de la cadena respiratoria. Por esto, se produce una
acumulación de electrones en la cadena respiratoria lo que da lugar a que en ciertos
componentes mitocondriales se aumenten los niveles de producción de O2·- a lo igual que de
ONOO· y de H2O2, lo que lleva a la oxidación de proteínas y la liberación del citocromo C en el
citoplasma, dando así el inicio de la apoptosis celular.

RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO:

En el retículo endoplasmático se produce la generación de superóxido por el citocromo

P450. Se encuentra en el retículo endoplasmático y es un lugar importante de producción de RL.
Su función consiste en catalizar las reacciones que generan O2·-, mediante mecanismos
dependientes de NADPH.

Este sistema que contiene citocromos presenta las condiciones adecuadas para que se
generen RL, debido a que cuentan con la presencia de iones de metales de transición, oxígeno y
además se realiza la transferencia de electrones.

Las enzimas que contienen este complejo son responsables del metabolismo oxidativo
de los xenobióticos, sustratos exógenos, en especial de los compuestos lipofílicos, entre los que
los de mayor relevancia son los fármacos terapéuticos, productos químicos y subproductos
industriales.

Del mismo modo, previenen efectos de toxicidad de drogas tales como el benceno,
alcohol, insecticidas clorados, paracuado, antimaláricos, antitumorales y antifúngicos.

Sin embargo, algunos compuestos que sufren esta detoxificación por reacciones
catalizadas en el citocromo P450 se convierten en intermediarios reactivos que inician la
peroxidación lípídica, ocasionando daño en el DNA y en la membrana microsomal.

Por tanto, una persona que haya pasado un resfriado y se toma paracetamol, tiene una
actividad del citocromo P450 muy alta y por tanto el número de especies reactivas aumenta.

PEROXISOMAS:

Estos orgánulos tienen una gran cantidad de enzimas que producen H2O2 y también
actúan en el metabolismo del ácido glioxílico, de bases purínicas y de aminoácidos, también de
ácidos grasos.

Estos orgánulos celulares, al igual que los glioxisomas (orgánulos encargados de hacer
el ciclo del glioxilato) tienen altas. concentraciones de catalasa, que convierten al H2O2 en O2,
aunque en aquellos casos en los que el peróxido de hidrógeno no es dismutado por el sistema
peroxisomal se produce daño celular.
CÉLULAS FAGOCÍTICAS:

Durante la fagocitosis se producen ROS beneficiosas, debido a que éstas son la primera
línea de defensa contra los patógenos. Las ROS beneficiosas son especias reactivas del oxígeno
que sirven como primera línea de defensa frente a patógenos.

Al activarse en las células fagocíticas (leucósitos polimorfonucleares) a través de los

mediadores proinflamatorios, o de la presencia de productos bacterianos, víricos o de parásitos,
se da una "explosión" oxidativa en la que se produce gran cantidad de radicales tales como O2·-
, H2O2, OH· y NO· para destruir las células infectadas.

Los polimorfonucleares tienen en sus membranas la enzima NADPH oxidasa, que genera
O2·-, el cual en presencia de iones hierro pasa a ser OH· o puede ser dismutado por la SOD, y así
generar H2O2.

XANTINA DESHIDROGENASA:

La xantina deshidrogenasa se encuentra predominantemente en los endotelios y depura

en las xantinas (sustancias que pertenecen a un grupo químico de bases purínicas que incluyen
sustancias endógenas tan importantes como la guanina, adenina, hipoxantina y ácido úrico, y
diferentes sustancias como la cafeína, teofilina, teobromina, el café, los principios activos de las
hojas del té, etc.).

Sin embargo, al combinarse la actividad de esta enzima con la de la xantina oxidasa se

genera O2·- y H2O2.
 FUENTES EXÓGENAS

Existen otros factores o fuentes que favorecen la formación de radicales libres, tales
como la exposición a rayos X, al ozono, al tabaco, a contaminantes del aire y también productos
químicos industriales, como medicamentos que promueven el aumento de producción de ERE.

De por sí promueven la producción de radicales y necesitan un mecanismo de

destoxicación que aumenta las ROS.

El estrés oxidativo es el desequilibrio entre la producción de radicales libres y

producción de antioxidantes. Cuando la producción de radicales libres es mayor que los
mecanismos antioxidantes son cuando hablamos de estrés oxidativo. El estrés oxidativo, por
ejemplo, produce daño a lípidos y esto dará lugar a un proceso patológico que se ha asociado a
enfermedades neurodegenerativas, cáncer, etc.

ESTRÉS OXIDATIVO
Asociación entre radicales libres y estrés oxidativo con enfermedades cardiovasculares,
envejecimiento, neurodegenerativas, etc:
 Las especies reactivas atacan biomoléculas que desempeñan un papel importante. En el
caso de los lípidos, pasan a peroxidarse. En el caso de las proteínas sufren una alteración de la
estructura primaria, secundaria y terciaria de éstas y por tanto pierden la función. Si por contra
tenemos un daño al DNA, habrá una lectura incorrecta del mismo.

FUNCIÓN FISIOLÓGICA
Los radicales de por sí tienen ciertas funciones fisiológicas. Hay ciertas enzimas que
necesitan a estos para activar mensajeros que activarán ciertas vías que son necesarias para las
células.

Los radicales libres tienen un papel fisiológico pero siempre dentro de unos límites y con
una respuesta antioxidante que pueda compensarlo.
ANTIOXIDANTES
El descubrimiento. en 1978 de la superóxido dismutasa despertó el interés de los
científicos por los sistemas antioxidantes.

El hecho de que existen tantos sistemas detoxificadores y de que están tan ampliamente
distribuidos en los seres vivos refleja la enorme importancia de estar protegidos de la oxidación.

Los sistemas antioxidantes han sido clasificados teniendo en cuenta su naturaleza

enzimática o no, en:

o Enzimáticos: Entre éstos se encuentran: superóxido dismutasa, catalasa, glutatión

reductasa, glutatión peroxidasa, glutatión transferasa, glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa.
o No enzimáticos: Entre éstos se encuentran: ácido ascórbico, glutatión, tocoferoles,
coenzima Q, flavonoides, carotenoides (luteína, licopeno).

Un compuesto antioxidante es antioxidante si:

o Tiene un hidrógeno o capacidad donadora de electrones y por tanto, puede

contrarrestar el electrón desparejado.
o Puede estabilizar moléculas altamente inestables y deslocalizar al electrón no
emparejado.
o Potencial altamente quelante y gran capacidad de ir en contra del daño oxidativo.

Hay tres clases de antioxidantes utilizados como marcadores d9estrés oxidativo:

o Moléculas pequeñas.
o Enzimas.
o Proteínas (como la albúmina).

Los antioxidantes al final nos sirven de defensa puesto que nos previenen de la
formación de especies reactivas y aumentan la expresión de genes que codifican por enzimas
antioxidantes.

o Prevención de la formación de prooxidantes.

o Intercepción con prooxidantes.
o Rotura de la cadena de las reacciones de radicales.
 o Reparación del daño causado por las especies reactivas.

Además, un antioxidante es una sustancia que es capaz, a suficientes bajas

concentraciones, de competir con otros sustratos oxidables y, de esta forma eliminar o inhibir
la oxidación (proceso oxidativo) de los demás sustratos.

Mecanismos moleculares de ciertos antioxidantes:

Mecanismo mediante el cual somos capaces de desactivar el anión superóxido o el

peróxido de hidrógeno:
 Cuando están unidos, NRF2 sufre una poliubicuitinación y este fenómeno será una diana
para el proteasoma, por lo que será degradado en el citoplasma.

Cuando hay un aumento de ROS, éste. marcaje de NRF2 no se hace y por tanto éste no
es degradado por el proteasoma. Entonces, se transloca en el núcleo donde será capaz de activar
y actuar de factor de transcripción, para activar la transcripción de genes antioxidantes y por
eso aumenta la defensa celular.
RESUMEN
A nivel fisiológico ROS son necesarios porque tienen un papel en la homeostasis de
radicales. libres ya que pueden actuar de mensajeros secundarios.

Cuando existe una producción masiva de ROS, se induce apoptosis. Hay un desequilibrio
entre la producción de antioxidantes y la producción de radicales libres.
PARTE 2-ESTRÉS DEL RETÍCULO

RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO
Es el orgánulo más grande de la célula y es un lugar importante de síntesis y transporte
de proteínas, plegamiento de proteínas, síntesis de lípidos y esteroides, metabolismo de los
carbohidratos y almacenamiento de calcio.

Una de las principales funciones del ER es servir como lugar para la síntesis de proteínas:
proteínas secretadas y de membrana así como una subpoblación de proteínas citosólicas.

o Proteínas de nueva creación gracias a las chaperonas y enzimas localizadas en el ER es

pliegan y únicamente aquellas que están correctamente juntas se dirigen a el Aparato
de Golgi (posteriormente serán distribuidas donde sea necesario).
o El plegamiento de proteínas es inherentemente propenso a errores, con una
subpoblación de polipéptidos recientemente sintetizados que no consigue una
conformación nativa. Además, muchas proteínas que contienen mutaciones asociadas
a enfermedades son estructuralmente incapaces de lograr una conformación nativa. Las
proteínas no plegadas o que no tienen una correcta conformación se retienen en el ER
y son retrotranslocadas en el citoplasma por el ERAD (sistemas de degradación
asociados a l9ER), principal de control de calidad responsable de orientar las proteínas
ER mal plegadas para la degradación citosólica (marcan estas proteínas por
poliubicuitinación para que el proteasoma pueda degradar las proteínas mal plegadas
en el citoplasma).

ESTRÉS DEL RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO

El reconocimiento de proteínas plegadas mal, seguido de la limpieza de éstos agregados
a través de la vía ERAD, debe controlarse muy bien para no afectar a la función celular.

Cuando la capacidad de plegamiento de la proteína ER se ve desbordada, las células

sufren una condición definida como estrés de retículo, caracterizada por proteínas mal juntas
dentro del lumen de ER. Entonces, existe una acumulación excesiva de proteínas mal plegadas
al RE y esto genera el llamado estrés de retículo.

Varias condiciones pueden comprometer la homeostasis de este compartimiento, de

forma que inducen un estado de estrés ER, tales como la privación de nutrientes, la hipoxia y el
agotamiento del calcio.

La acumulación de proteínas plegadas de forma incompleta (mal plegadas) dispara una

respuesta adaptativa denominada UPR (Unfolding Protein Response) que pretende recuperar la
homeostasis celular respecto al procesamiento de proteínas que serán dirigidas hasta
membrana o bien secretadas en el medio extracelular.

La acumulación de proteínas mal plegadas altera la homeostasis del RE, que se ha

relacionado con una respuesta inmune alterada, disfunción metabólica, resistencia a la insulina,
crecimiento tumoral y algunas enfermedades degenerativas.
RESPUESTA AL AESTRÉS DE RE
La respuesta al estrés del ER en los mamíferos consiste en 4 mecanismos:

o Atenuación de las proteínas no plegadas (unfolded protein response, UPR).

o Inducción de la transcripción de los genes que codifican para las chaperonas del ER para
incrementar la capacidad de plegamiento.
o Inducción de la transcripción de genes que codifican para los componentes ERAD por
aumentar la capacidad ERAD.
o Inducción de la apoptosis para eliminar de forma segura las células dañadas por el estrés
ER y asegurar la supervivencia del organismo (cuando la célula no es capaz de
restablecer la homeostasis).

Sólo cuando las proteínas están mal plegadas comienzan a agregarse es cuando se pone
en marcha la respuesta UPR, para que la célula entre en apoptosis:

XAPERONAS
o BiP/GRP78s: pertenece a la familia HSP70 (Heat Shock Protein). Se une a las regiones
hidrófobas de proteínas desplegadas a través de un dominio de unión en sustrato y
facilita el plegamiento a través del cambio conformacional provocado por la hidrólisis
de aTP por el dominio de ATPasa.
o Proteína regulada por oxígeno (ORP/GRP170): pertenece a la familia HSP110, el
mecanismo es similar a BiP.
o ERdj1, 3, 4, 5, SEC63 y p58IPK: pertenecen a la familia HSP40, y modula las funciones de
BiP regulando su actividad ATPasa como coxaperona.
o BiP-associated protein (BAP): es un factor de intercambio de nucleótidos que regula la
actividad ATPasa de BiP.
o GRP94: pertenece a la familia HSP90.
o Calexina y calreticulina: son chaperonas de ER involucradas específicamente en el
plegamiento de las glicoproteínas. Comparten una estructura y función molecular
similares, aunque son proteínas transmembrana y luminal, respectivamente.

ENZIMAS DE PLEGAMIENTO
Podemos incluir las enzimas de plegamiento en dos familias:

o Isomerasa Peptidil-prolil cis o trans (PPI).

 o Protein-disulfide isomerase (PDI).

Estas enzimas facilitan el plegamiento de cada proteína catalizando la isomerización de

los enlaces peptídicos prolilo o la formación e isomerización de enlaces disulfuro para un
plegamiento adecuado.

ERAD: DIGESTIÓN ASOCIADA A RE

Las proteínas que no han podido ser juntas o que no tengan una conformación adecuada
son atrapadas por la maquinaria ERAD y transportadas al citoplasma. Allí, las proteínas
retrotranslocadas son ubiquitinadas y degradadas en el proteasoma del citosol.

El proceso de ERAD se puede dividir en 4 pasos:

o Reconocimiento de la proteína mal plegada.

o Retrotranslocación en el citosol.
o Ubicutinación.
o Degradación por el proteasoma.

Los residuos de manosa hacen que el reconocimiento sea más efectivo y por tanto
tienen una gran importancia. También intervienen en el reconocimiento la calnexina y la
calreticulina.

Una vez se han reconocido, se realiza la translocación hacia el citosol (antes deben pasar
la membrana donde hay una serie de proteínas que permiten este paso). A partir de ahí, entra
en juego el sistema de ubiquitinización y el reconocimiento por el proteasoma.

RESPUESTA AL ESTRÉS DEL RE

La respuesta al estrés de RE en los mamíferas consiste en 4 mecanismos:
 o Atenuación de las proteínas no plegadas (UPR).
o Inducción de la transcripción de los genes que codifican para las chaperonas del ER para
incrementar la capacidad de plegamiento.
o Inducción de la transcripción de genes que codifican para los componentes ERAD por
aumentar la capacidad ERAD.
o Inducción de la apoptosis para eliminar de forma segura las células dañadas por el estrés
ER y asegurar la supervivencia del organismo.

Son reguladores de la homeostasis que a su vez están regulados por otros proteínas.

VÍA PERK
PERK es una proteína transmembrana localizada en el RE, que modula la acumulación
de proteínas no plegadas en el lumen del RE.

Cuando el mal plegamiento de proteínas es poco elevado, PERK está inhibido por una
chaperona en el citosol.

Por el contrario, cuando el número de proteínas mal plegadas aumenta, BiP se libera de
PERK por éste último poderse autofosforilar y así inactivar la subunidad alfa del eIF2 que está
involucrado en la inhibición de la traducción de la célula. Si inhibimos eIF2, ATF4 puede actuar y
traslocarse en el núcleo para aumentar la transcripción de genes UPR.

VÍA ATF6
El dominio luminal de ATF6, ubicado en la membrana del RE, es responsable de detectar
las proteínas mal plegadas. El dominio citosólico de ATF6 tiene un dominio bZIP y un dominio
transcripcional.

Cuando no hay estrés de retículo, BiP se une al dominio luminal de aTF6 y mediante la
estorbación de la señal localizadora de Golgi, se permite la inhibición de la translocación de
ATF6.

Por el contrario, cuando hay estrés de retículo, BiP es disociado de ATF6 y éste es
trasladado a el aparato de Golgi por transporte vesicular. Allí, es hidrolizado por dos proteasas
(SP2 y SP1). Entonces, la porción citoplasmática resultante de ATF6 se podrá traslocar al núcleo
para aumentar la transcripción de los genes UPR.
VÍA IRE1ALFA
La tercera molécula detectora (sensor) es IRE1 (inositol requerimiento 1): IRE13 e IRE1 .́
El dominio citosólico contiene un dominio quinasa y un dominio Rnasa.

Sin estrés de retículo, BiP se une con su dominio luminal.

Por el contrario, con estrés de retículo, BiP se libera de IRE13 permitiendo su activación
a través de una dimerización y una transfosforilación. IRE13 activado convierte XBP1 pre-mRNA
en mRNA maduro por un splicing citosólico.

VÍAS REGULADORAS

Los factores de transcripción son: sXBP1, ATF4 (viene por la ruta de PERK) y ATF6.
RESUMEN
o La acumulación de proteínas plegadas de forma incumplida
dispara una respuesta adaptativa denominada UPR (unfolding
protein response) que pretende recuperar la homeostasis
celular respecto al procesamiento de proteínas que serán
dirigidas hasta la membrana o bien secretadas en el medio
extracelular.
o Inicialmente la UPR se caracteriza por la mejora de las
capacidades de plegamiento proteico celular y para la
inhibición de la traducción. El reflejo molecular de estos efectos
se basa en la activación de tres proteínas sensoras insertadas
en la membrana del retículo endoplasmático denominadas
PERK, IRE-1 y ATF-6 (proteínas sensoras).
o La activación de estas proteínas provoca la sobreexpresión de chaperonas propias de
retículo endoplasmático (BiP y GRP-78) dependiendo del splicing de "xbox-binding
protein 1" (xbp-1) y la fosforilación de un factor de transcripción (eif2-alfa) que media
la inhibición de la traducción proteica.
o Existe también una activación específica de factores de transcripción (ATF6 y ATF4) que
estimulan la transcripción selectiva de genes implicados con la respuesta adaptativa a
UPR.

APOPTOSIS
 o Si la situación de plegamiento proteico erróneo no se resuelve y se cronifica aparecen
mecanismos asociados a UPR denominados estrés de retículo endoplasmático (ER
stress) que pueden desencadenar en último término la apoptosis celular.
o A nivel molecular, los sucesos relacionados con la inducción de apoptosis derivada de
retículo endoplasmático son:
o Sobre-expresión del factor pro-apoptótico "C/EBP homologous protein"
(CHOP).
o Aumento del factor inductor de apoptosis Bax.
o Liberación de calcio.
o Activación de calpaínas.
o Activación de JNK.
o Disminución del factor antiapoptótico Bcl-2.

LINKS METABÓLICOS
El mal plegamiento de las proteínas provoca cierta disfunción metabólica. Resulta que
el estrés de las proteínas ATF6, PERK e IRE1 está directamente relacionado con desregulaciones
metabólicas. Esto se debe a que inhiben ciertas vías y por tanto hay cierto impacto sobre la
oxidación de AG, GNGs, lipogénesis, etc.

No es de extrañar que el estrés de retículo tenga un impacto sobre el metabolismo

porque resulta que ciertos reguladores del retículo están a la vez involucrados en diversas
reacciones metabólicas.

ESTRÉS DEL RE RELACIONADO CON ENFERMEDADES

 El estrés de retículo altera gran cantidad de órganos y por eso está relacionado con
enfermedades tan diferentes (desde enfermedades neurodegenerativas hasta enfermedades
metabólicas como la obesidad).

Hay fármacos que tienen como diana el estrés de retículo y pueden ayudar a
contrarrestar el estrés de retículo endoplasmático.
BIOQUÍMICA CLÍNICA Y PATOLOGÍA MOLECULAR
Tema 6-Inflamación y patología

PARTE 1-BASES MOLECULARES DE LA INFLAMACIÓN

INFLAMACIÓN Y HOMEOSTASIS
Dos componentes específicos del sistema de la coagulación activado actúan como
enlaces entre la coagulación y la inflamación:

o Trombina: la trombina, obtenida como resultado de la activación de la protrombina

precursora, degrada moléculas de fibrinógeno para generar herramientas de fibrina que
dan lugar a la formación de un coágulo insoluble. Durante esta conversión se obtienen
fibrinopéptidos, los que inducen un incremento de la permeabilidad vascular y
estimulan la actividad quimiotáctica de los leucocitos. La trombina también induce un
aumento en la adhesión leucocitaria y en la proliferación de fibroblastos.
o Factor Xa: es una proteasa de serina que, junto con el cofactor Va y fosfolípidos de
membrana, forma el complejo protrombinasa que activa la trombina. Esta proteasa de
la coagulación, al unirse al receptor efector de la proteasa celular-1, actúa como un
mediato, de la respuesta inflamatoria aguda, causando un aumento de la permeabilidad
vascular y de la exudación leucocitaria.
o Factor XIIa: por medio del sistema de las cininas, activa el activador del plasminógeno
tisular (liberado por el endotelio, leucocitos y otros tejidos), este desdobla al
plasminógeno (proteína plasmática) para generar plasmina (proteasa multifuncional).
La principal función de la plasmina es lisar las ferratas de fibrina; pero en cuanto a la
inflamación, la plasmina fragmenta el C3, obteniéndose productos fragmentados de C3
que se suman a los productos de degradación de la fibrina, todos estos elementos
resultantes pueden tener propiedades de inducción de la permeabilidad.

DEFINICIÓN DE LA INFLAMACIÓN
Sirve para controlar el foco infeccioso, aunque puede dañar el tejido. No siempre es
provocado por una infección: enfermedades autoinmunes, sustancias extrañas...

o Respuesta inespecífica desencadenada por daños a los tejidos.

o Mecanismo de defensa que evolucionó en organismos superiores para protegerlos de
las infecciones y lesiones.
o Su propósito es localizar y eliminar al agente nocivo y eliminar los componentes del
tejido dañados para que el cuerpo pueda empezar a curar.
o La respuesta consiste en cambios en el flujo sanguíneo (transporte de células), uno
aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos y la migración de líquidos,
proteínas y glóbulos blancos (leucocitos) de la circulación en lugar del daño de los tejidos
➔ 5 SIGNOS CARDINALES DE LA INFLAMACIÓN.
o Una respuesta inflamatoria que dura sólo unos días se llama inflamación aguda
(beneficiosa), mientras que una respuesta de mayor duración se llama inflamación
crónica (perjudicial a la larga).
 o Aunque la inflamación aguda suele ser beneficiosa, una vez se resuelve el problema
desaparece. Sin embargo, en algunos casos la inflamación puede causar daños. La
destrucción de tejidos puede producirse cuando los mecanismos reguladores de la
respuesta inflamatoria son defectuosos o la capacidad de eliminar el tejido dañado y las
sustancias extrañas se ve afectada. En otros casos, una respuesta inmune inadecuada
puede dar lugar a una respuesta inflamatoria prolongada y perjudicial.

CAUSAS DE LA INFLAMACIÓN
o Agentes infecciosos.
o Agentes inmunológicos.
o Agentes físicos.
o Agentes químicos.
o Materiales inertes.

SIGNOS DE LA INFLAMACIÓN
o Calor.
o Envejecimiento.
o Inflamación.
o Dolor.
o Pérdida de función.

CLASIFICACIÓN DE LOS TIPOS DE INFLAMACIÓN

Criterios:
 o Duración (aguda ➔ corta//crónica ➔ larga): las células inmunes que actúan en la
inflamación aguda y crónica son diferentes. La primera línea de defensa son macrófagos
y neutrófilos, que actúan en la inflamación aguda principalmente. Los linfocitos actúan
en la crónica. En la inflamación aguda aparecen los síntomas rápidamente, mientras que
en la crónica puede ser hasta asintomática. La inflamación crónica puede ser
inespecífica o específica/granulomatosa (vinculada con la formación de granulomas,
como en la tuberculosis). Los granulomas son agregados de macrófagos, que van
formando diferentes capas hasta formar un quiste (al final se acaba eliminando el
agente infeccioso).
o Carácter del exudado: seroso, fibrinoso, purulento, hemorrágico…
o Etiología.
o Localización.

Ejemplo: pericarditis (localización) reumática (etiología) aguda (duración) fibrinosa

(carácter del exudado).

Tejidos implicados:

o Sangre: por donde viajan las células que participan en la respuesta inflamatoria
(proteínas, anticuerpos, sistema del complemento…).
o Endotelio vascular: aporta moléculas.
o Células del tejido conectivo.

Componentes celulares de la inflamación (provienen de una célula madre

hematopoyética):

o Fagocitos mononucleares: monocitos, macrófagos.

o Granulocitos: neutrófilos, basófilos, mastocitos.
o Plaquetas.
o Células linfoides: linfocitos B y T.

MEDIADORES MOLECULARES
La inflamación está bajo el control de sistemas enzimáticos plasmáticos y de ciertos
mediadores que liberan las células que participan en la respuesta inflamatoria.

o Sistemas enzimáticos plasmáticos: conjunto de proteínas, coordinadas en sus

funciones, que se encuentran en el plasma y funciones según unas propiedades
funcionales comunes: activación rápida, activación secuencial definida, amplificación.
 o Sistema de la coagulación.
o El sistema de las cininas.
o El sistema del complemento.

*Los factores de coagulación en la sangre se encuentran inactivos.

o Mediadores liberados por células:

o Acción rápida o inmediata (pre-sintetizadas): los mastocitos, basófilos y las
plaquetas son una importante fuente de mediadores inflamatorios
presintetizados. Por ejemplo, histamina y serotonina que producen
vasodilatación y aumentan la permeabilidad vascular. La serotonina es un
neurotransmisor.
o Acción lenta o tardía.

HEMOSTASIA (SISTEMA DE COAGULACIÓN)

Para cualquier tipo de hemorragia y mantiene la fluidez de la sangre. La homeostasis de
mantener la sangre en las condiciones necesarias.

Fisiología:

o Previene la extravasación sanguínea espontanea.

o Evita la hemorragia excesiva.
o Mantiene la fluidez de la sangre circulante.

Los mecanismos de la hemostasia dependen de 4 factores:

o Pared vascular.
o Plaquetas.
o Coagulación plasmática.
o Fibrinólisis.

Se distinguen 3 fases:

o Hemostasia primaria.
o Coagulación plasmática.
o Fibrinólisis.

PLAQUETAS

o Elementos de forma discoide sin núcleo.

o 2-4 nm de diámetro y 0,5 nm de grosor.
o Vida media ➔ 10 días.
o Son destruidas por el sistema mononuclear fagocítico de la médula.
o Membrana:
o Glucocálix: contiene receptores glucoproteicos.
o Complejo Ib-IX: adhesión.
 o Complejo Ia-IIa: facilita la adhesión bicapa lipídica, rica en ácido araquidónico
(precursor de prostaglandina, mediadores inflamatorios importantes).
o Contiene factor III o tromboplastina plaquetaria: importante en la vía
intrínseca.

Importancia de las plaquetas:

o Síntesis de sustancias vasoconstrictores o pro-agregantes.

o Ácido araquidónico (ciclooxigenasa) ➔ endoperóxidos cíclicos ➔ tromboxano
A2 + PGE2 (vasoconstrucción + estimulación de la agregación plaquetaria).
o Control de la hemorragia-hemostasia primaria.
o Activación de la hemostasia secundaria.
o Retroacción del coagulo.

HEMOSTASIA PRIMARIA

Durante los primeros minutos de la hemorragia la pared vascular y las plaquetas tienen
un papel muy importante.

o Lesión vascular ➔ daño al endotelio ➔ Inducción de

vasoconstricción por estimulación de la musculatura lisa.
o Adhesión plaquetaria: unión de Ib-IX al factor de von Willebrand
del endotelio, unión que se refuerza con la unión de Gp Ia-IIa a las
fibras de colágeno.
o Activación plaquetaria: las plaquetas unidas al endotelio
adquieren aspecto globular con pseudópodos y liberan los
contenidos de los gránulos (fibrinógeno, calcio, ADP, ATP, FvW...).
Las plaquetas activadas expresan Gp IIb-IIa.
o Agregación plaquetaria: el fibrinógeno y FvW plasmático actúa de
puente entre plaquetas uniéndose al Gp IIb-Iia. Se forma el TAPÓN
PLAQUETARIO.

HEMOSTASIA SECUNDARIA (COAGULACIÓN)

COAGULACIÓN PLASMÁTICA:

o Estabilización del coagulo por activación de los factores de coagulación: cascada de

coagulación.
o Formación de puentes de fibrina: coagulo de fibrina que estabilizan el tapón primario.
 Alguno de los factores de coagulación son dependientes de vitamina K. déficits de
vitamina k puede hacer que no haya coagulación.

VÍA EXTRÍNSECA O TISULAR:

La más importante. No se conoce muy bien el papel de la intrínseca: muchas personas

son deficientes en alguno de los factores que intervienen en ésta y en cambio no tienen ningún
problema.

Liberación del factor tisular a partir del endotelio dañado, activa el factor VII para formar
el factor VIIa, que junto con el Ca se forma el factor Xa.

VÍA INTRÍNSECA O DE CONTACTO:

Se activa por contacto.

VÍA COMÚN:
 Paso de fibrinógeno a fibrina, que formarán un tejido que estabilizará el tapón
plaquetario constituyendo el coágulo.

SISTEMAS DE LAS CININAS

o Genera péptidos vasoactivos a partir de proteínas plasmáticas denominadas
cininógenos mediante la acción de serinproteasas específicas llamadas calicreínas.
o Se desencadena por la activación del factor de Hageman (factor XII de la vía intrínseca
de la coagulación).
o Produce liberación de bradicinina que aumenta la permeabilidad vascular, contracción
del músculo liso y vasodilatación. Mediador de la inflamación.
o Papel importante en la inflamación ya que induce todos los signos de la respuesta
inflamatoria: vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, migración
leucocitaria...
SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Consta de aprox. 30 proteínas solubles. Algunas actúan de forma precoz, otras de forma
tardía. Un punto clave es C3 y C3a y C5a (anafilotoxinas) inducen más inflamación y atraen a más
células al foco infeccioso. Vía clásica, vía alternativa y vía de las lectinas.

o Los fenómenos vasculares como el aumento de la permeabilidad vascular se deben a

C3a y C5a (anafilotoxinas) y en C4a.
o C5a Es un potente agente quimiotáctico para neutrófilos, monocitos y eosinófilos y
aumenta la adhesión de leucocitos al endotelio.
o La C3b actúa como opsina.
o C3 y C5 pueden ser activados por diferentes enzimas presentes en el exudado
inflamatorio entre ellos plasmina y enzimas lisosomales de los neutrófilos.
o Hay proteínas inhibidoras que controlan las acciones del sistema del complemento.

Papel del complemento:

o Inflamación y defensa contra patógenos.

o Puede activarse en transfusiones sanguíneas.
o Durante las respuestas inmunitarias que acompañan a enfermedades autoinmunes.

EICOSANOIDES
Provienen del metabolismo del ácido araquidónico. Las plaquetas presentan este
componente en la membrana, que puede ser extraído por fosfolipasas. Eicosanoides incluyen:

o Leucotrienos.
o Ej. Leucotrieno B4 implicado en quimiotaxi (atracción de cielos inflamatorias).
o Prostaglandinas: tromboxanos.
 Dos enzimas que permiten la obtención de prostaglandinas y tromboxanos:

o COX-1: ayuda a mantener la homeostasis.

o COX-2: causa inflamación.

La inhibición de COX-1 no es deseable, pero sí que en ocasiones se ataca a COX-2.

CITOQUINAS
o Grupo de proteínas de bajo peso molecular (<30kDa) que actúan mediante
interacciones complejas entre células de linfoides, células inflamatorias y células
hematopoyéticas: Mediadores inmunes solubles.
o Son producidas por muchos tipos celulares, principalmente del sistema inmune y
regulan la función de otros tipos celulares.
o Los macrófagos principales productores de la inmunidad innata.
o Linfocitos T principales productores de la inmunidad adaptativa.
o Presentan funciones múltiples.
o Regulan la función leucocitaria (crecimiento, diferenciación, maduración).
o Implicadas en la inmunidad innata (activación de macrófagos, NK, eosinófilos e
inducción proteínas de fase aguda).
o Intervención en la respuesta celular específica.
o Intervención en la reacción de inflamación aguda y crónica.
o Estimulación y control de procesos de la hematopoyesis.
o Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde ejercerán la su
función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón
de expresión génica, por lo que estas células diana producen una determinada respuesta
biológica.

Su acción se divide en tres categorías:

o AUTOCRINA: efecto sobre sí mismo.

o PARACRINA: en las células de alrededor.
o ENDOCRINA: En tejidos lejanos, a través del torrente sanguíneo.
 Pueden actuar sobre diferentes tipos celulares, a esto se le llama acción pleiotrópica.
Diferentes CK pueden actuar sobre la misma célula y se pueden dar sinérgias. Algunas CK tienen
acciones contrarias.

No hay un receptor para cada CK. Otros receptores eliminan CK de la circulación. NF-KB
es uno de los factores de transcripción que se puede inducir por la acción de CK.

TNF-alfa es uno de los principales mediadores de la respuesta inflamatoria aguda. CSF

actúan sobre macrófagos.

QUIMIOCINAS

o Las quimiocinas o citoquinas quimiotácticas son un grupo de pequeñas proteínas

secretadas que consisten en 60 a 100 aminoácidos de unos 8-14 kDa y representan la
familia mayor de citoquinas.
o Se identificaron por primera vez en 1977. Desde entonces, se han identificado
aproximadamente 50 quimiocinas y 20 receptores de quimiocinas.
o Dirigen la migración de los leucocitos bajo condiciones fisiológicas y patológicas.
o Se dividen en cuatro familias basadas en la disposición de los dos residuos de cisteína
conservados situados en la región N-terminal: Las dos familias mayores son las CXC o en
familia en la que un aminoácido separa las dos primeras cisteínas, y la familia CC o b,
donde estos dos residuos de cisteínas son adyacentes. Las demás familias son la familia
(X)C o g, que sólo tiene una de las dos primeras cisteínas y, finalmente, la familia CX3C
o d, que actualmente está representada por un único miembro llamado fractalquina
 (CX3CL1), que tiene tres aminoácidos entre los dos residuos de cisteínas, así como uno
dominio transmembrana similar a la mucina.

IL-10 tiene un carácter bipolar y en ocasiones actúa como proinflamatoria.

TNF-alfa desempeña un papel muy importante en artritis reumatoide. Alta

concentración de citoquinas en las articulaciones. Se analiza con sangre o líquido sinovial.

ENDOTELIO

El colágeno está implicado en la vía extrínseca de coagulación. Las citoquinas modifican

la expresión de las moléculas de adhesión para reclutar más leucocitos en la zona de
inflamación.
 Las moléculas de adhesión hacen posible la reclutación de neutrófilos. Primero ruedan,
se adhieren y después entran en el tejido.

o Moléculas de adhesión: selectinas, integrinas...

SELECTINAS

o Las selectivas son moléculas de adhesión que facilitan el contacto inicial en las
interacciones del leucocito con el endotelio en la cascada de la adhesión.
o Tres miembros: L-selectina, E-selectina, y P-selectina.
o Unión leve y transitoria que permite que las células roden por la pared vascular del
endotelio. Los leucocitos circulantes se unen a las selectivas expresadas ralentizando su
movimiento.
o La activación del endotelio por lipopolisacáridos (LPS) y por citocinas como IL-1b y TNF-
a, incrementan rápida y transitoriamente el nivel de esta selectina.
o Existen formas solubles de las selectivas presentes en sangre periférica (plasma): sL-
selectina, sE-selectina, sPselectinal. La sE-selectina se ha encontrado elevada en niños
con dermatitis atópica e incremento de IgE, por alérgenos alimenticios e inhalados. Se
pueden determinar mediante ELISA.

INTEGRINAS
 SUPERFAMILIA DE LAS IG

CADHERINAS

Cuando hay una falta de éstas por ejemplo en un tumor es más fácil que se dé un proceso
de metástasis. Cadherina E es la más relevante.

MARCADORES DE INFLAMACIÓN
BIOQUÍMICA CLÍNICA Y PATOLOGÍA MOLECULAR
Tema 7-Mutaciones y patología

INTRODUCCIÓN
El cáncer es una patología que se da en la alteración de los mecanismos reguladores que
dirigen el comportamiento de una célula normal. La proliferación, diferenciación y supervivencia
de las células individuales en los organismos pluricelulares se regula cuidadosamente por asumir
los requerimientos del organismo como un todo. Esta regulación no existe en las células
cancerosas, que crecen y se dividen de forma incontrolada, y que en última instancia se
propagan por todo el cuerpo e interfieren en la función de los tejidos y órganos sanos.

Dado que el cáncer se debe a alteraciones en los mecanismos fundamentales de

regulación celular, es una patología que en último término debe ser caracterizada en los niveles
molecular y celular.

De hecho, muchas de las proteínas que desempeñan papeles clave en la señalización

celular en la regulación del ciclo celular y en el control de la muerte celular programada se
identificaron por primera vez debido a que alteraciones en su actividad provocaban la
proliferación incontrolada de las células cancerosas.

Una de las características fundamentales del cáncer es que los tumores son clones, es
decir, los tumores se desarrollan a partir de una única célula que prolifera de forma anormal. El
desarrollo del cáncer es un proceso "multietapa", en el que las células se convierten
progresivamente en "malignos" a través de una serie de alteraciones.

El cáncer puede producirse por la proliferación anormal de cualquiera de los diferentes

tipos de células del cuerpo, por lo que existen más de 100 tipos diferentes de cáncer que pueden
diferir sustancialmente en su comportamiento y respuesta al tratamiento.

Por otro lado, existen tumores benignos (no son capaces de invadir el tejido adyacente
y propagarse por el cuerpo mediante el sistema circulatorio y linfático) y malignos (con
capacidad de metástasis).

Hay que saber diferenciar entre mutaciones germinales y mutaciones somáticas (el
individuo un cuando ha nacido puede desarrollar cáncer debido a factores como agentes
mutágenos, Sol, alimentación, etc.).
 Todos los tumores malignos como benignos se clasifican de acuerdo con el tipo de célula
de la que provienen. La mayoría de los cánceres se incluyen en uno de tres tipos principales:
carcinomas, sarcomas (cáncer de las células epiteliales como las de la piel) y leucemias y linfomas
(cáncer en la sangre).

Los carcinomas, que incluyen aprox. al 90% de los cánceres humanos, son alteraciones
de las células epiteliales. Los sarcomas, que son poco habituales en humanos, son tumores
sólidos de tejidos conectivos como el músculo, hueso, cartílago y tejido fibroso.

En muchos fumadores aparece, aparte de cáncer de pulmón o hígado, cáncer de vejiga

o riñón ya que es por donde se eliminan las sustancias tóxicas que lleva el tabaco.

Las leucemias y los linfomas, que representan aprox. un 7% de los casos en humanos,
surgen a partir de las células hematopoyéticas y de las células del sistema inmune,
respectivamente.

Los cánceres más comunes, que constituyen más de la mitad de los casos de cáncer, son
los cánceres de mama, próstata, pulmón y colon/recto. El cáncer de pulmón es el más letal.

DESARROLLO EL CÁNCER
A nivel celular, el desarrollo del cáncer se considera un proceso multietapa (mutaciones
sucesivas) constituido por la mutación y selección de aquellas células con una capacidad cada
vez mayor de proliferación, supervivencia, invasión y metástasis.

El primer paso del proceso, la iniciación del tumor se debe a una alteración genética que
provoca la proliferación anormal de una única célula. La progresión del tumor se produce a
medida que se producen mutaciones adicionales en las células de la población del tumor.
Algunas de estas mutaciones proveerán a la célula con alguna ventaja selectivo, como, por
ejemplo, un crecimiento más rápido, y los descendientes de las células que lleven esta mutación
dominarán en la población tumoral. Este proceso se denomina selección clonal, dado que un
nuevo clon de células tumorales ha evolucionado en función de su ritmo de crecimiento más
rápido o de otras propiedades (como la supervivencia, invasión o metástasis) que le confieren
una ventaja selectiva.

La selección clonal continúa durante el desarrollo del tumor, por lo que los tumores cada
vez crecen más rápido y aumentan cada vez más su carácter maligno.

CAUSAS DEL CÁNCER

Las sustancias que originan cáncer, llamadas carcinógenos (agentes iniciadores).

Debido a que el desarrollo del carácter "maligno" es un proceso multietapa complejo,

son muchos los factores que pueden influir en el desarrollo del cáncer y, en la mayoría de los
cánceres, es simplista hablar de una única causa. Algunos de los agentes que inducen cáncer
sueño:

o La radiación y muchos carcinógenos químicos actúan dañando el DNA e induciendo

mutaciones. A estos carcinógenos se les suele denominar agentes iniciadores, dado que
la inducción de mutaciones en determinados genes se considera el proceso inicial que
lleva al desarrollo del cáncer.
o Otros carcinógenos contribuyen al desarrollo del cáncer estimulando la proliferación
celular, en lugar de inducir mutaciones. Estos compuestos se denominan promotores
tumorales, dado que el incremento de la división celular que inducen se requiere para
el desarrollo de una población celular proliferativa en los primeros estadios de
desarrollo del tumor.
o Las hormonas, principalmente los estrógenos, son importantes promotores
tumorales en el desarrollo de algunos cánceres humanos.
o Además de la radiación y de los productos químicos, algunos virus (es un agente
iniciador) inducen cáncer. Los cánceres comunes ocasionados por virus incluyen el
cáncer de hígado y el carcinoma cervical.

PROPIEDADES DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS

Las células cancerosas manifiestan alteraciones en los mecanismos que regulan la
proliferación, diferenciación y supervivencia celular normal. En conjunto estas propiedades
características de las células permiten una descripción a nivel celular del carácter maligno:

o Las células cancerosas producen factores de crecimiento que estimulan su propia

proliferación (estimulación autocrina del crecimiento).
o Marcada ausencia de inhibición de la proliferación dependiendo de densidad/inhibición
por contacto.
o Secreción de proteasas que digieren los componentes de la matriz extracelular, lo que
permite a las células cancerosas invadir los tejidos normales adyacentes.
 o Las células cancerosas secretan factores de crecimiento que promueven la formación
de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis).
o Diferenciación anormal.
o Escapen de la apoptosis (un ejemplo es la survivina, es una IAP, inhibidores de las
caspasas).

¿Qué se está produciendo en una neoplasia? Hay trisomías, translocaciones,

duplicaciones, deleciones, etc., por lo que se produce una inestabilidad genética en estas células
(es imposible reparar).

El cáncer se debe a las alteraciones en determinados genes reguladores que controlan

la proliferación, diferenciación y supervivencia celular. Los estudios sobre virus tumorales
revelaron que unos genes específicos (oncogenes) eran capaces de inducir la transformación
celular. Sin embargo, la mayoría de los cánceres humanos (aprox. 80%) no son inducidos por
virus y se originan debido a otras causas, como la radiación y los carcinógenos químicos. Por
tanto, por una comprensión completa del cáncer, ha sido esencial que los estudios sobre los
oncogenes víricos condujeran a la identificación de los oncogenes celulares, que están
implicados en el desarrollo de aquellos cánceres no inducidos por virus.

ONCÓGENOS
Esta diferencia en el potencial transformador en dos virus tan cercanos sugería que el
RSV podía contener información génica específica responsable de la transformación de las
células infectadas.

Se comparó directamente el retrovirus de Rousse (RSV) con ALV. Se vio que el RSV tenía
una proteína SRC (proteína quinasa) que se consideró un oncógeno. Todos estos virus
(retrovirus) contienen al menos un oncógeno (en algunos casos dos) que no es necesario para
la replicación del virus pero que es el responsable de la transformación celular.

En algunos casos, virus diferentes contienen los mismos oncogenes, pero se ha

identificado más de dos docenas de oncogenes diferentes en estos virus. Del mismo modo que
SRC, muchos de estos genes (Ej: RAS y RAF) codifican proteínas que se conoce que son
componentes de las vías de señalización que activan la proliferación celular.

PROTO-ONCÓGENOS
Una característica de los oncogenes retrovíricos es que no están implicados en la
replicación del virus. Dado que la mayoría de los virus están diseñados para replicarse de la
forma más eficaz, la existencia de oncogenes virales que no son una parte integrante del ciclo
vital del virus supone una paradoja. Por eso, los científicos se vieron obligados a preguntarse de
dónde provienen los oncogenes retrovíricos y cómo se habían incorporado a los genomas
virales.

Lo demostraron mediante una sonda de DNAc por el oncógeno SRV del SRV hibridaba
con secuencias relacionadas con el DNA de las células normales del pollo.

Actualmente está establecido que los oncogenes retrovíricos derivan de genes similares
de células normales.

Los genes de las células normales a partir de los cuales se originan los oncogenes
retrovíricos denominan proto-oncogenes. Son nada reguladores importantes ya que muchos de
ellos codifican proteínas que intervienen en las vías de transducción de señales que controlan la
proliferación celular normal (ej: SRC, RASO y RAF). Por tanto, los oncogenes son formas de los
sus correspondientes proto-oncogenes que se expresan de forma anormal o que han mutado.

Un oncógeno que se incorpora en un genoma retrovírico difiere en varios aspectos de

su correspondiente proto-oncógeno. En primer lugar, el oncógeno vírico que se transcribe bajo
el control de las secuencias promotoras y activadoras del virus en lugar de ser controlado por
las secuencias reguladoras de la transcripción del proto-oncógeno. Por tanto, los oncogenes se
expresan en niveles mucho mayores que los proto-oncogenes.
 Además de estas alteraciones en la expresión génica, los oncogenes suelen codificar
proteínas que difieren en estructura y función de aquellas codificadas por sus homólogos
normales. Muchos oncogenes, como RAF, se expresan como proteínas de fusión con secuencias
virales en su extremo amino terminal. Los procesos de recombinación que dan lugar a estas
proteínas de fusión suelen ocurrir durante la captura de los proto-oncogenes por los retrovirus,
y normalmente durante el proceso se delecionan secuencias de los extremos amino y carboxilo
terminal de los protooncogenes.

Muchos otros oncogenes difieren de sus correspondientes proto-oncogenes debido a

mutaciones puntuales, dando lugar a la sustitución de un único aminoácido en los productos
oncogénicos.

EJEMPLOS

EJEMPLO 1:

Detección de un oncógeno de un tumor humano mediante transferencia génica. DNA

extraído de un carcinoma de vejiga, se vio que las células normales terminaban convirtiéndose
en cancerosas.

EJEMPLO 2:

Mutaciones puntuales en los oncogenes RASO. Un único cambio de nucleótidos es la

debido a la actividad transformante del oncógeno RASO H detectado en el DNA del carcinoma
de vejiga.

EJEMPLO 3:

Traslocción de C-MYC. En el linfoma de Burkkit, el proto-oncógeno C-MYC se transloca

desde el cromosoma 8 al locus de la cadena pesada de las IgH en el cromosoma 14. Esto origina
una expresión anormal de C-MYC.
EJEMPLO 4:

Translocación de ABL. El oncógeno ABL se transloca desde el cromosoma 9 al

cromosoma 22 formando el cromosoma Filadelfia en las leucemias mielogénicas crónicas.

OTROS EJEMPLOS:
 La mayor parte de las proteínas oncogénicas funcionan como componentes de las vías
de señalización que regulan la proliferación celular y la supervivencia en respuesta a la
estimulación por los factores de crecimiento.

Estas proteínas oncogénicas incluyen a factores de crecimiento polipeptídicos, a

receptores de los factores de crecimiento, a componentes de las vías de señalización
intracelular, y en factores de transcripción.

GENES SUPRESORES DE TUMORES

La activación de los oncogenes sólo representa uno de los dos tipos de alteraciones
genéticas implicadas en el desarrollo del tumor, la otra es la supresión de genes supresores de
tumores.

Los genes supresores de tumores representan un mecanismo opuesto de control del

crecimiento celular, normalmente inhibiendo la proliferación celular y el desarrollo del tumor.
En muchos tumores, estos genes se encuentran ausentes o inactivados, por lo que no
intervienen como reguladores negativos de la proliferación celular, lo que favorece la
proliferación anormal de las células tumorales.
 Ejemplo de genes supresores de tumores:

Ejemplos:

o Supresión de la supervivencia celular por PTEN. La proteína supresora de tumores PTEN

es una fosfatasa lipídica que defosforila PIP3 dando lugar a PIP2. Así, PTEN contrarresta
la actividad de los oncogenes PI3-quinasa y AKT promueven la supervivencia celular.
o p53 es el policía molecular y se encarga de sensar los daños producidos en la célula. Se
requiere para que el ciclo celular se detenga y por la apoptosis inducida por lesión del
DNA.
o Si Rb se fosforila se convierte en inactiva y por tanto no se acaba produciendo el efecto
de supresor de tumores (paro del ciclo celular).
RESUMEN
El desarrollo del cáncer es un proceso multi-etapas en el que las células
sanas progresan de forma paulatina hasta convertirse en células cancerosas. La
secuencia completa de los procesos que se requieren para el desarrollo de
cualquier cáncer humano no es conocida, pero está claro que tanto la activación
de los oncogenes como la inactivación de los genes supresores de tumores son
pasos críticos en la iniciación y progresión del tumor (también están los genes
reparadores de DNA que la mayoría también son nada supresores de tumores).

A la larga, el daño acumulado en varios genes es el responsable del aumento de la

capacidad de proliferar, invadir otros tejidos y generar metástasis, característico de las células
cancerosas.

BCRA es un gen reparador del DNA (aparte de ser supresores de tumores) y se ha

utilizado como fármaco para atacar a la célula neoplásica.

Es muy importante realizar una biopsia para saber qué tipo de mutaciones y vías están
afectadas en las células somáticas, a fin de dirigir la terapia.
BIOQUÍMICA CLÍNICA Y PATOLOGÍA MOLECULAR
Tema 8-Apoptosis

INTRODUCCIÓN
Cuando hablamos de apoptosis nos referimos a una muerte celular programada, el cual
puede pasar por algún motivo, este hecho puede ser tanto patológico como fisiológico.

Por otro lado, necrosis es una célula que muere por procesos patológicos, por lo tanto,
es una muerte repentina. Sale todo el contenido celular y esto acaba produciendo daños en el
organismo, este hecho solo puede ser patológico.

La apoptosis, o muerte celular programada, es un hecho normal en lo que una secuencia

organizada de fenómenos conduce a la muerte de la célula. La muerte por apoptosis es un
proceso limpio y ordenado caracterizado por el encogimiento general de volumen de la célula y
su núcleo, pérdida de adhesión a las células contiguas, formación de vesículas en la superficie
celular, disección/fragmentación de la cromatina en pequeños fragmentos y englobamiento
rápido del cadáver por fagocitosis.

¿Por qué el cuerpo tiene células no deseables y dónde se encuentran las células que están
marcadas por eliminación? En cualquier donde se busque.

La selección negativa es la eliminación de linfocitos por apoptosis, ya que reaccionan

contra nuestro organismo y esto previene enfermedades autoinmunes.
 La información sobre la base molecular de la apoptosis se va a revelar por primera vez
en los estudios con el gusano nematodo “C. Elegans”, las células del cual pueden seguirse con
absoluta precisión durante el desarrollo embrionario. Desde 1090 células producidas durante el
desarrollo de este gusano, 131 se destinaban a morir por apoptosis.

En 1986, Robert Horvitz y sus colegas del MIT descubrieron que los gusanos que tenían una
mutación en el gen CED-3 continuaban el desarrollo sin perder ninguna de sus células por
apoptosis.

Este hallazgo sugirió que el producto del gen CED-3 tenía un papel crucial en el proceso de
apoptosis en este organismo. La identificación del gen CED-3 en el nematodo condujo al
descubrimiento de una familia homóloga de proteínas en los mamíferos, que se llaman caspasas.

Los genes, cuanto más conservados están más importantes sueño. Las caspasas,
involucradas en el proceso apoptótico, son un grupo distintivo de proteasas de cisteína
(proteasas con un residuo clave de cisteína en su lugar catalítico) que se activan en una etapa
temprana de la apoptosis y provocan la mayoría o todos los cambios observados durante la
muerte celular.

Las caspasas realizan esta tarea mediante la división de un grupo selecto de proteínas
esenciales. Entre los blancos de las caspasas figuran los siguientes:

o Más de una docena de quinasas, incluida la quinasa de adhesión focal (FAK), PKB, PKC y
Raf1. Por ejemplo, se presupone que la inactivación de FAK interrumpe la adhesión
celular, con lo que se desprende la célula apoptótica de sus vecinas.
o Las láminas, que constituyen el recubrimiento interno de la envoltura nuclear. La
separación de las láminas provoca el desensamblaje de la lámina nuclear y en el
encogimiento del núcleo.
o Las proteínas del citoesqueleto, como la de los filamentos intermedios, actina, tubulina
y gelsolina. La división y desactivación consecuente de estas proteínas produce cambios
en la forma celular.
 o Una endonucleasa conocida como DNasa activada por caspasas (CAD), que se activa
después de que la caspasa divide una proteína inhibitoria. Una vez activada, en CAD se
traslada del citoplasma al núcleo, donde ataca al DNA y lo degrada.

Estudios recientes se han enfocado en los fenómenos que conducen a la activación de

un programa de suicidio en la célula. La apoptosis puede iniciarse por estímulos internos, como
anormalidades en el DNA, así como por estímulos externos, como determinadas citoquinas
(proteínas secretadas por el sistema inmunitario). Por ejemplo, las células epiteliales de la
próstata sufren apoptosis cuando se las priva de la hormona sexual masculina testosterona. Ésta
es la razón por la que el cáncer prostático que se ha diseminado a otros tejidos a menudo se
trata con fármacos que interfieren con la producción de testosterona. Los estudios indican que
los estímulos externos activan la apoptosis mediante una vía de señalización denominada vía
extrínseca, que se distingue de la provocada por estímulos internos, denominada vía intrínseca.

Analizaremos la vía extrínseca e intrínseca por separado. No, sin embargo, hay que
comentar que existe comunicación cruzada entre las vías y que señales apoptóticas
extracelulares pueden provocar la activación de la vía intrínseca.

LA VÍA EXTRÍNSECA DE LA APOPTOSIS

En el caso mostrado en la figura, el estímulo por la apoptosis es consecuencia de la unión
a su receptor de una proteína mensajera extracelular llamada factor de necrosis tumoral (TNF),
que recibe este nombre por la su capacidad de destruir células tumorales.

El TNF se produce en ciertas células del sistema inmunitario como respuesta a factores
adversos, como la exposición a radiación ionizante, temperatura elevada, infección vírica o
sustancias tóxicas como las utilizadas en la quimioterapia contra el cáncer. El TNF induce su
reacción mediante la unión con un receptor transmembrana, TNFR1.
 Éste es un miembro de una familia de “receptores de muerte” relacionados que median
la apoptosis. El TNFR1 se encuentra en la membrana plasmática como un trímero ya
ensamblado. El dominio citoplasmático de cada subunidad del receptor por TNF contiene un
segmento de unos 70 aminoácidos denominado dominio de muerte que media las interacciones
entre proteínas. La unión del TNF al receptor trimérico produce un cambio conformacional del
dominio de muerte de receptor que conduce al reclutamiento de varias proteínas (TRADD,
FADD, procaspasa 8) para formar un complejo multiproteico en la superficie interna de la
membrana interna de la membrana plasmática. Las últimas proteínas en unirse a este complejo
son dos moléculas de procaspasa 8 (favorece la cascada de las caspasas durante la apoptosis).
Estas proteínas se denominan procaspasas debido a que cada una de ellas es precursora de una
caspasa (la síntesis de las caspasas como proenzimas protege a la célula del daño proteolítico
accidental). La caspasa 8 se describe como una caspasa iniciadores debido a que comienza la
apoptosis mediante la división y activación downstream, o como caspasas ejecutoras debido a
que realizan la autodestrucción controlada de la célula.

En concentraciones muy altas de TNF se incrementa más la vía apoptótica, mientras que
en condiciones de bajos niveles se estimula la senda de señalización.

Tal y como existen señales que destinan la célula a la autodestrucción, también existen
señales opuestas que mantienen la supervivencia celular. De hecho, la interacción del TNF con
un receptor por el TNF transmite a menudo dos señales y contrarias hacia el interior intracelular:
una estimula la apoptosis y la otra promueve la supervivencia celular. En consecuencia la
mayoría de las células que tienen receptores por TNF no sufren apoptosis cuando se trata con
TNF. Esto representó un hallazgo decepcionante debido a que en un principio se pensó que el
TNF podría utilizarse para destruir células tumorales. La supervivencia celular casi siempre está
mediada por la activación de un factor de transcripción clave el NFKβ, que media la expresión
de genes que codifican las proteínas por la supervivencia celular. Parecería que el destino de
una célula (ya sea la supervivencia o la muerte), depende del equilibrio entre las señales que
fomentan y las que impiden la apoptosis.
 La apoptosis también se produce a partir de otras vías extrínsecas, como Fas y TRAIL.

LA VÍA INTRÍNSECA DE LA APOPTOSIS

Los estímulos internos, como el daño genético irreparable, las concentraciones
demasiado elevadas de Ca+2 en el citosol o el estrés oxidativo grave (RLO) y la falta de señales
de supervivencia (ausencia de factores de crecimiento) desencadena la apoptosis por la vía
intrínseca. Miembros de la familia Bcl-2 regulan la activación de la vía intrínseca.

Los integrantes de la familia Bcl-2 (antiapoptóticas) pueden subdividirse en dos grupos,

los miembros proapotóticos (favorecen la apoptosis) que promueven la apoptosis (p.e: Bad y
Bax) y los miembros antiapoptóticos que protegen a las células de la apoptosis (p.e: Bcl-xL, Bcl-
w y Bcl2). La Bcl-2 se identificó originalmente en 1985 como un oncógeno causante de tumores.
Ahora se comprende que actúa como un oncógeno en través de la promoción de la
supervivencia de células cancerosas potenciales que de lo contrario morirían.

Los estímulos estresantes, como los descritos anteriormente, activan ciertos miembros
proapoptóticos de la familia Bcl-2 que se trasladan del citosol a la membrana mitocondrial
externa. La unión de Bax en la membrana mitocondrial externa aumenta la permeabilidad de
esta membrana y promueve la liberación de ciertas proteínas mitocondriales, en especial el
citocromo c (formación apoptosoma), que se encuentra en el espacio intermembranoso.

La evidencia experimental actual señala que Bax (o Bak, o ambas) forman un canal
recubierto de proteína dentro de la membrana mitocondrial. La permeabilidad de la membrana
mitocondrial puede ser acelerada por un aumento en las concentraciones citosólicas de Ca+2
después de que el ión se libere del RE.
 Un aumento de calcio promueve el proceso de apoptosis.

Casi todas las moléculas del citocromo c presentes en todas las mitocondrias de la célula
pueden liberarse de una célula apoptótica en un período de tan sólo 5 minutos. Se cree que las
proteínas antiapoptóticas, como Bcl-2, inhiben de forma directa o indirecta la liberación de
citocromo c y otras proteínas mitocondriales proapoptóticas que provocan la muerte celular.

La liberación de proteínas mitocondriales proapoptóticas puede ser un fenómeno

crucial que destine a la célula a la apoptosis. Uno vez en el citosol, el citocromo c forma parte
de un complejo multiproteico denominado apoptosoma, que también incluye varias moléculas
de procaspasa 9. Se piensa que las moléculas de procaspasa 9 se activan con la simple unión del
complejo multiproteico y no requieren división proteolítica.

La caspasa 9 es una caspasa iniciadora que activa caspasas ejecutoras downstream, lo

que provoca la apoptosis. Al final, las vías externa (mediada por receptor) e interna (mediada
por mitocondrias) convergen mediante la activación de las mismas caspasas ejecutoras, que
“atacan” las mismas dianas celulares.

Cuando las células ejecutan el programa apoptótico, pierden el contacto con sus vecinas
y comienzan a encogerse. Al final la célula se desintegra en un cuerpo apoptótico condensado y
rodeado por membrana. Por tanto, la muerte celular por apoptosis sucede sin verter el
contenido celular en el ambiente extracelular. Esto es importante porque la liberación de
detritus celulares provocaría inflamación, que puede provocar un daño tisular considerable.

A nivel del ADN, las caspasas actúan activando las DNAses (fragmentación DNA), la poli-
APD ribosa y sobre laminas.
MÉTODOS PARA EVALUAR PROCESOS APOPTÓTICOS

DNA LADDERING

Ponemos un estímulo (por ej. un fármaco) en el cultivo celular. Después añadimos

detergente para permeabilizar el núcleo. Este medio lo podemos hacer correr en un gel de
agarosa y evidenciar el DNA. Se basa en poner en evidencia la fragmentación del DNA/cromatina
a través de una electroforesis en gel de agarosa de un extracto celular purificado
específicamente. El criterio clave es realizar una lisa suave de la célula posterior a una
permeabilización suave del núcleo, lo que permita el enriquecimiento citoplasmático de los
fragmentos de cromatina (múltiplos de 200 bp).

En el primer carril hay apoptosis porque existen diferentes tamaños de DNA.

COMET ASSAY
 WESTERN BLOT: CYTC, RATIO BAX/BCL2, PARP, PROCASPASA/CASPASA

o PARP inactiva está en procesos apoptóticos, en el tercer carril que hay dos fragmentos.
o En el citoplasma podemos ver si existe citocromo c o no. Si detectamos citocromo c en
citoplasma y no en la mitocondria hay apoptosis. Podríamos hacer un WB para ver si las
caspasas están en forma activa o inactiva.
o Ratio BAX/BCL2 tiene altas concentraciones de BAX nos indica que hay apoptosis.
o P53 es proteína supresora de tumores. Se encarga de la reparación del DNA, así como
activar la vía apoptótica cuando el daño es inrreparable. "Policía molecular". Aumentado
cuando hay apoptosis.

TUNEL ASSAY

Se produce un nick en la doble hélice, que podemos evidenciar en el laboratorio

utilizando un fluorocromo unido a una polimerasa terminal. Podríamos ver qué células sufren
apoptosis en diferentes tejidos.
 CUERPOS APOPTÓTICOS

Si el DNA está desestructurado podemos evidenciar los cuerpos apoptóticos.

CITOMETRÍA DE FLUJO

Podemos evidenciar una desestructuración a nivel celular. Cuando hay señalización de

apoptosis, la fosfatidil serina se localiza en la cara externa de la membrana. La anexina 5 permite
detectarla. El yoruro de propidio tiene una gran afinidad por el DNA, que sólo podrá localizarlo
cuando la membrana está bastante desestructurada. Esto nos permite saber en qué fase de
apoptosis se encuentra la célula.

APOPTOSIS Y CÁNCER
Proteínas antiapoptóticas y proapoptóticas, forma parte de la intrínseca

Las células neoplásicas intentan evadir la apoptosis. Se postula que la metástasis se

produce cuando la célula crece en un ambiente tumoral e intenta migrar para marcharse de ese
ambiente. Aumento de la angiogénesis. Replicación descontrolada (célula inmortal). Evasión del
sistema inmune, etc.

La apoptosis es un proceso celular ordenado y orquestado que se produce en

condiciones fisiológicas y patológicas (por ej. En cáncer o sida, apoptosis cd4). También es uno
de los temas más estudiados entre los biólogos celulares.

La comprensión del mecanismo subyacente de la apoptosis es importante, ya que juega

un papel fundamental en la patogénesis de muchas enfermedades. En algunos, el problema se
debe a la apoptosis, como en el caso de las enfermedades degenerativas, mientras que en otras,
demasiado poca apoptosis es la culpable. El cáncer es uno de los escenarios en los que se
produce demasiado poca apoptosis, dando lugar a células malignas que no van a morir. El
mecanismo de la apoptosis es complejo e implica muchas vías. Los defectos pueden ocurrir en
cualquier momento a lo largo de estas vías, dando lugar a la transformación maligna de las
células afectadas, la metástasis tumoral y la resistencia a los fármacos anticancerígenos. A pesar
de ser la debido al problema, la apoptosis juega un papel importante en el tratamiento del
cáncer, ya que es un objetivo popular de muchas estrategias de tratamiento. La abundancia de
literatura sugiere que la orientación a la apoptosis en cáncer es factible. Sin embargo, surgen
muchas preguntas preocupantes con el uso de nuevos fármacos o estrategias de tratamiento
que están diseñados para mejorar la apoptosis y deben pasarse pruebas críticas antes de que se
puedan utilizar de forma segura en sujetos humanos.

Hay agentes quimioterápicos para dañar las células tumorales para que ésta célula tenga
una señal para producirse una apoptosis. Las células neoplásicas sin embargo pueden tener
quimiorresistencia, y por tanto las células no pueden morir.

También puede que los receptores estén alterados. Por ej. BCL2 (inhibidor apoptosis)
está aumentado en procesos tumorales.
 La caspasa 3 es la que finalmente da lugar a la apoptosis.

La vía intrínseca libera el citocromo c. por otro lado, la proapoptótica permeabiliza la

membrana mitocondiral, al contrario que las antiapoptóticas.

MIEMBROS DE LA FAMILIA DE PROTEÍNAS BCL-2

Homodímeros ubicados en la membrana externa de la mitocondria. Antiapoptóticas y
proapoptóticas.

La familia de proteínas Bcl‐2 se compone de proteínas pro-apoptóticas y antiapoptóticas

que juegan un papel fundamental en la regulación de la apoptosis, especialmente a través de la
vía intrínseca, ya que residen aguas arriba de daños celulares irreversibles y actúan
principalmente a nivel mitocondrias. Bcl‐2 fue la primera proteína de esta familia identificada
hace más de 20 años y está codificada por el gen BCL2, que deriva su nombre del linfoma de
células B 2, el segundo miembro de una serie de proteínas que se encuentran en los linfomas de
células B humanas con la translocación cromosómica t (14; 18). Todos los miembros de Bcl‐2 se
encuentran en la membrana mitocondrial externa. Son miércoles que son responsables de la
permeabilidad de la membrana, ya sea en forma de canal iónico o mediante la creación de poro.
Basándose en su función y los dominios de homología Bcl‐2 (BH), los miembros de la familia Bcl‐
2 se dividen en tres grupos:

o El primer grupo son las proteínas antiapoptóticas que contienen los cuatro dominios BH
y protegen a la célula de estímulos apoptóticos. Algunos ejemplos son Bcl‐2, Bcl‐xL, Mcl‐
1, Bcl‐w, A1/Bfl‐1 y Bcl‐B/Bcl2L10.
o El segundo grupo está formado sólo por las proteínas BH‐3, llamadas así porque en
comparación con los demás miembros, están restringidas al dominio BH3. Algunos
ejemplos de este grupo incluyen Bid, Bim, Puma, Noxa, Bad, Bmf, Hrk y Bik. En
momentos de estrés celular como el daño en el ADN, la privación del factor de
crecimiento y el estrés endoplasmático del retículo, se activan las proteínas sólo BH3,
que son iniciadoras de la apoptosis. Por tanto, son pro-apoptóticos.
o Los miembros del tercer grupo contienen los cuatro dominios BH y también son pro-
apoptóticos. Algunos ejemplos incluyen Bax, Bak y Bok/Mtd.

La familia de proteínas BCL‐2. La familia de proteínas BCL‐2 se divide en miembros

antiapoptóticos y pro-apoptóticos. Los miembros antiapoptóticos incluyen: A1, BCL‐2, BCL‐w,
BCL‐xL y MCL‐1, todos los cuales contienen cuatro dominios de homología BCL‐2 (llamado BH1‐
4). Las proteínas pro-apoptóticas se subdividen en miembros "efeor" y "sólo BH3". Las proteínas
efeor, BAK y BAX, también contienen BH1‐4; mientras que las proteínas sólo BH3 contienen sólo
un dominio, un BH3, que se requiere para las interacciones con proteínas antiapoptóticas y
efeor. Las proteínas sólo BH3 incluyen: BAD, BID, BIK, BIM, BMF, bNIP3, HRK, Noxa y PUMA. Las
regiones BH1‐3 forman la unidad estructural conservada del núcleo "BCL‐2", que incluye un
surco hidrófobo que se une a los dominios BH3. Muchas de las proteínas de la familia BCL‐ 2
también contienen un dominio transmembrana (TM).

Cuando existe una interrupción en el equilibrio de los miembros antiapoptóticos y pro-

apoptóticos de la familia Bcl‐2, el resultado es la apoptosis desregulada en las células afectadas.
Esto puede deberse a una sobreexpresión de una o más proteínas antiapoptóticas o en una
subexpresión de una o más proteínas proapoptóticas o en una combinación de ambas cosas. Por
ejemplo, Raffo et al mostraron que la sobreexpresión de las células de cáncer de próstata
protegidas por Bcl‐2 de la apoptosis, mientras que Fulda et al informaron que la sobreexpresión
de Bcl‐2 va a conducir a la inhibición de la apoptosis inducida por TRAIL en células de
neuroblastoma, glioblastoma y carcinoma de mama. También se ha informado de la
sobreexpresión de Bcl‐xL para conferir un fenotipo de resistencia a múltiples fármacos en las
células tumorales y evitar que sufran apoptosis. En el caso de la leucemia linfática crónica (LLC),
las células malignas tienen un fenotipo antiapoptótico con altos niveles de Bcl‐2 antiapoptótico
y bajos niveles de proteínas pro-apoptóticas como Bax in vivo.

INHIBIDOR DE LAS PROTEÍNAS DE LA APOPTOSIS (IAPS)

o Dominio DIR: unión con las caspasas.
o En neoplasia hay sobreexpresión de survivina: inhibición proteasas e inhibición
apoptosis.

El inhibidor de las proteínas de la apoptosis es un grupo de proteínas estructuralmente

y funcionalmente similares que regulan la apoptosis, la citocinesis y la transducción de señales.

Se caracterizan por la presencia de un dominio proteico de repetición IAP (BIR) de

baculovirus. Hasta ahora se han identificado ocho IAP, es decir, NAIP (BIRC1), c‐IAP1 (BIRC2), c‐
IAP2 (BIRC3), IAP enlazado con X (XIAP, BIRC4), Survivin (BIRC5), Apollon (BRUCE, BIRC6),
Livin/MLIAP (BIRC7) y proteína IAP-like 2 (BIRC8). Los IAPs son inhibidores endógenos de las
caspasas y pueden inhibir la actividad de la caspasa uniendo los sus dominios BIR conservados
en los sitios activos de las caspasas, promoviendo la degradación de caspasas activas o
manteniendo las caspasas lejos de sus sustratos.

P53- EL GUARDIA DEL GENOMA

p53 es una proteína supresora de tumores. Se dedica a controlar la neoplasia. Se
encuentra unida a mdm2/hdm2 y cuando existe un estímulo, se libera. La liberación comportará
que pare el ciclo celular para reparar el DNA. Si esto no tiene éxito podemos hacer una apoptosis.
 Si hay una mutación en p53 (directa o indirectamente) entonces la neoplasia se
expandirá.

La pérdida de función de p53 la encontramos en todas las fases de neoplasia. Termina

favoreciendo el crecimiento tumoral.

o Sobreexpresar proteínas antiapoptóticas.

o Reducir la espresión de células proapoptóticas.
o Incrementar las IAPs (inhibición caspasas).
o Se pueden ver afectados las vías extrínsecas de la apoptosis.

ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS
Para que la célula neoplásica pueda morir:
 En algunas personas con quimio ya es suficiente para producir la apoptosis, en cambio
en otros no. BH3 PROFILING, coges las células y las cultivos en péptidos BH3. Así podemos ver
qué circuito está mal en la apoptosis. Aplicando una terapia dirigida ya podremos llegar a la
apoptosis.

Toxicidad masiva en hígado. No se usa:

No se usa en pacientes con problemas hepáticos:

Mapatumumab, fármaco con buena pinta:

 Irá directamente a aquellas células que tengan los telómeros alterados. De esta forma
se evitan efectos secundarios.

o HER-2: tirosinquinasa.
o PEA: promueve la endocitosis en la célula neoplásica.

Survidina, Apolo y XIAP, las más importantes. La survidina puede usarse para realizar
una vacuna, ya que podríamos inyectar a los pacientes sanos survidina para combatir células
neoplásicas con la survidina sobreexpresada.
 Para hacerlo resistente a nucleasas le alejamos de lo natural.

El olimersen se usa cuando está alterado BCL-2.

BH3 PROFILING AND BCL-2

¿Cómo contribuye el perfilado de BH3 al cáncer? La elaboración de perfiles de BH3 es

potencialmente una poderosa herramienta para determinar cómo las células cancerosas evaden
la apoptosis. Determina los niveles de Bcl‐2 presentes en las células cancerosas y, por tanto,
determina la susceptibilidad de la célula cancerosa a fármacos contra el cáncer que se dirigen
específicamente a Bcl‐2. A través de la elaboración de perfiles de BH3, fue capaz de encontrar
tres mecanismos sobre cómo las células cañero evaden la apoptosis. Esto incluye:

o Sólo se inhibe la expresión de proteínas BH3 (activan el proceso apoptótico).

o Las proteínas BAX y BAC se pierden en la vía apoptótica 3.
o La expresión de las proteínas BAX y BAC se evita a través de proteínas antiapoptóticas
como Bcl2.

Las proteínas de la familia Bcl‐2 se expresan en muchas células cancerosas. El perfilado

de BH3 predice con precisión la sensibilidad del antagonista de Bcl‐2 ABT‐737 en células
primarias de leucemia linfática crónica. La elaboración de perfiles de BH3 también determina
con precisión la secuencia de leucemia de células mieloides que dependen de las proteínas Bcl‐
2.
 Los virus oncolíticos inactivan p53 para que la célula pueda reproducirse e iniciar una
infección. Las células neoplásicas no tienen p53 por tanto los virus le atacan.

Los ensayos clínicos se basan en

o Fase I: efectos secundarios, dosis, funciona.

o Fase II.
o Fase III.

TERAPIA GÉNICA CONTRA EL CÁNCER

o Directamente atacando a las células tumorales.
o Transferencia del gen supresor tumoral.
o Inhibición de los oncogenes.
o Nada suicidas.
o Virus oncolíticos (virus competentes para la replicación).
o Aprovechar la respuesta inmunitaria a los antígenos tumorales.
o Quimioprotección.
o Terapia anti-angiogénesis.
BIOQUÍMICA CLÍNICA Y PATOLOGÍA MOLECULAR
Tema 9-Patología mitocondrial

MATERIAL GENÉTICO MITOCONDRIAL

Las mitocondrias pueden presentar estructuras muy diferentes, morfología diferente
dependiendo de la demanda energética.

El mtDNA es circular, muy empaquetado, código genético propio, sin histonas y que
codifica para RNAt, proteínas de la cadena respiratoria y RNAr. DNA que contiene la información
de algunas estructuras mitocondriales, como los complejos de la cadena respiratoria (I, III, IV y
V).

La patología mitocondrial no solo se sitúa en el DNA mitocondrial, podemos tener una

patología mitocondrial codificada por genoma nuclear.

En la herencia mitocondrial todo deriva de la madre, sin embargo, las patologías

mitocondriales no dependen exclusivamente de la madre, ya que tenemos herencia patológica
asociada al núcleo.

La patología mitocondrial, generalmente, afecta a bastantes órganos y tienen un fuerte

componente neuromuscular, presentan alteraciones como debilidad muscular, alteraciones en
el desarrollo muscular, epilepsia…

La tinción de estos dos componentes o elementos puede poner en evidencia la presencia

de una determinada patología mitocondrial.

o RRF: fibras rojo-rasgadas, característico de la patología.

o COX: citocromo oxidasa (complejo IV).

El fenotipo está definido por una carga mutacional que puede evolucionar con el tiempo,
por lo que, personas que se encuentran cerca del limite de sufrir esta patología puede acabar
desarrollándola con la edad si va acumulando más mutaciones.

En una patología que afecta a numerosos sistemas (muscular, corazón, ojos, hígado,
riñón, pancreas, sangre, oído, colon, cerebro), por lo que cuando una persona la sufre no pasa
inadvertida.

La patología mitocondrial se refiere a las alteraciones o mutaciones del DNAm que se

heredan de forma materna. Esto no implica que no se puedan desarrollar patologías
mitocondriales de origen nuclear que siguen una herencia mendeliana. La replicación y la
transcripción de la mitocondria están mediados por el núcleo. Por lo tanto, podemos definir que
la patología mitocondrial puede provenir de origen mitocondrial o de origen nuclear. En el caso
de que la patología venga de un origen mitocondrial puro tiene que ver con el “fresh shold”, el
umbral a partir del cual se expresa la enfermedad. Puede existir una heteroplasmia mitocondrial,
en el que el DNAm se mezcla con el nuclear, segundo este el “fresh shold” se encuentra más o
menos elevado, con más o menos probabilidad de padecer la enfermedad.
 Hay una zona especialmente importante en el DNAm que se le denomina D-bucle. Se
codifica con el RNA, son subunidades del RNAt, RNAr o genes de la cadena de transporte
electrónica, en todos estos puntos puede haber mutaciones a partir de una replicación semi-
autónoma (depende del núcleo). Según la zona del DNAm encontramos diferentes complejos.
La cadena de transporte electrónica está estrictamente regulada por el núcleo, todos los
complejos no codificados por el genoma mitocondrial lo están en el nuclear (helicasas,
polimerasas…) cualquier afectación de esta información puede desarrollar una patología
redundante. Estamos refiriéndonos en las mutaciones (las mutaciones mitocondriales pueden
estar más concentradas o diluidas), pero también existe un síndrome de depleción mitocondrial
el cual se encuentra menos material genético del que debería de haber, el cual es también una
patología.

Según la carga genética se presentan fenotipos patológicos o no patológicos asociados

a la heteroplasmia mitocondrial, cuanto más se concentre la mutación más carácter fenotípico
tendrá. Este establece a partir del “fresh shold” (umbral) que separa el fenotipo patológico del
no patológico según la concentración de las mutaciones. Se han descrito patologías
mitocondriales que han afectado al cerebro, al hígado, al ojo… esto quiere decir que es una
afectación multisistémica. Pero nos centramos más a nivel muscular y del SNC.

Cuando se afecta el DNAm sigue una herencia materna, pero si hay afectación del DNA
nuclear que está muy implicado en el genoma mitocondrial, sigue una herencia mendeliana, que
niega la afirmación de las enfermedades mitocondriales solo provienen de herencia materna.
Para el diagnóstico de enfermedades mitocondriales se hacen RFLPs, se identifican mutaciones
por cambios de dianas de restricción. A parte de las enfermedades mitocondriales asociadas a
mutaciones puntuales, también puede haber deleciones, lo que se presentará en una
electroforesis serán bandas de medidas diferentes. Hay patología mitocondrial asociada a
afectaciones en la cadena de transporte electrónico, pero también en el ensamblaje de
complejos, en la estabilidad del DNAm (deleciones múltiples o depleciones), en los factores que
intervienen indirectamente con la cadena de transporte electrónica.

*La heteroplasmia=recibe carga mutaciones diferente.

PATOLOGÍA MITOCONDRIAL
La carga mitocondrial ocasiona diversos grados de patología, debido a las siguientes
características:

o Repercute en fosforilación oxidativa y en la cadena respiratoria.

o Depende del número de mitocondrias afectadas.
o La mitocondria es bastante dinámica, y depende de señales de necesidades energéticas.
o En la diabetes se encuentran fisionados, mientras que de normal fusionados.

CARACTERÍSTICAS DE LA PATOLOGÍA MITOCONDRIAL

o Esporádicas, de herencia materna o herencia mendeliana.
o Afectación específica o multisistémica, graduación de afectaciones, que depende de la
carga mitocondrial.
o Variabilidad fenotípica en miembros de una misma familia.
 o Aparición de los síntomas a cualquier edad.
o Evolución progresiva de la sintomatología.
o Relación desconocida entre genotipo y fenotipo, hay enfermedades que no están
descritas.
o Diferentes mutaciones dan lugar a un mismo síndrome.

GENES NUCLEARES ASOCIADOS A ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

o Genes que codifican subunidades de la cadena respiratoria:
o Complejos I, II y III.
o Genes que codifican factores de ensamblaje:
o Complejos III y IV.
o Genes implicados en la estabilidad del DNAmt:
o Deleciones múltiples.
o Depleción.
o Genes que codifican factores relacionados indirectamente con la cadena respiratoria:
o NDUF: subunidad de enzimas de la cadena.
o SURF, SCO, COX: factores de ensamblaje.

DIAGNÓSTICO
Cuando se sospecha de una patología mitocondrial se realizan múltiples estudios, ya que
es una afección sistémica. Lo más estudiado es neuromiopatología, neuronal y muscular.

Inicialmente se puede buscar en la sangre. Cuando no se encuentran resultados

positivos se puede llevar a cabo una biopsia muscular si la sospecha es grande. En esta biopsia
se realiza histoquímica (morfología del músculo y algunos complejos), bioquímica (actividad
enzimática de los complejos) o genética molecular (Southern blot, para reorganizaciones de
DNa, RFLP, para mutaciones puntuales, o secuenciación del DNAmt).

o Fibras rojas y rasgadas: acumulación de mitocondrias anormales.

o Fibras Cos negativas: déficit de citocromo C oxidasa.
o Inclusiones paracritalinas intramitocondriales.
SÍNDROMES
o Oftalmoplegia externa progresiva.
o ad-PEO.
o ar-PEO.
o Síndrome de depleción mitocondrial.
o MDS.
o Encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial:
o MNGIE.

OFTALMOPLEJÍA EXTERNA PROGRESIVA

o Oftalmoparesia e intolerancia al ejercicio en el adulto.

o Características adicionales:
o Depresión.
o Neuropatía periférica.
o Hipoacusia.
o Hipogonadismo.
o Ataxia.
o Temblor.
o Cataratas.
o Rabsomiolisis.

MDS

o Enfermedad autosómica recesiva severa de la infancia.

o Depleción de DNAmt.
o Características:
o Hepatopatía severa (debut neonatal y letal al año de vida).
o Miopatía (debut al año de vida, lesión motor).
o Nefropatía.
o Encefalopatía.
o Ataxia.
o Temblor.
 o Cataratas.
o Rabdomiólisis.

SÍNDROME DE LEIGH
Es una enfermedad neurológica progresiva grave, puede comprometer la vida en los
casos infantiles, con regresión psico-motora.

Se caracteriza por disfunción de tronco o ganglios basales, alteraciones respiratorias,

atrofia óptica… y puede caracterizarse mediante neuroimagen o parámetros moleculares,
ciertos genes nucleares y mt mutados.

Como hay funciones compartidas entre núcleo y mitocondria, también hay patologías
compartidas, por lo que el mismo síndrome puede tener causas moleculares en la mitocondria
y también en el núcleo. El patrón de herencia es diferente pero una vez se ha establecido la
enfermedad la consecuencia es la misma.

Incrementa el lactato en sangre o LCR.

CAUSAS

o Subunidad E1alfa piruvato deshidrogenasa.

o ATPasa 6, RNA Val, ND5 (mtDNA).

FACTORES MITOCONDRIALES RELACIONADOS CON LA CADENA RESPIRATORIA

o Paraplejina.
o Frataxina.
o ABC7.
o OPA1.
o TAZ.
o DDP1.