BIOQUiMICA CLiNICA

Exámenes 6,5. Seminarios y cuestionarios 2. Prácticas 1,5.

PresentacIOn

Profesor: Inés Díaz-Laviada

 Departamento de Bioquímica y Biología Molecular

 Facultad de Medicina
 Despacho: módulo 1, planta 2
 ines.diazlaviada@uah.es

Eduardo Arilla

 Departamento de Bioquímica y Biología Molecular

 Facultad de Medicina
 Despacho: módulo 1, planta 1

Tutorías: L, M y J de 11 a 13 h.

Exámenes: Primer parcial-semana del 11 al 15 de marzo (eliminatorio con nota >6,5) en una
hora de seminario a elegir. Segundo parcial-viernes 24 de mayo (obligatorio). Recuperación-20
de junio.

Prácticas: 19-22 de Marzo 2013 (antes de Semana Santa). Único grupo. Obligatorias. Al final hay
que escribir un trabajo científico que veremos en el último seminario y que se incluirá en la nota
de práctica.

Seminarios: SEM 1  Semana 4 Febrero: Casos clínicos ADH.

SEM 2  Semana 11 Febrero: Prueba escrita y Casos clínicos GH.
SEM 3  Semana 18 Febrero: Casos clínicos tiroides.
SEM 4  Semana 25 Febrero: Prueba escrita y Casos clínicos adrenal.
SEM 5  Semana 4 Marzo: Casos clínicos calcio y bilirrubina.
SEM 6  Semana 11 Marzo: EXAMEN PARCIAL.
SEM 7  Semana 8 Abril: Escrito y presentación: Resultados prácticas.

Bibliografía:
Gaw A., Cowan R.A.,
Bioquímica Clínica: Texto Ilustrado en color Scriver et al.
(2ª ed.). 2000; Ediciones Harcourt, Madrid. The metabolic and molecular bases of
4rd Edition, Elsevier Science, 2004
inherited diseases
S. Anderson and S. Cockayne
Bishop M. L., Fody, E. P. and Schoeff L. E.
Química Clínica
Clinical Chemistry. Techniques, Principles,
Waveland Press Inc., 2006 (en ingles)
Ed. Interamericana Mc Graw-Hill, 1995 Correlations.
6th Edition, Lippincott Williams & Wilkins,
Programa bioquimica clinica 651010 2009

Tema 1. Introducción. Concepto de Bioquímica clínica. Presentación de la asignatura

I. Principios básicos para la interpretación de los resultados del laboratorio

1
Tema 2. Variabilidad analítica. Evaluación de la calidad analítica. Imprecisión e inexactitud.
Sensibilidad y especificidad analíticas. Detectabilidad. Intervalo analítico. Contaminación e
interferencias. Elección de métodos. Garantía y control de calidad. Control interno y externo.
Tema 3. Variabilidad biológica. Valores de referencia. Intervalo de referencia. Interpretación de
los resultados y capacidad discriminante. Sensibilidad y especificidad diagnósticas. Curvas ROC.
Valores predictivos.

II. Exploración bioquímica del sistema endocrino

Tema 4. Exploración bioquímica del eje hipotálamo-hipofisario. Determinaciones estáticas y
pruebas dinámicas.
Tema 5. Exploración bioquímica del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo. Determinaciones estáticas
y pruebas dinámicas.
Tema 6. Exploración bioquímica del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. Determinaciones estáticas
y pruebas dinámicas.
Tema 7. Exploración bioquímica del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Determinaciones estáticas
y pruebas dinámicas.
Tema 8. Exploración bioquímica del sistema simpato-adrenomedular. Determinaciones
estáticas y pruebas dinámicas.
Tema 9. Control hormonal de la homeostasis de la glucosa. Exploración del metabolismo
glucídico. Diabetes mellitus.
Tema 10. Evaluación bioquímica del metabolismo mineral. Homeostasis del calcio. Marcadores
de remodelamiento óseo.

III. Exploración bioquímica de órganos y tejidos

Tema 11. Exploración bioquímica de la función renal. Pruebas de función renal. Análisis de orina
y examen del sedimento urinario.
Tema 12. Exploración bioquímica del equilibrio hidrolelectrolítico. Metabolismo del Na+,K+ y Cl-
. Metodología analítica.
Tema 13. Exploración bioquímica del equilibrio ácido-base. Análisis de gases en sangre, pH e
iones.
Tema 14. Exploración bioquímica de la función e integridad hepáticas. Hepatitis y colestasis.
Pruebas analíticas.
Tema 15. Marcadores bioquímicos de cardiopatía isquémica.
Tema 16. Proteínas plasmáticas. Proteínas de fase aguda.
Tema 17. Exploración bioquímica del paciente con cáncer. Valor semiológico de marcadores
tumorales.

Tema 1. IntroducciOn. Concepto de bioquimica clinica.

Presentacion de la asignatura

La BIOQUÍMICA CLÍNICA es la ciencia que estudia los análisis químicos del paciente con el objetivo
de establecer un diagnóstico o un tratamiento.

2
 Lugar de la bioquímica clínica dentro de la medicina: Cuando
un paciente llega a un hospital hemos de pedir la historia
clínica, realizar una exploración física y utilizar unos métodos
de diagnóstico. Dentro de estos métodos encontramos
técnicas de imagen, pruebas fisiológicas y servicios de
laboratorio clínico, dentro del cual hay varias especialidades:
Hematología, Histopatología, Inmunología, Microbiología y
Bioquímica Clínica, que incluye todos esos parámetros que se
miden en la toma de muestra de un paciente y que ayudan a
establecer acertadamente un diagnóstico de enfermedad,
establecer o seguir un tratamiento, hacer un screening de la
población, estudiar métodos preventivos o establecer un
pronóstico de una enfermedad. La bioquímica clínica se divide
en las ramas de laboratorio de urgencias, bioquímica clínica
general y especial.

Conceptos
Las muestras con las que vamos a trabajar serán
principalmente de sangre y orina. Cuando una determinación
se hace en sangre se le añade el sufijo –emia (glucemia, trigliceridemia) y cuando se hace en
orina se le añade el sufijo –uria (glucosuria, hematuria). También se pueden analizar otras
muestras como de LCR, líquido pleural, líquido sinovial…

Muestras de sangre
Dentro de la sangre, los valores se determinan en la parte no celular, es decir, en lo que queda
si retiramos las células sanguíneas. Dependiendo de su modo de obtención podemos llamar a
esta parte líquida de dos maneras:

- Suero: a partir de la sangre sin anticoagulante,

dejamos que se forme el coágulo, se deja secar, se
centrifuga, y la parte líquida que queda amarillita es
el suero.
- Plasma: es la parte no celular que se obtiene cuando
se añade anticoagulante, generalmente heparina, se
centrifuga y se obtiene la parte líquida, retirando
todos los restos celulares.

En resumen, la diferencia entre el suero y el plasma es que en

el segundo se encontrarán todos los factores de coagulación
(fibrinógeno, fibrina…) mientras que en el suero no. Generalmente, en esta parte de asignatura
el valor de los parámetros que vamos a utilizar es indistinto en ambas muestras (por ejemplo la
glucosa es igual en plasma que en suero).
Existe un código internacional de colores en los tapones de las muestras, el cuadrito ese.

Índices eritrocitarios
En un análisis clínico hay toda una serie de parámetros relativos al recuento celular. Estos son:

- Recuento de células (nº de células/vol). Se hace con la cámara de Neubauer.

- Hemoglobina: se da en g/vol sanguíneo. Normalmente estos parámetros se dan en dl.
1 dl=100ml.

3
 - Hematocrito: es el volumen que ocupan las células respecto al volumen total en sangre.
Se da en %. Se toma la muestra en un capilar, se separan plasma y células rojas y se
miden la altura que ocupan las células respecto a la altura total.
- Volumen medio de los eritrocitos para ver si son muy grandes o muy pequeños. V de
todos los erit/nº de erit.
- MCHC: la cantidad de hemoglobina que hay en cada eritrocito, si están muy oscuros o
poco oscuros.
- VSG: tiempo que tardan los eritrocitos en caer. El resultado se da en mm/hora.

BLOQUE II. EXPLORACION BIOQUIMICA DEL

SISTEMA ENDOCRINO
Tema 4. Eje hipotálamo-hipofisario

1. Introducción general.
2. ADH. Características generales, alteraciones principales y métodos de diagnóstico.
3. GH.

El sistema endocrino y el sistema nervioso son los dos principales sistemas de regulación del
organismo, aunque uno utilice neurotransmisores y otro hormonas para la transmisión de
información, ambas sustancias pueden tener la misma naturaleza o incluso ser la misma, como
por ejemplo, la adrenalina. Dependiendo de si se libera en la brecha sináptica o en el torrente
sanguíneo se considerará NT u hormona.

4
Regulacion del sistema endocrino mediante el eje hipotalamo-hipofisario
Como ya sabemos, la hipófisis se encuentra colgando del hipotálamo a la altura del 3er
ventrículo. Se divide en tres partes:

- Hipófisis posterior o neurohipófisis. Está conectada con el hipotálamo mediante unos

axones que recorren el tallo hipofisario hasta que las dendritas terminan en la
neurohipófisis. Las hormonas que se liberan en la neurohipófisis son la oxitocina y la
vasopresina, siendo la estructura de ambas muy parecida:
 Oxitocina: actúa en la musculatura lisa del útero produciendo su contracción. En la
glándula mamaria también produce contracción y la consecuente eyección de la
leche.
 Vasopresina o ADH. Actúa en el túbulo colector renal, aumentando la reabsorción
de agua y en los vasos sanguíneos, aumentando la presión sanguínea.

- Hipófisis anterior o adenohipófisis. La comunicación con el hipotálamo no es directa sino a

través de una circulación sanguínea denominada circulación portal1. El hipotálamo libera
una serie de hormonas conocidas como RH/RF (release hormone/factor) o IH/IF (inhibitory
hormone/factor) que llegan a la hipófisis e inciden sobre ella haciendo que libere o se inhiba,
respectivamente, una determinada hormona. Estos factores de liberación o inhibición sólo
se encuentran en esta circulación portal, no en la general, por lo que no tenemos acceso a
ellos.

Según el factor que libere el hipotálamo y el efecto que tenga sobre la adenohipófisis,
existen varios ejes hipotálamo-hipofisarios:

 Eje hipotálamo-hipofisario-hepático. El hipotálamo libera la GHRH (hormona liberadora de

la hormona del crecimiento) que incide sobre la hipófisis, que responde liberando la GH. Esta
GH actúa en muchos tejidos, pero su acción fundamental es en el hígado, el cual responderá
liberando el IGF-I o factor parecido a la insulina que es el que realmente promueve el
crecimiento. Si el hipotálamo segrega GHIH, se inhibe esta secreción.
 Eje hipotálamo-hipofisario-mamario. El hipotálamo segrega el PIF (factor inhibidor de la
prolactina) –identificado con la dopamina-, que bloquea habitualmente la secreción de PRL
ya que en estado basal esta inhibida. No se conoce factor estimulador de la prolactina.
 Eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo. El hipotálamo libera la TRH (hormona liberadora de
tirotropina). Ésta actúa sobre la adenohipófisis, que responde produciendo TSH o
tirotropina, la cual actuará sobre el tiroides liberando las hormonas tiroideas T3 y T4.
 Eje hipotálamo-hipofisario-adrenal. El hipotálamo libera la CRH (hormona liberadora de
corticotropina). Ésta incide sobre la hipófisis que responde liberando ACTH o corticotropina,
que actúa sobre la medula adrenal, liberándose glucocorticoides y mineralocorticoides.
 Eje hipotálamo-hipofisario-gonadal. El hipotálamo libera la GnRH (hormona liberadora de
gonadotropinas), que actúa sobre la hipófisis y ésta libera las gonadotropinas: LH y FSH, que
interaccionan en las gónadas liberando las hormonas sexuales.

1 Sistema porta: conecta dos plexos capilares entre sí y no con la circulación general.

5
Se denomina glándula primaria a la que segrega la hormona final y secundaria la que segrega la
hormona reguladora, que casi siempre es la adenohipofisis. Por ello si hay una patología
relacionada con una hormona se llamara primaria si la causa está en la glándula que la segrega
y secundaria si el fallo está en la glándula reguladora.

1. Hormona antidiuREtica o ADH

También llamada vasopresina o arginina vasopresina (AVP) llamada así en

referencia a la vasopresina humana, que se diferencia de la primera asilada en
un cerdo porque en vez de una lisina tiene una arginina. Es una hormona formada
por 9 aminoácidos, en 2 de los cuales radica la diferencia con la oxitocina (por lo
que ya tienen receptores distintos). Se ha visto que influye en el comportamiento
social, sexual y racial.

Esta hormona se sintetiza en los cuerpos neuronales del hipotálamo que forman parte de una
zona anatómica conocida como los núcleos supraóptico y paraventricular. La síntesis de la
vasopresina comienza en estos cuerpos neuronales como un precursor que se denomina pre-
pro-vasopresina (o pre-pro-neurofisina). El prefijo pre- se refiere a un precursor que todavía
tiene el péptido señal, y cuando este péptido se desprende pero todavía sigue siendo un
precursor, poseerá sólo el prefijo pro-, hasta que se procese para dar la hormona madura.

El procesamiento de esta hormona tiene lugar en los gránulos de secreción -hacia donde es
dirigido por el péptido señal- mientras viaja por todo el axón. Este procesamiento consiste,
primero, en la retirada del péptido señal para dar la pro-vasopresina. Este compuesto se sigue
proteolizando hasta que da lugar a dos péptidos, que son, la propia vasopresina (VP) y otro
péptido algo más grande que se llama neurofisina. Esta otra hormona sería como una chaperona
ya que ayuda a la estabilidad, correcto empaquetamiento, funcionalidad e incluso al transporte
de la VP durante su viaje por el axón. También ayuda a la propia reacción de lisis del precursor.
Entre cuatro neurofisinas transportan cinco VPs y así es como se encuentra empaquetado en el
gránulo.

Pre-pro-vasopresina

6
Efectos fisiologicos de la ADH

Cuando llega un estímulo, tanto la VP como la neurofisina se

liberan, aunque la neurofisina no tiene actividad biológica
conocida en el torrente sanguíneo. Una vez que la ADH se
libera al torrente sanguíneo se puede unir a dos tipos de
receptores:

- V1: se encuentran sobre todo en la musculatura lisa de los vasos sanguíneos. Son
receptores con 7 fragmentos transmembrana (7tG) y acoplados a proteínas G (GPCR).
Concretamente los de este tipo están acoplados a proteínas Gq. Cuando la VP se une a estos
receptores activa la proteína Gq, que está acoplada a la fosfolipasa C que inicia una cadena
de reacciones que acaba en un aumento en la entrada de calcio, que en el caso de musculo
liso activa a una proteína quinasa (MLCK) que fosforila a la cadena ligera de la miosina y
cuando esta se fosforila se produce la contracción muscular. Como efecto final, se contraen
los vasos y la presión sanguínea aumenta.
- V2: se encuentran en la membrana basal de las células del túbulo colector del riñón.
También son receptores de 7 fragmentos transmembrana y también está acoplado a una
proteína G, concretamente la Gs. Cuando la VP se une a estos receptores se activa la Gs, que
está acoplada a la adenil ciclasa, que forma AMP cíclico a partir de ATP, que activa una
proteína quinasa PK, que fosforila proteínas del citoesqueleto que dirigirán unas vesículas
interiores de la célula epitelial hacia la membrana apical para que se fusionen con ella. Estas
vesículas intracelulares tienen unos canales de agua que se llaman acuaporinas (de tipo aq2)
y al fusionarse con la membrana se produce la entrada de agua al interior de la célula del
epitelio renal y por tanto una disminución de la diuresis. Además, el agua reabsorbida pasa
a la sangre a través de otra acuaporina, lo que aumenta la volemia y como efecto secundario
también tiene el aumento de presión sanguínea. De igual manera la PK favorece un
aumento de expresion del gen que sintetiza las aquoporinas y
Este receptor V2 de la vasopresina también está implicado en la secreción de factores de
coagulación, en concreto el factor vWF.

Entre paréntesis la densidad del líquido circulante

7
 El filtrado glomerular medio de un individuo sano se estima
280L al día. El 80% -90% de ese volumen (144L) se vuelve a
reabsorber en el túbulo proximal. Esta reabsorción depende
de la reabsorción de sodio y de glucosa, ya que con ellos entra
el agua necesaria para igualar la concentración osmótica. Ocurre de la misma manera en el
túbulo distal, donde se reabsorbe entre un 10-15% -estos procesos están regulados por la
aldosterona, encargada de reabsorber sodio en los túbulos renales-, de manera que al túbulo
colector pasan entre 9 y 18 L de orina diluida que también será reabsorbida para dar, finalmente
1-2L de orina al día. Eso supone una reabsorción de agua de 5-10% y es la que está regulada por
la vasopresina, es decir, es un agua independiente de sodio, glucosa, etc., y será más o menos
absorbida según la cantidad de acuaporinas que haya en la membrana. Una persona que tenga
deficiencia de vasopresina va a producir un 5-10% más de orina, o sea, entre 9 y18L.

El tiempo de vida medio de la ADH es de 18-20min y se elimina por la acción de una enzima que
se llama vasopresinasa, enzima sintetizada en el riñón.

Estímulos para la secreción o inhibición de vasopresina

a) El principal factor que desencadena la síntesis de ADH es un aumento en la osmolalidad

de los líquidos del organismo, concretamente el sodio. Por el contrario, inhibe la
secreción una disminución de la osmolalidad o de Na2+. La detección de esta
concentración la llevan a cabo los osmorreceptores, unas hormonas que están
conectadas con los núcleos supraóptico y paraventricular y les envían señales para que
sinteticen o dejen de sintetizar ADH según la osmolalidad que detecten. Si aumenta el
Na2+, aumenta la ADH y se reabsorbe más agua en el túbulo colector para igualar la
concentración.
b) Una disminución del volumen plasmático o disminución de la presión sanguínea. Esto
es detectado por los barorreceptores situados en las arterias que rodean el corazón
(carótida y aorta) y también están en contacto con los núcleos supraóptico y
paraventricular.
c) Estímulos hormonales, como la angiotensina II que estimulan la secreción; también hay
otros, como los receptores beta-adrenérgicos que la inhiben.
d) Fármacos como analgésicos o barbitúricos la estimulan, además de la nicotina. El etanol
la inhibe (con el alcohol tenemos más ganas de orinar).
e) La temperatura y el calor inducen la secreción y el frio la disminuye.
f) Estímulos psicológicos como un estrés prolongado a largo plazo o un entrenamiento
deportivo intenso aumentan la secreción mientras que el miedo la inhibe.

Estimulan secreción Inhiben secreción

Aumento de la osmolalidad Disminución de la osmolalidad
Disminución del volumen plasmático Aumento del volumen plasmático
Angiotensina II Receptores β-adrenérgicos
Analgésicos, barbitúricos, nicotina Etanol

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 Calor Frío
Estrés, esfuerzo físico Miedo

Alteraciones en la secreción de la ADH

1. Deficiencia o hiposecreción.
2. Exceso o hipersecreción.

Deficiencia de ADH o diabetes insipidus

La ADH no puede sintetizarse o no puede ejercer su función. Como consecuencia hay un exceso
de diuresis. También es conocida como diabetes insipidus diabetes significa aumento en la
cantidad de orina e insipidus es para diferenciarla de la diabetes mellitus (dulce).

La diabetes insipidus (DI) se caracteriza por la excreción de un exceso de orina (poliuria) –ya
que no hay ADH que estimule su reabsorción-, pudiendo llegar hasta los 20L al día. Además,
aparece un exceso de sed (polidipsia). Al principio, si se ingiere agua suficiente pueden
compensarse los síntomas y que la enfermedad curse asintomática. Sin embargo, si la persona
pierde excesiva cantidad de agua, puede experimentar hipernatremia, un aumento de la
concentración de sodio en plasma. Este aumento es de la concentración osmótica en general,
pero se dice de sodio porque es el más importante, el que está en mayor concentración y el que
tiene manifestaciones clínicas si se desequilibra.

Uno de estos tres mecanismos puede ser responsable de esta situación, dependiendo de la
causa que la provoque:

1. Una deficiencia absoluta o parcial (más común) de la producción osmorregularizada de

VP por parte del hipotálamo: diabetes insipidus neurogénica o central.
2. La resistencia parcial o total a los efectos antidiuréticos de la VP por parte del riñón:
diabetes insipidus nefrogénica.
3. Exceso de sed y de incoporación de líquidos con producción y asimilación de VP normal:
polidipsia primaria.

1.- DIABETES INSIPIDUS NEUROGÉNICA O CENTRAL

La deficiencia está en el hipotálamo-hipófisis. Puede ser hereditaria o adquirida.

- Hereditaria: tiene una causa genética. En este tipo lo más frecuente es que se produzcan
mutaciones en el precursor de la vasopresina, la pre-pro-vasopresina (en concreto, se
han encontrado más en la neurofisina). La enfermedad se presenta de forma
autosómica dominante y progresiva. Parece ser que las mutaciones en la neurofisina
causan un error en el procesamiento de la VP, que se empaqueta de forma errónea y
queda retenida y acumulada en el retículo o Golgi. Es dominante porque aunque un
alelo esté bien y el otro mutado, al ser 5 neurofisinas por vesícula con que haya ya una
mutada al final se quedan secuestradas todas. Es progresiva porque va apareciendo con
la edad, de hecho se manifiesta más en la madurez debido a que esta vasopresina se va
acumulando en las células y va produciendo muerte neuronal.

9
 - Adquirida. Causada por un daño o trauma en la neurohipófisis (lesión, tumor,
coágulo…).

Las DETERMINACIONES CLÍNICAS de esta enfermedad son:

 Orina hipostenúrica o disminución de la densidad. Normalmente la densidad de la orina

es 1.010g/L y la de la enfermedad es <1,007g/L.
 Osmolaridad de la orina baja. La orina está muy diluida por el exceso de diuresis.
 Niveles de ADH bajos al quedarse retenida en los gránulos de secreción.

El TRATAMIENTO de esta enfermedad es la administración de la hormona de manera exógena,

como en la mayoría de las patologías hormonales. Existe un análogo sintético de la VP que se
denomina desmopresina o DDAVP (1-desamino-d-argininavasopresina) porque es una
modificación de la VP y que tiene una vida media mayor.

2.- DIABETES INSIPIDUS NEFROGÉNICA

El defecto está en el riñón. Es también conocida como resistencia a la vasopresina porque la

persona la produce normalmente pero ésta no puede ejercer su efecto en el riñón.

La presentación clínica es un poco más grave que la anterior. Desde el recién nacido ya que ven
los síntomas; entre los 2-5 meses se observa que el bebe produce grandes cantidades de orina
(poliuria), tiene episodios de deshidratación y polidipsia y puede haber hipernatremia, en un
bebé puede provocar males mayores como alteraciones en el cerebro y dificultad para crecer.

Dentro de la nefrogénica también tenemos distintos tipos:

- Hereditaria.

a. LIGADA AL CROMOSOMA X. Se produce por un defecto en el receptor V2R, que

se codifica en el cromosoma X. Los pacientes presentan los síntomas anteriores
y además, tienen deficiencia del factor de coagulación vWF, que también
dependía de estos receptores. Esta mutación puede producir distintas
consecuencias y hay 5 clases según el tipo de mutación que sufra el receptor.
 Clase I: codon STOP prematuromRNA inestable y receptor no viable.
 Clase II: mutación cambio de sentido (1 aa). Fallo plegamiento y
retención del receptor en ER. Es la más frecuente.
 Clase III: Fallo en señalización del receptor, acoplamiento a prots G.
 Clase IV: Baja afinidad del receptor por AVP (fallo en la unión).
 Clase V: Defecto en tráfico del receptor.

10
 b. AUTOSÓMICA (CROMOSOMA 12). Tanto el receptor como la hormona están bien.
Esta vez el defecto se encuentra en las aquoporinas: se pierde la acuoporina II
de manera que no se puede introducir el agua. Los síntomas también son los
anteriores, a diferencia de que los niveles del factor de coagulación son
normales (diagnóstico diferencial).
- Adquirida: se adquiere como consecuencia de un daño o alteración de los túbulos
renales, frecuentemente tras un tratamiento farmacológico. Es muy frecuente
desarrolla una diabetes insipidus nefrogénica de tipo adquirido después de una terapia
con Litio (para tratar depresión y enfermedades maniaco-depresivas e incluso
neurodegenerativas) ya que a largo plazo puede dañar el riñón. No se sabe bien por qué
pero se ha visto que inhibe a la adenil ciclasa. Generalmente se desarrolla a partir de
unas 8 semanas de tratamiento y puede ser crónica en casos de tratamiento
prologando. Se están estudiando por ello sustitutos de litio que sean menos dañinos.
- Gestagénica: es una tercera forma de adquisición de la diabetes insipidus. Se puede
desarrollar durante algunos embarazos debido a que la placenta produce
vasopresinasa. En algunos embarazos, esta actividad de vasopresinasa puede ser 1000
veces mayor de lo normal. Después del parto remite, pero exige un gran control de la
madre y el feto durante el embarazo.

El TRATAMIENTO de la diabetes insipidus nefrogénica es complicado ya que no se pueden

administrar hormonas. Lo primero es (1) administración de fluídos y (2) una dieta baja en sodio
para compensar la hipernatremia y evitar la deshidratación. Aunque parezca una contradicción,
también se pueden (3) administrar diuréticos ya que inducen una hipovolemia que aumenta la
secreción fisiológica de aldosterona y como consecuencia hay una mayor reabsorción de agua y
sólidos del túbulo proximal, donde había una reabsorción del 80%. Con esto aumentamos la
reabsorción y no dejamos que el filtrado llegue al túbulo colector, que es donde está el receptor
que está fallando. Por último, hay un tratamiento en investigación que consiste en el uso de (4)
chaperonas para conseguir que el receptor que está acumulado en el ER salga a la membrana.

3.- POLIDIPSIA PRIMARIA o PSICÓGENA

Se trata de una situación que no tiene nada que ver con la ADH ni con la diabetes insipidus pero
puede confundir el diagnóstico. Es una alteración psicológica por la cual los pacientes tienen un
deseo impulsivo de beber (sed compulsiva). Esto puede ser o bien por (1) una enfermedad
maniaca (esquizofrenia) o (2) una alteración anatómica en el centro de la sed. Las
consecuencias de esto serán aumento del volumen sanguíneo y por tanto disminución
fisiológica de la secreción de ADH y orina más diluida. La polidipsia, poliuria y deficiencia de
AHD son los factores que pueden confundir el diagnóstico. Para el diagnóstico diferencial
debemos fijarnos en la concentración plasmática y la hipernatremia. Una persona que produce
VP de forma normal y bebe mucho líquido poseerá un plasma normal o incluso algo diluido,
mientras que una persona que no produzca VP está eliminando un exceso de agua que no tiene,
por lo que el plasma se concentra (hipernatremia).

Exceso o hipersecrecIOn: SIAD (SIndrome de antidiuresis inapropiada)

Antiguamente se le denominaba SIADH (síndrome de la secreción inapropiada de ADH).

11
Los individuos que lo padecen se caracterizan por secretar elevadas cantidades de ADH y por lo
tanto retener líquidos y presentar una orina más concentrada de lo normal. El peso corporal
debido a esto puede aumentar hasta un 10%. Esta retención de líquido produce una ligera
hiponatremia e hipervolemia, al aumentar la reabsorción en los túbulos renales por una mayor
cantidad de acuaporinas en la membrana de las células. Además, disminuye la secreción de
aldosterona y como consecuencia de esto la hiponatremia se acusa todavía más al disminuir su
reabsorción en el riñón.

Su PRESENTACIÓN CLÍNICA es un poco más

severa que la anterior y tiene dos
características principales. En primer
lugar y como consecuencia de la
retención de líquido se puede producir
(1) edema2, especialmente alrededor de
los tobillos (tobillos hinchados), donde
pasa a denominarse edema maleolar.
Además este edema genera una
disminución de Aldosterona que genera
un aumento de la hiponatremia. La
segunda consecuencia es la (2) hiponatremia o disminución de Na2+ en suero por debajo de
135mmol/L3, lo que acarrea distintos síntomas.

a) Si la disminución no es excesiva y la concentración está entre 125-135mmol/L, los

síntomas suelen ser gastrointestinales: vómitos, anorexia, e incluso calambres
musculares.
b) Cuando está entre 120-125mmol/L los síntomas son más graves: debilidad muscular,
dolores de cabeza, letargia, depresión respiratoria –por falta de funcionamiento de los
músculos respiratorios- y continúan vómitos y nauseas.
c) Si baja por debajo de 120mmol/L hay una emergencia médica que si permanece
durante más de 48h se puede entrar en coma.

La causa de que un descenso en la concentración de sodio pueda causar consecuencias tan

nefastas es, primeramente, que este descenso disminuye la concentración osmótica en el
líquido tisular, y una de las células más sensibles a cambios osmóticos son las neuronas.
Normalmente en ellas, la concentración de Na2+ es baja dentro de la célula y alta fuera, y de
manera contraria con el potasio. Si tenemos una disminución de Na2+ en sangre se va a ver
reflejado en una disminución de sodio en el líquido extracelular de las neuronas, ya que es
permeable a los capilares. Esta disminución en el líquido extracelular se traducirá en una entrada
de agua dentro de la célula, y las neuronas se pueden hinchar y lisarse, con lo que el líquido sale
al exterior y se produce el edema intracraneal (dolores de cabeza). Además, la transmisión del
impulso nervioso se basa estas variaciones en la concentración osmótica y si el Na2+ disminuye
hay más dificultad para obtener una despolarización de la membrana y establecer el impulso

2 Acumulación de líquido en tejidos.

3 Valores normales de sodio en plasma: 135-145mmol/L.

12
(debido a una disminución de la acetilcolina y con lo cual una disminución de la conductibilidad),
lo que se traduce en la debilidad muscular, letargia4, etc.

No obstante, las neuronas se pueden llegar a adaptar a esta situación de baja osmolalidad
mediante la expulsión de osmoles al líquido extracelular para establecer un nuevo equilibrio
osmótico. Es por eso que hay que tener cuidado si tratamos de reemplazar ese sodio con una
terapia inadecuada. Si a una persona cuyas neuronas están adaptadas se le da una terapia
agresiva, y se le introduce sodio en altas concentraciones se produciría salida masiva del agua
de la célula, lo que conllevaría una desmielinización osmótica. Por tanto, hay formas para hacer
que se restablezca la concentración de sodio normal pero sin ser brusco, mediante la
administración progresiva de sodio y agua.

Estado normal Adaptación Terapia agresiva

Causas por las que Hiponatremia aguda puede haber un
aumento de vasopresina
- Liberación eutópica de ADH (eu=correcto, topos=lugar). Un aumento en la síntesis de
AHD en la neurohipófisis. Esta situación puede darse durante infecciones, tumores,
esclerosis múltiple… e incluso algunos fármacos que lo inducen como vincristina,
morfina, antidepresivos (prozac), tiacidas y clofibratos, entre otros. Es una causa
endógena.

- Liberación ectópica de ADH. Liberación de ADH por parte de otros tejidos ajenos a la
neurohipófisis. Esto es típico de tumores o enfermedades malignas –cáncer- como el
pulmonar, en el que las células producen ADH al estar proliferando mucho, pueden
producir niveles muy elevados de ADH detectables en plasma. Otras causas pueden ser:
infecciones, ventilación con presión positiva, neumotórax, asma, fibrosis quística. Es una
causa endógena
- Efecto renal de ADH: debido a fármacos como los antiepilépticos, antidiabéticos,
antineoplásicos. Es una causa endógena.
- Síndrome nefrótico de antidiuresis inapropiada (NSIAD): es una mutación
constitutivamente activa del receptor R2R. Por lo que no hay aumento de ADH debido
a que el receptor esta constitutivamente activo. Es una causa endogena
- Causa exógena: Aumento de la ADH.
- Idiopático. Causas desconocidas.

Tratamiento
Principalmente (1) restricción de fluidos y administración de (2) infusión salina de sodio, cuya
concentración se calcula con unas fórmulas en base al peso, edad, sexo, etc. Pero en el

4Estado patológico caracterizado por la relajación muscular, la anulación de la sensibilidad y el dominio

de un sueño profundo.

13
tratamiento con sodio se debe tener cuidado de no sufrir la desmienilizacion osmótica, esta
ocurre cuando la administración se realiza de forma inadecuada.

Además, se ha estado tratando también con antagonistas5 del receptor V2R ( llamados
vaptanos) que se unen a él y bloquean la acción en los mismos de la ADH por lo que aunque
tengamos exceso de la hormona no hay síntomas porque no puede ejercer una acción excesiva.
No obstante, hay que monitorizar la acción del factor de coagulación que dependía de estos
receptores porque el paciente puede presentar fallos a este nivel.

Pruebas analiticas para la valoracion de alteraciones en la secrecion de adh

Pruebas estáticas
Se realizan a partir de una toma de muestra y se miden una serie de parámetros.

g) Osmolalidad6 del suero y de la orina. se mide por el punto de congelación de la

sustancia, que depende de la cantidad de osmoles (iones, moléculas, etc.) que tenga
presente. (es mas correcto que la osmolaridad debido a que no depende de la Tº). Por
cada osmol/Kg se hace descender el punto de congelación, como ocurre con la sal.
h) Densidad de la orina. Valor normal orina es 1.010kg/L.
i) Sodio en plasma o en orina.
j) ADH en plasma. Se mide con un radioinmunoensayo, que nos permite detectar
cantidades pequeñas.

VALORES DIABETES POLIDIPSIA

PARÁMETRO SIAD
NORMALES INSIPIDUS PRIMARIA
Volumen orina 15-20 L/día >2.5 L/día ↓ ↑
↓ (ligeramente
135-145 bajo porque al
Sodio/suero =/>145 <130
mMol/L principio el
suero lo regula)
Osmolalidad/
‘’(*) ‘’ ‘’ ‘’
plasma
Osmolalidad/ 300-600 ↑
↓ (diluida) ↓
orina mOsmol/Kg (concentrada)
Neurogénica:
1- 5 pg/mL ↓ ↓ (porque hay
ADH (picogramos/m Nefrogénica: ↑ mucha
L) normal /↑para volemia)
compensar
(*) La osmolalidad del plasma varía igual que el sodio porque éste es el principal soluto en él.

Pruebas dinámicas
Aclaramiento de una sustancia S: Teniendo en cuenta que el riñón funciona como una
depuradora al cual le llega un volumen de sangre y le sale un volumen de orina.

5Un agonista es que se une a un receptor y tiene un efecto. Un antagonista es que se une al mismo
receptor y bloquea la unión del agonista.
6 Osmolaridad= nº de osmoles [cantidad de solutos con potencial osmótico: moléculas, cationes, etc.]/L.

Osmolalidad= nº de osmoles/Kg. El volumen varía con la temperatura pero la masa no, por eso es más
correcto hablar del segundo término.

14
También se pueden llamar de estimulación porque consisten en observar la respuesta que tiene
cierta hormona ante un cambio externo, que muchas veces es más interesante que el valor en
sangre. Estas pruebas son bastante comunes en las alteraciones del eje endocrino y se van a
utilizar tanto para tratar de estimular como para tratar de inhibir un sistema. Vamos a hablar
de las más habituales para:

1) Detectar deficiencia en la secreción de ADH. Estas pruebas irán dirigidas a tratar de

estimular la secreción de ADH y al diagnóstico de la enfermedad correspondiente si esto no
da resultado.

1.1) Prueba de la privación acuosa.

Es una prueba que se utilizaría cuando el diagnóstico a partir de las pruebas estáticas no
está claro, puesto que valores como la concentración de sodio en plasma, por ejemplo,
podrían no aparecer alterados a causa de una compensación fisiológica y esto podría llevar
a pensar erróneamente que no existe una deficiencia en la secreción. También serviría para
diferenciar una verdadera deficiencia en la secreción o diabetes insipidus de una polidipsia
psicógena puesto que comparten las características de poliuria, polidipsia y bajos niveles de
ADH, y el único factor que las distinguiría –la hipernatremia presente en la diabetes y no en
la polidipsia- estaría enmascarado.

El fundamento de esta prueba es sencillo. Se somete al paciente a una dieta de restricción

de líquidos y sólidos durante 8h, y cada 1 o 2 horas desde el inicio han de medirse todos los
parámetros para poder calcular el aclaramiento y la concentración de orina y plasma.

Si se restringe de forma absoluta la ingestión de líquidos el paciente con diabetes insípida

se irá deshidratando progresivamente porque los riñones seguirán perdiendo líquido a pesar
de la falta de agua. El paciente notará cada vez más sed y perderá peso por la pérdida de
agua, pero la orina continuará siendo diluida, es decir, no responde al cambio en la ingesta
de agua. El plasma también seguirá siendo concentrado. Sin embargo, si el paciente tiene
íntegros los mecanismos de secreción y acción de la hormona antidiurética, la privación de
agua hará que aumente fisiológicamente la cantidad de ADH y que sus riñones concentren
la orina, disminuyan su volumen y así ahorren agua, de forma que el paciente no sufrirá
ninguna deshidratación. Los valores de concentración del plasma se mantendrían.

Hay que llevar un control exhaustivo y pesar al paciente frecuentemente porque si de hecho
tuviera diabetes insipidus y perdiera mucho peso (5%) se deshidrataría y eso podría causarle
daños severos.

Una vez pasadas las 8 h que dura la prueba se le permite beber al paciente y se administra
desmopresina (DDAVP) por vía intranasal. Se esperan 4 h y se miden los mismos parámetros.

a) En una persona sana los parámetros serían los normales, porque se le aumenta el agua
pero también la vasopresina, lo que da lugar a un metabolismo normal. Estos datos
coincidirían con la respuesta observada durante la restricción de líquidos, que
corresponden con una secreción adecuada de ADH.
b) En una persona con diabetes insipidus la respuesta dependería de si es central o
nefrogénica.

15
 i. Central: antes de la administración de la desmopresina ya habríamos visto
que la restricción de líquidos no provocaba ninguna respuesta, lo que nos
habría llevado a diagnosticas diabetes insipidus. En el caso de que fuera
central, tras la administración de desmopresina habría respuesta y el
volumen de la orina disminuiría, la concentración aumentaría y el volumen
del plasma se mantendría.
ii. Nefrogénica: no hay respuesta ni antes ni después de la administración de
desmopresina.

1.2) Suero salino hipertónico

Esta prueba es parecida a la anterior pero esta vez el estímulo que se utiliza para inducir la
secreción de ADH es la administración de suero salino al 5%, durante dos horas.

2) Detectar exceso en la secreción de AHD. Estas pruebas irán dirigidas a tratar de inhibir la
secreción de ADH y al diagnóstico de la enfermedad correspondiente si esto no da resultado.

2.1) Prueba de sobrecarga de agua

Consiste en hidratar al paciente con 20 ml de agua/kilo durante 20 minutos. Se esperan 5h

y mientras tanto se van midiendo los parámetros normales. En una persona normal
aumenta el volumen de orina y disminuye su concentración, mientras que el plasma se
mantiene. Una persona con SIAD sin embargo, no responde, entendiendo la no respuesta
como que elimina menos del 40% del agua que le hemos dado.

2. hormona del crecimiento o GH

La GH, (growth hormone), hormona del crecimiento o somatotropina es un péptido de unos

190 aminoácidos que se sintetiza en la adenohipófisis y actúa en respuesta a distintos factores
estimuladores e inhibidores del hipotálamo:

16
 1) GHRH o somatoliberina. Es la hormona liberadora de la hormona del crecimiento. Ésta
incide en la hipófisis, que responde liberando la GH. Además de la GHRH existe otro
factor estimulador de la secreción de GH por parte de la hipófisis: es la GHrelina, un
péptido orexígeno7 sintetizado por el estómago en
situaciones de ayuno.
2) GHIF o somatostatina. También actúa sobre la hipófisis,
inhibiendo la síntesis de la hormona del crecimiento. Esta
somatostatina también es producida, además de por el
hipotálamo, por las células D de los Islotes de Langerhans del
páncreas.

La GH se libera al plasma, en el que un 50% circula libre y el otro 50%

se encuentra unido a una proteína de transporte denominada GHBP
(que aumenta el tiempo de vida en plasma, hacia 15-20 min).

Modo de accion y Efectos fisiologicos de la GH

Todas las células del organismo responden a la GH, pero hay algunos
que tienen una respuesta más evidente, entre los que cabe destacar
el tejido adiposo, muscular, óseo e hígado.

Cuando llega a las células diana, se une a un receptor de membrana,

formado por un segmento extracelular, un segmento
transmembrana y un dominio citoplasmático, este receptor está formado por una única cadena
polipeptídica que atraviesa la membrana y que tiene asociadas unas proteínas con actividad
tirosina-quinasa que se denominan Jack (Janus Kinase). La GH tiene dos sitios de unión para
estos receptores, por lo que al llegar al receptor, se produce una dimerización de manera que
induce una aproximación de dos receptores cercanos de manera que activa las kinasas unidas a
ellos, que también se acercan, estas se fosforilan mutuamente y comienza una cascada de
fosforilaciones que actuaran como sitio de reconocimiento para proteínas que se activaran
debido a que son afines a sitios con tirosina fosforilada debido a sus dominios SH2, estas
proteínas se denominan STATs (signal transducers & activators of transcription), estas proteínas
desfosforilan a las tirosinas y se fosforilan las STATs (desde ATP) activándose factores de
transcripción tras ser activados se dirigen al núcleo y se unen al DNA –en forma de dímero-
induciendo la expresión de algunos genes que estarán relacionados con su acción fisiológica,
como el IGF-I, como el receptor de IGF-I, las proteínas transportadoras de IGF-I y el propio IGF-
I.

7 Que aumenta el apetito.

17
En el caso de que en lugar de fosforilar tirosina se fosforile serina o treonina lo harán las
proteínas con actividad quinasa.

El efecto fisiológico que tiene la GH es muy variado.

1.- Acción metabólica general. Es un efecto muy parecido al del ejercicio.

- Metabolismo de hidratos de carbono. Tiene acción hiperglucemiante. En ese sentido

es contraria a la insulina, por lo que se la denomina contrarreguladora. El aumento de
glucosa en sangre tiene lugar mediante los siguientes mecanismos.
- Reduce la utilización de la glucosa por los tejidos.
- Aumenta la gluconeogénesis hepática.
- Aumenta glucogenolisis hepática.
- Induce secreción de insulina por el páncreas (que no su función), pero por
otro lado también disminuye la sensibilidad a ella ya que produce una
fosforilación que hace que no sea tan activa.
- Aumenta la concentración de glucosa en sangre es el efecto final.
- Metabolismo de lípidos. Sus efectos son beneficiosos desde el punto de vista de la
obesidad.
- Inducen liposisis (hidrolisis de los triglicéridos del tejido adiposo), por lo que
aumenta los ácidos grasos libres en plasma que iran para consumo y el glicerol
para la síntesis de glucosa (FFA=free fatty acids) y disminuye la grasa corporal.
- Aumenta metabolismo de lipoproteínas por lo que disminuye la cantidad de
LDL y aumenta la cantidad de HDL, efecto también beneficioso.
- Metabolismo de proteínas. Es anabólico en el sentido
de que ayuda a aumentar la cantidad de proteínas,
sobre todo en el músculo esqueletico, aumentando la
masa muscular, promoviendo el anabolismo. Esto lo
consigue a través de varios efectos:
- Aumenta captación de aa por parte del
músculo.
- Disminuye catabolismo proteico.
- Ayuda a la captación de nitrógeno.

2.- Actúa sobre el tejido óseo, promoviendo la diferenciación

de las células formadoras del hueso. En concreto, produce un
aumento de condrocitos (desde preadipocitos) sobre los que luego se formará la matriz ósea.
Cuanta mayor acción de la GH tengamos sobre el hueso, más largo se hará éste y más alta será
la persona.

18
Por otra parte, también estimula la producción por parte del hueso de IGF-I (insulin-like growth
factor). Es una proteína con una estructura muy parecida a la insulina en estructura, acción
metabólica e incluso receptores, lo que hace que pueda haber un cierto porcentaje de recepción
cruzada. La diferencia entre la glucosa y el IGF-I es que éste tiene mayor efecto de crecimiento
y menos metabólico (disminuye en cierto grado la glucosa en plasma, aunque queda
enmascarado por la hiperglucemia que produce directamente la GH), y la insulina tiene menor
efecto de crecimiento y mayor efecto metabólico. El IGF-I es el que realmente promueve el
crecimiento del hueso –por eso se denomina también somatomedina- ya que favorece la
proliferación de osteocitos sobre la placa de cartílago, antes estimulada directamente por la
GH. Esta IGF-I promueve la diferenciación de los osteoclastos y osteoblastos, pues para construir
primero se degrada.

3.- Actúa sobre el hígado, produciendo también la liberación de IGF-I. A diferencia del caso
anterior, esta vez el factor no actúa de forma endógena sobre el propio órgano sino que se
distribuye a través de la sangre por todo el organismo, llegando también al hueso y ejerciendo
allí su acción. Este IGF-I produce la disminución de glucosa en plasma.
En el plasma circula unido a proteínas de transporte de
manera que hay un equilibrio entre IGF-I y sus proteínas
IGF-BP. También puede circular unido a una proteína que se
llama ALS (acid labil subunit) y que también es de
transporte. Según cómo esté siendo transportado el IGF-I,
su tiempo de vida media es distinto. Cuando está solo es de
10 min, cuando está unido a una BP es de 30 min y cuando
está unido a la ALS + IGFBP-3, el tiempo de vida media es entre 10-15h.

Estimulos para la secrecion e inhibicion de gh

Estimulan la secreción
Todas las acciones son a nivel del hipotálamo e hipófisis en general, excepto las especificadas.

1. El principal estímulo es el sueño profundo y sucede a nivel del hipotálamo, estimulando

la secreción de GHRH. Concretamente 1h después de establecerse este sueño aumenta
la liberación y dura 3-4h.
2. Estrés físico, como el ejercicio. De ahí que produzca muchos de los efectos que causa la
GH. Esto ha hecho que se utilice como anabolizante, pero parece que el efecto de la GH
no se suma al del propio ejercicio y además, luego aparecen efectos secundarios.
3. Hipoglucemia. Actúa estimulando directamente la hipófisis y estimulando a las células
hipofisiarias que genera un aumento de la secreción de GH.
4. Esteroides sexuales, la somatostatina GHIH inhibe la secreción, y la arginina inhibe a
esta. La obesidad genera además un aumento de producción de somatostatina, otra
será la hiperglucemia, hipotiroidismo, etc.
5. Ayuno. Porque como hemos dicho antes, estimula GHrelina que aumenta GH.
6. Receptores alfa-adrenérgicos. Con esto se refiere a los ligandos de estos receptores.
7. Proteínas, como la arginina.

19
Inhiben la secreción
1. Obesidad.
2. Aumento de ácidos grasos libres. Aunque no lo parezca, este síntoma sí está
directamente relacionado con la obesidad ya que aunque la lipolisis sea escasa, y los FFA
en sangre relativamente bajos, lo poco que sea siempre será mayor que en una persona
normal.
3. Hiperglucemia.
4. Disminución de las hormonas tiroideas (hipotiroidismo).
5. Ligandos de receptores beta-adrenérgicos.
6. La propia IGF-I, que ejerce un feedback negativo para que no se siga creciendo. Actúa
directamente sobre el hipotálamo estimulando la secreción de GH-IF y también sobre la
hipófisis, inhibiendo la secreción de GH, ya que
aumenta la secreccion de somatostatina.

Picos de secrecion de la gh

Al levantarse por la mañana los niveles de GH son muy

bajos. Suponiendo que a las 11 se hace ejercicio hay un
pequeño pico en la secreción. Más o menos 1h después de
comer, también hay otro pico para después disminuir.
Después está bajo todo el día hasta la hora de dormir, en el
que sube hasta su máximo nivel, alcanzado a las 2-3 horas
desde que se inicia el sueño profundo.

Los niveles de GH es mayor en mujeres que en hombres.

Disminucion de la secrecion de GH con la edad

El crecimiento humano se divide en distintas etapas entre las que podemos diferenciar:

1. Crecimiento intrauterino o fetal. Regulado sobre todo por la IGF-I (no por la GH del
niño) sino por la que produce el hígado del propio niño a partir de los 5 meses de
desarrollo. Esto hace que sea más o menos grande al nacer
2. Durante los 2 primeros años de vida depende de la alimentación.
3. Entre los 2 y los 11 años es el que está controlado por la GH. En estas edades el nivel es
máximo para comenzar a disminuir después.
4. A partir de los 11 años esta regulado por las hormonas sexuales, por eso hasta la
maduración del sistema sexual no se pega el estiron.
5. Tras la menopausia y durante la vejez hay un descenso todavía más acusado de GH,
causado por el propio envejecimiento aparte del declive de las hormonas sexuales, que
estimulaban su producción. Es la causa de muchos de los síntomas de la vejez.

Los niveles suelen ser más altos en los hombres que en las mujeres por razones desconocidas,
aunque las hormonas sexuales podrían estar involucradas.

Alteraciones en la secrecion de la gh

20
 1. Deficiencia o hiposecreción.
a. Deficiencia hipotalámica (↓GHRH).
b. Deficiencia hipofisaria (↓GH).
i. Hereditaria: incidencia de 1/4000 niños que nacen, debido a una
mutacion en el gen.
ii. Adquirida, frecuentemente causada por (1) la presencia de anticuerpos
anti-GH que se generan en personas que la toman de manera exógena
para distintos fines. También la produce (2) la obesidad, que actúa
disminuyendo la frecuencia de pulsos que secretan la GH, así como el
tiempo de vida de la hormona y su capacidad de respuesta (secreción)
frente a estímulos. La tercera razón son (3) los tumores pancreáticos,
ya que se produce somatostatina en exceso.
2. Exceso o hipersecreción.

Deficiencia o hiposecreción
Cuando se presenta en niños, éstos tienen un tamaño normal al nacer porque durante el
desarrollo uterino es el IGF-I el que controla el crecimiento, pero a partir del nacimiento van a
experimentar un retraso en el crecimiento correspondiente a 1/3 inferior al ritmo normal
(percentil 0 a 30). Algunos de los síntomas generales son:

- Aumenta obesidad central –tronco-.

- Tienen la cabeza normal aunque la frente un
poco más desarrollada y el puente nasal
pequeño.
- Voces estridentes por la falta de desarrollo de
las cuerdas vocales.
- Falta de desarrollo muscular
(hipomusculatura).
- Retraso en empezar a andar y en la dentición.
- Pueden experimentar hipoglucemia durante el ayuno y es probable que se tengan que
levantar por la noche a beber bebidas azucaradas. Esto se debe a que la GH tenía dos
de sus picos durante el ayuno y durante la noche que causaban la hiperglucemia.

Cuando se presenta en adultos no influye en el crecimiento porque ya se ha llegado a la altura

final. Sin embargo pueden presentar los siguientes efectos:

- Hipersensibilidad a la insulina por lo que pueden tener también hipoglucemia.

- Aumento de grasa corporal, sobre todo abdominal y niveles de colesterol en sangre (por
el cambio metabolismo de LDL). Esto aumenta el riesgo de ECV esclerosis cardio
vascular.
- Disminuye la densidad de los huesos.
- Cambios psicológicos en el carácter como irritabilidad e incluso demencia.

Todos estos síntomas podrían entrar en el propio cuadro del envejecimiento, en el que la falta
de GH es una deficiencia casi fisiológica que se produce con la edad.

21
El TRATAMIENTO para la deficiencia de GH consiste en su administración exógena con GH que ha
de ser humana o sintética (no vale de animal, como la ADH). Actualmente se usa recombinante.
Con ella se logra la curación completa pero el inconveniente es que a largo plazo podría
introducir anticuerpos y podría llegar a ser ineficaz, por lo que hay que estudiar profundamente
si realmente es o no necesaria. Algunos otros efectos adversos son:

- Síndrome del túnel carpiano. Es una compresión del

túnel carpiano que produce dolor y entumecimiento
en la mano.
- Sudoración excesiva, por hipertrofia de las glándulas
sudoríparas.
- Retención de líquidos.
- Promover la aparicion de cancer
- Hiperglucemia por resistencia a la insulina.

Dentro de este apartado de deficiencia de GH podría encontrarse la RESISTENCIA A LA

HORMONA DE CRECIMIENTO, caso en el que se sintetiza bien pero no es efectiva. Se conoce
también como síndrome de Laron y en este caso el retraso en el crecimiento es mucho más
severo que en el anterior. Esta resistencia puede ser hereditaria o adquirida. En el caso de que
sea hereditaria puede estar causada por distintos factores:

a) Mutación en el receptor de la GH. Es lo más frecuente y lo que identificó Laron, puede

afectar a cualquiera de los tres segmentos, dependiendo de donde afecta genera unas
consecuencias u otras, cuando afecta a los segmentos extracelulares se produce una
disminución de la afinidad por GH, cuando afecta a los segmentos trasnmembrana el
receptor no se introduce al interior de la membrana por lo cual la GH se une bien a la
región extracelular y produce elevada GHBP pero al no tener esta región no se ancla
bien, además no produce la señal por lo cual no actua como tal, si afecta a la región
intracelular se producirán niveles iguales de GHBP pero no se trnasmite la señal.
b) Defectos en los mecanismos de traducción de señales de la GH, especialmente a nivel
de los STATs. En los cuales no van a regular la trasncripccion de genes.
c) Mutaciones en el gen de IGF-I. No se va a transcribir en niveles suficientes.
d) Mutaciones en las proteínas de transporte, más habitualmente en la ALS (acid labil
subunit). Lo que genera que no aumente su vida media en plasma.
e) Mutaciones en el receptor de IGF-I. No se unirá.

En el caso de la resistencia sea adquirida suele aparecer causada por enfermedades hepáticas
o estados de malnutrición (recordamos que el ayuno era estimulante temporal del crecimiento,
pero en cuanto llega al nivel de malnutrición se deja de producir IGF-I así que tampoco se crece).

En todos los casos se da una (1) disminución de IGF-I y (2) niveles normales o elevados de GH.

22
La PRESENTACIÓN CLÍNICA del síndrome de
Laron es más grave. Ya tienen un retraso
intrauterino durante el desarrollo y nacen
muy pequeños. A veces pueden presentar
incluso retraso mental. Es muy frecuente la
pérdida de oído por la malformación de los
huesos del cráneo. También tienen retraso
del crecimiento después del nacimiento
(postnatal), lo que da lugar a los llamados
“enanos de circo”. En estos casos no van a
presentar hipoglucemia.

¿Qué diferencia hay entre una deficiencia en la secreción de GH y una resistencia a la GH? La
hipoglucemia, ya que la GH de los que presentan resistencia es normal y no presentan
hipoglucemia.

El TRATAMIENTO de estos individuos es mucho más complicado. Se ha intentado con IGF-I, que
mejora de muchos de los síntomas pero no el propio crecimiento.

Exceso en la secreción de GH
Es casi siempre debido a un tumor hipofisario (adenoma).

Si el exceso se da antes de la pubertad tenemos el gigantismo,

caracterizado por un crecimiento excesivo (>2’5m) del esqueleto y de
los demás tejidos. Si el exceso se da después de la pubertad, más
frecuente, el defecto se denomina acromegalia8. Estos individuos
tienen una altura normal pero poseen las extremidades
hiperdesarrolladas.

Gigantismo

También:

- Aumentan algunos huesos del cráneo, la mandíbula, huesos supraorbitales y nariz.

- Se puede producir crecimiento excesivo de huesos de las vértebras y producir cifosis.
- Sudoración excesiva por la hipertrofia de las glándulas sudoríparas.
- Puede presentar hipertensión intracraneal
- Galactorrea porque al adenoma afecta por cercanía a las células mamotropas.

8 acro=extremidades, megalia=más grande de lo normal.

23
 - Hiperglucemia, porque la GH aumenta la glucosa en sangre, aumenta la secreción d
einsulina pero disminuye su acción, esto genera con el tiempo se puede desarrollar una
diabetes mellitus porque las células β del páncreas se agotan por ser sobreestimuladas.

El TRATAMIENTO para el exceso de secreción de GH por lo general es quirúrgico o radioterapia,

y si no, hay análogos de somatostanina (ocreotido) o antagonistas del receptor de la GH que
funcionan bastante bien y que se administran.

Pruebas para la deteccion de alteraciones en la secrecion de gh

Pruebas estáticas
No tienen mucho sentido porque los valores en la mujer son de 10ng/ml y de 2ng/ml en el
hombre, y son unos valores tan bajos que su estudio no nos va a dar ninguna información.

Pruebas dinámicas
1) Para valorar deficiencia.

La prueba más utilizada es el (1) test de la clonidina. Es un fármaco que se une a los
receptores alfa-adrenérgicos (de adrenalina) y que se ha visto estimula la secreción de GH
porque inhibe la producción de GHIH. Se administra al paciente y se miden los niveles de
hormona de crecimiento. Como se estimula la secreción y no la producción, lo que se mide
es la denominada “reserva de GH”, que es la cantidad de GH que ya tenía acumulada en la
hipófisis.

24
Otra prueba utilizada es la prueba de
(2) la tolerancia a la insulina o
prueba de la hipoglucemia inducida
por insulina. Esta prueba consiste en
inducir una hipoglucemia para
estimular la producción de la
hormona de crecimiento. Esta
hipoglucemia se desata mediante la
inyección de insulina, por via
intravenosa, tras la cual hay que
medir los parámetros a los 0, 30, 60,
90 y 120 minutos. Los parámetros a
medir son los siguientes:

- Glucosa en sangre. En una persona normal, la concentración de glucosa disminuye,

presentando un mínimo a los 30 min desde la inyección de insulina. Esta hipoglucemia
es el estímulo para que aumente la producción de la GH, que es máxima a los 60 min
desde la inyección de insulina.
- GH: En este caso en una persona sana la GH aumentará tras 60 min (es necesaria que se
de la hipoglucemia antes). Sin embargo en alguien deficiente en GH no van a subir los
niveles. Mientas que en alguien resistente a GH los niveles incrementaran.
- IGF-I (opcional). En una persona normal debe aumentar a medida que avanza el tiempo,
junto con la GH. Si vemos que no suben los niveles se repite la prueba pero se inyecta
GH en la persona, para ver si el problema reside en la GH o el IGF-1.
- Cortisol. Es una hormona adrenal que ante la hipoglucemia se comporta como la GH –
las células corticotropas son estimuladas-, aumentando un poco más tardíamente que
ésta. Tiene su pico 90-120 minutos después de la inyección de insulina y se mide para
comprobar que la prueba ha funcionado, ya que si no aumenta significa que la
hipoglucemia no ha sido suficiente como para estimular la síntesis tanto de ACTH como
de GH, y que la no respuesta por parte de las células somatotropas no tiene un origen
patológico.

Es una prueba peligrosa, desagradable (mareos, sudor frio, pérdida de conocimiento) y

necesita un exhaustivo control médico. Si la persona baja su concentración de glucosa por
debajo del 50% se suspende la prueba y se le inyecta inmediatamente glucosa porque puede
entrar en coma por hipoglucemia.

- Los parámetros que esperaríamos encontrar en una persona con DEFICIENCIA de GH,
serían una glucosa también disminuida pero unos niveles de GH sin cambios, así como
los de IGF-I. Los niveles de cortisol sí aumentan, lo que confirma que la prueba es
correcta. En este caso el fallo de crecimiento es bajo y los niveles de GHBP son iguales.
- En una persona con RESISTENCIA a la GH, los niveles de GH aumentarían como en una
persona normal, pero no los niveles de IGF-I, debido a que al no haber efecto fisiológico
no hay feedback negativo. Como en los casos anteriores, el cortisol también aumenta.
El fallo de crecimiento es severo, en cuanto a los niveles de GHBP seria bajo debido a
que no une.

25
 Muchas veces esta prueba se completa y en aquellos casos en los que no aumentan los
niveles de IGF-I tras la inyección de insulina se repite la prueba, inyectamos GH exógena
y volvemos a medir los niveles de IGF-I, que aumentarían en una persona normal y en
una con deficiencia de GH, pero no se modificarían en una persona con resistencia. Esto
es, más que para el diagnóstico, para ver si se puede tratar al paciente con GH y si
responde a ella.

Una variante de esta prueba es (3) inducir la secreción de GH mediante ejercicio

(20min), en vez de mediante la inyección de insulina. Normalmente se pone al paciente
a hacer bicicleta y después se miden los parámetros anteriores. El inconveniente que
tiene esta prueba es que es que el resultado es más arbitrario porque depende del
entrenamiento del niño, el esfuerzo que invierta, etc.

(4) Prueba de la estimulación con arginina y GHRH. En este caso se administra arginina
por la mañana (via intravenosa), se espera media hora, se le administra GHRH (via
intravenosa) y se esperan 90 minutos para medir los niveles de GH. En esta prueba se
inhibe la producción de GHIH por parte de la arginina, efecto que se ve potenciado por
la administración de GHRH.

Prueba del glucagón: se inyecta glucagón, para mantener glucosa en plasma y asi
generar la producción de GH a las 3 horas.

(5) Prueba del sueño. Se utiliza el sueño como inductor de GHRH y es el estimulador de
GH por excelencia. Es la prueba más natural y consiste en tener al paciente durante la
noche y monitorizar su sueño por electroencefalograma. Se obtienen distintas muestras
durante la noche, teóricamente cada 20 minutos, para medir los niveles de GH. Esta
prueba es, fundamentalmente para comprobar si la síntesis del factor GHRH es correcta
ya que el sueño estimula la secreción de este factor a nivel hipotalámico.

Por último, tenemos (6) la prueba de generación de IGF-I, que consiste en estimular la
producción de IGF-I a largo plazo -durante 8 días-. Durante los 7 primeros días se
administra al paciente GH antes de irse a dormir (para estimular un poco el impulso
fisiológico). Del día 5 al 8 se mide IGF-I. Es una prueba para ver si el paciente responde
a la presencia de GH, y sobre todo, para ver si se puede tratar con ella.

2) Para valorar exceso.

La prueba más utilizada para diagnosticar acromegalia es la prueba de la tolerancia oral a

la glucosa, también llamadas test de supresión con glucosa (refiriéndose a la GH). Es
exactamente la misma prueba que se hace para diagnosticar la diabetes mellitus. Consiste
en administrar 75 g de glucosa que se disuelven en agua y se esperan 0, 15, 30, 60, 90 y 120
minutos para medir la concentración de glucosa y GH en sangre. La persona tiene que estar
muy quieta y no realizar ningún esfuerzo físico.

- En una persona normal, los niveles de glucosa en plasma aumentan a la media hora de
la ingestión para a partir de entonces empezar a disminuir y situarse en los niveles
normales a las dos horas. (Para diagnosticar una diabetes mellitus hay que fijarse en

26
 que estos niveles estén normales a las dos horas). Los niveles de GH, que ya son bajos
de por sí, deben disminuir un poquito.
- En una persona con acromegalia, los niveles de GH están muy elevados y no disminuyen
como consecuencia de la hiperglucemia. En algunos casos, en una persona con
acromegalia se observa que la curva de glucosa está muy elevada debido a que podría
estar comenzando a desarrollar una resistencia a la insulina y con el tiempo una
diabetes mellitus.

Tema 5. Eje hipotalamo-hipofiso-tiroideo

El tiroides es una glándula con forma de mariposa que está situada delante de la tráquea. Da
lugar a la síntesis de las hormonas tiroideas, la cual está regulada por:

- El hipotálamo, que produce TRH u HORMONA

LIBERADORA DE TIROTROPINA. La TRH es un
tripéptido -Glu-His-Pro- que se sintetiza como un
precursor formado por 6 copias de esos tres
aminoácidos. Este precursor se rompe mediante
una convertasa (PC)9 para formar las 6 copias de
TRH que se liberan a la circulación hipotálamo-
hipofisaria a través de la cual llegan a la hipófisis.
La parte inhibidora no está bien caracterizada.
- La hipófisis, donde la TRH se une a sus receptores,
y se responde con la síntesis y secreción de TSH o
TIROTROPINA, también llamada hormona estimulante del tiroides. Esta TSH es una
proteína más grande que está formada por dos cadenas, una α y una β. La cadena α es
idéntica a la cadena α de otras hormonas similares estructuralmente como la FSH, LH y
hCG. La TSH se libera a la sangre y cuando llega al tiroides se une a receptores de 7
fragmentos transmembrana acopladas a proteínas G (GPCR)10 y estimula la síntesis de
hormonas tiroideas a muchos niveles, por lo que se dice que es pleiotrópica. Algunos
de estos niveles son
a. aumento del riego sanguíneo a la glándula tiroidea,
b. aumento del transporte de yodo al interior de las células,
c. aumento de los genes que codifican para tiroglobulina y tiroperoxidasa y
d. aumenta la propia secreción de las hormonas una vez sintetizadas.

Sintesis de las hormonas tiroideas (T3 y T4)

9 Esta convertasa está inhibida por la hormona tiroidea T3, por ello también lo está la síntesis de TRH
como veremos después.
10 Todos los receptores acoplados a proteínas G tienen 7 fragmentos transmembrana.

27
El folículo es la unidad estructural fundamental del tiroides. Consiste en una sola capa de células
foliculares en torno a un lumen relleno de un coloide de proteínas. Aisladas entre las células
foliculares encontramos otro tipo celular, las células C, que secretan calcitonina.

La síntesis de las hormonas tiroideas tiene

lugar en las células foliculares del tiroides.
Lo primero que ocurre es la captación o la
entrada de yodo al interior celular. Esto
sucede a través de una proteína
transportadora que se llama NIS (natrium
iodine simporter), un co-transportador
que introduce yodo y sodio en la misma
dirección hacia el citoplasma celular. El
sodio entra gracias a un gradiente formado por la sodio-potasio ATPasa (saca 2 Na+, mete 3K+
con gasto de ATP) y gracias a la NIS el yodo entra con él, por lo que sería un tipo de transporte
acoplado que permite la entrada de yodo de manera que en el interior de la célula se concentra
unas 25 veces con respecto a su concentración en plasma. En estados patológicos puede llegar
a concentrarse hasta 250 veces.

Además de la entrada de sodio, por otro lado se sintetiza en el RER una proteína denominada
tiroglobulina. Es una gran proteína formada por dos cadenas de 300kDa cada una. A
continuación esta tiroglobulina es transportada en vesículas exocitósicas hacia la superficie
apical interna de la célula folicular, ya que la síntesis de las hormonas tiroideas se da en esta
membrana.

La síntesis de T3 y T4 se basa en la incorporación de yodo a residuos de tirosina (aa) que

pertenecen a la tiroglobulina. Para ello, la tiroglobulina se secreta hacia el coloide y deja una
serie de residuos de tirosina libres que serán posteriormente yodados.

Para que se incorpore el yodo que ha entrado dentro de la célula, primero tiene que pasar a un
estado oxidado; esto es llevado a cabo por una proteína denominada peroxidasa del tiroides o
TPO. Es una proteína transmembrana que oxida un I- a I0. Para realizar esta oxidación necesita
agua oxigenada, aportada por una proteína denominada oxidasa del tiroides o THOX (thyroid
oxidase). El yodo recién oxidado sale al exterior por un transportador que se denomina pendrina
(PDS), aunque realmente no se sabe si primero sale y luego se oxida o es al revés.

Además de llevar a cabo la oxidación del yodo, la TPO es la encima encargada de incorporarlo a
los residuos de tirosina de la tiroglobulina. Esta incorporación se puede hacer en uno, dos, tres
o cuatro carbonos:

- Si se incorpora solo en un carbono se forma monoyodotirosina.

- Si se incorpora a dos carbonos se forma diyodotirosina.

La TPO también puede cortar una cadena lateral de la tirosina, formada por un anillo fenólico, y
pegársela a otra para formar un complejo con dos anillos consecutivos, es decir, puede realizar
un apareamiento de dos tirosinas para dar lugar a un aminoácido atípico al que se pueden unir
tres yodos (obteniendo triyodotirosina) o cuatro yodos (obteniendo tetrayodotirosina).

28
Esta yodación solo tiene lugar en 3 ó 4 tirosinas por cada tiroglobulina. Esto resulta paradójico
porque es una proteína de 600.000 Da y posee muchísimos residuos de tirosina, sin embargo
por cada una sólo se yodan estas, lo que supondría un gasto de energía elevado. Que la
incorporación del yodo se haga en 2, 3 ó 4 carbonos depende de las necesidades del
organismo.

Una vez que tenemos la tiroglobulina yodada, permanece en el folículo hasta que el organismo
necesita la síntesis hormonas tiroideas. Cuando esto sucede, la tiroglobulina entra de nuevo en
el interior de la célula folicular mediante endocitosis y dentro de la célula se produce su digestión
mediante la unión con un lisosoma, de manera que se hidroliza y los aminoácidos se liberan,
entre ellos las tirosinas yodadas. Según los carbonos que tengan yodados, estas yodotirosinas
pueden ser monoyodotirosinas (MIT), diyodotirosinas (DIT), triyodotironinas (T3) y
tetrayodotironinas o tiroxinas (T4). Estas dos últimas cambian su nombre respecto al que tenían
cuando pertenecían a la tiroglobulina (-sina) porque son las verdaderas hormonas tiroideas y
las que saldrán al plasma como respuesta a la TSH. Tanto las MIT como las DIT se reutilizan para
la síntesis de tiroglobulina, requerimientos de la célula, etc.

Como hemos dicho, todo este proceso está muy regulado por la TSH, que a través de su
receptor regula elementos como el transporte de yodo al interior, la síntesis de la TPO, el

29
aumento del riesgo sanguíneo y el proceso de hidrólisis y salida de las hormonas tiroideas. Este
complejo proceso de regulación también le cuesta mucha energía a la célula.

Se sintetiza en mucha mayor cantidad T4 que T3, en una proporción 20:1. También es la más
abundante en plasma y su tiempo de vida medio es mayor (4 días) que el de T3 (un día). Viajan
en plasma unidas a proteínas de transporte que se llaman thyroid hormone binding globulin o
TBG11, estando el 99% de las hormonas unidas y el 1% libres (que serán las que son accesibles a
las células). Así llegan a los tejidos diana, que son prácticamente todos los órganos del cuerpo,
y entran a las células por un transportador (NCT8) para ejercer después su acción a través de un
receptor nuclear (thyroid receptor) unido a DNA (es un factor de transcripción que en reposo
posee forma de dímero pues se une a el RXR) que solo recibe a T3. Este receptor en condiciones
basales se encuentra inhibido, por lo que RXR no hace nada en condiciones basales. Estos RXR y
TR sirven para reclutar co-activadores que permiten la
expresión de genes, la secuencia que se activa del DNA
se llama TRE. Por lo tanto esta es la única hormona
tiroidea activa y la que regulará la expresión de los
genes correspondientes.

Es por eso que en el interior de la célula se va a

producir la modificación de la yodación, es decir la
hormona T4 se puede convertir en T3 por la acción de
una hormona que se llama desyodasa. La más
conocida es la desyodasa D2, que es la que lleva a cabo
la conversión T4-T3 mediante una desyodación de uno de los yodos del anillo externo, dando
lugar a la T3 correcta (dos yodos en el anillo interno y uno en el externo). Sin embargo hay otras
desyodasas, como la D3, que también son capaces de quitar un yodo dan lugar a un compuesto
biológicamente inactivo denominado T3 reversa o rT3. Esto es debido a que quita uno de los
yodos del anillo interno. Ademas la T3 puede ser atacada también por la D3 generando una T2
que es inactiva.

A este nivel hay otro punto

de regulación, ya que
dependiendo de la concentración que haya de una u otra de las desyodasas podemos regular la
cantidad de T3 activa. Todos estos complejos sistemas de regulación suponen un gasto de

11 La mayoría de las proteínas del suero tienen forma globular.

30
energía exagerado en la síntesis y secreción de esta hormona, como por ejemplo que haya
tantas tirosinas para que solo se yoden 3 ó 4, que se generen MIT y DIT para que luego realmente
no sean estas las que actúan como hormonas tiroideas, el complejo sistema de regulación que
hay para sacar al yodo fuera de la célula, la mayor síntesis de T4 cuando la que es activa es la T3…
toda la energía puesta en estos procesos se debe a la elevada importancia que tienen las
hormonas tiroideas en el organismo.

Efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas

Son unas de las hormonas con más efectos en el organismo. Lo más evidente es que son
fundamentales para el (1) crecimiento y la maduración, tanto físico como del SNC y son
especialmente importantes durante el periodo de crecimiento perinatal. También influyen en la
secreción de GH y viceversa, pues el crecimiento no depende de una sola hormona.

Otra de las manifestaciones más evidentes es a nivel del (2) metabolismo basal, el cual pueden
potenciar hasta un 60%. Al aumentar los receptores B-adrenergicos aumentan la lipolisis del
tejido adiposo, esto lo realiza mediante l actuación de una lipasa que es lalipasa sensible a
hormonas (HSL) generando acidos grasos y glicerol. Además Incrementan la captación y
utilización de oxígeno (por lo que también aumenta la frecuencia y profundidad de la
respiración) y nutrientes por parte de los tejidos debido a la producción de la hormona
adrenalina, por lo que se usa para inducir adelgazamiento.

Por otra parte también influyen en el SNA, (3) aumentando el nº de receptores β-adrenérgicos
en diferentes órganos:

- Por un lado, aumentan estos receptores en

el tejido adiposo, lo que potencia la acción
de los ligandos de estos receptores, las
catecolaminas, que actúan produciendo
lipolisis.
- Por otro lado también aumentan estos
receptores en el corazón, lo que también
potencia la acción de las catecolaminas
que actúan aumentando el gasto cardiaco,
y la potencia y frecuencia de los latidos,
produciendo taquicardia.

Además influyen en el gasto cardiaco del corazón

generando un aumento del gasto cardiaco

Por último, estas hormonas regulan (4) la temperatura corporal, a la que aumentan regulando
los procesos de la circulación sanguínea –vasoconstricción y vasodilatación-, la piloerección, la
tiritona y la propia producción de calor o termogénesis, al aumentar la síntesis de la proteína
desacoplante. Éste proceso se controla produce en el tejido adiposo marrón y ocurre
directamente en este o se controla directamente desde la zona del hipotálamo, que sería el
sensor o regulador de la temperatura del cuerpo. En este tejido hay una proteína denominada
proteína desacoplante 1 (uncoupling protein 1 o UCP1), situada en la membrana mitocondrial

31
que está encargada de distorsionar el gradiente de protones que se produce en la membrana
mitocondrial interna mediante la formación de un canal de protones, con dos consecuencias:

- Por un lado deja que se disipe parcialmente el gradiente de membrana a través de su

canal de protones, lo que provoca que haya un mayor consumo de combustible o
alimentos para generar de nuevo ATP y así aumentar el metabolismo basal.
- Por un lado por otro, esa salida de protones se manifiesta en forma de calor.

La expresión de la UCP1 está regulada por el receptor de las hormonas tiroideas.

Regulación de la secreción de las hormonas tiroideas

- La inhibición de la secreción es llevada a cabo principalmente por las propias hormonas

tiroideas, que actúan sobre su propio eje inhibiendo la secreción de TRH y de TSH
(Feedback negativo). Además, también inhiben la secreción de TRH la somatostatina
(GHIF), el estrés a largo plazo inhibe la producción mediante la generación de cortisol,
el ayuno (pues disminuye la leptina, lo que origina menos MSH) y la dopamina.
- La estimulación de la secreción de las hormonas tiroideas la llevan a cabo elementos
como el frío (potencia TRH, pues el frio aumenta a las catecolaminas y están generan
producción de TRH),las neuronas del nucleo paraventricular poseen receptores para la
leptina producida en el tejido adiposo, esta genera la producción de TRH bien porque
estimula al recptor de leptina del nucleo paraventricular o bien porque estimula a la
MSH producida por los centros anoexigenos (neuronas POMC) que estimulan a la TRH,
impidiendo así que los centros orexigenos (Agrp) inhiban la producción de TRH (por lo
que la obesidad genera TRH), la noradrenalina producida por el estrés a corto plazo
genera estimulación, los antagonistas del receptor de dopamina D2 y algunos fármacos.

Alteraciones de la secreción de las hormonas tiroideas

1. Deficiencia o hiposecreción: hipotiroidismo.

2. Exceso o hipersecreción: hipertiroidismo.

Deficiencia o hiposecreción: hipotiroidismo

Dependiendo de dónde se encuentre el defecto puede ser primario, secundario o terciario.

1.- HIPOTIROIDISMO PRIMARIO

La deficiencia está en la propia glándula tiroides, que produce muy poca T3 y T4. Afecta al 2% de
la población, especialmente a las mujeres y se caracteriza, en general, por presentar bajos
niveles de hormonas tiroideas y altos niveles de TSH. Según la causa, el hipotiroidismo puede
ser:

- Congénito (cretinismo). Se denominó congénito porque los niños nacían con este
defecto y siempre se pensó que no era hereditario, pero actualmente se sabe que posee
una carga genética importante. La causa de este defecto congénito puede tener dos
orígenes:
a) DISGÉNESIS TIROIDEA (80% de los casos). No se ha formado bien la glándula.
 Agénesis. No hay glándula de tiroides.

32
  Localización ectópica. Está en otro lado.
 Hipoplasia. Está disminuida en tamaño.
b) DEFECTOS EN GENES relacionados con la síntesis de las hormonas tiroideas (20%
de los casos). Lo más común es una mutación en la pendrina (transportador de
yodo a la zona del folículo), dando lugar al Síndrome
de Pendred.
- Adquirido. Puede adquirirse de distintas formas.
a. Lo más habitual es una INFECCIÓN VÍRICA en la que se
forman anticuerpos que destruyen la glándula
tiroidea. Dentro de estas infecciones, la más habitual
es la Tiroiditis de Hashimoto, que produce
inflamación y posterior destrucción autoinmune de la glándula tiroidea, pues
se generan anticuerpos antiglobulina y antTPO.
b. La segunda causa más frecuente es por una DEFICIENCIA
DE YODO y un consecuente bocio coloide endémico. El
bocio es un aumento del tamaño de la glándula del
tiroides. Se dice que es endémico porque está
especialmente limitado a zonas geográficas donde la
tierra presenta un déficit de yodo (zonas con
deficiencia de sal) –por ejemplo, la zona de los grandes
lagos de EEUU y en España en Asturias hace unos años-. El aumento de la
glándula se da porque no se pueden sintetizar las hormonas tiroideas necesarias
y esta deficiencia a su vez causa que no puedan inhibir su propio eje y que haya
un exceso de TRH y TSH (debido a la retoalimentacion negativa), que seguirán
estimulando el tiroides, y como consecuencia habrá un exceso de tiroglobulina
en el coloide (por eso se dice que es coloideo) que no puede salir en forma de
hormonas tiroideas porque no hay yodo, y que se acumula haciendo que
aumente el tamaño de la glándula.
Hoy en día eso se sabe y se administra yodo por otras fuentes, como sal yodada.
No obstante las personas con tendencia a hipertiroidismo no deben tomar sal
yodada.

2.- HIPOTIROIDISMO SECUNDARIO O HIPOFISARIO. La deficiencia está en la hipófisis. En este

caso hay bajos niveles de T3 y T4 y también bajos niveles de TSH, pero niveles normales de TRH.

3.- HIPOTIROIDISMO TERCIARIO O HIPOTALÁMICO. Disminución de hormonas tiroideas, de TSH

y de TRH. Además se poseen bajos niveles de T3 y T4.

La PRESENTACIÓN CLÍNICA de una deficiencia de hormonas tiroideas depende del momento del
desarrollo en el que se dé.

- Si la deficiencia se da en el periodo perinatal, se produce retraso mental irreversible. Si

se aportan hormonas tiroideas a tiempo se consigue la curación completa, por eso es
una de las razones por la que se hace un screening neonatal.

33
 - Si la deficiencia se da en el adulto, también se observan algunas manifestaciones en el
SNC pero menos severas y a nivel del comportamiento: personas apáticas.

En ambos casos esos síntomas siempre

se acompañan de falta de apetito pero
ganancia de peso debido por un lado a
la disminución del metabolismo y por
otro, al acúmulo de ácido hialurónico
–que acumula mucha agua- en la piel y
otros tejidos. También presentan
intolerancia al frío (siempre tienen
frio) coloración amarilla en la piel por
acumulación de carotenos y falta de
motilidad intestinal (estreñimiento).

El TRATAMIENTO es levotiroxina, una

hormona sintetica análoga de la T4.

Hipersecreción o exceso de hormonas tiroideas

Se conoce como hipertiroidismo. Según su origen tenemos:

1.- HIPERTIROIDISMO PRIMARIO

La causa del exceso está en la propia glándula del tiroides, por

lo que tenemos niveles elevados de hormonas tiroideas, pero
la TSH y TRH están disminuidas. Lo más habitual dentro de
este tipo es la (1) Enfermedad de Graves. Es una enfermedad
autoinmune en la que se producen auto-anticuerpos frente
al receptor de la TSH. Estos anticuerpos mimetizan la acción
de la TSH por lo que activan el receptor, que tiene 7
fragmentos transmembrana y está acoplado a proteínas G. En
su extremo externo tiene unida una cadena denominada
péptido A, que normalmente bloquea el receptor, y a la que
desplaza la TSH cuando se une. Los auto-anticuerpos actúan
frente al péptido A, de manera que se unen a él y lo mantienen siempre separado dejando el
receptor permanentemente disponible. Afecta sobre todo a las mujeres.

Otro tipo de hipertiroidismo primario es lo que se denomina (2) el bocio multinodular tóxico o
adenoma tóxico. También se llama Enfermedad de Plummer. Consiste en la aparición
espontánea de una serie de nódulos o puntos en el tiroides que comienzan a tener actividad
adutónoma descontrolada, por causas en principios desconocidas, lo que se traduce en un
exceso de producción de hormonas tiroideas.

34
2.- HIPERTIROIDISMO SECUNDARIO

La causa del exceso está en la hipófisis, por lo que tendremos niveles elevados de TSH y de
hormonas tiroideas. Este tipo también puede estar causado por (1) un adenoma hipofisario,
que aumenta la producción autónoma de TSH. Esta enfermedad se denomina también
Enfermedad de Goetsch.

Una segunda causa de hipertiroidismo hipofisario es (2) un fallo en la desyodasa específica

propia de la hipófisis. En este caso, la conversión de T4 a T3 no se puede dar a los niveles
necesarios, con lo que la inhibición a nivel hipofisario de la TSH no se puede dar con corrección
y se produce un exceso de síntesis de TSH y como consecuencia, exceso también de síntesis de
hormonas tiroideas.

3.- HIPERTIROIDISMO TERCIARIO

La causa del exceso está en el hipotálamo, aunque esto es menos frecuente.

La PRESENTACIÓN CLÍNICA del hipertiroidismo, independientemente de la causa, es el patrón

opuesto al hipotiroidismo.

- Sistema cardiovascular muy estimulado, aumenta contracción del corazón por aumento
de receptores y por otros motivos que se manifiestan en forma de palpitaciones y
taquicardias.
- Manifestaciones neuromusculares, hay una manifestación constante de los músculos
que produce hipercinesia (temblor muscular). Este exceso de movimiento a la larga
puede causar fatiga y debilidad muscular.
- Manifestaciones gastrointestinales;
aumento de la motilidad intestinal que se
manifiesta en forma de diarreas. A la larga
puede desencadenar malabsorción.
- Pérdida de peso con apetito aumentado.
- Manifestaciones dérmicas; piel caliente,
húmeda y a veces se puede observar un
mixedema pretibial (piel de naranja, casi
siempre en las piernas), más típico de la
Enfermedad de Graves.
- Intolerancia al calor y sudoración. Son
personas que siempre están acaloradas.

Además, en el caso de la Enfermedad de Graves se

puede dar lo que se conoce como exoftalmos, una retracción del párpado superior que da
apariencia de ojos saltones. Este síntoma es propio de esta enfermedad porque al ser
autoinmune, también se producen anticuerpos que reaccionan específicamente contra
fibroblastos del ojo, lo que produce una contracción muscular en el párpado que lo retrae hacia
atrás.

35
El TRATAMIENTO para el hipertiroidismo es más complicado que para el hipotiroidismo, porque
no basta con la administración de hormonas sino que hay que inhibir la síntesis. Hay una serie
de fármacos antitiroideos:

- Tionamidas, inhibidores de la peroxidasa del tiroides.

- El litio, que impide la yodación de la tiroglobulina.
- El propio yodo en forma de yoduros o sales de yodo. Estas sales compiten con el propio
yodo durante la yodación.

No son tratamientos especialmente eficaces porque tardan en establecerse y no duran toda la

vida. Por ello muchas veces es más conveniente destruir la glándula tiroidea mediante radiación
y administrar hormonas tiroideas exógenamente.

Síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas

Se trata de una mutación en el receptor de las hormonas tiroideas, el T3R.
Este receptor une a la hormona T3 con muy poca afinidad y como respuesta
hay un aumento de hormonas tiroideas y de TSH. Las manifestaciones son
mixtas entre hipo e hipertiroidismo:

- Hay bocio por aumento de TSH y sobreestimulación del tiroides.

- Son personas con estatura muy corta.
- Hiperactividad y nerviosismo, como en el hipertiroidismo.

Luego hay una serie de alteraciones que no tienen nada que ver con el eje del
tiroides pero pueden confundir el diagnóstico, por lo que hay que tenerlas en
cuenta. Son las alteraciones en las globulinas transportadoras de las
hormonas tiroideas (TBG).

Alteraciones en las TBG

Las TBGs se sintetizan en el hígado, como la mayoría de las proteínas plasmáticas.

Recordamos que en sangre, el 99% de las hormonas tiroideas viajan unidas a estas proteínas,
mientras que el 1% circula libre. Ese tanto por ciento libre constituye las hormonas activas.

T3/T4 (libres) ↔ T3/T4 (unidas a TBG)

Si tenemos una situación en la que se produce (1) un aumento de TBGs por causas ajenas al
tiroides, el equilibrio se desplaza hacia la derecha, lo que conlleva un aumento de las hormonas
unidas a TBG y una disminución de las hormonas libres y activas: se desencadena un
hipotiroidismo. Si el tiroides funciona correctamente, responderá aumentando los niveles de
hormonas libres para que el equilibrio sea constante. Como efecto final, las hormonas unidas a
globulinas aumentan pero las libres permanecen constantes. Este desajuste tendrá efectos a
nivel fisiológico.

En una situación en las que (2) las TBGs disminuyen, el equilibrio se desplaza hacia la izquierda,
y aumenta el nº de hormonas libres, lo que da lugar a un hipertiroidismo. Para regular esto, se
disminuye la producción de hormonas tiroideas por parte del tiroides para que el equilibrio
vuelva a ser constante, y sucede lo contrario a la situación anterior.

36
En ambos casos la variación en el nº de TBGs va a producir unos síntomas que pueden
confundirse con hiper o hipotiroidismo. Las razones por las que puede haber un aumento de
producción de TBGs pueden ser:

- Enfermedades como hepatitis o SIDA, debido a la disfunción hepática.

- Porfiria intermitente aguda, una enfermedad de la síntesis del grupo Hemo.
- Aumento de estrógenos. Los estrógenos aumentan la vida media en plasma de las TBGs
y aumentan su producción hepática. Durante un embarazo o por la ingestión de
anticonceptivos orales podría darse este aumento de estrógenos.
- Opioides.

Una disminución de la producción de TBGs podría darse por razones como:

- Alcoholismo crónico, por disfunción hepática.

- Desnutrición proteica. Al no ingerir proteínas cuesta mucho producirlas.
- Síndrome de Cushing.
- Algunos fármacos.

Pruebas para la deteccion de alteraciones en la secrecion de hormonas tiroideas

Pruebas estáticas
Son de bastante importancia en este eje; la mayoría de los ensayos de inmunodetección se han
puesto a punto con hormonas tiroideas.

Dentro de estas pruebas podemos medir (1) las hormonas tiroideas totales, tanto unidas como
libres.

- Tiroxina total o TT4.

- Triyodotironina total o TT3.

Para ello se toma una muestra de suero y en primer lugar se disocian todas las hormonas que
estaban unidas a TBGs, por ejemplo con un cambio de pH del medio o con un agente
competidor, como el ANS (ácido amilinonaftalén sulfónico).

Una vez que tenemos las proteínas libres hacemos un ensayo que puede ser un ELISA,
radioinmunensayo, y demás variantes. Estas pruebas presentan el inconveniente de que
necesitan muchos lavados y eso es algo que requiere mucho tiempo y que no se puede robotizar
(los robots no pueden pipetear ni lavar), por lo que han ido yendo sustituidas por otras pruebas
como la FRET (Transferencia de Energía entre Fluorocromos).

En esta prueba tenemos dos fluoróforos en los que el espectro de absorción de uno solapa con
el espectro de emisión de otro, es decir, uno puede absorber (aceptor) la luz que emite el otro
(donante) cuando se excita. La condición para que esto se produzca es que el donante y el
aceptor tienen que estar muy próximos (la transferencia de energía es inversamente
proporcional a la distancia). Si iluminamos la muestra con una luz que el donante pueda captar,
se excitará y emitirá luz, que será captada por el aceptor si está cerca y que se excitará y emitirá
luz de nuevo.

37
Aplicándolo a las hormonas tiroideas, esto consiste en que uno de los fluoróforos –el aceptor-
se encuentra unido a un anticuerpo que reacciona contra la hormona tiroidea que queramos
evaluar, por ejemplo la T3. El otro fluoróforo -el donante-, se sitúa en un complejo
macromolecular que hemos fabricado y que además contiene el antígeno (la T3).

- Si en la muestra –el suero del paciente- tengo muy poca o nada de hormona tiroidea, el
anticuerpo unido al primer fluoróforo se va a unir con más frecuencia al complejo con
el antígeno que a la propia T3 al estar en mayor cantidad que ella y habrá transferencia
de energía y emisión de luz.
- En una situación en la que la muestra tiene mucho T3, el anticuerpo se unirá al T3 de la
muestra en vez de al del complejo por ser más abundante, por lo que no va a haber
transferencia de energía ni emisión de luz.

Las ventajas de esta técnica es que no hay que separar; mezclamos todos los componentes,
excitamos con luz y medimos. Es un proceso muy sencillo y se puede robotizar.

También podemos medir sólo las (2) hormonas libres: FT4 y FT3. En este caso se trata de evaluar
únicamente las hormonas que no están unidas a TBGs, y es lo que realmente nos interesa para
poder diagnosticar. No obstante es muy complicado, porque en el momento en el que tengo
una muestra y separo la hormona libre de la unida estoy distorsionando el equilibrio, ya que las
hormonas unidas se disociarán para aumentar la concentración de las libres al estar en una
muestra de sangre en la que el tiroides no puede compensar este equilibrio. Es decir, medir la
hormona libre en equilibrio es muy difícil y solo se puede hacer por diálisis.

La diálisis es un método que no se ve afectado por los cambios en la concentración de proteína

transportadora. En él, partimos de una muestra con T4 libre (también hay T3), TBG y T4-TBG. La
muestra se dializa primero en un tampón no proteico contra una membrana con poros de
tamaño definido (10.000-30.000Da) de manera que la T4 pueda pasar libremente por los poros
de la membrana, pero las TBG no. Durante la incubación (24h), se alcanza el equilibrio entre las
concentraciones de T4 libre a ambos lados de la membrana, por lo que tras ese tiempo
observaremos que dentro de la membrana de diálisis tenemos TBG, T4-TBG y T4 libre, mientras
que fuera de la membrana sólo tendremos T4. La tiroxina en la solución libre de proteínas se
recoge y analiza con un método habitual para la T4 total.

Este es un método que tarda mucho tiempo en realizarse y no puede satisfacer el alto volumen
de demanda de los laboratorios clínicos. Por esta razón la mayoría de las veces se separan
mediante métodos de centrifugación y filtración que aunque inexactos son más viables:

38
 - Centrifugación: la muestra se somete a altas velocidades en un tubo hasta que tenemos
el sedimento y el sobrenadante. En el sedimento tenemos TBG y T4-TBG, mientras que
en el sobrenadante sólo tenemos T 4, por lo que será de donde tomemos la alícuota. Es
menos exacto que la diálisis porque si se tarda más de lo conveniente el equilibrio se
distorsiona.
- Filtración: se utilizan membranas de celulosa con poros de tamaño conocido. El filtro
retiene lo más grande (TBG y T4-TBG) y filtra lo más pequeño (T4) con lo que después se
retira el filtro y se analiza. En este caso estamos midiendo la unida para luego restársela
a la total y obtener la libre. No medimos la libre directamente porque siempre que se
filtra hemos de lavar con tampón para que se lave la libre no unida a TBG y ese lavado
es crítico para que no se distorsione el equilibrio. Esta técnica es más lenta que la
centrifugación.

Otro método para valorar la cantidad de hormonas libres se denomina (3) captación de T3 o T3U
(T3 uptake) y sirve para valorar los sitios libres que hay en las TBGs. En esta prueba partimos de
una muestra en la que tenemos T3, T4, TBG libres y TBG unidas a hormonas. A esta muestra se le
añade T3 radiactiva12 y se espera un tiempo durante el cual se formará un nuevo equilibrio en el
que se asume que la T3 radiactiva se une a los sitios que estén libres en las proteínas
transportadoras. Esta nueva mezcla se pasa por una columna con una resina de intercambio
iónico que retendrá las hormonas libres, tanto las radiactivas como las no radiactivas, mientras
que las TBGs eluirán. Después se cuantifica la radiactividad incorporada en la resina, y
obtenemos lo que se conoce como el T3 uptake o T3U. Este valor es el resultado de las cpm
retenidas/cpm totales, y nos da una estimación del porcentaje de hormona libre que hay en la
muestra.

- En una situación de hipertiroidismo en el que aumenta el nº de hormonas tiroideas, tras

añadir la T3 radiactiva se unirá en una baja proporción (porque hay mucha
competitividad) y el T3 uptake será mayor.
- En una situación de hipotiroidismo o de defecto de hormonas tiroideas, habrá muchas
TBGs libres por lo que al añadir la T3 radiactiva se unirá en mayor cantidad y el T3 uptake
será menor.

En resumen, el T3 uptake varía con las hormonas, porque es algo así como la proporción de T3
libre, o más bien el tanto por uno de hormona que se queda libre respecto a la que he añadido
(la radiactiva).

Teniendo esto en cuenta vamos a ver la cuarta prueba estática, que también es una estimación.
Es el (4) índice de T3 libre (FT3I) o índice de T4 libre (FT4I). Es un cálculo matemático que nos da
idea de la cantidad de hormona libre que hay. Este índice se calcula como:

FT3I= cantidad de T3 total x uptake de T3.

FT4I = cantidad de T4 total x uptake de T3.

12Si se añade T3 es porque tiene menos afinidad por las TBGs que la T4, por lo que no desplazará a la
hormona ya unida, lo que no nos interesa. En este caso la T3 unida se ve solo un poco desplazada.

39
 Al ser el uptake la proporción de T3 libre respecto al total, si lo multiplico por el total de
hormonas, me da la cantidad de hormona libre. Esto es más fácil que valorar las libres
directamente.

Vamos a ver cómo varían estos parámetros en las distintas situaciones.

TT3/TT4 T3F/T4F
Enfermedad Hormonas hormonas T3U FT3F/FT4F TSH
totales libres
↑ ↑ (es el resultado
(porque la ↑ de la multiplicación
Hipertiroidismo producción de ↑ (varía con las de los anteriores, ↓
hormonas hormonas) por lo que también
aumenta) aumenta)
Hipotiroidismo ↓ ↓ ↓ ↓ ↑
= = (como uno
↑ (como ↓ (hay más
(el equilibrio se aumenta y el otro No afecta
↑TBGs respuesta a sitios de
desplaza a la disminuye se (porque no es
(sin patología del un descenso unión y queda
derecha, pero mantiene igual, patología del
tiroides) de hormona menos en la
las libres se como las propias tiroides)
libre) columna)
sustituyen) hormonas libres)
↓TBGs
(sin patología del ↓ = ↑ = No afecta
tiroides)

Una quinta prueba incluye (5) métodos fiables para determinar la TSH. Es muy difícil obtener
un anticuerpo para esta hormona porque comparte su subunidad α con otras hormonas como
la FSH, LH o hCG, por lo que hasta hace poco no había RIAS, ELISAS, ni ningún tipo de prueba
para la detección de TSH, pero ahora sí los hay. Es importante el desarrollo de estas técnicas
porque una variación en los niveles de TSH es 100 veces superior a las variaciones de los niveles
de hormonas tiroideas, es decir, es un marcador 100 veces más sensible, por eso es el marcador
por excelencia y hoy en día para el diagnóstico se valoran hormonas totales y TSH.

Por último, tenemos la prueba de (6) los anticuerpos. Muchas de las enfermedades del tiroides
tienen un componente inmunológico fuerte. Cuando se sospecha de una inflamación del
tiroides, por ejemplo tras detectar un aumento a la palpación, se valoran rutinariamente
anticuerpos anti-TPO (peroxidasa del tiroides) porque siempre que hay una inflamación del
tiroides suele haber aumentos de este anticuerpo. Después de esto se puede especificar, por
ejemplo si uno sospecha de Enfermedad de Graves, se valoran anticuerpos anti-TSH. Para
detectas estos anticuerpos se utiliza el mismo método que para determinar el grupo sanguíneo;
se utilizan unos eritrocitos que vienen ya preparados y conjugados con la TPO y se ponen en
contacto con el suero del paciente de manera que si el paciente tiene anticuerpos contra esta
enzima se produce una reacción de aglutinación y se forman pequeñas hebras que indican que
el paciente tienen anticuerpos.

40
Pruebas dinámicas
Sólo hay dos porque como ya hemos dicho, en este eje son más importantes las estáticas.

La primera de estas pruebas es (1) la RAIU o la

Captación de Iodo Radiactivo (radioactive iodine
uptake). Consiste en la administración de una sal de
yodo radiactivo13 como 123I o 131I, emisoras de
radiaciones gamma de baja energía. Se administra en
pastilla o disuelto y se espera un tiempo hasta que el
yodo se incorpore a nivel de tiroides, siendo el máximo
de incoporación a las 24h, pero a veces con 3-4h es
suficiente. A partir de ese tiempo se mide la
radiactividad incorporada en el tiroides con un
aparato para medir reactividad en cpm.

La ventaja de este método no es sólo que pueda medir la reactividad sino que se puede plasmar
en una radiografía con una gammacámara y según el patrón de la imagen podremos detectar
una enfermedad u otra.

- En la enfermedad de Graves, todo el tiroides está estimulado por lo que todo el tiroides
se perfila.
- En el bocio multinodular tóxico se ven nada más los puntos con actividad del tiroides
que tengan el adenoma tóxico.

Enfermedad de Graves Bocio multinodular tóxico

Una segunda prueba dinámica consiste en (2) la estimulación de TSH con TRH. La prueba
consiste en inyectar al paciente TRH por vía intravenosa y tomar muestras a diferentes tiempos:
15, 30, 60, 90 y 120 minutos, para después medir los niveles de TSH.

- En una persona normal, los niveles aumentan entre 30-60 minutos después de la
inyección de TRH.
- En una persona con hipotiroidismo hipotalámico o terciario, aumentará la TSH, pero
este aumento está retrasado en el tiempo y no es tan elevado (tarda un poco).
- En una persona con hipotiroidismo secundario no hay respuesta –niveles planos-
porque la hipófisis no es capaz de producirlo.

13El isótopo de yodo más abundante y más utilizado en los laboratorios es el 125I, de más energía que los
otros dos (hay que utilizar mucha protección), por eso en clínica se utilizan estos.

41
 - En una persona con hipotiroidismo primario, la TSH está elevada ya de por sí y aumenta
todavía más como respuesta a la TRH.
- Es una persona con hipertiroidismo, los niveles de TSH antes de ser estimulados están
inhibidos, por ello en esta prueba aunque estimulemos con TRH, es mayor la inhibición
que la estimulación, por lo que suele dar niveles planos.

Tema 6. Eje hipotAlamo-hipofiso-adrenal

En este eje, el hipotálamo sintetiza CRH u hormona liberadora de corticotropina. Esta CRH
actúa sobre las células corticotropas de la hipófisis que responden liberando corticotropina o
ACTH, la hormona estimulante de la corteza adrenal.

Estas células corticotropas poseen en su membrana receptores para CRH de 7 fragmentos

transmembrana y acoplados a proteínas G, que al unirse a su ligando inician una serie de
reacciones en cadena que terminan con la síntesis de un precursor que se denomina pro-opio-
melanocortina (POMC). Es un gran precursor que mientras se va sintetizando se procesa y da
lugar, mediante hidrólisis, a 3 péptidos: N terminal, ACTH y β-lipotropina (β-LPH), que es una
proteína que parece intervenir en la síntesis de adipocitos y en el aumento de masa adiposa.

Lo interesante de esto es que en la secuencia de estos tres péptidos hay otra serie de proteínas
conocidas y codificadas. En el fragmento N terminal hay una secuencia que coincide con la
hormona melanocito-estimulante (MSH), concretamente la isoforma γ-MSH. Dentro de la
secuencia de la ACTH hay otra isoforma que es la α-MSH y en el último fragmento está la β-
MSH. Además, en este último fragmento también hay β-endorfina, un análogo endógeno de los
opioides. En otros animales, estos fragmentos siguen procesándose para dar lugar a estar
hormonas que están contenidas en las primeras, lo que quiere decir que la síntesis de ACTH
conlleva la síntesis de otros péptidos con actividad biológica potencial.

Cuando la ACTH llega a la sangre es transportada hacia las glándulas suprarrenales, unos
pequeños órganos con forma de pirámide que se sitúan encima de los riñones. Tienen dos zonas
principales, la zona de la médula y la zona de la corteza que a su vez se divide en tres zonas:

42
 - Zona glomerulosa, donde se sintetizan los
mineralocorticoides, cuyo principal
representante es la aldosternona.
- Zona fasciculada, donde se sintetizan los
glucocorticoides, cuyo principal
representante es el cortisol.
- Zona reticular, donde tiene lugar algo de
síntesis de corticoides pero también de
andrógenos y otras hormonas sexuales.

Sintesis de las hormonas esteroideas

La síntesis de las hormonas de la corteza de la glándula renal se produce a partir del colesterol,
por lo que todas ellas se denominan hormonas esteroideas. El colesterol a su vez, deriva del
ciclopentano-perhidrofenantreno, una molécula hidrofóbica.

El primer paso común a la síntesis de todas ellas es la retirada de la cadena lateral mediante una
enzima que se denomina desmolasa o también denominada P450 SCC, porque se ha visto que
todos son citocromos con el grupo prostético SCC (side chain cleavage). El compuesto que
resulta de la retirada de esta cadena lateral se denomina pregnenolona, precursora de las tres
familias de hormonas esteroideas. A partir de aquí ocurren una serie de modificaciones básicas
del anillo, que pueden ser de dos tipos:

- Hidroxilaciones catalizadas por hidroxilasas que se numeran por el carbono al que

añaden el grupo -OH. Por ejemplo, las que hidroxilan el carbono 17 se llaman
hidroxilasas CYP17 o P450c17.
- Deshidrogenaciones, catalizadas por deshidrogenasas que normalmente
deshidrogenan los hidroxilos que ya están. Las deshidrogenasas se denominan todas con
las siglas HSD (hidroxide-dehidrogenase).

Lo que caracteriza a cada una de las zonas de la corteza es la presencia o ausencia de

determinadas enzimas que darán lugar a la síntesis de productos diferentes. Pr ejemplo, las
CYP17están presentes tanto en la zona fasciculada como en la zona reticular, pero no están
disponibles en la zona glomerulosa, razón por la cual ésta no puede sintetizar ni cortisol, ni
andrógenos. Otras enzimas que destacan son la aldosterona sintasa que solo se expresa en la
zona glomerulosa, o la que cataliza la última etapa de la síntesis de cortisol a partir de un
precursor que se denomina 11-desoxicortisol, es la 11-β hidroxilasa (CYP 11 β).

Tras su síntesis, estas hormonas salen al torrente sanguíneo, donde por ser hidrofóbicas viajan
unidas a proteínas de transporte denominadas CBPs (corticoid binding protein). El tiempo de
vida media del cortisol en sangre son 90 min y de la aldosterona 30 min, después del cual se
metabolizan en hígado y riñón y desaparecen, dando lugar a una familia de compuestos que se
eliminan por la orina y se conocen como 17-hidroxiesteroides o 17-cetoesteroides.

43
Mecanismo de accion

de las hormonas esteroideas

Glucocorticoides; cortisol
El cortisol entra en las células diana, atraviesa la membrana y dentro de ellas pueden ocurrir
dos cosas:

- Si está activo, lo normal es que se une a su receptor nuclear (dimero), que tras la unión
del cortisol se traslocan al nucleo y actúan como un factor de transcripción en forma de
homodímero parecido al de las hormonas tiroideas que se denomina CR (glucocorticoid
receptor). Las zonas a las que se unen los factores de transcripción se denominan
elementos de respuesta (GRE), en este caso de respuesta a glucocorticoides, y regulan
la expresión de genes determinados.
- Dentro de la célula, el cortisol se puede transformar en cortisona. La enzima que cataliza
este paso se llama 11-β-hidrosteroide-deshidrogenasa. En principio, la cortisona no
tiene habilidad para unirse al receptor nuclear del cortisol, por lo que se degrada. Esto
es una forma de regulación a nivel intracelular de los niveles de glucocorticoides que
se unen al receptor.

La unión de los glucocorticoides regula una serie de acciones muy importantes ya que son unas
de las hormonas más potentes que hay.

En primer lugar, tienen efectos agudos (1) un efecto metabólico general.

- A nivel de hidratos de carbono:

o Aumenta la gluconeoénesis (mas glucosa en plasma) en el hígado, tanto por el
aumento en cantidad como en actividad de las enzimas del hígado (al contrario
de la insulina).
o En tejidos periféricos produce disminución de la captación de glucosa es decir,
disminuye la sensibilidad a la insulina. El objetivo final es mantener los niveles
de glucosa en sangre especialmente en las situaciones de estrés.

44
 - A nivel de proteínas, aumenta el catabolismo celular de proteínas (su degradación) en
el músculo, en parte para que los aminoácidos sean utilizados en la gluconeogénesis. 14
- A nivel de lípidos, aumenta lipolisis en el tejido adiposo, pero el efecto global es una
redistribución de grasa.

Por otra parte, los glucocorticoides tienen (2) un efecto antiinflamatorio muy pronunciado, al
cual llegan mediante diversos procesos como la inhibición de citoquinas pro-inflamatorias
(impidiendo la síntesis de interleucinas que generan fiebre), de la síntesis de linfocitos T por
parte del timo y también de la ciclooxigenasa (COX), una enzima que permite la formación de
prostaglandinas y leucotrienos. También inhibe la IL-I, que produce fiebre. Por todas estas
razones también es inmunosupresor.

En este sentido funciona muy bien, pero a largo plazo presenta efectos adversos crónicos como
(1) la degradación del hueso (que es un factor de riesgo para la osteoporosis) y también (2)
efectos cancerígenos, porque estamos hablando de un receptor que regula la expresión de
genes a nivel de DNA, y su sobreactivacion puede tener efectos carcinogénicos. En las
embarazadas también tiene efectos teratógenos y causa malformaciones fetales, además de los
efectos metabólicos, por lo que hay que tener especial cuidado.

Ritmo circadiano en la secreción de cortisol

Es una de las hormonas que guía su secreción por los ritmos circadianos ya que disminuye
durante la oscuridad y aumenta durante el día debido al papel que tiene de favorecer las
reservas energéticas para enfrentarse a una situación de estrés, y esta situación no se va a dar
por la noche. Con ello estamos diciendo que en principal estímulo para su secreción es la luz
diurna; en la gráfica comprobamos que tiene un pico es una hora antes de levantarse para
prepararnos para el día y luego permanece elevado para al final disminuir al atardecer. También
observamos que tiene pequeños picos estimulados por la alimentación. Al estar acostumbrado
a un ritmo determinado, los fines de semana solemos desregularlo, además, el aumento de
actividad nocturna induce envejecimiento prematuro. La variación de la ACTH sería un poco
anterior ya que aumentan los niveles de ACTH y después los de cortisol. Los niveles de cortisol
aumentan con la edad, en función de que cuanta más edad más secreción de cortisol se genera
en situaciones de estrés.

14La gluconeogénesis es una ruta metabólica anabólica que permite la síntesis de glucosa a partir de
precursores no glucídicos, como los aminoácidos.

45
Otros factores que estimulan la secreción de cortisol y actúan como regulación positiva son:

- El dolor y el estrés, entendido éste como un estrés prolongado como por ejemplo una
época de estudio o de falta de sueño. Tras esto, el cortisol estimula el apetito para suplir
la falta energética que ha supuesto la falta de sueño.
- La hipoglucemia, como ya vimos en la prueba de la tolerancia a la insulina.
- Vasopresina.
- Luz solar
- Temperatura
- Algunas citoquinas.

El propio cortisol actúa a su vez como inhibidor de su eje (ACTH y CRH). Este posee una inhibición
negativa potente tanto es la inhibición de ACTH como CRH.

Mineralocorticoides; aldosterona
La síntesis de la aldosterona no está controlada totalmente por la ACTH, solo lo está en el sentido
de que es necesaria para convertir el colesterol en pregnolona (primera reacción), pero el resto
de la síntesis está controlada por el sistema renina-angiotensina; en él, el hígado produce un
péptido denominado angiotensinógeno que sale a plasma y se proteoliza por una proteasa que
se sintetiza en el riñón y por eso se conoce con el nombre de renina. La renina convierte el
angiotensinógeno en un péptido de 10 aminoácidos conocido como angiotensina I, con poca
actividad biológica.

Cuando ésta circula por los pulmones actúa sobre ella una enzima denominada ACE o enzima
convertidora de angiotensina, que retira dos aminoácidos y convierte en un péptido de 8
aminoácidos, la angiotensina II, que es muy activo pero se hidroliza rápidamente en plasma
(dura poco) por la acción de una angiotensinasa. El tiempo de vida media viene a ser de 1 a 2
minutos, precisamente por ser muy activa. Las principales actividades de la angiostensina II son:

- Actúa a nivel del corazón y los vasos sanguíneos aumentando la contracción vascular y
del ritmo cardiaco, con un efecto final de aumento de presión sanguínea.
- Tiene un efecto directo sobre el riñón aumentando la reabsorción de sodio,
disminución d ela reabsorción de sodio y aumento de la reabsorción de agua. Además
actúa sobre la corteza suprarrenal produciendo la liberación de mineralocorticoides,
cuyo principal representante es la aldosterona. Esto lo hace mediante el aumento de la
aldosterona sintasa, una enzima exclusiva de la zona glomerulosa.

46
La ALDOSTERONA actúa en el riñón. Concretamente, los receptores de aldosterona están en los
túbulos proximal, distal y colector de la nefrona. Cuando llega a las células diana esta hormona
entra al interior celular, para lo cual en principio no necesita la presencia de ningún receptor
porque es un lípido (aunque existen algunos receptores para lípidos). Los receptores de los
mineralocorticoides son receptores nucleares y se denominan receptor de mineralocorticoides
(MR). Forman un dímero y se unen a una región del DNA, regulando la expresión de
denominados genes, igual que en las tiroideas y el cortisol. La diferencia entre los de hormonas
tiroideas y estos es que los primeros están en el núcleo ya unidos al DNA y estos están en el
citosol cuando unen la hormona y después se translocan. Los genes que regulan estos
receptores son los que codifican para dos proteínas principalmente:

- Un canal de sodio que introduce sodio desde la luz del túbulo renal hacia el interior de
las células, es decir, estimula la reabsorción de sodio desde la orina hacia el plasma,
este canal se denomina ENaC.
- La ATPasa sodio-potasio, que excreta tres iones de Na+ e introduce en la célula dos de
K+, lo que aumenta la cantidad de sodio en sangre. Es decir, pasa el sodio intracelular
que había entrado por el canal de sodio, a la sangre.

Aumentando estas dos proteínas, el balance final un

aumento del nivel de sodio dentro del organismo. Con
este sodio entra también el agua correspondiente
para establecer la concentración osmótica; como
consecuencia de esto también se produce un aumento
del volumen plasmático. Además, como consecuencia
de la actividad de la ATPasa, también entra potasio
también en la célula, que volverá a salir por otro
regulador no controlado por aldosterona y supondrá
un aumento de la excreción de potasio o disminución
de la reabsorción de potasio.

47
Además de la aldosterona, un exceso de cortisol (si la hidrosteroides-deshidrogenasa no
convirtiera ese exceso en cortisona) también podría hacer que se uniera a los receptores de
mineralocorticoides y estimular la expresión de esas dos proteínas.

Estímulos para la secreción de aldosterona

- Hiperpotasemia (aumento del potasio plasmático).

- Hiponatremia (disminución de sodio plasmático).
- Disminución del volumen sanguíneo o hipovolemia.
- Cualquier causa que aumente la actividad renina-angiotensina.

Los estímulos inhibidores son los contrarios de la estimulación: hipopotasemia, hipernatremia,

hipervolemia, etc.

Alteraciones en la secrecion de las hormonas corticosuprarrenales

1. Hipofunción corticosuprarrenal o deficiencia. Se pueden distinguir:

a. Disminución sólo de aldosterona: hipoaldosteronismo.
b. Disminución de todas las hormonas corticosuprarrenales. No suele producirse
disminución sólo de cortisol, si se produce va con todas las demás (las 3). Esto
se conoce como insuficiencia adrenal primaria o Enfermedad de Addison. Es
mucho más frecuente que el primer caso.

Hipofunción corticosuprarrenal o deficiencia

1.- ENFERMEDAD DE ADDISON (insuficiencia adrenal primaria)

La enfermedad de Addison es una incapacidad de la corteza para producir las tres familias de
hormonas corticosuprarrenales. Generalmente se debe a una atrofia o destrucción de la
glándula que puede tener origen en:

- Una enfermedad infecciosa como la tuberculosis, muy frecuente en la antigüedad.

- Septicemia con meningococos (meningitis).
- Carcinoma.
- Una enfermedad autoinmune frente a la corteza suprarrenal.
o Dentro de las enfermedades autoinmunes es muy frecuente que la atrofia se
deba a un síndrome poliglandular autoinmune, enfermedad que va afectando
y destruyendo poco a poco a diversas glándulas endocrinas. Suele empezar por
las glándulas suprarrenales y seguir por el tiroides, estómago, páncreas, etc.

Los SÍNTOMAS aparecen gradualmente desde el momento en el que está el 90% de la glándula
(cuando decimos glándula nos referimos a la corteza, la médula es funcional) destruida. En esta
enfermedad puede haber una sola de las glándulas suprarrenales dañadas, o las dos, con lo cual
la presentación clínica puede ser variada, pero siempre comienza con síntomas inespecíficos
como (1) debilidad, fatiga, anorexia, necesidad de sal, hipotensión ortostática –hipotensión
especialmente en el momento en el que uno se levanta-. Cuando la enfermedad es más
avanzada se agrava la hipotensión y se puede producir (2) hipoglucemia severa, pudiendo llegar

48
incluso a producir un shock. Además de todo esto se produce (3) hiperpigmentacion de la piel
(piel bronceada) , sobre todo cuando la enfermedad ya está bastante desarrollada. Se observa
sobre todo en las palmas de las manos y plantas de los pies, mucosa bucal y zonas expuestas al
sol. Esto se produce porque el precursor de la ACTH también tiene dentro de sí la hormona
melanocito estimulante (MSH), que se puede unir a sus receptores, y al aumentar en la
enfermedad de Addison el feedback negativo por disminución de corticoides, los niveles de
ACTH aumentan desmesuradamente y los niveles de MSH también.

Síntomas específicos:

- La ausencia de glucocorticoides y cortisol causa: falta de movilización de energía e

hipoglucemia entre comidas porque no hay gluconeogénesis, lo que conlleva la
debilidad, fatiga, pérdida de peso, etc.
- La ausencia de mineralocorticoides y aldosterona causa: hiponatremia e
hiperpotasemia, lo que produce alteraciones en la excitabilidad de las neuronas. Pero
además, si hay hiponatremia hay disminución del volumen plasmático o hipovolemia,
lo cual es estímulo para la secreción de ADH  aumenta ADH  reabsorción de agua
 compensación parcial de la hipovolemia, pero produce una hiponatremia más
acusada. Por tanto en esta enfermedad la hiponatremia es más acusada todavía que en
el SIAD y produce fatiga, arritmias cardiacas, debilidad muscular, etc.
- La ausencia de hormonas sexuales no causa una repercusión tan grave, aunque en el
dibujo aparecen algunos síntomas: cambios en la distribución del vello, amenorrea…

- Una situación muy característica de estos pacientes es que como son incapaces de
sintetizar cortisol ante un estrés, si se someten a él se puede llegar a padecer lo que se
llama crisis addisoniana, una emergencia médica que se caracteriza por hipotensión
severa que conlleva una pérdida de volemia tal que puede llevar a un estado de shock
en el que se dejan de irrigar los órganos más importantes, lo que puede terminar en
coma y hay que administrar glucocortcicoides inmediatamente para evitar la muerte.
Esto hay que tenerlo en cuenta sobre todo a la hora de las pruebas
diagnósticas/operaciones quirúrgicas, etc., ya que puede haber riesgo de coma. La
entrada en estado de shock se debe a la pérdida de volumen sanguíneo. El azúcar está

49
 bajo, lo que produce alteraciones estomacales e intestinales. Unido a la deficiencia de
aldosterona, hay pérdida de volumen plasmático. También puede haber problemas
cardiovasculares. Del estado de shock se puede pasar a coma.

2.- INSUFICIENCIA ADRENAL SECUNDARIA O TERCIARIA

Además de la insuficiencia adrenal primaria puede haber insuficiencia adrenal secundaria,

cuando hay una disminución de ACTH o terciaria cuando hay una disminución de CRH por el
hipotalamo. En estos casos los síntomas son parecidos a los de la enfermedad de Addison pero
un poco más leves porque la ausencia de mineralocorticoides no es tan severa al estar regulados
en parte por la vía renina-angiotensina. La diferencia fundamental de los síntomas entre una
primaria y una secundaria/terciaria es que en estas últimas no hay hiperpigmentación de la piel
puesto que tanto ACTH como CRH están en bajos niveles.

3.- HIPERPLASIA CONGÉNITA ADRENAL

Engloba a todo un conjunto de enfermedades en el que se produce deficiencia de alguna de las

enzimas encargadas de la síntesis de hormonas esteroideas. La más habitual, es la deficiencia
en la 21-hidroxilasa, que afecta a la síntesis de aldosterona y cortisol y se produce un exceso
de andrógenos adrenales porque el precursor se acumula y se desvía hacia su síntesis. Se
denomina hiperplasia congénita adrenal
porque se nace con ello y porque si hay
dificultad para la síntesis de hormonas
esteroideas, se produce un feedback
negativo que aumenta la ACTH y como la
glándula se está sobreestimulando se
produce aumento del desarrollo de las
cápsulas suprarrenales. Es bilateral: las
dos glándulas aumentan de tamaño.

El tratamiento de las deficiencias es la

suplementación con las hormonas
correspondientes:

- Para glucocorticoides, se da glucocortisona (precursor sintético) por vía oral.

- Para mineralocorticoides, se da un análogo sintético.

50
Hiperfunción corticosuprarrenal o exceso

1.- AUMENTO DE GLUCOCORTICOIDES O HIPERCORTISOLISMO

La exposición a niveles elevados de cortisol da lugar a un síndrome conocido con el nombre de

síndrome de Cushing. Las causas que den lugar a un hipercortisolismo son:

- Fisiológicas: un estrés físico o emocional prolongado produce hipercortisolismo apropiado.

Puede deberse también a obesidad.
- Patológicas: se dice que el hipercortisolismo es inapropiado. Entre las causas patológicas
que dan lugar a un aumento de cortisol tenemos:
Con aumento de cortisol y de ACTH (hipercortisolismo secundario)
o Aumento en la producción de ACTH a nivel hipofisario. Esto es lo que se conoce
como enfermedad de Cushing. Es decir, el síndrome son los síntomas que
comparten una serie de patologías y la enfermedad es este caso en concreto. Tiene
una causa hipofisiaria: aumento de ACTH y por lo tanto de cortisol.
o Producción ectópica de ACTH asociada a los tumores (sobre todo de pulmón).
o El alcohol también estimula el eje hipotálamo-hipofisario y puede causar
hipercortisolismo.
Con aumento de cortisol y disminución de ACTH (hipercortisolismo primario)
o Tumor adrenal en las células productoras de cortisol.
o Consumo excesivo de cortisol. Se denomina causa iatrogénica y se da cuando una
persona toma en exceso cortisol.

En estos dos últimos casos tenemos aumento de cortisol y disminución de ACTH debido
al feedback negativo.

El aumento de cortisol en el síndrome de Cushing da lugar a los siguientes síntomas:

- Metabolismo:
o De hidratos de carbono, va a aumentar la gluconeogénesis y es frecuente
que se dé hiperglucemia, e incluso, Diabetes mellitus en el 50% de los casos
de persona con síndrome de Cushing.
o De lípidos. Tenemos una redistribución de la grasa. Se localiza
principalmente en el abdomen (abdomen protuberante), en la cara (cara

51
 de muñeca o cara de luna) y en la parte de detrás de la espalda (joroba de
búfalo). En cambio, las extremidades van a ser finas.
o De proteínas. Hay excesivo metabolismo de proteínas, por lo que vamos a
tener debilidad muscular, presencia de estrías y fragilidad de la pared de
los vasos sanguíneos. Por esto último, va a haber facilidad de producción de
heridas, moratones, heridas que tardan en cicatrizar... Todas estas cosas
también se dan en las personas mayores por aumento de cortisol, pero no
quiere decir que tengan síndrome de Cushing.
- También van a presentar dolor de huesos (relacionado con el metabolismo de
aminoácidos) y osteoporosis (porque el cortisol estimula los osteoclastos).
- Además, van a tener hipertensión y retención de sodio. Esto es debido a que los
niveles altos de cortisol pueden actuar como la aldosterona. Es lo que se conoce
como efecto mineralocorticoide del cortisol.
- Puede ocurrir aumento de andrógenos, que en los varones produce calvicie y en las
mujeres, hirsutismo (distribución de bello con patrón masculino) y acné.

2.- SÍNDROME DE EXCESO DE MINERALOCORTICOIDES APARENTE

Es un síndrome en el que se dan todos los síntomas como si hubiera aumento de

mineralocorticoides, pero los niveles de aldosterona son normales. En realidad es un fallo en la
11-β-hisdrosteroides deshidrogenasa (pasa de cortisol a cortisona). Por ello, vamos a tener
elevados los niveles de cortisol y éste se va a unir al receptor de mineralocorticoides, actuando
como la aldosterona.g

52
3.- HIPERALDOSTERONISMO

Aumento en la producción de aldosterona por la glándula suprarrenal.

- Primario: cuando el defecto entra en la glándula y se debe generalmente a un tumor.

- Secundario: cuando afecta al eje renina-angiotensina. El ACTH es necesario para la síntesis
de aldosterona, ya que si no hay ACTH no hay pregnenolona, pero si tenemos exceso de
ACTH, no necesariamente vamos a tener exceso de aldosterona, ya que luego esta se regula
por el eje renina-angiotensina. Es decir, el descenso sí afecta, pero el exceso no tiene
porqué. Las causas de alteración en el eje renina-angiotensina son:
o Tumor en el aparato yuxtaglomerular, donde se produce la renina, y por lo tanto
aumenta su producción.
o Síndrome nefrotico
o Cirrosis hepática
o Disminución del volumen circulante de forma crónica.

Los SÍNTOMAS del hiperaldosteronismo son: (1) retención de sodio y de agua e (2)
hipertensión. A veces también se puede presentar hipopotasemia, que produce fatiga y
parálisis.

Síndrome de resistencia a los glucocorticoides

Es debido a las mutaciones en el receptor de glucocorticoides que causan una pérdida de
función. Como consecuencia, el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal se restablece en niveles
superiores. Esto induce a la hipófisis a secretar una cantidad aumentada de ACTH y, como
resultado, las glándulas suprarrenales van secretar más cortisol. El cortisol elevado es suficiente
para compensar la falta de sensibilidad de los órganos diana, mientras que los resultados de
ACTH en exceso derivan en aumento de la producción de precursores de glucocorticoides con
actividad mineralocorticoide (DOC, desoxicorticosterona; B, corticosterona) y andrógenos
suprarrenales.

53
Pruebas para la valoracion de alteraciones en la secrecion de hormonas esteroideas

Pruebas estáticas
Para valorar cortisol

La primera prueba que tenemos consiste en (1) determinar cortisol en sangre o en orina. En
sangre se suele hacer por la mañana y cuando se hace en orina, ésta tiene que ser de 24 horas.
Los métodos de valoración pueden ser:

- Colorimétricos: sencillos y baratos, aunque menos sensibles que uno inmunológico.

Sin embargo, los inmunológicos no se suelen hacer porque no es sencillo obtener
un anticuerpo frente a un lípido al ser menos inmunógenos que las proteínas.
- Ensayos de competencia en los que se emplean las CBP. En el caso de que no se
pudiera conseguir un anticuerpo, las CBPs suponen algo que seguro que se va a unir
al cortisol.
- Cromatografía HPLC (high pressure liquid cromatography). Se trata de una
cromatografía en la que la columna está sometida a una gran presión, lo que facilita
una gran resolución. Se emplea por ejemplo en el control anti doping de los atletas
en el que se tienen que separar hormonas esteroideas.

También se está intentando buscar otros sitios en los que determinar el cortisol, como la saliva.
Para ello se pone un algodón en la boca y se deja durante toda la noche. Al día siguiente se
centrifuga y se valora la cantidad de cortisol. Este método tiene la ventaja de que es no invasivo
y de que además se mide el cortisol de toda una noche y no sólo de un momento.

También se está poniendo a punto la determinación del cortisol en el pelo, ya que al ser un lípido
se deposita ahí a través de las glándulas sebáceas. La ventaja que es que el pelo crece un
centímetro al mes, de manera que al valorar los tres centímetros más cercanos a la raíz podemos
estimar la liberación de cortisol de los tres últimos meses. Con 10 mg de pelo es suficiente. Este
es un método que está en prueba y hay que tener en cuenta una serie de cosas, como el lavado
del pelo, la incidencia de la luz solar, el empleo de productos químicos…

Para valorar aldosterona

En el caso de la aldosterona sí que hay (1) un RIA que se utiliza con frecuencia porque por alguna
razón se han conseguido más fácilmente los anticuerpos que en el cortisol. De la misma manera
también se puede hacer (2) una valoración de ACTH en suero por RIA. Por otra parte se pueden
valorar en orina los derivados del cortisol y la aldosterona, (3) los 17-cetosteroides y 17-
hidrocorticosteroides, que son los metabolitos de glucocorticoides y mineralocorticoides y una
estimación directa de su concentración en el organismo. Por último, se pueden medir (3) los
niveles de renina en sangre para detectar alteraciones secundarias de la aldosterona

Pruebas dinámicas
Hay tanto para hipofunción como para hiperfunción.

Para valorar una hipersecreción de cortisol o síndrome de Cushing tenemos (1) la prueba de
supresión con dexametasona, que es un análogo del cortisol. Es más potente que éste y suprime

54
la secreción de ACTH por parte de la hipófisis. La prueba tiene cuatro variantes: prueba corta,
larga, dosis altas y dosis bajas.

- La de dosis baja consiste en la administración de una dosis de 1mg a las 11 de la

noche, y a las 8 de la mañana (over-night) se le valora el cortisol. Lo que se espera
es que se inhiba la secreción de cortisol en la noche. En una persona normal se
espera que los valores sean bajos (< 5 µg/ 100ml) y en una persona con síndrome
de Cushing no se logra y presenta valores superiores a 10 µg /100 ml.
- La de dosis alta consiste en la administración de 8 mg en lugar de 1 y es una prueba
tan potente que se suprime la secreción de ACTH incluso aunque la causa del exceso
sea secundaria. Por ello, si no se responde en la prueba de dosis bajas, se hace la
de dosis altas y si responde, es una causa secundaria. Si ni siquiera responde a la de
dosis altas, es una causa primaria.

Tema 7. Eje simpatico-medular

Este eje controla las hormonas que se producen en la médula de la glándula suprarrenal. La
médula tiene un origen embrionario distinto al de la corteza. Deriva del neuroectodermo, a
partir del cual, en el desarrollo embrionario, se forman:

- los neuroblastos, que dan lugar a los células

ganglionares simpáticas
- los feocromoblastos, que dan lugar a las
células cromafines de la médula adrenal.

En las fibras simpáticas, el neurotransmisor de las neuronas preganglionares es la acetilcolina y

la neurona postganglionar libera noradrenalina. En el parasimpático, las dos neuronas son
colinérgicas, es decir, liberan acetilcolina.

La médula de la cápsula suprarrenal funciona

como si fuera un ganglio especializado, de manera
que sobre ella incide una fibra simpática
preganglionar y las células de la médula adrenal
producen noradrenalina. En lugar de ser una
neurona que libera en un órgano, son células que
liberan la noradrenalina a la sangre. Es por esto
que son como neuronas especializadas. Como la
noradrenalina se libera a sangre y no a otra
neurona, vamos a tener una hormona. Vamos a
encontrar una diferencia y es que las neuronas
liberan fundamentalmente noradrenalina,
mientras que las células cromafines liberan más
adrenalina. Por ello, en sangre tendremos más
adrenalina y en el espacio sináptico más
noradrenalina.

55
 sintesis de catecolaminas

La adrenalina y la noradrenalina son catecolaminas porque se derivan del grupo catecol. La

síntesis se produce a partir de la tirosina, la cual se hidroxila en el anillo y se forma el grupo
catecol. La enzima que lo produce es la tirosina hidroxilasa, que está muy regulada. El compuesto
resultante es la L-DOPA (se da en enfermos de Parkinson porque atraviesa la barrera
hematoencefálica). Después, esta L-DOPA se descarboxila por acción de la DOPA carboxilasa y
obtenemos la dopamina, que también puede actuar como neurotransmisor. En el caso de las
células de la cormafina, la síntesis sigue mediante una hidroxilación en el carbono de la cadena
lateral y el compuesto resultante es la noradrenalina o norepinefrina. Esto se puede metilar con
una metil-transferasa en el último carbono, por lo que obtenemos la adrenalina o epinefrina.
En algunos casos, las células cromafines también liberan algo de noradrenalina e incluso algo de
dopamina.

Grupo catecol

Las catecolaminas tienen una vida media de unos 2 min y rápidamente se metabolizan en el
hígado y en el riñón por la acción de dos enzimas: catecol metil transferasa (COMT) y la mono
amino oxidasa (MAO). Pueden actuar en distinto orden, pero al final van a dar un compuesto
que, en el caso de la adrenalina y noradrenalina, es el ácido manil mandélico. En el caso de la
dopamina tenemos el ácido homo vanílico. Estos compuestos se excretan en orina.

Accion biologica de las catecolaminas

Las acciones biológicas de la adrenalina y la noradrenalina son:

- Acciones a nivel de sistema cardiovascular: contracción del corazón, vasoconstricción,

aumento de ritmo cardiaco. A través de los receptores adrenérgicos.
- A nivel metabólico:
- Produce hidrólisis del glucógeno muscular (para su propio funcionamiento)
y hepático (para mantener los niveles de glucosa en sangre). En el estrés
agudo produce todas las respuestas propias del estado de alarma.
- Aumenta la lipolisis.
- A nivel del sistema digestivo: disminuye la digestión.
- A nivel del aparato respiratorio: dilatación de bronquios.

56
Alteraciones en la secreción

En cuanto a clínica, no es muy importante excepto en los tumores de las células de la cromafina,
que es lo que se conoce como feocromocitoma. Se produce un aumento brusco de los niveles
de catecolaminas en sangre y se manifiesta como un cuadro agudo en el que hay:

1. Hipertensión.
2. Episodios de sudoración.
3. Taquicardia intensa.
4. Dolores de cabeza.
5. Dolor abdominal.
6. Temblores.
7. Intolerancia al calor.
8. Pérdida de peso pero apetito aumentado.
9. Dificultad para dormir.

Todo esto se puede confundir con muchos procesos, como el hipertiroidismo. La diferencia
entre ambos es que en el hipertiroidismo hay diarrea pero en este caso hay estreñimiento.

Lo más característico de todos los síntomas es que se pueden dar cuadros agudos de
hipertensión que pueden durar un día, una semana… acompañados de taquicardias, sudor y
temblor. Por estas razones esta situación suele ser causa de emergencia médica ya que hay
riesgo de infarto de miocardio o lesión renal debido a que reciben una perfusión con una alta
presión.

Para el DIAGNÓSTICO, lo más conveniente es efectuar la medida de catecolaminas en sangre en

el momento del ataque agudo porque es el momento de mayor concentración (en general son
difíciles de detectar en sangre debido a sus bajos niveles).

Este cuadro muestra el algoritmo o las distintas causas que puede haber de alteraciones
adrenales conectando con el tema anterior.

57
Pruebas para la valoracion de alteraciones en la secrecion de catecolaminas

Se pueden determinar en plasma o sus derivados en orina.

1. En plasma.
o Adrenalina y noradrenalina: es algo complejo porque hay muchos elementos que
pueden afectar a los resultados. En primer lugar, la ingestión de algunos alimentos
como el café o chocolate (con el grupo catecol), el té o el tabaco pueden alterar los
resultados. Por otra parte, cambios de ánimo del paciente o el estrés sometido por
la propio venopunción puede aumentar la síntesis a nivel local y alterar los
resultados, con lo que lo mejor es introducir una sonda y tomar la medida 20
minutos después, cuando los niveles se han restablecido. Además, para que no se
oxiden y se degraden las muestras deben congelarse a -80°C y no todos los
laboratorios tiene la infraestructura necesaria. Después de eso, con cada muestra
hay que realizar dos cromatografías en columna seguidas para su purificación, una
de adsorción y otra de intercambio iónico.
o Dopamina: es igual pero un poco más sencillo. Se utiliza la enzima catecol-metil-
transferasa, que transfiere un metilo tritiado que aporta radiactividad a las
catecolaminas (se hace sobre todo para las dopaminas pero también para las
primeras) y se separan en cromatografía en capa fina. Se revela y se cuentan las
manchas radiactivas en un contador. Los resultados están en el orden de pg/ml
(0.83 pg/100 mL).
2. Derivados en orina. En el caso de los derivados -
ácidos vanilmandélico y homovanílico- también se
pueden medir en orina y para ello hay que utilizar
una cromatografía de alta presión (HPLC).
Consiste en una columna de cromatografía de 10-
20 cm metida dentro de un cartucho metálico y
empaquetada a alta presión de manera que los
líquidos de la cromatografía también se someten a
ella, lo que permite que la resolución de todo lo
que se separa en la columna sea mucho mayor. La
desventaja de esta prueba es que es muy cara. Resultados de la HPLC de derivados

Tema 8. Homeostasis de la glucosa. Diabetes mellitus

Los hidratos de carbono como resultado de la ingestión se convierten tras su digestión en los
monosacáridos correspondientes. Los principales en la dieta son glucosa, fructosa y galactosa.
Nos vamos a centrar en glucosa porque los demás son de menor importancia clínica. Se
absorben por las células del epitelio intestinal y van al hígado por el sistema porta. La absorción
del intestino hacia las células tiene lugar a través de un trasportador dependiente de sodio que
se denomina sodium-glucose transporter o SGLT. Esta glucosa sale hacia la circulación portal a
través de otro tipo de transportadores como los GLUT, de la familia de los glucose transporters,
con al menos 13 miembros conocidos. Son proteínas que atraviesan 12 veces la membrana y se
encargan de transportar glucosa a favor de gradiente. El que la saca al torrente sanguíneo del

58
sistema porta es, concretamente, el GLUT2. Cuando llega al hígado la glucosa entra –y también
sale, porque es a favor de gradiente- también a través de este transportador GLUT2. Al entrar
se convierte en glucosa-6P, que puede seguir dos caminos:

a) Almacenamiento mediante la síntesis de glucógeno.

b) Degradación y obtención de energía vía glucólisis para formar piruvato, que se
convertirá en acetil-coA y seguirá la vía del ciclo de Krebs.

Esta glucosa en plasma además de ir al hígado puede ir a distintos tejidos:

1. Uno de ellos es el cerebro. La glucosa en él se introduce a través del transportador GLUT1

fundamentalmente, pues es un tejido que necesita glucosa para vivir.
2. Tejido adiposo y muscular  GLUT4.
3. Páncreas GLUT2.

Las diferencias en cómo se regula la entrada de glucosa en los diferentes tejidos se basa en las
propiedades cinéticas de estos transportadores, es decir según su KM o constante de Michaelis
tendrán más o menos afinidad por su sustrato.

4. GLUT1 tiene una KM de entre 2 y 5 mM.

5. GLUT2 tiene una KM de 15-20 mM.
6. GLUT3 tiene una KM de 1-2mM
7. GLUT4 tiene una KM de 5 mM.

Esta constante mide inversamente la afinidad de la enzima por su sustrato, es decir, cuanto
mayor sea menor afinidad tendrá. Esto tiene importancia porque si representamos las
variaciones de la concentración de glucosa en plasma en abscisas y la tasa de transporte
(=cantidad de compuesto transportado por unidad de tiempo) en ordenadas, podemos observar
cómo varía la concentración de glucosa desde una situación de ayuno a después de una comida.

Sabemos que en situación de ayuno

la glucosa en plasma se encuentra
en una media de 5 mM mientras
que después de comer es de 10 o
20mM. En base a eso observamos la
curva de Michaelis para los distintos
receptores.

El significado de esto es que en situación de ayuno, los tejidos que captan glucosa son el cerebro
y aquellos que tengan un transportador de alta afinidad, o sea, de KM más baja –como el GLUT1-
, mientras que los tejidos que tienen una baja afinidad o una alta KM –GLUT2- solamente
empiezan a transportar glucosa después de las comidas, cuando hay un exceso, y nunca se llegan
a saturar. Es por eso que al receptor GLUT2 también se llama sensor de glucosa (se sitúan en
sitios claves de regulación de glucosa como el intestino o el hígado) puesto que es el que

59
realmente nos indica qué cantidad hay (y decreta la secreccion de insulina), mientras que el
GLUT1 siempre está saturado. El receptor GLUT4 tiene una cinética parecida a GLUT1 pero con
una particularidad: está regulado por insulina, luego la insulina regula la captación de glucosa
en aquellos tejidos que tienen GLUT4, que son el adiposo y muscular. Sin estimulación, los
transportadores GLUT4 están almacenados en vesículas citoplasmáticas. Cuando la insulina se
une a sus receptores de membrana, éstos cambian su conformación y adquieren actividad
tirosina quinasa, se autofosforilan y fosforilan otras proteínas en una cascada de señalización.
Como resultado se produce una translocación de las vesículas hacia la membrana celular, con lo
que aumenta el nº de transportadores GLUT4 y la consecuente entrada de glucosa al miocito o
adipocito. El nº de receptores GLUT4 depende del estado del individuo. Así, el ejercicio, la dieta,
el ayuno o la gestación modifican su número y su afinidad por la insulina. Este receptor no se
muestra en la gráfica porque precisamente porque no siempre está expresado, pero tendría la
misma cinética que GLUT1.

Transportadores de glucosa
Transportador Tejido Características
Elevada afinidad (KM=1 mM)
GLUT1 Muy distribuido
por la glucosa.
Baja afinidad (KM=17 mM)
Riñón, hígado, intestino y
GLUT2 por la glucosa. Transporta
células β del páncreas.
también fructosa.
Elevada afinidad (KM< 1 mM)
GLUT3 Cerebro
por la glucosa.
Transportador de glucosa
Músculo cardiaco y sensible a la insulina. KM=5
GLUT4
esquelético y tejido adiposo mM, similar a la
concentración plasmática.
GLUT6 Leucocitos y cerebro
GLUT7 Hígado Transportador en el RE

INSULINA

60
Es una hormona producida por el páncreas, una glándula tanto endocrina –Islotes de
Langerhans- como exocrina –libera sustancias al duodeno-. Los Islotes poseen cuatro tipos de
células.

1. Células α. Producen glucagón.

2. Células β. Producen insulina.
3. Células δ. Producen somatostatina.
4. Células F, recientemente descubiertas.
Producen polipéptido pancreático, que
regula el apetito.

La síntesis de la insulina dentro de las células β

pancreáticas se hace a partir de un precursor que se
llama pro-insulina, una larga cadena polipeptídica
con dos puentes disulfuro que se procesa y se rompe
dando como resultado, por un lado, una molécula
formada por dos péptidos unidos por dos puentes disulfuro, que es la insulina (formada por
cadenas A y B), y por otra parte el resto, que se denomina péptido C. Con esta fórmula la insulina
se almacena en gránulos de secreción y sale a plasma después de un estímulo. A plasma se libera
tanto la insulina como el péptido C, pero sobre éste se discute si tiene actividad biológica
conocida o no.

La secreción de insulina por las células-β es

regulada principalmente por los niveles de
glucosa. Un incremento en el ingreso de
glucosa a las células-β del páncreas –a través
del receptor GLUT2- conduce a la entrada de
glucosa que pasara a glucosa 6-P mediante la
lgucosa quinasa, al final se generara la
obtención del incremento en el
metabolismo. El incremento en el
metabolismo lleva a una elevación del radio
ATP/ADP. Esto a su vez lleva a la inhibición
de un canal de potasio sensible al ATP (canal
K-ATP), (este canal su cierre está regulado
por las sulfonilureas que son ATP-Binding
cassette), con lo que se acumulan cargas
positivas en el interior de la célula. El
resultado neto es la despolarización de la
célula y consecuente apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje llevando a un
influjo de Ca2+, cuya entrada empuja a las vesículas de secreción a la membrana y se libera la
insulina. La liberación de insulina también puede estar regulada por la concentración de ácidos
grasos libres, que poseen receptores para activar la liberación de la glucosa.

La insulina, tras liberarse se unirá en todas las células que tengan receptores para insulina, que
son todas las del cuerpo, pero tendrá diferentes efectos en ellas. El receptor de la insulina (IR)
es un tetrámetro formado por dos cadenas α y dos β (α2β). La insulina se une a la porción N-
terminal de la subunidad α y al hacerlo ocasiona un cambio conformacional de la subunidad β
que estimula la actividad tirosina quinasa del receptor (es el receptor con esta actividad por
excelencia); esto produce una serie de autofosforilaciones en residuos de tirosina (parecido a
las JACK solo que están están juntas), lo que activa la IRS o sustrato receptor de insulina, la cual

61
contiene varios sitios de fosforilación en residuos de Tyr que al ser fosforilados por el IR, se
convierten en sitios de unión y activación de proteínas que contienen dominios de
reconocimiento de tirosinas fosforiladas como SH2. Una de las proteínas que tiene estos
dominios es la PI3K (formada por dos subunidades, p85 y p110) y al ser fosforilada por la IRS
podrá interactuar y activar otras proteínas que forman parte de largas cadenas de señalización,
entre las cuales podemos encontrar una serie de quinasas como Akt o PkB, que inativa la
glucógeno sintasa kinasa ( al estar fosforilada se inactiva) y esta glucógeno sintasa kinasa se
encarga de fosforilar e inactivar la glucógeno sintasa, por lo que si la glucógeno sintasa kinasa
ya no fosforila a la glucógeno sintasa genera que esta esté activa aumentando la síntesis de
glucógeno en hígado y músculo y favorece la translocación del receptor GLUT4 a la membrana
de miocitos y adipocitos para que capten más glucosa. En general, regula varios de los efectos
metabólicos de la insulina a través de regular la activación de diferentes sustratos que propagan
la respuesta como mTor, que controla la síntesis de proteínas, entre otras cosas (estrés,
autofagia), además genera el aumento de síntesis de lipidos, de colesterol, de enzimas
implicadas en la glucolisis y disminuye la gluconeogenesis.

Con esto la insulina regula sus acciones metabólicas, que se resumen en una serie de reacciones
anabólicas (es la hormona anabólica por excelencia  acumulación de reservas) e inhibición
de las catabólicas en hígado, músculo y tejido adiposo.

Algunas de sus
acciones metabólicas son:

1. Metabolismo de hidratos de carbono, efecto final: DISMINUCIÓN DE [GLUCOSA] EN

SANGRE.
- Aumenta el transporte y captación de glucosa en los tejidos insulino-dependientes
(adiposo y muscular).
- Estimula la síntesis de glucógeno y la glucólisis en hígado y en músculo.
- Inhibe la gluconeogénesis.
2. Metabolismo de lípidos. Las grasas, después de la digestión pasan a la sangre como
triglicéridos y ácidos grasos, que al ser muy hidrofóbicos deben ser transportados en
macrocomplejos llamados quilomicrones. Estos complejos van del intestino al hígado a
través del sistema porta y una vez allí, el hígado sintetiza unos complejos lípido-proteína
denominado lipoproteínas. Como recién sintetizadas tienen gran cantidad de lípidos y poca
proteína van a tener muy poca densidad, por eso a las lipoproteínas que salen del hígado se
las denomina VLDL o very low density lipoproteins y serán las que recorran la sangre hacia
los tejidos, junto con una parte de los quilomicrones que directamente a través del sistema
linfático han pasado desde el tubo digestivo a la sangre. Las VLDL van circulando por la

62
 sangre y cuando llegan a los capilares que irradian el tejido adiposo, en la pared de estos
capilares actúa una proteína que se denomina lipoproteína lipasa que se encarga de extraer
los triglicéridos y colesterol -ésteres de colesterol- de las proteínas y almacenarlos en el
tejido adiposo. Con esto, las proteínas pasan de ser de muy baja densidad a ser solo de baja
densidad o LDL. Las LDL continúan circulando por el organismo y son sobre todo ricas en
colesterol, van a todas las células que tienen receptores para LDL, las captan y aprovechan
los lípidos. Por otra parte, el colesterol que resulta del metabolismo celular es captado por
las HDL y estas van al hígado, que las capta y metaboliza. Con el colesterol forma sales
biliares que se excretan al sistema intestinal. Cuando el organismo necesita lípidos se
produce la hidrólisis de triglicéridos en tejido adiposo, por lo que se liberan FFA y glicerol y
la enzima que transforma los triglicéridos en ácidos grasos libres se denomina lipasa
sensible a hormonas (HSL u hormone sensitive lipase). Se llama sensible a hormonas porque
es altamente regulada por muchas hormonas, como la adrenalina que la estimula, glucagón,
glucocorticoides… y la insulina, que (1) inhibe a la lipasa sensible a hormonas y por lo tanto
inhibe la hidrólisis de triglicéridos por parte del tejido adiposo mientras que estimula tanto
(2) la formación de lipoproteínas por parte del hígado como (3) la lipoproteína lipasa. El
efecto general sería que es una hormona anabólica en el sentido de que favorece con estas
tres acciones la síntesis de lipoproteínas, la incorporación de lípidos en tejido adiposo y la
inhibición de su síntesis, con el efecto final de AUMENTO DE MASA LIPÍDICA.
3. En cuanto el metabolismo de proteínas, en la cascada de transducción la insulina favorece
la síntesis de proteínas en general y particularmente en el músculo lo que conlleva un
aumento de masa muscular que se note sobre todo a nivel del esquelético..
Diabetes mellitus

Según la sociedad americana de diabetes, la diabetes es una alteración metabólica caracterizada

por la presencia de hiperglucemia debida a fallo en la secreción de insulina, fallo en la acción de
la insulina o ambas. Se considera un síntoma más que una enfermedad. Es una enfermedad
consistente en una producción de grandes cantidades de orina que llevan glucosa disuelta en
ella. La diabetes ya casi no se considera una enfermedad sino una condición en la cual se dan
niveles de glucosa excesivamente elevados en sangre.

En una situación normal, un aumento en la concentración de glucosa plasmática produce un

aumento en la secreción de insulina que lleva a restaurar los niveles de glucosa a los valores
normales (<6 mmol/L o 110mg/dL). En el caso de una diabetes mellitus (>7mmol/L o 126mg/dL),
o bien no se produce insulina o no al nivel al que debería producirse/no es tan efectiva como
debiera ser.

Hay varios tipos. La clasificación recomendad por la Asociación Americana de Diabetes es:

 Diabetes mellitus de tipo 1. Es una diabetes en la que hay deficiencia de insulina debido a
la destrucción de las celulas B.
- Tipo 1A. La causa es autoinmune.
- Tipo 1B. causa idiopática (no hay evidencia autoinmune).
 Diabetes mellitus de tipo 2. Se caracteriza porque en las primeras fases hay una resistencia
a la insulina. Y se acaba conviertiendo en una deficiencia
 Diabetes gestacional o tipo 4. Se produce en algunos casos durante el embarazo, en los que
hay una resistencia a la insulina de forma fisiológica que generalmente coincide con una
elevación del lactógeno placentario, que también aumenta la resistencia a insulina.
Normalmente remite tras el embarazo pero se podría llegar a desarrollar una diabetes tipo
2.

63
 Actualmente se habla, aunque no esté muy aceptado, de la diabetes mellitus de tipo 3, que
es un aumento de glucosa en el cerebro que parece relacionado con la enfermedad de
Alzheimer.

Antes de entrar en detalle, las principales diferencias entre la 1 y la 2 son:

Diabetes de tipo 1 Diabetes de tipo 2

Infancia/adolescencia Adultos (>40 años)
Aparición brusca Aparición lenta
Personas delgadas Personas obesas
Cetoacidosis No cetoacidosis
Páncreas no dañado (al menos al
Páncreas dañado
principio)
No requerimiento de insulina exógena (al
Requerimiento de insulina exógena
menos al principio)
Más grave pero menos frecuente (10% Menos grave pero más frecuente (90%
diabéticos/1:250 población total) diabéticos/1:5 población total)

Para el diagnóstico de diabetes:

 Medimos la glucosa en sangre (en ayuno o tras la ingesta a las 2h)

 Valoramos la hemoglobina glicosilada.
Glucosa ayunas Glucosa tras 2h Hb glicosilada
Normal <6mmol/L y <7,7mmol/L y 2-6%
110mg/Dl <140mg/dL
Preiabetes 6-7 mmol/L y 7,7 – 11 mmol/L y 6-6,4%
110-126 mg/dL 140 – 200 mg/dL
Diabetes >7mmol/L y 126 >11mmol/L y 200 >6,4%
mg/dL mg/dL

Diabetes mellitus tipo 1

También se llamaba diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM, insulin-dependent

diabetes mellitus) o diabetes mellitus de la juventud. Esta enfermedad es más frecuente en
niños y adolescentes pero puede darse a cualquier edad, incluso en ancianos. Se caracteriza por
una deficiencia absoluta de insulina como consecuencia de la destrucción de las células β del
páncreas, generalmente por un proceso autoinmune. Los síntomas comienzan cuando se han
destruido el 80% de las células y de repente, en apenas una semana, aparecen:

 Apetito voraz, como consecuencia de la no captación de glucosa por los tejidos.

 Pérdida de peso con una media de 7 kilos en dos semanas, por la razón anterior.
 Poliuria, para poder excretar el exceso de glucosa los riñones la filtran y eliminan.
 Polidipsia, como consecuencia de poliuria.

Efectos bioquímicos
1. A nivel del metabolismo de hidratos de carbono. Si no tenemos insulina (1) disminuye la
captación de glucosa por parte del tejido adiposo y del musculo esquelético (tejidos insulino-
dependientes). Por otro lado (2) deja de estar inhibida (no que este estimulada, pero está a
mayor tasa que si esta inhibida) la gluconeogénesis por lo que aumentan la producción de

64
 glucosa por parte del hígado, y también deja de estar estimulada (3) la glucogenogénesis,
con lo que tampoco la glucosa hepática se utiliza para la síntesis de glucógeno. Efecto final
 AUMENTO MASIVO DE GLUCOSA EN PLASMA.
2. Por otro lado, aumenta el catabolismo proteico, por lo tanto se produce una salida a plasma
de aminoácidos, que en parte irán al hígado donde se utilizarán para la gluconeogénesis.
Por ello, el aumento del catabolismo proteico es una causa secundaria del aumento de la
glucosa en sangre puesto que produce sustrato para la síntesis de glucosa.
3. A nivel del metabolismo de lípidos, por un lado (1) tenemos un aumento de VLDL en
plasma, causando HIPERLIPOPROTEINEMIA porque deja de estar estimulada la lipoproteína
lipasa. Por otro lado (2) aumenta la hidrólisis de tejido adiposo –porque deja de estar
inhibida la lipasa sensible a hormonas- y la persona adelgaza. Además de la lipolisis excesiva,
la pérdida de peso sucede porque a pesar de tener todos los metabolitos necesarios en
sangre, al no tener insulina es incapaz de utilizarlos,
lo que causa el adelgazamiento y el hambre. Como
consecuencia de la excesiva lipolisis también
AUMENTAN LOS FFA EN PLASMA, que irán al
hígado donde en principio se queman y pasan a
Acetil-CoA, que se puede convertir en un exceso de
cuerpos cetónicos que salen a plasma causando
CETOACIDOSIS.

Por lo tanto, bioquímicamente, las alteraciones que se

dan en esta enfermedad son hiperglucemia,
hiperlipoproteinemia, aumento de ácidos grasos libres
y la cetoacidosis suele ser la primera manifestación
clínica de la enfermedad en niños y adolescentes. Si la DM1 no se trata y la
persona está sometida a niveles elevados de glucosa en plasma durante mucho
tiempo se pueden producir complicaciones e incluso la muerte. Algunas de estas
complicaciones son las siguientes.

1.- MICROANGIOPATÍAS15, CARDIOPATÍAS Y ATEROESCLEROSIS

Estas complicaciones se forman como consecuencia de que el aumento de

glucosa en plasma produce una glicosilación de proteínas, es decir, esta glucosa
por una reacción química se puede unir a grupos amino de proteínas –una de ellas es la
hemoglobina- y se forman proteínas glicosiladas. Estas proteínas son bastante susceptibles de
ser oxidadas (depende de la glucosa elevada, de si fuma, de la alimentación), en cuyo caso se
formarán unos compuestos que se denominan productos de glicosilacion avanzada o AGEs
(advanced glycosilation end products), unos productos muy reactivos y toxicos peeee que
ocasionan daño en la pared de los vasos sanguíneos a través de dos mecanismos:

a) Forman lo que se llama cross-linking, un término químico que significa

entrecruzamiento y hace referencia a moléculas que tienen dos grupos reactivos y que
actúan como grapas que unen moléculas entre sí. Estos AGEs forman cross-linking con
proteínas de la matriz celular, a las que entrecruzan, lo que hace que (1) aumente

15 Como su propio nombre indica, son enfermedades pequeñas de los vasos sanguíneos.

65
 mucho la rigidez de los vasos sanguíneos (dejan de ser elásticos). Por otro lado, los
AGEs también (2) aumentan la adhesión entre las células de la sangre y las moléculas
que circulan por ella. Esto, junto con lo anterior aumenta el riesgo de coágulo.
b) Además, los AGEs reaccionan con los macrófagos para producir la placa de ateroma. La
aterosclerosis es la esclerosis o falta de elasticidad de los vasos sanguíneos y se produce
porque se depositan placas en los vasos sanguíneos que aportan rigidez, más
frecuentemente alrededor del miocardio y en el cerebro. Estas placa de aterosclerosis
o ateroma se van formando poco a poco como consecuencia del aumento de lípidos en
sangre, que se depositan junto con las LDL debajo del endotelio vascular. Los
macrófagos fagocitan poco a poco esos lípidos, que terminan llenando el macrófago y
oxidándose dentro de él. Los macrófagos llenos de lípidos oxidados se denominan
células espumosas (FAOM cells) y se van depositando por dentro de la pared de los
vasos sanguíneos, con lo que se va reduciendo la luz y al final tenemos una disminución
del calibre del vaso.

Al final tenemos una situación en la que tenemos aumento de lípidos en sangre, de adhesión
celular, un entorno de oxidación por todos los productos de oxidación avanzada y disminución
de la elasticidad de los vasos sanguíneos… todo ello será la causa de microangiopatías,
cardiopatías y ateroesclerosis. Esto es característico de la diabetes de tipo 1 porque tienen
niveles más elevados de glucosa y durante más tiempo.

2.- ALTERACIONES RENALES O NEFROPATÍAS

Se manifiestan como proteinuria y concretamente microalbuminuria (presencia de albúmina

en bajas cantidades). En los vasos sanguíneos del glomérulo se produce el filtrado, que tiene dos
barreras: (1) la membrana basal y (2) unos capilares que están fenestrados. La primera está
cargada negativamente, con lo que provoca una repulsión electrostática de las partículas
negativas disueltas en sangre. El pH fisiológico es 7’4, y a ese pH la mayoría de las proteínas
están cargadas negativamente, con lo que asegura su ausencia en la orina. En la segunda
barrera, el tamaño de poro de los capilares es de 60kDa, con lo que se filtra aquello menor o
igual que este peso.

66
En el caso de una diabetes mellitus tipo 1, los AGEs pueden atacar la membrana basal, haciendo
que se presente engrosada y desestructurada. Los podocitos también pierden su estructura. Si
además la diabetes es de tipo autoinmune, cosa muy frecuente, los complejos de anticuerpo se
depositan en la membrana y se pierde la estructura que controla el filtrado gromerular. En
cualquier caso, esta desestructuración lleva consigo la pérdida de las cargas negativas de la
membrana y la incapacidad para repeler moléculas como las proteínas. Esto, sumado a que en
una diabetes mellitus el riñón filtra mucho más para echar el exceso de glucosa a la orina y está
sometido a un exceso de trabajo, provoca que se dañe toda la estructura del glomérulo y que
las proteínas se filtren. La albúmina es la principal proteína plasmática y tiene un peso de 66
kDa, por lo que cuando hay un aumento del tamaño de poro la primera proteína que escapa a
la membrana es la albúmina  MICROALBUMINURIA.

3.- LESIONES OFTALMOLÓGICAS

Se manifiestan de dos maneras:

1. Cataratas. Son la pérdida de transparencia del cristalino, la lente del ojo. Se producen
porque el aumento de concentración de glucosa se puede transformar en sorbitol por
acción de la enzima aldosa-reductasa. Esta enzima es particularmente abundante en el
cristalino de manera que si hay un exceso de glucosa se traduce en un aumento de sorbitol
y un consecuente aumento de concentración osmótica en el cristalino, generando que
precipiten las proteínas que forman la estructura del cristalino, pierden su estructura y se
vuelve opaco.
2. Retinopatías. Se forman por alteraciones en los vasos sanguíneos de la retina con lo que se
pueden dar pequeñas hemorragias y se termina dañando toda la retina hasta el punto de
poder producir ceguera.

4.- CETOACIDOSIS

El Acetil-coA es una importante molécula que se puede dirigir hacia la síntesis de colesterol,
esteroides, ciclo de Krebs… y también hacia la síntesis y aumento de cuerpos cetónicos,
compuestos de carácter ácido que salen a plasma y que sirven de combustible para otros tejidos
como el cerebro. Estos compuestos químicos son el ácido acetoacético (acetoacetato) y el ácido

67
betahidroxibutírico (β-hidroxibutirato); una parte del acetoacetato sufre descarboxilación no
enzimática dando acetona (por eso las personas son DB1 tienen aliento a acetona).

En la diabetes mellitus se produce un

aumento de ácidos grasos que van al
hígado, donde se convierten en un
exceso de Acetil-coA y por tanto en un
aumento de cuerpos cetónicos en
plasma por encima de un nivel umbral.
Estos cuerpos se excretan con mucha
dificultad por orina debido a su acidez,
y han de ser excretados junto con Na+
formando sales de sodio. Esto produce
disminución de sodio que puede llevar
asociada una hiponatremia y por lo
tanto una hipovolemia acusada todavía
más por la poliuria que produce la
hiperglucemia. El aumento en plasma
de cuerpos cetónicos –ácidos- unido a
una disminución de volumen
plasmático puede producir una
cetoacidosis diabética (CAD),
caracterizada por acidosis y entrada en
shock16 (deja de circular la sangte) que
terminará en muerte si no se controla.
(observa el cuadro nacho, aparecen consecuencias por pasos).

Causas de la diabetes mellitus tipo 1

Las causas de la DM tipo I son complicadas y todavía no del todo conocidas. Se conoce como
enfermedad multifactorial, lo que quiere decir que no solo es una enfermedad genética ni
exclusivamente ambiental, sino que depende de muchos factores:

1. Tiene un componente genético (5%), es decir, hay una predisposición a padecerla que está
segregada por familias. Entre estas causas se ha investigado mucho y no sólo hay un solo gen
responsable, aunque se ha visto que hay algunos genes que pueden contribuir de manera más
notable, entre los que se encuentran:

1. Determinados polimorfismos en el complejo principal de histocompatibilidad de la clase II

(codificados por las zonas DR, DQ y DG). El antígeno principal está en las células
presentadoras de antígenos y tiene muchos loci que dan lugar a estos genes, localizados en
tándem en el cromosoma 6. Se ha visto que los loci que dan lugar a las MHC de clase II tienen
presentan algunos polimorfismos (sobre todo en la zona DQ) de manera que presentan
antígenos pancreáticos –propios- que el SI reconoce como ajenos. Esto es importante sobre
todo en el desarrollo embrionario.
2. El propio gen de la insulina, que al poder presentar variaciones también interviene en la
maduración de los linfocitos.
3. Determinados antígenos leucocitarios que también intervienen en la maduración de los
linfocitos en el timo.

16 Disminución repentina del volumen plasmático, se para la circulación.

68
Lo que causan todos estos genes, al final, es un fallo en la tolerancia antigénica. Es decir,
durante el desarrollo normal, los linfocitos potencialmente capaces de atacar una molécula
propia son destruidos, pero en la DM1 y en todas las enfermedades autoinmunes lo que ocurre
es que linfocitos capaces de reaccionar contra lo propio no se destruyen. En una persona
genéticamente predispuesta los linfocitos autorreactivos están ahí latentes, y desarrollarán la
enfermedad en caso de que se presente un factor ambiental.

2. También tiene un componente ambiental, que será el desencadenante de la enfermedad en

un individuo genéticamente predispuesto.

 Enfermedades autoinmunes.
 Infección vírica. Ante una infección de este tipo, todo el SI se activa para que ataque al virus.
Se piensa que dentro del virus hay alguna proteína u antígeno viral que mimetiza un
antígeno propio, de manera que al desencadenar la RI se producen linfocitos que reconocen
esa proteína viral pero también una proteína endógena. Por ello, son linfocitos que deberían
haber sido destruidos pero como no es así, se desencadena una reacción inmune citotóxica
frente al virus y las células endógenas que expresan esas proteínas, que en el caso de la DM1
son las células β del páncreas. Hay dos virus cuya infección parece relacionada con esta
diabetes:
1. Hay una proteína de la cápsula del virus de la rubeola que se parece a una proteína
del páncreas que se denomina alfa- IA-2 (Insulinome Antigen 2), la aparición de
ABbde esta en sangre genera que se destruya la celula B entera.
2. Otra proteína es la GAD-65, que se ha visto en una infección por el virus de Coxakie
b, que ocasiona infecciones muchas veces desapercibidas. Esta proteína se parece
a una proteína de las células β del páncreas, una glutamato-descarboxilasa de 65kDa
de peso molecular. Esta enzima interviene, concretamente, en la síntesis de GABA
(las células beta del páncreas también lo producen). Cuando un individuo tiene una
infección por el virus Coxackie b se produce un ataque frente a las células que
expresen GAD-65 y el resultado final es la destrucción selectiva de las células β del
páncreas, con lo que no se puede producir insulina, adems esto también ocurre con
un péptido de la leche de vaca que es similar a estas proteinas de superficie que
generan que se destruyan las cleulas B por reacción autoinmune.

Por eso, en individuos con DM1 se

han encontrado anticuerpos anti-
GAD-64, anti-IA-2 y también frente
a insulina y otros. Lo normal es que
esta enfermedad se presente en la
juventud.

69
Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1
Administración de insulina exógena para controlar los niveles de glucosa y evitar las
complicaciones. Las hay de acción rápida, lenta, de inyección más frecuente o menos, parches
que la van liberando de forma continua, etc. Además hoy en día hay unas pequeñas bombas
subcutáneas que secretan insulina en función de la concentración de glucemia

Tratamiento en investigación: dejar de depender de la insulina e intentar la curación con células

troncales (células madre o troncales) que pueden tener distintos orígenes:

b) un origen embrionario: se obtienen de los embriones y necesitan terapia inmunosupresora

(1º inconveniente) porque el embrión no es lo mismo que el adulto enfermo aceptor, y
forman tumores con mucha facilidad (2º inconveniente) porque al estar indiferenciadas
proliferan mucho. No obstante, para el caso de las DM no se ha visto maduración completa
(3º inconveniente) y no ha dado buenos resultados.
c) células madre adultas, normalmente de la medula ósea -precursoras de la sangre-, que no
necesitan de terapia inmunosupresoras porque son del propio individuo o de un individuo
compatible, y no forman tumores pero siguen siendo resultados deficientes.

Actualmente, en vez de células madre indiferenciadas se están reprogramando células adultas

diferenciadas del propio individuo enfermo que se desdiferencian (procedentes del epitelio o
intestino) y se diferencian hacia células del páncreas. Se usan sobre todo las del intestino,
exocrinas del páncreas e hígado porque ya de por sí tienen sensores ante la glucosa alta y es
más fácil reprogramarlas para que produzcan una respuesta ante ella.

DIABETES MELLITUS TIPO 2

También se denomina no dependiente de insulina (non-insulin dependent o NIDDM) o diabetes

mellitus de la madurez (madurity onset diabetes mellitus o MODM) porque dijimos que se
presentaba normalmente a partir de los 40 años. Constituye el 90% de los casos de diabetes.
Son individuos generalmente obesos y la enfermedad se caracteriza por dos cosas que aparecen
secuencialmente en el tiempo:

1. Primero aparece una resistencia a la acción de la insulina, concretamente el fallo es a

nivel de la captación de glucosa por los tejidos insulino-dependientes. La resistencia a la
insulina se nota sobre todo en cuanto a metabolismo de hidratos de carbono (no de
lípidos, porque son individuos obesos).
2. Después se da un fallo en la secreción de la insulina.

Una persona que empieza a desarrollar una resistencia a la insulina en principio lo compensa
aumentando todavía más su secreción –secreción excesiva-, lo que en principio funciona, pero
llega un momento en que no es suficiente y es cuando se produce el fallo secundario en la
secreción.

Efectos bioquímicos
 A nivel de hidratos de carbono, se da hiperglucemia porque disminuye la captación de
glucosa por los tejidos insulino-dependientes, que como ya sabemos son el adiposo y el
muscular.
 En cuanto a metabolismo de lípidos, son individuos obesos en los que el tejido adiposo está
aumentado debido a que presentan una cantidad elevada de insulina, que es anabólica por
excelencia y a nivel de metabolismo de lípidos funciona normal. Este aumento de tejido
adiposo hace que también aumenten los FFA libres en plasma, pero aún así no tanto como
en una diabetes mellitus tipo 1 ni tanto como para que la persona adelgace. Como no están

70
 tan aumentados no hay cetosis, lo cual es la diferencia fundamental entre la diabetes 1 y la
2. Por otra parte, también hay un aumento de lipoproteínas en plasma, es decir de
triglicéridos asociados a LDL (los triglicéridos en plasma siempre son asociados a
lipoproteínas cuando viajan del hígado a los tejidos) porque como hemos dicho la insulina
sigue funcionando correctamente en cuanto a metabolismo de lípidos, por lo tanto al haber
un exceso de ésta se producirá un exceso de lipoproteínas por parte del hígado y aumentan
en plasma.

Causas de la diabetes mellitus tipo 2 en cuanto a la resistencia a la acción de la insulina

Esta enfermedad también es multifactorial y tienen causas genéticas y ambientales.

1.- Entre las causas genéticas: se han visto determinadas mutaciones asociadas a la acción de la
enzima que no son definitivas sino predisposiciones genéticas.

 Mutaciones en el receptor de insulina que podría explicar la resistencia, pero no es una

resistencia tan frecuente ni tan definitiva como por ejemplo el Síndrome de Laron, sino que
simplemente se ha visto que hay algunas mutaciones que hacen que este receptor sea un
poco menos efectivo y que podrían explicar en parte individuos predispuestos.
 Mutaciones en el receptor GLUT4, que se expresa menos en membrana y por tanto
transporta menos glucosa.
 Mutaciones en proteínas de señalización como Akt, IRS y la glucógeno-sintasa.

2.- Todas estas mutaciones se reducirían a una simple predisposición y podrían compensarse
con un aumento en la secreción de insulina. Sin embargo hay algunas causas ambientales que
desencadenan la enfermedad:

 La propia obesidad.  Envejecimiento.

 Exceso de ingestión.  Medicamentos.
 Exceso de FFA en sangre y tejidos.  Enfermedades.
 Inactividad.  Hiperglucemia.

La obesidad, concretamente el aumento de tejido adiposo en la zona de la cintura, es causante

de lo que se conoce como el síndrome metabólico, un síndrome que se puede presentar antes
de tener una diabetes mellitus tipo 2. Se caracteriza por al menos 3 de las siguientes 5 cosas:

1. Obesidad abdominal.
2. Triglicéridos plasmáticos elevados.
3. Colesterol asociado a HDL bajos.
4. Tensión alta.
5. Glucemia alta.

Concretamente, en controles rutinarios hoy día, además del IMC se mide la relación entre el
perímetro de la cintura y la cadera (ICC= índice cintura/cadera) a las personas mayores de 40
años. El ICC indica riesgo en varones si supera el 1 y en mujeres si es mayor de 0’8. También se
puede medir sólo el perímetro de cintura, que en varones presenta riesgo por encima de 100cm
y en las mujeres por encima de 89cm.

71
El tejido periférico o subcutáneo posee más expansionabilidad, mientras que el tejido
subcutáneo posee menos expansionabilidad pues esta entre órganos. Las células del tejido
visceral generan una proteína MCP-1 la cual genera la atracción de macrófagos, por lo que
genera que se secreten mayor cantidad de mediadores proinflamatorios. Además en este tejido
se aumenta el TNF-alfa, la leptina, la resistina y se disminuye la adiponectina. Además este tejido
va a expresar el receptor de estrógenos que promueve la lipolisis (de ahí que las mujeres posean
menos tripita). Todas estas sustancias serán drenadas al hígado. (Hay una viapo con la foto de
las diferencias entre tejidos).

El aumento de masa adiposa en la zona perivisceral constituye un riesgo porque el tejido adiposo
se considera como un tejido endocrino que secreta cantidad de sustancias al plasma; por
ejemplo producen TNF α (una citoquina proinflamatoria), los propios ácidos grasos libres, y una
serie de hormonas como por ejemplo leptina y adiponectina. El tejido adiposo de debajo de la
piel de las extremidades produce menos de las tres primeras sustancias y más de adiponectina,
es decir secretarán más adiponectina las personas que son obesas pero obesas proporcionadas,
desde pequeñas.

 El TNF α interacciona con el receptor de insulina,

al que fosforila en serina (señal inhibitoria), lo que
disminuye la afinidad del receptor por su ligando
y al final se produce una resistencia. Pues el TNF-
alfa a través de su receptor entra en la célula e
interacciona con una serina kinasa y genera la
inhibición de IRS pues se fosforila con serina el
receptor de insulina. (La serin kinasa también
puede activarse por productos de la hidrolisis de
lípidos).
 Los FFA interaccionan con todo el metabolismo
de la insulina, de hecho hoy ya se habla de
“toxicidad de los ácidos grasos”. Recordamos que
se oxidan a acetil-coA por lo que si tenemos
aumentada la oxidación de FFA en hígado, por un
lado (1) aumentan los niveles de acetil-coA y por
otro, (2) la oxidación hace que disminuyan los niveles de NAD + (y aumenten los de NADH),
sustrato fundamental para el ciclo de Krebs. Si aumenta el acetil-coA y disminuye el ciclo de
Krebs se acumula citrato, que es inhibidor de la fosfofructoquinasa y por tanto se inhibe la
glucolisis en hígado. El acetil-coA también es inhibidor de la piruvato-deshidrogenasa por
lo que también disminuye la glucolisis por esta vía. Por otro lado el aumento de NADH
potencia la gluconeogénesis. El efecto final es un aumento de generación de glucosa que
sale a sangre. Por ello los FFA aumentan en gran medida la hiperglucemia.

En un individuo obeso normal, sin DB tipo 2, en esta situación aumentaría la producción de

insulina y se compensaría todo esto, pero en la DB tipo 2, en todo este escenario la
producción de insulina no es suficiente como para compensar los síntomas, por eso se da la
resistencia, que después termina en un fallo en la secreción.

72
 La adiponectina parece la única hormona que podría tener un papel parecido a la insulina
y beneficioso en este sentido porque además aumenta la sensibilidad a la ella. Lo que ocurre
es que el tejido adiposo perivisceral tiene menos producción de ésta, lo cual es otra
condición para que el aumento de grasa perivisceral sea causa de riesgo para la diabetes
mellitus tipo 2.
 La glucosa se metaboliza por la vía glicolitica, pero también por la vía de las pentosas fosfato
o para la síntesis de glucógeno. Además un 2% se utiliza para la síntesis de glucoproteínas o
glucolipidos, esta es la vía de las hexosaminas (glucosaminas). Estas glucosaminas inhiben la
cascada de señalización de la insulina y la translocación de GLUT4, generando una
resistencia a la acción de la insulina. Por lo que si se aumenta el número de glucosaminas en
el interior celular genera que se aumente la resistencia la insulina, pero esto en una persona
que consume glucosa normal genera que ese 2% no suela aumentar.

Nota: El aumento de consumo de lípidos genera un aumento de las gotas lipídicas, generando
que se aumente el número de gotas lipídicas pero sean pequeñas (dentro del tamaño que
podrían abarcar) generando así una hiperplasia (sería lo mejor ante el aumento de lípidos), a
veces se genera un aumento del tamaño de las gotas lipídicas (hipertrofia).

Diagnóstico de la diabetes mellitus tipo 2

Se puede medir la glucosa en ayunas y comprobar que el valor está por encima del umbral.

Prueba dinámica: (1) prueba de la tolerancia oral

a la glucosa, ya explicada. Se administran 35 g de
glucosa y se comprueban los niveles en plasma a
las dos horas de su administración; si son
mayores de 11mM o de 200mg/dl en humanos,
se diagnosticaría una diabetes mellitus. El estadio
intermedio entre una persona normal y una
diabetes mellitus seria que está empezando a
desarrollar una resistencia.

Otra prueba es la de (2) GOD-POD, en la que se utiliza la enzima glucosa oxidasa acoplada a una
catalasa y se valora la producción de un metabolito oxidado.

Por último, como determinación de los niveles de glucosa a largo plazo –alrededor de los 4
últimos meses- está (3) la determinación de la hemoglobina glicosilada. Durante los 4 meses
de la vida de un eritrocito la hemoglobina se está glicosilando, por lo que si la medimos
tendremos la media de la cantidad de glucosa durante esos 4 meses.

73
Valores normales

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

En primer lugar es un tratamiento de cambio de hábito de vida en el que se recomienda hacer
deporte, dejar el estilo de vida sedentario, reducir la ingesta de grasas, etc.

Si aun así las personas no mejoran hay un tratamiento con fármacos y los principales son:

 Sulfonilureas, que aumentan un poco la secreción de insulina. Aunque la persona tenga

resistencia si la aumentamos mucho va a aumentar el efecto, porque ya hemos dicho que
no era una resistencia tan total y tan drástica como la del Síndrome de Laron.
 Antes se daban activadores de la AMP quinasa (metformina o biguanidas), una enzima que
responde ante un descenso en la concentración de ATP de manera que activa todos los
procesos que tienen como objetivo la generación de energía, entre ellos la glucólisis; no
obstante hoy en día se ha visto que pueden tener efectos secundarios por lo que no se usan
demasiado.
 Agonistas del receptor PPAR, que aumentan un poco el metabolismo de lípidos.

Esto sería la opción farmacológica, pero si la persona ha llegado al nivel de ser incapaz de
producir su propia insulina la opción sería la administración de insulina.

Tema 9. Homeostasis del calcio

El calcio es un ión divalente que predomina en el exterior de las células y es fundamental en el

organismo. Mientras que en los líquidos extracelulares es quizá más importante el Na+, a nivel
fisiológico en general el electrolito más importante es el calcio, además del más abundante,
debido a las importantes funciones que tiene.

 Tiene un papel como segundo mensajero en la célula. Regula la contracción muscular del
músculo liso y controla y activa muchas proteínas activadas de la señalización celular como
la proteína quinasa C.
 En la sangre, toda la coagulación sanguínea está controlada por calcio.
 Muchos receptores de neurotransmisores son canales de calcio.

74
 Pero sobre todo tienen una función estructural muy importante porque forma parte de los
dientes y los huesos (casi el 70% de su masa son cristales que en su gran mayoría tienen
calcio).

La concentración de calcio intracelular en reposo es de 10 -7 M, y cuando se activa su función se

eleva hasta 10-6M (=1mM). Su concentración extracelular –en el líquido tisular- es de 1mM, y en
sangre su concentración es de 2’4mM o de 9’4mg/dl, la misma en todos los vertebrados
terrestres. La concentración de calcio en sangre está constantemente intercambiándose con el
calcio del hueso, donde se encuentra el 99% del calcio del organismo.

La concentración de fosfatos, en cambio es muchísimo más constante; 1mM dentro y fuera de

la célula y en el plasma. Se intercambia también con el hueso, donde se encuentra el 80% de los
fosfatos del organismo.

Todo esto tiene que estar muy regulado y es independiente de la concentración intracelular de
calcio, no es como en otros iones en los que lo que haya en el interior intracelular depende de
lo que haya en el extracelular. Los niveles intracelulares se regulan por canales y bombas y los
extracelulares por otra vía.

En plasma el 50% del calcio viaja libre o ionizado (la única forma activa), el 10% viaja unido a
distintos ácidos formando sales (ej.: carbonato cálcico, fosfato, citrato o lactato cálcico) y el 40%
viaja unido a proteínas como la albúmina y otras globulinas. Se estima que diariamente se
excretan por el riñón 150mg de calcio (lo mismo que se absorbe) de manera que en ausencia de
patología, el balance plasmático se mantiene. Todo esto a es a nivel plasmático, que es donde
radica la importancia y funciones del calcio.

El aporte de calcio diario en la dieta

mediterránea es de 1g, de los cuales 300mg
pasan al interior del organismo y la mitad se
vuelven a excretar o no se absorben del todo.
Esto quiere decir que se absorben 150mg de
calcio de la dieta. Este calcio, diariamente se
intercambia con el calcio del hueso, estimando
un intercambio de unos 200mg al día de un lado
a otro de manera que lo que entra sale y lo que
sale entra, hay un equilibrio entre el hueso y la
sangre.

Intercambio de calcio en el hueso

Se conoce como remodelado o reabsorción ósea. Como sabemos, el hueso está formado por
distintos centros de osificación que normalmente están irrigados por un vaso sanguíneo.
Alrededor de esos centros hay dos tipos de células:

 Osteoblastos: células que forman el hueso.

 Osteoclastos: macrófagos multinucleados con capacidad de fagocitosis que degradan el
hueso.

75
Durante la formación del hueso, los
osteoblastos comienzan a segregar
proteínas -sobre todo colágeno- a su
alrededor, formando una matriz de
cartílago sobre la cual se depositan unas
sales amorfas de carbonato y fosfato
cálcico. Al estar en forma de sal este
calcio es soluble, pero llega un momento
en el que estas sales precipitan en forma
de unos cristales muy complejos que son
los cristales de hidroxiapatito [Ca10
(PO4)6 (OH)2], complejos formados por
calcio y por fosfato que son los que
realmente forman el hueso. El
osteoblasto se queda encerrado en esa
matriz y es donde formará las osteocitos.

En el remodelado óseo realmente

empiezan a actuar los osteoclastos, que
degradan el hueso que tienen alrededor. Los osteoclastos segregan enzimas proteolíticas y
ácidos que ayudan a que este hueso se disuelva y se solubilice, degradando así parte del hueso
de aproximadamente 1 mm de profundidad y varios de longitud. Una vez que está el hueso
degradado, esto atrae a los osteoblastos, que comenzarán a formar el nuevo hueso. Por tanto,
en condiciones normales, el hueso que se absorbe debe ser igual al hueso que se degrada (el
equilibro del que hablábamos antes). Luego hay una regulación entre osteoclastos y
osteoblastos, de manera que estos últimos regulan la actividad de los primeros. Dependiendo
de los huesos hay algunos que tienen mayor o menos recambio, por ejemplo el fémur se
recambia por completo cada 4 meses.

Todos estos procesos están regulados por tres hormonas: hormona paratiroidea (PTH),
vitamina D3 y calcitonina.

1. Hormona paratiroidea
Se produce en las glándulas paratiroideas, que como su nombre indica están pegadas al tiroides.
En principio son 4 pero puede haber alguna más.

76
Producen un precursor que se llama pre-pro-hormona paratiroidea, que se rompe y da un
péptido de 84 aminoácidos que es el que sale a plasma, aunque también puede romperse en
fragmentos más pequeños que igualmente conservan la actividad.

El control de la secreción de esta hormona en las glándulas paratiroideas está altamente

regulado por calcio, del que depende en su mayor parte, de manera que si representamos los
niveles de PTH en relación con los niveles de calcio plasmático observaríamos una curva
sigmoidea invertida en la que cuando la concentración de calcio en plasma es alta se inhibe
totalmente la secreción de la PTH. Esto se regula porque las células paratiroideas tienen un
receptor de calcio de 7 fragmentos transmembrana que tras unir calcio desencadena un
mecanismo de transducción de señales en la que se inhiben tanto el procesamiento (convertasa)
como la salida (exocitosis) de la hormona.

Una vez que sale a la plasma, su acción más

inmediata es (1) a nivel del riñón, donde
aumenta la reabsorción de calcio al
aumentar el canal que lo introduce en las
células de los túbulos renales –sobre todo
nivel del asa de Henle y el túbulo distal-.
Además, disminuye la reabsorción de
fosfatos, que se excretan más. Esto es
porque los fosfatos entran por un co-
transportador de sodio y de fosforo
denominado NPT2A que la PTH endocita y
degrada.

Después tiene (2) una acción en el hueso, a

cuyo nivel tiene dos funciones:

1. Una acción rápida que se produce a los pocos minutos de que aumente la PTH en sangre
y se denomina osteolisis, consistente en una salida a plasma del calcio que está en las
sales amorfas (calcio intercambiable), es decir, el calcio soluble 17. Los osteocitos captan
la PTH y mandan el calcio a sangre, generando un aumento.
2. Una acción lenta que tarda como unas 12 horas desde que aumenta la hormona en
sangre, y consiste en la reabsorción o degradación del hueso. Se estimulan los
osteoclastos ( al unirse a su receptor el ligando de RANK) y aumenta su actividad de
manera que se empieza a producir degradación de la matriz mineral del hueso (los
cristales de hidroxiapatito). Ese calcio sale a plasma a expensas de una mayor
degradación del hueso.

En el (3) intestino tiene una tercera acción, que consiste en el aumento indirecto de la síntesis
de la vitamina D3.

17 El calcio soluble, también llamado calcio intercambiable es aquel que se podía intercambiar
rápidamente entre el plasma y el hueso, y es el que forma parte de las sales amorfas.

77
2. Vitamina D3
Es de naturaleza esteroide y se forma a partir de un derivado del colesterol que está en la piel,
el 7-D-hidrocolesterol. Este precursor, por la acción de la luz entre 290-310nm (en la luz visible))
se transforma en un compuesto, la pre-vitamina D o colecalciferol, comúnmente conocido como
vitamina D3, aunque no es su forma activa. Este colecalciferol también se puede ingerir en la
dieta, en aquellos alimentos conocidos como ricos en vitamina D3.

Cuando sale a plasma va hasta el hígado, donde

sufre una hidroxilación en la posición 25 y se
forma un compuesto que es el 25-hidroxi-
colecalciferol o 25-OH-vitamina D3. Este
compuesto va al riñón (esta etapa no está muy
regulada, la misma pre-D3 de sangre se
convierte en 25-Hidroxi-D3), donde sufre una
segunda hidroxilación que puede ser o en el
carbono 24 (por la 24-hidroxilasa), formando
24,25-dihidroxi-colecalciferol, o puede ser en el
carbono 1 (por la 1-hidroxilasa), formando el
1,25-dihidroxi-colecalciferol o di-(OH)-vitamina
D3., también llamado calcitriol, que es la forma
activa de la vitamina D3.

Esta vitamina presenta una autorregulación

negativa ya que ella misma a su vez inhibe a la
hidroxilasa en posición 1 y activa la que está en
posición 24 mediante un mecanismo de feedback negativo en el que controla el exceso de
vitamina D3 inhibiendo su propia síntesis, y estimulando la de 24,25-hidroxi-colecalciferol.

En cuando a los estímulos para su síntesis, decíamos que la PTH tenía un efecto indirecto sobre
ella. Esto lo hace activando la 1-hidroxilasa y aumentando así la síntesis de la forma activa de la
vitamina D3.

Otros estímulos son:

 Disminución de la concentración de fosfato estimula la 1-hidroxilasa.

 Aumento de la concentración de calcio  inhibe a la 1-hidroxilasa.

Resumiendo, la forma activa de la vitamina D3 y el calcio inhiben la síntesis de la vitamina D3,

mientras que la PTH o una disminución de la concentración de fosfato la estimulan.

La acción más importante de esta vitamina es (1) a nivel intestinal, estimulando la absorción de
calcio de la dieta, este puede entrar a la célula por un mecanismo paracelular yendo
directamente a sangre o por un método transcelular si se absorbe a través de un canal TRPV,
este saldrá de la celula a través de la PMCA que utiliza ATP para sacar calcio a sangre.. Es una
vitamina de naturaleza lipofílica por lo que es lógico pensar que su principal receptor sea nuclear

78
(se une a VDR el cual es un dmero junto con RxR, que al unirse aumenta la regulación de la
expresión de genes). Cuando se une, aumenta la expresión de 3 proteínas:

1) Un canal de calcio en la membrana apical de la célula que introduce calcio desde el

intestino al interior celular. Aumenta la expresión de TRPV
2) Calbindina, una proteína que se une al calcio para que no pueda desencadenar cadenas
de señalización.
3) Una ATPasa de calcio, que al estar en la membrana plasmática se denomina PMCA. A
expensas del ATP es una bomba que excreta calcio al plasma.
4) Además aumenta la expresión de un cotransportador de membrana llamado NCX el cual
permite la entrada y salida de sodio a sangre.

Esta acción es lenta (dura unas 10-12 horas) porque hay que esperar a que aumente la expresión
de tres proteínas.

La vitamina D3 también tiene (2) una acción en el riñón, donde aumenta la reabsorción de calcio
igual que la PTH, pero al contrario que ella también estimula la reabsorción de fosfatos.

En (3) el hueso la acción no está muy clara pero parece que estimula indirectamente
(aumentando la expresión del ligando de RANK) tanto los osteoblastos como los osteoclastos,
aunque esta acción es de menor grado que la de absorción de calcio de la dieta.

3. Calcitonina
Es un péptido que se sintetiza en las células “C” del tiroides, y aunque en los vertebrados tiene
un papel muy importante –aumentando la concentración de Ca2+ en el organismo- en el hombre
no juega un gran papel y se limita a inhibir la salida de calcio del hueso, pues inhibe la actividad
de los osteoclastos por lo que su secreción aumenta en situaciones de hipercalcemia.

79
Teniendo en cuenta todo esto, ¿cómo se integran las tres hormonas?

a) En una dieta pobre en calcio. En cuanto hay una disminución de calcio plasmático, la
primera hormona que aumenta es la PTH, que como ya sabemos es muy sensible a la
concentración plasmática de calcio, por lo que sus efectos se empiezan a notar a la hora
de disminuir el calcio en sangre: (1) disminuye la excreción de calcio a nivel renal, si
dura mas de una hora comienza el efecto osteolitico.

Si la hipocalcemia continúa pasa a aumentar la vitamina D3 -gracias a la PTH, que la

estimula- y el siguiente efecto que se notaría sería (2) el aumento de absorción de calcio
de la dieta en intestino delgado y después el segundo efecto de la hormona
paratiroidea, (3) la osteolisis o salida de calcio intercambiable del hueso.

Si aún así la concentración de calcio no se recupera en unas 48h, se empiezan a notar

los efectos a largo plazo de la PTH y comienza a notarse (4) actividad osteoclástica en
la que se degrada la matriz general del hueso, por lo que la que la estructura del hueso
se ve comprometida.

b) En una dieta rica en calcio. Primeramente, es muy difícil que aumente la cantidad de
calcio sérico, porque si está en exceso basta con no seguir absorbiéndolo de la dieta. No
obstante y aunque existen algunas patologías en las que se puede desarrollar
hipercalcemia, lo más normal es que ésta se produzca tras una situación de
hipocalcemia, en la que para compensarla el individuo ingiere grandes cantidades de
calcio y como se encuentra en un estado de altos niveles de vitamina D3, sí que se
pueden producir estos altos niveles de calcio sérico.

En cuanto empieza a aumentar el calcio en plasma, empieza a disminuir la PTH

inmediatamente, pero para que disminuya la vitamina D3 tienen que pasar varias horas.
En ese momento en el que tenemos las dos hormonas elevadas (tras la hipocalcemia)
pero ya hemos ingerido suficiente calcio es donde cobra sentido la (4) acción de la
calcitonina. Como respuesta a una actividad osteoclástica aumentada procedente de la
situación anterior, sumada a la presencia de suficiente calcio procedente de la dieta, la
calcitonina aumenta su secreción e inhibe la degradación del hueso. Digamos que en
el momento en el que hay suficiente calcio disponible lo primero que se hace es
mantener la estructura del hueso.

80
Alteraciones del metabolismo del calcio

Hipocalcemia
Se considera hipocalcemia cuando la concentración de calcio plasmática es (1) inferior a 8’5
mg/dl (recordamos: lo normal es 9’4 mg/dl).

El primer síntoma es una mayor excitabilidad del sistema neuromuscular, por lo que se pueden
producir contracciones espontáneas e involuntarias. Esto a priori parece no tener sentido
puesto que si el calcio participa en la contracción muscular, una disminución de calcio debería
traducirse en una disminución de la contracción. Esto no es así porque la concentración de calcio
que aumenta la contracción muscular es la intracelular, y una variación en la concentración
extracelular no tendría ese efecto, sino el contrario. Una disminución de calcio extracelular o
plasmático provoca un aumento de la permeabilidad de la membrana y un aumento de la
entrada de sodio en la célula (transportadores que meten sodio y sacan calcio). Esta entrada de
sodio produce despolarización de la neurona, aumento de cargas + y por tanto transmisión del
impulso nervioso y contracción involuntaria.

Cuando la concentración de calcio baja por (2) debajo de 6

mg/dl, esta contracciones son de tipo tetánico -espasmos
musculares-, empiezan por la mano y se produce un signo
característico o patognomónico (exclusivo de la patología),
que es el signo de Trousseau, una contracción involuntaria de
los dedos en la cual el pulgar se mete entre el índice y el
corazón, y que se pone de manifiesto especialmente cuando
se aprieta la parte del antebrazo. Este cambio, en la
conductividad del sodio puede afectar también al sistema
nervioso central y producir depresión emocional, confusión
o alucinación.

Cuando la concentración baja por (3) debajo de 4 mg/dl se produce la muerte porque se
producen contracciones tetánicas de los músculos de la laringe y ahogamiento.

81
 Causas de la hipocalcemia

1. Hiperalbuminemia: si aumenta la concentración de albúmina se produce disminución

Referente al
Ca2+ libre de calcio libre y por tanto hipocalcemia. Pues la albumina une calcio.
2. Alcalosis o disminución de pH en sangre: en una situación de plasma ácido aumentan
las cargas positivas (HPO4- o HCO3-) de casi todas las proteínas plasmáticas y unen más
calcio.
3. Hipoparatiroidismo: es una situación que solía ser frecuente en la antigüedad, tras una
intervención quirúrgica del tiroides en las que se extirpaban las glándulas paratiroideas
por desconocimiento de su existencia. Hoy no es frecuente, pero cuando sucede
disminuye la PTH, lo que produce disminución de la concentración de calcio y también
de la vitamina D3 (pues la PTH regula su síntesis), lo que acusa todavía más la hipocalcemia
al no absorberse tanto en la dieta. También hay un aumento de fosfatos (porque es más
fuerte la acción de la PTH que la de la vitamina D3).
4. Deficiencia de vitamina D3: causada por alteraciones nutricionales –no se ingieren
suficientes alimentos que la contengan-, por incapacidad de producirla debido a una
falta de luz solar –países nórdicos, mala publicidad del sol- o por malabsorción de grasas
debido a que un precursor de la vitamina (es lipofilica) está presente en ellas.

Cuando la deficiencia de vitamina D3 se da en niños produce raquitismo, y en adultos

osteomalacia. El raquitismo se manifiesta como malformaciones del esqueleto, sobre
todo en las piernas, que se curvan, pero también en la cabeza del fémur y produce no
solo deformación sino dolor y estatura corta, porque al ser niños todavía están
creciendo. En adultos, la osteomalacia produce dolor pero no deformación porque el
esqueleto está ya formado.

¿Por qué se produce esto si hemos dicho que la vitamina D3 no tiene tanto efecto sobre
el hueso como en la absorción de Ca2+? Porque si tenemos disminución de vitamina D3,
se produce un aumento de la excreción de fosfatos y de calcio a nivel de riñón y esta
disminución de la concentración de calcio va a producir un aumento en la secreción de
PTH para compensarlo, lo que hace que disminuya todavía más la concentración de
fosfatos y, por otra parte, aumente la actividad osteoclástica. Al final, la ausencia de
fosfatos y el aumento de la actividad osteoclástica se traducen en una deficiencia en la
mineralización del hueso, prácticamente por la acción de la PTH.
Cuando se da en adultos hay dolor pero no deformación porque el esqueleto ya está
formado.º
Otra causa ser la disminución de la secreción de hormona adrenal.

82
El TRATAMIENTO es la administración de calcio en forma de sal (gluconato cálcico).

Hipercalcemia
Se considera hipercalcemia cuando la concentración de calcio plasmático es (1) superior a 10’5
mg/dl.

Los síntomas son los contrarios al caso anterior. En primer lugar hay una depresión del sistema
nervioso y puede haber parálisis muscular (diminución de la contracción) que afecta sobre todo
a la musculatura lisa, como la del intestino, causando estreñimiento, vómitos, anorexia, etc.

Si aumenta la concentración por (2) encima de 12 mg/dl puede haber riesgo de calcificación de
las válvulas del corazón, y si esto continua puede incluso haber fallos renales por disminución
del flujo renal.

Causas de la hipercalcemia

1. La causa más común de hipercalcemia es el hiperparatiroidismo, un aumento de la PTH

generalmente causada por un tumor o adenoma benigno que aumenta la secreción.

83
 El hiperparatiroidismo se caracteriza por la presencia de atrofia muscular, infecciones
renales y es bastante frecuente presentar litiasis renal porque el calcio va al riñón para
excretarse y al estar en exceso forma unos agregados junto con fosfato que precipitan,
formando las piedras en el riñón. Algo frecuente cuando hay hiperparatiroidismo es que
las radiografías de hueso se observan con un aspecto arenoso –denominado apariencia
de sal y pimienta- debido a que como se está destruyendo hay zonas de distintas
densidades.

2. La segunda causa de una hipercalcemia son las enfermedades malignas (cáncer),

principalmente por dos motivos:
a) Muchos tumores producen un péptido que es muy parecido a la PTH que se llama
péptido relacionado con la hormona paratiroidea o PTHrP. En realidad la relación
es la estructura, que es parecida, y se une a sus receptores.
b) La segunda causa es que se produzca metástasis en hueso, con la cual aumentaría
el calcio en él.

Los tumores más frecuentemente relacionados con la hipercalcemia son el de pulmón,

riñón, ovario, etc.

3. Una tercera causa, aunque mucho menos frecuente es la toxicidad de vitamina D3. Esto
es muy difícil que suceda por aumento de síntesis ya que se sintetiza solamente lo que
se necesita, y la razón de su aumento podría estar en un aumento en su administración
exógena, por ejemplo por
suplementos alimenticios
innecesarios. No obstante, sí existe un
caso en el que puede haber un
aumento de su síntesis por parte del
organismo; es la sarcoidosis, una
reacción de tipo inflamatorio (no se
sabe cuál es el origen de la
inflamación) en la que se producen
unos granulomas –enrojecimientos
de la piel rojos y duros- que activan a
los macrófagos que producen y
liberan vitamina D3. La sarcoidosis
tiene diferentes presentaciones
clínicas, puede ser más o menos
grave, afectar a los ganglios, al
pulmón… pero todas ellas afectan a la
síntesis de vitamina D3.

Anexo: enfermedades del hueso no relacionadas con el metabolismo del calcio

84
 Osteoporosis: es una disminución de la densidad del hueso, y sobre todo afecta a los huesos
de tipo esponjoso, en los que disminuye el diámetro y nº de trabéculas. Está muy asociada
con la edad porque con ella (a partir de los 30-40 años) va disminuyendo la actividad de los
osteoblastos y la de los osteoclastos se mantiene. Esta concentración aumenta hasta los 20-
25 años y depende de muchas cosas como la raza, factores genéticos, sexo, ejercicio físico y
alimentación… dependiendo de todo esto, la
pendiente de la gráfica será más o menos inclinada.
Por ejemplo, el ejercicio físico de tipo mecánico
estimula muchísimo la deposición de calcio en el
hueso. A partir de esa edad empieza a disminuir, y
tras la menopausia en las mujeres se acelera porque
los estrógenos inhiben los osteoclastos y si no hay
estrógenos la actividad de éstos es todavía mayor. La
tasa de perdida en esta etapa viene a ser de 0’5-1% al
año.

Determinaciones analiticas de calcio

En primer lugar, podemos medir (1) el calcio total, correspondiente al calcio unido a la albúmina,
el calcio libre y calcio el unido a distintos grupos formando sales. Para medirlo, se extrae una
muestra de plasma y se puede medir por varias técnicas:

a) Espectofotometría de absorción atómica: es una forma de medir varios iones ya que cada
uno tiene un espectro de absorción distinta. El problema es que no todos los laboratorios
tienen el equipamiento necesario para llevarlo a cabo.
b) Fluorimetría: es sencillo y está relativamente extendido ya que hay muchos compuestos con
propiedades fluorescentes –fluoróforos y fluorocromos- capaces de unir calcio, y con ello,
modificar su espectro de absorción o emisión. Se mide la fluorescencia a una longitud de
onda determinada, que variará según se vaya uniendo el calcio. Se utilizan mucho en
investigación.

Pero como siempre, lo más interesante es (2) determinar el calcio libre, aunque es más
complicado porque el aparato usado para ello no es asequible para cualquier laboratorio. Este
aparato es un electrodo específico permeable al calcio, capaz de medir la concentración de los
iones de este elemento presentes en la muestra.

Como es más habitual determinar el calcio total que el libre, existe una fórmula para estimar el
libre a partir del total. Esta fórmula se denomina (3) el calcio ajustado y se da en mmol/L.

Calcio ajustado = calcio total medido + 0.02 (47-concentracion albumina)

La concentración normal de albúmina es 47, de manera que con esta fórmula corregimos las
posibles variaciones en su concentración. Si existieran variaciones importantes en ella, con la
fórmula nos damos cuenta si la variación de calcio de debe a la variación de albúmina o a la
variación de calcio en sí.

Además de medir el calcio total o libre se puede determinar (4) la actividad fosfatasa alcalina
(ALP=alkaline phosphatase), una enzima que se encuentra en hueso y que está implicada, en

85
general, en todos los procesos en los que hay transporte de fosfatos, en los que actúa quitando
el grupo fosfato. Como el hueso se forma con cristales de hidroxiapatita, formados por fosfato
y calcio, la actividad de la fosfatasa alcalina en hueso es muy importante y se puede medir en
plasma y ser indicativa de la formación de hueso. No obstante, no se usa como un marcador de
la formación de hueso porque también se activa en otros estados como en procesos de
metástasis ósea.

Dentro de los grupos de (5) marcadores de formación del hueso, ahora más específicos,
también tenemos una proteína denominada osteocalcina, que es la proteína más abundante en
el hueso después del colágeno. Cuando hay aumento en la formación del hueso esta proteína
sale a plasma y se puede medir.

Por el contrario, también existen (6) marcadores de reabsorción ósea o degradación de hueso.
En este campo, últimamente se están midiendo unas proteínas que se llaman piridinolina y
desoxipiridinolina, que son cross-linkers, moléculas que unen otras moléculas entre sí. Cuando
el hueso se está degradando salen a plasma y se pueden medir fácilmente ya que son
fluorescentes y se pueden medir mediante técnicas de este tipo.

Tabla resumen

HPO4 en Fosfatasa Cálculo

Calcio PTH
plasma alcalina renal
↑ (pero
siempre
↓ (porque
Hiperparatiroidismo <3’5mM,
↑ aumenta = o algo ↑ Común
primario aumento
PTH)
lento y
progresivo)
Depende (de
↑ (muy ↑
↓(por si hay o no
>3’5mM y en (generalmente
Enfermedad maligna aumento péptido Raro
un tiempo por metástasis
de calcio) relacionado
más corto) en hueso)
con la PTH)
Hipoparatiroidismo ↓ ↓ ↑ =
= o ↑ (porque
↓ (por eso la
cuando hay
deficiencia en
Osteomalasia/raquitismo ↓ ↑ enfermedades
formación de
del hueso en
hueso)
general sube)

Tema 10. Exploración bioquímica de la función hepática

Las funciones más importantes del hígado incluyen:

1. Detoxificación o metabolismo de xenobióticos. La mayoría de los fármacos se metabolizan

en hígado -o en riñón-, donde se oxidan, sulfatan, o convierten en compuestos más polares
para después ser eliminados por la orina. Un ejemplo es el metabolismo de la bilirrubina,
que procede de la degradación del grupo hemo.
2. Síntesis de proteínas, como las plasmáticas, que se sintetizan todas en el hígado menos las
Ig.

86
3. Actividad metabólica a muchos niveles: controla la concentración de glucosa en plasma, el
metabolismo de lípidos, de lipoproteínas, todas las reacciones de transaminación del
metabolismo de aminoácidos, etc.
4. Destrucción de glóbulos rojos (junto al bazo).
5. Almacenamiento de glucógeno, hierro y vitaminas liposolubles.

Para todas estas funciones, especialmente la de detoxificación, es muy importante la

manutención de la estructura del hígado. En el hombre tiene dos lóbulos en los que se
diferencian dos zonas importantes, (1) la vena hepática y (2) otra formada por tres conductos:
el biliar –por donde sale la bilis al intestino-, la arteria hepática –la que lleva oxígeno al hígado-
y la vena porta –lleva los alimentos desde el intestino al hígado-. Estas dos zonas están muy
diferenciadas de manera que el circuito sanguíneo de los alimentos entra por la vena porta y
sale por la vena hepática para ir al resto del organismo una vez metabolizado. La arteria hepática
es simplemente para oxigenar al hígado. Estos tres conductos se denominan tríada portal o
sistema porta, mientras que la vena hepática se denomina vena central.

Esta estructura se va repartiendo en lobulillos que se van repitiendo, de manera que si hacemos
un corte histológico del hígado observaremos una estructura hexagonal en cuyo centro está la
vena hepática o centrolobulillar y en sus aristas las tríadas. La sangre va de fuera a dentro y la
bilis se produce en los hepatocitos y va hacia fuera.

Las células mayoritarias que forman el parénquima son los hepatocitos, que delimitan con los
colidantes el canalículo biliar al que se libera la bilis. También están las células de Kupffer o
macrófagos del hígado, y las células de Ito o células estrelladas que pueden sintetizar colágeno
y liberarlo alrededor.

Teniendo esto en cuenta, las alteraciones hepáticas se dividen en dos grupos:

1. Daño hepatocelular: están dañadas las células del parénquima hepático, es decir, los
hepatocitos.
2. Colestasis: afecta al canalículo biliar.

Daño hepatocelular
Es un daño de las células y casi siempre pasa por una serie de fases. En primer lugar, el daño
comienza con una (1) inflamación de los hepatocitos que se conoce como hepatitis. Hay
diferentes elementos que pueden ser causa de esta inflamación, siendo las más comunes las

87
víricas, pero también están las bacterianas o farmacológicas (incluyendo el alcohol). La
inflamación suele ser local y puede remitir o seguir evolucionando si el daño continúa. En este
proceso de inflamación, como se hinchan los hepatocitos es muy frecuente que su contenido
intracelular salga a plasma, produciendo por ejemplo un aumento de transaminasas en suero.

La segunda fase del daño hepatocelular es la (2) necrosis celular y degeneración de los
hepatocitos. Esto puede ir o no acompañado de esteatosis, es decir, depósitos de lípidos en el
hígado que aparecerán dependiendo del origen de la hepatitis; por ejemplo, en la alcohólica
suele aparecer y en la vírica no, porque suele remitir en un menor tiempo. Hasta este punto, el
daño es reversible y por lo general, si desaparece al agente causante el hígado se regenera
(aunque esté destruido el 80% del hígado es capaz de regenerarse).

Si el acúmulo de grasa continúa llegamos al límite del (3) hígado graso, que posee una cantidad
tan excesiva de lípidos que se hace imposible su función. No obstante, más frecuente que el
hígado graso es el paso a fibrosis hepática o sustitución del tejido normal del hígado por
colágeno. Durante este proceso, ante un daño continuado comienzan a activarse las células
estelares que empiezan a secretar colágeno que empieza a sustituir el tejido normal hasta que
se pierde la estructura característica.

El último estadio es (4) la cirrosis, que

ocurre cuando la fibrosis se extiende y el
colágeno se sitúa rodeando nódulos de
células, denominados nódulos
cirróticos, que imposibilitan su división y
relación con el entorno, de manera que
aunque estén vivas se altera la
estructura del hígado y puede terminar
produciéndose un fallo hepático.

La cirrosis puede desencadenar dos posibles complicaciones:

1. Ascitis o acumulación de líquido en la cavidad peritoneal. El líquido es un exudado de la

sangre que se acumula en la tripa, con lo que la zona se hincha. Esta acumulación se
debe a la falta de drenaje del propio hígado, que al haber perdido su estructura no tiene
una circulación correcta. Se considera peligroso cuando supera los 500 ml.

88
 2. Hipertensión portal. Es parecido a la anterior;
precisamente porque el hígado pierde la estructura
y comienza a drenar líquido, aumenta la tensión
alrededor de la tríada portal. Esto hace que se
escapen a plasma metabolitos tóxicos que deberían
haber sido metabolizados por el hígado. Una de las
consecuencias de esto es, por ejemplo, el desarrollo
de una encefalopatía hepática*, una alteración del
sistema nervioso central por causa hepática debido
a que sustancias tóxicas para el organismo que
deberían ser eliminadas para el hígado no lo son.
Salen a plasma y pueden ir al cerebro y producir
cambios en el estado mental, personalidad, pérdida
de memoria y de razonamiento, periodos de
somnolencia seguidos de periodos más agresivos…
y el estado final se conoce por algo que se llama
clonus, una contracción involuntaria rítmica en
respuesta a un estiramiento brusco del músculo. Se
produce fallo hepático y muerte en menos de una
semana.

*Síntomas: cambios en el estado mental (estado de conciencia, el comportamiento y la personalidad olvido; confusión,
desorientación; delirio (confusión aguda con un nivel fluctuante del estado de conciencia); demencia (pérdida de memoria,
del intelecto, del razonamiento y de otras funciones); cambios en el temperamento; disminución de la agudeza mental,
somnolencia durante el día; disminución de la comprensión, estupor progresivo; coma). Reducción de la capacidad del
autocuidado, deterioro de la escritura o pérdida de otros movimientos finos de la mano, temblor muscular brusco,
espasticidad o rigidez muscular, convulsiones (raro), deterioro del lenguaje, movimiento incontrolable, agitación.

Colestasis o ictericia obstructiva

Afecta al canalículo biliar y consiste en la falta de flujo de
líquido biliar por una obstrucción que se da en cualquier
punto entre la vesícula y la ampolla de Vater. Normalmente
se debe a cálculos que se depositan en la vesícula biliar, se
desprenden y obstruyen el flujo. Por falta de flujo se empieza
a retener la bilis, se produce una reacción de inflamación y
una activación de los macrófagos del hígado (células de
Küpffer). Estos fagocitan la bilis que se ha extravasado. Es
causa de urgencia médica.

La manifestación es en forma de cólico abdominal. Desde un punto de vista bioquímico,

aumenta mucho la fosfatasa alcalina. Ya la habíamos visto en hueso, pero es que hay una en
hueso y otra en hígado (dos isoformas distintas).

Explicación de la imagen: en el parénquima, los hepatocitos colestásicos (1) están crecidos con espacios canaliculares
dilatados (2). Pueden observarse células apoptóticas (3) y de Küpffer (4) que con frecuencia contienen pigmentos
biliares regurgitados. En el fascículo postal del hígado obstruido también hay proliferación de conductos biliares (5),
edema, retención de pigmentos biliares (6) y por último, inflamación neutrofílica (no se muestra). Los hepatocitos
próximos (7) están inflamados y sufren degeneración tóxica.

89
Metabolismo del etanol

El etanol en el estómago puede absorberse (70%) o degradarse y pasar al intestino para ser
absorbido en forma degradada (10%). Su degradación puede ser:

 Por una catalasa que pasa el etanol a acetaldehído

 Por un citocromo que lo degrada a acetaldehído, además genera especies reactivas de
O2.
 Por la acción de ADH y paso de NADNADH con el fin de pasar etanol a acetaldehído
en el estomago y reducir la cantidad que se absorbe (en mujeres la actividad ADH es
menor).

Posteriormente este acetaldehído mediante la acción de la aldehído deshidrogenasa y paso de

NAD NADH se pasa el acetaldehído a acetato que pasara al plasma

Consecuencias del consumo de etanol

Un elevado consumo de etanol genera que la relación NADH/NAD aumente lo que genera:
disminución de la gluconeogénesis generando hipoglucemia (aunque en un principio se genera
hiperglucemia debido a los azucares que contiene este). Además genera un aumento de
triglicéridos hepáticos dando a lugar a un ácido graso. Además se generara un aumento del ácido
láctico generando acidosis.

Además también se produce un aumento de las especies reactivas al 02. Y un aumento del
aldehído y acetato.

Un aumento de absorción de acetaldehído debido a la ingesta de alcohol interacciona con el

neurotransmisor en el cerebro (por ejemplo inhibe la unión glutamato a su receptor por lo que
se deprime. También Estimula la unión GABA y dopamina a su receptor generando placer.
Además Activa el receptor de serotonina que es un antidepresivo).

También un aumento de acetaldehído interfiere con el metabolismo de las vitaminas al unirse

al DNA (menos tiamina y menos folato).

Además actúa como cross linker del colágeno.

En sus consecuencias clínicas encontramos que TERMINAR

Para su determinación se determinan las enzimas en sangre, estas serán las transaminasas las
cuales son aspartato transaminasa (AST) y la alanina transaminasa (ALT). La hepatitis alcohólica
genera un aumento de la AST sobre la ALT. Estas transaminasas aumentan más cuando hay daño
hepatocelular que cuando hay colestasis.

Pruebas de laboratorio para evaluar la funcion hepatica

- Cuantificación de bilirrubina en plasma.

- Enzimas en sangre. ¿Qué enzimas se valoran en sangre y qué información nos dan?

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  Transaminasas: las dos que más se valoran son la alanina transaminasa (ALT, antes
se llamaba GPT), aspartato transaminasa (AST, antes llamada GOT). Son muy
abundantes en hígado y cuando hay hepatitis salen a plasma más de lo normal. Se
puede calcular un coeficiente de Ritis entre ambas AST/ALT y cuando es mayor que
2, es indicativo de que la hepatitis es de causa alcohólica, porque en esta hepatitis
aumenta mucho la AST.

ALT AST

 Fosfatasa alcalina: aumenta en estado de colestasis, y también en el hueso cuando

hay formación de éste. Si esta aumentada en sangre, habrá que ver cuál es el origen.
Es muy activa en el trasporte de la bilis. Se puede medir la relación de la AST/ALP
(ALP=Alkaline Phosphatase). Cuando el coeficiente es alto es indicativo de hepatitis
y cuando bajo es indicativo de colestasis.
 Gamma GT: es de origen hepático y se altera en afectaciones hepáticas.

 Pruebas de coagulación sanguínea, porque todas las

proteínas que intervienen se producen en el hígado y es
dependiente de vitamina K. Una alteración en la
coagulación sanguínea puede deberse a una alteración
hepática. Lo que se mide es el tiempo de protrombina,
que es el tiempo que tarda en formarse el coagulo
sanguíneo cuando se añade a la muestra de sangre la
tromboplastina. La tromboplastina es una especie de
extracto tisular, fosfolípidos y calcio; es como una forma
de imitar daño de tejido. Un parámetro es el score de
Maddrey. Cuando es mayor de 32, indica mortalidad a los 30 días.

S M =4.6 x [TP – TPcontrol] + Bilirrubina total (mg/dL)

91
 TEMA 11 - Marcadores bioquimicos de Cardiopatia isquemica

o Émbolo: Masa sólida, líquida o gaseosa desprendida dentro de los vasos sanguíneos y
transportada por la sangre hacia un sitio distinto de su punto de origen (Gotas grasa,
burbujas de aire, residuos ateroscleróticos, fragmentos de tumores…). Cuando es una
porción desprendida del trombo: tromboembolia. Causa una oclusión de los vasos de menor
calibre y necrosis isquémica del tejido distal.

o Infarto: Área de necrosis isquémica causada por oclusión del riego arterial o del drenaje
venoso en un tejido particular.

Lo más habitual es que se afecte una pequeña zona del corazón, de forma que el resto sigue
funcionando. Lo más normal es que la causa sea una placa de ateroma, que se queda adherida
a los vasos sanguíneos y tiene origen lipídico. Llega un momento en el que se produce el émbolo.
Desde el punto de vista clínico se distinguen 3 fases:

1. Falta de oxígeno a los tejidos: Isquemia. Hay isquemia 12h antes de que se produzca el IAM.
2. Necrosis.
3. Fallo en la funcionalidad.
4. Resolución (en ocasiones).

Para el diagnóstico no es necesaria

la bioquímica, se utiliza el
electrocardiograma. Sin embargo,
es importante para seguir la
evolución de una persona que ha
sufrido un infarto. Hasta hace unos
años solo había marcadores de
necrosis, que indicaban que las
células ya estaban muertas. En los
últimos años se han encontrado
marcadores de isquemia, que
indican falta de oxigeno aunque
aún no se haya producido un infarto grave.

Marcadores de necrosis
Son enzimas que salen a plasma cuando se ha producido la muerte de las células. Salen a plasma
por orden de peso molecular. Las principales son:

- Creatina kinasa (CK). Se encarga de obtener ATP a partir de creatina fosfato. Es la fuente
de ATP muscular. Está formada por dos subunidades que pueden ser de dos tipos:
o B: Mayoritaria en el cerebro.
o M: Mayoritaria en músculo.

92
Según esto tenemos 3 isoformas: BB cerebro, MM musculo cardiaco y esquelético y MB músculo
cardiaco. Difieren en su movilidad en electroforesis por lo que se utiliza esta técnica para
valorarlas. Se utiliza la relación MB/total.

- AST
- LDH (Lactato deshidrogenasa). Interviene en la formación de lactato a partir de
piruvato. Es activa en condiciones de hipoxia y es abundante en músculo, por lo que
cuando hay hipoxia del músculo cardiaco sale a plasma. Es un tetrámero cuyas
subunidades pueden ser de la forma H o M.
o HHHH. Isoforma 1. Es la más abundante en el corazón.
o HHHM.
o HHMM.
o HMMM.
o MMMM. Es la más abundante en el músculo.

Se diferencian en su electronegatividad por lo que también se separan por electroforesis.

Mediante una electroforesis en acetato de celulosa de todo el suelo se tiñe con una solución
específica la LDH o la CK. Según las banditas tenemos las diferentes isoformas. Nos queda el
perfil de las distintas isoformas en suero.

En el caso de la LDH en un individuo normal la forma mayoritaria en suero es la LDH2. En infarto

de miocardio agudo, a las 24h se produce lo que se llama inversión de isoformas de LDH. La
isoforma 1 supera los niveles de la isoforma 2.

- Se están buscando nuevos marcadores de necrosis más sensibles. Un ejemplo es la

troponina. Es una proteína estructural del aparato contráctil de musculo esquelético.
Hay 3 tipos: C (une calcio), T (une tropomiosina), I (inhibe la interacción actina-miosina).
En el citosol hay troponina soluble que todavía no forma parte del aparato estructural.
Las troponinas T e I aumentan mucho en plasma cuando hay un IAM. También aumenta
cuando hay un daño reversible de las células, aunque en menor medida. Si comparamos
los niveles de troponina con la CK o con la LDH (naranja), vemos que los niveles
aumentan mucho más por lo que es mucho más sensible.

- También se está empezando a detectar mioglobina.

Marcadores de isquemia
Se buscan marcadores que salen a plasma cuando hay falta de oxigeno aunque no se haya
producido el infarto.

- BNP. Peptido Natriurético Pentricular. Es un vasodilatador que se forma en el ventrículo

cuando hay hipoxia para aumentar el riego sanguíneo.
- Proteína hFABP. Es específica del corazón y sale a plasma cuando hay hipoxia. Une ácidos
grasos. Esta proteína aumenta mucho antes y más que la troponina.
- Capacidad de unión de metales de la albúmina. La albúmina transporta, entre otras cosas,
metales. Cuando hay isquemia se modifica la albúmina y se pierde esta capacidad de unión.
Tomando una muestra de sangre y midiendo esta capacidad vemos el grado de isquemia al
que ha estado sometida la albúmina. Se suele utilizar cobalto. A esta albumina modificada

93
 por isquemia se denomina IMA y sus niveles aumentan en el momento en el que se empieza
a producir la isquemia. Si es por causa de un coagulo se trata a la persona con
anticoagulantes antes de que se produzca necrosis.

Tema 12. EQUILIBRIO ACIDO-BASE

Importancia del mantenimiento de concentracion de protones

1. Las enzimas de nuestro organismo, gracias a las cual vivimos, cambian su estado iónico y
su conformación cuando cambia la concentración de protones. Por lo tanto, dejan de
funcionar.
2. La concentración de protones modifica la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno; otro
factor determinante para la vida.
3. Las modificaciones de concentración de protones como, por ejemplo, un aumento de
protones, va a reducir la eficacia de la adrenalina y de la insulina.
4. Influye sobre la distribución de otros iones en nuestro organismo; en concreto, en el
líquido intersticial y en las células.
5. Los protones influyen en la unión de determinados iones como calcio o fármacos a las
proteínas plasmáticas. Por ejemplo, la disminución de la concentración de protones en
sangre, puede hacer que se fije más calcio a las proteínas plasmáticas. Esto causa que haya
menos calcio libre en el plasma. La disminución del calcio libre provoca una
hiperexcitabilidad, que afecta a tejidos nervioso y muscular, pudiendo traducirse en
convulsiones y cuadro de tetania.

Fuentes de protones

La producción de protones es tal que equivaldría a inyectar dosis de acido clorhídrico en

cantidades industriales.

1. Ácido volátil: CO2 (anhídrido carbónico)

Sobre todo HC y lípidos, cuando al final de su metabolismo entran en Krebs y producen CO2 y
agua entre otras cosas.
El CO2 se produce a nivel celular y pasa a líquido intersticial por difusión a través de la
membrana celular. De ahí pasa a sangre, donde se puede hidratar un poco (una miseria; hay
autores que ni lo citan), dando lugar a H2CO3. La hidratación es escasa porque en plasma no hay
anhidrasa carbónica. El ácido carbónico se disocia en bicarbonato y protones según la siguiente
reacción: CO2 + H2O H2CO3  H+ + HCO3-. Los protones han de ser tamponados (por ejemplo,
tampón fosfato).
Pero el verdadero destino del CO2 en plasma son los glóbulos rojos, a los que entra por difusión.
En el glóbulo rojo tiene varias posibilidades:
a) La anhidrasa carbónica lo hidrata y forma ácido carbónico. Este se disocia en bicarbonato
y un protón. Este protón de ácido volátil es muy peligroso, y va a ser tamponado por la
molécula de hemoglobina.

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 b) Una pequeña parte del CO2 queda disuelto dentro del glóbulo rojo (al igual que en el
plasma).
c) También se puede unir a la Hb y formar los compuestos carbamínicos. En la formación
de estos compuestos se libera un protón que también será tamponado por la
hemoglobina.
El bicarbonato resultante de la disociación del acido carbónico en los glóbulos rojos difunde al
plasma. Al perderse cargas negativas, se pierde la electroneutralidad del glóbulo rojo. Para
mantener la electroneutralidad no pueden salir cargas positivas, pero pueden entrar cargas
negativas como iones de cloro.
Esto es lo que se llama desviación de los cloruros: a medida que sale el bicarbonato, entra cloro
en el glóbulo rojo. Cuando esto ocurre también se cambia el equilibrio osmótico, luego entra
agua en el glóbulo rojo y se hincha ligeramente.
Todo esto está ocurriendo en los capilares de los tejidos, donde hay grandes cantidades de CO2.
Cuando la hemoglobina se tampona por los protones pierde afinidad por el oxígeno, lo que
permite la liberación de oxigeno en los tejidos.
Reabsorción de bicarbonato

El único problema presente hasta ahora, una vez tamponados los protones (explicado más
adelante) , es la salida del bicarbonato. El bicarbonato es muy pequeño y se puede filtrar en el
glomérulo renal, en forma de bicarbonato sódico para mantener la electroneutralidad. Se filtra
desde la sangre del glomérulo al túbulo.
El CO2 que esta disuelto en plasma puede pasar del capilar peritubular a la celula del túbulo
renal; esta es la fuente de CO2 principal. El CO2 también puede proceder de metabolismo de la
célula epitelial tubular y de la luz del túbulo renal.
El CO2 se hidrata en la célula del epitelio tubular por la anhidrasa carbónica, enzima que puede
estar en el citosol o en la membrana de la célula epitelial. El acido carbónico resultante se disocia
en bicarbonato y un protón. El protón que se produce puede abandonar la célula en una
reacción acoplada con el Na+ (que se había filtrado junto con el bicarbonato), de manera que el
Na+ entra en la célula. Este Na+ se asocia con el bicarbonato de la célula y pasa a plasma en forma
de bicarbonato sódico (NaHCO3).
Se puede decir que el bicarbonato que se filtra es el mismo que se reabsorbe (en cuanto a
número de moléculas). El bicarbonato (de la célula epitelial) unido a Na+ (de la luz del túbulo) se
reabsorbe a plasma, y el protón (de la célula epitelial) se une al bicarbonato filtrado (de la luz
del túbulo) y forman ácido carbónico en el túbulo renal, de modo que el bicarbonato tampona
protones. La anhidrasa carbónica de la membrana de la celula epitelial actúa sobre el ácido
carbónico. Como consecuencia se produce CO2 y agua, los cuales pasan a la célula epitelial. En
resumen, el bicarbonato filtrado se ha reabsorbido.

95
Tamponamiento del bicarbonato

Tamponamiento de protones

Por otro lado, los PROTONES llegan a los capilares de los alveolos pulmonares (en el interior de
los glóbulos rojos?). En el alveolo entra O2 y sale CO2 durante la respiración. La membrana
alveolo capilar es muy fina y, por difusión comienza a salir el CO2 disuelto en plasma al alveolo.
Por diferencia de presiones parciales comienza a salir el CO2 presente en glóbulos rojos. Cuando
el CO2 comienza a disminuir en el eritrocito, todas las reacciones anteriores se invierten, de
forma que el bicarbonato plasmático comienza a hacer el recorrido al revés (se intercambia con
el Cl- que se había introducido en el glóbulo rojo) para que aumente el CO2 en el glóbulo rojo y
este pueda salir al plasma. La hemoglobina libera los protones y se unen al bicarbonato,
formando agua y CO2 (sale).
Al mismo tiempo que se libera CO2, el O2 del plasma difunde la eritrocito. Este se une a la
hemoglobina (oxidación de la Hb) y facilita la liberación de CO2, H+ y 2,3-difosfoglicerato.
Por lo tanto, la principal fuente de protones de nuestro organismo (de la disociación del CO2 en
eritrocito) no ocasiona ningún problema porque estos –protones de ácido volátil– han sido
tamponados intermediariamente por la molécula de Hb.

2. Ácidos fijos o no volátiles

2.1) Ácidos carboxílicos: ácido láctico y cuerpos cetónicos.

2.1.1.) ÁCIDO LÁCTICO

El ácido láctico libera un protón y pasa a lactato. Estos protones salen directamente a plasma
por la disociación del ácido láctico.
Los protones se encuentran con bicarbonato plasmático procedente de los glóbulos rojos, de
forma que se tamponan con el tampón carbónico-bicarbonato (H+ + HCO3-  H2CO3  CO2 +
H2O). La llegada del protón al plasma causa gasto de bicarbonato (descenso de bicarbonato

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plasmático) y producción de CO2 (no es procedente de metabolismo celular, sino por encuentro
de bicarbonato y protón en plasma). Este CO2 se elimina por pulmones, pero el problema del
gasto de bicarbonato persiste.
¿Cómo se recupera el bicarbonato?
Se puede regenerar el bicarbonato mediante el metabolismo del lactato: introducción en
gluconeogénesis u oxidación de la molécula de lactato.
A) En la GLUCONEOGÉNESIS, para la conversión de lactato en glucosa, son necesarios protones.
En concreto, como lactato tiene 3 carbonos, necesitaremos 2 lactatos y 2 protones para producir
una molécula de glucosa. De esta forma se puede formar bicarbonato dentro del hepatocito y
regenerar el bicarbonato gastado.
La gluconeogénesis tiene lugar en el hepatocito, y los protones necesarios
proceden del agua del hepatocito. El hidrógeno de una molécula de H2O
ataca un par de electrones libres del oxigeno de otra molécula de H2O,
formando un ión hidronio (H3O+) y un ión hidroxilo (OH-).
El ión hidronio o protón reacciona con el lactato, y el ión hidroxilo reacciona
con el CO2 procedente del metabolismo del hepatocito, formándose
bicarbonato. De esta forma se consigue paliar el gasto de bicarbonato.
Cerebro, eritrocitos, intestino, músculo esquelético y piel son los tejidos que liberan más lactato
de nuestro organismo. Este lactato pasa a sangre y se dirige a hepatocitos y corteza renal para
que se produzca la gluconeogénesis. El lactato pasa el por el transportador de monocarboxilato
específico que existe en la membrana del hepatocito, y también pasa por difusión simple.
B) Otra posibilidad de regenerar bicarbonato es la OXIDACIÓN DEL LACTATO. Los tejidos que
oxidan lactato son miocardio, corteza renal, fibras musculares tipo I y el hígado. La
estequiometria de la oxidación de lactato es: lactato/CH3-CHOH-COO- + H+ + 3O2  3CO2 + 3H20.
Hemos consumido un acido carboxílico pero hemos generado un ácido volátil (CO2).
El lactato emplea un protón para oxidarse, y al igual que en la gluconeogénesis, este protón
procede de una molécula de agua. Los iones hidroxilo resultantes de la disociación del agua son
los responsables de la regeneración del bicarbonato (por interacción con el CO2 de la célula). El
problema en esta situación es que existe el problema de la formación de CO 2 como consecuencia
de la oxidación (en la gluconeogénesis no se forma CO2, el otro producto de la reacción es
glucosa).
Este CO2, un ácido volátil, se ha formado en un tejido (hepatocitos), luego ocurre lo mismo que
en el tamponamiento de un acido volátil en el tejido (ver más arriba).
2.1.2) CUERPOS CETÓNICOS
La oxidación de los cuerpos cetónicos es exactamente igual que la del lactato. Los ácidos
cetónicos son acetona (se elimina por vía respiratoria), -hidroxibutirato y acetoacetato (estos
no se eliminan por vía respiratoria).

El -hidroxibutirato es una ácido débil, pero cuando hay grandes cantidades si puede presentar
un problema, ya que se liberan protones por su disociación. Estos protones se encuentran con

97
bicarbonato del plasma, forman acido carbónico y este se disocia en CO2 y agua. El problema de
esta reacción es que se ha gastado bicarbonato.

El -hidroxibutirato se produce en hígado pero no se puede oxidar en este órgano porque

carece de las enzimas necesarias. Los cuerpos cetónicos se oxida en cerebro, riñón, corazón,
intestino, musculo. Cuando el -hidroxibutirato se oxida: -hidroxibutirato + H+ + 4,5 O2  4
CO2 + 4H2O.
La formación de cuerpos cetónicos produce protones, que son tamponados con bicarbonato,
por lo que se gasta bicarbonato. Para regenerarlo se produce la oxidación de los cuerpos
cetónicos.
Exceso de ácido láctico
En un exceso de ácido láctico, el ácido llega en dosis industriales al riñón y no los puede absorber
y se empieza a liberar el lactato por orina. Si se está perdiendo por orina, no se está
metabolizando el lactato y entonces no se está regenerando el bicarbonato.
2.2) Ácidos inorgánicos.

2.2.1.) ÁCIDO FOSFÓRICO

El organismo va a poder disponer moléculas derivadas del ácido fosfórico (nucleótidos,
fosfolípidos). Por el metabolismo de fosfolípidos y fosfoproteínas quedan en libertad moléculas
de HPO42- y 2H+.
Se están liberando H+ que se unen al HCO3- del plasma, formándose acido carbónico y, a partir
de él, CO2 y H2O. Este CO2 va a ser eliminado por los capilares alveolares (eliminación vía
respiratoria). La concentración de CO2 no varia, pero la de bicarbonato si desciende. El
bicarbonato está disminuido, pero se filtra todo. Todo el bicarbonato filtrado se reabsorbe (por
completo) porque el CO2 de este sujeto es normal.
El riñón filtra poco bicarbonato, por lo que no hay suficiente bicarbonato para tamponar los
protones.
REGLAS
1. Disponibilidad de protones: el CO2 plasmático es normal, por lo que los niveles de H+ en
el interior de la célula epitelial son normales.
2. Carga filtrada de bicarbonato: se filtra todo el bicarbonato, pero este está disminuido,
por lo que se filtra poco bicarbonato.
El bicarbonato está disminuido pero el CO2 es normal, luego hay mas protones que
bicarbonato.
3. Reabsorción de bicarbonato. Todo el que se ha filtrado (tamponado protones), se ha
reabsorbido. La reabsorción ha sido total, pero la cantidad de bicarbonato estaba
disminuida. Se reabsorbe el CO2 formado en el túbulo y se convierte en HCO 3- dentro de
la célula.
4. Excreción de protones. Salen protones porque no hay suficiente bicarbonato para
tamponarlos. Estos protones se deben tamponar porque una acidificación del túbulo
renal no puede darse (el riñón dejaría de ser funcional). Los protones se tamponan con

98
 fosfato de la sangre, el cual se ha filtrado por los riñones junto con 2 Na+. Este fosfato
filtrado (HPO42-) se encargará de tamponar los protones que no se tamponaron por el
bicarbonato.
El sodio que entra con el fosfato se va intercambiando con los protones y se da la
circunstancia de que se intercambie un Na+ o dos.

 Si se intercambia UN Na+, pasa un protón a orina y sigue quedando un Na+ en el

túbulo. El fosfato neutraliza el protón, dando lugar a H2PO4- , y el Na+ neutraliza
esta molécula. Se neutraliza el protón porque el epitelio seguía liberando
protones. Mientras se está excretando fosfato por la orina, el CO 2 del capilar
peritubular sigue formando bicarbonato en la célula epitelial, que va a pasar a
plasma unido al Na+ que se había intercambiado por el protón (ver dibujo). Esto
es lo que se llama generación de bicarbonato, porque no se ha filtrado, sino que
se ha generado en el riñón. Gracias a la generación de bicarbonato volvemos a
obtener los niveles de bicarbonato normales.

 La otra posibilidad que tiene el riñón es que los DOS Na+ que se han filtrado con
el fosfato (por aquello de mantener la electronegatividad), pueden
reabsorberse con 2 H+. Un H+ que se ha intercambiado con el sodio va al fosfato
(HPO42-), formándose H2PO4-. En el metabolismo de la glutamina (en el epitelio
tubular renal), con la pérdida de un grupo amino se forma glutamato, y otra
pérdida de un grupo amino da lugar a -cetoglutarato. Uno de los grupos
aminos liberados en forma de amoniaco (NH3) se une al otro H+ en el túbulo.
Este amonio se une a H2PO4- y forma fosfato amónico (+NH4H2PO4-), que se libera
por orina.
De esta forma no se pierde sodio y, además, se genera bicarbonato. El CO2 que
entra del capilar peritubular se hidrata (por AC) y forma ácido carbónico (H2CO3).
Este se disocia en protón y HCO3-, el cual se une al sodio y vuelve al capilar en
forma de bicarbonato (generación de bicarbonato).
Al mismo tiempo que se tamponan protones se genera bicarbonato. No confundir
generación de bicarbonato con reabsorción de bicarbonato.
Cuando hablamos de tamponamiento con fosfato o amoniaco hablamos de generación de
bicarbonato, que sirve para recuperar el bicarbonato que se consume en tamponar los protones
que se generan en la formación de fosfatos por el metabolismo de moléculas con fosfórico
(H3PO4).

99
2.2.2.) ÁCIDO SULFURICO
Cuando se habla del metabolismo de ésteres sulfúricos se refiere al metabolismo de los
mucopolisacáridos ácidos, llamados hoy en día glucosaminoglucanos, son una fuente
importante de sulfuro (son ésteres de sulfuro). Otra fuente de sulfuro es la degradación de
cisteína y metionina. La degradación por parte del organismo, tanto de los mucopolisacáridos
ácidos como de cisteína y metionina, va a dar lugar, en última instancia, sulfato (SO42-) y dos
protones (2H+). Hay que neutralizar los protones porque pueden cambiar el pH de la sangre,
hecho que puede resultar mortal.
Lo primero que ocurre es tamponamiento de los protones con bicarbonato, por lo que se gasta
bicarbonato. El CO2 que se produce por el tamponamiento de bicarbonato (H+ + HCO3-  H2CO3
 CO2 + H2O) se libera por los pulmones, por lo que no varía la concentración de CO2 plasmático
(valores normales).
El bicarbonato esta disminuido (se gasta con tamponamiento de los protones producidos), pero
todo lo que se filtra se reabsorbe (gracias al tamponamiento con protones).
Para recuperar el bicarbonato perdido (aplicamos las 4 reglas):
(1) Si el CO2 es normal (por lo que los niveles de H+ también) y el (2) bicarbonato está
disminuido, hay más protones que bicarbonato (los protones proceden del CO2 del capilar
peritubular). La (3) reabsorción por tanto es total pero habrá (4) excreción de protones.
Los protones son intercambiados por el sodio que penetran con el sulfato (SO 42-). Los dos
protones van directamente al NH3 del metabolismo de la glutamina, por lo que se forman dos
moléculas de amonio (NH4+). Estas se unen al sulfato y forman el sulfato amónico en orina
(manteniendo la electroneutralidad). De esta forma, en la que se ha reabsorbido los dos sodios,
se evita la perdida de sodio.
Siempre que hay excreción de protones, aparte de
que el CO2 de la sangre que se hidrata para formar
bicarbonato (que sale a plasma con Na+) y generar
protones, a partir de la glutamina también se
forma bicarbonato (la glutamina es
gluconeogénico, como el lactato).

Dietas acidificantes y dietas alcalinas: papel en el equilibrio acido-base

100
Al duodeno, en concreto al esfínter de Oddi, llega el conducto de Wirsung (páncreas exocrino) y
conducto colédoco (hígado). El páncreas libera sodio y bicarbonato al intestino delgado. Por otro
lado, en una dieta ingerimos cloruro de magnesio (MgCl2).
El 95% del cloruro ingerido se absorbe a nivel intestinal. El sodio del bicarbonato se va a
absorber con el cloruro (4 iones cloruro, 4 iones sodio, para mantener la electroneutralidad). El
magnesio no se absorbe con la misma facilidad; se calcula que se absorbe un 32% de lo ingerido.
Si se absorbe un magnesio, este arrastran dos cloruros. Al no absorberse el resto del magnesio,
este se elimina por las heces. Un ión magnesio que no se absorbe supone que dos moléculas de
bicarbonato se están perdiendo por heces. Cuantos más cationes no absorbibles haya, más
bicarbonato se pierde. Si no se reabsorbe el bicarbonato que el páncreas ha liberado al intestino
(porque se está yendo en heces), se está creando una carga ácida, ya que este bicarbonato se
debería reabsorber para tamponar los protones de la sangre. Si no está, los protones no se
tamponan (acidificación de la sangre).

Acidosis metabolica

En una acidosis metabólica, por exceso de ácido láctico, hay protones, que deben ser
tamponados por el bicarbonato, por lo que se forma CO2 + H2O. este es el tamponamiento
extracelular, pero hay un tamponamiento intracelular en el que se intercambian protones por
K+.
Si hay una autentica acidosis, se estimula el centro respiratorio. En situaciones de acidosis va a
aumentar el CO2. El centro respiratorio responde aumentando la ventilación pulmonar, por lo
que aumenta la eliminación de CO 2. Como consecuencia, el CO2 del plasma disminuye. Si este
disminuye, el equilibro de HCO3- a CO2 y H2O se desplaza más a la derecha, disminuyendo más
el bicarbonato (ya estaba disminuido por el tamponamiento).
H+ + HCO3-  H2CO3  CO2 + H2O
La primera línea de defensa es el tamponamiento extracelular e intracelular. A continuación a
través de la vía respiratoria, el CO2 se elimina y se estimula el centro respiratorio. Si el sujeto
vive durante 3 o 4 días más, los riñones intervienen en el proceso. Lo ideal es que también se
haga el diagnostico para evitar la causa que lo ha desencadenado.

 Tamponamiento intracelular: las proteínas actúan como tampón intracelular captando

el protón y liberando al medio K+ y Na+.

 Tamponamiento extracelular: el H+ es captado por el HCO3- plasmático. En el plasma

se forma ácido carbónico que se disocia en CO2 y agua. Se reduce el bicarbonato en
plasma y aumenta el CO2.

 Compensación ventilatoria: el CO2 producido empieza a ser eliminado por pulmones.

Pero el CO2 está en elevada concentración, y este aumento estimula el centro
respiratorio para aumentar la ventilación pulmonar. Esto causa el aumento de la
eliminación de CO2 por pulmones. Si aumenta la eliminación por aumento de
ventilación, en realidad lo que ocurre es que empieza a disminuir. En el momento en
que empieza a disminuir el CO2, por la ley de acción de masas, el bicarbonato disminuye
aun más ya que la reacción se desplaza hacia la formación de CO2.

101
El sujeto tiene una PCO2 baja y una [HCO3- ] muy baja.

 Excreción del riñón: en este momento comienza a actuar el riñón. Aplicamos las reglas
para ver qué es lo que está sucediendo.
1. Disponibilidad de protones por la célula epitelial tubular renal: nos fijamos en la PCO 2
plasmática. Si la PCO2 esta disminuida, la disponibilidad de protones va a estar disminuida.
2. Carga filtrada de bicarbonato (se entiende que es sódico): está disminuida, más que el CO2.
El sodio se intercambia con protones. El sodio y el bicarbonato que había en la célula pasan a
plasma. El protón que pasa al túbulo es tamponado por bicarbonato filtrado. Se forma H 2CO3 y
por, la AC de la membrana, se forma CO2 + H2O. Se reabsorbe el bicarbonato filtrado en forma
de CO2.
3. Reabsorción de bicarbonato filtrado: tenemos que comparar los protones con el bicarbonato.
Aunque estos dos están disminuidos, hay más protones que bicarbonato. Si hay más protones,
todo el bicarbonato se ha reabsorbido. Pero sigue habiendo protones disponibles que no han
podido ser tamponados por el bicarbonato. Estos otros protones son tamponados por tampón
fosfato, tampón amoniaco, etc.
4. Excreción de protones: cuando los protones no encuentran bicarbonato y tienden a salir, han
de ser tamponados por tampón fosfato y amoniaco. El tampón fosfato procede de proteínas,
fosfolípidos, etc. Cuando el tampón fosfato está captando o neutralizando protones, lo que se
forma se llama acidez titulable (se titula en el laboratorio de bioquímica clínica). Por otro lado
también se tampona con amoniaco. Cuando se esta tamponando la excreción de protones se
genera bicarbonato: se empieza a elevar la concentración de bicarbonato. La generación de
bicarbonato consiste en que, si se está filtrando cloruro sódico y el CO2 plasmático, por medio
de la AC, da lugar a protones y bicarbonato en el interior de la célula tubular, el sodio se
intercambia con el protón y se une al bicarbonato, pasando a plasma en forma de bicarbonato
sódico. El cloro reacciona con el ion amonio resultante del amoniaco que ha salido de la
desaminación de la glutamina y ha tamponado un protón, formándose las sales de cloruro
amónico, que se eliminan por orina.
El sodio puede intervenir en el equilibrio acido base en el intercambio de sodio por protones en
la célula epitelial tubular.
5. Intercambio de Na+ en el túbulo distal: si hay un exceso de protones en túbulo distal, el sodio
se intercambia con ellos y deja de salir el potasio a la luz del túbulo. Se provocaría un
hiperpotasemia, ya que está saliendo potasio de las células (tamponamiento intracelular) pero
no se está excretando.

Alcalosis metabolica

Se define como una disminución de la concentración de protones.

 Tamponamiento intracelular: salen H+ y entra K+.

 Tamponamiento extracelular en plasma y compensación ventilatoria: Si disminuye la

concentración de H+ en plasma, el equilibrio del tampón carbónico-bicarbonato se
desplaza hacia la producción de H+. En ese momento al sujeto le disminuyen los niveles
de CO2 y le aumentan los niveles de bicarbonato.

102
 H+ + HCO3-  H2CO3  CO2 + H2O
El hecho de que esté disminuida la PCO2 y la concentración de protones afecta al CR
(centro respiratorio). Este se deprime  y disminuye la ventilación pulmonar, por lo que
se elimina menos CO2. Como consecuencia, empieza a aumentar la PCO2 en plasma. La
disminución de ventilación también hace que descienda la PO2 en plasma. Esto es un
estimulo muy potente para el CR. A fin de cuentas, tras este mecanismo de adaptación,
el aumento de PCO2 que en realidad se va a dar en el sujeto es discreto (no es ostentoso).

Si la PCO2 ha aumentado (discreto), el equilibrio vuelve a desplazarse hacia la formación

de H+ y bicarbonato. El primer desplazamiento era por descenso de H+, el segundo es
por el aumento de PCO2. El segundo desplazamiento hace que el aumento de
bicarbonato sea mas acentuado.
En este momento podemos hablar de que el sujeto tiene PCO2 aumentada de forma
discreta y HCO3- en mayor concentración que CO2 (más aumentado).

 Excreción por riñones

1. Disponibilidad de protones: el aumento de PCO2 por compensación ventilatoria hace que
aumente los H+.
2. Carga filtrada de bicarbonato: alta, porque hay aumento de bicarbonato (por dos
desplazamientos del equilibrio del tampón carbónico-bicarbonato).
3. Reabsorción de bicarbonato filtrado: como hay más bicarbonato que protones, el
bicarbonato no se reabsorbe. Aparece bicarbonato en orina.
4. Excreción de protones: nula o escasa.
5. Intercambio de Na+ en el túbulo distal: no es con H+, sino que con potasio. Si el potasio tiende
a entrar en la célula en el tamponamiento intracelular, y tiende a salir en el túbulo, hay
hipopotasemia.

Acidosis respiratoria

A grandes rasgos, no hay compensación respiratoria porque el problema ha sido el desorden

respiratorio.
Por el motivo que sea puede darse una HIPOVENTILACIÓN. Como consecuencia, el CO2 aumenta
porque se acumula (no es eliminado por vía respiratoria), es decir, aumenta la PCO2 en la
persona. Por la ley de acción de masas, la reacción del tampón carbónico bicarbonato se desvía
hacia la formación de protones y bicarbonato. Esto hace que el sujeto, por causa respiratoria,
comience a aumentar la concentración de protones.

H+ + HCO3-  H2CO3  CO2 + H2O

103
Podemos indicar que en el sujeto, en realidad, si está aumentada la PCO 2, también va a estar
aumentada la concentración de bicarbonato (pero no tanto).

 Excreción por riñones (aplicamos las reglas):

1. Disponibilidad de protones en la célula epitelial tubular renal: para ello nos fijamos en el CO2
del plasma, porque el CO2 del plasma es la fuente primordial del riñón para la producción de
protones. Esta disponibilidad esta aumentada porque la PCO2 está aumentada.
2. Carga filtrada de bicarbonato: en estos pacientes esta aumentada. Hay un gran desequilibrio,
ya que hay muchos más protones que bicarbonato. Aclaración: el aumento de bicarbonato solo
se debe al desplazamiento del tampón, el aumento de protones se debe a esto mismo Y al
aumento de su producción en la célula epitelial tubular por aumento de CO2 en célula epitelial,
procedente del plasma. El paso de CO2 a protones se produce por hidratación mediada por la AC
(descrito en dibujo).
3. Reabsorción de bicarbonato. Hay más protones que bicarbonato, luego todo el bicarbonato
va a ser tamponado y reabsorbido (H+ + HCO3-  H2CO3  por AC: CO2 + H2O  CO2 origina
bicarbonato por las reacción inversas en la célula epitelial).
El problema es que no hay bicarbonato suficiente para tamponar los protones. Cuando hay mas
protones que bicarbonato, hay excreción de protones.
4. Excreción de protones: los protones que salen a la luz tubular cuando se ha acabado el
bicarbonato van a ser tamponado por otros tampones (fosfato, que se filtra, y amoniaco, que se
secreta. Lo que está pasando es que la excreción de protones da lugar a generación de

La generación de bicarbonato se da cuando el CO2 que da lugar al bicarbonato procede

del capilar peritubular (derecha en el dibujo). La reabsorción de bicarbonato se da
cuando el tamponamiento de protones por bicarbonato da lugar a CO2 en la luz del epitelio
peritubular, por lo que pasa a la célula del epitelio tubular y da lugar a bicarbonato (mismo
mecanismo pero el CO2 procede de diferentes situaciones; el bicarbonato generado por el
CO2 plasmático se considera cuando se ha acabado el bicarbonato que tampona).

bicarbonato. Se puede medir la acidez titulable (tampón fosfato) para medir la excreción de
protones.

5. Intercambio de Na en túbulo distal: el sodio se intercambia o con protones o con potasio.

Como hay muchos protones, se intercambia con ellos y no con potasio, por lo que se impide la
excreción de potasio. Por ello, el potasio en estos pacientes puede aumentar. Además, como
veíamos en el tamponamiento intracelular, si están aumentando los protones y están entrando
en la célula, las proteínas –que tienen sobre todo sodio y potasio fijado- liberan potasio. Como
consecuencia, aumenta la concentración de potasio (hiperpotasemia).

Alcalosis respiratoria

Hay HIPERVENTILACIÓN, por lo que disminuye el CO2 en plasma. Esto repercute sobre el tampón
carbónico-bicarbonato, provocando un desplazamiento hacia el aumento de concentración de
CO2. El bicarbonato por tanto disminuirá, pero mucho menos.

104
1. Disponibilidad de protones: hay que fijarse en el CO2 de plasma, que está disminuido, luego
va a haber pocos protones.
2. Carga filtrada de bicarbonato: está disminuida.
La concentración de protones está francamente disminuida frente a la concentración de
bicarbonato (ver aclaración en acidosis respiratoria para entender porqué).
3. Reabsorción de bicarbonato: la reabsorción esta disminuida porque no hay protones
suficientes para reabsorber el bicarbonato que se ha filtrado; todas las moléculas de bicarbonato
no se va a encontrar con protones para taponarse. Si la reabsorción esta disminuida, aparecerá
bicarbonato en orina (aparecerá un cuadro de bicarbonaturia).
4. Excreción de protones: no va a haber excreción de protones, por lo que no va a haber
generación de bicarbonato.
5. Intercambio de Na+ en túbulo distal: el sodio se intercambia con potasio porque no hay
protones para intercambiar. El sujeto podría perder demasiado potasio por la orina
(hipopotasemia).

*Aspectos añadidos de la acidosis metabólica

 Metabolismo de glutamina en riñón
Cuando hay una acidosis, y sobre todo acidosis metabólica, esta muy favorecida la llegada de
glutamina18 a la célula epitelial tubular renal. Incluso, está estimulado el metabolismo de la
glutamina en el epitelio tubular renal, es decir, el pH aumenta la actividad de las enzimas (ej.:
actividad glutamato deshidrogenasa). En la célula epitelial tubular, la glutamina se convierte en
glutamato, este en -cetoglutarato, y este ultimo puede continuar el metabolismo. La glutamina
es un aminoácido gluconeogénico. A partir del -cetoglutarato, se va a formar también
bicarbonato (al igual que se formaba con la gluconeogénesis a partir de lactato, ver apartado B
para entender), por lo que el sistema es pluscuamperfecto [se genera bicarbonato por lo
explicado en acidosis y por este mecanismo].
Por un lado, solo por el metabolismo de la glutamina en el riñón forma bicarbonato. Pero
además, el metabolismo de la glutamina libera grupos NH3, por lo que aumenta la disponibilidad
de la célula epitelial para secretar tampón amonio (este tamponara los protones que quedan
en exceso tras el agotamiento del tampón bicarbonato de la luz del túbulo).
 Marea alcalina
El esqueleto es un excelente tampón. Hay enfermos renales que desarrollan una patología ósea.
El esqueleto funciona como tampón cuando el pulmón y el riñón es desbordado en situaciones
de acidosis metabólica. Tenemos:

 Matriz orgánica del hueso: tiene cargas negativas al pH del organismo, y por tanto, fija
sodio y potasio. Cuando aumenta mucho la concentración de protones en el plasma que
baña los huesos (vascularización ósea, canales de Habers), es fácil entender que los

18 El hígado, en acidosis metabólica, libera más glutamina a la sangre.

105
 protones se puedan intercambiar con sodio y potasio, por lo que le hueso libera sodio
y potasio. De esta forma sencilla, por intercambio, el hueso está tamponando.

 Matriz mineral: hay cristales de hidroxiapatita (Ca10 (PO4)6 (OH)2), brucita (CaHPO4) y
carbonato cálcico (CaCO3). Con esta carga mineral del hueso pueden suceder dos cosas:
En acidosis metabólica con alta concentración de H+ en plasma, lo que sucede con los cristales
de hidroxiapatita es que el fosfato va a captar protones, se va a liberar el calcio y se van a liberar
los hidroxilos, que sirven apara captar protones y formar agua.
Ca10 (PO4)6 (OH)2 + 8H+  10Ca2+ + 6HPO4 + 2H2O.
Los fosfatos de la hidroxiapatita han tamponado los protones (un protón por cada fosfato) y los
OH también han captado. Lo que vemos es que se está liberando calcio del hueso, es decir, se
está descalcificando.
En el caso de la brucita, si reacciona con un protón, el fosfato puede captar un protón y se libera
calcio.
En el caso del carbonato cálcico, si se ponen 2 protones, el carbonato reacciona con un protón,
teniendo una molécula de bicarbonato (HCO3-), un protón y un ión calcio. En una siguiente
reacción, el bicarbonato puede reaccionar con el otro protón, formándose acido carbónico. Esa
molécula de acido carbónico se disocia en CO 2 + agua.
2H+ + CaCO3  HCO3- + H+ + Ca2+  H2CO3 + Ca2+  CO2 + H2O + Ca2+
De esta forma, el mineral del hueso tampona protones y hace que se liebre calcio, por lo que el
hueso pierde calcio (también bicarbonato, de la última reacción). Esto puede ocurrir si la
acidosis metabólica se cronifica (osteodistrofia de enfermedad renal crónica).
La descalcificación ósea puede suceder de dos maneras:
1) Disolución fisicoquímica del mineral óseo: esto quiere decir que los protones están
bañando el mineral óseo pueden provocar lo descrito.
2) Estimulación de la actividad de los osteoclastos (reabsorción ósea) e inhibición de los
osteoblastos: en la acidosis, sobre todo metabólica. El osteoclasto libera clorhídrico a la
laguna de reabsorción. Esta es otra forma de poner en contacto la matriz ósea con
protones, pero esta forma es como una ametralladora.

Tema 13. proteinas plasmaticas

Podríamos definir plasma como la porción líquida de la sangre. En cuanto a volumen, el volumen
normal del plasma representa un 5% del peso corporal. Otro dato que debemos saber es que el
plasma, si se le deja reposar, coagula. Solamente permanece líquido si se le añade un
anticoagulante. Tras dejar coagular una muestra de sangre y extraer el coágulo, queda el suero.

Muchas proteínas se encuentran en el plasma porque realizan sus funciones en la sangre, otras
están circulando hacia un tejido y algunas se encuentran en la sangre porque son liberadas por
células lesionadas. La importancia y funciones de las proteínas plasmáticas las podríamos
resumir diciendo que

106
1. Intervienen en la coagulación de la sangre (todos los factores de coagulación son proteínas).
2. Funciones de defensa (inmunoglobulinas, proteínas del complemento, proteína C reactiva
[PCR])
3. Se utilizan por el propio organismo con un valor nutritivo al degradarse.
4. Papel fundamental: presión osmótica que ejercen. Si consideramos un capilar del que
tenemos un extremo arterial y uno venoso, la presión hidrostática de la sangre que depende
del bombeo del corazón es muy alta en el extremo arterial, por eso sale liquido al exterior.
Esa presión va disminuyendo a lo largo del plexo capilar porque va saliendo líquido. Por otro
lado, las proteínas plasmáticas que están ejerciendo un fenómeno de ósmosis siguen en la
misma cantidad pero no en concentración (al haber más agua ahora están en mayor
concentración). Por eso la presión osmótica que ejercen las proteínas –llamada oncótica o
coloidosmótica- es mayor, de manera que en el otro extremo del capilar va a entrar la mayor
parte del agua que ha salido. Esa función osmótica es fundamental para la reabsorción de
líquido de agua y electrolitos y por tanto es necesaria también para la manutención del
volumen plasmático y el del líquido intersticial que ha sido inundado en el extremo arterial
del capilar.
5. Función de tampón.
6. Transporte. En el transporte de hormonas esteroideas, tiroideas… también lípidos, metales
como el cobre y el hierro… sales biliares, vitaminas liposolubles e incluso fármacos como la
digital, la quinina y las sulfonamidas.
7. Viscosidad de la sangre. Dentro de la sangre, el componente que das mas viscosidad son las
células, pero las proteínas plasmáticas también juegan un importante papel. Esta viscosidad
procura resistencia al flujo de sangre en el sistema vascular, lo cual sirve para que el corazón
pueda llevar a cabo su función y que haya una circulación adecuada. Para que la circulación
cardiaca no se lleve a cabo en el vacío.

¿Dónde se degradan las proteínas plasmáticas? En el sistema RE muchas de ellas. Pero también
otros lugares como el hígado, riñón, endotelio capilar por procesos de pinocitosis.

Ahora vamos a ver cómo se pueden separar las proteínas plasmáticas.

1. El primer método que se utilizó fue la

precipitación con soluciones salinas.
Luego aparecieron las demás:
2. Electroforesis. Un patrón
electroforético normal sería como el
de la imagen ().
3. Inmunoelectroforesis.
4. Ultracentrifugación.
Proteinograma
Tipos de proteínas plasmáticas
Cada proteína plasmática tiene funciones específicas, muchas de ellas desconocidas.

Pre-albúmina
Pre-albúmina o transtirretina (denominada así por su migración más anódica que la albúmina),
es también conocida como TBPA (tyroid binding pre-albumin), ya que tiene capacidad para fijar
T4 y transportarla. También transporta vitamina A a los tejidos.

107
 Albúmina
La albumina es la proteína mas abundante del plasma humano. No tiene carbohidratos, es
proteína en estado puro. Consta de una cadena polipeptidica plegada con gran cantidad de
cargas negativas y su vida media es de 15-19 días aprox.

Es una proteína fundamental no sólo como proteína de transporte (lípidos, bilirrubina, etc.) sino
para la ósmosis; la albúmina está cargada muy negativamente y apenas sale del endotelio capilar
(está confinada al capilar); lo poco que sale se elimina por el sistema linfático. Por tanto, para
mantener la electroneutralidad va a intentar quedarse con cargas positivas (cationes), lo que va
a causar una distribución desigual de iones a ambos lados de la membrana capilar. Esto lo vio
un físico inglés llamado Gibbs, que al comienzo del s. XX intuyó que “una estructura polianiónica
confinada debería provocar una distribución desigual de cargas a ambos lados de la
membrana”. Hubo que esperar a otro físico británico, Donnan, para que lo demostrara.

Equilibrio de Gibbs-Donnan: fundamento

El equilibrio de Gibbs - Donnan es el equilibrio que se
produce entre los iones que pueden atravesar la
membrana y los que no son capaces de hacerlo. Las
composiciones en el equilibrio se ven determinadas tanto
por las concentraciones de los iones como por sus cargas.

Cuando partículas de gran tamaño cargadas

eléctricamente, como las proteínas, que no se difunden
a través de una membrana semipermeable están presentes en un compartimento fluido como
el vascular, atraen los iones cargados positivamente y repelen los iones cargados
negativamente (tal y como aparece en la figura). Como consecuencia de ello, se establece un
gradiente eléctrico y sendos gradientes de concentración de los iones, estos dos últimos iguales
y de signo opuesto. En el equilibrio, los productos de las concentraciones iónicas de cada lado
de la membrana son iguales. En consecuencia, la concentración de partículas es desigual a
ambos lados de la membrana y se establece un gradiente osmótico en dirección hacia el
compartimiento que contiene las proteínas.

A un lado de la membrana vamos a poner los

elementos de la imagen (cloro, potasio y
proteínas) y les vamos a dar unos valores
aleatorios. Si le damos al cloro un valor de 50 y al
potasio un valor de 90, a las proteínas debemos
darles un valor de 40 ya que son estructuras
polianiónicas y necesitamos mantener la
electroneutralidad. A la derecha de la membrana
les doy 90 a los dos para que haya la misma
presión osmótica a ambos lados.

108
Según esto vamos a considerar el compartimento izquierdo como el interno y el derecho como
el externo. Como condición, tenemos que dentro de cada compartimento la suma de aniones
es igual a la suma de cationes (electroneutro):

[Cl-]i + [K+]+[P1-] = [Cl-]e + [K+]e

[Cl-]i < [K+]i

Conclusión 1: la concentración de cloro a un lado es igual a la de potasio en el otro. [Cl-]e= [K+]i

Conclusión 2: si la suma de aniones es igual a la suma de cationes, la concentración de cloro en

el lado externo es igual a la de potasio en el lado interno [Cl-]e = [K+]i. Esto es lo mismo que decir
que inicialmente, las concentraciones de cationes en los dos lados de la membrana
semipermeable son iguales y las de aniones también.

Conclusión 3: la concentración de cloro en el compartimento externo es mayor que la del lado

interno.

Ahora existe el mismo nº de partículas a ambos lados y no hay fenómenos osmóticos. Si empieza
a pasar el tiempo, el (1) cloro del compartimento externo empieza a pasar al compartimento
interno (recordamos que es una membrana semi-permeable, que deja pasar electrolitos pero
no proteínas) porque el externo tiene una mayor concentración y entra por gradiente químico.
A pesar de esto se sigue manteniendo [Cl-]e>[Cl-]i, lo único es que aumenta en el interno y
disminuye en el externo. Pero ahora esto ya no es electroneutro porque en el interno comienza
a aparecer un exceso de cargas negativas. Esto se puede pailar porque como la membrana es
semipermeable empieza a (2) pasar potasio desde el externo al interno también. Esto nos lleva
a que la concentración de potasio en el interno empieza a aumentar, y al cabo de un tiempo
empieza a provocar un (3) movimiento en sentido contrario. El resultado es que se acumulan
cargas negativas en el lado interno de la membrana y cargas positivas en el lado externo. Eso
se denomina gradiente eléctrico transendotelial.

Esto es aplicable a las células y no sólo a las nerviosas, sino a todas (sólo que en estas juegan un
papel más importante). A lo que nos quiere llevar esto es que la presión coloidosmótica del
plasma se debe a la presencia de proteínas y el equilibrio Gibbs-Donnan, que ha provocado
una desigual distribución de iones a ambos lados de la membrana, lo que hace que se rodeen
de cationes para neutralizar la carga negativa. Esos cationes en el caso del plasma es el sodio y
son cationes que quedan fijados a la proteína. Por tanto, la presión coloidosmotica de los iones
que se quedan unidos a las proteínas supone un 50% de la presión. Un tercer argumento es que
tienen propiedades hidrófilas y absorben agua.

Este equilibrio se mantiene por la acción de la bomba sodio potasio en las células. En la sangre
no hay bomba sodio potasio, pero hay presión hidrostática.

Alfa 1 globulinas
Se sintetizan en el hígado como todas las proteínas plasmáticas (excepto las Ig). Dentro de este
grupo hay multitud de proteínas, de las que destacamos:

1. Alfa 1 antiquimotripsina.
2. Alfa 1 antitripsina.

109
 3. Alfa 1 fetoglobulina o alfa 1 fetoproteina (AFP).
4. Alfa 1 glicoproteína ácida u orosomucoide.
5. Alfa 1 globulina ligadora de hormonas tiroideas.
6. Proteína ligadora de retinol.
7. Alfa 1 lipoproteínas o HDL.

Alfa 2 globulinas
1. Ceruloplasmina. Debemos incluirla en el metabolismo del cobre(al que transporta) y el
hierro.
2. Haptoglobinas.
3. Alfa 2 macroglobulina.

Beta globulinas
Las más características son:

1. Hemopexina. Los eritrocitos que se mueren dentro de la circulación en vez de en el

sistema RE. Esta enzima recoge la hemoglobina
2. Beta 2 microglobulina
3. Proteína C reactiva. Hay que tenerla a niveles muy bajos. Esta elevada en una
enfermedad reumática
4. Siderofilina o transferrina. Es la proteína transportadora del hierro.

Gamma globulinas
Esta región está formada por las inmunoglobulinas, que son el principal grupo de proteínas no
sintetizadas por el hígado, ya que las producen y las secretan las células plasmáticas derivadas
de los linfocitos B.

Tema 14. Funciones del riñón y análisis de orina

Funciones del riñón

1. Función excretora. Podríamos simplificarla diciendo que es en realidad la excreción de

productos de desecho metabólicos, véanse compuestos nitrogenados no proteicos
(creatinina, urea y ácido úrico).
2. Funciones reguladoras. Son fundamentalmente la regulación del volumen y de la
osmolaridad de los líquidos corporales. Esta función la estudiaremos en el equilibrio
hidroelectrolítico.
3. Funciones endocrinas.
o Funciones endocrinas primarias.
 Producción de eritropoyetina
 Producción de prostaglandinas. Se producen en el propio parénquima renal
y tienen un papel fundamental en la regulación del flujo sanguíneo renal y
en la excreción de sodio y agua por el riñón.
 Producción de renina a nivel del aparato yuxtaglomerular.
 Sistema calicreína-quinina.

110
 oFunciones endocrinas secundarias.
 Degradación de moléculas. Son aquellas funciones que lleva a cabo el riñón
en cuanto a degradación de aldosterona, glucagón e insulina.
 Metabolismo de la vitamina D. El riñón tiene la 25-α-hidroxilasa renal que
interviene en el metabolismo de la vitamina D. Al riñón le llegan desde el
hígado la 1-hidroxi-vitamina D2 y la 1-hidroxi-vitamina D3, a las que
convierte, por acción de la enzima anterior, en 1-25-dihidroxi-vitamina D2 y
1-25-dihidroxi-vitamina D3.
4. Funciones metabólicas.
o En cuanto al metabolismo de carbohidratos, la corteza renal comparte con el
hígado la función de gluconeogénesis o la síntesis de glucosa a partir de materiales
no glucídicos (lactato, alanina, glicerol, piruvato…).
o Metabolismo de lípidos.
o Catabolismo de proteínas de bajo peso molecular (<50.000 Da) y de péptidos.

Análisis de orina a partir del sedimento urinario

Cuando se acerca una lectura de una muestra de orina, ¿qué parámetros hay que tener en
cuenta?

1.- Examen físico de la orina

Estudio de los caracteres generales de la orina.

a. Aspecto: color y turbidez. Nos van a orientar hacia la posible patología.

 ¿A qué se debe el color de la orina? Se debe a unos compuestos denominados
urocromo y urobilina. El urocromo es un producto de oxidación de urocromógeno
–incoloro- que aparece siempre que la orina ha sido expuesta al aire. La urobilina es
un producto de oxidación (porque también se expone al aire) del urobilinógeno,
 ¿Qué se puede sospechar cuando es turbia? Cuando es turbia tras dejarla reposar
podemos pensar en varias cosas:
 En una fermentación amoniacal en la que hay una precipitación de fosfato.
 La orina es alcalina
 Tiene un nivel excesivo de ácido úrico o de uratos, que también dan
turbidez. En este caso será ácida.
 Tiene oxalato cálcico.
 Tiene un exceso celular.
b. Densidad. Una densidad normal está entre 1015-1030 kg/L.
c. Olor. Vamos a distinguir entre el olor normal (conferido por los fenoles aromáticos y
amoniaco) y el olor putrefacto (contiene materias orgánicas, o simplemente albúmina).
d. Osmolaridad. La osmolaridad de la orina son moles de soluto/Kg de disolvente. Es una
propiedad coligativa de la solución, es decir, depende del nº de partículas disueltas
presentes en la solución. Cuando aumenta el nº de dichas partículas disminuye el punto
de congelación, la presión de vapor, aumenta el punto de ebullición y la presión
osmótica.
e. Volumen. Hay gente que lleva tarros grandes porque se le pide orina de 24h.

111
2.- Búsqueda de elementos normales en la orina
Determinación de cloruros, urea, ácido úrico.

a. Constituyentes inorgánicos normales: sodio, potasio, calcio, magnesio, ión amonio,

cloruros, fósforo, azufre (un 80% en forma de sulfato inorgánico), bicarbonato (aunque
lo normal es que se reabsorba). Todos ellos tienen que estar en unos niveles normales.
b. Constituyentes orgánicos.

3.- Búsqueda de elementos anormales en la orina

a. Si hace espuma es que hay sustancias proteicas, y no tiene que haberlas. Albúmina,
globulinas o sustancias procedentes de la hidrólisis de proteínas.
b. La glucosa no hay que encontrarla en orina porque se reabsorbe.
c. Cuerpos cetónicos.
d. Pigmentos y sales biliares.
e. Hemoglobina.
f. Urobilinógeno (sólo permisible en bajos niveles).

4.- Sedimento urinario19

a. Recogida de la muestra.
a. Cena con moderada restricción de líquidos.
b. Ayuno nocturno (no levantarse por la noche y tomarse un pollo deshuesado.).
c. Desechar la primera orina de la mañana (tirar de la cadena). Lo ideal sería
recoger la emitida al llegar al centro donde se va a emitir el análisis, pero si no,
al salir de casa. Hay que evitar la contaminación vaginal porque interfiere con el
recuento de leucocitos.
d. El frasco hay que conservarlo en la nevera si la orina no se va a estudiar
inmediatamente. También se debe guardar en nevera cuando se requiere
cuantificar simultáneamente –con el sedimento- la proteinuria de 12-24h.
b. Método. Hay que centrifugar la orina (10-15 ml de orina durante 5 minutos).
c. Hallazgos.
i. Células nucleadas.
1. Células epiteliales  proceden de una descamación fisiológica de la pelvis
renal y la vejiga.
2. Células epiteliales escamosas  traducen una contaminación, normalmente
de la vulva, uretra y vagina.
3. Células tubulares  su presencia es patológica y está traduciendo que la
persona se ha pasado tomando analgésicos o tiene una insuficiencia renal
aguda o una nefropatía tóxica.
4. Leucocitos  dependiendo del nº puede ser normal.
ii. Hematíes. Habría que fijarse en su nº y morfología, aunque lo normal es que no haya.
Su presencia en un nº considerable tiñe la orina de rojo.
iii. Cilindros. Como su nombre indica, de inocente no tienen nada. Su nombre procede
de la estructura tubular de la nefrona, en la que se pueden formar cilindros. Hay
distintos tipos:

Este hombre es muy sensible al decibelio ajeno.

112
 1. Células epiteliales tubulares  hacen sospechar que ha habido una necrosis
tubular aguda. Las células se han descamado y han formado un cilindro de
células epiteliales tubulares.
2. Cilindros granulosos  es un cilindro formado por células que se han muerto
pero además células degeneradas y algunas proteínas. Estas proteínas suelen
ser albúmina, lipoproteína o inmunoglobulina.
3. Cilindro graso  son cilindros hialinos que contienen un material lipídico,
especialmente ésteres de colesterol y grasas neutras que proceden de las
células tubulares degeneradas.
4. Cilindros hemáticos  hay que pensar en una glomerulonefritis activa, en
cuyo caso indica que ha habido una hemorragia glomerular. Estos cilindros
son hialinos, tienen hematíes y un color rojo-anaranjado que se debe a la
hemoglobina.
5. Hay otros como hialinos, leucocitarios, etc., y otros que parecen cilindros pero
no lo son  pseudocilindros.

iv. Cristales urinarios. Son cristales de ácido úrico, de cistina, de fosfato amónico (suelen
levar magnesio también) y de oxalato cálcico.
1. Cristales de ácido úrico  cuando se presentan en cantidades importantes
hay que pensar en un tumor linfático que ha sido tratado con citostáticos, ya
que hay una gran destrucción celular, lo cual provoca una hiperuricemia
(aumento de ácido úrico en la orina). Esta hiperuricemia puede resultar muy
grave porque puede provocar un fracaso renal agudo.
2. Cristales de cistina  hay que pensar en una cistinuria hereditaria, un error
congénito del metabolismo que suele producir cálculos de cistina.
3. Cristales de fosfato amónico magnésico  si es una orina recién emitida
indica una infección del tracto urinario, concretamente por bacterias que
desdoblan la urea (Proteus y P. aeruginosa). Cálculos coraliformes: se forman
a nivel de la pelvis renal.
4. Cristales de oxalato cálcico  son los más frecuentes, y hay que pensar en
una oxalosis congénita o adquirida, o bien una intoxicación por etilén-glicol
(muy rara).
v. Otros elementos del sedimento. Bacterias, hongos, protozoos, contaminantes fecales,
vaginales o perineales, espermatozoides y tractos mucosos.

Tema 15 - metabolismo hidroelectrolitico

agua

El agua es el elemento constituyente más abundante del organismo y en un adulto comprende

entre el 40 y el 70% del peso corporal, en función del contenido graso del cuerpo. Se estudia
conjuntamente en este tema porque hay una estrecha relación entre el sodio, el agua y el
potasio. A la hora de estudiar el metabolismo hidroelectrolítico, se podría empezar comentando:

113
 1. Estructura del agua (ya la conocemos).
2. Distribución.
3. Función.
4. Origen.
5. Destino.

2.- Distribución
A la hora de estudiar la distribución del agua, como la localización de cualquier molécula
podríamos estudiar los compartimentos y también los desplazamientos del agua entre los
distintos compartimentos. Se distinguen:

- Líquido extracelular. Comprende el plasma (vascular) y el líquido intersticial (líquido

extravascular que rodea directamente a las células), separados ambos por la pared
endotelial capilar. Es donde se encuentra 1/3 del agua total del cuerpo.
 En ella predominan el catión sodio y los aniones cloruro y bicarbonato.
- Líquido intracelular. El líquido intracelular está separado del extracelular por la membrana
celular, y aquí se encuentran 2/3 partes del agua total del cuerpo.
 En ella predominan los cationes potasio y magnesio, mientras que como aniones
predominan el fosfato, las proteínas, los aniones orgánicos y el sulfato.
- Líquido transcelular. El líquido que hay a nivel de la cavidad peritoneal, abdominal,
articular, LCR, etc.

Al hablar del agua nos referimos fundamentalmente de los compartimentos extra e intracelular.
Dentro de que el agua se distribuye dentro de esos compartimentos, ¿por qué el agua sufre
desplazamientos? Consideramos desplazamientos los que suceden entre el plasma y el líquido
intersticial y los desplazamientos que hay entre el líquido intra y extracelular (sobre todo el
intersticial).

Estos desplazamientos se deben a que las membranas son permeables al agua y a que hay unos
determinantes del movimiento:

- A nivel de plasma-intersticio (es decir, extracelular), nos referimos a un intercambio de

fuerzas entre la presión hidrostática de la sangre –que tiende a sacar el agua de los
capilares- y la presión oncótica o coloidosmótica –que tiende a introducirla, ya que hay
más proteínas en plasma que en el líquido intersticial-. Recordamos que en el extremo
arterial del capilar los movimientos de agua se basaban en que en el primer tramo la
presión hidrostática supera a la coloidosmótica. Cuanta más agua sale por la presión
hidrostática, más desciende ésta y más se concentran las proteínas, lo que aumenta la
presión oncótica, de ahí que en el extremo venoso del capilar sea al revés y el agua tienda
a entrar. Luego las fuerzas que determinan el movimiento de agua entre el plasma y el
líquido intersticial es un equilibrio de fuerzas entre la presión hidrostática y la
coloidosmótica.
- A nivel intra-extracelular, influye la permeabilidad de la membrana, pero quien a
mantener la osmolaridad va a ser la bomba sodio potasio ATPasa (saca 3 sodios y mete 3
potasios). Luego, las fuerzas que determinan el movimiento de agua entre los espacios
intra y extracelular es la distribución de solutos osmóticamente activos a uno u otro lado,
que contribuyen a la presión osmótica.

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A este nivel de metabolismo hidroelectrolítico, es importante saber que el sodio va a determinar
el volumen de nivel extracelular (plasma e intersticio) por ser el catión principal en éste. Él sólo
justifica casi la mitad de la osmolaridad. Por esta razón es crítico para el volumen plasmático y
la presión arterial. Ahora bien, los intercambios de agua entre plasma e intersticio se deben no
a la osmolaridad, sino al equilibrio de fuerzas entre la presión hidrostática y la coloidosmótica.

3.- Funciones de la molécula de agua

Dentro de las funciones hay que tener en cuenta la importancia del agua en la osmolaridad. El
agua es el determinante de la osmolaridad en última instancia, lo que demostraremos luego con
un esquema. En nuestro organismo, podríamos pensar que la osmolaridad se debería al sodio
principalmente, pero vemos que si modificamos el contenido hídrico es crítico para la
osmolaridad.

4.- Origen del agua

Los orígenes del agua se podrían considerar del siguiente modo:

- Agua de bebida. Deberíamos beber alrededor de 2L al día.

- Agua presente en los alimentos o agua sólida.
- Agua metabólica. Diariamente los procesos oxidativos del organismo producen alrededor
de unos 300ml.

Regulacion del balance hidrico

Es el equilibrio entre el ingreso y la salida de agua, y su regulación es importante para mantener

constante la osmolaridad de los líquidos corporales.

 El ingreso de agua se puede regular mediante la sed (hasta una cierta edad, a partir de la
cual se va perdiendo) y el apetito por la sal (si quieres sal no quieres agua, ingresas menos).
 Entre las salidas del agua,
 La más ostentosa es la de la orina, fácilmente medible y cuantificable (suele estar
alrededor de 1,5L/día).
 A través de la piel por el sudor. Esta no causa tanto problema porque la persona es
consciente de que lo está perdiendo.
 La perspiratio insensibilis es la pérdida de agua sin que nos demos cuenta, por ejemplo
a través del aire espirado.
 Por vía intestinal en las heces.
 Menstruación.

El contenido acuoso del organismo viene regulado por la osmolalidad del líquido extracelular,
además de por otros factores. La pérdida de agua, que puede estar producida por falta de aporte
o por pérdida excesiva, implica un aumento en la osmolalidad del plasma, que tiende a ser
compensado inmediatamente mediante la salida de agua intracelular hacia el espacio
extracelular. Esto produce un aumento osmolal intercelular que, en el caso de las neuronas que
constituyen el centro de la sed, estimula el deseo de beber, y en el caso de las neuronas
osmorreceptoras, induce -en los centros supraóptico y paraventricular- la liberación de
vasopresina (ADH). La vasopresina a nivel molecular se opone a la diuresis y por tanto es la que
va a determinar la reabsorción de agua a nivel renal, ya que actúa en los túbulos distales y

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colector de la nefrona aumentando la permeabilidad al agua. De este modo, la osmolalidad
desciende hasta que cesa el estímulo cuando su valor es apropiado. Inversamente, un descenso
de la osmolalidad del plasma inhibe en el hipotálamo el centro de la sed y los osmorreceptores
productores de vasopresina, hasta anular virtualmente su secreción. En esta situación, la orina
que atraviesa el túbulo colector no es concentrada a su paso por la médula renal hipertónica,
puesto que las células tubulares son impermeables al agua en ausencia de vasopresina (ver
“mecanismo multiplicador de contracorriente”). Se produce así una gran cantidad de orina de
baja densidad que permite drenar el exceso de agua del líquido extracelular, hasta que la
osmolalidad del plasma vuelve al intervalo fisiológico.

Mecanismo multiplicador de contracorriente

Aunque la urea es simplemente un producto de desecho del metabolismo de las proteínas que
debe ser excretada por el riñón, una parte de la urea generada se utiliza en la médula para
concentrar la orina. Como ejemplo de la importancia de la urea en este mecanismo, los
individuos sometidos a dietas bajas en proteínas producen menos urea y tienen problemas para
concentrar la orina.

La fase más importante de este proceso tiene lugar en el túbulo colector, cuya parte proximal
es impermeable a la urea, de manera que toda la urea que entra en él baja hasta la médula
interna, una zona permeable a la urea. En presencia de ADH, la reabsorción de agua en el túbulo
colector provoca una concentración progresiva de urea a medida que el fluido desciende hacia
la zona medular. En esta zona existen transportadores específicos para urea, denominados UT-
A1, que permiten la reabsorción de la urea, y que son asimismo estimulados por la ADH. Estos
transportadores tienen un mecanismo similar al de las acuoporinas (el AMPc activa a la PKA, PKA
fosforila transportador de urea). Por tanto, en la zona medular la urea pasa de la luz del túbulo
colector hacia el intersticio, lo que favorecerá en último término, que como respuesta a la alta
presión osmótica del intersticio medular, la salida del agua a través de las acuoporinas. Sin
embargo, en ausencia de ADH el túbulo colector es más impermeable al agua, por lo que la urea
se concentrará menos y será menos reabsorbida y más excretada en la orina.

Requerimientos de agua
Estos requerimientos pueden estar modulados por factores exógenos y endógenos.

- Exógenos: actividad corporal, cantidad necesaria de sales, hábitos dietéticos y el clima.

- Endógenos: actividades secretoras del organismo, oxidaciones internas del organismos y
osmolalidad de los líquidos orgánicos.

Sodio

Fuentes de sodio
El principal origen del sodio son casi todos los alimentos, en los que está presente variando
dependiendo de si tienen origen marino o no. La eliminación es siempre paralela a la ingestión
y viene representada en su mayor parte por la excreción renal, que supone un 80 ó 90% de las
salidas totales. El resto se elimina acompañando al sudor y las heces.

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Movimientos y distribución del sodio
Cuando estudiamos los movimientos de sodio a través de la membrana, debemos saber que tras
haberlo ingerido y absorbido, se distribuye por el organismo, teniendo unas vías de entrada y
salida a las células.

- La vía de salida del sodio es la bomba sodio-potasio ATPasa, que saca tres iones de sodio
e introduce dos de potasio. Esta proteína genera algo de gradiente eléctrico, pero sobre
todo ayuda a mantenerlo. Pero realmente lo que crea es un gradiente enorme de
concentración de Na, que está más concentrado fuera que dentro de la célula. Por ello, en
el momento en que le dejan, entra en forma masiva a favor del gradiente del
concentración y eléctrico.
- Las vías de entrada son, por un lado, los
 Canales de sodio dependientes de gradiente (del gradiente que ha creado la sodio-
potasio ATPasa).
 Intercambiadores sodio-calcio (entra el sodio y sale el calcio), también
dependientes del gradiente anterior. Si estamos hablando solo de entrada, a este
gradiente químico de concentración hay que añadirle el gradiente eléctrico. Es un
intercambio algo sesgado porque entran tres iones de sodio y uno de calcio.
 Intercambiadores Na-protones, también dependiente de gradiente.
 Cotransportadores Na-bicarbonato. Muchas veces el funcionamiento de estos
sistemas radica solo en el gradiente de concentración y el gradiente eléctrico.
 Transportadores en los que entra sodio, potasio y dos iones de cloro (para
compensar las dos cargas positivas).
 Se ha llamado antiportador al manejo sodio-magnesio.

Sodio y agua
La membrana celular es impermeable al sodio en cuanto a efecto neto pues su paso está
limitado y muy controlado. Esto hace que sea una sustancia osmóticamente activa, lo que
significa que no pasa a través de la membrana sin ayuda de un transportador, con lo que va a
hacer que el agua vaya al compartimento donde se encuentre en mayor. El sodio es la sustancia
osmóticamente activa más importante del líquido extracelular.

El agua como tal es el elemento que mantiene el volumen de los líquidos. Sabiendo que esto es
verdad, la realidad es que los cambios de agua provocan los cambios de osmolaridad, y que los
cambios de sodio están totalmente relacionados con el volumen de nuestros líquidos
corporales. Es decir, los cambios de sodio en un ser vivo son los que van a provocar los cambios
de volumen.

Si un individuo se harta de sal, muy mala costumbre, aumentara la osmolaridad del líquido
extracelular puesto que el sodio es la sustancia osmóticamente más activa del líquido
extracelular. Este aumento actúa sobre el centro de la sed a nivel hipotalámico, que como ya
hemos dicho antes mandan señales a los centros supraóptico y paraventricular. Éstos, provocan
la secreción de ADH. La sed lo que va a hacer es aumentar la ingestión de agua, y el otro
mecanismo –el de la ADH- va a disminuir la eliminación de agua por el riñón. Si disminuye la
excreción de agua estamos, por un lado, viendo cómo una excesiva ingestión de sodio, a través
de un aumento de osmolaridad, está provocando no que el organismo elimine más sodio, sino

117
que aumente el agua. Al aumentar el volumen de agua del líquido extracelular, se soluciona el
problema del aumento de la osmolaridad.

Pero hemos generado otro problema, y es que el individuo se encuentra ahora con un mayor
volumen de líquido extracelular (hipervolemia). Un aumento de volumen condiciona el manejo
de sodio renal, ya que disminuye la reabsorción tubular de sodio. Si esta disminuye se va a
excretar sodio. Ahora tenemos que aplicar “el agua sigue al sodio como la sombra al cuerpo”.
El sodio siempre va a acompañado de agua, con lo que se ha conseguido solucionar, en un
segundo plano, el problema de un exceso de volumen.

Conclusión: Los problemas de volumen no los soluciona manejando agua, ni los de osmolaridad
manejando sodio, sino al revés.

Regulación de la excreción renal de sodio

Al regular la excreción de NaCl vamos a poder controlar el volumen de agua del líquido
extracelular. El significado funcional de regular el balance de sodio es poder asegurar una
perfusión tisular adecuada (asegurando que hay suficiente volumen sanguíneo).

¿Cuáles son los factores que regularían la excreción renal de sodio? Los podríamos resumir en
3:

a) El volumen vascular.
b) La presión sanguínea.
c) El gasto cardíaco.

a) Volumen vascular
Tenemos (1) sensores vasculares, que son los que nos van a informar de formar natural acerca
cómo está el volumen vascular. Los hay de dos tipos:

a) De baja presión. Son fibras nerviosas situadas a nivel de la pared de las aurículas, en el
ventrículo derecho y en los grandes vasos pulmonares. La distensión de la pared
constituiría el estímulo, tras el cual estos barorreceptores envían señales desde aquí al
tronco cerebral. Para ello, las fibras aferentes (las que van al tronco) son el nervio
glosofaríngeo y vago. Toda la información que llega a nivel de estos nervios crea una
respuesta simpática y una secreción de ADH.

Por otro lado, aparte de los barorreceptores, los miocitos (un tipo de célula muscular de
la aurícula) también juegan un papel ya que como respuesta a la distensión de la aurícula
liberan péptido natriurético atrial a la sangre. Estos péptidos reducen la presión sanguínea
y aumentan la excreción de NaCl y agua por los riñones.

Más recientemente se ha descubierto que fibras musculares especializadas de los

ventrículos también liberan un péptido natriurético denominado cerebral porque es igual
que uno liberado en el cerebro.

b) De alta presión. Son aquellos barorreceptores que están en el seno carotídeo y en el

cayado aórtico, y también se podría incluir aquí –desde el punto de vista didáctico- los de
las células yuxtaglomerulares de la arteriola eferente presente en los riñones.

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  Los dos primeros también mandan sus señales al tronco cerebral a través de los
nervios glosofaríngeo y vago y provocan una respuesta simpática y de ADH Cuando
aumenta la presión arterial, la respuesta va a ser disminuir la actividad simpática
y aumentar la parasimpática.
 Si nos vamos a nivel de la arteriola aferente del glomérulo y del sistema
yuxtaglomerular, lo que sucede es que cuando la presión de perfusión que llega a
la arteriola está disminuida, estas células liberan renina. La angiotensina II es
vasoconstrictora y estimula la secreción de aldosterona.

Todo esto son sensores vasculares, pero además de éstos hay (2) sensores hepáticos, un tipo de
sensores que responde a la vascularización hepática y se parecerían, salvando la distancia, a los
barorreceptores de baja presión. Se han descubierto también dentro del hígado sensores
hepáticos que responden no a la presión sanguínea sino a la concentración de sodio que le llega
por la sangre portal. Las señales aferentes que salen del hígado, tanto de los llamados
“parecidos a los barorreceptores de baja presión” como a los que responden a sodio, viajan al
tronco cerebral.

Con respecto a la información que le llega al hígado y el tipo de respuesta, un aumento de

presión en los vasos hepáticos o un aumento de la concentración de sodio origina –una vez
integrado en el tronco cerebral- un descenso de la actividad nerviosa simpática eferente. Si
ésta disminuye, esto afecta al riñón porque tiene inervación simpática, lo que produce un
aumento de la excreción renal de sodio. Además, aunque no se conoce el mecanismo, se sabe
que disminuye de una manera refleja la absorción de NaCl en el yeyuno. Vemos que el
mecanismo es perfecto porque aumenta la excreción renal, lo que soluciona tanto el problema
de presión como el que llegue más sodio a hígado.

Hay un tercer tipo de sensores llamados (3) sensores nerviosos para el manejo del sodio. Están
en el SNC. Vamos a considerar la sangre que llega al cerebro a través de las carótidas y por otro
lado el sodio que está en el LCR. Tanto si el estímulo llega por un lado o por otro, se sabe que
hay una respuesta del SNC modulando la excreción renal de sodio. Parece ser que los sensores
están en el hipotálamo, que se ha demostrado como capaz de producir angiotensina II y péptido
natriurético. Estas sustancias, sumadas a la angiotensina II de toda la vida más los péptidos
nartriuréticos atriales y cerebrales, parece ser que juegan un papel muy importante en el manejo
del sodio.

Funciones del sodio

a) Interviene en el equilibrio ácido-base mediante el intercambio con protones en los túbulos
renales.
b) Interviene en la excitabilidad celular formando el gradiente de sodio a través de la
membrana. Es necesario tanto en el potencial de membrana como en la propagación del
potencial de acción.
c) Papel en la presión osmótica.
d) Aumento de la presión coloidosmótica por el equilibrio Gibbs-Donan, en el que se une a
las cargas negativas de las proteínas.
e) Interviene en los flujos de soluto transmembrana. Muchas células utilizan el gradiente
electroquímico de sodio para acoplarlo a un flujo de solutos transmembrana, en teoría

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energéticamente desfavorable. Por ejemplo, la glucosa entra en la mucosa intestinal
gracias a un transporte con sodio.

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