2209 Genetica Curso

LABORATORIO DE GENÉTICA.
GENÉTICA HEREDITARIA.
Título original: Laboratorio de Genética. Genética Hereditaria.
Autores: Jani C. Sojo Guedez, T.S.S. de Laboratorio de Diagnóstico Clínico y Biomédico
Encarnación Lopez Fernandez, T.S.S. de Laboratorio de Diagnóstico Clínico y Biomédico
Josefina Ruíz Cara, FEA Laboratorio de Diagnóstico Clínico.
Joaquín Cano Medina, T.S.S. de Laboratorio de Diagnóstico Clínico y Biomédico
Edita e imprime: FESITESS ANDALUCÍA
C/ Armengual de la Mota 37
Oficina 1
29007 Málaga
Teléfono/fax 952 61 54 61
www.fesitessandalucía.es
ISBN:
Diseño y maquetación: Alfonso Cid Illescas
Edición: octubre 2023
ÍNDICE
UNIDAD TEMÁTICA I
PRESENTACIÓN Y METODOLOGÍA DEL CURSO. GUIA DEL ALUMNO 5
1.1 Objetivos 7
1.2 Pertinencia 7
1.3 Programa Docente 8
1.4 Metodología del Curso 12
1.5 Guía del alumno 13
1.6 Estructura del Curso 17
1.7 Guía de uso de la Web 23
UNIDAD TEMÁTICA II
INTRODUCCIÓN HISTÓRICA 29
2.1 Introducción histórica 31
2.2 Cronología de la genética y la Biología molecular 37
UNIDAD TEMÁTICA III
LA CÉLULA 43
3.1 La célula 45
3.2 Partes de la célula 46
3.3 División celular 49
UNIDAD TEMÁTICA IV
GENÉTICA HEREDITARIA. LOS CROMOSOMAS 59
4.1 Los cromosomas. Sus características 61
4.2 El cariotipo. Fórmulas cromosómicas 79
UNIDAD TEMATICA V
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS 93
5.1 Anomalías cromosómicas 95
UNIDAD TEMÁTICA VI
SÍNDROMES ASOCIADOS A MICRODELECCIONES MICRODUPLICACIONES 131
6.1 Síndromes asociados a microdeleciones y microduplicaciones 133
UNIDAD TEMÁTICA VII
SÍNDROMES DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA 169
7.1 Síndromes de fragilidad cromosómica 171
UNIDAD TEMÁTICA VIII
MANIFESTACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A LA GENÉTICA 177
8.1 Manifestaciones clínicas asociadas a la genética 179
UNIDAD TEMÁTICA IX
DIAGNÓSTICO GENÉTICO MOLECULAR 185
9.1 Diagnóstico genético molecular 187
UNIDAD TEMÁTICA X
TRATAMIENTO DE LAS ANOMALÌAS FÍSICAS 191
10.1 Tratamiento de las anomalías físicas 193
UNIDAD TEMÁTICA XI
ENFERMEDADES 199
11.1 Enfermedades relacionadas con las Mutaciones en los distintos Cromosomas 201
UNIDAD TEMÁTICA XII
PRINCIPALES SÍNDROMES CROMOSÓMICOS 229
12.1 Principales síndromes cromosómicos 231
UNIDAD TEMATICA XIII
PROTOCOLO Y TÉCNICAS DEL CARIOTIPO EN SANGRE 319
13.1 Protocolo y técnicas del cariotipo en sangre periférica 321
UNIDAD TEMÁTICA XIV
PREVENCIÓN DE LAS ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS.
DIAGNÓSTICO PRENATAL 335
14.1 Prevención de las anomalías cromosómicas. Diagnóstico prenatal 337
UNIDAD TEMÁTICA XV
ANÁLISIS DE LABORATORIO DEL LÍQUIDO AMNIÓTICO O VELLOSIDAD CORIAL 357
15.1 Análisis de laboratorio del líquido amniótico o vellosidad corial 359
BIBLIOGRAFÍA
Bibliografía 365
CUESTIONARIO
Cuestionario 373
UNIDAD TEMÁTICA I
PRESENTACIÓN Y METODOLOGÍA DEL
CURSO. GUIA DEL ALUMNO
LABORATORIO DE GENÉTICA. GENÉTICA HEREDITARIA
1.1 Objetivos
1.1.1 Objetivo general

El personal de los servicios de laboratorio debe conocer en profundidad
las características principales en cuanto a la genética se refiere, así como
todos los aspectos relacionados con las células, sus componentes y
características. Ante la constante evolución que ha experimentado la misma, y
los principales descubrimientos hallados hasta la actualidad, los profesionales
sanitarios se ven en la obligación de adquirir aquellos conocimientos que
supongan una innovación para poder implementarlos en su trabajo diario y
aplicarlos a las diferentes técnicas de diagnóstico.
El objetivo general del curso se centra en ampliar el conocimiento de los

profesionales en cuanto a la interpretación y reconocimiento de las principales
anomalías, síndromes y enfermedades relacionadas con las mutaciones de los
cromosomas respecta para poder, entre otros, llevar a cabo un buen
diagnóstico, e incluso prevenir ciertas patologías cromosómicas.
Además, en esta actividad se estudia el análisis del líquido amniótico o la

vellosidad corial en el laboratorio, tarea fundamental para el diagnóstico y
tratamiento de algunos trastornos endocrinos fetales, por lo que explicar dicho
proceso cobra especial importancia.
1.1.2 Objetivos específicos

• Conocer las características más relevantes de la genética como ciencia,
así como sus fundamentos y cronología.
• Estudiar la composición de la célula y como se lleva a cabo su división.
• Analizar cuáles son las principales anomalías cromosómicas.
• Aprender cuales son las principales enfermedades relacionadas con las

mutaciones de los cromosomas.
• Reconocer los principales síndromes cromosómicos.
• Memorizar el protocolo y las técnicas del cariotipo en sangre periférica.
• Saber cómo se previenen las anomalías cromosómicas.
1.2 Pertinencia
La pertinencia de esta actividad viene establecida en función de las
competencias profesionales que se recogen en el Real Decreto 771/2014, de
7
TÉCNICO SUPERIOR SANITARIO DE LABORATORIO DE DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y BIOMÉDICO
12 de septiembre, según el cual se establece el título de Técnico Superior en

Laboratorio Clínico y Biomédico. En el artículo 5 de dicho decreto, se incluye
entre las competencias de los profesionales la aplicación de técnicas de
análisis genético a muestras biológicas y cultivos celulares, según los
protocolos establecidos. Por el motivo citado anteriormente y en función a este
conocimiento y a otros que se recogen en dicho decreto, los profesionales
deben profundizar en el campo de la genética e indagar en los métodos y
técnicas de diagnóstico complementando de esta forma la formación adquirida
a lo largo del módulo.
Esta actualización de conocimientos por parte de los profesionales,

redunda en un progreso en cuanto a la gestión de los recursos del Área de
Laboratorio respecta, y como consecuencia colateral, una mejora en la
asistencia sanitaria de calidad hacia los usuarios del SSPA y SNA.
1.3 Programa Docente

El Curso “LABORATORIO DE GENÉTICA. GENÉTICA HEREDITARIA” consta
de 66 horas lectivas y se divide en las siguientes Unidades Temáticas:
Encuesta previa.
Antes de comenzar el curso se plantea la realización de una encuesta
previa de conocimientos sobre la materia que tratará la actividad docente.
Se trata de un cuestionario compuesto por 10 ítems de respuesta

múltiple. Se trata de una evaluación previa que servirá al tutor para poder
determinar cuál es el conocimiento que el alumno tiene sobre la materia en
cuestión, e incidir a lo largo de las diferentes unidades temáticas, en aquellos
campos que considere son más desconocidos para el alumno.
Duración estimada: 1 hora.
Unidad Temática I. Presentación y metodología del Curso. Guía del

alumno.
Enunciamos los objetivos generales y específicos del Curso, así como la
pertinencia y la necesidad de esta formación para los profesionales de la
materia.
Se detalla la metodología de enseñanza a distancia que el alumno deberá

seguir, así como los procedimientos de estudio y protocolos de evaluación.
Igualmente, se adjunta una detallada guía para que el discente pueda realizar
el curso de forma correcta.
8
Unidad Temática II. Introducción histórica.

En esta Unidad Temática se hace una introducción al concepto de ciencia
de la Genética y algunos términos relacionados con la misma (gen, ADN,
células…), así como un repaso de los principales acontecimientos de la historia
de la Biología Molecular, desde la Primera Ley de Mendel de 1866, hasta la
inserción y replicación del primer cromosoma artificial en un laboratorio en
2010.
Duración estimada: 2,5 horas.
Unidad Temática III. La célula.

Se explica en profundidad el concepto de ‘célula’, realizando un desglose
y análisis de cada una de las partes que componen la célula (núcleo,
citoplasma, mitocondrias…), haciendo especial énfasis en su funcionamiento.
Se detalla el proceso de división celular, así como de todos los ciclos que se
producen en el mismo: mitosis y meiosis.
Duración estimada: 4 horas.
Unidad Temática IV. Genética hereditaria. Los Cromosomas

En esta Unidad Temática estudiaremos aspectos fundamentales acerca de
los cromosomas y la genética hereditaria: definición, características, fórmulas
cromosómicas, tipos, etc.
Se profundiza acerca del cariotipo, el proceso de ordenamiento de los

cromosomas de una célula, importante para poder, entre otros, reconocer los
cromosomas humanos o saber determinar las anomalías cromosómicas más
frecuentes.
Unidad Temática V. Anomalías cromosómicas

Enumeraremos las distintas anomalías relacionadas con las mutaciones
del material genético, detectadas mediante técnicas de alta resolución,
haciendo una clasificación según sean anomalías numéricas (aneuploidías,
poliploidías…), o estructurales (translocaciones recíprocas, complejas,
robertsonianas…)
9
Unidad Temática VI. Síndromes asociados a microdeleciones y

microduplicaciones
En esta Unidad Temática se recogen los principales síndromes asociados
a microdeleciones y microduplicaciones, haciendo especial énfasis en algunos
de ellos, como son el Retinoblastoma, el tumor de Wilms, o el Síndrome de
Prader-Willi.
Unidad Temática VII. Síndromes de fragilidad cromosómica

Dentro de los distintos síndromes relacionados con las mutaciones en los
cromosomas, existe un conjunto que reúne una tasa de roturas cromosómicas
elevada. Haremos un análisis de los síndromes que componen ese grupo,
como son el síndrome de Bloom, la anemia de Fanconi o la ataxia-
telangiectasia.
Unidad Temática VIII. Manifestaciones clínicas asociadas a la genética

Estudiaremos las distintas manifestaciones clínicas, las cuales aparecen
clasificadas en cuatro grandes grupos: anomalías congénitas, endocrinopatías
y fallo del crecimiento, tumores sólidos y manifestaciones hematológicas.
Unidad Temática IX. Diagnóstico genético molecular

Saber determinar el gen implicado en una enfermedad cromosómica
resulta muy importante, de manera que en esta unidad se analiza el proceso
de diagnóstico genético molecular mediante distintas técnicas para, entre
otros, detectar la presencia de portadores de la una enfermedad entre
familiares y realizar estudios de diagnóstico prenatal, o determinar el
pronóstico para cada una de las mutaciones en relación con la severidad de la
enfermedad.
Unidad Temática X. Tratamiento de las anomalías físicas

Haremos un análisis de la evaluación inicial que se debe realizar a un
enfermo afecto de anomalía física para saber a qué servicio especializado
remitir, como oftalmología, ortopedia, endocrinología o genética.
10
Unidad Temática XI. Enfermedades

Enumeraremos las principales enfermedades que pueden darse debido a
mutaciones en los distintos cromosomas, realizando una clasificación entre
aquellas que son debidas a mutaciones en los cromosomas del 2 al 22, los
cromosomas X e Y, o por alteraciones en el ADN mitocondrial humano.
Unidad Temática XII. Principales síndromes cromosómicos

Haremos un repaso de aquellos síndromes que pueden surgir debido a
alteraciones en los distintos cromosomas, haciendo especial estudio de
algunos tan importantes como el Síndrome de Down, el Síndrome de Turner o
el Síndrome de Klinefelter entre otros.
Unidad Temática XIII. Protocolo y técnicas del cariotipo en sangre

En esta Unidad Temática se estudian los procedimientos y sus
correspondientes protocolos destinados a la detección de posibles anomalías
genéticas, y que podrían suponer la identificación de riesgos potenciales de
padecer o transmitir una enfermedad de origen genético a miembros
familiares.
Unidad Temática XIV. Prevención de las anomalías cromosómicas.

Diagnóstico prenatal
Se detallan las distintas medias de prevención de anomalías
cromosómicas, tomando especial importancia el diagnóstico prenatal, para
identificar alteraciones en el periodo gestacional (entre las semanas 11 y 14)
para que sea posible tomar una decisión sobre la continuidad o no de la
gestación.
Unidad Temática XV. Análisis de laboratorio del líquido amniótico o

vellosidad corial
Por último, se explica el proceso de análisis del líquido amniótico o la
vellosidad corial en el laboratorio para, entre otros, poder diagnosticar algunos
trastornos endocrinos fetales, como el síndrome adrenogenital, o determinar,
de forma prenatal, el sexo del feto.
11
Test Evaluación
Con la intención de que los/as Técnicos/as obtengan el máximo
aprovechamiento sobre este Curso, el alumno realizará un test que consta de
30 preguntas tipo a), b), c), para evaluar los conocimientos adquiridos en
dicho Curso.
En la evaluación final tendrá un peso del 100 % con la aportación del

cuestionario final resuelto. Para aprobar se requiere que se supere con
éxito el 80% del cuestionario.
Duración estimada: 2,5 horas.
Tutorías
A través de nuestra plataforma de foros
(https://docencia.sindicatotecnos.es/foros/) se podrán llevar a cabo tutorías
de manera grupal.
En este foro se dará respuesta de todas las dudas que planteen los
alumnos de la actividad formativa, además de ofrecer una oportunidad de que
se establezcan debates entre los diferentes alumnos enriqueciendo de este
modo el aprendizaje y el conocimiento.
Además, en el foro anteriormente citado, los alumnos dispondrán de un

sistema de mensajes privados con los que contactar con su correspondiente
tutor para la resolución de dudas o cuestiones de forma más directa. El
docente responderá de la forma más rápida posible a las dudas surgidas.
1.4 Metodología del Curso

Nuestra metodología online, con un campus virtual propio (disponible en
https://docencia.sindicatotecnos.es), está basada en la atención personalizada
en la que se ofrece un seguimiento constante en el proceso de estudio. Se
pone a disposición del alumno un equipo de profesionales que planificarán y
guiarán el estudio.
Aprovechando las ventajas de la formación online, se pretende hacer

protagonista al alumno de su formación. Con un horario totalmente flexible,
conocimientos adaptados a sus objetivos, seguimiento individualizado por
tutores y profesores y un conjunto de profesionales para poder compartir
dudas, soluciones y experiencias.
12
1.5 Guía del alumno

El curso se estructura de forma que tenga tiempo suficiente para el
estudio y la asimilación de los contenidos de las materias que lo forman. Este
material está diseñado específicamente para la formación a distancia, con él,
podrá seguir la secuencia de contenidos de una forma clara y sencilla, ya que
intentan facilitarle lo más posible el proceso de aprendizaje.
1.5.1 Régimen de Enseñanza

La metodología de la enseñanza a distancia, por su estructura y
concepción, le ofrece un ámbito de aprendizaje donde puede acceder, de
forma flexible en cuanto a ritmo individual de dedicación, estudio y
aprendizaje, a los conocimientos que profesional y personalmente le interesan.
Todo curso que quiera ser eficaz, efectivo y eficiente en el cumplimento de su
objetivo, debe adaptarse a los conocimientos previos de las personas que lo
cursarán.
A continuación, desarrollaremos cuestiones sobre presentación del Curso,

procedimientos de estudio, conocimiento de su estructura y el método que se
ha de seguir para la ejecución de la actividad formativa.
1.5.2 Introducción.
Antes de comenzar el curso, se realiza una encuesta de
conocimientos previos del alumno, relacionada con el tema de la
actividad docente. Esta encuesta, tendrá solo valor a efectos meramente
informativos, no evaluable para la realización de actividad formativa, y sí para
conocimientos de la Organización de la evolución del alumno al finalizar la
actividad.
Una vez accedido a la actividad formativa, el alumno tendrá una

introducción a la metodología de enseñanza a distancia, procedimientos de
estudio y conocimiento de su estructura y el método que se ha de seguir.
Ayuda a asimilar y comprender la enseñanza a distancia y las

instrucciones de funcionamiento de la plataforma online. Este es el sentido de
la presente introducción.
1.5.3 Presentación.
1. Sistema de Cursos a Distancia
En este apartado al alumno aprenderá una serie de aspectos generales

sobre las técnicas de formación que se van a seguir para el estudio.
13
2. Orientaciones para el estudio.
Si el alumno no conoce la técnica empleada en los cursos a distancia, se le

recomienda que lea atentamente los epígrafes siguientes, los cuales le
ayudarán a realizar el Curso en las mejores condiciones.
Se dan una serie de recomendaciones generales para el estudio y las

fases del proceso de aprendizaje propuesto por el equipo docente.
3. Estructura del curso
Se muestra cómo es el curso, las Unidades Temáticas de las que se

compone, el sistema de evaluación y cómo enfrentarse al tipo test.
1.5.3.1 Sistema de Cursos a Distancia

 Régimen de Enseñanza
La metodología de enseñanza a distancia, por su estructura y concepción,
ofrece un ámbito de aprendizaje donde pueden acceder, de forma flexible en
cuanto a ritmo individual de dedicación, estudio y aprendizaje, a los
conocimientos que profesional y personalmente le interesen. Tiene la ventaja
de estar diseñada para adaptarse a las disponibilidades de tiempo y/o
situación geográfica de cada alumno. Además, es participativa y centrada en el
desarrollo individual y orientado a la solución de problemas.
La Formación a Distancia facilita el acceso a la enseñanza a todos los

Técnicos Sanitarios.
 Características del Curso y del alumnado al que va dirigido

Todo curso que pretenda ser eficaz, efectivo y eficiente en alcanzar sus
objetivos, debe adaptarse a los conocimientos previos de las personas que lo
estudiarán (lo que saben y lo que aún no han aprendido). Por tanto, la
dificultad de los temas presentados se ajustará a sus intereses y capacidades.
Un buen curso producirá resultados deficientes si lo estudian personas

muy diferentes de las inicialmente previstas.
Los cursos se diseñan ajustándose a las características del alumno al que

se dirige.
 Orientación de los Tutores

Para cada curso habrá, al menos, un tutor en función del número de
alumnos inscritos, siendo 6 los tutores para un máximo de 45 alumnos,
estableciendo una ratio de aproximadamente 7 alumnos por tutor. Esta ratio,
puede variar en el caso de las diferentes actividades formativas, en función
del número de tutores. Los alumnos podrán dirigir todas sus consultas y
plantear las dificultades que le surjan a lo largo de toda la actividad docente.
14
Las tutorías están pensadas partiendo de la base de que el aprendizaje

que se realiza en esta formación es totalmente individual y personalizado. En
esta línea se habilitará foros o puntos de encuentro para poder resolver las
dudas de forma rápida, sencilla y directa (Tutorización en grupo/feedback
grupal), desde un foro habilitado para dicho fin en la dirección
https://docencia.sindicatotecnos.es/foros/.
Además, también se podrá establecer contacto con el tutor vía email. El

tutor responderá en un plazo mínimo a las dudas planteadas a través de
correo electrónico: docencia@sindicatotecnos.es.
La Organización, es consciente de que los alumnos pueden o no,

contactar con el tutor o no asistir a los foros o puntos de encuentro. No
obstante, en necesario que el alumno, deba superar un nivel de conocimientos
del 80% de los contenidos tratados en la actividad docente, para la obtención
de la certificación. Esta acción y requerimiento, será realizado de forma
autónoma por la plataforma de teleformación, y volcado los datos a las bases
de seguimiento de esta actividad.
1.5.3.2 Orientaciones para el estudio

Los resultados que un alumno obtiene, no están exclusivamente en
función de las aptitudes que posee y del interés que pone en práctica, sino
también de las técnicas de estudio que utiliza. Aunque resulta difícil establecer
unas normas que sean aplicables de forma general, es más conveniente que
cada alumno se marque su propio método de trabajo. Les recomendamos las
siguientes pautas, que pueden ser de mayor aprovechamiento.
Por tanto, aun dando por supuestas la vocación y preparación de los

alumnos y respetando su propia iniciativa y forma de plantear el estudio,
parece conveniente exponer algunos patrones con los que se podrá guiar más
fácilmente el desarrollo académico, aunque va a depender de la situación
particular de cada alumno y de los conocimientos de la materia del Curso:
• Decidir una estrategia de trabajo, un calendario de estudio y

mantenerlo con regularidad. Es recomendable tener al menos dos
sesiones de trabajo por semana.
• Elegir el horario más favorable para cada alumno. Una sesión

debe durar mínimo una hora y máximo tres. Menos de una hora es
poco, debido al tiempo que se necesita de preparación, mientras
que más de tres horas, incluidos los descansos, puede resultar
demasiado y descendería el rendimiento.
• Utilizar un sitio tranquilo a horas silenciosas, con iluminación

adecuada, espacio suficiente para extender apuntes, etc.
15
• Estudiar con atención, sin distraerse. Nada de radio, televisión o

música de fondo. También es muy práctico subrayar los puntos
más interesantes a modo de resumen o esquema.
a) Fase receptiva.
• Observar en primer lugar el esquema general del Curso.
• Hacer una composición de lo que se cree más interesante o

importante.
• Leer atentamente todos los conceptos desarrollados. No pasar de

uno a otro sin haberlo entendido. Recordar que en los Cursos
nunca se incluyen cuestiones no útiles.
• Anotar las palabras o párrafos considerados más relevantes

empleando un lápiz o rotulador transparente, en caso de libro de
texto o impresión de la actividad formativa. En caso de
seguimiento en formato PDF, subrayar. No abusar de las
anotaciones para que sean claras y significativas.
• Esquematizar en la medida de lo posible sin mirar el texto el

contenido de la Unidad.
• Completar el esquema con el texto.
• Estudiar ajustándose al horario, pero sin imbuirse prisas o

impacientarse. Deben aclararse las ideas y fijarse los conceptos.
• Resumir los puntos considerados primordiales de cada tema.
• Marcar los conceptos sobre los que se tengan dudas tras leerlos
detenidamente. No insistir de momento más sobre ellos.
b) Fase reflexiva.
• Reflexionar sobre los conocimientos adquiridos y sobre las dudas

que hayan podido surgir, una vez finalizado el estudio del texto.
Pensar que siempre se puede acudir al tutor y a la bibliografía
recomendada y la utilizada en la elaboración del tema que puede ser
de gran ayuda.
• Seguir paso a paso el desarrollo de los temas.
• Anotar los puntos que no se comprenden.
• Repasar los conceptos contenidos en el texto según va siguiendo la

solución de los casos resueltos.
16
c) Fase creativa.
En esta fase se aplican los conocimientos adquiridos a la resolución de

pruebas de autoevaluación y a los casos concretos de su vivencia profesional.
• Repasar despacio el enunciado y fijarse en lo que se pide antes

de empezar a solucionarla.
• Consultar la exposición de conceptos del texto que hagan

referencia a cada cuestión de la prueba.
• Solucionar la prueba utilizando el propio cuestionario del manual.
1.6 Estructura del Curso

Todo lo relativo a los cursos de Formación Continuada será gestionado
personalmente por el alumno a través de la página web:
https://docencia.sindicatotecnos.es/
En esta Web le proponemos una metodología especial de enseñanza: la

formación a distancia, diferente a los métodos tradicionales en los cuales el
formador y el alumnado asisten diariamente a un aula donde se desarrollan las
clases. Esta nueva metodología le ofrece la ventaja de ser uno mismo quien
estructure su tiempo y tareas orientado por el tutor del curso.
1.6.1 Contenidos del Curso

• Encuesta Previa de Conocimientos.
• Temario del curso en PDF, con un cuestionario tipo test.
• Test de Evaluación, para contestar las respuestas al cuestionario

final.
• Encuesta de Satisfacción (aspectos sobre el curso y la

plataforma).
• Encuesta de Impacto posterior a la realización del curso. El

seguimiento de la actividad, no debe de acabar cuando finaliza la
convocatoria de esta. Entendemos como vital, hacer una encuesta
sobre la aplicación de los conocimientos adquiridos, dentro del
campo laboral, si es que se ha tenido la oportunidad de
desarrollarlos. En caso de no aplicación en el campo laboral,
servirá para tener datos sobre esta materia formativa de cara al
futuro de nuevas ediciones.
17
• Foros en los que se plantean dudas acerca de los cursos que se

están cursando, así como temas e información de interés, y donde
los alumnos y tutores pueden participar para entre todos
establecer un debate y solucionar las cuestiones, aportar nuevos
conocimientos, debatir asuntos relativos al curso, etc.
1.6.1.1 Encuesta previa.

Antes de comenzar el curso se plantea la realización de una encuesta
previa de conocimientos sobre la materia que tratará la actividad docente.
Se trata de un cuestionario compuesto por 10 ítems, en los que hay tres

respuestas, siendo tan solo una de ellas la opción verdadera. En esta
evaluación no es necesario que el alumno tenga correctas todas las preguntas,
ni siquiera un porcentaje mínimo de ellas. Esto se debe a que, como su propio
nombre indica, se trata de una evaluación previa que servirá al tutor para
poder determinar cuál es el conocimiento que el alumno tiene sobre la materia
en cuestión, e incidir a lo largo de las diferentes unidades temáticas, en
aquellos campos que considere son más desconocidos para el alumno.
Esta encuesta previa también le servirá al tutor para, una vez finalizado
el curso, poder ver el avance del alumno.
1.6.1.2 Los Cursos

Los cursos se presentan en un archivo PDF cuidadosamente diseñado en
Unidades Temáticas, conforme a los requerimientos de la Agencia
Acreditadora.
NOTA: Un aspecto muy útil para cuidar el medio ambiente, es utilizar

herramientas informáticas que nos ayuden a corregir nuestros trabajos. Las
mismas cumplen las funciones de subrayado, destacado, tachadura o revisión
ortográfica. Utilizándolas nos ahorraremos las impresiones de todos los
documentos que requieran hacer este trabajo. Debemos ser conscientes de
que imprimir, es una acción que implica consecuencias, sobre todo para el
medio ambiente.
 Unidades Temáticas
Son unidades básicas de estos Cursos a distancia. Contienen diferentes
tipos de material educativo distinto:
- Texto propiamente dicho, dividido en temas.
- Bibliografía utilizada y recomendada.
- Cuestionario tipo test.
18
Los temas comienzan con un índice con las materias contenidas en ellos.
Continúa con el texto propiamente dicho, donde se desarrollan las cuestiones
del programa. En la redacción del mismo se evita todo aquello que no sea de
utilidad teórico/práctica.
El apartado de preguntas test serán con los que se trabajen, y con los
que posteriormente se rellenará el FORMULARIO de respuestas a remitir. Los
ejercicios de tipo test se adjuntan al final del temario.
Cuando están presentes los ejercicios de autoevaluación, la realización de

éstos resulta muy útil para el alumno, ya que:
• Tienen una función recapituladora, insistiendo en los conceptos y

términos básicos del tema.
• Hacen participar al alumno de una manera más activa en el

aprendizaje del tema.
• Sirven para que el alumno valore el estado de su aprendizaje, al

comprobar posteriormente el resultado de las respuestas.
• Son garantía de que ha estudiado el tema, cuando el alumno los

ha superado positivamente. En caso contrario se recomienda que
lo estudie de nuevo.
Dentro de las unidades hay distintos epígrafes, que son conjuntos

homogéneos de conceptos que guardan relación entre sí. El tamaño y número
de epígrafes dependerá de cada caso.
1.6.1.3 Evaluación Global

En este apartado se pretende evaluar los resultados formativos. Se
valora el trabajo de formación y la eficacia del programa de actuación. Se
realizará un cuestionario que permita comprobar y verificar los resultados de
la actividad planificada y emprendida y en qué medida se han cumplido los
objetivos previstos.
En la misma página donde se encuentra el enlace de descarga del PDF,

se habilitará un botón que posibilitará la realización de la evaluación del curso.
La evaluación consta de 30 ítems, con tres respuestas alternativas. Para

aprobar se requiere que se supere con éxito el 80% del cuestionario. La
temática de las cuestiones versará sobre el contenido de las distintas unidades
de las que se compone la actividad docente, algunas de ellas dirigidas a
situaciones prácticas. Los ítems en cuestión que hay que responder, se
adjuntan al final del temario.
Posteriormente, el cuestionario lo remite el alumno mediante un

formulario web que corrige automáticamente los aciertos.
19
En el caso de que no se supere el cuestionario con un mínimo del 80%

correcto, se tendrá la posibilidad de recuperación. En la pantalla aparecerá un
mensaje donde se le indicará al alumno para que lo repita.
1.6.1.4 Evaluación de docentes, recursos y otros aspectos.

Se lleva a cabo una evaluación de la satisfacción del alumno mediante
una Encuesta de Satisfacción en la cual se le preguntará sobre: la
presentación del material, contenidos, estructura, calidad del profesorado,
tutorías, consecución de expectativas del curso, modalidad de formación y
aplicación de conocimientos adquiridos en el ámbito profesional.
También se evaluará al tutor / docente: Se valorará su responsabilidad,

disciplina, capacidad docente, nivel de interacción con el alumno, con el resto
de tutores/docentes y con la propia entidad organizadora, capacidad de
respuesta, habilidad para descubrir los intereses y expectativas de los alumnos
implicándolos en el proceso de formación…
Esta evaluación es necesaria para poder rectificar posibles errores y

mejorar el funcionamiento de nuestra formación. En la misma página donde se
encuentra el enlace de descarga del PDF, se habilitará un botón que
posibilitará la realización de la encuesta de satisfacción del curso.
Así mismo, cuando se finalice el curso se habilitará un cuestionario de

evaluación de la calidad de los cursos virtuales de FATE, y será requisito
necesario su realización, para poder recibir el Título del Curso.
1.6.2 Contacto con el tutor.

La consulta y resolución de dudas se realizará mediante correo
electrónico en cualquier momento. Además, el feedback también se podrá
establecer por medio de los foros que permanecerán abiertos durante toda la
duración de la convocatoria del curso: Tutorización en grupo/feedback
grupal y Tutorización personalizada/feedback tutor-alumno.
El uso del foro estará disponible en todo momento desde que se da

de alta al alumno en la plataforma. De forma OBLIGATORIA deberá
participar en él mediante intervenciones como pueden ser dudas,
interactuaciones con el resto del alumnado, proponiendo temas de debates,
aportando enlaces de interés o noticias de actualidad.
Aunque el tutor, se conecte en un determinado horario previamente

establecido por el mismo, y al tratarse de una actividad online que pretende
conciliar la vida familiar y el trabajo, no es obligatorio que el alumno se
conecte en ese mismo momento debido a que puede ser que por diferentes
20
situaciones personales no sea posible acceder a éste. Por este motivo, el

alumno deberá participar de forma obligatoria en el foro, pero en el
horario que se ajuste a sus necesidades. Una vez finalizado el curso, las
intervenciones quedarán registradas para que se pueda comprobar su
participación.
El primer paso que debe realizar el alumno es registrarse en nuestra

plataforma de foros (https://docencia.sindicatotecnos.es/foros/), y a partir de
ahí podrá entrar en el foro correspondiente al curso o cursos que está
realizando y participar en él: respondiendo a temas ya creados, consultando
dudas resueltas, creando nuevos temas, etc.
Además, por medio de este foro, se pretende establecer un punto de

encuentro con el resto de alumnos que va a suponer un enriquecimiento de
conocimientos y una nueva vía de debate sobre las diferentes cuestiones
relacionadas con el curso, además de aportar una nueva línea en la que los
tutores pueden resolver dudas surgidas, y servir de glosario de consulta a
otros usuarios, en caso de que hayan tenido algún problema o cuestión.
Se habilita un correo electrónico al que poder dirigirse en cualquier

momento para poder resolver cuestiones que le surjan a lo largo de todo el
curso. El alumno deberá dirigir al correo docencia@sindicatotecnos.es,
indicando en el asunto el nombre y apellidos del alumno y en el cuerpo del
mensaje las cuestiones a resolver.
21
1.6.3 Tutor o Docente.

Cada actividad docente contará con un máximo de 45 alumnos y 6
tutores que serán Técnicos de la especialidad correspondiente y que estarán
pendientes de las dudas que surjan a los alumnos en todo momento.
Los tutores resolverán las dudas planteadas en el foro por los usuarios en
cuanto reciban el aviso mediante email de que se ha generado una nueva
consulta. Los alumnos podrán preguntar los problemas que les ha surgido o
las dudas que tengan y de esta forma solucionarlas en el foro, de manera que
sirva de referencia para otros alumnos que puedan tener esas mismas
cuestiones. Además, esta herramienta también permite que se establezcan
debates entre los diferentes alumnos enriqueciendo de este modo el
aprendizaje y el conocimiento.
Además, en el foro anteriormente citado, los alumnos dispondrán de un

sistema de mensajes privados con los que contactar con su correspondiente
tutor para la resolución de dudas o cuestiones de forma más directa. El
docente debe responder, de la forma más rápida posible a las dudas surgidas.
1.6.4 Duración de los Cursos

Los cursos tendrán una duración determinada en función de las horas
estipuladas según criterios de la agencia acreditadora, y una fecha de entrega
del cuestionario final, desde el momento de su adquisición en la siguiente
plataforma de formación:
https://docencia.sindicatotecnos.es/
El no cumplimiento de la fecha de entrega, llevará consigo el cierre de la
convocatoria y pérdida del curso. En el caso que exista alguna causa
excepcional y el alumno no pueda terminarlo en la fecha establecida, deberá
ponerse en contacto a través del correo “docencia@sindicatotecnos.es” para
subsanar esta situación o solicitar un aplazamiento. El equipo docente
estudiará las alegaciones recibidas y decidirá cuál es la solución a tomar.
22
1.7 Guía de uso de la Web
1.7.1 Inscripción
En primer lugar, el alumno se tiene que inscribir en la plataforma,
mediante el botón ‘Registro’ que aparece al cargar la página.
Aparece un formulario en el cual hay que rellenar una serie de campos

obligatorios. Es muy importante rellenar todos los campos de forma correcta,
ya que estos datos son los que se van a utilizar para la emisión de los
diplomas y su posterior envío.
Registro
 Tras picar en registro se abre un formulario en el cual se solicita
los datos personales del alumno (nombre, apellidos, dirección,
población, DNI, móvil, correo electrónico...
23
 Es importante rellenar los campos con * y en letra mayúscula. Si

estos campos no se rellenan, la aplicación bloqueará el paso a la
siguiente pestaña.
 El alumno debe revisar bien los datos introducidos puesto que son
esos datos se emitirán los diplomas. La emisión de un nuevo
diploma con error en datos personales correrá por cuenta del
alumno.
 Finalmente, el usuario tiene que elegir un password o contraseña

y pinchar en “registrarse”.
Acceder
Una vez registrados, podremos iniciar sesión en el menú principal antes
mencionado con las credenciales que hemos indicado. En caso de que se cierre
la sesión, se podrá volver a conectar mediante dicho panel, donde se tiene que
introducir el correo electrónico y la contraseña con la que se ha registrado.
1.7.2 Menú principal
Mis Datos
Dicho botón del menú principal, abre un formulario donde podremos ver
los datos que registramos para acceder a la plataforma, además de darnos la
posibilidad de modificarlos.
Matrícula
Aparecen una serie de iconos con las distintas especialidades disponibles.
24
Accediendo a ellos, se localizan todos los cursos disponibles de cada
categoría.
El usuario tiene que hacer clic en el botón ‘Seleccionar’ de aquel que le

interese, y se le abre una página donde hay que aceptar los Términos y
Condiciones. Una vez aceptados, podremos elegir la opción de ‘Confirmar’ la
25
matrícula en dicho curso, o seleccionarlo como ‘Curso Gratuito’ del semestre:

Cuando seleccione dichas opciones, aparecerá un mensaje de
confirmación. Solo se podrán incluir un máximo de 4 cursos.
Liquidación
Una vez seleccionados ese máximo de 4 cursos, iremos a la pestaña
‘Liquidación’, desde el propio mensaje de confirmación, o desde la opción
disponible en el menú principal de la web.
Ahí se nos indicará el total a pagar (según seamos afiliados o no, y si solo
queremos PDF o también libro físico), además de la cuenta bancaria donde
hacerlo.
En un plazo máximo de 3 días laborales, el departamento de docencia se

encargará de activar el curso para que el alumno lo tenga disponible para su
realización.
26
Historial
Este botón lleva al alumno al listado de cursos en los que se encuentra
matriculado.
Desde ahí podremos acceder a la Encuesta Previa, al PDF del curso, al

Test de Evaluación, al foro, a la Encuesta de Satisfacción Obligatoria, así como
al Pretítulo cuando se considere que el curso está completado.
Guía del alumno

Desde ahí podremos acceder una Guía para el Alumno, donde se le
explica el funcionamiento de la web, y además se le indica cómo contactar con
nuestro equipo ante cualquier duda.
Para cualquier consulta el alumno se puede dirigir a:
− docencia@sindicatotecnos.es
− Sedes provinciales: Málaga 952 61 54 61; Córdoba 957 43 02 37
Evaluación
La evaluación debe ser realizada por el alumno al finalizar el estudio del
curso, realizando el Test que se encuentra en la plataforma de formación:
https://www.docencia.sindicatotecnos.es/
27
La elaboración y posterior corrección de los test ha sido diseñada por el

personal docente seleccionado para el Curso con la intención de acercar el
contenido de las preguntas al temario asimilado.
Si no se supera el cuestionario con un mínimo del 80% correcto, se

tendrá la posibilidad de recuperación.
Al superar el cuestionario automáticamente verá un mensaje de

aceptación, y aparecerán las respuestas correctas del cuestionario.
Es IMPRESCINDIBLE haber rellenado y superado el Test de Evaluación y

completar la Encuesta de Satisfacción para recibir el certificado o Diploma de
aptitud del Curso.
El plazo máximo de entrega de las evaluaciones será de un mes y medio

a partir de la recepción del material del curso. Si este plazo caduca, puede
solicitar un aplazamiento (2 veces como máximo) a través del correo:
docencia@sindicatotecnos.es.
1.7.3 Envío de diplomas

Una vez estudiado el material docente, realizado y superado el test del
Curso y la Encuesta de Satisfacción Obligatoria, se procederá al envío del
Diploma Acreditativo del mismo.
La entrega de los certificados del Curso se realizará, como mínimo, a los

quince días de la fecha de finalización de la convocatoria del Curso y NUNCA
antes de la fecha de finalización de la convocatoria de dicho Curso. El diploma
se enviará con posterioridad a la fecha de finalización por correo.
28
UNIDAD TEMÁTICA II
INTRODUCCIÓN HISTÓRICA
2.1 Introducción histórica

La ciencia de la Genética es una consecuencia de la tesis inicial que
define lo biológico. Lo distintivo, lo genuino de lo vivo, es el fenómeno
genético: los organismos biológicos son portadores de información codificada
que controla directa o indirectamente su desarrollo y su fisiología, y que se
transmite de generación en generación con independencia del soma o
fenotipo. El objeto de la Genética es explicar el fenómeno genético en todas
sus dimensiones: la Genética es el estudio de la naturaleza, organización,
función, expresión, transmisión y evolución de la información genética
codificada de los organismos. La naturaleza material -química- del
componente hereditario, los procesos que mantienen la fidelidad o que alteran
esta información, la localización, organización, la transmisión entre
generaciones y el destino en las poblaciones del material genético, el proceso
de ejecución de esta información para construir el fenotipo celular, tisular,
organísmico y poblacional. Todos estos aspectos son objeto de la Genética. Lo
genético, aunque codificado en el nivel molecular, transciende lo molecular y
abarca varios niveles de integración biológica. Es esta generalidad del hecho
genético lo que hace de la Genética una ciencia central, interactuando con
otras muchas ramas de la biología e incluso con otros aspectos del
pensamiento y asuntos humanos. Algunos ejemplos de disciplinas
auténticamente genéticas son la: Genética agrícola, animal, bacteriana,
bioquímica, del cáncer, clínica, de la conducta, cuantitativa, ecológica,
humana, mendeliana, molecular, del desarrollo, evolutiva, de poblaciones,
citogenética, la terapia genética, la inmunogenética,...
La genética es una ciencia, y por lo tanto como tal, implica "un

conocimiento cierto de las cosas por sus principios y sus causas". Entonces...
¿cuáles son estas cosas que como ciencia la genética estudia?, pues, la
"Herencia Biológica", y la "Variación". Y, sus principios y causas, son las "leyes
y principios" que gobiernan las "semejanzas" y "diferencias" entre los
individuos de una misma "especie".Se dice que, "todo ser vivo nace de otro
semejante a él", o sea, que posee "caracteres" semejantes a los de su
progenitor. Y ¿qué entendemos pues, por "caracteres "? Se trata de cada
peculiaridad, cada rasgo, ya sea, morfológico (de forma), funcional,
bioquímico (algunos autores incluyen los rasgos psicológicos también) que
presenta un individuo biológico.
Y estos "caracteres" o características lo hacen pertenecer a una misma

"especie". La genética estudia los caracteres semejantes que se transmiten de
padres a hijos, aquéllos que los hacen parecer entre sí. Pero sucede que
también presentan aquellos caracteres que no son semejantes, que varían, y a
los cuales dentro de esta ciencia se los denomina "variaciones", y que también
31
son transmitidos genéticamente, o son influenciados por el medio ambiente, al

cual se lo denomina "Paratipo".
Todos los individuos están formados por unidades microscópicas que se

agrupan formando tejidos. Estas unidades (células) poseen dentro de sí, un
núcleo; es decir, una estructura diferenciada dentro de la célula. En el interior
del núcleo se halla una macromolécula (una sustancia química) que es la
encargada de la información genética
Llamamos "gen", entonces, a las distintas porciones de esta

macromolécula que se ocupan, cada una de ellas, de una característica
hereditaria determinada. Aunque la obtención de una característica
determinada (por ejemplo, el color de los ojos) es más compleja, y depende
de la interacción del material genético con el citoplasma celular, con el medio
ambiente (Paratipo), y también de la interacción con otros genes.
El conjunto de genes heredados es lo que se denomina "Genotipo". El

"Genotipo" provee la información necesaria para la producción de diversos
rasgos; luego éstos se ven influidos por el medio ambiente, y esto dependerá
de la vida de cada individuo (por ejemplo, una determinada contextura
muscular, se verá más o menos desarrollada de acuerdo con la actividad de
cada individuo). De esta interacción con el medio ambiente resulta lo que
llamamos "Fenotipo" que es aquello que se aprecia sensorialmente del
individuo. Dijimos que el "gen", estaba compuesto por una macromolécula, el
ácido desoxirribonucleico, que se encuentra formado por dos cadenas unidas
entre sí, y enrolladas en una espiral.
En 1866, un padre agustino aficionado a la botánica llamado Gregorio

Mendel publicó los resultados de unas investigaciones que había realizado
pacientemente en el jardín de su convento durante más de diez años. Éstas
consistían en cruzar distintas variedades de guisantes y comprobar cómo se
transmitían algunas de sus características a la generación siguiente.
Su sistema de experimentación tuvo éxito debido a su gran sencillez, ya

que se dedicó a cruzar plantas que sólo diferían en una característica externa
que, además, era fácilmente detectable. Por" ejemplo, cruzó plantas de
semillas verdes con plantas de semillas amarillas, plantas con tallo largo con
otras de tallo corto, etc.
Mendel intuyó que existía un factor en el organismo que determinaba

cada una de estas características. Según él, este factor debía estar formado
por dos elementos, Lino que se heredaba del organismo masculino y el otro
del elemento. Además estos dos elementos consistirían en versiones iguales o
diferentes del mismo carácter; cada, tensión del factor proporcionaría, por
ejemplo, un color distinto a la semilla o una longitud de tallo diferente en la
32
planta. Además, tal y como veremos más adelante, algunas, versiones serían
dominantes respecto a otras. Actualmente a estos factores se les denomina
genes, palabra derivada de un término griego que significa «generar», y a
cada versión diferente del gen se la denomina alelo. Así el gen que determina,
por" ejemplo, el color de la semilla en la planta del guisante puede tener " dos
alelos, uno para las semillas verdes y otro para las semillas amarillas.
Observando los resultados de cruzamientos sistemáticos, Mendel elaboró

una teoría general sobre la herencia, conocida como leyes de Mendel.
2.1.1 Primera Ley de Mendel

Si se cruzan dos razas puras para un determinado carácter, los
descendientes de la primera generación son todos iguales entre sí y, a su vez,
iguales a uno de sus progenitores, que es el poseedor del alelo dominante.
Mendel elaboró este principio al observar que si cruzaba dos razas puras de
plantas del guisante, una de semillas amarillas y otra de semillas verdes, la
descendencia que obtenía, a la que él denominaba F1, consistía únicamente en
plantas que producían semillas de color amarillo. Estas plantas debían tener,
en el gen que determina el color de la semilla, los dos alelos que habían
heredado de sus progenitores, un alelo para el color verde y otro para el color
amarillo; pero, por alguna razón, sólo se manifestaba este último, por lo que
se lo denominó alelo dominante, mientras que al primero se le llamó alelo
recesivo.
2.1.2 Segunda Ley de Mendel

Los alelos recesivos que, al cruzar dos razas puras, no se manifiestan en
la primera generación (denominada F1), reaparecen en la segunda generación
(denominada F2) resultante de cruzar los individuos de la primera. Además la
proporción en la que aparecen es de 1 a 3 respecto a los alelos dominantes.
Mendel cruzó entre sí los guisantes de semillas amarillas obtenidos en la
primera generación del experimento anterior. Cuando clasificó la descendencia
resultante, observó que aproximadamente tres cuartas partes tenían semillas
de color amarillo y la cuarta parte restante tenía las semillas de color verde.
Es decir, que el carácter « semilla de color verde », que no había aparecido en
ninguna planta de la primera generación, sí que aparecía en la segunda
aunque en menor proporción que el carácter « semilla de color amarillo »
En 1866, un padre agustino aficionado a la botánica llamado Gregorio

Mendel publicó los resultados de unas investigaciones que había realizado
pacientemente en el jardín de su convento durante más de diez años. Éstas
consistían en cruzar distintas variedades de guisantes y comprobar cómo se
transmitían algunas de sus características a la generación siguiente.
33
Su sistema de experimentación tuvo éxito debido a su gran sencillez, ya

que se dedicó a cruzar plantas que sólo diferían en una característica externa
que, además, era fácilmente detectable. Por" ejemplo, cruzó plantas de
semillas verdes con plantas de semillas amarillas, plantas con tallo largo con
otras de tallo corto, etc.
2.1.3 Tercera Ley de Mendel

Los caracteres que se heredan son independientes entre si y se combinan
al azar al pasar a la descendencia, manifestándose en la segunda generación
filial o F2. En este caso, Mendel selecciono para el cruzamiento plantas que
diferían en dos características, por ejemplo, el color de los guisantes (verdes o
amarillos) y su superficie (lisa o arrugada).
Observo que la primera generación estaba compuesta únicamente por

plantas con guisantes amarillos y lisos, cumpliéndose la primera ley. En la
segunda generación, sin embargo, aparecían todas las posibles combinaciones
de caracteres, aunque en las proporciones siguientes: 1/16 parte de guisantes
verdes y rugosos, 3/16 de verdes y lisos, 3/16 de amarillos y rugosos y por
ultimo 9/16 de amarillos y lisos. Esto le indujo a pensar que los genes eran
estructuras independientes unas de otras y, por lo tanto, que únicamente
dependía del azar la combinación de los mismos que pudiese aparecer en la
descendencia.
Antes de 1900, se conocían ya algunos de los caracteres más sencillos de

la herencia, en el hombre, como la polidactilia (dedos supernumerarios), la
hemofilia y la ceguera para los colores, que son muy evidentes. Por ejemplo,
en Berlín, poco después de 1750, Maupertuis (1689-1759) descubrió lo que
hoy se conoce como herencia Autosómica predominante de la polidactilia y
discutió la segregación en términos que profetizaban el mendelismo. Los
rasgos esenciales de la herencia recesiva de ligadura X de la hemofilia fueron
encontrados en tres familias de Nueva Inglaterra, no emparentadas entre si,
por Otto en 1803, por Hay en 1813y por Buels 1815. Nasser, un médico de
Bonn, en 1820 diseño claramente este patrón de herencia, que posteriormente
fue denominado Ley de Nasse. En fecha muy anterior, el Talmud dispensaba
de la circuncisión a los recién nácidos cuyos hermanos mayores o los tíos
maternos habían mostrado propensión a sangrar.
En 1876, Horner, oftalmólogo suizo, describió el patrón recesivo de la

ceguera a los colores ligado al cromosoma X.
La herencia del patrón que ahora designamos como autosómico recesivo,

consistente en la presencia de un rasgo determinado en varios hermanos,
hijos de padres normales, especialmente cuando estos son consanguíneos, fue
34
descrita en 1814 por Joseph Adams, quien en la dinámica de las enfermedades

por herencia tenia ideas muy avanzadas para su época. Prueba de la
importancia de los estudios biológicos acerca de las consecuencias del
matrimonio entre consanguíneos se encuentra en el trabajo de Bemiss
presentado en la Sociedad Médica Americana en 1857.
El método de los gemelos para separar los efectos de la herencia y del

ambiente fue sugerido por Francis Galtón en 1876, aunque al principio no
hacia distinción entre los gemelos monocigotos (idénticos) y los dicigotos (no
idénticos). Juntamente con estos estudios sobre regresión Galton inicio otros
sobre genética cuantitativa, o sea, herencia poligénica.
Poco tiempo después de haberse redescubierto el mendelismo, en 1900,

Archibal Garrod, por consejo de William Bateson, interpreto el patrón de la
herencia de la alcaptonuria (trastorno metabólico que consiste en la excreción
en la orina de una sustancia llamada alcaptona, o ácido homogentísico, que se
ennegrece en contacto con el aire) en términos recesivos mendelianos y
reconoció la importancia de la consanguinidad de los padres. W.C. Farabee fue
el primero en pesquisar un rasgo autosómico dominante (en este caso la
braquidactilia o dedos cortos) en una familia interpretando su distribución
específicamente en términos mendelianos. En 1911, Thomas Hunt Morgan y
E.B. Wilson, de la Universidad de Columbia, demostraron que el patrón
característico de la herencia de la hemofilia y de la ceguera a los colores
concuerda con la presencia de los genes causantes en el cromosoma X.
El hombre fue el primer organismo en el que se estudió la bioquímica de

la genética. Garrod, el pediatra inglés antes mencionado, basándose en
estudios de la alcaptonuria y otros trastornos hereditarios, enunció en 1908 el
sugestivo concepto de “”errores innatos del metabolismo”” y George Beadle,
que en 1958 obtuvo el premio Nobel de Fisiología y Medicina por su
contribución a la bioquímica de la genética, apunto que su hipótesis un-gen-
una –enzima, estaba realmente implícita, esencialmente en los mismos
términos, en los trabajos de Garrod.
En 1908, G.H.Hardy, matemático de la Universidad de Cambriedge, y

Wilhelm Weinberg, médico de Estuttgart, plantearon, independientemente,
uno de los fundamentos de la geneática de la población con lo que se ha
llamado ley de Ardí-Weinberg. Nuevamente el estímulo vino de la genética
humana, a través del estudio de la distribución de los rasgos mendelianos
entre las poblaciones humanas. En los primeros días del mendelismo se pensó
que un rasgo dominante debería aumentar en frecuencia y que reemplazaría a
un rasgo recesivo. Hardy y Weinberg consideraron que la frecuencia de los
genes era el aspecto más importante en la genética de la población. Ambos
35
autores demostraron, además, que si no entran en juego factores causantes

de disturbios, se podía esperar que la frecuencia de los genes y de los rasgos
de ellos dependientes permaneciera constante de generación en generación.
Weinberg hizo otras contribuciones a la metodología estadística de la
geneática humana: el método para calcular la proporción de gemelos
monocigóticos y el método para la corrección de errores sistemáticos en el
cálculo del número de hermanos que pudieran resultar afectados por un rasgo
autosómico recesivo.
La escuela de Galton había estado estudiando rasgos cuantitativos, tales

como la inteligencia y la estatura antes del redescubrimiento de los trabajos
de Mendel, en tanto que los mendelistas, desde poco después de 1900 se
ocuparon de la herencia de los rasgos discontinuos. Las conclusiones de
ambos grupos fueron consideradas incompatibles hasta 1918, en que Fisher
demostró que diversos pares de gene, actuando cada uno de ellos en la forma
mendeliana, originaban los fenómenos observados por los biometristas en los
rasgos cuantitativos.
En los veinte años siguientes a 1920 númerosos investigadores de varios

países, han contribuido con sus trabajos al desarrollo de la teoría de la
genética, y de la evolución de la población, así como al perfeccionamiento de
la metodología estadística de la genética humana con el empleo de los
procedimientos de análisis de la segregación, análisis del ligamiento y de
cálculo de los índices de mutación.
Sobre todo en la última década, se ha venido apreciando mejor la

importancia de la genética en relación con las enfermedades en el hombre. La
mayor parte de las contribuciones en este aspecto han provenido de la
disciplina denominada genética médica, porque esta ciencia concentra sus
estudios sobre los rasgos patológicos que se transmiten por la herencia. En la
bioquímica de la genética, Linus Paulin puso de manifiesto el papel primordial
que juegan los genes en la síntesis de las proteínas, y Vernon Ingramy otros,
las variantes de la hemoglobina. En 1959, al estudiar los cromosomas del sexo
en las anomalías sexuales, se descubrió que el mecanismo de la determinación
sexual en el hombre era distinto del de la Drosophila. Charles Ford y John
Hamerton, lograron precisar que el verdadero número de cromosomas era 46
y no 48.
El polimorfismo genético fue expuesto en 1940 por E. B.Ford. El primer

rasgo humano discontinuo que ahora se sabe es de origen polimorfito, distinto
de la ceguera a los colores, fue estudiado por Kart Landsteiner en 1900,
contemporáneamente con el redescubrimiento mendeliana; se trata del
sistema ABO de los grupos sanguíneos. El descubrimiento, en 1941, de la
36
incompatibilidad matern-fetal para los grupos sanguíneos Rh, puso al

descubierto una amplia categoría nueva de enfermedades de carácter
genético.
Las nuevas técnicas, al revelar nuevos mecanismos, procesos y

estructuras son un elemento esencial en el avance genético. Las técnicas que
están disponibles en un momento dado determinan aquello que podemos
conocer, y en ese sentido nuestro conocimiento es contingente de la
disponibilidad de dichas técnicas: conocemos lo que podemos "observar"
directamente. La Genética clásica infiere las propiedades del material
hereditario, pero no es hasta que se aplican las técnicas moleculares que se
puede determinar finalmente la composición y propiedades químicas de ese
material. Los nuevos desarrollos técnicos facilitan la adquisición de
información previamente inaccesible. El acceso a la secuencia de ADN, por
ejemplo, ha generado una información cualitativamente nueva y exenta de las
limitaciones de otras aproximaciones. Pero el desarrollo de las técnicas
moleculares no ha significado una eliminación de las otras técnicas genéticas.
De hecho se ha producido una auténtica integración de técnicas que permiten
integrar, a su vez, los diferentes niveles de lo genético. La genética del
desarrollo o la genética de poblaciones son claros ejemplos de integración de
técnicas de análisis genético con técnicas moleculares. Fue la integración de
los estudios de cruces y la citología la que condujo, a principios de siglo, a la
teoría cromosómica de la herencia. La integración de enfoques y técnicas es
uno de los motores del avance de la ciencia genética.
2.2 Cronología de la genética y la Biología molecular

 1750 a.C. Los sumerios fabrican cerveza.
 1000 a. C.: Los babilonios celebran con ritos religiosos la polinización

de las palmeras.
 323 a. C.: Aristóteles especula sobre la naturaleza de la reproducción

y la herencia.
 100-300: se escriben en la India textos metafóricos sobre la

naturaleza de la reproducción humana.
 1590 se inventa el microscópio.
 1663 Robert Hooke describe por primera vez la célula.
 1676: se confirma la reproducción sexual en las plantas.
 1677: se contempla el esperma animal a través del microscopio.
37
 1802 Aparece por primera vez referida la palabra biología.
 1830 Se descubren las proteínas.
 1833 Se aisla por primera enzima.
 1838: se descubre que todos los organismos vivos están compuestos

por células.
 1859: Darwin hace pública su teoría sobre la evolución de las

especies.
 1866: Mendel describe en los guisantes las unidades fundamentales

de la herencia (que posteriormente recibirán el nombre de genes).
 1871: se aísla el ADN en el núcleo de una célula.
 1883: Francis Galton acuña el término eugenesia.
 1887: se descubre que las células reproductivas constituyen un

linaje continuo, diferente de las otras células del cuerpo.
 1908: se establecen modelos matemáticos de las frecuencias génicas

en poblaciones mendelianas.
 1909: las unidades fundamentales de la herencia biológica reciben el

nombre de genes.
 1910: Un biólogo americano, Thomas Morgan presenta sus

experimentos con la mosca de la fruta, que revelan que algunos
fragmentos genéticos son determinados por el sexo.
 1924: la Ley de Inmigración en EE.UU. limita la entrada al país sobre

la base del origen racial o étnico.
 1925: se descubre que la actividad del gen está relacionada con su

posición en el cromosoma.
 1927: se descubre que los rayos X causan mutaciones genéticas.
 1931: treinta estados de los EE.UU. tienen leyes de esterilización

obligatoria.
 1933: la Alemania nazi esteriliza a 56.244 "defectuosos

hereditarios".
 1933-45: el holocausto nazi extermina a seis millones de judíos por

medio de su política eugenésica.
 1943: el ADN es identificado como la molécula genética.
38
 1940-50: se descubre que cada gen codifica una única proteína.
 1953: se propone la estructura en doble hélice del ADN.
 1956: Tijo y Levan, por un lado, y Ford y Hamerton, por otro,

descubrieron que el número de cromosomas para la especie humana
es de 46
 1959: tres años después, Lejeune descubrió que el síndrome de

Down era debido a una trisomía del cromosoma 21, y Jacobs y
Strong realizaron los primeros análisis citogenéticos de síndrome de
Turner y Klinefelter.
 1960: se descubrió la trisomía D identificada como trisomía 13 por

Patau
 1961: desciframiento de las primeras letras del código genético
 1963: Leujeune observo el primer síndrome por deleción: del

maullido del gato, debido a una deleción de los brazos cortos del
cromosoma 5.
 1964-1965: se descubrió que un aumento de la inestabilidad

cromosómica de origen genético se asociaba y podía ser la causa de
entidades ya conocidas como la anemia de Fanconi y el síndrome de
Bloom.
 1966: se descifra el código genético completo del ADN.
 1968-1970: se introdujeron las técnicas de bandas que permitieron

la identificación definitiva de todos los cromosomas en la especie
humana
 1972: se crea la primera molécula de ADN recombinante en el

laboratorio.
 1973: tienen lugar los primeros experimentos de ingeniería genética

en los que genes de una especie se introducen en organismos de
otra especie y funcionan correctamente.
 1975: la conferencia de Asilomar evalúa los riesgos biológicos de las

tecnologías de ADN recombinante, y aprueba una moratoria de los
experimentos con estas tecnologías.
 1975: se obtienen por primera vez los hibridomas que producen

anticuerpos monoclonales.
39
 1976: se funda en EE.UU. Genentech, la primera empresa de

ingeniería genética.
 1977: mediante técnicas de ingeniería genética se fabrica con éxito

una hormona humana en una bacteria.
 1977: los científicos desarrollan las primeras técnicas para

secuenciar con rapidez los mensajes químicos de las moléculas del
ADN.
 1978: se clona el gen de la insulina humana.
 1980: el Tribunal Supremo de los EE.UU. dictamina que se pueden

patentar los microbios obtenidos mediante ingeniería genética.
 1981: primer diagnóstico prenatal de una enfermedad humana por

medio del análisis del ADN.
 1982: se crea el primer ratón transgénico (el "superratón"),

insertando el gen de la hormona del crecimiento de la rata en óvulos
de ratona fecundados.
 1982: se produce insulina utilizando técnicas de ADN recombinante.
 1983: se inventa la técnica PCR, que permite replicar (copiar) genes

específicos con gran rapidez.
 1984: creación de las primeras plantas transgénicas.
 1985: se inicia el empleo de interferones en el tratamiento de

enfermedades víricas.
 1985: se utiliza por primera vez la "huella genética" en una

investigación judicial en Gran Bretaña.
 1986: se autorizan las pruebas clínicas de la vacuna contra la

hepatitis B obtenida mediante ingeniería genética.
 1987: propuesta comercial para establecer la secuencia completa del

genoma humano (proyecto Genoma), compuesto aproximadamente
por 100.000 genes.
 1987: comercialización del primer anticuerpo monoclonal de uso

terapéutico.
 1988: primera patente de un organismo producido mediante

ingeniería genética.
40
 1989: comercialización de las primeras máquinas automáticas de

secuenciación del ADN.
 1990: primer tratamiento con éxito mediante terapia génica en niños

con trastornos inmunológicos ("niños burbuja"). Se ponen en marcha
númerosos protocolos experimentales de terapia génica para intentar
curar enfermedades cancerosas y metabólicas.
 1994: se comercializa en California el primer vegetal modificado

genéticamente (un tomate) y se autoriza en Holanda la reproducción
del primer toro transgénico.
 1995: se completan las primeras secuencias completas de genomas

de organismos: se trata de las bacterias Hemophilus influenzae y
Mycoplasma genitalium.
 1996: por primera vez se completa la secuencia del genoma de un

organismo eucariótico, la levadura cervecera "Saccharomyces
cerevisiae". Por otra parte, el catálogo de genes humanos que Víctor
McKusick y sus colaboradores de la Universidad John Hopkins
actualizan cada semana contiene ya más de cinco mil genes
conocidos. El proyecto Genoma, coordinado por HUGO (Human
Genome Organization), avanza a buen ritmo.
 1997: Clonación del primer mamífero, una oveja llamada "Dolly"
 1998: Análisis de DNA de restos de semen cogido de ropas de

Mónica Lewinsky incriminan al presidente Bill Clinton.
 2001: Se publica el mapa provisional del genoma humano.
 2002: Presentación del genoma humano por Celera Genomics y el

grupo de colaboradores de laboratorios financiados por fundaciones
públicas.
 2007: Primer "trasplante" de un genoma completo de una bacteria a

otra. Se publica como "transmutación de una especie biológica en
otra" en Science el 28 de junio de 2007.
 2010: Inserción y replicación del primer cromosoma artificial en un

laboratorio.
41
UNIDAD TEMÁTICA III
LA CÉLULA
3.1 La célula
La célula es una unidad mínima de un organismo capaz de actuar de
manera autónoma. Todos los organismos vivos están formados por células, y
en general se acepta que ningún organismo es un ser vivo si no consta al
menos de una célula. La biología estudia las células en función de su
constitución molecular y la forma en que cooperan entre sí para constituir
organismos muy complejos, como el ser humano. Para poder comprender
cómo funciona el cuerpo humano sano, cómo se desarrolla y envejece y qué
falla en caso de enfermedad, es imprescindible conocer las células que lo
constituyen.
Hay células de formas y tamaños muy variados. Las células de los tejidos
animales suelen ser compactas, entre 10 y 20 µm de diámetro y con una
membrana superficial deformable y casi siempre muy plegada. Todas las
células están envueltas en una membrana —llamada membrana plasmática—
que encierra una sustancia rica en agua llamada citoplasma. En el interior de
las células tienen lugar númerosas reacciones químicas que les permiten
crecer, producir energía y eliminar residuos. El conjunto de estas reacciones
se llama metabolismo (término que proviene de una palabra griega que
significa cambio). Todas las células contienen información hereditaria
codificada en moléculas de ácido desoxirribonucleico (ADN); esta información
dirige la actividad de la célula y asegura la reproducción y el paso de los
caracteres a la descendencia.
En los organismos vivos no hay nada que contradiga las leyes de la

química y la física. La química de los seres vivos, objeto de estudio de la
bioquímica, está dominada por compuestos de carbono y se caracteriza por
reacciones acaecidas en solución acuosa y en un intervalo de temperaturas
pequeño. La química de los organismos vivientes es muy compleja, más que la
de cualquier otro sistema químico conocido. Está dominada y coordinada por
polímeros de gran tamaño, moléculas formadas por encadenamiento de
subunidades químicas; las propiedades únicas de estos compuestos permiten
a células y organismos crecer y reproducirse. Los tipos principales de
macromoléculas son las proteínas, formadas por cadenas lineales de
aminoácidos; los ácidos nucleicos, ADN y ARN, formados por bases
nucleotídicas, y los polisacáridos, formados por subunidades de azúcares.
Las células eucarióticas miden entre 10 y 50 µm de longitud y tienen el

material genético envuelto por una membrana que forma un órgano esférico
conspicuo llamado núcleo., El término eucariótico deriva del griego‘núcleo
verdadero’
45
3.2 Partes de la célula
3.2.1 Núcleo
El órgano más conspicuo es el núcleo; está rodeado de forma
característica por una membrana, es esférico y mide unas 5 µm de diámetro.
Dentro del núcleo, las moléculas de ADN y proteínas están organizadas en
cromosomas que suelen aparecer dispuestos en pares idénticos. Los
cromosomas están muy retorcidos y enmarañados y es difícil identificarlos por
separado. Pero justo antes de que la célula se divida, se condensan y
adquieren grosor suficiente para ser detectables como estructuras
independientes. El ADN del interior de cada cromosoma es una molécula única
muy larga y arrollada que contiene secuencias lineales de genes. Éstos
encierran a su vez instrucciones codificadas para la construcción de las
moléculas de proteínas y ARN necesarias para producir una copia funcional de
la célula.
El núcleo está rodeado por una membrana doble, y la interacción con el

resto de la célula (es decir, con el citoplasma) tiene lugar a través de unos
orificios llamados poros nucleares. El nucleolo es una región especial en la que
se sintetizan partículas que contienen ARN y proteína que migran al
citoplasma a través de los poros nucleares y a continuación se modifican para
transformarse en ribosomas.
El núcleo controla la síntesis de proteínas en el citoplasma enviando

mensajeros moleculares. El ARN mensajero (ARNm) se sintetiza de acuerdo
con las instrucciones contenidas en el ADN y abandona el núcleo a través de
los poros. Una vez en el citoplasma, el ARNm se acopla a los ribosomas y
codifica la estructura primaria de una proteína específica.
3.2.2 Citoplasma y citosol

El citoplasma comprende todo el volumen de la célula, salvo el núcleo.
Engloba númerosas estructuras especializadas y orgánulos, como se describirá
más adelante.
La solución acuosa concentrada en la que están suspendidos los

orgánulos se llama citosol. Es un gel de base acuosa que contiene gran
cantidad de moléculas grandes y pequeñas, y en la mayor parte de las células
es, con diferencia, el compartimiento más voluminoso. En el citosol se
producen muchas de las funciones más importantes de mantenimiento celular,
como las primeras etapas de descomposición de moléculas nutritivas y la
síntesis de muchas de las grandes moléculas que constituyen la célula.
46
Aunque muchas moléculas del citosol se encuentran en estado de

solución verdadera y se desplazan con rapidez de un lugar a otro por difusión
libre, otras están ordenadas de forma rigurosa. Estas estructuras ordenadas
confieren al citosol una organización interna que actúa como marco para la
fabricación y descomposición de grandes moléculas y canaliza muchas de las
reacciones químicas celulares a lo largo de vías restringidas.
3.2.3 Citoesqueleto
El citoesqueleto es una red de filamentos proteicos del citosol que ocupa
el interior de todas las células. Adquiere una relevancia especial en las
animales, que carecen de pared celular rígida, pues el citoesqueleto mantiene
la estructura y la forma de la célula. Actúa como bastidor para la organización
de la célula y la fijación de orgánulos y enzimas. También es responsable de
muchos de los movimientos celulares. En muchas células, el citoesqueleto no
es una estructura permanente, sino que se desmantela y se reconstruye sin
cesar. Se forma a partir de tres tipos principales de filamentos proteicos:
microtúbulos, filamentos de actina y filamentos intermedios, unidos entre sí y
a otras estructuras celulares por diversas proteínas.
Los movimientos de las células eucarióticas están casi siempre

mediatizados por los filamentos de actina o los microtúbulos. Muchas células
tienen en la superficie pelos flexibles llamados cilios o flagelos, que contienen
un núcleo formado por un haz de microtúbulos capaz de desarrollar
movimientos de flexión regulares que requieren energía. Los espermatozoides
nadan con ayuda de flagelos, por ejemplo, y las células que revisten el
intestino y otros conductos del cuerpo de los vertebrados tienen en la
superficie númerosos cilios que impulsan líquidos y partículas en una dirección
determinada. Se encuentran grandes haces de filamentos de actina en las
células musculares donde, junto con una proteína llamada miosina, generan
contracciones poderosas. Los movimientos asociados con la división celular
dependen en animales y plantas de los filamentos de actina y los
microtúbulos, que distribuyen los cromosomas y otros componentes celulares
entre las dos células hijas en fase de segregación. Las células animales y
vegetales realizan muchos otros movimientos para adquirir una forma
determinada o para conservar su compleja estructura interna.
3.2.4 Mitocondrias
Las mitocondrias son uno de los orgánulos más conspicuos del citoplasma
y se encuentran en casi todas las células eucarióticas. Observadas al
microscopio, presentan una estructura característica: la mitocondria tiene
47
forma alargada u oval de varias micras de longitud y está envuelta por dos
membranas distintas, una externa y otra interna, muy replegada.
Las mitocondrias son los orgánulos productores de energía. La célula

necesita energía para crecer y multiplicarse, y las mitocondrias aportan casi
toda esta energía realizando las últimas etapas de la descomposición de las
moléculas de los alimentos. Estas etapas finales consisten en el consumo de
oxígeno y la producción de dióxido de carbono, proceso llamado respiración,
por su similitud con la respiración pulmonar. Sin mitocondrias los seres vivos
no serían capaces de utilizar oxígeno para extraer toda la energía de los
alimentos y mantener con ella el crecimiento y la capacidad de reproducirse.
3.2.5 Membranas internas

Núcleos, mitocondrias y cloroplastos no son los únicos orgánulos internos
de las células eucarióticas delimitados por membranas. El citoplasma contiene
también muchos otros orgánulos envueltos por una membrana única que
desempeñan funciones diversas. Casi todas guardan relación con la
introducción de materias primas y la expulsión de sustancias elaboradas y
productos de desecho por parte de la célula.
Por ello, en las células especializadas en la secreción de proteínas, por

ejemplo determinados orgánulos están muy atrofiados; en cambio, los
orgánulos son muy numerosos en las células especializadas en capturar y
digerir los virus y bacterias que invaden el organismo.
48
La mayor parte de los componentes de la membrana celular se forman en

una red tridimensional irregular de espacios rodeada a su vez por una
membrana y llamada retículo endoplasmático (RE), en el cual se forman
también los materiales que son expulsados por la célula. El aparato de Golgi
está formado por pilas de sacos aplanados envueltos en membrana; este
aparato recibe las moléculas formadas en el retículo endoplasmático, las
transforma y las dirige hacia distintos lugares de la célula.
Los lisosomas son pequeños orgánulos de forma irregular que contienen

reservas de enzimas necesarias para la digestión celular de numerosas
moléculas indeseables. Los peroxisomas son vesículas pequeñas envueltas en
membrana que proporcionan un sustrato delimitado para reacciones en las
cuales se genera y degrada peróxido de hidrógeno, un compuesto reactivo que
puede ser peligroso para la célula. Las membranas forman muchas otras
vesículas pequeñas encargadas de transportar materiales entre orgánulos. En
una célula, los orgánulos limitados por membrana pueden ocupar hasta la
mitad del volumen celular total.
3.3 División celular

Los seres vivos están formados por miles de millones de células
individuales organizadas en tejidos y órganos que cumplen funciones
específicas. Todas las células han surgido a partir de una única célula inicial —
el óvulo fecundado— por un proceso de división. Existen dos mecanismos de
división celular, la división de los tejidos somáticos, en este proceso, llamado
mitosis se duplica el número de cromosomas (es decir, el ADN) y la división
celular en el tejido gonadal llamada meiosis
3.3.1 Mitosis
Mitosis es el mecanismo de división celular ordinario en el que cada célula
da lugar a dos células hijas, conservando ambas el número diploide de
cromosomas. El resultado esencial de la mitosis es la continuidad de la
información hereditaria de la célula madre en cada una de las dos células
hijas. El genoma se compone de una determinada cantidad de genes
organizados en cromosomas, hebras de ADN muy enrolladas que contienen la
información genética vital para la célula y el organismo. Dado que cada célula
debe contener completa la información genética propia de su especie, la célula
madre debe hacer una copia de cada cromosoma antes de la mitosis, de forma
que las dos células hijas reciban completa la información. Tras la duplicación
del ADN, cada cromosoma consistirá en dos copias idénticas de la misma
hebra de ADN, llamadas cromátidas hermanas, unidas entre sí por una región
del cromosoma llamada centrómero. Cada cromátida hermana no se considera
49
en esa situación un cromosoma en sí mismo, sino parte de un cromosoma que

provisionalmente consta de dos cromátidas. Se llama cariocinesis a la
formación de los dos núcleos con que concluye habitualmente la mitosis. La
mitosis se completa casi siempre con la llamada citocinesis o división del
citoplasma. La citocinesis se realiza por estrangulación: la célula se va
estrechando por el centro hasta que al final se separa en dos.
Esquema que muestra de manera resumida lo que ocurre durante la mitosis
La Mitosis Consta de Cinco Fases:
3.3.1.1 Interfase.
La imagen microscópica de una célula interfásica nos muestra un núcleo
al parecer en reposo, pero es en este momento cuando se está realizando los
procesos de síntesis que culminaran en la replicación del ADN y la duplicación
del material genético necesario para la formación de la nueva célula
3.3.1.2 Profase.
Al entrar en profase desaparece la membrana nuclear, la cromatina se
condensa progresivamente y los cromosomas se individualizan en forma de
estructuras alargadas. La imagen microscópica al final de esta fase
corresponde a la de unos cromosomas alargados en los que ambas cromatides
son ya visibles estando situadas una junto a la otra.
3.3.1.3 Metafase.
La imagen microscópica nos muestra cromosomas más cortos con
cromátides claramente separadas, unidas simplemente en el centromer. Si
detenemos el proceso en este punto estaremos en el momento óptimo para la
realización del cariotipo. Dentro del ciclo natural las cromatides hermanas
inician gradualmente su separación y su migración hacia los polos.
50
3.3.1.4 Anafase.
Las dos cromátides hermanas se separarán definitivamente, situándose
en polos opuestos de la célula e iniciando la formación de las dos nuevas
membranas nucleares.
3.3.1.5 Telofase.
Es la última fase de la mitosis. En la telofase el nuevo núcleo se organiza:
se reconstituye la cromatina, adoptando forma helicoidal los cromosomas,
aparece el nucléolo, y se reconstruye la eucarioteca a partir del retículo
endoplasmático.
3.3.2 Meiosis
La meiosis es el proceso de división celular en el tejido gonadal. Su
objetivo es reducir a la mitad el número de cromosomas en las células hijas,
uno de cada pareja de cromosomas homólogos, siendo el azar quien decide
cuál de los dos irá a parar a cada una de ellas (segregación).
La fertilización de dos células germinales haploide dará lugar a un cigoto

diploide que continuará dividiéndose por mitosis y dará lugar a nuevas células
diploides.
En la meiosis hay dos

divisiones, la meiosis I y la meiosis
II, que darán lugar a cuatro
gametos.
La replicación del ADN, es decir

la síntesis del material genético
necesaria para la formación de estos
cuatro gametos haploides, se
produce antes de esta primera
división meiótica.
Diagrama mostrando los cambios que

ocurren en los centrosomas y el núcleo de una
célula en el proceso de la división mitótica. I a
III, profase; IV, prometafase; V, metafase; VI y
VII, anafase; VII y VIII, telofase.
51
3.3.2.1 Primera división meiótica. Meiosis I

En síntesis, durante la meiosis I se producirá el emparejamiento de los
cromosomas homólogos (sinapsis) y el intercambio de material genético entre
los mismos (formación de quiasmas), por lo que los cromosomas resultantes
contendrán información genética de origen paterno y materno, lo que
corresponde al proceso conocido como recombinación genética o crossing
over.
La meiosis termina con la disyunción de los cromosomas homólogos, que

se dirigen hacia polos opuestos de la célula, y la segregación al azar de cada
uno de ellos. Como resultado se obtendrán dos células hijas de 23
cromosomas formados aún por dos cromatides (material genético duplicado)
1. Profase I
La profase I de la primera división meiótica es la etapa más compleja del
proceso y a su vez se divide en 5 sub etapas, que son:
1. Leptonema o Leptoteno
Es el estado inicial de la profase I en la meiosis. Los cromosomas se
hacen visibles y a menudo se disponen en una configuración en ramillete, con
uno o ambos extremos de los cromosomas reunidos en un punto de la
membrana nuclear interna. En el leptoteno, los cromosomas están formados
por dos cromátidas hermanas estrechamente ligadas. Es la etapa donde se
produce la duplicación de la cadena de ADN.
2. Zigonema o Zigoteno
Los cromosomas homólogos comienzan a acercarse hasta quedar
apareados en toda su longitud. Los homólogos quedan finalmente apareados
cromómero a cromó- mero.
La disposición de los cromómeros a lo largo del cromosoma parece estar

determinado genéticamente. Tal es así que incluso utiliza la disposición de
estos cromómeros para poder distinguir cada cromosoma durante la profase I
meiótica.
Los cromosomas homólogos se reconocen entre sí gracias a que los

telómeros de éstos se encuentran anclados en regiones próximas de la
membrana nuclear. Además, el eje proteico central observado en el leptoteno
pasa a desempeñar un papel importante en el apareamiento de las homólogas
al formar los elementos laterales del complejo sinaptonémico, una estructura
proteica con forma de escalera formada por dos elementos laterales y uno
central que se van cerrando a modo de cremallera y que garantiza el perfecto
apareamiento entre homólogos.
52
En el apareamiento entre homólogos también está implicada la secuencia

de genes de cada cromosoma, lo cual no copies evita el apareamiento entre
cromosomas no homólogos.
Además, durante el zigoteno concluye la replicación del ADN (2%

restante) que recibe el nombre de zig-ADN.
En esta fase cada pareja de cromosomas se llama bivalente (dos

cromosomas homólogos unidos) o tétrada (cromátidas muy espiralizadas
unidas por quiasmas o centrómeros).
3. Paquinema o Paquiteno
Una vez que los cromosomas homólogos puros están perfectamente
apareados formando estructuras que se denominan bivalentes se produce el
fenómeno de sobrecruzamiento (crossing-over) con recombinación genética,
esto es, el intercambio de material genético entre los cromosomas homólogos
de cada pareja.
La recombinación genética está mediada por la aparición entre los dos

homólogos de una estructura proteica de 90 nm de diámetro llamada nódulo
de recombinación, o complejo sinaptonémico. En él se encuentran las enzimas
que median en el proceso de recombinación.
Durante esta fase se produce una pequeña síntesis de ADN, que

probablemente está relacionada con fenómenos de reparación de ADN ligados
al proceso de recombinación.
4. Diplonema o Diploteno
A continuación, los cromosomas homólogos se separan entre sí
deshaciendo de este modo el complejo sinaptonémico que habían formado
para el sobrecruzamiento. Se aprecia después que no quedan separados
totalmente, sino que quedan los antiguos nódulos de recombinación que en
esta fase ya pasan a llamarse "quiasmas".
5. Diacinesis
Esta etapa apenas se distingue del diploteno. Podemos observar los
cromosomas algo más condensados y los quiasmas. El final de la diacinesis y
por tanto de la profase I meiótica viene marcado por la rotura de la membrana
nuclear. Durante toda la profase I continuó la síntesis de ARN en el núcleo. Al
final de la diacinesis cesa la síntesis de ARN y desaparece el nucléolo.
− Prometafase meiótica I. Al final de esta fase, la membrana nuclear y

el nucléolo desaparecen totalmente y empieza la unión de las
parejas de cromosomas a los microtúbulos cinetocóricos.
53
− Metafase meiótica I. Los cromosomas se ubican en el plano

ecuatorial del huso y comienzan a desplazarse hacia los polos
− Telofase meiótica I. Es la separación final en dos células hijas.
3.3.2.2 Segunda división meiótica- Meiosis II

En la meiosis II y por una división celular mitótica, se producirá
disyunción de las cromatides hermanas y la segregación de cada una de ellas
a un gameto maduro.
El gran número de combinaciones genéticas transmisibles a la

descendencia de una determinada pareja es el resultado del intercambio de
material genético entre cromosomas homólogos, que, a su vez, irán a parar a
un gameto u otro simplemente por azar.
En la especie humana, con 23 pares de cromosomas, el número de

posibles combinaciones por esta segregación al azar en una célula germinal es
de 8.388.608, y por lo tanto, el número de combinaciones posibles en el
descendiente de una determinada pareja será de 8.388.608 x 8.388.608, y
éste número será aún multiplicado por el efecto del intercambio genético
(crossing over) entre cromosomas homólogos durante su emparejamiento.
(De una célula se forman 4 con mezcla de contenido genético)
- Profase. Los cromosomas se hacen aparentes. La membrana nuclear

tiende a desaparecer, los centríolos (uno se divide, dos quedan igual)
emigran a los polos. Finalmente, el centríolo se pega a la membrana.
- Metafase. Se forma el huso acromático (a partir del nucleolo y la

carioteca) y se fija en los asteres. Se ponen los cromosomas en el
centro celular (por pares). Hasta aquí, esto se llama placa ecuatorial
o estrella madre. Los cromosomas se acomodan por parejas (por lo
del material duplicado); así se duplica a sí mismo con material
genético sencillo (así se tienen 92 cromosomas). El huso acromático
se rompe por el centro y las fibrillas se tensan, jalando hacia un
polo. Pasa una para en cada lado (se repite así con todos).
- Anafase. Se forma la estrella hija (una para cada célula) con los
cromosomas en cada polo. Así se va formando el material
cromosómico. Reaparecen la carioteca, el centríolo (al desaparecer el
aster); se hacen visible los nucleolos y el centríolo comienza a
moverse al núcleo.
- Telofase. Se reconstruye el núcleo. Se empieza a condensar el

protoplasma y se empiezan a tomar los organelos. Así se formarán 2
células hijas con propios centríolos, membranas, organelos, etc.
54
Representación de la primera y
segunda división meiótica
Representación esquemática de la
división meiotica (solo dos cromosomas
representados en blanco y negro según
su origen paterno o materno) mostrando
el momento del crossing over entre dos
cromosomas homólogos (recombinación)
55
3.3.2.3 Diferencias fundamentales de las meiosis en ambos sexos

En síntesis, el proceso es el mismo en los sexos masculino y femenino,
pero existen algunas diferencias en la cinetica del mismo que nos permitirán
explicar algunos mecanismos hereditarios, como la herencia de las
enfermedades mitocondriales, o las diferencias en las tasas de mutación tanto
para las trisomías como para las mutaciones dependientes del sexo.
La gametogénesis es un proceso meiótico que tiene la finalidad de

producir células sexuales o gametos, los cuales, como ya sabemos, son
haploides y participan en el proceso de reproducción. Este proceso se efectúa
en el interior de las gónadas y se inicia en células sexuales no diferenciadas y
diploides, que en los animales se llaman espermatogonias y ovogonias.
La gametogénesis humana se inicia en la etapa de pubertad, que en el

hombre se alcanza aproximadamente entre los 10 y 14 años de edad y se le
denomina espermatogénesis. En la mujer, la producción de gametos u
ovogénesis se inicia al tercer mes del desarrollo fetal y se suspende en profase
I de leptoteno, esta meiosis se reinicia entre los 10 y 12 años de edad, que es
cuando presentan primer ciclo menstrual.
Los espermatozoides se forman en el interior de los testículos,

específicamente dentro de los túbulos seminíferos. Las paredes de estos
túbulos se encuentran tapizados de espermatogonias, las cuales, por meiosis,
se transforman en espermatozoides. La espermatogénesis, tiene una duración
de aproximadamente 74 días y se efectúa en tres etapas:
- Crecimiento de la espermatogonia
- Meiosis
- Metamorfosis de la célula
resultante
Meiosis en el sexo femenino y masculino
56
3.3.2.4 Espermatogénesis
La espermatogonia entra en un período de crecimiento que dura
aproximadamente 26 días y se transforma en un espermatocito de primer
orden.
El espermatocito de primer orden entra a la primera división meiótica

originando dos espermatocitos de segundo orden.
Los espermatocitos de segundo orden entran a la segunda división

meiótica y originan cuatro células haploides llamadas espermatidas.
Cada espermátida entra a un proceso de metamorfosis o diferenciación

llamado espermiogénesis y se convierten en espermatozoides. El paso de
espermatocito primario hasta espermatozoide maduro requiere de 48 días.
3.3.2.5 Meiosis en el sexo femenino y fecundación

En el tejido gonadal femenino, la primera división meiótica se inicia en el
periodo embrionario pero queda estancada antes de llegar a la segregación de
los cromosomas al primer gameto haploide; es decir, los ovocitos
embrionarios son diploide y su material genético esta duplicado. Después del
nacimiento, muchos ovocitos degeneran mientras otros aumentaran de
volumen, pero su núcleo permanecerá en reposo hasta la pubertad. A partir de
este momento, durante la primera mitad del ciclo menstrual y por acción de la
hormona luteinizante, algunos ovocitos finalizaran la primera meiosis antes de
que llegue el momento de la ovulación.
Los productos resultantes serán: un ovocito apto para ser fecundado

(haploide, pero con su material genético duplicado; es decir, los 23
cromosomas estarán formados aún por dos cromatides) y el primer cuerpo
polar. Tras la ovulación, la fecundación se llevara a cabo en la trompa de
Falopio y en este momento finalizara la segunda división meiotica, cuyos
resultados serán un pro núcleo haploide y con dotación genética única y el
segundo cuerpo polar. La fusión de ambos pro núcleos (ovular y espermático)
dará lugar a la primera célula del cigoto diploide.
Como conclusión, las diferencias fundamentales entre ambos sexos

serán:
− En los varones los cuatro productos de la meiosis se convertirán

en células germinales aptas para la fecundación
− En las mujeres solo uno de los cuatro productos de la meiosis se

convertirá en un ovocito maduro apto para ser fecundado; los
restantes se perderán, y por lo tanto el ovocito maduro
57
transmitirá al cigoto la totalidad de los componentes del

citoplasma, entre ellos las mitocondrias y el ARN mensajero.
− En las mujeres el proceso de división celular a nivel de tejido

gonadal ha finalizado en el momento del nacimiento y solo queda
por completar la meiosis que dará lugar a los óvulos maduros. En
el varón este proceso no se interrumpe con el nacimiento, sino
que continúa con toda su vida adulta. El número de divisiones
celulares que preceden a la formación del espermatozoide
maduro es muy superior al número de divisiones celulares que
han precedido la formación de un ovulo. Por ello las mutaciones
genéticas que dependen simplemente de un error en la división
celular experimentarán un aumento con la edad en sexo
masculino, pero no en el femenino, mientras que las mutaciones
producidas al cesar la división celular aumentarán con la edad en
sexo femenino, pero no en masculino.
Esquema representativo de la fecundación y primera división
58
UNIDAD TEMÁTICA IV
GENÉTICA HEREDITARIA.
LOS CROMOSOMAS
4.1 Los cromosomas. Sus características

Los cromosomas fueron descubiertos por Karl Wilhelm von Nägeli en
1842. En 1910, Thomas Hunt Morgan describió a los cromosomas como los
portadores de los genes. El nombre de cromosoma les fue dado por Wilhelm
von Waldeyer en 1889 (cuerpo coloreado), por la intensidad con la que fijaban
determinados colorantes al ser teñidos para poder observarlos al microscopio
Los cromosomas son los portadores de la información en los eucariotes.

Son estructuras celulares formadas por 35% DNA, 60% proteínas y 5% de
RNA encargadas de transmitir los caracteres hereditarios de una célula a otra
.Constan de una serie de genes y se presentan en pares (homólogos). La
identificación de cada par cromosómico se basa en su morfología y sobre todo
en los patrones de tinción obtenidos mediante las técnicas de bandas claras y
oscuras Aunque se parezcan en apariencia, los diferentes cromosomas varían
en tamaño y forma.
Cada cromosoma puede tener cientos de miles de genes (hombre aprox.

100.000).
El ciclo vital de la célula se diferencia en un período de estabilidad

denominado interfase y uno de división o mitosis. En el primero, las moléculas
de ADN, asociado a algunas proteínas y a las de ácido ribonucleico, ARN,
aparecen como una masa de estructura indefinida, denominada cromatina.
Cuando la división va a comenzar, la cromatina se hace compacta. Ello es
debido a que el ADN duplica su conformación molecular y adopta una
configuración en espiral en dos secuencias sucesivas. El resultado final de la
comparación son los cromosomas, con forma de bastoncillos que poseen una
constricción denominada centrómero, en posición central, que los divide en
dos brazos. Cada cromosoma está compuesto de dos fibras longitudinales
unidas por el centrómero. Las unidas aisladas se llaman cromátidas y
representan dos hebras idénticas del ADN duplicado.
Cada cromosoma contiene una única molécula de ADN. Si se lo estira a

su longitud completa, la molécula de ADN de un cromosoma humano estaría
entre 1,7 y 8,5 centímetros de largo, dependiendo del cromosoma.
Si una molécula tan larga y finita flotara libremente en la célula, sería un

desastre para la información genética precisa contenida en el ADN. La
molécula se enrollaría toda en un nudo y probablemente se rompería en
fragmentos por su fragilidad. Esos fragmentos se volverían a juntar en un
orden incorrecto y todas las instrucciones genéticas se mezclarían causando
un caos en la célula.
61
Pero las proteínas de los cromosomas previenen el caos. Las proteínas

mantienen al ADN empaquetado en una forma ordenada y compacta. En el
cromosoma las proteínas son el empaquetado y el ADN es el contenido del
paquete.
Generalmente, los cromosomas están condensados solo en la preparación

para la división celular. El resto del tiempo, algunos fragmentos están
relajados para que el ADN pueda cumplir la función de comunicar las
instrucciones hereditarias al resto de la célula.
Esquema del empaquetamiento

de la hebra de ADN, formando
la cromatina y los cromosomas.
Los cromosomas vienen de a pares. Los miembros del par, o cromosomas

homólogos, tienen la misma forma, tamaño y el mismo patrón de bandas. Las
células humanas contienen 23 pares de cromosomas homólogos.
Normalmente los cromosomas no se pueden ver con un microscopio

óptico, pero durante la división celular se condensan lo suficiente como para
poder ser fácilmente analizados a 1.000 aumentos
Como ya hemos dicho los cromosomas están constituidos por ácido

desoxiriboonucleico (ADN) dispuesto de una manera especial, que da a los
cromosomas su forma y les dota de sus características funcionales. En 1953,
los trabajos de Watson y Crack aclararon la compleja estructura del ADN. Este
consta de seis partes y para su comparación nos serviremos, como símil de
comparación, de la escalera de mano. Las partes largas y rectas, los laterales,
la componen el fosfato y un azúcar, desoxirribosa. Entre estos laterales están
los travesaños, formados por cuatro bases nitrogenadas: dos purinas (adenina
y guanina) y dos pirimidinas (citosina y timina). La adenina, que se halla fijada
a uno de los laterales de la escalera, se une a la timina proveniente del otro
lateral, formando entre ambas un travesaño. La guanina, unida a la citosina,
forma otro travesaño. Los tramos de esta escalera de ADN están formados por
las moléculas de estas bases, ocupando cada una de ellas la mitad del tramo.
62
Estos tramos de purinas y

pirimidinas pueden sucederse los unos
a los otros en una secuencia
cualquiera, siendo las permutaciones
y combinaciones de los mismos casi
ilimitadas. Si tomamos un conjunto de
15 tramos los podremos ordenar en
más de un billón de agrupaciones
diferentes.
La escalera existente en un
cromosoma es enormemente larga. Si
la extendiésemos ocuparía varios
centímetros; además, hallaríamos en
esta extensión varios millones de
travesaños. Las posibilidades de
ordenación y reordenación de estos
tramos son tan elevadas que sale de Representación esquemática del ADN
nuestra mente. La probabilidad que
dos personas tengan la misma secuencia en el orden de los tramos o
travesaños de sus escaleras de ADN es del 1, dividido por 1 seguido de 10.000
ceros.
Esta escalera no está siempre extendida en toda su longitud. Está divida

en segmentos de una manera similar a las escaleras de los bomberos. Puede
extenderse o bien replegarse reduciendo su tamaño, de una manera
semejante a lo que ocurre cuando estas escaleras se disponen para su
traslado. Cada segmento tiene a su vez gran número de travesaños, alrededor
de unos 3.000, y constituye una unidad de función dentro del cromosoma, El
gen.
Por lo tanto, el cromosoma es una serie de segmentos de ADN,

dispuestos el uno sobre el otro; cada segmento es similar a una escalera
compuesta de númerosos travesaños y constituye un gen. Un cromosoma
determinado, puede poseer alrededor de 15.000genes.
Sabemos que estos segmentos de ADN, peculiares en su ordenación en

cada individuo, predeterminan la forma en que las células de este individuo
crecerán, se desarrollarán y funcionarán. Las pequeñas diferencias que
siempre existen, ya que las posibilidades de similitud son tan remotas, hará
que las células de una persona sean diferentes en su funcionalismo a las de
cualquier otra que haya existido o exista en el transcurso de la humanidad.
Las escaleras de ADN de nuestras células son, por tanto, únicas en su
63
ordenación; constituyen nuestros genes, exclusivos para cada uno de

nosotros, y forman en definitiva el molde de nuestras existencias.
Esquema representativo del modo de desplegarse y condensarse

del ADN y su integración en el cromosoma
Imaginemos a nuestras largas escaleras de ADN extendidas en cada uno

de los cromosomas de una célula en reposo, e imaginemos que están recién
pintadas, con la pintura fresca; teniendo la adenina, timina, guanina y citosina
diferentes colores. Cada travesaño será bicolor, ya que dos bases se unen
para formar el escalón del nucleótido. Supongamos que otra escalera sin
pintar la dejamos junto a la anterior, de forma tal, que la pintura fresca deje
su marca en la escalera nueva y sin pintar. Se obtendrá una copia de la
primera en la segunda de la ordenación del color y, por tanto, de los
nucleótidos. Una cosa similar ocurre en la célula. El ácido ribonucleico (ARN)
se pone en contacto con la molécula de ADN en el interior del núcleo y
similarmente a un mensajero lleva la clave genética a los ribosomas. En este
lugar, sirviéndose de la clave a manera de un molde, se elaboran las proteínas
y enzimas de la célula. En el hombre 20 aminoácidos se combinan en unas
1.000 formas diferentes, según el dictado de la clave genética, para formar las
proteínas. A medida que las células se van dividiendo, esta clave genética
queda preservada en los cromosomas para transmitir el mismo tipo de
información a las células hijas y así sucesivamente a las generaciones
siguientes.
Bajo el microscopio, los cromosomas se ven como estructuras delgadas y

alargadas, agrupados en lo que llamamos mitosis. Tienen un brazo corto y
otro largo separados por un estrechamiento o constricción primaria, llamada
64
centrómero. El brazo corto se designa como p y el largo como q. El

centrómero es el punto de unión del huso mitótico y es parte integral del
cromosoma. Es esencial para el movimiento y segregación normales del
cromosoma durante la división celular. Los cromosomas metafásicos humanos
presentan tres formas básicas y se pueden clasificar de acuerdo con la
longitud de los brazos corto y largo, así como por la posición del centrómero.
Los cromosomas metacéntricos tienen los brazos corto y largo de
aproximadamente la misma longitud, con el centrómero en el punto medio.
Los cromosomas submetacéntricos tienen los brazos corto y largo de
longitudes desiguales, con el centrómero más próximo a uno de los extremos.
Los cromosomas acrocéntricos tienen el centrómero muy cerca de un extremo,
con un brazo corto muy pequeño. Con frecuencia tienen constricciones
secundarias en los brazos cortos, conectando trozos muy pequeños del ADN,
llamados tallos y satélites, al centrómero. Los tallos contienen genes que
codifican el RNA ribosómico.
El idiograma es básicamente un "mapa cromosómico" que muestra la

relación entre los brazos corto y largo, el centrómero (cen) y, en el caso de
cromosomas acrocéntricos, los tallos y satélites. También se ilustran los
patrones de bandas específicos. Cada banda se numera para ayudar en la
descripción de reorganizaciones.
Se han estandarizado los modelos y la nomenclatura para definir los

mapas de posición para permitir a los cito-genetistas comunicarse y archivar
información con fines médicos. La numeración comienza desde el centrómero
y continúa hacia fuera hasta el final de cada brazo. Los brazos se dividen
convencionalmente en un número de regiones para reconocerlas más
fácilmente "land-mark", y las bandas se numeran secuencialmente cada una.
Las Sub-bandas se nombran utilizando un sistema decimal, por ejemplo en la
Figura 2, la banda donde está el asterisco es: 21q22.3
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
32.1.1 Autosomas
En 1912 Von Winiwater señaló que había 47 cromosomas en total. Era un
trabajo correcto y se acercó a la verdad. En 1923, Painter indico que el
número correcto era de 48 cromosomas; este concepto es el que prevaleció de
una manera errónea en los treinta y tantos años siguientes.
En 1956. Tijo y Levan, demostraron, sin ningún género de duda, que el

número real de cromosomas era de 46. En el núcleo de cada célula hay 23
pares de cromosomas o 46 cromosomas en total. La otra parte del ADN que
contienen las células se encuentra en las mitocondrias, las cuales tienen genes
76
importantes en su propia hebra de ADN, denominada en ocasiones "el

cromosoma número 47”.
Las células somáticas humanas normales tienen 46 cromosomas: 22

pares de cromosomas homólogos o autosomas. Por conveniencia, los
científicos han enumerado los autosómicos en pares desde el 1 hasta los 22 y
dos cromosomas sexuales. A esto se le llama el número diploide.
Cada cromosoma está dividido por el centrómero en dos brazos: el brazo

corto (brazo p) y el brazo largo (brazo q). Por convenio, el brazo p ocupa el
lugar de arriba en las representaciones.
Los brazos de cada cromosoma terminan (pter, qter) en los telómeros,

donde se encuentra conservada una alta secuencia génica repetitiva, la cuál
inhibe fusiones cromosómicas terminales, y es muy importante para la unión
de los cromosomas a la membrana nuclear, particularmente durante la
meiosis. Se piensa que los telómeros disminuyen de tamaño con la edad
celular.
4.1.2 Cromosomas sexuales

En los humanos uno de los pares de cromosomas homólogos son
distintos al resto, realizando la determinación genética del individuo. A este
par de cromosomas se les llama cromosomas sexuales' o heterocromosomas,
determinándose el sexo por la proporción de los dos cromosomas homólogos.
El sistema de determinación XY, propio del ser humano, las mujeres

tienen dos cromosomas X (46,XX) mientras que los varones tienen un X y un
Y (46,XY). Las mujeres darán gametos iguales con cromosoma X, sexo
homogamético. Los hombres darán dos tipos de gametos, uno con el
cromosoma X y otro con el cromosoma Y Las células germinales (óvulo y
espermatozoide) tienen 23 cromosomas: una copia de cada autosoma más un
solo cromosoma sexual. A esto se le llama el número haploide.; existe un 50%
de probabilidad de que en la fecundación, al unirse los gametos, resulte una
combinación XX (hembra) o XY (macho) O sea se hereda de cada progenitor
un cromosoma de cada par autosómico y un cromosoma sexual. Las madres
sólo pueden aportar un cromosoma X a sus hijos e hijas, mientras que los
padres pueden aportar bien un X (a sus hijas) o bien un Y (a sus hijos).
La evolución ha influenciado el proceso de diferenciación cromosómica ya

que originalmente ambos cromosomas eran homólogos. El dimorfismo se
estableció a expensas de un solo miembro del par que acumuló los factores
necesarios para el desarrollo del sexo heterogamético (cromosoma Y). En los
últimos años se han reconocido genes en el cromosoma Y que participan en
77
crecimiento, maduración ósea, desarrollo testicular y espermatogénesis. Sin

embargo, el hallazgo más trascendente es la localización del gen responsable
de la diferenciación testicular (SRY) en la porción distal del brazo corto de este
cromosoma. Se ha demostrado en humanos que ambos cromosomas
comparten una región homóloga en el extremo distal de sus brazos cortos
denominada región pseudoautosómica.
En el cromosoma no se han observado cambios filogenéticos importantes

y se ha preservado en las diferentes especies. Sin embargo, uno de los
fenómenos más importantes en genética evolutiva es la inactivación de uno de
los cromosomas X en individuos femeninos (XX), proceso que mantiene el
equilibrio génico en ambos sexos al igualar el contenido de ADN cromosómico
activo. La inactivación del cromosoma X resulta en la formación del corpúsculo
de Barr o cromatina X que se observa en los núcleos de células femeninas en
interfase.
En 1961, Lyon postuló una hipótesis en la que sugiere que

tempranamente en la embriogénesis uno de los cromosomas X en la mujer se
inactiva haciendo que la relación autosomas- sexocromosomas sea igual que
en el hombre. En las células somáticas, el proceso de inactivación ocurre al
azar y es clonal pudiendo inactivarse el X materno o paterno. No obstante,
una vez que se establece este evento, todas las células descendientes tendrán
el mismo cromosoma X inactivo. Además del mecanismo de compensación
génica entre individuos XX y XY, el proceso de inactivación ocurre sobre los
cromosomas X supernumerarios generados por errores mitóticos o meiótico
En años recientes se han reconocido los factores básicos que determinan

la inactivación del X en el embrión femenino. Inmediatamente después de la
fertilización ambos cromosomas X son eucromáticos y la primera inactivación
del X, que ocurre en el trofoectodermo, es no al azar y afecta preferentemente
al X paterno. Este mecanismo de inactivación, no al azar, se mantiene hasta el
estadio embrionario de blastocisto tardío cuando se inicia la inactivación al
azar. Sin embargo, la inactivación no es al azar cuando uno de los X es
estructuralmente anormal y en estas circunstancias se preserva el X normal
activo en la recién nacida.
Es importante señalar que durante la meiosis se requiere que ambos

cromosomas X estén activos para asegurar la diferenciación ovárica y la
gametogénesis, lo que implica la reactivación del cromosoma X que
previamente había sido inactivado en las células germinales. En cambio, la
inactivación del único X presente en el espermatocito primario es necesaria
para la espermatogénesis normal ya que la presencia de un cromosoma X
activo parecería interferir con la meiosis.
78
4.2 El cariotipo. Fórmulas cromosómicas

Es el ordenamiento de los cromosomas de una célula metafásica de
acuerdo a su tamaño y morfología. Para poder ver los cromosomas con un
microscopio, es necesario teñirlos. Cuando se los tiñe, los cromosomas
parecen tiras con "bandas" claras y oscuras. La representación gráfica (la
fotografía real de una célula) de todos los 46 cromosomas, en sus respectivos
pares, recibe el nombre de cariotipo. El cariotipo normal de la mujer se escribe
46,XX mientras que el cariotipo normal del hombre se escribe 46,XY. El
análisis estándar del material cromosómico evalúa tanto el número como la
estructura de los cromosomas, con una precisión de más del 99,9 por ciento.
Los análisis cromosómicos en general se realizan a partir de una muestra de
sangre (glóbulos blancos), muestras prenatales, biopsia de piel o alguna otra
muestra de tejido. Los cromosomas son analizados por profesionales de la
salud especialmente capacitados que poseen estudios avanzados en tecnología
citogenética y genética. El término "citogenética" se utiliza para describir el
estudio de los cromosomas.
En un cariotipo, es posible que los cromosomas se vean doblados o

torcidos. Esto es común y se debe a la posición que hayan tenido en el
portaobjetos en el momento en que se tomó la fotografía. Los cromosomas
son estructuras flexibles que se condensan y se alargan durante las diferentes
etapas de la división celular. Si se descifrara todo el ADN que conforma los 46
cromosomas, se encontraría más de 213 cm de ADN en una sola célula.
Los estudios de bandeo extendido o de "alta resolución" implican el

estudio de los cromosomas con una resolución más alta que la del análisis
cromosómico estándar mencionado anteriormente. Los cromosomas están
dispuestos de manera tal que se alargan un poco, por lo que se pueden ver
más bandas. Esto permite observar partes más reducidas del cromosoma e
identificar, de este modo anomalías cromosómicas estructurales más
pequeñas que no pueden ser vistas en un análisis de rutina.
El objetivo de esta práctica es aprender a reconocer los cromosomas

humanos, elaborar un cariotipo a partir de una fotografía y saber determinar
las anomalías cromosómicas más frecuentes.
Para recoger células con sus cromosomas en este estado condensado se

las expone a un inhibidor de la mitosis, que bloquea la formación del huso
mitótico y detiene la división celular en la etapa de metafase.
Se pueden usar distintos tejidos para obtener preparaciones de

cromosomas; por ejemplo, sangre periférica, medula ósea, fluido amniótico y
79
productos de la concepción. Las técnicas específicas difieren según el tejido

usado.
La obtención de cariotipos se basa en el hecho de que las células del

paciente pueden cultivarse in vitro hasta encontrarse en fase de mitosis,
durante la metafase se procede a su fijación para posteriormente teñir la
preparación y estudiarla.
Prácticamente todos los análisis citogenéticos de rutina se realizan sobre

preparaciones cromosómicas que se han tratado y teñido para producir un
patrón de bandas específico de cada cromosoma. Esto permite la detección de
cambios sutiles en la estructura de los cromosomas. El tratamiento de tinción
más común se llama bandeo G. Se dispone de otras técnicas de tinción que
ayudan a identificar anomalías específicas. Una vez que se han obtenido las
preparaciones de cromosomas metafásicos teñidos, pueden examinarse al
microscopio. Típicamente, se observan y cuentan de 15 a 20 células, con un
análisis completo de al menos 5 de ellas. Durante un análisis completo, cada
cromosoma se compara críticamente banda por banda con su homólogo. Es
necesario examinar tantas células para poder detectar un mosaicismo, con
significado clínico.
Tras el análisis al microscopio, se toman imágenes de las células en

metafase que tengan mejor calidad, bien mediante fotografía o por
digitalización de imagen computerizada. Cada cromosoma puede entonces
disponerse en pares de acuerdo con su tamaño y patrón de bandas, formando
un cariotipo. El cariotipo permite al citogenetista examinar aún más en detalle
cada cromosoma en busca de cambios estructurales. Se hace entonces una
descripción por escrito del cariotipo, definiendo el análisis cromosómico.
Los estudios de bandeo extendido o de "alta resolución" implican el

estudio de los cromosomas con una resolución más alta que la del análisis
cromosómico estándar mencionado anteriormente. Los cromosomas en la
profase temprana son mucho más largos y delgados que los cromosomas en la
metafase, por lo que se pueden ver más bandas. Esto permite observar partes
más reducidas del cromosoma e identificar, de este modo, anomalías
cromosómicas estructurales más pequeñas que no pueden ser vistas en un
análisis de rutina
En el cariotipo humano los cromosomas se ordenan de mayor a menor.

Hay cromosomas grandes, medianos y pequeños. Al ordenar los cromosomas
se constituyen 7 grupos atendiendo no sólo al tamaño sino también a la forma
de las parejas cromosómicas, los cromosomas se sitúan alineados por el
centrómero, y con el brazo largo siempre hacia abajo
80
Los grupos que comprende el cariotipo humano son:
4.2.1 Grupo A
El cromosoma 1 es metacéntrico y es el más grande del complemento. En
el brazo corto, cerca del centrómero, suele presentar dos bandas y el resto del
brazo aparece con una tinción más clara por ausencia de bandas.
El cromosoma 2 es submetacéntrico y se distingue porque ambos brazos

tienen muchas bandas, lo que le hace aparecer bastante teñido.
El cromosoma 3 es el más pequeño del grupo, es el más metacéntrico y

sus dos brazos son muy parecidos en bandeo, aunque en la región pericentrica
forma como una “X” oscura bien definida. Banda oscura distal en p que se
aprecia bastante bien.
4.2.2 Grupo B
El cromosoma 4: submetacéntrico, se distingue porque el brazo largo
presenta varias bandas y suele aparecer bastante teñido.
El cromosoma 5: submetacéntrico, tiene una banda oscura

aproximadamente a mitad del brazo corto, y en el brazo largo
aproximadamente a la mitad presenta un bloque más teñidos debido a la
unión de varias bandas seguido de una zona clara que se distingue bastante
bien
4.2.3 Grupo C
El cromosoma 6: submetacéntrico, es el más grande del grupo y eso da
lugar que se confunda a veces con los del grupo B. Tiene un brazo corto con
una banda distal, entre el centrómero y esa banda hay una zona de tinción
muy clara. En el brazo largo podemos observar varias bandas.
El cromosoma 7: submetacéntrico, tiene una banda distal en el brazo

corto muy oscura y en el brazo largo presenta dos bandas muy oscuras y
definidas que lo caracteriza.
El cromosoma 8: submetacéntrico, es de los más difíciles de distinguir,

pues dependiendo de la tinción, más concretamente de su contraste, pueden
aparecer bandas en el brazo largo o no lo mas característico es una banda
subterminal oscura intensa en el brazo largo.
El cromosoma 9: submetacéntrico, se distingue muy bien pues tiene una

banda intersticial bastante grande en el brazo corto y una banda clara en el
brazo largo que divide el brazo en dos parte más oscuras..
81
El cromosoma 10: submetacéntrico es de los más sencillos de

determinar, ya que es el único del grupo que posee 3 bandas oscuras muy
bien definidas en el brazo largo, siendo la más próxima al centrómero más
intensa que las otras dos.
El cromosoma 11: submetacéntrico, tiene una banda clara ancha en el

brazo largo próxima al centrómero seguida de una banda oscura y terminando
en banda clara.
El cromosoma 12: submetacéntrico, tiene el brazo corto más pequeño de

su grupo (grupo C). En el brazo largo tiene una banda oscura ancha para
terminar en una más clara.
4.2.4 Grupo D
El Grupo D es el más fácil de distinguir de los veinte que quedan por
colocar, ya que está formado por 6 cromosomas acrocéntricos, medianos y
satelizados, es decir que si los aislamos de los que nos quedan serían los
siguientes:
El cromosoma 13: acrocéntrico, presenta una banda cerca del

centrómero y luego dos bandas oscuras que a veces aparecen juntas en la
zona más distal pero sin llegar a ser teloméricas.
El cromosoma 14: acrocéntrico, tiene dos bandas en el brazo largo, una

cerca del centrómero y otra distal bastante oscura.
El cromosoma 15: acrocéntrico, se distingue porque posee una banda

hacia la mitad del brazo largo seguida de una zona clara que termina
oscureciéndose un poco
4.2.5 Grupo E
El cromosoma 16: submetacéntrico, es el más grande de los pequeños,
su centrómero es muy oscuro y puede tener variaciones de tamaño sin que
ello comporte ninguna anomalía presentando dos bandas mas teñidas en el
brazo largo
El cromosma 17: submetacéntrico, y presenta una banda clara ancha en

el brazo largo terminando en una banda mas oscura.
El cromosoma 18: submetacéntrico, es el que tiene el brazo corto más

pequeño del grupo y presenta dos bandas en el brazo largo.
82
4.2.6 Grupo F
El cromosoma 19: metacentrico, cromosoma muy claro, el brazo corto es
mas claro que el brazo largo que presenta una banda algo teñida. El
centrómero es muy oscuro
El cromosoma 20: metacentrico, tiene una banda oscura en el brazo

corto que hace que este parezca más oscuro que el brazo largo
4.2.7 Grupo G
Este grupo es quizás el más famoso porque tiene los cromosomas más
pequeños y por su presencia en las alteraciones más frecuentes de la especie
humana. Para distinguir un par cromosómico de otro hay que fijarse en la
distinta tinción de la zona pericentromérica.
El cromosoma 21: acrocéntrico, presenta una banda oscura de aspecto

arriñonado en el brazo largo, este cromosoma como todos los acrocéntrico
puede aparecer con satélites
El cromosoma 22: acrocéntrico, a bésese la aprecia una banda hacia la

mitad del brazo largo. Este cromosoma es un poco más grande que el 21
Por acuerdo los cromosomas sexuales X e Y se separan de sus grupos

correspondientes y se ponen juntos aparte al final del cariotipo.
El cromosoma X: submetacéntrico, es fácil de distinguir porque tiene un

brazo corto relativamente grande con una banda en posición intermedia de
ese brazo. Además en el brazo largo tiene una banda que es equidistante del
centrómero de la banda del brazo corto, el resto del brazo largo suele
aparecer menos teñido, aunque dependiendo del contraste de la tinción puede
aparecer alguna banda tenue al final
El cromosoma Y: acrocéntrico, suele presentarse bastante teñido,

distinguiéndose a veces una banda ancha distal en el brazo largo.
La fórmula cromosómica se establece citando primero el número total de

cromosomas seguido por la dotación de cromosomas sexuales (XX para la
mujer y XY para el varón) y finalmente la descripción de las posibles
anomalías, según unas normas internacionalmente aceptadas y cuyas
abreviaturas se citan en la lista siguiente:
p brazo corto
q brazo largo
p ter extremo del brazo corto
83
q ter extremo del brazo largo
cen centrómero
h región heterocromática
del deleción
der derivado de un cromosoma reestructurado
dic dicéntrico
dup duplicación
i isocromosoma
ins inserción
inv inversión
mat origen materno
pat origen paterno
r cromosoma en anillo
t traslocación
../.. mosaicismo
+/- antes del número de un determinado cromosoma, indica ganancia o

pérdida de ese cromosoma completo
+/- después del número de un determinado cromosoma, indica

ganancia o pérdida de una parte de dicho cromosoma
mar cromosoma marcador
fra locus frágil
ter Terminal
Ejemplos:
46, XX Cariotipo femenino normal
46, XY Cariotipo masculino normal
47, XY,+21 Varón afecto de síndrome de Down
46, XX, 9qh+ Mujer con material adicional en la región heterocromatica

del brazo largo del cromosoma 9 (sin expresión fenotípica)
45, X Monosomia X (síndrome de Turner)
46, XX/46, XX+18 Mujer afecta de una trisomía 18 en mosaico
84
46, XX, 4p- Mujer portadora de una deleción del brazo corto del
cromosoma 4
46, XY,-15,der(15),t(10;15)(q25;q26)mat Varón afecto de trisomía parcial del

cromosoma 15 producto de una
traslocación no compensada. Un
cromosoma 15 normal ha sido
sustituido por un derivado de una
traslocación entre los brazos largos de
los cromosomas 10 y 15 de origen
materno.
Metafase
85
Metafase
Metafase de cromosoma estándar
86
Metafase de alta resolución
Núcleo en prometafase
87
88
89
90
91
92
UNIDAD TEMATICA V
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
5.1 Anomalías cromosómicas

Las anomalías cromosómicas son mutaciones del material genético que
implican a grandes zonas del cromosoma y que, por tanto, son visibles al
microscopio óptico.
Mediante técnicas de alta resolución, se pueden observar deleciones y

duplicaciones de 2.000 a 3.000 kb de la cadena de ADN.
Tomando la distancia de Nueva Cork a Londres como la longitud total del

ADN haploide, la anomalía cromosómica más pequeña observable
correspondería a 8 Km. y el promedio de tamaño de un gen seria de 15m.
Las anomalías cromosómicas pueden afectar al número de cromosomas o

a su estructura, así como a los cromosomas sexuales o a los autosomas.
Su efecto en el fenotipo es consecuencia del desequilibrio producido, y se

relaciona más con la alteración del dopaje génico y de las funciones
reguladoras que con defectos estructurales de los genes implicados.
En términos generales, las anomalías autosómicas tienen consecuencias

fenotípicas más graves que las anomalías gonosómicas y las deleciones son
mas graves que las duplicaciones.
Las alteraciones fenotípicas que producen las anomalías autosómicas son

retraso mental, malformaciones congénitas múltiples, rasgos dismórficos y
retraso de crecimiento pre y pos natal, dependiendo su gravedad de la
cantidad de material genético implicado.
Los cromosomas sexuales presentan una gama mayor de anomalías

viables que los autosomas y su principal rasgo característico son las
alteraciones en desarrollo de los órganos sexuales, mientras que el retraso
mental no existe o es ligero.
Generalmente, las anomalías cromosómicas se dan por un error durante

el desarrollo de una célula espermática u óvulo. Él por qué de estos errores es
un misterio. Pero, hasta donde se sabe, nada de lo que haga o deje de hacer
cualquiera de los padres antes o durante su desarrollo puede ocasionar una
anomalía cromosómica en su hijo.
Las células reproductoras (óvulo y célula espermática) tienen solamente

23 cromosomas individuales. Cuando estas células se unen y empieza el
embarazo forman un óvulo fertilizado con 46 cromosomas. Sin embargo a
veces algo sale mal antes de que comience el embarazo. En el proceso de
división celular, se produce un error que hace que una célula espermática u
óvulo termine con un número de cromosomas mayor o menor que lo normal.
95
En el momento en el que esta célula (con una cantidad incorrecta de

cromosomas) se une con un óvulo o célula espermática normales, el embrión
sufre una anomalía cromosómica. Además a pesar de que una persona tenga
la cantidad normal de cromosomas, puede ocurrir que pequeños segmentos de
uno o más cromosomas se eliminen, inviertan, dupliquen, se intercambien con
parte de otro cromosoma o alteren su ubicación normal.
Las anomalías cromosómicas pueden ser hereditarias, aunque la gran

mayoría se producen de novo por errores de meiosis durante la
gametogénesis. La no-disyunción meiótica es el mecanismo que conduce a la
génesis de las distintas trisomías y monosomías. Los errores post-cigóticos
son menos frecuentes y conducen a la formación de mosaicos (presencia de
dos o más líneas celulares procedentes del mismo cigoto) cuya expresión
fenotípica varía en función de los cromosomas involucrados y de la proporción
de líneas anormales.
No todas las anormalidades cromosómicas son visibles utilizando

métodos estándar de análisis cromosómico. Las anormalidades citogenéticas
que afectan a los subtelómeros (los extremos de los cromosomas) típicamente
aparecen como cariotipos normales. El estudio de anormalidades
subteloméricas es posible utilizando un conjunto completo de sondas
subteloméricas FISH. El análisis subtelomérico puede estar indicado en
individuos con autismo y rasgos dismórficos, en casos de múltiples hijos
afectados, y cuando existe una historia familiar de abortos recurrentes.
El exceso o pérdida de un cromosoma, o parte del mismo, se asocia

comúnmente a alteraciones severas en el desarrollo embrionario o fetal, y la
mayoría de nácidos vivos con anomalías cromosómicas sufrirán defectos
físicos y funcionales, o retraso mental importante.
Con frecuencia los embriones que tienen una cantidad incorrecta de

cromosomas no sobreviven. En estos casos, la mujer embarazada tiene un
aborto espontáneo, casi siempre sin saberlo. Hasta el 70 % de los abortos
espontáneos producidos durante el primer trimestre del embarazo se dan por
anomalías cromosómicas.
5.1.1 Anomalías numéricas

Se producen como consecuencia de errores en el reparto o segregación
de los cromosomas durante la división celular meióticamo mitótica.
5.1.1.1 Aneuploidias
Son las más frecuentes. Cuando el número de cromosomas no es
múltiplo exacto de n
96
Su origen sería una mal segregación de los cromosomas durante la

meiosis, debido a una no-disyunción o a un retraso en la anafase, dando lugar
a gametos disómicos o nulisómicos que al ser fecundados por un gameto
normal darían lugar a individuos trisomicos o monosomicos.
El fallo puede ocurrir en la primera o segunda división meiótica.
La no-disyunción también puede ocurrir en cualquier división celular

somática o mitosis; si esto ocurre, en las primeras fases del desarrollo
embrionario dará lugar a un individuo mosaico, con presencia de dos o más
líneas celulares con complementos cromosómicas distintos. Existen dos
posibles orígenes
a) A partir de un cigoto normal con 46 cromosomas y en una de las

primeras divisiones mitoticas tiene lugar una no-disyunción,
produciéndose dos o tres líneas celulares (normal, trisomia y
monosomia). Generalmente, la línea monosomica desaparece
debido a que no es viable.
b) A partir de un cigoto normal, generalmente una trisomía, en una

de las primeras divisiones pierde uno de los cromosomas
triplicado dando lugar a una célula diploide. Según el cromosoma
perdido, la línea celular puede un cromosoma de cada progenitor,
o puede que los dos sean del mismo, dando lugar a una disocia
uniparental, que, dependiendo del momento meiotico donde se
ha producido el gameto disómico, pueden ser idénticos o distintos
(isodisomiao heterodisomia) El segundo mecanismo es el mas
frecuente; parece que ocurre en el 80% de los casos de mosaico
La línea celular trisómica puede quedar restringida a un tipo de tejido,

por ejemplo, tejido extraembrionario, dando lugar a un mosaico confinado a
97
placenta con un embrión cromosómicamente normal, que en algunos casos ha

sido asociado a un retraso de crecimiento intrauterino.
No se conoce la causa de la no-disyunción meiótica, pero se sabe que su

frecuencia se eleva al aumentar la edad de la madre. Otros factores que
pueden influir son las radiaciones, las infecciones virales o que exista una
tendencia familiar
- Las trisomías (47 cromosomas) pueden afectar a cualquier

cromosoma. Así en abortos espontáneos se han descrito trisomía
de todos los cromosomas excepto del 1. Pero solamente
sobreviven hasta llegar a término un número importante de
trisomías 21, algunas de las trisomías 13,18 y 8 y la mayoría de
las que implican los cromosomas sexuales.
- Las monosomías (45 cromosomas) son mucho mas letales y,

salvo casos excepcionales, solamente llegan a nacer algunas de
las monosomías X.
- Los mosaicos presentan cuadros clínicos parecidos a los no

mosaicos, pero algo más leves, dependiendo del porcentaje de
células anómalas.
5.1.1.2 Poliploidias
Cuando el número de cromosomas es un número exacto de n y no
excede de 2n. Las poliploidias pueden presentarse por:
• Errores ocurridos durante la formación de los gametos.
• Fenómenos ocurridos durante la fecundación.
• Errores durante las divisiones celulares que acompañan a la

embriogénesis.
Las poliploidias aparecen frecuentemente por el mecanismo de

endorreplicación. En la endorreplicación no se produce la división del
citoplasma después de la replicación (duplicación o copia) de los cromosomas.
Entonces se generan gametos diploides, en lugar de los haploides normales.
La unión de un gameto diploide con un gameto haploide normal originará un
zigoto triploide.
- Triploidias (69 cromosomas o 3n), la mayoría se producen a partir

de la fecundación simultanea de un ovulo haploide por dos
espermatozoides haploides. El resultado es un zigoto que
contiene tres series de cromosomas haploides. Los recién nácidos
98
triploides tienen muchas malformaciones que ocasionan la muerte

del niño. También pude ser debido a un fallo en una de las
divisiones de maduración de oocito o del espermatozoide, dando
lugar a un gameto diploide (diginio o diandrio). Ocurren en un
2% de las gestaciones, aunque la mayoría son perdidas fetales
- Tetraploidias (92 cromosomas o 4n), en abortos espontáneos se

encuentran asociados a gestaciones anembrionadas.
La tetraploidia puede aparecer en

la primera división celular que sigue a la
fecundación. En este caso la separación
de los cromosomas no va seguida de la
división del citoplasma, dando lugar a
un embrión tetraploide.
Si la tetraploidia ocurre después

de la primera división celular, el
embrión presentará dos líneas celulares
diferentes, una línea diploide normal y
una línea tetraploide (individuo
mosaico).
99
5.1.2 Anomalías estructurales

Las anomalías cromosómicas estructurales se presentan cuando hay un
cambio en la estructura o en los componentes de un cromosoma.
Generalmente el total de cromosomas es normal (46 por célula). Las
anomalías cromosómicas estructurales ocurren cuando se pierde parte del
cromosoma, cuando hay material cromosómico adicional o cuando dos partes
se han intercambiado de lugar. Como consecuencia, esto conduce al exceso o
a la carencia de material genético, lo que provoca algunos defectos
congénitos.
Las roturas iniciales que afectan a nivel del ADN son procesos que
ocurren con frecuencia. Entonces se producen mecanismos de reparación del
ADN. Por diferentes motivos, esta reparación es insuficiente en los Síndromes
de inestabilidad cromosómica.
Lo más frecuente es que la rotura ocurra en una secuencia no codificante,
y no se produzca una mutación como resultado.
La rotura inicial puede ocurrir en cualquier lugar, incluso en los brazos
cortos de los cromosomas acrocéntricos.
No todas las anomalías estructurales tienen efecto en fenotipo. Los
individuos que las presentan equilibradas son clínicamente normales, pero
pueden dar lugar a anomalías desequilibradas en su descendencia. La
gravedad de sus efectos dependerá del tamaño del fragmento desequilibrado y
de los genes implicados en el.
5.1.2.1 Translocaciones Recíprocas

Se produce un intercambio mutuo entre segmentos terminales de los
brazos de 2 cromosomas. No hay pérdida o alteración de los puntos de
intercambio, el reordenamiento nuevo es genéticamente balanceado y
denominado:
• Reordenamiento balanceado.
• Se nombra con una t, seguida entre paréntesis con el número de
los 2 cromosomas, y un segundo paréntesis indicando los puntos
de ruptura (por ejemplo t(9;22) (q34;q11)).
Características:
• Las translocaciones recíprocas en la mayoría de los casos son
reordenamientos balanceados que portan un fenotipo normal.
• En la meiosis, aumentan las segregaciones erróneas
(especialmente cuando se ven involucrados en la translocación
los cromosomas acrocéntricos): Adyacente 1, adyacente 2, o 3: 1
tipo permite abortos, o nácidos con malformaciones. El cigoto con
más desbalances es el que con menos probabilidad conseguirá
que el niño llegue a nacer.
100
• Durante la meiosis, el sobrecruzamiento no tiene consecuencias

en la estructura y morfología de los cromosomas (este no es el
caso de las inversiones y de otros reordenamientos).
• Los reordenamientos pueden ocurrir en los centrómeros,

permitiendo intercambios de todo el brazo.
5.1.2.2 Translocaciones complejas:

Tres, o más roturas
que en dos cromosomas
pueden participar en los
intercambios, dan lugar a
algunos reordenamientos
muy complicados. La
supervivencia, de las
formas balanceadas son
parecidas a las
translocaciones clínicas.
La reciente introducción
de la técnica FISH
(Hibridación in situ
fluorescente) utilizando
sondas painting indica que
las translocaciones
complejas son mucho más
frecuentes de que las que
nos damos cuenta.
En la mitosis no hay mecanismos de transmisión de problemas. Las

translocaciones recíprocas y complejas pueden ocurrir en células somáticas en
algún momento después del nacimiento; en particular son frecuentes en
procesos cancerosos.
101
5.1.2.3 Translocaciones Robertsonianas

Son translocaciones donde se produce la fusión de 2 cromosomas
acrocéntricos muy cercanos al centrómero, lo más frecuente son
translocaciones de los brazos p, causando cromosomas dicéntricos (es decir,
que tienen 2 centrómeros). El reordenamiento cromosómico incluye los brazos
largos de los 2 acrocéntricos, mientras que la mayoría de los brazos cortos se
pierden. Casi siempre, uno de los cromosomas se inactiva, por lo que el
comportamiento de la translocación es como un monocéntrico que no da
problemas de segregación.
El cariotipo que porta una translocación Robertsoniana tiene 45

cromosomas. Sin embargo, se dice que es balanceada, ya que la pérdida de
los brazos cortos no tiene efectos fenotípicos.
Se nombran con una t, seguida entre paréntesis, de los números de cada

uno de los 2 cromosomas seguidos de una q, por ejemplo. t(14q;21q).
Características:
• La fusión de los centrómeros representa la anomalía cromosómica

más común; estas translocaciones han jugado un importante papel en la
especiación.
• El papel de los cromosomas acrocéntricos en la organización

nucleolar favorece las translocaciones Robertsonianas. Las regiones
organizadoras nucleolares (NORs) que están activas en una célula
forman núcleos funcionales. Con frecuencia, dos o más de las fusiones
nucleolares, conducen a que los brazos p de los parentales estén muy
próximos dentro del núcleo, y esto favorecerá la formación de
intercambio entre ellos. La formación de un dicéntrico cercano al
centrómero delecionará las regiones terminales de los brazos cortos de
los acrocéntricos, produciéndose una translocación Robertsoniana
dicéntrica. Sin embargo, en ciertos casos, la presencia de un nucleolo
puede actuar como una barrera física, evitando la unión cercana y
reduciendo la probabilidad de intercambio.
102
103
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106
107
Pueden ocurrir de novo, o ser transmitas a través de varias generaciones.
Son propensas a las malas segregaciones; las translocaciones

Robertsonianas que afectan a los cromosomas 13 y/o 21 producen embriones
viables con trisomías 13 o 21.
La proporción de asociaciones entre varios acrocéntricos en células

humanas es variable, siendo la más frecuente, la translocación 14-21.
108
Las translocaciones Robertsonianas entre homólogos dan lugar siempre a

gametos desbalanceados.
5.1.2.4 Deleciones
Son pérdidas de segmentos de un cromosoma, pueden ser intersticiales o
terminales. El resultado puede conducir a la pérdida de gran cantidad de
material cromosómico. Esta pérdida puede denominarse "monosomía parcial".
Las deleciones son por lo tanto reordenamientos desbalanceados.
Se nombran con del, seguido entre paréntesis con el número de los

cromosomas, y en un Segundo paréntesis se indican el/los punto(s) de ruptura
de la región delecionada (por ejemplo, del (5) (q14q34)); cuando la deleción
es intersticial se indican los 2 puntos de ruptura; cuando la deleción parece
que es terminal se indica sólo 1 punto de ruptura. Una deleción terminal
verdadera podría perder la supervivencia del cromosoma sin el telómero.
109
Durante mucho tiempo, los citogenetistas han creído que esos telómeros
tienen una estructura especial, y son funcionalmente necesarios para la
integridad del cromosoma. Si esto fuera así, las deleciones aparentemente
terminales deberían actualmente ser intersticiales, estando coronadas por el
telómero. La utilización de sondas painting y específicas de telómeros
mediante FISH, han mostrado que esta suposición es correcta.
Las deleciones van asociadas a un fenotipo anormal con múltiples rasgos

dismorficos y retraso mental, ya que, teniendo en cuenta que las delecion mas
pequeña visible es de unos 3.000 kb, estos individuos son monosomicos para
un gran número de genes.
Las características clínicas dependerán, por tanto, del tamaño de la
deleción y de los genes implicados. La mayoría de deleciones son producidas
de novo, y el riesgo de recurrencia no difiere del de la población en general.
Un 10-15% son el resultado de una anomalía equilibrada en uno de los
progenitores, con el riesgo de recurrencia, según el tipo de anomalía de que se
trate.
5.1.2.5 Deleciones constitucionales

Son deleciones en un autosoma: Tienen repercusiones fenotípicas muy
grandes (por ejemplo: del (18p); del (18q); del(4p): Síndrome de Wolf-
Hirschhorn; y del(5p): Síndrome de Cri Du Chat o también llamado Síndrome
de Maullido de Gato; Estas personas no pueden transmitir estas anomalías a la
descendencia. El reordenamiento de novo más frecuente (del 10 al 15 %) de
los casos delecionados vienen de la mala segregación de los reordenamientos
parentales. La deleción puede estar acompañada de trisomías parciales de
otros cromosomas (duplicación/deficiencia)
• Caso especial: Las microdeleciones pueden ser transmitidas (por
ejemplo del (13) (q1400q1409): retinoblastoma).
• Deleción en un gonosoma: Causa diferenciación sexual y
gametogenésis erróneas (excepto las deleciones dístales del cromosoma Yq),
(por ejemplo: del (Xp): Síndrome de Turner).
110
111
112
113
114
46,XX,del (1)(q24;q31)
5.1.2.6 Anillos
Pueden tratarse de sucesos céntricos o acéntricos. Los anillos
transmitidos son siempre céntricos. Un anillo céntrico conlleva la deleción
(normalmente pequeña) de los finales de ambos brazos cromosómicos
(incluidos los telómeros) y unión del segmento medio dentro de la estructura
circular.
Es un reordenamiento desbalanceado, aunque la pérdida del segmento

terminal pueda no estar envuelta en material genético vital, las duplicaciones
que ocurren en los anillos, a menudo conducen a problemas en las mitosis,
acompañadas de continuos cambios en el tamaño y composición del anillo. Si
el intercambio de cromátidas hermanas es seguido de una replicación del
115
cromosoma, el anillo puede formar un anillo dicéntrico, o una pareja de anillos

cerrados que permitirán la unión de la rotura y pérdida en la anafase de la
mitosis. El resultado del ciclo fusión-fisión permite variar el tamaño y las
duplicaciones adicionales y pérdidas de material genético. Por lo tanto, se
pueden producir anillos múltiples.
Si la pérdida de material genético es mínima, los pacientes presentan un

cuadro clínico sin malformaciones mayores y con ausencia o con ligero retraso
mental. Sus características son el bajo peso al nacer y retraso estoponderal
debido a la inestabilidad del anillo. Se le llama el síndrome del anillo y es
independiente del cromosoma que este implicado.
Los casos que presentan un síndrome malformativo y retaso mental

están asociados a deleciones importantes en la formación del cromosoma en
anillo.
Se nombran con una r, seguida entre paréntesis con el número del
cromosoma, y en un Segundo paréntesis se indica los puntos de ruptura, si
han podido ser identificados (por ejemplo r(13) (p12q33) ). Teniendo en
cuenta la inestabilidad mencionada sobre la composición de los anillos, la
designación de los puntos de ruptura puede no ser exacta, o representa el
cambio inicial.
116
El resultado de novo más frecuente, es en muy raras ocasiones

transmitido a la descendencia (porque un anillo es inestable, y las divisiones
celulares producen fallos en la gametogénesis). Son frecuentes en los
mosaicismos.
Las repercusiones en el fenotipo son variables, con signos de trisomías o de

deleciones. En los humanos, el anillo más frecuente en las anomalías
constitucionales afecta al cromosoma 13.
117
5.1.2.7 Inversiones
Las inversiones se producen cuando un segmento cromosómico se rompe
y se une con el mismo cromosoma cuando este se ha invertido.
Se nombra con inv, seguido entre paréntesis con el número del

cromosoma, y en un segundo paréntesis se indica los puntos de ruptura
implicados (por ejemplo inv(9) (p11q13)). Normalmente solamente pueden
detectarse las inversiones grandes.
La mayoría de las inversiones son reordenamientos balanceados, y

portan un fenotipo normal. (Si uno de los puntos de ruptura está en el medio
de un gen, se producirá en particular un desbalance de ese gen).
Generalmente, el cambio de orden de los genes no produce ninguna

anomalía clínica, pero si que existe un riesgo aumentado de producir gametos
desequilibrados.
En el momento de la meiosis, el apare4amiento tendrá lugar mediante la

formación en un cromosoma de un bucle de la zona invertida. Si en esta zona
se produce un intercambio cromosómico, dará lugar a distintos gametos.
Inversiones Paracéntricas
Se dice que una inversión es paracéntrica cuando el segmento

involucrado en la inversión se encuentra en uno de los brazos cromosómicos.
Son extrañas (o detectadas en menor ocasiones ya que la mayoría se

producen afectando segmentos cromosómicos muy pequeños).
Las inversiones paracéntricas más frecuentes como anomalías

constitucionales afectan a los cromosomas 3, 7 y 14.
Los portadores de estas inversiones suelen ser fértiles (los hombres más
que las mujeres), y cerca de la mitad de la descendencia tienen cariotipos
normales, y la otra mitad poseen el reordenamiento en balance (como su
parental). Son pocas las descendencias con formas desbalanceadas. Hay
pocos casos con malformaciones en la descendencia, y estos tienen
aparentemente una constitución balanceada.
En la meiosis, hay parejas de cromosomas homólogos, que resultan de la

formación de una inversión en el lazo (loop). El sobrecruzamiento llevado a
cabo en la formación del lazo produce la pérdida de un fragmento acrocéntrico
y un puente cromosómico uniendo los 2 centrómeros en la anafase. El puente:
1. Rompe y dependiendo de la ruptura, se producirá una duplicación

o deleción de determinados segmentos de las células hijas, o
118
2. Previene la separación celular produciendo solo 1 célula hija con

el doble de material genético, o
3. El cromosoma dicéntrico puede ser excluido de ambas células

hijas, y formar un micronúcleo,
4. el dicéntrico es incluido en una de las células hijas. En este último

caso, en la telofase de la segunda división se producirá: una
célula normal, una célula con la inversión balanceada, una célula
libre de esta cromátida, y una célula con el dicéntrico. Este
dicéntrico:
a) entrará en el ciclo de fisión-fusión (permitiendo

reordenamientos complejos y númerosos), o
b) previene la diacinesis (produciendo tetraploidía), o
c) inactiva 1 o los 2 centrómeros, que produciría estabilizar el

reordenamiento.
119
Son posibles otros sobrecruzamientos, algunos de los cuales permiten el

100% de los productos desbalanceados En la práctica, una alta selección
favorece la célula hija normal, o portar la inversión balanceada (como siempre
en genética, tenemos la paradoja de que muchas de las grandes anomalías
tienen menos consecuencias en la descendencia, las células/huevos/embriones
que portan estas anomalías son eliminados)
Inversiones Pericéntricas
Una inversión se dice que es pericéntrica cuando los dos puntos de

ruptura implicados está situados en lados opuestos del centrómero, y la unión
invierte un segmento cromosómico que incluye el centrómero.
Algunas inversiones pericéntricas son muy frecuentes, denominándose

cromosomas variantes:
− inv(9)(p11q13): encontrado en 1/400 individuos (con una gran

variación geográfica). No se ha encontrado descendencia con
formas desbalanceadas (el sobrecruzamiento en la
heterocromatina es muy excepcional).
− inv(Y): encontrado en 1 de 2/1000 individuos varones.
120
Una inversión pericéntrica puede provocar abortos y esterilidad (más a

menudo en los varones), y producir productos desbalanceados en la meiosis.
Durante la meiosis, el sobrecruzamiento en la inversión del lazo produce

cromosomas recombinantes (rec) con duplicación de un segmento y deleción
del otro (una duplicación del brazo p y una deleción de q se nombrará como
rec dup(p)).
Nota: Los fragmentos duplicados-delecionados están fuera de la inversión

del lazo (ver parte inferior derecha de la Figura).
Si la inversión es grande, la probabilidad de sobrecruzamiento en el lazo

será mayor, y menor el fragmento duplicado-delecionado (fuera del lazo). Sin
embargo, el riesgo será más alto, puesto que la probabilidad de viabilidad es
mayor. Una inversión pequeña tiene una baja probabilidad de
sobrecruzamiento en el pequeño lazo invertido. Sin embargo si esto ocurre el
largo fragmento duplicado-delecionado tendrá un fuerte efecto negativo, y el
riesgo de descendencia con malformaciones será mayor.
− El sobrecruzamiento fuera del segmento invertido (fuera del lazo)

no tiene consecuencias.
− Donde ocurra el sobrecruzamiento en el lazo, la consecuencia

será la misma.
− 2 (u otro número) de quiasmas sin el lazo cancelan cada uno.
121
122
5.1.2.8 Isocromosomas
Se produce una pérdida completa de un brazo de un cromosoma,
"reemplazado" por la duplicación del otro brazo (equivale a la monosomía de
un brazo y a la trisomía del otro).
Suponen reordenamientos desbalanceados.
Se nombran con una i, seguida entre

paréntesis del número del cromosoma y
del brazo implicado (por ejemplo i(17q) o
i(17)(q10): duplicación del brazo q y
pérdida del brazo p).
Esta alteración cromosómica es muy

frecuente en el cromosoma X (en el
Síndrome de Turner con i(Xq)).
En el cáncer, es también frecuente

este tipo de alteraciones, en anomalías
adquiridas (por ejemplo, i(17q), una
anomalía secundaria en las leucemias
mieloides crónicas).
Los mecanismos para la formación de un isocromosoma son variados
123
Si se produce en la primera división meiótica, el material duplicado será

heterocigótico.
En las células somáticas, el origen más frecuente viene de la formación

de la deleción de una isocromátida, con unión de cromátidas hermanas sin la
región del centrómero
5.1.2.9 Inserciones
Se produce porque se deleciona un fragmento intersticial de un
cromosoma y se trasfiere a una nueva posición en otro cromosoma,
ocasionalmente en su homólogo, o en cualquier otro cromosoma. El segmento
insertado puede situarse con su orientación original o invertido (con respecto
al centrómero).
Normalmente se trata de un reordenamiento balanceado.
Se nombran con ins, seguido entre paréntesis del número del cromosoma
que recibe el fragmento precediendo al número del cromosoma que lo dona (si
es diferente). En un segundo paréntesis se indica el punto de ruptura donde se
ha insertado, seguido de los 2 puntos de ruptura que definen el final del
segmento delecionado. (Por ejemplo: ins(2)(p13q31q34) e
ins(5;2)(p12;q31q34): el segmento q31q34 del cromosoma 2 se ha insertado
respectivamente en p13 del cromosoma 2, y en p12 del cromosoma 5).
124
Una inserción puede ser directa (dir ins) si el segmento mantiene la

orientación en relación al centrómero (la banda más proximal permanece
cercana al centrómero. En el ejemplo anterior, la banda q31 precede a la
banda q34).
Una inserción puede ser invertida (inv ins) si la banda más proximal está
más alejada del centrómero (por ejemplo: ins(2)(p13q34q31) e
ins(5;2)(p12;q34q31), el nombre de la banda distal precede la proximal).
Esta alteración puede ser balanceada y estable en las células somáticas,

y puede ser transmitida en muchas generaciones celulares. Sin embargo, es
muy devastador en la meiosis. En muchas ocasiones el segmento insertado no
es lo suficientemente grande para formar un cuatrivalente. De la misma
manera, la segregación al azar de la Meiosis 1 significa que la mitad de los
gametos estarán desbalanceados. Si el fragmento es lo suficientemente
grande permitirá la formación de un cuatrivalente, así, la Figura muestra, que
el 25% de los gametos se formarán si la inserción es directa, pero ninguno si
la inserción es invertida (donde además tenemos que añadir a la situación, un
puente dicéntrico y un fragmento acéntrico).
5.1.2.10 Duplicaciones
Directas: Se repite una o varias veces un fragmento cromosómico. Si el
fragmento duplicado posee la misma orientación con respecto al centrómero,
la duplicación es en "tandem".
Invertidas: El fragmento duplicado se coloca con una orientación

opuesta.
125
Es un reordenamiento desbalanceado.
Se nombra con dup, seguido entre paréntesis con el número del

cromosoma, y en un segundo paréntesis se indica el(los) punto(s) de la región
duplicada.
46,XY,dup(7)(q11;q22)
5.1.2.11 Dicéntricos
Un cromosoma dicéntrico es aquel que posee 2 centrómeros. Es un modo
alternativo de translocación recíproca, pero originado por otros mecanismos.
Es un reordenamiento desbalanceado, producido por problemas en la

separación mecánica de la anafase, ("puentes").
Se nombran con dic, o psu dic (pseudo dicéntrico), cuando uno de los
centrómeros inactivos, evita la formación del puente en la anafase. La
inactivación parece estar en función de la distancia intercalar entre los
centrómeros.
Los dicéntricos son frecuentes en el caso de las translocaciones

Robertsonianas, pero es muy raro encontrarlos como anomalías
constitucionales, a menos que se vea involucrado el brazo corto de un
cromosoma acrocéntrico. Es muy raro detectar un dicéntrico como anomalía
adquirida.
Los dicéntricos (así como las translocaciones Robertsonianas) son muy

inestables, a menos que:
− Uno de los centrómeros esté inactivo.
− La distancia inter-centromérica sea muy corta y los 2

centrómeros pueden actuar como uno solo.
La única prueba de la presencia de 2 centrómeros activos es:
− La presencia de puentes en el anafase.
− La presencia de no-disyunción.
− La presencia de isocromosomas de cada uno de los 2

cromosomas, resultado de la ruptura en el puente con unión
lateral (Unión entre cromátidas hermanas).
126
5.1.2.12 Reordenamientos Complejos

Se ven involucrados más de 2 cromosomas, y/o más de 3 puntos de
ruptura. Se detectan muchos de estos reordenamientos en células cancerosas.
Debe hacerse un consejo genético para estudiar la frecuencia de
malformaciones en portadores aparentemente balanceados.
127
5.1.2.13 Marcadores
Son material cromosómico no identificado, y se nombra con mar.
Pueden ser pequeños elementos supernumerarios detectados en el

cariotipo constitucional, con o sin repercusión en el fenotipo. Suponen un
problema en diagnóstico prenatal.
O elementos de tamaño variable, a menudo grandes, detectados en

procesos cancerosos. Muchos marcadores se han mostrado reordenados con
otros cromosomas y en muchos puntos de ruptura, y no se han diagnosticado
hasta que no se han desarrollado las técnicas de FISH con sondas painting.
Su frecuencia en la población general es aproximadamente de 1,5 cada

1000, siendo un 40% familiares. En muchos casos no se puede identificar el
cromosoma de origen.
Cerca del 90% están compuestos exclusivamente de heterocromatina y,

por tanto, generalmente no tienen ningún efecto en el fenotipo, sobre todo si
son familiares.
Aproximadamente la mitad de estos casos implican a los brazos cortos

del cromosoma 15my en algunos pacientes se ha encontrado asociado a
retraso mental y al síndrome de Prader Willi, existiendo una correlación con el
tamaño del cromosoma marcador y por tanto, con la presencia de eucromatina
128
129
UNIDAD TEMÁTICA VI
SÍNDROMES ASOCIADOS A
MICRODELECCIONES MICRODUPLICACIONES
6.1 Síndromes asociados a microdeleciones y

microduplicaciones
A partir de la aparición de las técnicas de bandas de alta resolución ha
aumentado el número de condiciones clínicas asociadas a anomalías
cromosómicas, ya que pueden detectarse deleciones y duplicaciones más
pequeñas.
Los síndromes claramente asociados a microdeleciones y

microduplicaciones detectables únicamente con técnicas de alta resolución
son:
1. Retinoblastoma (del13q14)
2. Tumor de Wilms (del11p13)
3. Síndrome de Beckwith-Wideman (dup11p15
4. Síndrome de Prader-Willi (del15p11)
5. Síndrome de Angelman (del15p11)
6. Síndrome de Di George (del22q11)
7. Síndrome de Langer-Giedion (del8q24)
8. Síndrome de Millar Dieker (del17p13)
9. Síndrome de Kallman (delXp22)
6.1.1 Retinoblastoma
El retinoblastoma es una neoplasia de origen embrionario y uno de los
tumores malignos intraoculares más comunes en la infancia, con una
incidencia en el mundo que va de 1 en 13,500 a 1 en 25,000 recién nácidos
vivos, sin diferencias significativas entre sexos y razas. En la mayoría de los
casos el primer signo que se presenta es el reflejo característico de ojo de
gato, que muchas veces es referido por los padres del paciente. Este reflejo,
denominado leucocoria, es el resultado del crecimiento del tumor en la retina.
También pueden presentarse estrabismo, dolor ocular por glaucoma, celulitis
orbitaria, midriasis unilateral y heterocromía.
El diagnóstico se realiza en promedio a los 12 meses en los casos

bilaterales y a los 18 en los unilaterales; en general, al tercer año de vida se
ha diagnosticado 90% de los casos. Los estudios histopatológicos muestran la
133
presencia de rosetas y fleurettes que se consideran el resultado de la

maduración y diferenciación de las células neoplásicas.
El 40% de los casos se presenta en forma familiar autosómica

dominante, el resto es de presentación esporádica. Para la carcinogénesis
hereditaria se requiere de una mutación en células germinales seguida de un
segundo evento en células somáticas. Este modelo predice que las formas
hereditarias son de aparición más temprana, bilaterales y en focos múltiples;
mientras que las esporádicas generalmente son de aparición más tardía,
unilaterales y unifocales. La bilateralidad y multicentricidad de las formas
familiares se explican con base en que todas las células de la retina se
encuentran en estado intermedio, son portadoras de la primera mutación y
tienen mayor susceptibilidad para sufrir el segundo evento que desencadene el
tumor.
La observación de la mutación como un evento primario en el desarrollo

del retinoblstoma ha sido apoyada por análisis citogenético. Una pequeña
porción de pacientes presenta una deleción del cromosoma 13 en la banda
(q14) (locus Rb+). En las formas esporádicas se han detectado estas
deleciones en células obtenidas del tumor, pero no en células germinales. Así
deleciones y translocaciones del locus Rb+ (13q14), al igual que mutaciones
heredadas o de novo, pueden actuar como primer evento predisponente, ya
sea en células somáticas en las formas esporádicas o en la línea germinal en
las hereditarias. Los mecanismos que constituyen el segundo evento y que
llevan a homocigocidad en el locus homólogo del retinoblastoma pueden ser:
a) Mutación puntual del gene Rb+ que lleve a Rb- en el otro

cromosoma 13.
b) Inactividad de Rb+ por translocación a un cromosoma X inactivo.
c) Deleción de la región 13q14 o ausencia total del cromosoma 13

normal (monosomía).
d) No disyunción y reduplicación del cromosoma 13 anormal.
e) Recombinación mitótica que diera por resultado pérdida del alelo

normal y duplicación del alelo anormal. El Rb es el resultado de la
homocigocidad mutacional que se produce en el locus RB1,
localizado en 13q14. Codifica para proteína reguladora del ciclo
celular y su ausencia lleva a una proliferación descontrolada. Por
lo que cuando mutan o se pierden ambos alelos, se activan o
sobreexpresan otros genes llamados oncogenes.
134
El gen RB1 está compuesto de 27exones y produce un trascrito de RNAm

de 4.7 Kb. No se ha informado de sitios polimórficos en la región del marco de
lectura abierto, pero existen variantes polimórficas intrónicas y marcadores
microsatélites altamente polimórficos y un minisatélite, ambos
correspondientes a regiones de ADN dentro del gen RB1.Existen pocos
reportes de gemelos monocigotos con la presencia de Rb, en estos casos se ha
informado de concordancia y discordancia entre ambos gemelos.
Lo anterior demuestra que un gen que se expresa en forma autosómica

dominante a nivel de población se comporta como recesivo a nivel celular. El
gene RB1 funciona como un regulador negativo del ciclo celular.
En la formación del retinoblastoma el gene RB1 localizado en el locus

13q14 actúa como un gene tumor supresor, por lo que cuando mutan o se
pierden ambos alelos, se activan o sobreexpresan otros genes llamados
oncogenes.
Se ha comprobado un mecanismo similar al del retinoblastoma para otras

neoplasias hereditarias de origen embrionario como el tumor de Wilms o
nefroblastoma, neuroblastoma, y feocromocitoma y de otras como el
carcinoma medular de tiroides, carcinoma renal familiar y neoplasia endocrina
múltiple tipo II. Sin embargo, en otras neoplasias con herencia autosómica
dominante aún no se ha dilucidado el mecanismo de carcinogénesis; ejemplo
de éstas son las neoplasias endocrinas múltiples Y; III y IV, y el síndrome de
cáncer familiar o de Lynch, en el que coexisten carcinoma endometrial y
adenocarcinoma de colon con cáncer gastrointestinal, tumores cerebrales y
leucemia o cáncer de ovario, gastrointestinal.
135
6.1.2 Tumor de Wilms

El tumor de Wilms, también denominado nefroblastoma, es un tumor
maligno (canceroso) que se origina en las células del riñón. Es el tipo de
cáncer renal más común y representa alrededor del 6 por ciento de los
cánceres infantiles.
En Estados Unidos, el tumor de Wilms se diagnostica en

aproximadamente 500 niños anualmente.
Esta enfermedad, que afecta a varones y a mujeres en igual medida, se

puede presentar en cualquier momento entre la infancia y los 15 años de
edad. No obstante, en la mayoría de los casos, el tumor se detecta a los 3
años.
El tumor puede alcanzar un gran tamaño y puede propagarse (por

metástasis) hacia otros tejidos del cuerpo. El lugar más común hacia donde se
puede propagar la enfermedad son los pulmones. Sin embargo, también se
pueden producir lesiones en el hígado, el otro riñón, el cerebro o los huesos.
Entre el 5 y el 10 por ciento de los niños con tumor de Wilms tiene los dos
pulmones afectados.
No es habitual que el tumor de Wilms se transmita por herencia. El

porcentaje de casos en los que un pariente se haya visto afectado no alcanza
el 2 por ciento. La mayoría de los casos de Wilms se consideran esporádicos
(que ocurren por azar) y son consecuencia de mutaciones genéticas que
afectan el crecimiento de las células del riñón. En general, estas mutaciones
se producen después del nacimiento. Sin embargo, en ciertos casos los niños
nacen con una alteración genética que los predispone a desarrollar el cáncer.
Un pequeño porcentaje de pacientes con tumor de Wilms tiene uno de los

tres síndromes genéticos que se detallan a continuación:
• El síndrome de WAGR
El acrónimo WAGR está conformado por las iniciales de las cuatro
enfermedades presentes en el síndrome de WAGR: Tumor de Wilms, aniridia
(ausencia del iris, la región coloreada del ojo), malformaciones genitourinarias
y retraso mental. Su causa es la pérdida o desactivación de un gen supresor
de tumores denominado WT1, que se encuentra en el cromosoma 11.
Generalmente, los genes supresores de tumores suprimen el crecimiento de
tumores y controlan el crecimiento celular. Cuando estos genes sufren
alteraciones, ya no pueden llevar a cabo su tarea adecuadamente, lo cual
puede dar lugar a la formación de tumores.
136
• Síndrome de Denys-Drash
Este síndrome se caracteriza por la insuficiencia renal, las
malformaciones genitourinarias y los tumores en las gónadas (ovarios o
testículos). Su causa es la pérdida o desactivación de un gen supresor de
tumores denominado WT1, que se encuentra en el cromosoma 11.
Generalmente, los genes supresores de tumores suprimen el crecimiento de
tumores y controlan el crecimiento celular. Cuando estos genes sufren
alteraciones, ya no pueden llevar a cabo su tarea adecuadamente, lo cual
puede dar lugar a la formación de tumores.
• Síndrome de Beckwith-Wiedemann
Este síndrome se caracteriza por el elevado peso del niño al nacer; el
gran tamaño del hígado, el bazo y la lengua; el bajo nivel de azúcar en la
sangre durante el período neonatal; las malformaciones alrededor del oído; el
crecimiento asimétrico del cuerpo; los defectos en la pared abdominal cerca
del ombligo (onfalocele) y los tumores en el hígado y las glándulas adrenales.
Se cree que esto es provocado por una copia hiperactiva del IGF2, oncogén
ubicado en el cromosoma 11. Los oncogenes controlan el crecimiento celular,
pero este crecimiento se puede descontrolar si sufren mutaciones.
6.1.3 Síndrome de Prader-Willi

Un síndrome es un conjunto de signos y síntomas que juntos caracterizan
un cuadro clínico determinado. Ello no significa que todos los individuos
afectos de un mismo síndrome muestren necesariamente la totalidad de los
síntomas ni tampoco el mismo grado de intensidad en los síntomas presentes.
El síndrome de Prader Willi es una alteración genética descrita en el año

1956 por los doctores suizos Andrea Prader, Alexis Labarth y Heinrich Willi tres
especialistas de la ciudad de Zurich, reunieron nueve casos de chicos que
compartían la falta de diagnóstico y síntomas tales como baja estatura,
obesidad, retraso mental y manos y pies pequeños. En 1961 Prader y Willi
volvieron sobre la temática y publicaron una actualización, donde llamaban la
atención sobre nuevos síntomas, tales como la presencia de hipotonía durante
los primeros meses de vida y la aparición de diabetes mellitus antes de la
adolescencia. Gracias a dichos papers, como suele ocurrir en estos casos, la
descripción de la afección y los nombres de los pediatras quedaron ligados.
De todos modos, los historiadores de la medicina y los cazadores de

curiosidades encontraron que, rastreando comunicaciones publicadas en libros
y revistas médicas de antaño, es posible toparse con algunas descripciones
anteriores a 1956 y que hoy serían definidas como un típico caso de Prader-
Willi.
137
Por ejemplo, John Langdon Down (1828-1896) en un texto clásico de su

época publicado en 1877 –Mental Affections of Childhood and Youth– usó el
término “polisarcia” para describir un caso que encaja a la perfección con el
SPW: se trataba de una paciente de 14 años de edad, con cierto retardo
mental, baja estatura, manos y pies pequeños, obesidad extrema, amenorrea
y falta de interés sexual, entre otros síntomas.
Pero todavía es posible bucear más atrás en el tiempo, ya que en el

Museo del Prado de Madrid pueden verse sendos óleos del retratista Juan
Carreño de Miranda (1614-1685), contemporáneo de Velázquez. Miranda pintó
un par de retratos que tienen la altísima probabilidad de ser considerados el
primer ejemplo gráfico de un Prader-Willi. Y, como detalle, dichas telas fueron
denominadas de una manera que hoy sería considerada absolutamente
incorrecta –La monstrua desnuda y vestida– y muestran a una nena, de
aproximadamente seis años, afectada por una desmesurada gordura y de muy
baja estatura.
La incidencia y frecuencia publicada es muy variable, aceptándose que 1

de cada 15.000 niños nace con esta compleja alteración genética. Considerada
una enfermedad rara, parte de la complejidad, se basa en el amplio rango de
manifestaciones clínicas y en su variable grado de severidad, que puede
presentarse de persona a persona. Todos los hombres, sin importar raza,
edad, sexo o color, compartimos por igual el 99,9 por ciento del genoma
humano, y variaciones en el 0.1 por ciento restante son las que nos confieren
individualidad; es decir, nos hacen física y bioquímicamente diferentes.
Este síndrome altera el funcionamiento del hipotálamo, una sección del

cerebro cuyas funciones incluyen, entre otras, el control del apetito: carecen
de sensación de saciedad. La observación clínica y algunos trabajos de
investigación, han demostrado una diferencia entre “sensación de hambre” y
“falta de saciedad”. Un error muy común es pensar que la búsqueda incesante
de “comida” se debe a un “hambre excesivo”. La alimentación de las personas
con SPW necesita estar supervisada constantemente, además de seguir una
estricta dieta.
Para agravar el problema del control alimenticio, el síndrome también

provoca deficiencia del tono muscular, un alto porcentaje de grasa en el
organismo y falta de energía. Todas estas condiciones reducen las necesidades
calóricas de los niños y adultos que tienen este síndrome, a dos tercios de la
necesidad calórica estándar.
Si bien el trastorno alimenticio es el síntoma más evidente y el que

demanda más tiempo, además de su mayor riesgo vital, es sólo un aspecto de
esta compleja dolencia. Al principio, los bebés que tienen este síndrome se
138
alimentan deficientemente y no aumentan de peso, ya que la debilidad de su

tono muscular reduce su capacidad de succión.
El síndrome de Prader Willi también puede provocar crecimiento y

maduración incompletos, facciones características, problemas del
comportamiento, dificultades respiratorias, comportamiento obsesivo-
compulsivo (como hurgarse lesiones en la piel, pensamientos y acciones
repetitivos y una fuerte necesidad de seguir una rutina) disfunciones en la
temperatura corporal, resistencia al dolor, retraso en el desarrollo del
aprendizaje y, en dos terceras partes de los casos, imposibilidad de vomitar.
Alguno puede llegar a comerse cualquier cosa, y los medicamentos para
inducir al vómito son ineficaces y pueden resultar tóxicos.
Síntomas
• Recién nácido flácido (hipotónico)
• Pequeño para la edad gestacional
• Testículos no descendidos en el varón
• Retardo en el desarrollo motor
• Lentitud en el desarrollo mental
• Manos y pies muy pequeños en relación con el cuerpo
• Aumento de peso rápido
• Apetito insaciable, deseo vehemente por alimentos
• Ojos en forma de almendra
• Cráneo estrecho bifrontal
• Obesidad mórbida
• Anomalías esqueléticas (de las extremidades)
• Estrías
Signos y exámenes
• Hipotonía
• Deficiencia mental
• Hipogonadismo
• Obesidad
139
Otros signos relacionados con la obesidad mórbida
• Hipoxia (crónica)
• Hipercapnia (crónica)
• Cor pulmonale
• Hiperinsulinismo
• Tolerancia anormal a la glucosa (ver examen de tolerancia a la

glucosa)
• Problemas ortopédicos, de la rodilla y de la cadera
• Respuesta insuficiente al factor de liberación de la hormona

luteinizante
• Diámetro craneal y bifrontal estrecho
Es conocido que los pacientes con SPW tienen una mayor predisposición
a padecer de enfermedades respiratorias, entre otras afecciones, pero solo en
los últimos años se ha señalado la existencia de una mayor probabilidad de
sufrir de trastornos respiratorios durante el sueño, incluyendo la apnea (sleep
apnea syndrome), lo que eleva el riesgo de sufrir paro respiratorio y muerte si
se compara con la población normal.
Además de los hallazgos clínicos señalados, estos pacientes sufren de

excesiva somnolencia diurna y tienen una anomalía primaria del ritmo
circadiano del movimiento ocular rápido (REM) durante el sueño. También
presentan una respuesta primaria ventilatoria anormal a la hipoxia y la
hipercapnia que se exagera por la obesidad, así como trastornos respiratorios
durante el sueño que comprenden desde ronquidos hasta la apnea. El
ronquido se considera patológico si ocupa más del 30 % del tiempo de sueño.
Esta hipersomnolencia, que puede o no estar asociada a la apnea durante el
sueño, ocasiona una pobre saturación de oxígeno. Algunos autores han
sugerido que las causas de la hipersomnolencia son los trastornos del
hipotálamo posterior, mientras que otros sugieren que la apnea durante el
sueño per se es la causa fundamental.
La apnea durante el sueño (Sleep apnea syndrome) o apnea obstructiva

se define en los niños como un desorden de la respiración durante el sueño
caracterizada por la obstrucción parcial prolongada de la vía aérea superior
y/o una obstrucción completa intermitente (apnea obstructiva) que altera la
ventilación normal y los patrones normales de sueño. Se asocia a síntomas
que incluyen ronquido habitual nocturno, dificultades con el sueño y/o
problemas de conducta diurnos. Las complicaciones pueden incluir alteraciones
del crecimiento, neurológicas y pulmonares, especialmente en los casos
severos.
140
Se ha encontrado un aumento de la resistencia de las vías aéreas

superiores durante la inspiración en los ciclos, que preceden al colapso en
pacientes con trastornos respiratorios durante el sueño. Este concepto de
incremento de la resistencia podría estar relacionado con la morbilidad
cardiorrespiratoria. En consecuencia, estos pacientes tienen una alta
mortalidad, así como un amplio rango de secuelas cardiorrespiratorias. La
obesidad es el factor más fuertemente asociado en los pacientes con SPW,
pero también pudiera ser el elemento que aporta una mayor confusión para el
análisis, ya que se ha observado que las anomalías cardiorrespiratorias en
pacientes obesos con SPW no implican necesariamente una asociación entre la
apnea nocturna y la morbilidad cardiorrespiratoria. Existen otros elementos
como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica asociada a la obesidad, que
en muchas ocasiones se subestima.
Características Psicológicas
Nivel cognitivo: La mayoría de afectos sufren retraso mental,

distribuyéndose en los siguientes porcentajes:
− 5% C.I. Normal (>85)
− 27% C.I. Límite (70-85)
− 34% R.M. Leve (55-69)
− 27% R.M. Moderado (40-55)
− 6% R.M. Profundo (C.I. <40)
El nivel cognitivo no parece correlacionar con factores como la edad, el

sexo o el peso del individuo.
Perfil cognitivo: En un estudio realizado en 1992 (Dyckens et al.) se

describe del siguiente modo; entre los aspectos más favorecidos hallamos:
• Memoria a largo plazo
• Comprensión y decodificación lectora
• Vocabulario expresivo
• Organización perceptiva
• Habilidad de reconocer y evaluar relaciones espaciales Y entre los

que ofrecen mayor dificultad:
• Procesamiento secuencial
• Aritmética
141
• Memoria visual a corto plazo
• Memoria motora a corto plazo
• Tendencia a la rigidez; este rasgo, que dificulta muchas áreas de

aprendizaje, supone también un importante problema conductual;
su tendencia a procesar la información de manera rígida interfiere
mucho en las relaciones con los demás, ya que difícilmente
pueden aceptar comprender un punto de vista que no sea el
suyo.
Las características de lenguaje más comúnmente asociadas a este

síndrome son:
− El lenguaje suele aparecer también con cierto retraso.
− La adquisición de nuevo vocabulario puede ser buena.
− Los problemas articulatorios y de voz (aguda e hipernasal)

pueden dificultar la inteligibilidad de su habla (Kleppe, et al.
1990).
En cuanto a la estructuración de frases suele ser poco compleja, aunque

su tendencia argumentativa hace que a veces utilicen frases hechas que
pueden dar la impresión de que el sujeto tiene un nivel de lenguaje superior al
que realmente tiene.
Criterios diagnósticos
1. Criterios diagnósticos mayores (1 punto cada uno).
• Hipotonía central en la infancia.
• Problemas de alimentación en la infancia/falta de medro.
• Ganancia ponderal rápida entre 1 y 6 años.
• Hallazgos faciales característicos.
• Hipogonadismo: hipoplasia genital, deficiencia puberal.
2. Criterios diagnósticos menores (½ punto cada uno).
• Movimientos fetales disminuidos y letargia en la infancia.
• Problemas de comportamiento típicos.
• Trastornos del sueño/apnea del sueño.
• Hipopigmentación.
142
• Manos y pies pequeños en relación con la altura/edad.
• Manos estrechas con borde cubital estrecho.
• Esotropia, miopía.
• Saliva viscosa y densa.
• Trastornos en la articulación del lenguaje.
• Piel suave.
3. Criterios que lo apoyan (sin puntuación)
• Umbral alto para el dolor.
• Problemas para controlar la temperatura.
• Escoliosis y/o cifosis.
• Adrenarquia prematura.
• Osteoporosis.
• Habilidad inusual para construir rompecabezas/puzzles.
• Estudios neuromusculares normales.
Debe sospecharse el diagnóstico en niños menores de 3 años que tienen

5 puntos (3 para criterios mayores), y 4 deben ser los criterios mayores en
niños mayores de 3 años con 8 puntos.
Fenotipo conductual: El fenotipo conductual de los afectados por este

síndrome es variable con la edad
Las características generales son las siguientes: de pequeños,

aproximadamente hasta los 3 ó 4 años, no suele haber problemas de
conducta, son niños risueños, afables fácilmente conformables. Entre 4 ó 5
años hasta aproximadamente los 10 años aparecen las rabietas, la terquedad,
las discusiones. Son niños muy argumentativos, con buena memoria a largo
plazo (jamás olvidan algo que se les haya prometido) y de una estructura
mental muy rígida (raramente se les hará cambiar de opinión o ceder). En
esta edad empiezan también las conductas hiperfágicas que se agravan a
medida que el individuo adquiere mayor independencia y, por tanto tienen
acceso a la comida con más facilidad. A partir 10 años los principales
problemas de conducta se relacionan con la obtención de comida
(almacenamiento, mentiras, robos). En la adolescencia a los problemas de
tozudez se añaden los de hipersensibilidad a las críticas del entorno y
tendencia a la baja autoestima. También es frecuente la poca energía
143
(agravada por la obesidad). A menudo estas características propician cuadros

depresivos. Los estudios con personas adultas demuestran que en ambientes
controlados los problemas de conducta remiten un poco y se vuelven más
susceptibles de intervención. Responden mejor a las estrategias que cuando
son niños.
Conducta alimentaria: La alimentación de las personas con SPW puede

llegar a ser problemática durante toda la vida. Pasa por diferentes fases; de
bebés los problemas de succión debidos a la grave hipotonía suelen ser muy
importantes y requerir incluso la alimentación a través de sonda nasogástrica.
A partir de los 2 años pueden aparecer ya las conductas de hiperfagia que
empeoran a medida que el sujeto es más autónomo en la alimentación y tiene
más posibilidades de procurarse comida. La consecuencia directa de esta
conducta es, si no se aplica una dieta restrictiva, un importante aumento de
peso.
Los problemas de conducta relacionados con la obtención de comida son

frecuentes: robos, almacenamiento, mentiras...
También, en los casos en los que no se ha podido evitar la obesidad,

aparecen los problemas relacionados con el sobrepeso: baja energía,
somnolencia, enfermedades.
Conductas agresivas: No son infrecuentes las conductas agresivas, en

muchos casos en forma de autoagresión (arrancarse pieles, principalmente),
destrucción de objetos propios (gafas,...) y en algunos casos agresión hacia
los demás, especialmente en situación de rabietas y pérdida de control.
Otros aspectos a tener en cuenta son: El elevado umbral de sensibilidad

al dolor, que a veces lleva a situaciones médicamente complicadas ya que
puede enmascarar la gravedad de una enfermedad.
La incapacidad para el vómito, que puede llegar a ser un importante

problema en los casos de fases hiperfágicas y de ingesta de sustancias no
alimenticias.
Psicopatología asociada: Las personas que padecen el SPW tienen mayor

riesgo de sufrir algunas enfermedades mentales. La psicopatología que más
frecuentemente se asocia a este síndrome es:
− El trastorno obsesivo - compulsivo: Los afectos de este síndrome

suelen tener temas o ideas recurrentes, principalmente
relacionadas con la comida y el almacenamiento de ésta. En
algunas ocasiones se puede desencadenar un auténtico cuadro
obsesivo que debe ser tratado como tal por los especialistas. En
144
cuanto a las compulsiones (actos que el sujeto no puede evitar

realizar) las más frecuentes son la hiperfagia, el arrancarse pieles
de las manos y las conductas coleccionistas y de
almacenamiento.
− Trastornos depresivos: En edades infantiles son poco frecuentes y

parece ser que es más prevalente en niños que en niñas.
(Dyckens, E. M. y Cassidy,S. 1995). En edades jóvenes y adultas
son algo más frecuentes, la prevalencia parece ser igual en los
dos sexos y, como a menudo sucede en las personas que tienen
déficit intelectual, puede manifestarse no en forma de tristeza y
estado de ánimo bajo, sino con agresividad e irritabilidad como
respuesta a una situación altamente frustrante que no
comprenden del todo.
− Cuadros psicóticos: Se han descrito varios casos de trastornos

psicóticos en personas que padecen este síndrome (Bartolucci,G.
y Younger,J. 1994). Generalmente el inicio es agudo y con
abundancia de síntomas positivos (alucinaciones, delirios...).
Estos cuadros requieren la atención psiquiátrica y, a menudo, el
ingreso en un centro especializado. La resolución es varia, hay
casos descritos de remisión completa después del brote y otros
en que el trastorno se cronifica.
En el origen del SPW se han constatado varios mecanismos genéticos de

origen desconocido. En la década de los 80 fue objetivado su origen genético y
en la actualidad se sabe que el 70% de los casos consiste en una ausencia
genes (deleción del brazo largo del cromosoma 15 paterno 15q11-13, 1981),
un 25% de casos presentan la herencia de dos copias de origen materno
(disomia uniparetal materna, 1989), en general, heredamos una copia de cada
par de cromosomas de nuestra madre biológica y la otra copia del par de
cromosomas de nuestro padre biológico. La disomía uniparental hace
referencia a la situación en la que las dos copias de un cromosoma provienen
del mismo padre, en lugar de que una copia provenga de la madre y la otra
copia del padre. El síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi son
ejemplos de los trastornos causados por la disomía uniparental.y en el 5%
restante un defecto en el imprinting o una reorganización cromosómica en
forma de translocaciones o inversiones (alteración de la impronta o
imprinting). En 1993, Holm y col. establecieron los criterios de diagnóstico
clínico del síndrome PW para recomendar el test genético. En 2001, en
Pediatrics, se publicó una revisión consensuada por varios especialistas de
dichos criterios.
145
El riesgo de recurrencia es inferior al 1% en los casos de deleción o

disonomia, pudiendo llegar al 50% en los casos de imprinting. Una
enfermedad minoritaria, poco frecuente o rara, incurable, no hereditaria,
independiente de sexo o raza, relativamente nueva, de gran desconocimiento
por la población en general e incluso, entre profesionales en particular.
Casi invariablemente sólo hay un miembro de la familia afectado, y los

hermanos no trasmiten la enfermedad. Sólo una minorfa de los casos,
estimada en tomo al 2%, se debe a una alteración genética heredada de la
que puede ser portador uno de los progenitores del paciente y otros miembros
de su familia (casos referidos como alteraciones de la impronta.
El Dr. Moris Angulo (Endocrinología Pediátrica, H. U. Winthrop, EE. UU y

asesor médico de la IPWSO) manifestó en las pasadas IV Jornadas
Latinoamericanas SPW (mayo 2005), que la relación entre el perímetro craneal
y la medida del pecho en los bebés con PW es el doble (aprox. 4,50 cm) del
perímetro habitual (aprox. 2,25 cm), y que el diagnóstico "a menudo no es
obvio durante los primeros años de vida. En la actualidad, todo niño con baja
talla, obesidad, infantilismo sexual y cierto grado de retraso mental debe ser
evaluado por SPW".
Niños con síndrome de Prader-Willi
La falta de tratamiento específico para PW es un riesgo muy grave para

estas personas, las personas con SPW que no reciben tratamiento adecuado
tienen muchas complicaciones, incluyendo diabetes, hipotiroidismo, problemas
cardíacos y respiratorios.
El diagnóstico temprano y la aplicación de estrategias orientadas al

adecuado control de síntomas, apoyo emocional, comunicación, información,
atención a la familia e investigación, son aspectos básicos para conseguirse
una mejora importante en las condiciones de vida de la unidad familiar y de
las personas con SPW en particular.
146
6.1.4 Síndrome de Angelman

El síndrome de Angelman es un desorden neurológico en el cual se
detectan dificultades severas de aprendizaje que están asociadas con
características de apariencia facial y de comportamiento determinadas. En el
pasado a este padecimiento se la conocía con el nombre de síndrome del bebe
feliz, que ha quedado en desuso debido a los prejuicios y la estigmatización.
El pediatra Dr Harry Angelman fue el primero en describir la enfermedad

en tres niños en 1965. En aquel entonces fue considerada rara. En 1987, se
descubrió que alrededor de la mitad de los niños que presentaban el síndrome
tenían una pequeña deleción del brazo del cromosoma 15 (15q). Desde
entonces se ha podido constatar que la frecuencia de aparición es más alta de
lo que se pensaba en aquellos tiempos, teniendo una incidencia de 1 por cada
25.000 niños nácidos.
Durante varias décadas el estudio del cromosoma de los individuos con

SA no reveló ninguna anormalidad, pero, con el desarrollo de mejores
métodos de análisis, se encontró, que en el cromosoma 15, faltaba un área
muy pequeña. Los métodos moleculares actuales como el FISH (Fluorescence
In Situ Hibridization) detectan que existe una deleción en aproximadamente
70% de individuos con SA. El área anulada, aunque sumamente pequeña, es
realmente bastante grande cuando se analiza a nivel molecular. Se cree que
147
alrededor de 4 millones de pares de bases de longitud, suficientes como para

contener muchos genes.
La región anulada en el cromosoma 15 se sabe que contiene genes que

están activados o desactivados dependiendo del origen materno o paterno del
cromosoma (por ejemplo un gen puede estar activado en el cromosoma 15
heredado de la madre pero el mismo gen heredado del padre está
desactivado). Este mecanismo de activación específica parental es conocido
como "imprinting" genético. Dado que las deleciones vistas en SA sólo ocurren
en el cromosoma 15 heredado de la madre, el gen/genes responsables del SA
se pensó que sólo se activaba en el cromosoma materno. La deleción en genes
que están activados y que son de origen paterno se sabe que causan otro
desorden de retraso mental conocido como el síndrome de Prader-Willi (PWS).
Los gene/s de PWS se localizan cerca del gen SA, pero son diferentes.
En 1997, un gen localizado en la región delecionada de SA llamado

UBE3A se vió que podía estar mutado en aproximadamente un 5% de los
individuos de SA. Estas mutaciones pueden ser tan pequeñas como un par de
bases. Este gen codifica una proteína llamada "Ubiquitin Protein Ligase", y se
cree que el UBE3A puede ser el gen causante de SA. Todos los mecanismos
conocidos que causan SA presentan o provocan la inactivación o ausencia de
este gen. UBE3A es un componente encimático de un complejo sistema de
degradación de la proteína llamada "Ubiquitin-Proteasome pathway (camino)".
Este camino está localizado en el citoplasma de todas las células. El camino
implica a una pequeña molécula, que puede estar unida a proteínas y de ese
modo provocar que éstas sean degradadas. En un cerebro normal, la copia del
UBE3A heredado del padre está casi completamente inactiva por tanto la copia
materna desempeña la mayor parte de las funciones del UBE3A en el cerebro.
Mutaciones del UBE3A heredadas de la madre causan el SA; mutaciones del
UBE3A heredadas del padre no tienen efectos detectables en el niño. En
algunas familias el SA causado por mutación del UBE3A puede darse en más
de un miembro de la familia.
Otra causa del SA (2,3% de los casos) es la Disomía Uniparental (UPD),

donde el niño hereda del padre ambas copias del cromosoma 15, y ninguna
copia es heredada de la madre. En este caso, no hay deleción o mutación,
pero el niño no tiene el gen UBE3A activado ya que los cromosomas de origen
paterno solo tienen genes UBE3A inactivos.
Un cuarto tipo de individuos con SA (3-5% de los casos) han heredado

copias del cromosoma 15 del padre y de la madre, pero la copia heredada de
la madre funciona de la misma forma que la copia paterna, es decir, está
inactivo. Esto es denominado como un "defecto en el Imprinting". Algunos
individuos con SA con defecto en el Imprinting, tienen una deleción muy
148
pequeña de la región llamada centro del Imprinting (IC) (25,26). El IC parece

ser capaz de ejercer su efecto en UBE3A desde una localización lejana pero no
se sabe todavía cómo se produce este mecanismo de actuación. En algunos
casos, el SA causado por defectos en el Imprinting puede afectar a más de un
miembro de la familia.
Estos descubrimientos han llevado a saber que existen varios 'tipos' de

mecanismos genéticos que producen SA. Todos estos mecanismos,
generalmente, conducen a las típicas características clínicas observadas en el
SA, no obstante, se pueden producir pequeñas diferencias entre distintos
grupos.
Los estudios iniciales en ratones que no pueden expresar el Ube3a

materno, han mostrado serias deficiencias en la formación de la memoria del
hipocampo. En adición, un mantenimiento de la plasticidad sináptica a largo
término en el área del hipocampo CA1 in vitro está interrumpida en un ratón
Ube3a mutante. Este resultado prueba conexiones entre la plasticidad
sináptica del hipocampo in vitro, la formación de la memoria dependiente de
hipocampo in vitro y la patología molecular del síndrome de Angelman.
Típica Gran deleción 70% La hipopigmentación es común.
Mutación del UBE3A 5-7% Posibilidad de madre portadora normal
Uniparental Disomía 2-3% Ambos cromosomas 15 heredados del padre
Defectos en el Algunos tienen deleción en el centro del

3-5%
'Imprinting" Imprinting y otros no
Otras anormalidades en
2% Inusual reagrupamiento de los cromosomas
cromosomas
Todos los tests de diagnósticos negativos (FISH,

Desconocido 15%
Metilación, Análisis de Mutación del UBE3A
Tabla: Grupos Genéticos en el Síndrome de Angelman
149
Mecanismos genéticos que llevan al SA. Los rectángulos representan al

cromosoma 15. El cromosoma rayado representa la copia paterna del gen que
está desactivada; el cromosoma no rayado representa al cromosoma materno
que está, normalmente, activado. El SA puede producirse por una deleción
grande de la región del cromosoma 15 materno que contiene al gen UBE3A,
por un cambio de secuencia en el ADN (mutación) en el gen UBE3A heredado
de la madre. El SA también puede ser causado porque las dos copias del gen
UBE3A sean heredadas del padre y por tanto no exista copia materna. Otra
causa del SA, denominada "defecto en el imprinting", se produce cuando el
cromosoma 15 heredado de la madre no está activado.
El síndrome de Angelman, normalmente, no se detecta en el recién

nácido o en la infancia, dado que los problemas de desarrollo son inespecíficos
durante este tiempo. Los padres, en primera instancia, pueden sospechar el
diagnóstico después de leer sobre SA o ver a un niño de esas características.
La edad más común de diagnóstico está entre tres y siete años cuando las
conductas características y rasgos se hacen más evidentes. Un resumen del
desarrollo y las características físicas ha sido recientemente publicado con el
propósito de establecer criterios clínicos para el diagnóstico; éstos están
pueden verse más adelante. Todos los rasgos no necesitan estar presentes
para que el diagnóstico pueda ser hecho y el diagnóstico, a menudo, es lo
primero que se sospecha cuando las conductas típicas son reconocidas.
Clínica en el Síndrome de Angelman
− Siempre (100% de los casos):
• Retraso en el desarrollo, funcionalmente severo.
• Capacidad de habla, ninguna o uso mínimo de palabras; las

habilidades de comunicación receptivas y no-verbales mayores
que las verbales.
• Problemas de movimiento y de equilibrio, normalmente ataxia

al andar y/o movimiento trémulo de miembros.
• Conducta característica y singular: cualquier combinación de

risa/sonrisa frecuente; apariencia de felicidad; personalidad
fácilmente excitable, a menudo con movimientos de aleteo de
manos; Hipermotricidad; permanencia de la atención durante
poco tiempo.
− Frecuente (más del 80%):
• Retraso, crecimiento inferior al normal del perímetro cefálico,

normalmente produciendo microcefalia (absoluta o relativa)
alrededor de los 2 años de edad.
150
• Crisis convulsivas normalmente antes de los 3 años de edad.
• Electroencefalograma (EEG) anormal, modelo característico

con ondas de gran amplitud y picos lentos.
− Asociado (20 - 80%)
• Estrabismo
• Hipopigmentación de piel y ojos
• Lengua prominente; problemas para succionar y tragar
• Reflejos de tendones hiperactivos
• Problemas de alimentación durante la infancia
• Brazos levantados y flexionados al andar
• Mandíbula prominente
• Hipersensibilidad al calor
• Boca ancha, dientes espaciados
• Problemas para dormir
• Babeo frecuente
• Lengua prominente
• Atracción hasta la fascinación por el agua
• Conductas excesivas de mascar/masticar
• Achatamiento de nuca
Más del 90% han presentado convulsiones pero ésta puede ser una
sobrestimación porque los informes médicos tienden a estudiar los casos más
severos. Menos del 25% padecen convulsiones antes de los 12 meses de
edad. La mayoría tiene convulsiones antes de los 3 años; la incidencia en
niños mayores o en adolescentes no es excepcional. Las convulsiones pueden
ser de cualquier tipo (de tipo motórico afectando a todo el cuerpo con
sacudidas de las extremidades; de tipo ausencia que conllevan periodos
breves de falta de consciencia), y puede requerir medicaciones múltiples
anticonvulsivas. Las convulsiones pueden ser difíciles de reconocer o
diferenciar de temblores normales del niño, movimientos hiperquinéticos de
extremidades o faltas de atención. El EEG (Electroencefalograma) típico, es a
menudo más anormal de lo esperado y puede hacer pensar en actividad
convulsiva cuando, de hecho, no la hay.
151
No hay consenso acerca de la medicación anticonvulsiva óptima, no

obstante el Ácido Valpróico (Depakine), Topiramate (Topamax),
Carbamacepina (Tegretol), Clonacepam (Klonopin), Ethosuximide (Zarontin),
son prescritos más comunmente que Fenitoina (Dilantin), Fenobarbital, o
ACTH (hormona adrenocorticotrópica). Es preferible el uso de medicación
única pero es común que las crisis continúen. Algunos niños con convulsiones
incontrolables han sido puestos en dieta cetónica, pero no esta claro si esto es
beneficioso. Niños con el SA tienen el riesgo de ser sobretratados con
medicación porque pueden confundirse sus movimientos espásticos o faltas de
atención con convulsiones y pueden dar EEG anormales incluso cuando las
crisis convulsivas están controladas.
Los movimientos Hiperquinéticos del tronco y miembros han sido

reportados en los primeros años15 y movimientos nerviosos o temblores
pueden estar presentes en los primeros 6 meses de vida. Los movimientos
voluntarios son a menudo irregulares, variando de sacudidas ligeras a
movimientos toscos no coordinados que se producen caminando, comiendo, y
al coger objetos. La consecución de las etapas normales de motricidad gruesa
está retrasada; normalmente se sientan después de los 12 meses y no andan
hasta los 3 o 4 años.
En la infancia, el niño ligeramente dañado puede andar de forma casi

normal. Puede tener andares sólo apacibles o andares a saltitos. Esto puede
estar acompañado por una tendencia a echarse hacia delante. Esta tendencia
a echarse hacia delante se acentúa cuando corren y, además, los brazos se
mantienen levantados. Para estos niños, el equilibrio y la coordinación no
parece ser un problema mayor. Los niños más severamente afectados pueden
estar muy rígidos (como un robot) o extremadamente temblorosos y
espásticos al andar. A pesar de que ellos pueden gatear bastante bien pueden
llegar a pararse de golpe o parecer que se vuelven nerviosos cuando
permanecen de pie. Las piernas permanecen separadas y los pies son planos y
girados hacia el exterior. Esto, acompañado por brazos levantados, los codos
flexionados y las manos giradas hacia abajo, produce la forma de andar
característica de los niñoscon síndrome de Angelman
Algunos niños son tan atáxicos y temblorosos que no logran andar hasta
que son mayores y por tanto mas capaces de compensar motoricamente su
rigidez; aproximadamente el 10% no llega a caminar.16 en situaciones donde
el SA no se ha diagnosticado, a menudo en base a la forma extraña de andar
se diagnostica como parálisis cerebral. La terapia física es normalmente útil
mejorando la deambulación y a veces pueden ser necesarios aparatos
ortopédicos o intervenciones quirúrgicas para alinear las piernas.
152
La hiperactividad probablemente es la conducta más típica en el SA. Se

describe mejor como Hipermotricidad con un bajo tiempo de atención.
Esencialmente todos los niños SA tienen algún componente de
hiperactividad17 y varones y mujeres parecen igualmente afectados. Tanto de
niños como de mayores pueden tener una actividad aparentemente incesante,
constantemente metiendo sus manos o juguetes en su boca, moviéndose de
un sitio a otro. En casos extremos, el movimiento constante puede causar
accidentes con contusiones y rozaduras. Conductas como agarrar, pellizcar y
morder a niños más mayores se ha constatado que, también, pueden
acentuarse por la actividad hipermotórica. Terapias persistentes y consistentes
de modificación de conducta ayudan a disminuir o eliminar estas conductas no
deseadas.
El tiempo de atención puede ser tan corto que impida la interacción social
al no poder el niño con SA captar las expresiones faciales y otras señales
sociales. En casos leves, la atención puede ser suficiente para aprender
lenguaje de signos y otras técnicas de comunicación. Para estos niños,
programas de entrenamiento educativos y de desarrollo son fáciles de
estructurar y generalmente son eficaces. Observaciones en jóvenes adultos
sugieren que la hiperactividad disminuye con la edad. La mayoría de los niños
con SA no toman medicación para la hiperactividad aunque algunos podrían
beneficiarse del uso de medicaciones como methyiphenidate (Ritalin). El uso
de agentes sedantes como phenothiazines no está recomendado debido a su
potencia y efectos secundarios.
No se sabe por qué la risa es tan frecuente en los niños SA. Incluso la
risa en individuos normales no se conoce bien. Estudios del cerebro en
individuos SA, usando exploración MRI o CT no han mostrado ningún defecto
que haga pensar en un sitio para una risa-inducida anormal. Aunque hay un
tipo de convulsión asociado con la risa, llamada epilepsia risible, esto no es lo
que ocurre en el SA. La risa en el SA parece ser, fundamentalmente, un
suceso de expresión motórica; la mayoría de las reacciones a los estímulos,
físicos o mentales, se acompaña por risa o una risa parecida a muecas
faciales. Aunque los niños SA experimentan una variedad de emociones,
aparentemente predomina la felicidad.
La primera evidencia de esta conducta característica, puede estar en el
comienzo de una temprana y persistente sonrisa a la edad de 1-3 meses.
Risueño, sonriendo entre dientes y con sonrisa constante pronto desarrollan
una risa reflexiva normal, pero tienen retraso o están reducidas conductas
como arrullarse y parlotear. Mas adelante varios tipos de expresiones faciales
o conductuales caracterizan la personalidad del niño. Unos pocos presentan
una risa verdaderamente cercana al paroxismo o contagiosa y en un estudio el
70% presentaba "estallidos de risa”. Las conductas de gestos de alegría y
153
sensación de felicidad se producen frecuentemente. En casos raros, la

apariencia de felicidad está rozando con la irritabilidad y la hiperactividad es
uno de los rasgos de personalidad predominantes; llorar, chillar, gritar una
especie de cortos sonidos guturales pueden ser las conductas predominantes.
Algunos niños SA parecen tener bastante comprensión como para ser
capaces de hablar, pero incluso en los de más alto nivel, el lenguaje
conversacional no se desarrolla. Clayton-Smith 28 informó que unos individuos
hablaron 1-3 palabras, y en un estudio de 47 individuos, informaron que el
39% hablaron hasta 4 palabras, pero no se indicaba si estas palabras fueron
usadas de acuerdo con su significado. Niños con SA causado por disomía
uniparental o por deleciones sumamente pequeñas pueden tener capacidades
verbales y cognoscitivas más altas; pueden llegar a usar de 10-20 palabras
aunque la pronunciación puede ser torpe.
La discapacidad en el habla en SA tiene una evolución algo típica. Los
bebés y los niños jóvenes lloran menos a menudo y ha disminuido el arrullarse
y el balbuceo. Una sola palabra clara, como "mamá", puede tardar en
desarrollarse alrededor de 10-18 meses pero se usa infrecuentemente e
indiscriminadamente sin el significado simbólico. A los 2-3 años de edad, está
claro que hay un retraso en el habla pero puede no ser evidente lo pequeña
que es su capacidad verbal; llorando y con otros arranques verbales pueden
enmascarar su déficit. A los 3 años de edad, los niños SA de nivel mas alto
están comenzando algún tipo de lenguaje no-verbal. Algunos apuntan a partes
de su cuerpo e indican algunas de sus necesidades a través del uso de gestos
simples, pero su nivel de comprensión es mucho mas alto a la hora de
entender y seguir órdenes. Otros, sobre todo aquéllos con deleción grande o
los muy hiperactivos. no pueden mantener su atención lo suficiente para
lograr las primeras fases de comunicación, tales como establecer contacto
visual sostenido. Las capacidades de lenguaje no verbal de los niños SA varía
grandemente; los más avanzados son capaces de aprender algún lenguaje de
signos y usar ayudas como murales de comunicación basados en imágenes.
Cuando el SA esta producido por una gran deleción, normalmente existe
una hipopigmentación de la piel y en los ojos. Esto ocurre porque hay un gen
del pigmento, localizado cerca del gen del SA que también se ha perdido 30.
Este gen del pigmento produce una proteína (llamada proteína P) se cree que
eso es crucial en la síntesis de la melanina. Melanina es la molécula principal
para la pigmentación de nuestra piel. En algunos niños con SA, esta
hipopigmentación puede ser tan severa que puede llegar a sospecharse una
forma de albinismo 31. En aquellos con disomía uniparental o con deleción
muy pequeña, este gen no se ha perdido y la piel es normal y la pigmentación
del ojo se ve. Los niños con SA con hipopigmentación son muy sensibles al sol,
así que el uso de protectores solares es importante. No todos los niños con SA
154
con pérdida del gen P tienen, obviamente, hipopigmentación, y puede darse

que sólo tengan un color de piel mas claro que el de sus padres.
El niño en el que exista la sospecha de SA, lo primero que se hace, a
menudo, es un análisis de cromosomas de alta resolución para asegurar que
no se trata de ningún otro desorden genético, dado que rasgos como retraso
mental, microcefalia o convulsiones pueden verse en otras anormalidades del
cromosoma. Al mismo tiempo que el análisis de cromosomas antes
mencionado, normalmente, se hace una prueba llamada FISH (Fluorescent in
situ hybridization).
Esta es una prueba que usa marcadores moleculares para detectar la
deleción en el cromosoma 15. Los marcadores se comparan directamente con
el cromosoma, examinándose bajo un microscopio después de aplicarle unos
colorantes especiales. La prueba del FISH es con mucho superior al análisis
normal de cromosomas.
El niño con SA debería tener sus cromosomas 15 totalmente estudiados
para asegurarse que ellos son estructuralmente normales; un estudio del
cromosoma de la madre proporciona confirmación adicional de que también el
cromosoma 15 materno es estructuralmente normal. En las pruebas de
diagnóstico del SA, el test "DNA methylation" puede ser ordenado primero o a
la vez del test FISH. La prueba de Metilación puede detectar la típica gran
deleción del SA, así como aquéllos con disomía uniparental o defectos en el
Centro del Imprinting. la Confirmación de Disomía Uniparental necesita ser
hecha por comprobación molecular adicional (normalmente hay que hacer un
estudio de una muestra de sangre paterna) y confirmación de mutaciones en
el Centro del Imprinting, requieren análisis específicos de deleciones
moleculares en el área del Centro del Imprinting. Aproximadamente 80-85%
de individuos con el SA serán diagnosticados por una combinación de estas
pruebas, pero todavía quedará un pequeño grupo en el que otros tipos de
tests genéticos del gen UBNE3A pueden detectar una anormalidad.
En este momento, están disponibles en unos pocos laboratorios de
referencia, análisis molecuales para el UBE3A, pero la prueba es cara. No
existen tests moleculares disponibles clínicamente, para la región del Centro
del Imprinting, pero se pueden realizar en algunos laboratorios a nivel de
investigación
Consejo genético
Aproximadamente el 70-75% de los casos de SA se producen por
grandes deleciones o por disomía uniparental. La recurrencia en este grupo es
extremadamente rara se estima que es inferior al 1 %. El diagnóstico prenatal
está disponible a través de pruebas citogenéticas y moleculares.
155
Individuos con SA debido a mutaciones en el Centro del Imprinting

pueden, tanto haber heredado esta mutación de una madre normal, como
haber recibido la mutación de forma espontánea (no heredada). En el primer
caso, el riesgo teórico de recurrencia es del 50%; en el otro caso (mutación
espontánea) el riesgo se cree que es menor del 1%.
Aquellos individuos con SA debido a mutaciones en el UBE3A, como es el
caso de mutaciones en el Centro del Imprinting, pueden tanto haber recibido
la mutación de una madre normal como haberla adquirido de forma
espontánea. El riesgo de recurrencia se cree que debe ser del 50% en el
primer caso y menos del 1% en el segundo. Se puede hacer un diagnóstico
prenatal, a través de pruebas moleculares, siempre que se trate de
mutaciones en el Centro del Imprinting o en el UBE3A que hayan sido
molecularmente caracterizadas.
En casos de SA que están asociados con un cromosoma 15
estructuralmente anormal (por ejemplo una traslocación cromosómica) puede
haber un incremento del riesgo de recurrencia. En estos casos el riesgo de
recurrencia debe estar basado en la específica anormalidad del cromosoma y
lo que se sabe sobre su recurrencia. Existe la posibilidad en estos casos, de
diagnóstico prenatal a través de pruebas citogenéticas o moleculares.
La estimación de riesgos de recurrencia es muy difícil para los individuos
con SA que tienen estudios genéticos normales (es decir, no tienen ninguna de
las etiologías anteriores). Existen casos de recurrencia familiar en este grupo,
así que está claro que el riesgo de repetición del SA es más alto que para
aquéllos con, por ejemplo, la típica deleción grande. Hasta que se sepa más
sobre este grupo, la prudencia es la norma de conducta durante el consejo
genético, dado que el riesgo teórico de recurrencia, puede ser tan alto como el
50% (si uno asume que mutaciones no detectadas, causantes del SA, han sido
heredadas de la madre).Debe tenerse en cuenta que los estudios del
cromosoma habituales, realizados durante el diagnóstico prenatal rutinario, se
interpretan a menudo como normales en fetos con SA con deleciones, dado
que las anormalidades pequeñas en el cromosoma 15 no son detectadas por
este tipo de estudio. Son necesarias pruebas específicas para el cromosoma
15 o estudios FISH, para el diagnóstico prenatal en casos donde la
comprobación busca establecer la normalidad de la estructura del cromosoma
15. También, pruebas con ultrasonidos en el feto, no ofrecen ayuda para
detectar anormalidades físicas relacionadas con el SA, dado que se espera que
el feto afectado esté bien formado. El volumen de líquido amniótico y los
niveles de la alfa-feto-proteína también parecen normales.
Debido a las complejidades de evaluar riesgo de recurrencia, se aconseja
la realización de un consejo genético hecho por un experto familiarizado con el
SA.
156
Diagnóstico
• Un historial de deficiencia motora y más tarde un de interrupción

del desarrollo general, especialmente el habla.
• Movimientos inusuales incluyéndose en estos temblores y

movimientos espasmódicos
• Apariencia facial característica.
• Un historial de epilepsia o un electroencefalograma anormal.
• Disposición feliz con frecuentes carcajadas.
• Deleción en el brazo grande del cromosoma 15.
El síndrome de Angelman no puede considerarse una enfermedad ya que

es un condicionamiento genético, por lo que no tiene cura en la actualidad. La
epilepsia puede ser controlada mediante el uso de medicación
anticonvulsionante, pero existen dificultades a la hora de definir los niveles de
fármacos a suministrar. Además se suelen suministrar sustancias que
incrementen el sueño ya que muchos afectados por el síndrome duermen
como máximo 5 horas. Terapias ocupacionales, terapias de habla, hidroterapia
y musicoterpia son también usadas.
Aunque el diagnóstico del síndrome de Angelman cambia la vida, no

necesariamente la arruina. Los afectados del síndrome son generalmente
personas felices y satisfechas, a los que les gusta el contacto humano y jugar.
Este síndrome está considerado en el espectro del autismo pero estos
afectados presentan gran interacción personal con otras personas. La
comunicación es difícil al principio, pero conforme un afectado se desarrolla
hay características y habilidades que pueden entender. Es ampliamente
aceptado que ellos entienden la comunicación directa y que es mucho mayor
que la capacidad que tienen para responder en una conversación. Algunos
afectados son capaces de aprender más de 5-10 palabras.
La severidad de los síntomas asociados al síndrome de Angelman varían

significativamente entre la población de personas afectadas. Algunos pueden
hablar y tiene un alto grado de consciencia de ellos mismo e incluso muestran
una profunda afectividad. Desafortunadamente, la capacidad de andar y el uso
simplista del idioma pueden llevar al rechazo de un afecto mayor. La temprana
y continuada participación en terapias físicas, ocupacionales y comunicativas
incrementa significativamente la prognosis. Es más, existe todo un espectro
en el grado de afección, que está relacionado desde la simple mutación del
gen Uba3a hasta la pequeña deleción del brazo q del cromosoma 15. De esta
forma, los afectados en la mutación presentan una afección menor que los que
presentan la deleción.
157
La pubertad y la menstruación llegan a una edad normal, el

desarrollo sexual es completo y se ha dado un caso en el que
una mujer con síndrome de Angelman tuvo a una hija que
también tuvo el síndrome.
Niño con síndrome de Angelman
6.1.5 Síndrome de Di Geo

El síndrome de Di George presenta una amplia variedad de síntomas
entre los individuos afectados, aunque no todos están presentes en todos los
casos. Comúnmente incluye una historia de infecciones recurrentes, defectos
cardíacos, hipocalcemia, una constitución facial característica y problemas de
paladar o insuficiencia velofaríngea. Raramente se presenta en los individuos
Sarcoma de Kaposi. Estos sintomas se producen debido a una producción muy
158
pobre o nula de Linfocitos T por parte del Timo. Los afectados por este
sindrome tienen una esperanza de vida muy corta si no se controla su
Inmunodeficiencia.
El síndrome de Di George está causado en la mayoría de los casos por

una deleción en el cromosoma 22, en la región 22q11.2, producido por un
error en la meiosis. La deleción del cromosoma 22 también se conoce como
síndrome velocardiofacial, catch 22, síndrome Shprintzen y otros nombres
Como ya hemos dicho, el 90 por ciento de los pacientes con las

características de este síndrome carecen de una pequeña porción del
cromosoma 22 en la región q11. Esta región incluye alrededor de 30 genes
individuales y da como resultado defectos en el desarrollo de estructuras
específicas en todo el cuerpo. Se desconoce la razón por la cual esta región del
cromosoma 22 es propensa a la deleción; sin embargo, es uno de los defectos
cromosómicos más frecuentes en los recién nácidos. Se calcula que la deleción
22q11 ocurre en uno de cada 3000 a 4000 nácidos vivos.
La mayoría de los casos de supresión 22q11 son infrecuentes o

esporádicos (ocurren al azar). Sin embargo, en aproximadamente el 10 por
ciento de las familias, esta supresión es hereditaria y algunos miembros están
afectados y corren el riesgo de transmitir la a sus hijos. Este gen es
autosómico dominante; por lo tanto, cualquier persona que tiene esta
supresión tiene un 50 por ciento de probabilidades de transmitirla a su hijo.
Por esta razón, cada vez que se diagnostica una supresión, se les propone
tanto al padre como a la madre la oportunidad de un análisis de sangre para
detectarla.
Aproximadamente el 10 por ciento de las personas que tienen las

características del síndrome velocardiofacial (VCFS) no presentan supresión en
la región cromosómica 22q11. Se han asociado otros defectos cromosómicos
con estas características, como madres diabéticas, síndrome de alcoholismo
fetal y exposición prenatal al Accutan (medicamento para el acné quístico).
Las características más comunes del síndrome Di George. Sin embargo,

no todos los niños presentarán todas las características del síndrome, y la
gravedad de éstas será diferente en cada persona. Las características pueden
incluir:
• Anomalías palatales (como labio leporino y/o paladar hendido).
• Dificultades de alimentación.
• Defectos cardíacos congénitos conotruncales (es decir, tetralogía

de Fallot, arco aórtico interrumpido, defectos del tabique
ventricular, anillos vasculares).
159
• Pérdida o anormalidad de la audición.
• 30 por ciento presenta anomalías genitourinarias (ausencia o

malformación del riñón).
• Hipocalcemia (nivel bajo de calcio en sangre).
• Microcefalia (cabeza pequeña).
• 40 por ciento presenta retraso mental (generalmente de agudo a

moderado).
• El coeficiente intelectual (IQ) está dentro del rango 70-90.
• Los adultos presentan trastornos psiquiátricos (es decir,

esquizofrenia, trastorno bipolar).
• Disfunciones inmunológicas severas (un sistema inmunológico

que no funciona adecuadamente debido a la anormalidad de las
células T, que provocan frecuentes infecciones).
Las características faciales de los niños con síndrome DiGeorge pueden

incluir:
• Orejas pequeñas con forma cuadrada en la parte superior.
• Párpados caídos.
• Labio leporino y/o paladar hendido.
• Facies asimétrica durante el llanto.
• Boca, mentón y los bordes laterales de la punta de la nariz

pequeños.
Los síntomas del síndrome DiGeorge pueden parecerse a los de otras

condiciones o problemas médicos. Siempre consulte al médico de su hijo para
el diagnóstico.
Además de la historia prenatal, la historia médica familiar completa y el

examen físico, los procedimientos para diagnosticar el síndrome DiGeorge
pueden incluir:
• Análisis de sangre y estudios para determinar problemas en el

sistema inmunológico.
• Radiografía - estudio de diagnóstico que utiliza rayos invisibles de

energía electromagnética para producir imágenes de los tejidos
internos, los huesos y los órganos en una placa.
160
• Ecocardiografía - procedimiento que evalúa la estructura y

funcionamiento del corazón por medio de ondas sonoras que se
graban en un sensor electrónico que, a su vez, produce una
imagen en movimiento del corazón y las válvulas cardiacas.
• Estudios de hibridación in situ fluorescente (FISH) - cuando se

identifican defectos cardíacos conotruncales, labio leporino y/o
paladar hendido, otras características faciales, hipocalcemia y
ausencia del timo, generalmente se indica un análisis de sangre
para detectar la deleción en la región del cromosoma 22q11. El
estudio FISH está diseñado específicamente para detectar la
supresión de pequeños grupos de genes. Si el FISH no detecta
ninguna supresión en la región 22q11 y las características del
síndrome velocardiofacial son muy evidentes, entonces
generalmente se realiza un estudio completo de los cromosomas
para determinar otros defectos cromosómicos asociados con este
síndrome.
Si se detecta en un niño la supresión 22q11, entonces se les propone un

FISH a los padres para confirmar si ésta es hereditaria. En aproximadamente
el 10 por ciento de las familias, la supresión ha sido heredada de uno de los
padres. Cualquier persona que presente esta supresión 22q11 tiene el 50 por
ciento de posibilidades, por cada gestación, de transmitirla a su hijo.
El tratamiento específico para el síndrome DiGeorge será determinado

por el médico de su hijo basándose en lo siguiente:
• La edad de su hijo, su estado general de salud y su historia

médica.
• Qué tan avanzada está la enfermedad.
• El tipo de la enfermedad.
• La tolerancia de su hijo a determinados medicamentos,

procedimientos o terapias.
• Sus expectativas para la trayectoria de la enfermedad.
• Su opinión o preferencia.
El tratamiento también dependerá de las características particulares de

cada niño, que pueden incluir:
• Los defectos cardíacos serán evaluados por un cardiólogo.
161
• Un cirujano plástico y un fonoaudiólogo evaluarán el labio

leporino y/o paladar hendido.
• Especialistas en el lenguaje y el sistema gastrointestinal

evaluarán las dificultades de alimentación.
• Se deben realizar exámenes inmunológicos a todos los niños que

presentan esta supresión. Para controlar el trastorno de las
células T y las infecciones recurrentes, deben evitarse las vacunas
con virus vivos y deben irradiarse todos los productos derivados
de la sangre que se utilizan para transfusiones (si es necesario),
a menos que sean analizados por un médico inmunólogo.
En los casos graves, donde el sistema inmunológico no funciona, se

requiere un transplante de médula ósea.
Muchos recién nacidos con esta supresión se beneficiarán con una

intervención temprana que colabore con la fuerza muscular, la estimulación
mental y los problemas del lenguaje. Básicamente, el tratamiento depende de
los síntomas específicos de cada niño.
Un pequeño porcentaje
de niños con defectos
cardíacos y problemas graves
del sistema inmunológico no
sobrevivirán el primer año de
vida. Sin embargo, aplicando
el tratamiento adecuado para
los defectos cardíacos, los
trastornos del sistema
inmunológico y otros
problemas de salud, la gran
mayoría de niños con
deleción 22q11 sobrevivirán
y podrán desarrollarse.
Generalmente, estos niños
necesitarán ayuda extra en el
período escolar y un cuidado
a largo plazo para sus
necesidades individuales.
162
6.1.6 Síndrome de Langer-Giedion

El síndrome de Langer-Giedion se nombra después de los dos doctores
que emprendieron la investigación principal en la condición en los años 60. Es
una condición muy rara y la diagnosis se hace generalmente en el nacimiento
o en niñez temprana.
El síndrome es causado por una omisión pequeña del material

cromosómico. En el síndrome de Langer-Giedion al pedazo pequeño del brazo
largo del octavo cromosoma falta, abarcando un número de genes. La pérdida
de estos genes es responsable de algunas de las características totales del
síndrome de Langer-Giedion, estatura corta, características faciales únicas, la
cabeza pequeña y anormalidades esqueléticas incluyendo los crecimientos
huesudos que proyectaban de las superficies de huesos. Éstos pueden incluir
crecimientos huesudos benignos en los varios huesos del cuerpo o de las
extensiones cónicas en los extremos cada vez mayor de ciertos huesos,
particularmente en las manos, y características craneofacial específicas. Los
individuos con el síndrome de Langer-Giedion tienen típicamente el pelo fino
del cuero cabelludo, los oídos, que pueden ser grandes, o las cejas
prominentes, amplias, los ojos hundidos, la nariz con bulbo, el labio superior
estrecho largo y dientes faltantes.
Los individuos con el síndrome de Langer-Giedion pueden mostrar una

susceptibilidad a las infecciones durante los primeros años de la vida,
especialmente infección de pecho. Los individuos pueden mostrar algunas o
todas estas características y, además, pueden ser afectados diferentemente
por la severidad de sus síntomas. La perspectiva para los niños con el
síndrome de Langer-Giedion depende grandemente de la severidad de las
características.
La mayoría de los casos del síndrome de Langer-Giedion ocurren en los

intervalos irregulares, que significa que la pérdida de material genético no está
a menudo presente en el padre y no afectan generalmente a otros miembros
de la familia. No hay actualmente tratamientos para este síndrome. Los
pacientes con esta enfermedad tienen garantizados una vida muy corta, si
sobreviven más allá de infancia. Hay actualmente científicos y doctores que
trabajan en el síndrome de Langer-Giedion, intentando encontrar una manera
de reducir sus riesgos.
163
6.1.7 Síndrome de Miller Dieker

El síndrome de Miller Dieker es una enfermedad congénita (que está
presente desde el nacimiento), rara hereditaria del desarrollo del sistema
nervioso central (sistema formado por el encéfalo y la médula espinal), que
conduce a alteraciones severas en la función neurológica.
Durante la formación del sistema nervioso, el sistema nervioso central

inmaduro sufre un proceso que se denomina migración neuroblástica,
mediante el cual las células nerviosas se desplazan, de tal forma que casi
ninguna neurona del cerebro de un adulto se encuentra en el mismo sitio
donde comienza a desarrollarse. El proceso de migración comienza, a las
cuatro semanas de gestación y acaba alrededor del primer año de vida.
Las alteraciones de la migración neuroblástica son un grupo de

malformaciones de la corteza cerebral, siendo la lisencefalia la más frecuente;
aparece durante el tercer o cuarto mes de gestación y se han descrito más de
20 síndromes con lisencefalia.
La lisencefalia se caracteriza por la ausencia de circunvoluciones en la

corteza cerebral, suele afectar a todo el encéfalo, incluido cerebelo; presenta
diferentes grados de afección, que van desde agiria (ausencia total de las
164
circunvoluciones cerebrales), hasta paquigiria (pocos surcos con

circunvoluciones de gran tamaño). Produce retraso mental, parálisis cerebral
infantil, microcefalia (cabeza anormalmente pequeña), convulsiones, falta de
regulación de la temperatura, rechazo al alimento, apneas (ausencia o
suspensión temporal de la respiración) y suele reducir la esperanza de vida.
Se distinguen diversas formas y grados de lisencefalia:
− Lisencefalia tipo I: generalmente pueden distinguirse las cuatro

capas celulares en la corteza cerebral con afectación escasa o
nula del cerebelo.
− Lisencefalia tipo II: corteza cerebral muy desestructurada, con

polimicrogiria (desarrollo escaso de las circunvoluciones
cerebrales, con la corteza gruesa y mal definida), asociada a
alteraciones musculares, hidrocefalia y encefalocele en diferentes
grados.
Fue descrito por primera vez, en 1963, por James Q. Miller y

posteriormente, en 1969, por Hans Jochen Dieker.
Clínicamente la principal manifestación del sistema nervioso central es la

lisencefalia, generalmente severa, de tipo I, con frecuencia asociada a
agenesia (desarrollo defectuoso, o falta de alguna parte de un órgano) total o
parcial del cuerpo calloso; presentan rasgos cráneo faciales dismórficos
(dismorfismo es la forma defectuosa de un aparato u órgano): frente
prominente y estrecha, estrechamiento o hundimiento bitemporal, surco
medial en la frente, nariz pequeña con narinas (orificios de la nariz)
antevertidas, filtrum (surco vertical en el centro del labio superior) largo, labio
superior prominente y micrognatia (mandíbula anormalmente pequeña);
debido a la grave desestructuración cerebral aparecen: retraso psicomotor
(retraso en la adquisición de las habilidades que requieren la coordinación de
la actividad muscular y mental) grave y retraso mental severo, tetraparesia
(parálisis incompleta o ligera de los cuatro miembros) fláccida, epilepsia
rebelde al tratamiento que suele debutar como un síndrome de West.
Puede acompañarse de retraso del crecimiento, polihidramnios (aumento

anormal del líquido en la cavidad ammiótica) y disminución de los
movimientos fetales; paladar ojival (paladar en forma de bóveda); onfalocele
(defecto de línea media en la pared abdominal anterior del abdomen, a nivel
del ombligo), cardiopatías (término general de la enfermedad del corazón)
congénitas: ductus arterioso persistente (persistencia anormal después del
nacimiento del conducto desde la arteria pulmonar a la aorta presente en el
feto), defectos del septo ventricular (pared del corazón que separa el
165
ventrículo izquierdo del derecho), anomalías urogenitales: criptorquidia (uno o

ambos testículos no pueden descender al escroto), es la más frecuente y suele
asociarse a mal pronóstico, seno pilonidal (granuloma subcutáneo que
contiene pelos, se infecta y fistuliza (fístula es la comunicación anormal entre
dos órganos internos o hacia la superficie corporal) con frecuencia y tiende a
recidivar (recidiva es la aparición de una enfermedad), agenesia renal e
hidronefrosis (acúmulo anormal de orina en los riñones); anomalías digitales:
polidactilia (presencia de dedos adicionales), clinodactilia (arqueamiento
permanente de un dedo), camptodactilia (flexión permanente de uno o más
dedos), dermatoglifos (dibujos formados por las crestas y los surcos de las
manos y los pies) anormales; y anomalías oculares: anomalías del iris,
telecantus (anomalía del párpado que consiste en una deformidad que
aumenta la distancia del ángulo interno del ojo a la nariz), hipertelorismo
(aumento de la separación de los ojos), blefaroptosis (caída del párpado
superior) y alteraciones de la vascularización retiniana.
El diagnóstico de sospecha es clínico y el de confirmación requiere

realizar estudios de diagnóstico por imagen: escáner y sobre todo resonancia
nuclear magnética para confirmar las malformaciones cerebrales asociadas,
que junto a los rasgos faciales dismórficos son criterios necesarios y
suficientes para hacer el diagnóstico. Se ha descrito un patrón
electroencefalográfico característico que puede ayudar al diagnóstico
diferencial.
El estudio citogenético (estudio a nivel de la célula de los caracteres

particulares de la herencia, principalmente de los cromosomas y los genes)
permite el diagnóstico de la mitad de los casos; el diagnóstico prenatal puede
realizarse mediante biopsia (operación que consiste en extirpar en el individuo
vivo un fragmento de órgano o de tumor con objeto de someterlo a examen
microscópico) corial o Amniocentésis (procedimiento obstétrico mediante el
cual se extrae una pequeña cantidad de liquido amniótico para su posterior
análisis).
No existe tratamiento
curativo de la enfermedad,
siendo el tratamiento
puramente sintomático.
El síndrome de Miller
Dieker tiene mal pronóstico
y la muerte suele
producirse durante la
infancia.
166
Se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo, la mayoría (84-

92%) se debe a una delección en el en el gen LIS1, localizado en el brazo
corto del cromosoma 17 (17p13.3). Aunque se han identificado algunos casos
de cromosoma 17 en anillo.
6.1.8 Síndrome de Kallman

Es una forma de hipogonadismo genético caracterizada por una reducida
secreción de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) así como por un
defecto de las neuronas implicadas en el olfato. Estos defectos resultan en un
crecimiento inadecuado durante la pubertad. Este síndrome puede presentar
una alteración cromosómica en un porcentaje muy bajo (delxp22)
167
UNIDAD TEMÁTICA VII
SÍNDROMES DE FRAGILIDAD
CROMOSÓMICA
7.1 Síndromes de fragilidad cromosómica

Existe un grupo de enfermedades con una tasa de roturas cromosómicas
elevada. Estas enfermedades son el síndrome de Bloom, la anemia de Fanconi,
la ataxia-telangiectasia y la xerodermia pigmentada. Sus características
comunes son:
• Herencia Autosómica recesiva con frecuencias de aparición muy

bajas
• El defecto bioquímico exacto no se conoce, pero se sabe que esta

relacionado con el metabolismo del ADN o con los mecanismos de
reparación.
• Todos ellos presentan una afectación neurológica y deficiencias en

el sistema inmunitario
• Tendencia elevada a las neoplasias.
• Inestabilidad cromosómica espontánea y/o inducida que se utiliza

como test de diagnóstico pre y pos natal
El síndrome de Bloom es una enfermedad hereditaria rara, caracterizada

por talla corta, telangiectasia (pequeños vasos sanguíneos faciales dilatados)
facial, fotosensibilidad (sensibilidad creciente a la luz), y aumento de la
susceptibilidad a tumores.
Aparece con mayor frecuencia en judíos asquenazíes originarios de

Polonia y Ucrania. Es más frecuente en los hombres con una relación
hombre/mujer de 4:3, siendo en general las alteraciones dermatológicas
menos graves en las mujeres que en los hombres.
Fue descrita por primera vez, en 1954, por D. Bloom.
No se conoce exactamente la causa de la enfermedad, la propensión a

desarrollar neoplasias (tumores) puede relacionarse con la inestabilidad
genómica y facilitarse por la inmunodeficiencia que padecen.
Clínicamente se caracteriza por retraso del crecimiento intrauterino y

postnatal, déficit inmunológico y eritema (enrojecimiento con inflamación
persistente de la piel) telangiectásico facial producido por fotosensibilidad.
Se acompaña de anomalías craneofaciales: nariz prominente, orejas

grandes, hipoplasia (desarrollo incompleto o defectuoso) malar, micrognatia
(mandíbula anormalmente pequeña), dolicocefalia (cabeza alargada en sentido
antero posterior) y microcefalia (cabeza anormalmente pequeña); anomalías
genitourinarias: hipogonadismo (secreción insuficiente de las glándulas
171
genitales), azoospermia (ausencia de espermatozoides en el esperma) que

produce infertilidad en varones y criptorquidia (uno o ambos testículos no
pueden descender al escroto);; anomalías de la piel: zonas hiper o
hipopigmentadas y queratosis (cualquier enfermedad con aumento del
desarrollo y engrosamiento del epitelio de la capa córnea de la piel);
conjuntivitis (inflamación de la conjuntiva del ojo); peso y talla bajos y
diabetes mellitus.
Presentan un mayor riesgo de malignización, siendo los tumores más

frecuentes: leucemia, linfoma, adenocarcinoma, carcinoma de células
escamosas.
Puede acompañarse con menor frecuencia de retraso mental moderado,

ausencia de incisivos, acantosis nigricans (enfermedad cutánea caracterizada
por lesiones hiperpigmentadas de aspecto verrugoso, localizadas en axilas, y
pliegues cutáneos perianales) e hipertricosis (crecimiento excesivo del pelo);
irregularidad menstrual, deficiencia de la hormona de crecimiento, tumor de
Wilms, sarcoma osteogénico, cardiopatías (término general de la enfermedad
del corazón); anomalías de las extremidades: longitud desigual de las piernas,
ausencia de dedos del pie, sindactilia (fusión congénita o accidental de dos o
más dedos entre sí), polidactilia (presencia de dedos adicionales), clinodactilia
(arqueamiento permanente de un dedo), luxación (dislocación de una
articulación) de cadera, pie equinovaro (malposición del pie que asemeja a la
pata de un caballo) y pliegue simiesco (presencia de un solo pliegue profundo
en las palmas de las manos); quiste pilonidal (granuloma subcutáneo que
contiene pelos, se infecta y fistuliza; fístula es la comunicación anormal entre
dos órganos internos o hacia la superficie corporal, que con frecuencia tiende a
recurrir) y estrechez del meato uretral.
El diagnóstico diferencial se debe realizar con el síndrome de Rusell

Silver, síndrome de Dubowitz, ataxia telangiectasia, síndrome de Cockayne,
síndrome de Werner, disqueratosis congénita, anemia de Fanconi y xeroderma
pigmentario.
El diagnóstico prenatal puede realizarse mediante Amniocentésis

(procedimiento obstétrico mediante el cual se extrae una pequeña cantidad de
líquido amniótico para su posterior análisis), objetivándose una elevada tasa
de intercambio de cromátides hermanas y roturas cromosómicas en el cultivo.
La biometría fetal pondría de manifiesto el retraso del crecimiento intrauterino.
Las lesiones dermatológicas mejoran con la edad. Son propensos a las

infecciones, aunque se hacen más resistentes a medida que avanza su edad.
172
La edad máxima a la que por ahora ha llegado un individuo con síndrome

de Bloom es de 48 años. No existe tratamiento curativo de la enfermedad, el
objetivo del tratamiento es corregir quirúrgicamente las deformidades óseas y
tratar precozmente las posibles tumoraciones malignas que aparezcan.
El síndrome de Bloom se hereda como un rasgo genético autosómico

recesivo, habiéndose localizado el gen, denominado BLM, responsable de la
enfermedad en el brazo largo del cromosoma 15 (15q26.1).
El síndrome de Bloom se caracteriza por la

presencia de estructuras tetrarradiales entre
cromosomas homólogos y aumento de
intercambio de cromátidas hermanas.
Paciente con síndrome de Bloom, con eritema y

telangiectasias en las áreas más prominentes de la cara.
7.1.1 Xerodermia Pigmentada

El xerodermia pigmentoso (XP) es una entidad transmitida por herencia
autosómica recesiva y cuyo cuadro clínico es un reflejo de la alteración en la
reparación del ADN dañado por RUV. Ocurre en ambos sexos y en todas las
razas.
Los enfermos suelen quemarse fácilmente con el

sol y a corta edad muestran daño actínico severo con
presencia de pecas y otras manchas pigmentadas, así
como xerosis, de aquí el nombre de la enfermedad
Aun en la infancia temprana, comienzan a

aparecer queratosis y queilitis actínicas y finalmente
lesiones malignas cutáneas: carcinoma basocelular,
carcinoma espinocelular o melanoma maligno. Estos
enfermos presentan frecuentemente carcinoma
epidermoide en mucosa oral, tumores pulmonares,
renales, testiculares, gástricos, pancreáticos,
mamarios, uterinos, cerebrales y leucemias.
Hasta 30% de los enfermos con XP presentan alteraciones neurológicas

desde una hiporreflexia casi imperceptible hasta crisis convulsivas,
espasticidad generalizada, retardo mental o sordera sensorial. A nivel
oftalmológico los enfermos presentan queratitis y opacidad corneal con
neovascularización.
173
Los enfermos con XP tienen un defecto, a nivel de endonucleasas, en la

reparación del ADN dañado por RUV (y en menor grado otros agentes dañinos
como fármacos y carcinógenos químicos). Con ello se van acumulando y
perpetuando mutaciones en el ADN que finalmente se reflejarán en el
desarrollo de una neoplasia maligna. Las células de algunos enfermos
muestran incluso rupturas cromosómicas.
Existe heterogeneidad genética en cuanto al sitio específico de los

defectos que no pueden ser reparados por ciertos enfermos y a éstos se les
llama “grupos complementarios”. Se han descrito por lo menos ocho grupos
complementarios diferentes en enfermos con XP (A, B, C, D, E, F, G y
variante) y aunque el cuadro clínico y pronóstico de la enfermedad suelen ser
los mismos, el grado de deficiencia en la reparación del ADN es muy diferente
entre ellos (de 2% a 100% de lo normal).
Los mejores resultados terapéuticos se obtienen mientras más temprano

se realice el diagnóstico. Los enfermos deben evitar la exposición solar en
forma estricta usando cotidianamente ropa adecuada (telas que no permitan el
paso de RUV, mangas largas, sombreros, lentes protectores de UVA/UVB,
etc.), filtros solares, evitar trabajos o actividades recreativas al aire libre.
Conforme aparezcan lesiones premalignas (p.ej. queilitis o queratosis

actínicas) deberán tratarse con criocirugía, electro cirugía o 5-FU. Cuando se
está ante lesiones malignas, el tratamiento es principalmente quirúrgico. Se
ha informado alguna utilidad de los retinoides sistémicos para retardar la
aparición de neoplasias malignas.
7.1.2 Anemia de Fanconi

La Anemia de Fanconi (AF) es un síndrome de fragilidad cromosómica,
autosómico recesivo, caracterizado por presentar malformaciones congénitas
muy diversas y en diferentes órganos en un 70% de los casos, insuficiencia
medular progresiva y tendencia a enfermedades malignas sobre todo leucemia
no linfoblástica aguda (LNLA) y tumores sólidos. La AF fue descrita en 1927
por un pediatra suizo, Guido Fanconi, en tres hermanos con diferentes
malformaciones congénitas, astenia, infecciones de repetición y sangrados
espontáneos por fallo en la función de la médula ósea. El diagnóstico precoz
nos permitirá un buen control de la afectación hematológica, la realización de
los tratamientos quirúrgicos antes de la instauración de la trombopenia,
consejo genético para la familia, identificación pre sintomática de hermanos
afectos o embarazos cuyos fetos sean posibles donantes de progenitores
hematopoyéticos para un hermano afecto.
174
La AF es el grupo más frecuente de anemia aplásica en la infancia. Es

una enfermedad “rara” de mayor prevalencia en las últimas décadas debido al
uso de técnicas que estudian la fragilidad cromosómica. Afecta a 1:360.000
nacimientos. Se considera heterocigota el 0,5% de la población, aunque hay
variabilidad étnica: la frecuencia de heterocigotos en EE.UU. y en Europa es
1/300 y en Sudáfrica y entre los judíos ashkenazis aumenta a 1/100. Los
individuos de raza gitana también tienen una incidencia mayor. Actualmente
hay más de 1000 casos comunicados2. La proporción 3 de varones y hembras
es de 3:1. La edad media al diagnóstico es de 8 años. El 75 % de los casos se
diagnostica entre los 4 y 14 años aunque hay casos reportados desde el
nacimiento hasta los 48 años. Seguramente se han subestimado aplasias
medulares o LNLA en adultos, sin malformaciones, que posiblemente han sido
AF sin diagnosticar cuya única manifestación previa ha podido ser una
trombopenia asintomática.
Se trata de un síndrome multigénico autosómico recesivo. Para que un

individuo padezca la enfermedad es necesario que ninguna de las dos copias
del gen sea funcional. Si tan sólo una de ellas es no funcional, el individuo
será portador de la enfermedad, pero no la padecerá. Si dos individuos
portadores de mutaciones en el mismo gen tienen descendencia, el 50% de su
descendencia será portadora por tener una de las dos copias afectada, el 25%
poseerá ambas copias funcionales, individuos sin mutaciones, y el 25% tendrá
ambas copias no funcionales; éstos son los enfermos de AF. Hasta el momento
se han descrito 8 genes distintos involucrados en esta enfermedad. Estos
genes han sido identificados por análisis de complementación habiéndose
clonado seis de ellos 4. Recientemente un séptimo gen de AF ha sido
identificado como BRCA2 y su implicación es bien conocida en la
susceptibilidad al cáncer de mama. Mutaciones bialélicas en BRCA2 se han
observado en las células FANCB y FANCD1 sugiriéndose que éste es el gen
implicado en ambos subtipos
En el ámbito mundial el grupo de complementación A es el más

abundante, representando aproximadamente el 66% de los pacientes. Los
pacientes con el grupo FANCC, propio de los judíos askhenazis, suponen el
12%, y los del grupo FANCG un 10%, siendo escasos los pacientes
pertenecientes al resto de los grupos5. En el gen FANCA se han determinado
más de 100 mutaciones distintas. La función de estos genes implicados en la
AF todavía no se conoce y no se ha observado homología entre las proteínas
que codifican estos genes respecto a otras previamente caracterizadas.
Tampoco tienen dominios concretos que permitan predecir su función celular
concreta, aunque existen evidencias en que todos los genes de la AF
participan en una vía común. Varias de las proteínas Fanconi (A, C, E, F, y G)
175
se ensamblan en un complejo nuclear que se requiere para la activación de la

proteína FANCD2 que interviene en la reparación del DNA, la regulación del
ciclo celular, la homeostasis de factores de crecimiento, el metabolismo del
oxígeno y la apoptosis celular. El papel de la proteína FANCB y FANCD1 no se
requiere para la activación del complejo Fanconi ni para activar a FANCD2. La
ausencia de cualquiera de estas subunidades proteicas producirá una pérdida
en el complejo nuclear AF y la degradación del resto de subunidades dando
origen a la enfermedad. El Grupo Europeo para el Estudio de la Anemia de
Fanconi ha publicado recientes avances en biología molecular que han
permitido establecer una relación entre el genotipo de FA y la naturaleza y
severidad del fenotipo clínico.
Los sujetos homocigotos tienen una sensibilidad patognomónica para

presentar roturas cromosómicas, debidas a alteraciones en el DNA, bajo la
acción de agentes como el diepoxibutano (DEP) y la mitomicina D (MMD) que
inducen enlaces cruzados entre las cadenas de DNA
El extremo de los cromosomas en los que se organiza el ADN de los

organismos superiores está protegido por unas estructuras llamadas
telómeros. La función de los mismos es proteger a los cromosomas de la
degradación, impedir que se unan entre sí y favorecer la diferenciación
correcta de los mismos durante los procesos de división celular. En estos
pacientes existe un acortamiento de los telómeros que se ha demostrado por
técnicas cuantitativas de Hibridación in situ fluorescente (FISH), y ello es
responsable de la inestabilidad en el gen, apoptosis celular, alteraciones
hematológicas y cáncer. La longitud de los telómeros en los pacientes afectos
de AF es significativamente menor que la de los controles de la misma edad.
176
UNIDAD TEMÁTICA VIII
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
ASOCIADAS A LA GENÉTICA
8.1 Manifestaciones clínicas asociadas a la genética

Las manifestaciones clínicas se agrupan en cuatro grandes grupos:
defectos o anomalías físicas existentesal nacimiento, endocrinopatías y fallo en
el crecimiento, aparición de tumores sólidos y anomalías hematológicas que
incluyen insuficiencia medular y desarrollo de leucemia o síndromes
mielodisplásicos.
8.1.1 Anomalías congénitas

El 60-75% de los niños las presentan. Pueden afectar a cualquier sistema
del organismo. Pueden ser muchas en número o por el contrario, muy pocas.
No es posible predecir la cuantía y el tipo de anomalías que estarán presentes
en la descendencia de una pareja en que ambos miembros sean heterocigotos.
Debido a la gran variabilidad clínica de la enfermedad se suele hablar de
naturaleza heterogénea de la AF. Cuanto menor es la edad al diagnóstico más
graves son las anomalías asociadas a la enfermedad, por lo que cuando el
diagnóstico se realiza en los lactantes, éstos suelen mostrar malformaciones
severas.
La piel está afectada en el 60% de los casos presentando manchas cafés
con leche o lunares de gran tamaño. Puede existir una hiperpigmentación
generalizada dando lugar a una “piel bronceada”. Le siguen en frecuencia las
anomalías en el primer dedo y brazo presentes en el 50% de los niños, que
consisten en ausencia del dedo, pulgares bífidos o supernumerarios y ausencia
o hipoplasia de radio. Otras anomalías esqueléticas menos frecuentes son la
displasia congénita de cadera, malformaciones espinales, escoliosis, anomalías
costales, sindactilias o alteración en la implantación en los dedos de los pies.
Las anomalías gonadales y del desarrollo sexual afectan al 37% de los varones
y al 3% de las mujeres y consisten en hipogonadismo, criptorquidia,
hipospadias, útero bicorne, aplasia de útero o vagina, etc. La diferencia de
incidencia podría explicarse por la facilidad de diagnóstico en varones y
dificultad en mujeres, pudiendo estas manifestaciones pasar inadvertidas en
ellas. Las mujeres pueden tener un retraso en la menarquia, ciclos menstruales
irregulares y disminución de la fertilidad. La menopausia a menudo ocurre en la
tercera o cuarta década. También los varones tienen disminuida la producción
de espermatozoides y la fertilidad. En el 25% de los casos se encuentra alguna
anomalía cráneo-facial u otros rasgos fenotípicos a este nivel como microcefalia,
microftalmia, raíz nasal ancha, implantación anómala del pelo, implantación
baja de las orejas o retromicrognatia. En el 23% existe alguna anomalía renal
del tipo de agenesia, malposición o riñón en herradura. El retraso mental no es
tan frecuente como se sugirió en un principio y sólo un 13% de los pacientes lo
presentan. El 6% pueden tener defectos cardíacos sobre todo al nivel de los
tabiques que separan las cavidades, válvulas y ductus. El 4% de los pacientes
pueden presentar malformaciones gastrointestinales de distinta gravedad que
pueden requerir tratamiento quirúrgico precoz.
179
Cada célula en cada órgano de un paciente con AF puede fallar en su

misión encomendada genéticamente. Como consecuencia esta enfermedad
puede afectar a todos los tejidos del organismo.
180
8.1.2 Endocrinopatías y fallo en el crecimiento

Se encuentran hasta en el 80% de los niños estudiados. Consisten en
baja talla, déficit de hormona de crecimiento, hipotiroidismo, intolerancia a la
glucosa, hiperinsulinismo y diabetes mellitus19.
La baja talla es producto de diversos hechos consecuencia de un

“hipotálamo hipoactivo”; es una insuficiencia en hormona de crecimiento (GH),
resistencia a la acción de la GH e hipotiroidismo. El 50% están en un percentil
menor de 3. La edad ósea está retrasada y ello hace que la talla final sea algo
mayor de la esperada Al iniciar la pubertad hay una mayor resistencia a la
acción de la GH. El mecanismo íntimo responsable de la baja talla no se
conoce. Ni las cifras de GH ni las del factor de crecimiento similar a la insulina,
(IGF-1, insuline-like growth factor), están tan afectadas como para justificar el
retraso de talla en estos niños. Los pacientes pertenecientes a los grupos
FANCA y FANCG son relativamente más altos que los pertenecientes a los
demás grupos y los del grupo FANCC son los más bajos. La sustitución
hormonal no corrige la talla de estos niños en la medida de lo esperado.
Algunos no tienen déficits hormonales detectables que justifiquen la baja talla
y un pequeño porcentaje de pacientes con AF tiene talla normal.
8.1.3 Tumores sólidos

El riesgo de desarrollar tumores sólidos aumenta especialmente a partir
de los 20 años de vida. Las mujeres tienen riesgo de desarrollar tumores de
mama, cuello de útero y vulva. En ambos sexos, a cualquier edad, pero sobre
todo en varones a partir de los 40 años, especialmente si son fumadores,
existe riesgo de desarrollar cáncer de cabeza, cuello, y esófago. También se
han descrito tumores hepáticos generalmente en pacientes que reciben
tratamiento con andrógenos
8.1.4 Manifestaciones hematológicas

La AF se caracteriza por un fallo medular progresivo que origina una
pancitopenia en sangre periférica21, responsable de la astenia, anorexia,
infecciones y síntomas de sangrado. Una vez iniciada la alteración
hematológica, los pacientes evolucionan hacia la pancitopenia en una mediana
de 3 años.
Un número pequeño de los pacientes inicia la alteración hematológica con

la presencia de una hemopatía grave, fundamentalmente síndromes
mielodisplásicos (SMD) en el 5% de los casos y leucemia mieloide aguda
(LMA) en el 10%. La tendencia a presentar hemopatías malignas en el curso
de la evolución es muy alta, en torno al 50% con una mediana de tiempo de
181
aparición de 7 años. Más de la mitad de los pacientes fallecen antes de

alcanzar la pubertad. El 98% de los pacientes que alcanzan los 40 años de
edad presentan alteraciones hematológicas graves
El diagnóstico de AF debe sospecharse en aquellos pacientes con

determinadas anomalías físicas, fallo medular, mielodisplasia y leucemia
mieloide aguda.
La confirmación del diagnóstico se realiza mediante los tests clásicos de

sensibilidad citogenética, roturas cromosómicas, utilizando agentes como el
DEB, que induce enlaces cruzados entre las cadenas de DNA, o MMC
El test de DEB debe realizarse por parte de un laboratorio experimentado

en citogenética y cultivo celular. Los linfocitos T de la sangre se ponen en
cultivo en presencia y ausencia de DEB. Posteriormente los cultivos se
exponen a colchicina siguiendo los métodos citogenéticos convencionales.
Finalmente un citogenetista experimentado analizará microscópicamente un
mínimo de 25 metafases por cultivo. En el estudio se tiene en cuenta el
número, tipo de roturas cromosómicas detectadas en cada célula y la
distribución de éstas. Se debe calcular el porcentaje de células con roturas, el
porcentaje de células multiaberrantes, el número medio de roturas por célula
y el número medio de roturas por célula aberrante. Este análisis detallado nos
permite confirmar el diagnóstico y detectar mosaicismos, es decir, la presencia
de dos subpoblaciones celulares en los cultivos tratados con DEB, una sin
roturas cromosómicas y otra con muchas roturas por célula23,24. En
ocasiones los pacientes con mosaicismos presentan falsos negativos con el
test DEB. En aquellos pacientes con alta sospecha clínica de AF y negatividad
del test DEB, éste debe repetirse en otro tipo celular como los fibroblastos de
la piel para establecer el diagnóstico. Los pacientes heterocigotos para AF no
pueden ser detectados con este test.
La MMC induce la detención del ciclo celular en la fase G2 y esta

detención puede ser cuantificada por citometría de flujo. En este test los
fibroblastos de la piel son expuestos a la acción de la MMC y el porcentaje de
células obtenido en esta fase será muy útil para el diagnóstico
Los datos de laboratorio asociados a la AF son el progresivo descenso en

los recuentos celulares de sangre periférica, trombopenia, leucopenia y
anemia.
La primera manifestación morfológica suele ser la macrocitosis con

poiquilocitosis, anisocitosis moderada, aumento de antígeno i eritrocitario,
persistencia de hemoglobina fetal e incremento de concentración sérica de
eritropoyetina, EPO.
182
La primera manifestación cuantitativa es la trombopenia aislada en más

de la mitad de los pacientes.
La médula ósea inicialmente es normocelular, progresivamente se

convierte en hipoplásica y finalmente en aplásica. Los pacientes con AF
presentan a menudo clones anómalos que pueden ser detectados en los
estudios de médula ósea. Un clon anómalo es un cambio en la estructura o
número de los cromosomas en algunas células del paciente. Algunos clones
desaparecen o son reemplazados por otros diferentes. Muchos pacientes con
clones anómalos permanecen estables durante años sin transformación
leucémica. Por otro lado, un clon es en ocasiones el primer estadío en la
progresión a LMA o SMD. Los investigadores no se ponen de acuerdo en el
significado de estos clones pero la mayoría están de acuerdo en que pueden
indicar una fase avanzada o agresiva de la enfermedad.
En los cultivos celulares se constata una disminución de colonias

formadores de unidades eritrocitarias (CFU-E) y colonias formadores de
unidades granulocíticas y monocíticas (CFU-GM) como expresión de la
alteración de ambas series eritropoyética y granulopoyética, anomalía de
respuesta de CFU-GM por alteración en la stem-cell pluripotencial, aumento en
la producción de eritropoyetina (EPO) y aumento de Factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-a) en relación con disminución de interleukina 6 (IL-6).
183
UNIDAD TEMÁTICA IX
DIAGNÓSTICO GENÉTICO MOLECULAR
9.1 Diagnóstico genético molecular

Conocer el grupo de complementación de Fanconi, es decir determinar el
gen implicado, es muy importante. En primer lugar, facilita la realización de
estudios posteriores para determinar las mutaciones en dicho gen. Una vez
determinada la mutación es posible detectar la presencia de portadores de la
enfermedad entre familiares y realizar estudios de diagnóstico prenatal.
También posibilita la determinación del carácter pronóstico para cada una de
las mutaciones en relación con la severidad de la enfermedad.
Para determinar cuál es el gen afectado en los pacientes con AF se

realizan estudios de fusión de sus células con células de Fanconi en las que se
conoce cuál es el gen mutado. Cuando las células de Fanconi se fusionan con
células de un individuo sano desaparece la inestabilidad cromosómica de las
células de Fanconi por la función aportada por los genes homólogos de las
células sanas. Para determinar si un determinado paciente pertenece al grupo
de complementación FANCA sus células se fusionan con células deficientes en
este gen. Si el defecto celular no se corrige con esta fusión y sí por la fusión
con otras líneas celulares, la conclusión es que el paciente corresponde al
grupo de complementación FANCA. Ensayos análogos con líneas celulares
deficientes en otros genes se realizan para determinar la adscripción de
pacientes a otros grupos de complementación.
El desarrollo reciente de técnicas de transferencia génica en células

humanas mediada por vectores retrovirales, ha permitido establecer una
nueva y más eficaz metodología para caracterizar el grupo de
complementación al que pertenecen los pacientes con AF. Estos ensayos
tienen su fundamento en la inserción de los genes clonados de AF en una
muestra de linfocitos periféricos de los pacientes utilizando virus modificados
genéticamente. Una vez insertados los diferentes genes en las células de los
pacientes afectos de AF, se estudia la fragilidad cromosómica de las mismas.
Si tras la inserción de un determinado gen el fenotipo de las células de Fanconi
revierte, quiere decir que dicho paciente pertenece a ese determinado grupo
de complementación.
Se han asociado genotipos y manifestaciones clínicas. Los pacientes

FANCG presentan citopenias más severas y mayor incidencia de leucemias.
Las anomalías somáticas son de menor prevalencia en el FANCC y más
frecuentes en los grupos FANCD, FANCE y FANCF. Los pacientes FANCA
homocigotos para mutaciones nulas manifiestan anemia severa a una edad
más temprana y mayor incidencia de leucemia que aquellos pacientes cuya
mutación produce una proteína FANCA anómala. En el grupo FANCC la
mutación más frecuentemente detectada en este grupo, típica de los judíos
187
ashkenazis, se correlaciona con una aparición muy precoz de las anomalías

congénitas y múltiples defectos al nacimiento, mientras que en este mismo
grupo otras mutaciones se correlacionan con escasas malformaciones
congénitas y tardía progresión hacia el fallo medular.
9.1.1 Diagnóstico prenatal

El diagnóstico prenatal está indicado en los embarazos en los que el feto
tiene un riesgo del 25% de padecer la enfermedad. El consejo genético es la
parte más importante de cualquier procedimiento de diagnóstico prenatal. La
familia que tiene un miembro diagnosticado de AF debe conocer
perfectamente el modo de herencia de la enfermedad y la posibilidad del
diagnóstico prenatal con los riesgos que el procedimiento conlleva. El
diagnóstico se realiza con los tets de fragilidad cromosómica clásicos
realizados en muestras de vellosidades coriónicas hacia las 10-12 semanas de
gestación o Amniocentésis a las 16-18 semanas de gestación. La ecografía
puede poner de manifiesto malformaciones descritas en AF aunque nunca es
diagnóstica de la enfermedad; además muchas malformaciones no son
detectadas por este método.
9.1.2 Diagnóstico genético preimplantacional

El diagnóstico genético preimplantacional consiste en adelantar el
diagnóstico de alteraciones cromosómicas y alteraciones hereditarias graves al
estado de embrión, obtenido mediante fertilización in vitro, permitiendo
seleccionar los embriones sanos para su transferencia al útero materno. El
objetivo es obtener descendencia sana en una pareja con altas posibilidades
de concebir descendencia afecta de enfermedades de base genética. En el
caso de la AF es preciso conocer la alteración genética específica que presenta
la familia afecta. El diagnóstico genético preimplantacional por sí mismo no
aumenta el riesgo de ninguna complicación obstétrica en particular, con la
posible excepción de placenta previa
El diagnóstico genético preimplantacional también ha sido utilizado para

seleccionar embriones HLA compatibles no afectos de enfermedad para la
obtención de progenitores hematopoyéticos para trasplante a partir de un
nuevo hijo sano.
El diagnóstico diferencial se debe realizar con otros síndromes de

inestabilidad cromosómica, enfermedades o síndromes que pueden presentar
características clínicas comunes y con enfermedades hematológicas
Los síndromes de inestabilidad cromosómica como el síndrome de ataxia-

telangiectasia, síndrome de Bloom, xeroderma pigmentosum, etc. pueden
188
presentar un alto índice de roturas cromosómicas espontáneas, sin embargo,

sólo la AF las presenta en presencia de DEB
Síndromes que pueden presentar similitudes clínicas con la AF son:
− Neurofibromatosis tipo 1
− Facomatosis que presenta manchas cutáneas café con leche35
− Síndrome TAR,
− Trombopenia con ausencia de radio36
− Síndrome VACTERL (acrónimo inglés: V-vertebral, A-anal, C-

cardiac, T-thoracic, E-esophagus, R-renal, L-limbs)37
− Síndrome Holt-Oram,
− Malformaciones cardíacas y extremidades inferiores etc.
La AF es la causa genética más frecuente de fallo medular. El diagnóstico

diferencial debe hacerse con todos los síndromes o enfermedades congénitas o
adquiridas que produzcan fallo medular o citopenias aisladas severas
Entre las enfermedades congénitas que producen aplasia medular hay

que tener en cuenta la disqueratosis congénita que es otro síndrome de
fragilidad cromosómica, el estado de preleucemia, mielodisplasia o monosomía
y otras aplasias medulares familiares. El síndrome de Schwachman-Diamond
es una insuficiencia pancreática exocrina con neutropenia en la que
aproximadamente el 25% desarrollan anemia aplástica y el 5-10% leucemia.
La disgenesia reticular y el síndrome de Kostman son citopenias severas de la
serie blanca. La trombopenia amegacariocítica a menudo evoluciona hacia una
anemia aplásica o leucemia. El síndrome de TAR es una citopenia severa de la
serie plaquetar. El síndrome de Blackfan –Diamond es la aplasia pura de la
serie roja.
Las aplasias medulares adquiridas pueden ser idiopáticas, como la

eritroblastopenia transitoria infantil, púrpura trombocitopénica inmune,
neutropenia crónica benigna, etc. o secundarias a radiaciones, drogas y
sustancias químicas, virus, enfermedades inmunológicas, timomas,
hemoglobinuria paroxística noctura, preleucemia, etc.
El tratamiento de la AF tiene como objetivo conseguir la máxima

supervivencia en las mejores condiciones clínicas posibles. El tratamiento va a
estar dirigido a las anomalías físicas, al fallo medular y a las enfermedades
malignas relacionadas 30.
189
UNIDAD TEMÁTICA X
TRATAMIENTO DE LAS ANOMALÌAS FÍSICAS
10.1 Tratamiento de las anomalías físicas

La evaluación inicial de un enfermo afecto de AF incluye: una ecografía
renal y del tracto urinario, una valoración auditiva y una valoración del
desarrollo psicomotor especialmente importante al comenzar a caminar y en
los primeros años de escolarización. Todos los pacientes deben ser remitidos a
servicios especializados en oftalmología, ortopedia, endocrinología y genética.
Las actuaciones quirúrgicas indicadas sobre los defectos ortopédicos no deben
demorarse ya que, una vez instaurado el fallo medular, las condiciones para
realizarlas serán menos favorables. El crecimiento y la pubertad deben ser
vigilados muy estrechamente.
10.1.1 Tratamiento del fallo medular

Todos los pacientes diagnosticados de AF deben de ser controlados y
tratados en una unidad de hematología pediátrica. Ante un nuevo diagnóstico
de AF, una vez conocida la situación hematológica y bioquímica del paciente,
se debe realizar el estudio de los antígenos mayores de histocompatibilidad,
HLA, del paciente, hermanos y padres para conocer la existencia o no de un
donante para un transplante de progenitores hematopoyéticos. Todos los
pacientes con AF inevitablemente sufrirán algún grado de fallo medular. El
seguimiento del paciente debe ser muy cercano para iniciar el tratamiento de
soporte sin demora una vez instaurado el fallo medular. Algunos pacientes
mantienen durante años una situación de aplasia moderada que no precisa
ningún tratamiento y otros pacientes en muy poco tiempo deben ser
sometidos a un régimen transfusional9,10. El objetivo del tratamiento es
mantener una situación hematológica que permita una calidad de vida
aceptable. En general los parámetros sanguíneos que indican la necesidad de
iniciar el tratamiento son la presencia de uno, dos o tres de los siguientes
parámetros y la repercusión clínica en el paciente: hemoglobina < 8 g%;
plaquetas < 30000/mm3 y/o neutrófilos < 500/mm3.
Si el paciente tiene donante compatible el tratamiento de elección es el

trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH). Si no existe esta
posibilidad se inicia tratamiento escalonado con andrógenos, citoquinas o
régimen transfusional. El algoritmo del tratamiento se recoge en la tabla 2.
Andrógenos. Se han utilizado en la AF desde 1959. Son hormonas

masculinas que estimulan la producción de células sanguíneas durante un
período de tiempo determinado
Corticoides. Oxymetholona a dosis de 2 mg/kg/día vía oral o nandrolona

decanoato: 1-2 mg/kg/semanal, intramuscular con precaución en el lugar de
inyección por la trombopenia. Inicialmente el 50-75% de los pacientes
193
responde a este tratamiento. La serie roja en uno o dos meses muestra un

aumento de reticulocitos y hemoglobina. Posteriormente son los leucocitos los
que aumentan, aunque es más irregular la respuesta. Las plaquetas pueden
mostrar respuesta, pero escasa a partir de los 6-12 meses. Esta mejoría de la
médula ósea es temporal y dosis dependiente. Se debe incrementar la dosis
hasta que deja de responder. Si no existe respuesta en 3 ó 4 meses, en
ausencia de infección intercurrente, debe suspenderse el tratamiento. Los
efectos secundarios son importantes: aceleración del ritmo de crecimiento,
aumento de la masa muscular, virilización, hirsutismo, acné, hepatopatía en
forma de enfermedad obstructiva, adenoma o carcinoma. Excepto este último,
los demás problemas son reversibles al suprimir el fármaco. El seguimiento
incluye monitorización de la función hepática, incluyendo la alfafetoproteína,
cada 2 ó 3 meses y ecografía anual.
Se utilizan corticoides siempre asociados a los andrógenos y a dosis bajas

de 5-10 mg/día (no se usa la dosis en miligramos por kilogramo de peso). Los
corticoides contrarrestan el efecto androgénico evitando la detención
madurativa de las líneas de crecimiento celular y mejoran la fragilidad capilar.
La indicación absoluta para su utilización en la AF es el hipopituitarismo y la
insuficiencia suprarrenal.
Citoquinas. Son factores de crecimiento hematopoyéticos presentes en el

organismo de forma fisiológica que han podido ser fabricados en laboratorio y
han demostrado ser eficaces en la producción de células sanguíneas.
Disponemos de tres: G-CSF, factor estimulante de colonias granulocíticas; GM-
CSF, factor estimulante de colonias granulo-monocíticas; y EPO,
eritropoyetina, estimulante de la serie roja.
Si la neutropenia es aislada o la respuesta medular a los andrógenos ya

no es suficiente para mantener una situación hematológica aceptable para el
paciente, debemos iniciar el tratamiento con los factores de crecimiento
hematopoyético. Ambos, G-CSF y GM-CSF, se han mostrado eficaces para
incrementar los neutrófilos. La dosis inicial recomendada para el G-CSF es 5
mg/kg/día aunque hay pacientes que mantienen cifras de neutrófilos por
encima de 1000/mm3 con la mitad de dosis y a días alternos. La dosis
recomendada de GM-CSF es 2,5-10 mg/kg/día. Ambas citoquinas se deben
suspender si no existe una respuesta en 8 semanas. No están indicadas ante
una anomalía genética clonal en la médula ósea y por ello se recomienda
realizar aspirados medulares cada 6 semanas durante este tratamiento, ya
que, si en un momento se detecta una alteración clonal, el tratamiento con
citoquinas debe de ser suspendido. Si un paciente tiene una alteración clonal
en la médula ósea y presenta un proceso infeccioso severo, el tratamiento
debe de ser individualizado, porque podría estar indicada la utilización de
194
factores de crecimiento. Para que las citoquinas sean eficaces requieren una
hematopoyesis residual, actúan sobre todo sobre la serie blanca, son dosis
dependientes y precisan de una administración continuada. Tienen efectos
secundarios fácilmente controlables como fiebre, cefalea, malestar, mialgias,
etc., pero se han comunicado casos de mielodisplasia y leucemia.
10.1.2 La Ataxia Telangiectasia

La Ataxia Telangiectasia es una rara y hereditaria (a través de genes
recesivos), enfermedad progresiva y compleja que causa invalidez severa y
muerte temprana. Hoy por hoy no hay ninguna cura y/o tratamiento. Sus
rasgos principales son: deterioro neurológico, deficiencias del sistema
inmunológico y una susceptibilidad mayor para desarrollar cáncer,
principalmente leucemia y linfoma. La A-T, por consiguiente, limita la calidad y
la esperanza de vida. La mayoría de los niños afectados son de complexión
delgada.
A-T se ve en todas las poblaciones, y afecta igualmente a varones y

hembras. Los síntomas de A-T (también conocido como síndrome de Louis-
Bar) normalmente empiezan en la infancia Muchos niños con A-T también
presentan en una edad temprana deficiencias del sistema inmunológico.
Tambalearse, babear, tener problemas de dicción y sentir demasiado el frío
también es corriente en muchos niños afectados. Algunos niños, sobre todo
varones, pueden parecer niños torpes. Sólo si estos síntomas duran y
empeoran con el tiempo se puede esperar que el niño desarrolle
telangiectasias
10.1.3 Telangiectasias:
Telangiectasias son los vasos sanguíneos, aparentemente extras, que
tienen los niños con A-T. Pueden verse en el blanco de los ojos que parecen
inyectados en sangre, en la parte de atrás de los hombros, cuello, en las
curvas de los codos y en la parte de atrás de las rodillas. Recientemente
nosotros nos hemos dado cuenta que las telangiectasias también pueden estar
presentes dentro del cuerpo.
10.1.4 Deficiencias del Sistema Inmunológico:

La severidad y naturaleza de las deficiencias del sistema inmunológico
varían en cada afectado. Algunos niños pueden no tener ninguna deficiencia,
otros pueden requerir simplemente antibióticos de modo esporádico, mientras
unos terceros pueden necesitar con regularidad infusiones de
inmunoglobulina. Normalmente se encuentran deficiencias en los IgA, IgG y
anticuerpos de IgG2 (una clase de proteínas sanguíneas cuya función es
195
ayudar en la lucha contra virus y bacterias) y también hay deficiencias en los

linfocitos (células sanguíneas blancas que intervienen en la lucha contra las
infecciones).
10.1.4.1 Complejidad de la Enfermedad:

La A-T es una enfermedad compleja que afecta a la coordinación
muscular. Conlleva ataxia, babear, arrastrar las palabras, dificultades para
masticar y tragar, control dificultoso de movimientos de manos y ojos. Los
niños con A-T son incapaces de examinar el texto y enfocar rápidamente al
leer y por ello les resulta tedioso hacerlo y lo hacen lentamente. Muchos niños
crecen más despacio de lo habitual y están delgados. La pubertad puede
tardar o ser incompleta. La mayoría necesitará usar una silla de ruedas sobre
la edad de 10 años y requerirán un profesor de apoyo a jornada completa en
la escuela.
Los niños pueden ser muy sensibles a la luz del sol y a las quemaduras,
suelen tener la piel fina y pueden padecer envejecimiento prematuro de la
piel. Muchos padecen movimientos incontrolados en todo el cuerpo, que
suelen ser fuertes y angustiosos.
10.1.4.2 Diagnóstico genético y Prenatal:

A-T es un desorden recesivo. Ambos padres son portadores de una copia
anormal del gen de AT. Trasmiten ambas copias al hijo. Hay una posibilidad de
cada 4 en cada embarazo para transmitir la AT al hijo.
El diagnóstico prenatal ya está disponible, pero sólo puede hacerse

cuando una familia ya tiene un hijo con A-T y los padres saben que son
portadores. No hay ninguna prueba en la actualidad para determinar
portadores en la población general.
10.1.4.3 Susceptibilidad al Cáncer:

Los pacientes con A-T tienen un mayor riesgo de desarrollar cánceres, en
particular leucemia y linfoma (cáncer de las glándulas linfáticas). Se cree que
entre un 10 a un 30% de los afectados desarrollarán cáncer.
10.1.4.4 Riesgos en la salud de portadores:

Se cree que las madres de niños con A-T pueden tener un riesgo
levemente incrementado de desarrollar cáncer. Éste tema ha sido ha sido un
asunto controvertido durante algunos años. El gen defectuoso de A-T también
puede estar implicado en otros tipos de leucemia que se da en personas
mayores.
196
10.1.4.5 Causas de A.T.

Un gen defectuoso (ATM es decir Ataxia-Telangiectasia Mutado) en el
cromosoma 11 es la causa de la A-T. Este gen fue identificado en 1995 por el
investigador israelita Dr. Yossi Shiloh de la Universidad de Tel Aviv. La
proteína que produce el gen es abundante pero se pierde en los casos clásicos
de A-T. En las formas más suaves de A-T se produce un poco de proteína. Esta
proteína parece estar muy involucrada con la reparación del ADN.
Los niños con A-T tienen una especial sensibilidad a las radiaciones
ionizantes, sus cromosomas parecen alterarse fácilmente al exponerlos a los
Rayos X y, por ello, hay que usarlos con cuidado. Las radiaciones
normalmente no se usan en el tratamiento de cáncer en A-T.
La A-T presenta deterioro neurológico, deficiencias del sistema

inmunológico y cáncer. Hay investigadores dedicados a la A-T por todo el
mundo, por ejemplo Francia, Italia, Japón, Australia, Israel, Reino Unido y
sobre todo en U.S.A dónde hay una organización para recaudación de fondos
muy activa que dirige Brad Margus que tiene dos niños con la enfermedad.
El Dr. E. Boder que en 1957, dio el nombre a la A-T, dijo: "A-T no es sólo
una enfermedad rara. Se ha vuelto el centro de la investigación internacional
porque presenta rasgos que son de gran interés en la medicina actual: la
susceptibilidad al cáncer, la inmunodeficiencia, el deterioro neurológico
progresivo y el envejecimiento prematuro. Esperamos que la investigación
sobre A-T nos ayude a revelar conexiones entre estos síntomas".
La complejidad de la
enfermedad es grande y la
investigación todavía está
intentando entender los
elementos básicos en ella,
sobre todo el papel de la
proteína en el cuerpo, lo que
hace y cómo lo hace y por qué
su ausencia causa los enormes
problemas que vistos en la A-
T. En la actualidad no
contamos con ningún
tratamiento para curar la
enfermedad, pero no debemos
perder la esperanza.
Alteraciones cromosómicas que puede
presentar el cariotipo de personas que
padecen La Ataxia Telangiectasia.
197
UNIDAD TEMÁTICA XI
ENFERMEDADES
11.1 Enfermedades relacionadas con las Mutaciones en los

distintos Cromosomas
11.1.1 Enfermedades Debidas a Mutaciones en el Cromosoma 1
Locus Enfermedad
1p Susceptibilidad a la anorexia nerviosa
1p Enfermedad de Parkinson
1p Susceptibilidad a la psoriasis
1p Coreoatetosis paroxística con ataxia episódica
1p13 Reflujo vesicouretral
1p21 Anemia hemolítica por deficiencia de piruvato kinasa de los

eritrocitos
1p21 Carcinoma del tiroides con neoplasia papilar renal
1p21 Dermatitis atópica
1p22 Dihidropirimidinuria
1p24 Sordera
1p, 11q23, 3p26-p25 Feocromocitoma
1p11 Meningioma inducido por radiación
1p31 Enfermedad arterial oclusiva
1p31 Susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes
1p32 Leucemia linfocítica aguda de células T
1p32 Lipofuscinosis ceroide
1p32.1 Disfunción de la proteína precursora de unión al b-amiloide

(Alzheimer)
1p34 Fucosidosis
1p34 Síndrome de Van der Woude
1p36 Ataxia cerebrospinal
201
1p36 Enfermedad inflamatoria intestinal
1p36.1 Exóstosis múltiple familiar
1pter-p36.13 Cataratas congénitas, tipo Volkmann
1p36.32-p36.13 Distonía de torsión idiopática
1p36.2-p36.1 Glaucoma infantil primario
1q21 Picnodisostosis
1q21, 19q13 hemocromatosis tipo 2 (juvenil)
202

Locus Enfermedad
2p23.3 leucoencefalopatía con desvanecimiento de sustancia

blanca
2p21 Sitoesterolemia
1p32 Susceptibilidad al asma
2p16.1 Anemia de Fanconi
2q11 Acromatopsia
2q22-q23 Enfermedad de Parkinson
2q31 Condrodisplasia rizomélica
2q33-q34 Deficiencia en caspasa
2q33-qter Xantomatosis cerebrotendinosa
2q35 Síndrome de Waardenberg
203

Locus Enfermedad
3p25 Anemia de Fanconi
3p22-p21 Cáncer de pulmón
3p21-3p22 Cáncer de colon
3p21 Síndrome de Chanarin-Dorfman
Síndrome de von Hippel
3p12 Almacenamiento del glucógeno
3p12 Coproporfiria
3q25.1 Leucemia mieloide aguda
3q27 Linfoma de células B
3q26 Encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión
3q26 Cáncer de ovario
3q26.3 Síndrome de Cornelia de Lange-Brachmann
3q28 Lipoma. Leucemia mieloide
204

Locus Enfermedad
4p16.3 Mucopolisacaridosis
4p16.3 Enfermedad de Huntingdon
4p16, 4p16 Síndrome de Ellis-van Creveld
4p16.1-p15.3 Distonía cerebral
4p15.31 Fenilcetonuria debido a deficiencia de dihidropteridina reductas
4p15.1 Lipodistrofia famiiar
4p14 Enfermedad de Parkinson familiar
4q12 Distrofia muscular
4q11-q12 Leucemia mieloide aguda
4q12 Susceptibilidad a la enfermedad de Graves
4q21-q23 Polidistrofia seudo Hurler
4q21 Ácidosis renal tubular
4q21 Síndrome de Fraser
4q22-q24 Abetaproteinemia
4q25-q27 Síndrome del QT largo
4q27 Síndrome de Bardet-

Biehl
4q28 Disfibrinogenia
4q28 Oftalmoplejia externa

progresiva
4q35 Deficiencia del factor

de Fletcher
205
11.1.5 Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 5

Locus Enfermedad
5p12 Síndrome de Cokayne
5p15.2 Retraso mental en el síndrome "cri-du-chat"
5p Albinismo oculocutáneo
5q Miopatía distal
5q32-q33.1 Protección frente al daño oxidativo
5q11-q13 Síndrome de Maroteaux-Lamy
5q11.2 Síndrome del ovario poliquístico
5q11-q12 Carcinoma de endometrio
5q21-q22 Adenopoliposis familiar
5q23 Síndrome de Ehlers-Danlos
5q23-q31 Susceptibilidad a la osteoporosis
5q23-q31 Trombocitopenia neonatal aloinmune
5q31.1 Aracnodactilia congénita contractural
5q31-q34 Susceptibilidad al asma
5q31 Distrofia muscular tipo I
5q32 Síndrome de
Netherton
5q35 Enfermedad de Paget

del hueso
206

Locus Enfermedad
6p23 leucemia no linfocítica
6p23 ataxia espinocerebelosa
6p21.3 hemocromatosis
Chr.6, 6p22.3 esquizofrenia
6p21.3 panbronquiolitis
6p21.3 hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 21-

hidroxilasa
6p21.3 susceptibilidad a la malaria
6p21.3 síndrome similar al Ehlers-Danlos-
6p21.3 síndrome linfocítico tipo I
6p21.3 resistencia al síndrome de Kreuztfeld-Jakob
6p22-p21 anemia de Fanconi
6p21-p12 xeroderma pigmentosum
6p21.2 demencia presenil con quistes
6p21 distrofia de los conos
6p12 hipermetioninemia
6p12 retinopatía diabética
6q13 sordera
6q23-q24 Síndrome de Zellweger
6q24 epilepsia
6q27 desorden
mieloproliferativo
6q7 susceptibilidad a
enfermedad coronaria
207
11.1.7 Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma

7
Locus Enfermedad
7p15 Síndrome de Charcot-Marie-Tooth
7p15-p13 Deficiencia en glucoquinasa (diabetes)
7p22 Hiperaldosteronismo familiar tipo II
7p21 Síndrome de Saethre-Chotzen
7p21 Osteopenia, osteoporosis
7p21 Craneosinostosis
7p Síndrome de Goldenhar
7q11.2 Aneurisma intracraneal
7q11.23 Síndrome de Williams
7p21.3-p15.1 Ataxia cerebeloespinal 21
7q22-q31.1 Diarrea familiar secretora
7q31 Sordera (síndrome de Pendred)
7q33 Cordoma
7q Distrofia muscular del cinturón escapular
7q Hiperreflexia
7q31.2 Fibrosis cística
7q31.3-q32 Retinitis
pigmentaria
7q31.3 Obesidad por

deficiencia de leptina
7q31-q32 Carcinoma de células

basales esporádico
7q36 Síndrome
acropectoral
7q36 Polidactilia
208

8
Locus Enfermedad
8pter-p22 Lipofuscinosis ceroide
8p23 Microcefalia
8p23.1 Histiocitoma fibroso maligno
8p22. 16q23.3-q24.1, 13q12.11, 9q32, 3p22-p21.3, 3p22 Carcinoma

esofágico de células escamosas
8p22 Susceptibilidad al cáncer de próstata
8p22-p21.3 Carcinoma papilar de tiroides
8p22-p21.3 Lipogranulomatosis de Farber
8p21.1 Escorbuto
8p12-p11.2 Síndrome de Werner
8p12 Síndrome de Wolf-Hirschhorn
8p22-p11 Susceptibilidad a la esquizofrenia
8p11.2 Hiperplasia lipoide adrenal
8q21-q22 Acromatopsia
8q21.3-q22 Linfoma no Hodgkin
8q24 Anemia hemolítica debida a deficiencia de glutaton-reductasa
8q24.1 Carcinoma renal
8q24.11-q24.13 Condrosarcoma
8q24.12 Síndrome
tricorinofalángico
8q24.3 Neuropatía hereditaria,

tipo Lom
8q24.3 Síndrome de
Rothmund-Thomson
8q24 Linfoma de Burkitt
8q24 Enfermedad de Paget

juvenil
209

Locus Enfermedad
9p21 Melanoma maligno
9p22 Leucemia mieloide/lifoide o mixta
9p12-p11 Miopatía con cuerpos de inclusión
9p Susceptibilidad al mesotelioma maligno
9p11 Síndrome de Melkersson-Rosenthal
9q Paraplejia espástica
9q34 Esclerosis tuberosa
9q34 Citrulinemia
9q34 Síndrome de retinitis pigmentaria y sordera
9q34 Esclerosis lateral amiotrófica juvenil
9q34.1 Síndrome de Walker-Warburg
9q34.1 Síndrome de Rendu-Osler-Weber
210

Locus Enfermedad
10p15 Hipoparatiroidismo
10pter-p11.2 Enfermedad de Refsum
10p12.1 Anemia megaloblástica tipo I
10q11.2 Miastenia grave, infantil
10q21 Carcinoma papilar del tiroides
10q22.1 Leucodistrofia metacrómica
10q21-q22 Síndrome de Usher, tipo F
10q23.1 Síndrome de Hermansky-Pudlak
10q23.31 Síndrome de Ruvalcaba-Myhre-Smith
10q24-q25 Meduloblastoma
10q24 Síndrome de Dubin-Johson
10q24.3 Hiperplasia adrenal
10q24.3 Epidermólisis ampollosa
10q24-q26 Susceptibilidad al fallo cardíaco congestivo
10q24-q25 Enfermedad de
Wolmanº
10q25.2-q26.3 Porfiria congénita

eritropoyética
211

Locus Enfermedad
11p13 Síndrome de Omenn
11q13.1 Paragangliomas
11q13 Distrofia macular de Best
11q13 Acromegalia
11q13 Vitreoretinopatía
11q13 Mútiples displasias endocrinas (MEN-1)
11q13 Diabetes mellitus
11q14 Lupus eritematoso sistémico
11q22.3 Ataxia teleangiectasia
11q23.3 Hipoalfalipoproteinuria
11q25 Histiocitosis de Faisalabad
212

Locus Enfermedad
12p13.3 Síndrome de Zellweger
12p13 Pseudohipoaldosteronismo
12p13 Hipertensión esencial
12p13.2 Fiebre períodica familiar
12q11-q13 Ictiosis ampollosa de Siemens
12q13 Paquioniquia congénita tipo Jadassohn-Lewandowsky
12q13 Moniletrix
12q13 Miopatía congénita
12q13.1-q13.2 Liposarcoma mixoide
12q14 Mucopolisacaridosis
12q13-q15 Glioma
Chr.12 Amiloidosis renal
12q22 Córnea plana congénita
12q23-q24.1 Enfermedad de Darier-White (queratosis folicular)
12q23-q24.3 Cardiomiopatía hipertrófica
12q24.1 Linfoma de celulas B no-Hodgkin
12q24 Esquizofrenia
12q24 Susceptibilidad
a la leucemia
crónica linfática
Chr.12 Leucoencefalopatía
213

Locus Enfermedad
13q11 Cataratas zonulares
13q11-q12 Síndrome de leucemia/linfoma de células madres
13q12.11 Carcinoma esofágico
13q12 Distrofia muscular, similar a la ded Duchenne
13q12 Ataxia autosómica recesiva espástica de Charlevoix

Saguenay
13q12.3 Cáncer de mama
13q12.3 Síndrome de Troyer
13q14.1 Rabdomiosarcoma alveolar
13q14.3-q21.1 Enfermedad de Wilson
13q32 Holoprosencefalia
13q33 Malabsorción biliar primaria
13q34 Carcinoma escamoso de la cabeza
13q34 Ataxia cerebelosa
13q34 Diabetes mellitus no dependiente de insulina
13q34 Esquizofrenia
13q34 Deficiencia de Factor VII
13q34 Enfermedad de Oguchi
214

Locus Enfermedad
14q11-q12 Apoptosis celular, temperatura dependiente
14q11.1-q11.2 Retinitis pigmentaria
14q11-q21 Paraplejia espástica
14q13.1 Síndrome de Nezelof
14q13 Bocio familiar
14q21-q22 Enfermedad de Hers
14q24 Leucoencefalopatía
14q24.3 Enfermedad de Niemann-Pick
14q24.3 Microftalmia, cataratas y displasia del iris
14q24.3 Tirosinemia, tipo Ib
14q31 Enfermedad de Krabbe
14q Carcinoma papilar del tiroides
14q32.1 Enfermedad oclusiva cerebrovascular
14q32.1 Leucemia/linfoma de células T
14q32 Anemia megalobástica tipo noruego
14q32.3 Melanoma cutáneo
14q32.33 Agammaglobulinemia
215

Locus Enfermedad
15q11-q13 Síndrome de Prader-Willi
15q11-q13 Albinismo oculocutáneo
15q11-q13 Síndrome de Angelman
15q14 Esquizofrenia
15q15 Sordera por déficit de estereocilina
15q15 Esferocitosis
15q15-q21.1 Síndrome de Bartter
15q15.1-q21.1 Distrofia muscular
15q15.3 Hipotiroidismo congénito
15q21.1 Ginecomastia familiar
15q21 Síndrome de Griscelli
15q21.1 Síndrome de Marfan
15q22.1 Cardiomiopatía hipertrófica familiar
15q22.31-15q25.3 Enfermedad de Tay-Sachs
15q22.3-q23 Síndrome de Bardett-Biedl
15q22.3-q23 Artritis piogénica estéril
15q23-q25 Tirosinemia, tipo I
15q25 Oftalmoplegia
progresiva
15q26.1 Síndrome de
Bloom
216

Locus Enfermedad
16pter-p13.3 Talasemia
16pter-p13.3 Hepatoma carcinocelular
16p Mucolipidosis III
16p13.3 Síndrome de Rubenstein-Taybi
16p13.3-p13.13 Xeroderma pigmentoso
16p13.3-p13.13 Hipertensión esencial
16p13.11-p12.3 Sordera, autosómica dominante
16p12-p11.2 Colestasis familiar progresiva
16p12-p11.2 Glucosuria renal
16p11 Linfoma difuso de células B
16q12 Síndrome de Blau
16q12-q13 Cilindromatosis familiar
16q12.1 Síndrome de Towes-Brocks
16q13 Síndrome de Gitelman
16q13 Retinitis pigmentaria autosómica recesiva
16q22.1-q22.3 Tirosinemia. Síndrome de Richner-Hanhart
16q22 Distrofia corneal macular
16q22 Hipertensión debida a exceso de mineral corticoide
16q23.3-q24.1 Carcinoma esofágico de células escamosas
16q24.3 Mucopolisacaridosis
tipo IVa
16q24.3 Paraplejia espástica
217

Locus Enfermedad
17p13.3 Retinitis pigmentaria
17p13.3 Hemorragias por un defecto del receptor a ADP de las
plaquetas
Chr.17 Síndrome miasténico
17p13 Diabetes mellitus no-insulina dependiente
17p13.1 Eritroderma ictiosiforme congénito no-ampolloso
17p13.2 Lisencefalia de Miller-Dieker
17p13-p12 Insuficiencia hepática
17p11.2 Síndrome de van Buchem
17p11.2 Síndrome de Birt-Hogg-Dube
17q11-q12 Inmudeficiencia de células T, alopecia y distrofia de las uñas
Chr.17 Tumores del estroma endométrico
17q11.2 Enfermedad de Alzheimer
17q11.2 Leucemia aguda promielocítica
17q21-q22 Nevo esponjoso blanco
17q21 Enfermedad de Naxos
17q21 Narcolepsia
17q21 Síndrome de Sanfilippo tipo 2
17q21.32 Trombastenia de
Glanzmann
17q22 Cáncer de mama precoz
17q22-q23 Enanismo de Mulibrey
17q22-q23 Síndrome de Meckel-
Gruber
17q24-q25 Síndrome de Usher
17q25 Leucemia mieloide
aguda
17q25 Retinitis pìgmentaria
17q25 Sarcoma alveolar
218

Locus Enfermedad
18p11.3 Holoprosencefalia
18p11.31-p11.2 Enfermedad de Parkinson
18p11.2 Deficiencia en glucocorticoides
18p11.2 Sarcoma sinovial
18q11-q12 Síndrome de Niemann-Pick
18q11.2-q12.1 Polineuropatía amiloide
18q12 Hipertricosis localizada
18q12.1-q12.2 Queratosis palmoplantar
18q21.1 Cáncer pancreático. Poliposis juvenil
18q21 Linfoma MALT
18q21.3 Protoporfiria eritropoyética
18q21.3-q22 Deficiencia combinada de los factores V y VIII
18q21.3 Linfoma/Leucemia de células B
18q21.3 Cáncer colorectal
18q22 Obesidad autosómica dominante
18q23 Metahemoglobinemia
debida a deficiencia
de citocromo b5
219

Locus Enfermedad
19p13.3 Síndrome de Peutz-Jeghers
19p13.3-p13.2 Síndrome del conducto de Muller persistente
19p13.3 Leucemia mieloide aguda
19p13.3 Enfermedad de Hirschsprung
19p13.2 Criptorquidismo idiopático
19p13.3-p13.2 Susceptibilidad a la malaria cerebral
19p13.2-p13.1 Enfermedad poliquística hepática
19p13.2-p12 Hipotiroidismo congénito
19q13.2 Arteriosclerosis
19p13.1 Susceptibilidad a infecciones por Salmonella y
micobacterias
19p13 Carcinoma mucoepidermoide de la glándula salivar
19cen-q12 alpha-manidosis
19q13 Hemocromatosis juvenil
19q13.1 Nefrosis congénita
19q13.1-q13.2 Carcinoma ovárico
19q13.1-q13.2 Orina con olor a
jarabe de arce
19q13.1-q13.2 Neuropatía de
Dejerine-Sottas
19p13.2-p13.1 CADASIL
19q13.3 Distrofia muscular
congénita
19q13.3-q13.4 Cáncer colorectal.
Leucemia
linfoblástica de
células T
19q13.4 Cataratas corticales
pulverulentas
19q13.4 Retinitis pigmentaria
19q13.4 Progresión al SIDA
220

20
Locus Enfermedad
20p13 Síndrome de Kindler
20p13-p12.3 Síndrome de Hallervorden-Spatz
20p13 Diabetes insípida
20p11.2 Trombofilia por deficiencia de trombomodulina
20p11.2 Angiopatía cerebral amiloide
20q12-q13 Cáncer de colon
20q13.11 Anemia hemolítica debida a exceso de adenosin-

deaminasa
20q13.1 Galactosialidosis
20q13.11-q13.13 Hipertensión esencial
20q13.1-q13.2 Susceptibilidad a la resistencia insulínica
20q13.13-q13.2 Síndrome de Duane
20q13.2 Susceptibilidad a la obesidad severa
20q13.3 Cardiomiopatía hipertrófica
20q13.2-q13.3 Epilepsia
20q13.33
Síndrome de hipertricosis,
linfedema
221

Locus Enfermedad
21q21 Deficiencia de enterokinasa
21q21 Enfermedad de Alzheimer 1
21q22.1 Esclerosis lateral amiotrófica debida a deficiencia de

superóxido dismutasa
21q22.1-q22.2 Síndrome de Jervell y Lange-Nielsen
21q22.3 Homocistinuria
21q22.3 Cataratas zonulares
21q22.3 Epilepsia mioclónica progresiva
21q22.3 Poliendocrinopatía autoinmune
21q22.3 Anemia hemolítica debida a deficiencia de fosfofructokinasa
21q22.3 Síndrome de Knobloch
21q22.3 Miopatía de Bethlem
21q22.3 Sordera autosómica recesiva
222

Locus Enfermedad
22q11 Enfermedad de Schindler
22q13.32-qter Síndrome de encefalomiopatía mioneurogastrointestinal
22q13 Cardioencefalomiopatía infantil por deficiencia de

citocromo oxidasa
22q12.3-qter, 10q23.31 Meningioma
22q13 Cáncer colorectal
22q13 Leucodistrofia metacromática
22q13 Leucemia megacarioblástica
22q12.3-q13.2 Síndrome de inmunodeficiencia neutrofílica
22q12.2-q13.1 Proteinosis alveolar pulmonar
22q12.3 Esquizofrenia
22q12.1-q13.2 Distrofia de Sorsby
22pter-q13 Susceptibilidad a los desórdenes bipolares
22q11.1-q11.2 Glutationuria
22q11 Síndrome de Bernard-Soulier
22q11.21 Leucemia mieloide crónica
22q11.2 -q12.2 Síndrome de

Hermansky-Pudlak
22q11 Trombofilia debida a

deficiencia del cofactor II de
la heparina
22q12 Sarcoma de Ewing
22q12.1 Síndrome de Li- Fraumeni
22q12.2 Neurofibromatosis tipo 2
22q12.2 Susceptibilidad a la Esclerosis

lateral amiotrófica
22q21 Síndrome de DiG
223
11.1.23 Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma X

Locus Enfermedad
Xp11 Susceptibiidad a la enfermedad de Graves
Xp11.2 Paraplejia espástica complicada
Xp11.23-p11.22 Síndrome de Wiskott-Aldrich
Xp21.2 Distrofia muscular de Duchenne
Xp21 Síndrome de Snyder- Robinson
Xp22 Síndrome de Aicardi
Xp22 Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel tipo 2
Xp22.13 Retraso mental
Xp22.1 Hemoglobinuria paroxistica nocturna
Xp22.2-p22.1 Síndrome de Coffin-Lowry
Xp22.31 Síndrome de Goltz-Gorlin
Xp22.3 Condrodisplasia punctata
Xq13.1-q13.3 Anemia, sideroblástica con ataxia espinocerebelosa
Xq13.2-q13.3 Síndrome de Menkes
Xq22.3 Síndrome de Alport
Xq21 Síndrome de Allan-Herndon-Dudley
Xq26, Xp22 Neuropatía de Charcot-Marie-Tooth
Xq26.1 Síndrome de Lesh-Nyhan
Xq26 Síndrome de Gustavson
Xq26.3 Síndrome de Borjeson-Forssman-Lehmann
X Susceptibilidad a la migraña, tipo familiar
X Síndrome de Roifman
X Trombocitosis familiar ligada a X
X Hipoplasia del iris con glaucoma
X Síndrome toracoabdominal
224
X Síndrome BRESHECK o BRESEK
X Edema angioneurótico hereditario
Xq27 Tumor testicular de células germinales
Xq28 Miopía ligada a X (enfermedad de Bornholm) Xq28

Adrenoleucodistrofia
Xq28 Hemofilia A
Xq28 Síndrome de Rett
Xq28 Homosexualidad en el varón Xq28, Ceguera para los

colores
Xq28 Pseudoobstrucción intestinal crónica idiopática
225
11.1.24 Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma Y

Locus Enfermedad
Yp11.3 Disgenesia gonadal
Yq Azospermia
11.1.25 ADN Mitocondrial humano

También llamado cromosoma mitocondrial, es una molécula circular de
DNA de un tamaño de 16569 pares de bases (bp) (8000 veces menor que el
cromosoma medio). Este tamaño de 16569 bp corresponde al primer ADN
secuenciado (secuencia Cambridge) aunque existen otras variantes con un
número de pares de bases que oscila entre 16559 y 16570. En cada
mitocondria existen varias copias de este ADN, de modo que el número de
cromosomas mitocondriales en cada célula puede ser de varios miles. Cuatro o
cinco cromosomas mitocondriales se agrupan formando los llamados
nucleoides
El ADN mitocondrial es muy parecido al de los cromosomas bacterianos,

estando formado por dos cadenas complementarias, cada una con 16569
pares de bases, pero con un peso molecular diferente: la cadena pesada H
(peso molecular, 5.168.726 daltons) contiene muchas más G que la cadena
226
ligera L (peso molecular, 5.060.609 daltons). La mayor parte de la cadena H

constituye el molde para la transcripción de la mayor parte de los genes,
mientras que la cadena L es la cadena codificadora
El genoma mitocondrial contiene un total de 37 genes de los cuales 13

genes que codifican para ARNs mensajeros, y por lo tanto para 13 proteínas,
22 genes que codifican para 22 tARNs (ARNs de transferencia, que se
representan simbólicamente como hojas de trebol) y 2 genes que codifican
para dos rRNAs mitocondriales (RNAs ribosómicos).
Además de las proteínas que la mitocondria puede sintetizar por si

misma, necesita importar algunas otras sintetizadas en el núcleo. De igual
forma, los lípidos que forman las membranas externa e interna de la
mitocondria son importadas.
Las mutaciones de algunos de los genes mitocondriales ocasionan

enfermedades en el hombre. Se conocen las siguientes mutaciones:
• MELAS: (miopatía mitocondrial con encefalopatía, ácidosis láctica

y episodios similares al ictus). Se debe a una disfunción el
complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial debida a un
cambio de bases en el par 3243 de la cadena pesada
• MERRF: (epilepsia mioclónica, fibras rojas deshilachadas): se

debe sobre todo a una mutación del gen que codifica el t-ARN de
la lisina por un cambio de bases en la posición 8344 de la cadena
pesada. Este cambio produce una disfunción del complejo V de la
cadena respiratoria
• NARP (neuropatía, ataxia, retinitis pigmentaria): se debe a una

mutación del gen que codifica el complejo V de la cadena
respiratoria (ATP-asa 6)
• LHON (neuropatía hereditaria de Leber): se debe a multiples

mutaciones en los genes que codifican el complejo I (NADH-
deshidrogenasa)
Adicionalmente se han encontrado estas y otras mutaciones de los genes

mitocondriales en muchos otros desórdenes (p. ejemplo, sordera, síndrome de
Ham, etc)
227
UNIDAD TEMÁTICA XII
PRINCIPALES SÍNDROMES CROMOSÓMICOS
12.1 Principales síndromes cromosómicos

12.1.1 Síndrome de Down
En 1866, un médico inglés llamado John Langdon Haydon Down describió
un determinado tipo de retraso mental que padecían algunas personas. Por ser
el primero que escribió sobre ello, el trastorno pasó a conocerse como
síndrome de Down. Sin embargo, el Dr. Down no sabía cuál era exactamente
su causa.
Casi 100 años después, un genetista francés llamado Dr. Jerome Lejeune
descubrió que el síndrome de Down ocurre por un problema con el número de
cromosomas que tiene la persona.
El síndrome de Down es una de las causas genéticas más comunes de

retraso mental o de desarrollo. Esto significa que es causado por un problema
relacionado con los cromosomas, donde están situados los genes que hacen
que cada persona sea única.
Generalmente, las personas con síndrome de Down sufren retraso mental

de leve a moderado. Algunas tienen un retraso de desarrollo y otras tienen un
retraso grave. Cada persona con síndrome de Down es distinta.
El Dr. John Down trabajaba en un hospital que tenía muchos pacientes

con retraso mental. Cuando el Dr. Down escribió sobre este trastorno, intentó
describir el aspecto que tenían las personas que lo padecían. Las describió
como personas que tenían determinados rasgos físicos al nacer. Sin embargo,
su descripción no era del todo correcta porque no todas las personas con
síndrome de Down tienen el mismo aspecto.
El síndrome de Down es una condición genética causante de la mayoría

de los casos de retraso mental en Occidente. Aparece con una frecuencia de 1
de cada 700 nacimientos vivos y no tiene distinción de ambiente geográfico o
de clase social Esto es mucho menor que la tasa de concepción, debido a la
alta incidencia de los abortos quirúrgicos y espontáneos. El incremento de la
incidencia a medida que aumenta la edad de la madre es bien conocida, pero
lo que comúnmente no se dice es que la mayoría de los niños con síndrome de
Down nace de madres que tienen menos de 30 años. Esto es debido al gran
número de embarazos que se producen en este grupo de edad en comparación
con grupos mayores.
Su elevada incidencia en la población hace del síndrome de Down el más

llamativo de todos los síndromes humanos de origen genético. No es
contagioso, de modo que no puedes contraer el síndrome de otra persona y es
imposible contraerlo después de haber nácido.
231
Un individuo con síndrome de Down presenta un cuadro con distintas

anomalías que abarcan varios órganos y sistemas, debido a un desbalance que
afecta a númerosos genes Los signos y síntomas más importantes son:
• Retraso mental
• Corta estatura corporal
• Hipotonía muscular marcada (flaccidez muscular)
• Marcado pliegue epicántico de los ojos
• Abertura palpebral sesgada hacia arriba y afuera
• Rasgos faciales aplanados
• Cuello corto y piel abundante en la nuca
• Hipoplasia maxilar y del paladar que determinan la protrusión de

la lengua
• Dedos cortos con hipoplasia de la falange media del quinto dedo y

pliegues anormales en las manos (surco o pliegue simiesco en la
palma de la mano)
• Pies con una amplia abertura entre el primer y el segundo dedo,

con un surco que se extiende proximalmente en la superficie
plantar
• Alteraciones cardíacas congénitas (en un 40% de los casos),

generalmente por defectos del tabique ventricular, conducto
arteriosos permeable
• Aresia o estenosis duodenal
• En caso de ojos claros, aparición de manchas de Brushfield

(manchitas blancas colocadas en forma concéntrica en el tercio
más interno del iris)
• Riesgo elevado de desarrollar cataratas u otros trastornos

visuales relacionados con defectos de los cristalinos
• Elevado nivel de purinas (posible causa de los defectos

neurológicos)
• Deficiencias en el sistema inmunitario
• Incremento de la susceptibilidad a las infecciones
• Aumento (20 a 50 veces) del riesgo de padecer leucemia.
232
Los bebés con síndrome de Down tienden a desarrollarse más lentamente

que otros bebés. Empiezan a caminar más tarde. Cuando crecen, tienden a ser
más petizos que los otros miembros de la familia y pueden ser más bien
robustos o de constitución ancha.
En muchos casos, tienen los párpados ligeramente hacia arriba. Podrían

tener pequeños pliegues de piel en el rabillo interior de los ojos. Sus narices
pueden ser un poco aplanadas y las orejas pueden ser pequeñas y con forma
anormal. Asimismo, pueden tener una separación más grande de lo normal
entre el primer y el segundo dedo del pie.
Casi la mitad de los bebés con síndrome de Down tienen defectos

cardíacos. Algunos defectos son de poca importancia y pueden ser tratados
con medicamentos, pero hay otros para los que se requiere cirugía. Todos los
bebés con síndrome de Down deben ser examinados por un cardiólogo
pediátrico, un médico que se especializa en las enfermedades del corazón de
los niños, y ser sometidos a un ecocardiograma durante los 2 primeros meses
de vida para permitir el tratamiento de cualquier defecto cardíaco que puedan
tener.
Cerca del 10 por ciento de los bebés con síndrome de Down nacen con
malformaciones intestinales que tienen que ser corregidas quirúrgicamente.
Más del 50 por ciento tiene alguna deficiencia visual o auditiva. Entre los
problemas visuales más comunes se encuentran el estrabismo (ambliopía), la
miopía o hipermetropía y las cataratas. La mayoría de los casos pueden ser
tratados con anteojos, con cirugía o mediante otros métodos. Se debe
consultar a un oftalmólogo pediátrico, por lo general durante los primeros seis
meses de vida del niño. Los niñoscon síndrome de Down pueden tener
deficiencias auditivas por causa de la presencia de líquido en el oído medio, de
un defecto nervioso o de ambas cosas. Los bebés con síndrome de Down
deben ser sometidos a exámenes al nacer o antes de los 3 meses de edad
para detectar la pérdida de audición. Todos los niños con síndrome de Down
deben ser sometidos a exámenes de visión y audición en forma regular para
permitir el tratamiento de cualquier problema y evitar problemas en el
desarrollo del habla y de otras destrezas.
Los niños con síndrome de Down tienden a resfriarse mucho y a tener

infecciones de oído y, además, suelen contraer bronquitis y neumonía.
También tienen un riesgo mayor de tener problemas de tiroides y leucemia.
Los niños con este trastorno deben recibir atención médica regularmente,
incluidas las vacunaciones infantiles habituales.
Los niños nácidos con síndrome de Down también son más propensos a
padecer determinados problemas de salud. Es más probable que contraigan
233
infecciones, como algunas enfermedades respiratorias (problemas de pulmón

y respiratorios). Cuando padecen infecciones, suelen tardar más en curarse.
También pueden tener problemas de oído o digestivos como el estreñimiento.
Algunos bebés con síndrome de Down tienen también problemas de estómago
u obstrucción intestinal que impide la adecuada digestión de los alimentos.
Cerca de la mitad nace con defectos en el corazón, lo que significa que

algo fue diferente durante el desarrollo del corazón. Algunos desarrollan
leucemia, un tipo de cáncer. Pero cada persona con síndrome de Down es
distinta y puede sufrir uno, varios o todos estos problemas.
Las personas con síndrome de Down a menudo tienen la boca abierta y la

protusión habitual en la lengua hace que los labios estén bañados por la saliva
y más tarde pueden tornarse secos y fisurados; la boca se mantiene abierta
porque tiene la nasofaringe estrecha y las amígdalas muy grandes.
En la lengua tiene surcos profundos e irregulares, a partir de los dos años

tiene su aspecto característico con papilas linguales muy desarrolladas. Debido
a la falta de tono muscular tiene tendencia a salirse fuera de la boca.
La dentición de leche es algo más tardía que en el niño normal; suele ser
irregular e incompleta, la forma de los dientes es a veces anómala y tiene
alteraciones en el esmalte. La mucosa es engrosada y fibrótica; la laringe
parece estar situada más allá de lo habitual; la voz es gutural y su articulación
difícil.
Su nariz suele ser ancha y rectangular; el dorso se presenta aplanado

debido a una escasa formación de los huesos nasales.
Sus ojos presentan un pliegue de la piel en la esquina interna de los ojos

(llamado epicanto). Las orejas tienen una configuración extraña, están poco
desarrolladas, a veces son pequeñas y su borde superior se encuentra con
frecuencia plegado, los conductos auditivos son estrechos.
El cuello suele ser corto y ancho.
La estatura y desarrollo óseo sigue un ritmo normal hasta la pubertad y

posteriormente la estatura permanece detenida a unos centímetros por debajo
de la normalidad.- Su pecho tiene una forma peculiar: el esternón puede
sobresalir o presentar una depresión, en el niño con dilatación de corazón, el
pecho puede aparecer más lleno en ese lugar.-El cráneo es pequeño, su parte
posterior está ligeramente achatada, las zonas blandas del cráneo son más
amplias y tardan más en cerrarse.- En la línea media, donde confluyen los
huesos hay frecuentemente una zona blanda adicional, algunos presentan
áreas e que falta el cabello.
234
Extremidades: tiene por lo general un aspecto normal,

sus brazos y piernas son cortos en relación con el resto del
cuerpo: su crecimiento general está atrofiado.
Manos: en las palmas de las manos muestran un único

pliegue transversal, con dedos cortos que se curvan hacia
adentro.
Pies: las plantas de los pies presentan un pliegue desde el talón hasta los
dos primeros dedos, la separación entre el primer y el segundo dedo es
superior a lo normal.
Piel: generalmente se seca y se agrieta con facilidad debido a la menor

tonicidad muscular, pueden parecer “blandos”.
A menudo el niño o adulto con síndrome de Down es bajo y sus

articulaciones son particularmente flexibles. La mayoría de los niños con
síndrome de Down presentan algunas de estas características, pero no todas.
Algunas personas con síndrome de Down también pueden tener una

condición conocida como Inestabilidad Atlantoaxial (Atlantoaxial Instability),
una desalineación de las primeras dos vértebras del cuello. Esta condición
causa que estos individuos sean más propensos a las heridas si participan en
actividades durante los cuales pueden extender demasiado o encorvar el
cuello. A los padres se les pide un examen médico en este respecto, para
determinar si al niño se le debe prohibir los deportes y actividades que puedan
dañar el cuello. A pesar de que esta desalineación puede ser una condición
seria, un diagnóstico correcto podría ayudar en la prevención de las heridas
serias.
En muchos casos los niños con síndrome de Down son propensos a subir
de peso con el tiempo. Además de las implicaciones sociales negativas, este
aumento de peso amenaza la salud y longevidad de estos individuos. Una
dieta controlada y un programa de ejercicio podrían presentar una solución a
este problema.
Casi la mitad de los bebés con síndrome de Down tienen defectos

cardíacos. Algunos defectos son de poca importancia y pueden ser tratados
con medicamentos, pero hay otros para los que se requiere cirugía. Algunos
desarrollan leucemia, un tipo de cáncer. Pero cada persona con síndrome de
Down es distinta y puede sufrir uno, varios o todos estos problemas.
Cerca del 10 por ciento de los bebés con síndrome de Down nacen con
malformaciones intestinales que tienen que ser corregidas quirúrgicamente.
Más del 50 por ciento tiene alguna deficiencia visual o auditiva. Entre los
problemas visuales más comunes se encuentran el estrabismo (ambliopía), la
235
miopía o hipermetropía y las cataratas. La mayoría de los casos pueden ser

tratados con anteojos, con cirugía o mediante otros métodos. Los niños con
síndrome de Down pueden tener deficiencias auditivas por causa de la
presencia de líquido en el oído medio, de un defecto nervioso o de ambas
cosas. Los bebés con síndrome de Down deben ser sometidos a exámenes al
nacer o antes de los 3 meses de edad para detectar la pérdida de audición.
Todos los niños con síndrome de Down deben ser sometidos a exámenes de
visión y audición en forma regular para permitir el tratamiento de cualquier
problema y evitar problemas en el desarrollo del habla y de otras destrezas.
Los niños con síndrome de Down tienden a resfriarse mucho y a tener

infecciones de oído y, además, suelen contraer bronquitis y neumonía.
También tienen un riesgo mayor de tener problemas de tiroides y leucemia.
Cuando padecen infecciones, suelen tardar más en curarse. También pueden
tener problemas digestivos como el estreñimiento. Algunos bebés con
síndrome de Down tienen también problemas de estómago u obstrucción
intestinal que impide la adecuada digestión de los alimentos.
Aun cuando el síndrome de Down no es una enfermedad médica, hay una

cantidad de procesos patológicos que son más comunes en personas que
tienen esta condición.
Periodo neonatal
Inmediatamente después del nacimiento, el niño debe ser examinado
completamente para confirmar el diagnóstico y para identificar cualquier
problema médico inmediato. Consultar al pediatra es apropiado en la mayor
parte de los casos.
236
Cardiaco: Enfermedades congénitas del corazón, usualmente en la forma

de cojín endocardiaco, afecta el 40% de los bebés y deben ser examinados
con una ecocardiografìa pronto luego del nacimiento o puede ser más difícil de
detectar. Defectos de tabique y tetralogía de Fallot también pueden ocurrir. El
descubrimiento de malformaciones congénitas severas a menudo da lugar a la
determinación de cuan interventivo se debe ser. Se debe enfatizar que se
deben usar exactamente los mismos tratamientos médicos y quirúrgicos en un
niño con síndrome de Down que en un niño sin el desorden cromosómico.
Enfermedades severas al corazón se mantienen como la mayor causa de

muerte en niños con síndrome de Down, a pesar de los avances en los
tratamientos quirúrgicos. En ausencia de defectos congénitos del corazón, la
mayoría de los niños puede esperar vivir hasta la sexta década.
Gastrointestinal: La anormalidad congénita más común del tracto
gastrointestinal asociada con el síndrome de Down es la atresia duodenal, no
obstante que se han reportado estenosis Pilarica, mal de Hirschsprung y fístula
tracheo-oesophageal. Nuevamente, la intervención quirúrgica se debe evaluar
sin referencia al desorden cromosómico. La incidencia total de malformaciones
gastrointestinal es de alrededor de 12%.
Vista: Tres por ciento de los nácidos con síndrome de Down tendrán
cataratas congénitas densas, las que deben ser removidas en forma temprana.
El Glaucoma también es más común.
Alimentación: La hipotonía es una característica constante en los recién

nácidos con síndrome de Down. Esta flacidez puede interferir con la lactancia
materna y puede ser necesaria la participación de un consejero experimentado
en lactancia para asegurar el éxito del proceso. La succión tiende a tomar más
tiempo y puede haber problemas para asegurar el contacto debidos a la
lengua protuberante. Algunos bebés experimentan dificultad para mantener la
temperatura y pueden necesitar mayor abrigo durante la alimentación. Las
constipaciones son más comunes debido a la hipotonía de su musculatura
intestinal.
Hipotiroidismo congénito: Esta condición s ligeramente más prevaleciente

en bebés con síndrome de Down. Ella será detectada en los test de rutina
efectuados a todos los recién nácidos.
Dislocación congénita de cadera: La laxitud de la articulación y la

hipotonía pueden combinarse para aumentar la incidencia de la dislocación de
caderas, no obstante, la verdadera dislocación congénita es rara. Se debe
tomar especial cuidado durante el examen neonatal de rutina.
237
Infancia
Detectados en el periodo neonatal además de la supervisión de

problemas adquiridos tales como visuales o auditivos. Contacto temprano y
regular con consejeros apropiadamente experimentados deben comenzar en el
primer año.
Problemas de aprensión son más comunes en los niños con síndrome de

Down (aproximadamente 10%) y pueden ocurrir desde temprana edad. Estos
se relacionan habitualmente con la tonicidad.
Las personas con síndrome de Down reducida su inmunidad y por eso, los
bebés en particular están más predispuestos a sufrir infecciones respiratorias.
La obstrucción de las vías respiratorias superiores es también más común
debido a la hipertrofia de las amígdalas y adenoides. Esta alteración en la
inmunidad también ha sido relacionada con el incremento observado de la
leucemia en personas con síndrome de Down, no obstante, el vínculo no es
claro.
En términos prácticos, la menor inmunidad tiene poco impacto. Los

programas de vacunación deben ser comenzados en el tiempo normal.
La filosofía de "intervención temprana" ha sido aceptada como portadora

de beneficios para el niño y la familia. Esto se refiere a tratamientos en casa o
en centros especializados del niño discapacitado por una variedad de
profesionales de la salud tales como terapeutas ocupacionales, fisioterapeutas
y fonoaudiòlogos desde una muy temprana edad. Los padres también son
involucrados como terapeutas. Aquellos programas reconocidos y auspiciados
por el gobierno tienden a ser preferibles a los de aquellos llamados terapeutas
"independientes" ("fringe") quienes pueden llegar a agotar los recursos
paternos sin producir muchos resultados.
Niñez
A medida que el niño crece a través de la edad preescolar se hará cada

vez más evidente que su desarrollo esta globalmente retrasado. El desarrollo
físico se vera retrasado a causa de la hipotonía y la laxitud de las
articulaciones, el lenguaje mostrara dificultades y la socialización será más
tardía. La evaluación psicometría muestra que la mayoría de los niños con
síndrome de Down poseen un funcionamiento intelectual en el rango de
moderadamente discapacitado, pero el rango es enorme. En ese momento
será de ayuda asistir a los padres para que reconozcan que el conjunto de
logros obtenidos son relevantes para ese niño y que comparar ese progreso
con aquel de los hermanos no será de mucha ayuda. La comparación de logros
con otros niños con síndrome de Down puede ayudar, pero se debe recordar
que cada niño tiene su propio patrón de desarrollo. Es importante no hacer
238
muchas predicciones sobre que tan lejos o que tan rápido se desarrollara el
niño, pero lo normal será mantener expectativas razonablemente optimistas
para cada niño.
La relación de largo plazo del médico con el niño se desarrollara bien en

esta etapa. La familiaridad con lo que es normal para este niño permitirá el
reconocimiento temprano de cualquier problema de salud, tanto como el
conocimiento de aquellas condiciones médicas más comunes. Más allá de esto,
el médico astuto recordará que el niño con síndrome de Down es susceptible
del mismo rango de problemas de la niñez que cualquier otro niño y que no
todos los síntomas serán debidos al síndrome.
La aproximación que debe tener el médico general al niño con síndrome

de Down debe ser la misma que hacia cualquier otro niño. Los padres son
usualmente fuentes de información invaluable sobre el niño y después de
varios años de duro trabajo se transformarán en firmes defensores. Sus
opiniones deben ser tratadas con la debida consideración.
Habiéndose tratado en forma temprana y en programas preescolares. La

mayoría de los niños con síndrome de Down están bien equipados para
ingresar a la escuela normal a la edad usual.
Enfermedades congénitas del corazón: Malformaciones severas que no

pueden ser tratadas definitivamente siguen siendo la mayor causa de
morbilidad y mortalidad durante la niñez. Se debe mantener un contacto
cercano con un pediatra cardiólogo.
Déficit sensorial: Un empeoramiento auditivo significativo suele ocurrir en

la mayoría de los niños con síndrome de Down. Se recomienda una
audiometría anual y una consulta con un especialista.
También es común un empeoramiento visual debido a errores refractivos

o estrabismo, los que deben ser chequeados anualmente. A menudo se
desarrollan cataratas, pero usualmente estas se ubican fuera del eje visual.
Hipotiroidismo: con una incidencia de algo más del 30%, el

hipotiroidismo debe ser chequeado regularmente. Aunque en la mayoría de los
casos se desarrolla durante la adolescencia, se recomienda una revisión
bianual de los niños más jóvenes. Si se detecta cualquier síntoma de
enfermedad a la tiroides es esencial una investigación y tratamiento
temprano.
Inestabilidad atlantoaxial: Se ha desarrollado una importante

controversia sobre cual es la aproximación correcta al problema. Sobre el 15%
de los niños con síndrome de Down presentan evidencia de inestabilidad de la
239
articulación atlantoaxial, pero en sólo unos pocos casos esta inestabilidad

afectará la columna vertebral con signos neurológicos como resultado. La
controversia aparece sobre si se debe monitorear Radiológicamente a todas
las personas con síndrome de Down, y de ser así, cuando. Si la inestabilidad
es detectada, ¿será apropiado limitar los deportes y actividades recreacionales
para prevenir las raras complicaciones con daño a la columna vertebral?
Algunos signos neurológicos sutiles son difíciles de detectar en las personas
con síndrome de Down y la cirugía necesaria para estabilizar la articulación es
mayor.
El consenso actual esta marginalmente a favor de los exámenes

radiológicos antes de entrar al colegio, principalmente para tranquilizar a los
padres de la mayoría de los niños, quienes encontrarán que tienen una
articulación atlantoaxial estable. Si se detecta alguna inestabilidad o
anormalidad anatómica, se debe aconsejar cuidadosamente asegurándose que
las actividades se modifiquen apropiadamente sin restringir al niño
innecesariamente. Una vigilancia neurológica es esencial.
Crecimiento físico: El desarrollo físico esta invariablemente retardados en

los niños con síndrome de Down y hay disponible tablas de percentiles
modificadas para un monitoreo exacto. La tendencia a la obesidad requiere
una atención especial sobre una dieta sana y los hábitos de ejercicio en este
grupo.
Cuidado dental: Los dientes de los niños con síndrome de Down tienden a
ser más pequeños, irregularmente espaciados y a veces no aparecen. Se
requiere un cuidado dental temprano y frecuente para asegurar una adecuada
dentición para la vida adulta.
Adolescencia
El tener síndrome de Down no protege contra los desórdenes hormonales

que usualmente acompañan a la adolescencia. Todo el proceso y tormentos de
esta potencialmente dificultosa fase del desarrollo deben ser negociadas. Esto
incluye el intento del adolescente por establecer su propia identidad, búsqueda
de algún espacio de privacidad y perseguir sus propios intereses.
Las personas con impedimentos son seres sexuados y aquellos con

síndrome de Down no son una excepción. Es una grave injusticia mantener el
estereotipo de que la gente con síndrome de Down son "eternos niños felices",
como cualquier padre estará de acuerdo. Los adolescentes con síndrome de
Down están sujetos a su temperamento, deseos y emociones como cualquier
otro, aunque ellos están a menudo más frustrados en su expresión.
Algunas condiciones médicas específicas que necesitan atención:
240
Menstruación y sexualidad: La menarquia esta usualmente solo

levemente retrasada en las niñas con síndrome de Down. La menstruación se
establece en períodos regulares y aunque muchos ciclos serán anovulatorios,
se debe presumir la fertilidad. Hay aproximadamente treinta casos en la
literatura mundial de mujeres con síndrome de Down que han sido
embarazadas.
Es difícil justificar la supresión involuntaria de la menstruación o

esterilización a menos que haya una indicación médica mayor. Una decisión
reciente de la Corte ha entregado a la familia la responsabilidad de consentir
los procedimientos de esterilización en niños. La mayoría de los estados tienen
legislación que da a los adultos intelectualmente discapacitados la misma
protección a través de una junta de protección.
Los adolescentes hombres con síndrome de Down usualmente

experimentan el mismo camino sexual y frustraciones que sus pares. Los
genitales son usualmente más pequeños y menos desarrollados, aunque que
esto no es de ninguna manera invariable. Algunos hombres tienen dificultad
para alcanzar una erección total y la eyaculación no es siempre posible.
Aunque el semen de los hombres con síndrome de Down muestra escasa
cantidad de espermios y con formas anormales, existe al menos un caso
registrado de un niño engendrado por un hombre con síndrome de Down.
Es esencial una educación para una sexualidad apropiada. Uno de los

grandes obstáculos una expresión sexual saludable para las personas con
síndrome de Down es la falta de información que en el caso de otros
adolescentes obtienen de una gran variedad de fuentes comunitarias. Clínicas
de Planificación Familiar y centros sanitarios de la mujer pueden ser a menudo
de ayuda para las familias y los médicos generales.
Hipotiroidismo: la mayor parte de los casos de hipotiroidismo en

personas con síndrome de Down se desarrolla entre los 10 y los 20 años. Será
necesario incrementar a un examen anual del funcionamiento de la tiroides,
incrementando el nivel de sospecha como si esta condición pudiera esconderse
detrás de condiciones clínicas inusuales.
Piel: La piel de los niños con síndrome de Down tiende a ser seca y
susceptible al eccema. Durante la adolescencia la foliculitis y furúnculos son
más comunes. La alopecia areata es una manifestación común del desorden
de autoinmunidad que puede acompañar al síndrome de Down.
Edad Adulta
Cambios en la aproximación a las personas con síndrome de Down en la

última parte de este siglo ha derivado en un incremento en su expectativa de
241
vida. Un cuidado médico mejor y más activo sumado a la vida en comunidad

han sido en gran parte los responsables de esto. Ha sido sólo en las últimas
décadas que las personas con síndrome de Down han podido razonablemente
llegar a la adultez... Si los primeros cinco años de vida (donde ocurren la
mayor parte de las muertes cardiacas) son superados con vida, una persona
con síndrome de Down tiene un 80% de probabilidad de alcanzar la tercera
década y un 60% de vivir más allá de los cincuenta. La edad promedio de
muerte para una persona con síndrome de Down es entre los cincuenta y
sesenta años. Esto significa que los médicos generales deben emplear las
mismas habilidades preventivas que para el resto de la comunidad ya que la
gente con síndrome de Down puede ser saludable hasta avanzada edad.
Un hombre de veinticinco años no debe ser llamado "niño". El

habitualmente se ha ido de la casa de los padres y trabaja en un cetro como
adulto. El probablemente esta capacitado para responder preguntas
relacionadas con su salud y se le debe dar la oportunidad de hacerlo. El es un
adulto y debe ser tratado como tal. Los procedimientos médicos se le deben
explicar en lenguaje apropiado y los consentimientos deben ser obtenidos de
la manera usual.
La cantidad de información científica acerca la fertilidad en hombres con

el síndrome está limitada. Hay siquiera dos casos documentados en que la
paternidad de un hombre con dicho síndrome fue confirmada. Es probable que
se presenten casos adicionales, especialmente en cuanto más hombres tengan
la oportunidad de vivir en la comunidad y desarrollar relaciones íntimas. No se
sabe si los hijos de hombres con el síndrome Down son más propensos a tener
dicho síndrome u otras anomalías. Lo que sí parece claro es que, en general,
hombres con el síndrome Down tienen un índice de fertilidad más bajo que el
de otros de su edad. La fertilidad de un individuo puede evaluarse con un
análisis del semen, pero tal vez no sean definitivos los resultados. Por esta
razón, si una pareja desea prevenir el embarazo, debe usar anticonceptivos
siempre
Las mujeres con síndrome de Down son fértiles. La menstruación en las

niñas no es diferente a la de sus compañeras de la población general. En
promedio, comienzan su menstruación a la edad de 12 y medio, pero pueden
comenzar tan temprano como a los 10 o tardarse hasta los 14 años. La
mayoría de las niñas con el síndrome Down tienen ciclos regulares con las
mismas irregularidades menores que se presentan en su grupo generacional.
Cambios en un ciclo previamente regular pueden deberse al proceso normal de
la maduración física, o puede ser señal del comienzo del hipertiroidismo.
Irregularidades persistentes del ciclo menstrual exigen un examen médico.
242
La descendencia de una persona que tiene síndrome de Down se ajusta a

las predicciones teóricas, puesto que aproximadamente el 50% de sus hijos
son normales, y el otro 50% es trisómico por transmisión de un cromosoma
21 excedente.
El viejo término "mongolismo" (alguna vez utilizado para referirse a este

trastorno) refleja el aspecto en cierto modo oriental del semblante que
producen los pliegues epicánticos característicos y las fisuras palpebrales
"achinadas". En la actualidad, el término se considera inapropiado y no
debería utilizarse.
El retraso mental es el signo mayor en el síndrome de Down. Tal como en

la población normal, hay gran variedad en cuanto al nivel de las habilidades
mentales, comportamiento, y el desarrollo de los individuos con síndrome de
Down. Aunque el grado de retraso puede variar entre leve y severo, la mayor
parte de los individuos con síndrome de Down caen bajo la categoría de leve a
moderado y los estudios sugieren que, con la intervención adecuada, menos
del 10 por ciento de ellos tendrá un retraso mental grave. No hay manera de
predecir el desarrollo mental de un niño con síndrome de Down en función de
sus características físicas.
Usualmente los adultos tienen un coeficiente intelectual (CI) de 25 a 50,

pero se considera que el nivel alcanzable puede variar de acuerdo con los
estímulos que recibe de sus familiares y de su entorno.
Esta discapacidad intelectual es consecuencia de la disgenesia o

alteración del desarrollo, que en este caso concierne al desarrollo del cerebro.
Pero el cerebro no es un órgano cualquiera que posea unas células igualitas,
pegadas unas a otras. El cerebro es el órgano de estructura más compleja de
todo el organismo. Posee un tipo de célula fundamental, la neurona, aparte de
otras complementarias, la neuroglia. Pero las neuronas son tan diferentes
entre sí y, sobre todo, muestran tal disparidad en su ubicación, en su
actividad, en sus funciones y en su capacidad de conectarse unas con otras,
que solamente se entiende la formación del cerebro (su organogénesis) si
aceptamos la existencia de unos mecanismos delicadísimos y armoniosos que
regulen la formación de las neuronas, su capacidad de migrar, es decir, de
desplazarse desde el sitio en que nacen hasta el lugar en donde han de quedar
finalmente ubicadas, y su capacidad de diferenciarse, es decir, de adoptar sus
características definitivas. Es por ello imposible que exista un solo cromosoma
humano cuyos genes intervengan en el mantenimiento de ese desarrollo
armónico del cerebro. Por eso, la ausencia de cualquiera de ellos o la
presencia de uno de más (como es el caso de la trisomía del par 21 o
síndrome de Down) indefectiblemente redunda en una alteración del desarrollo
del cerebro y en la consiguiente aparición de la discapacidad intelectual.
243
Ahora bien, conviene tener muy en cuenta varios principios.
a) La intensidad de la alteración del cerebro en una determinada

persona no guarda relación con la que pueda aparecer en cualquier otro
de sus órganos. Es decir, una persona puede tener unos rasgos faciales
muy acusados, o una malformación congénita grave (por ejemplo, en el
corazón) y sin embargo el daño cerebral ha podido ser menor.
b) En la disgenesia cerebral no sólo influye el cromosoma 21 extra

sino también el juego de fuerzas y relaciones que se haya establecido
entre los genes de ese cromosoma y los demás cromosomas, que
dependen de la herencia de los padres.
c) Si la herencia juega un papel evidente, ninguna función del

organismo se encuentra tan sometida a la influencia del ambiente, es
decir, de la educación, como la función intelectual. Por tanto, una buena
base genética con una escasa formación o ambiente para poco sirve;
una base genética alterada con una formación enriquecedora y
constante, consigue superarse.
d) Como consecuencia de lo anterior, nadie está en condiciones de

poder afirmar, ni en el momento del nacimiento ni muchos meses
después, hasta qué nivel cognitivo podrá avanzar y llegar un niño con
síndrome de Down. El esfuerzo que la familia, bien dirigida por los
profesionales, ha de poner debe ser constante y esencialmente
optimista. Si de entrada aceptamos que uno de nuestros hijos no podrá
llegar a hacer esto o lo otro (sin perder realismo, claro está), jamás
intentaremos conseguirlo y nuestro hijo no lo conseguirá. Ha sido,
precisamente, el empuje de muchos padres que no hacían caso de los
malos augurios el que ha ido derribando murallas en el avance cognitivo
de las personas con síndrome de Down.
12.1.1.1 Las alteraciones cerebrales en el síndrome de Down

En el síndrome de Down apreciamos
varias alteraciones cerebrales que explican
las dificultades con que determinados grupos
neuronales pueden expresarse. Estas
alteraciones parecen deberse tanto a
problemas de desarrollo -disgenesia- como a
la presencia de factores tóxicos que pueden
lesionar la vida neuronal.
El cerebro y sus principales áreas corticales.
244
Como consecuencia de ello observamos:
a) una disminución de determinados tipos de neuronas situadas en

la corteza cerebral, quizá las neuronas que mejor sirven para
asociar e integrar la información;
b) una alteración en la estructura y una disminución en el número

de las espinas dendríticas que conforman parte del aparato
receptor de la neurona;
c) una reducción en el tamaño de ciertos núcleos y áreas cerebrales,

como es el caso del hipocampo, del cerebelo y de algunas áreas
de la corteza prefrontal;
d) una menor eficacia en la organización bioquímica por la cual las

señales que recibe la neurona se integran para originar una
respuesta
Parte de estas alteraciones se han podido apreciar en ciertas áreas de

asociación de la corteza cerebral, hipocampo y cerebelo; es decir, zonas que
tienen por función la de almacenar, recapitular, integrar, cohesionar la
información para, a partir de ahí, organizar la memoria, la abstracción, la
deducción, el cálculo. En consecuencia, las órdenes que recibe ese cerebro
serán más lentamente captadas, lentamente procesadas, lentamente
interpretadas, incompletamente elaboradas.
Así se explica la demora y la lentitud del desarrollo psicomotor del bebé y

el niño, la lentitud en el desarrollo del lenguaje y la dificultad de expresión
verbal, la morosidad en entender ciertas órdenes y retener las secuencias, la
resistencia para cambiar de tareas o modificar una opción ya tomada, la
dificultad para elaborar pensamiento abstracto y comprender el cálculo, la
dificultad para el aprendizaje de tareas complejas. Que existan dificultades no
significa que no se llegue a realizar muchas de estas tareas, sino que habrá
que enseñarle con mayor constancia, precisión, paciencia.
Como ya hemos dicho, existe una enorme variabilidad entre las personas
con síndrome de Down en cuanto al número de funciones cerebrales afectadas
y en cuanto a la intensidad de esta afectación. Lógicamente, se hace preciso
analizar cuáles son los puntos más débiles en una persona concreta para
poder, en cambio, desarrollar otras posibilidades. La Atención temprana trata,
precisamente, de compensar y superar estas limitaciones, de aprovechar a
tiempo la plasticidad neuronal, de extraer al máximo lo que la realidad
genética de ese individuo permita.
245
Y así, si la información auditiva deja menos huella o es menos eficaz que

la visual, habrá que aprovechar la visual, o habrá que combinar ambas. Esa
labor ha de ser constante, paciente y, sobre todo, creativa, ajustada a la
auténtica realidad que tenemos en ese bebé o ese niño. La respuesta será
variable en una misma persona: habrá épocas en que el avance sea rápido y
tangible; otras, en cambio, mostrarán un estancamiento desesperante. Pero si
se trabaja sin desánimo, siempre habrá avance. La capacidad de aprender no
cesa ni a los 15, ni a los 20, ni a los 30 años. Y las oportunidades se
aprovechan mejor cuando se está cerca, cuando se está conviviendo, cuando
se observa con inteligencia, con picardía. Los profesionales cumplen el gran
papel de saber analizar, interpretar, aconsejar. La aplicación de las recetas y
hasta la posibilidad de adaptarlas recaen en los grandes protagonistas de la
educación de las personas con síndrome de Down: quienes con ellas más
conviven.
Por lo general, los niños con síndrome de Down pueden hacer la mayoría
de las cosas que hace cualquier niño, como caminar, hablar, vestirse e ir solo
al baño. Sin embargo, generalmente comienzan a aprender estas cosas más
tarde que otros niños.
No puede pronosticarse la edad exacta en la que alcanzarán estos puntos

de su desarrollo. Sin embargo, los programas de intervención temprana que
se inician en la infancia pueden ayudar a estos niños a alcanzar antes los
diferentes sucesos propios del desarrollo.
Una persona con síndrome de Down es una persona como cualquier otro
con un par de problemas adicionales que debe enfrentar. Y a veces -igual que
tú- lo que necesita es una mano amiga y unas palabras de ánimo.
Se ha observado que los individuos que superan la edad de 35 años

desarrollan en el cerebro el mismo tipo de placas seniles y de nudos
neurofibrilares microscópicos anormales que las personas que mueren por la
enfermedad de Alzheimer, la forma más frecuente de demencia presenil.
El promedio de vida de los individuos afectados, gracias a los adelantos

de la atención médica, se ha pasado de los 9 años de vida media en 1929 a
por ejemplo los 30 años en 1980. La supervivencia de los pacientes de DS
depende básicamente de la gravedad de las malformaciones viscerales que
pueden tener. Estas malformaciones determinan el fallecimiento de muchos en
los primeros años, de modo que los mayores de 5 años tienen expectativas de
vida razonablemente largas. Actualmente, un 25% alcanza la edad de 50 años
El síndrome de Down no lo causa algo que hacen la madre o el padre

antes de que nazca el niño. Cualquiera puede tener un niño con síndrome de
246
Down. Pero cuanto mayor sea la madre, mayor es el riesgo de tener un bebé
con síndrome de Down.
A lo largo de la historia mas reciente diversas teorías han sido propuestas

para explicar la aparición de individuos afectados con el síndrome de Down:
hasta 1909 se atribuía la aparición del síndrome por malformaciones de las
glándulas endocrinas, o porque los progenitores estaban afectados por
tuberculosis o sífilis. En 1909, tras la observación de que un número
importante de niños con síndrome de Down eran los últimos vástagos de
familias númerosas, se sugirió que era consecuencia del "agotamiento uterino"
(G. E. Shuttleworth).
En 1930, Adrian Bleyer y P. J. Waardenburg observaron el

comportamiento anómalo de los cromosomas de la planta llamada primavera
tardía, en la que una separación incorrecta de los cromosomas provocaba la
aparición de individuos estériles con 15 cromosomas (en lugar de los 14
normales). Se sugirió por primera vez que el síndrome de Down podría estar
relacionado con la no disyunción (la no disyunción es el fracaso en la
separación de los cromosomas durante la meiosis).
En 1950 se determinó que el número normal de cromosomas en el

hombre es de 46 (Joe Hin Tjio y Albert Levan) y se verificó la relación entre
síndrome de Down y no disyunción. La observación de cariotipos de individuos
con síndrome de Down (Jerôme Lejeune, Marthe Gauthier y Raymond Turpin)
determinó que la causa era una trisomía del cromosoma 21 como
consecuencia de un efecto de no disyunción (véase dibujo "No disyunción
durante la primera y segunda división meiótica").
12.1.1.2 Las distintas formas de Trisomía 21

El tipo más común de síndrome de Down es la trisomía 21 libre o simple
en alrededor del 95% de todas las personas síndrome de Down presenta
trisomía para el cromosoma 21, (En lugar de tener dos cromosomas 21, tiene
tres de ellos) que se produce por la no disyunción meiótica del par
cromosómico 21.
Los últimos estudios señalan que en el 10 a 15 % de los casos el

cromosoma 21 extra es aportado por el espermatozoide y en el 85-90 % de
los casos por el óvulo. Por consiguiente, la alteración aparece antes de la
concepción, cuando se están formando los óvulos y los espermatozoides.
247
Está establecida la relación entre la edad materna y el riesgo de dar a luz

a un trisómico. Este riesgo aumenta aproximadamente 40 veces entre la edad
de 20 años y las edades mayores de 45 años. Véase en la gráfica "Síndrome
de Down y edad materna" como la frecuencia frente a la edad se mantiene
lineal hasta aproximadamente los 32 años y luego va aumentando de manera
exponencial; a la edad de mayor riesgo (más de 45 años) la frecuencia no
excede del 3% (comparada con una frecuencia cercana al 0.07% a los 20
años). Esta relación entre edad materna y trisomía sugiere inmediatamente
que el origen de esta anomalía estriba en la meiosis materna. Y
efectivamente, la trisomía 21 se origina preponderantemente por no
disyunción en la meiosis de la madre (véase esquema de la meiosis materna).
La frecuencia de no-disyunción aumenta correlativamente con la edad de la
mujer, en la cual todos los ovocitos ya están formados al nacimiento, y
algunos de ellos se van activando en los ciclos menstruales sucesivos hasta la
menopausia. La edad materna asociada a errores en meiosis materna I es de
31.2 años, y dan cuenta de un 77.5% de errores meióticos maternos del total
de errores en la meiosis, y del 68% de todos los ejemplos de trisomía 21 libre.
Los errores en la meiosis materna II constituyen el 22.5% de los errores de
origen materno y el 20% de todos los casos de trisomía 21 libre. La edad
materna media de estos errores es de 32.5 años.
248
El riesgo de síndrome de Down aumenta con la edad de la mujer como se

muestra en la siguiente tabla:
Edad materna Ocurrencia de Síndrome de Down

20 1/1,667
21 1/1,667
22 1/1,429
23 1/1,429
24 1/1,250
25 1/1,250
26 1/1,176
27 1/1,111
28 1/1,053
29 1/1,000
30 1/952
31 1/909
32 1/769
33 1/602
34 1/485
35 1/378
36 1/289
37 1/224
38 1/173
39 1/136
40 1/106
41 1/82
42 1/63
43 1/49
44 1/38
45 1/30
46 1/23
47 1/18
48 1/14
49 1/11
249
Contrariamente, la producción de espermatocitos es continua durante la

vida adulta del varón, lo cual no significa que el varón esté totalmente libre de
que ocurra no-disyunción en sus espermatocitos. Si bien la mayoría de las
trisomías 21 ocurren debido a no-disyunción materna, una minoría (sólo el
6.7%) es debida a no disyunción durante la espermatogénesis en el padre). En
el caso del número total de familias en las que no había separación de los
cromosomas paternos durante la gametogénesis, hay mas errores en meiosis
II que errores en meiosis I (62% y 38% de errores en meiosis paterna II y I,
respectivamente). Las edades maternas y paternas medias en esta categoría
son similares a la edad media reproductiva en sociedades occidentales.
250
La no-disyunción es esencialmente un suceso esporádico, de manera que

si una mujer ha tenido un hijo con DS por trisomía, el riesgo de tener otro
está solamente relacionado con su edad.
251
En un 5.5% de la trisomía 21 libre, el HC21 extra parece ser resultado de un

error en la mitosis. En estas familias la edad materna media es de unos 28
años, la cual es similar a la edad materna reproductiva media. Como era de
esperar, no hay preferencia por la que el HC21 se duplique en errores
mitóticos, y el cromosoma extra puede igualmente que derive de cualquiera
de los padres.
Alrededor de un 3,5 % de personas con síndrome de Down presentan 2

cromosomas del par 21 completos (lo normal) más un trozo más o menos
grande de un tercer cromosoma 21 que generalmente se encuentra pegado o
adherido a otro cromosoma de otro par (el 14, el 22 o algún otro, aunque
generalmente es el 14) Esto es a lo que se llama trisomía por traslocación.
Translocación Cromosómica que desemboca en trisomía
Hay varios tipos de translocaciones que dan lugar al síndrome de Down;

prácticamente todas son de tipo robertsoniano. Las más frecuentes son las
que involucran un acrocéntrico grande (del grupo D) y el número 21, y las que
involucran dos acrocéntricos pequeños. Un 4% de los pacientes con síndrome
de Down tienen 46 cromosomas, uno de los cuales constituye una
translocación robertsoniana entre el cromosoma 21q y el brazo largo de uno
de los otros cromosomas acrocéntricos, generalmente el cromosoma 14 o 22.
Las translocaciones observadas en el síndrome de Down que involucran

siempre cromosomas acrocéntricos ocurren de la siguiente forma: dos
252
cromosomas acrocéntricos sufren rupturas cerca del centrómero, y se

recomponen en dos nuevos cromosomas: uno compuesto por los dos brazos
largos y el otro por los dos brazos cortos; este último es un cromosoma muy
pequeño y compuesto por heterocromatina, que generalmente se pierde sin
efectos fenotípicos. El otro cromosoma derivado de esta translocación
robertsoniana es un cromosoma diferente de los normales, metacéntrico o
submetacéntrico, que como contiene casi todo el material genético de los
cromosomas que intervinieron en la translocación, no expresa tampoco efectos
fenotípicos en la célula original o en su clon de descendientes: se trata de una
translocación balanceada, porque no sobra ni falta material (salvo el pequeño
trozo de heterocromatina perdida). Se denomina balanceada cuando no hay
trisomía o monosomía parcial, es decir, que el cromosoma derivado representa
a los dos acrocéntricos, y la célula tiene además los homólogos íntegros que
no intervinieron en la translocación.
El problema puede suscitarse cuando una célula germinal que lleva este
cromosoma translocado entra en meiosis, luego de la cual un gameto
(espermatozoide u óvulo) lleva el cromosoma translocado y uno de los
homólogos. Como el cromosoma translocado representa el material de dos
cromosomas, este gameto lleva un cromosoma redundante, y en la
fertilización producirá una trisomía virtual porque el paciente tendrá el número
normal de 46 cromosomas, pero en realidad el cromosoma translocado son
dos cromosomas, por lo cual hay una trisomía del brazo largo del 21. Por
consiguiente, los enfermos de Down con translocación, tienen 46 cromosomas,
y su progenitor, si es portador, tiene 45 cromosomas.
Así, un portador de una translocación robertsoniana que incluya los

cromosomas 14 y 21 posee sólo 45 cromosomas; faltan un cromosoma y un
21, que están reemplazados por el cromosoma de translocacion, t (14q21q).
Los gametos que se muestran en la ilustración (ver gráfica "Gametos que
puede producir un portador de una translocación robertsoniana t (14q21q)")
nos indican los diferentes gametos que puede formar un portador. En teoría,
existen seis tipos posibles de gametos, pero parece que tres de éstos no
pueden generar descendencia viable. De los tres tipos viables, uno es normal,
uno resulta equilibrado, y el otro, desequilibrado, este último con ambos
cromosomas 21, el de la translocación y el normal. En combinación con un
gameto normal, esto puede generar un niño con DS por translocación. En
teoría, los tres tipos de gametos se producen en cantidades iguales y, por lo
tanto, el riesgo teórico de un niño con síndrome de Down será de 1 de cada 3.
Sin embargo, extensos estudios poblacionales han mostrado que los
complementos cromosómicos desequilibrados aparecen sólo en el 15% de la
descendencia de madres portadoras y en muy pocos de los descendientes de
padres portadores de translocaciones que incluyen el cromosoma 21.
253
A diferencia de la trisomía 21 estándar, el DS por translocación no

muestra relación con la edad materna, pero presenta un riesgo de recurrencia
relativamente alto en las familias cuando un progenitor, especialmente la
madre, es portador de la translocación. Por esta razón, el cariotipo de los
padres y posiblemente de otros parientes es necesario antes de proporcionar
un consejo genético.
Cuando la translocación involucra los dos cromosomas 21, que forman un

cromosoma compuesto por los dos brazos largos, es decir, t (21q, 21q), su
portador solo puede producir gametos anormales:
• La mitad de los gametos irán con su dosis doble de material

genético del cromosoma 21, siendo la descendencia potencial
trisómica (afectados de DS).
• La otra mitad carecerá de este cromosoma t (21,21), siendo la

descendencia potencial monosómica, que casi nunca es viable.
Es decir, un individuo suficientemente desafortunado como para tener

este defecto tiene un 100% de riesgo de producir un hijo con síndrome de
Down, siendo incapaz de procrear hijos normales, y solo engendrará hijos
afectados de DS. Este es uno de los pocos casos de riesgo total en las
enfermedades genéticas.
En un total de 24 casos examinados de transposición t (14; 21) de

trisomía 21 de novo, el cromosoma 21 extra es de origen materno. En la
mayoría (14 de 17 casos) de transposición t (21; 21) de novo de trisomía 21,
el cromosoma anormal es un isocromosoma (dup21q) más que el resultado de
una transposición causada por una fusión entre dos cromatinas heterólogas
(translocación robertsoniana). Sobre la mitad de los isocromosomas
estudiados eran de origen paterno, y la mitad de origen materno. El dup21q
está formado probablemente por un fallo de separación, bien de las
cromátidas en meiosis II o bien de una cromátida hermana en una meiosis
temprana. Finalmente, todas las transposiciones t (21; 21) verdaderamente
de novo son de origen materno, similar a la t (14; 21).
254
255
256
257
El mosaicismo aparece en el 1,5 % de los niños con síndrome de Down.

Corresponde a la situación en que óvulo y espermatozoide poseen los 23
cromosomas normales, y por tanto la primera célula que se forma de la fusión
de ambos es normal y posee sus 46 cromosomas. Pero a lo largo de las
primeras divisiones de esa célula y de sus hijas surge en alguna de ellas el
mismo fenómeno de la no-disyunción o no-separación de la pareja de
cromosomas 21 que antes comentábamos, de modo que una célula tendrá 47
cromosomas, tres de los cuales serán del par 21. A partir de ahí, todos los
millones de células quede deriven de esa célula anómala tendrán 47
cromosomas (serán trisómicas), mientras que los demás millones de células
que se deriven de las células normales tendrán 46, serán también normales.
Dependiendo de cuándo haya aparecido la no-disyunción en el curso de

divisiones sucesivas, así será el porcentaje final de células trisómicas y
normales que el individuo posea. Cuanto más inicialmente aparezca la
anomalía, mayor será el porcentaje de trisómicas y viceversa. Como se
entiende fácilmente, si las trisómicas están en escasa proporción, la afectación
patológica resultante será menos
Con muy poca frecuencia, el síndrome de Down se diagnostica en un

paciente en el que sólo una parte del brazo largo del cromosoma 21 está
presente por triplicado (trisomía parcial), e incluso más raramente se identifica
un paciente con síndrome de Down con anomalías cromosómicas no visibles
desde el punto de vista citogenético. Estos pacientes son de particular interés
porque pueden mostrar qué región del cromosoma 21 es probable quegenere
el fenotipo del síndrome de Down (la "región crítica") y qué regiones pueden
triplicarse sin provocar el fenotipo. La detallada caracterización citogenética y
molecular de dichos enfermos ha reducido el segmento crítico a la banda
cromosómica 21q22. Se supone que esta región contiene al menos de 50 a
100 genes.
258
Los intentos para correlacionar la dosis triple de genes específicos con

aspectos particulares del fenotipo del síndrome de Down hasta ahora han
resultado infructuosos. Un problema es que, aunque pocos pacientes tienen
triplicación sólo de un segmento muy pequeño del cromosoma 21, la mayoría
de los pacientes presentan trisomía para el cromosoma completo y no sólo
para la región crítica. Tiempo atrás, cuando el gen de la enfermedad familiar
de Alzheimer se mapeó en el cromosoma 21, se supuso una conexión causal,
porque los cambios patológicos característicos de esta enfermedad también se
observan en pacientes con síndrome de Down. Si bien es posible que estos
cambios se deban a la presencia del gen de la enfermedad de Alzheimer en
dosis triple, hoy se sabe que este gen se encuentra fuera de la región crítica
para el síndrome de Down. Una tarea futura será separar los genes cruciales
para la expresión del síndrome de Down de aquellos que sólo son sintéticos
con respecto a éstos en el cromosoma 21.
Trisomía en Mosaico
Los intentos para correlacionar la dosis triple de genes específicos con

aspectos particulares del fenotipo del síndrome de Down hasta ahora han
resultado infructuosos. Un problema es que, aunque pocos pacientes tienen
triplicación sólo de un segmento muy pequeño del cromosoma 21, la mayoría
de los pacientes presentan trisomía para el cromosoma completo y no sólo
para la región crítica. Tiempo atrás, cuando el gen de la enfermedad familiar
259
de Alzheimer se mapeó en el cromosoma 21, se supuso una conexión causal,

porque los cambios patológicos característicos de esta enfermedad también se
observan en pacientes con síndrome de Down. Si bien es posible que estos
cambios se deban a la presencia del gen de la enfermedad de Alzheimer en
dosis triple, hoy se sabe que este gen se encuentra fuera de la región crítica
para el síndrome de Down. Una tarea futura será separar los genes cruciales
para la expresión del síndrome de Down de aquellos que sólo son sinténicos
con respecto a éstos en el cromosoma 21.
La “región critica” generalmente, está asociado triplicaciones con esta

región a la manifestación del DS. Es muy raro encontrar pacientes con
trisomía parcial en el HC21.
Los estudios sugerían que hay una región de 4 Mb entre los marcadores
de DNA D21S17 y ETS2. Se observó que la triplicación de esta región estaba
frecuentemente asociada a las siguientes características del DS:
• Puente nasal llano.
• Lengua saliente.
• Bóveda alta o paladar estrecho.
• Orejas plegadas.
• Manos anchas y cortas.
• Clinodactilia del quinto dedo.
260
• Extensas uniones entre el primer y segundo dedo.
• Hiperlaxilidad.
• Hipotonía muscular.
• Baja estatura.
• Retraso mental.
Por esto, dicha región fue denominada como región crítica del síndrome
de Down (DSCR). Sin embargo, se ha observado que triplicaciones de la zona
comprendida entre los marcadores BCEI incluyen características adicionales
tales como:
• Fisura de los ojos oblicua.
• Sitios de Brushfield.
• Pliegues palmares transversales.
• Señales dermoglíficas anormales.
Hay tres pacientes conocidos con triplicaciones proximales del 21q (no se
extiende al DSCR) y presentan las siguientes características fenotípicas:
• Microcefalia.
• Baja estatura.
• Hipotonía.
• Dermatoglifos anormales.
• Retraso mental.
• Características faciales.
Estos datos parecen ir en contra de que una única región cromosómica

sea responsable de muchas de estas características. Los datos conflictivos
podrían ser explicados por una DSCR como se describía en la parte distal del
21q. Muchos más casos son necesarios para determinar la contribución de
varias regiones 21q a los fenotipos del DS y su preciso mapeado. Un defecto
característico del DS que es el canal atrioventricular ha sido mapeado a lo
largo de la región de 5 a 6 Mb entre D21S267 y MX1.
Se define actualmente DSCR como la región entre D21S17 y ETS2.
En la literatura médica se han descrito varios casos de pacientes con

fenotipo concordante con Síndrome de Down, pero con cariotipo normal. Para
explicar esta incongruencia, se ha propuesto la existencia de nuevos
261
síndromes con fenotipo similar pero diferente etiología, mosaicismos de bajo

grado no identificables en tejidos fácilmente accesibles como sangre o piel y
duplicaciones submicroscópicas del cromosoma 21 en la región q22 (1, 3-4, 9-
10). Aunque el Síndrome de Down con cariotipo normal es raro, cuando se
presenta un caso clínico como todos los descritos hasta el momento, es
factible realizar estudios complementarios o proponer un diagnóstico
diferencial. Sin embargo, cuando el estudio es prenatal, se hace muy difícil
suponer el diagnóstico de esta situación, aún en casos como éste, donde
existía evidencia ecográfica sugestiva de una anormalidad cromosómica.
Como se ha dicho antes el origen del síndrome de Down radica en una

trisomía del cromosoma 21 o en una trisomía parcial como resultado de que se
haya producido una translocación en dicho cromosoma. El uso de técnicas
moleculares ha supuesto un gran avance en el estudio de esta anomalía
genética. Esto es así porque con el uso de estas técnicas se podrá descubrir
que genes están implicados y poder en alguna medida mejorar la calidad de
vida de los individuos afectados por estas anomalías cromosómicas. Durante
muchos años se ha tratado de ver que genes están implicados en el síndrome
de Down para esto se han seguido una serie de estrategias.
Un paso previo antes de saber que genes están implicados ha sido el

estudio de los cromosomas. El cromosoma 21 es un cromosoma acrocéntrico,
cuyo brazo largo (21q) tiene una longitud aproximada de 37 Mb constituyendo
así el 1 % del genoma humano. El brazo pequeño de este cromosoma (21p)
presenta una gran homología con la de los otros cromosomas acrocéntricos.
Se ha observado que la información genética presente en el brazo pequeño es
mínima, en caso de haber, ya que no se han observado fenotipos clínicos
asociados a la trisomía por translocación debido a la t (21; 21) en el cual el
brazo 21p es eliminado de los cromosomas translocados y cuyo fenotipo no
presenta diferencia con la de los individuos con trisomía en el cromosoma 21.
El brazo 21p no es considerado importante en la contribución al síndrome de
Down.
Un feto trisómico como norma general no suele sobrevivir y los que lo

logran sufren múltiples alteraciones bioquímicas y físicas. La alta frecuencia de
trisomías del cromosoma 21 se debe a su pequeño tamaño. El cromosoma 21
está compuesto por 33,5 millones de pares de bases en su brazo largo y por
285 mil en su brazo corto, con una longitud ligeramente superior a la del
cromosoma 22.
Uno de los hallazgos más llamativos ha sido el pequeño número de genes

que parecen ubicarse en su interior cuando se compara con el de otros
cromosomas. Se calculaba que en él habría entre 500 y 1000 genes, pero sólo
se han encontrado 225 (127 ya conocidos y 98 previsibles), más 59
262
pseudogenes. Esta cifra contrasta con la del cromosoma 22 que, siendo de

tamaño parecido, posee 545 genes. Hay quien ha dicho que el cromosoma 21
es una especie de "páramo" o "desierto"; de hecho hay una región de 7
megabases que sólo posee un gen. Si el número de genes existentes en los
cromosomas 21 y 22 fuera un índice de los que hubiera en el resto de los
cromosomas, tendríamos que recalcular a la baja el total de genes de nuestro
genoma, hasta unos 40.000 en lugar de los 100.000 inicialmente previstos.
Bien es verdad, sin embargo, que hay regiones en otros cromosomas que
poseen una densidad mucho mayor de genes por unidad de longitud. Dentro
del cromosoma 21 la ubicación de los genes es muy irregular, siendo la
densidad más alta cuanto más nos alejamos al extremo del brazo largo. En el
brazo corto sólo se ha aislado hasta ahora un gen.
Esta relativa escasez de genes en el cromosoma 21 puede explicar la

mayor viabilidad y esperanza de vida de las personas engendradas y nacidas
con trisomía del cromosoma 21, en comparación con las que son engendradas
con trisomías de otros cromosomas. En efecto, cuantos más genes haya en un
cromosoma, su triple presencia en caso de trisomía (tres copias por gen en
lugar de dos) ocasionará muchos más problemas y errores de desarrollo que si
el cromosoma tiene pocos genes. Por eso, muchos fetos con síndrome de
Down son viables y, una vez que nacen, las personas alcanzan una media de
vida de alrededor de 56 años; mientras que fetos con trisomías en otros
cromosomas no suelen ser viables o mueren prematuramente.
Las funciones que cumplen los genes ya conocidos del cromosoma 21 son
múltiples y de gran trascendencia. Existen no menos de 10 kinasas, 5
moléculas de adhesión celular, 5 implicados en vías de ubiquitinación, varios
factores de transcripción, varios receptores entre los que destacan 5 de la
familia del interferón, varios canales iónicos, además de proteínas
estructurales relacionadas con el colágeno. Sin duda, la secuenciación recién
conseguida ha de facilitar la identificación de todos los genes presentes y la
dilucidación de su función.
La secuenciación de la región codificante de las proteínas del HC21 y en

el 21q en particular es probable que tenga una importancia más inmediata que
la secuenciación del DNA extragénico, por razones médicas y por otro tipo de
razones. Mucho "pre-HC21 secuenciado" esfuerzo de las investigaciones de los
últimos 5 años se han dirigido a la secuenciación de genes en general, en
especial de los genes de la región crítica del Síndrome de Down (DSCR) y
otras regiones del HC21 involucradas en desórdenes monogénicos.
La longitud del brazo largo es el 1 % de la longitud de todos los

cromosomas. El genoma humano contiene entre 70,000-100,000 genes,
asumiendo esto el 21q contiene del orden de 700-1000 genes. Pero, la
263
densidad génica no es constante a través de todo el genoma y hay dos tipos

de regiones: regiones ricas en genes o gen-rich y otras regiones pobres en
genes o gen-poor. También se pueden encontrar cromosomas ricos en genes y
otros pobres en genes. El mapeado de 13,048. Esto nos proporciona una
mayor precisión del contenido en genes del HC21; en el HC21 se han
localizado 105 genes y el número total de genes podría ser de 560 a 800
genes. En la tabla que se muestra más adelante se muestra que genes habían
sido clonados en el año 1997. Muchos de estos genes están situados en el
21q22.3 y muy pocos en el 21q21; esto confirmaría que la cantidad de genes
no es constante en todo el cromosoma, pero también podría reflejar una
actividad transcripcional diferente entre diferentes regiones cromosómicas. La
función de algunos de estos genes y la contribución al fenotipo del síndrome
de Down y otros fenotipos está bajo investigación.
Porcentaje
Genes clonados 12
Unigene ESTs 8
ESTs 43
Se han hecho estos cálculos

asumiendo que el número total de genes
es de 700 genes en el HC21. En la base
de datos Unigene ETSs hay parcialmente
secuenciados en torno a 55 secuencias
que suponen un 8 % del total de genes
que se cree que está presente en el
HC21. Se ha observado que la densidad
de los exones en la DSCR es de 1 en 5
Kb.
Pero nos queda todavía un largo

camino por recorrer: comprender cuál es
la función biológica que todos los genes
desempeñan, y, sobre todo, cuál es la
alteración concreta que provocan cuando
el organismo dispone de tres copias en
lugar de dos. Por ejemplo, desconocemos
cuáles son los genes del cromosoma 21
264
que participan en el desarrollo del cerebro y en el despliegue de sus múltiples

funciones. Y menos sabemos todavía por qué tres copias de un determinado
gen provocan una determinada alteración patológica. Para responder a estas
preguntas nos valemos de diversos abordajes de investigación, destacando
entre ellos la utilización de ratones a los que quitamos o añadimos genes que
sabemos que se encuentran también en el cromosoma 21 humano. De este
modo, analizando lo que tales manipulaciones provocan en la vida y actividad
del ratón podemos inferir lo que puede ocurrir en la especie humana.
La secuenciación ha confirmado la coincidencia de amplias zonas del

cromosoma 21 humano con la del cromosoma 16 del ratón. Por eso está
resultando tan útil el modelo de ratón con trisomía parcial del cromosoma 16
que se está analizando en varios laboratorios, entre ellos el de la Universidad
de Cantabria, para comprender distintos fenómenos del síndrome de Down.
Además de la importancia del cromosoma 21 en la patogenia del

síndrome de Down, se conocen mutaciones de genes en este cromosoma que
contribuyen a la aparición de otras enfermedades monogénicas. Así, por
ejemplo, diversas mutaciones en el gen APP producen formas familiares de
enfermedad de Alzheimer; en el gen SOD1 la esclerosis lateral amiotrófica; en
el gen AIRE una enfermedad poliglandular autoinmune; en el gen CBS la
homocistinuria; en el CSTB la epilepsia mioclónica progresiva. Guardan
relación con alteraciones de genes del 21 (aunque no han sido clonados) unos
tipos de sordera recesiva (genes DFNB8 y DFNB10), el síndrome de Usher tipo
I (USH1E), la predisposición a ciertas leucemias (AML1), la holoprosencefalia
(HPE1). Es posible que también algún gen del 21 participe en la depresión con
componente maníaco. Se sabe desde hace tiempo que ciertas leucemias
infantiles son algo más frecuentes en el síndrome de Down. En cambio, es
posible que en este cromosoma exista un gen supresor de tumores, y que ello
explique la menor incidencia de tumores sólidos que se aprecia en el síndrome
de Down.
Que en el síndrome de Down existan tres copias de cromosoma 21 no

significa que existan tres copias de todos sus genes en todos los individuos, ni
que todos ellos se expresen de la misma manera. Eso explica la extraordinaria
heterogeneidad entre las distintas personas con síndrome de Down, en sus
características biológicas, en sus potencialidades y en sus logros individuales.
Como personas que son, su rica biografía es el resultado de la interacción
entre su dotación genética y el ambiente en el que está inmerso. Nuestro reto
es dotarle de un ambiente capaz de extraer el cien por cien de su
potencialidad genética.
No existe cura para el síndrome de Down. Es algo que tendrá toda su

vida.
265
12.1.2 Síndrome de Turner

En el año 1938 Henry Turner describió por primera vez en la revista
Endocrinology, un grupo de siete mujeres con edades comprendidas entre los
15 y los 23 años, que presentaban una serie de alteraciones físicas que
llamaron su atención y que hizo que las agrupara en un nuevo síndrome: el
síndrome de Turner. Los rasgos mas característicos que destacó Henry Turner
fueron tres: infantilismo sexual, cuello alado o Pterigium colli y deformidad del
codo o cubitus valgus
Es una afección genética que ocurre sólo en las mujeres. Las células de
las mujeres normalmente tienen dos cromosomas X, pero en el síndrome de
Turner, a las células de las niñas les falta un cromosoma X o parte de un
cromosoma X. Esta condición puede ocasionar muchos signos y síntomas, pero
los más comunes son la baja estatura, la falta de desarrollo de los ovarios y la
infertilidad.
Los seres humanos tienen 46 cromosomas que contienen todos los genes
y el ADN. Dos de estos cromosomas, los cromosomas sexuales, determinan el
género de una persona y ayudan a la persona a desarrollar la fertilidad y las
características sexuales de su género.
En el síndrome de Turner, la niña no posee el par usual de los dos

cromosomas X completos El síndrome de Turner se presenta en casi 1 por
cada 2.000 bebés que nacen con vida, y al menos en el 10% de los abortos
espontáneos.
El síndrome de Turner se puede diagnosticar al momento del nacimiento

o durante la niñez, la pubertad o la edad adulta y también se puede
diagnosticar antes del nacimiento realizando un cariotipo como parte de un
examen prenatal.
Se pueden realizar los siguientes exámenes:
• Un cariotipo para observar los cromosomas
• Un ultrasonido para detectar órganos reproductores femeninos

pequeños o subdesarrollados.
• Un ultrasonido del riñón para evaluar las anomalías renales
• Un examen ginecológico para observar si hay resequedad del

recubrimiento de la vagina.
• Los niveles de la hormona luteinizante sérica pueden estar

elevados.
• Los niveles de la hormona foliculoestimulante sérica pueden estar

elevados.
266
• Frecuentemente se realiza un ecocardiograma (ultrasonido del

corazón) y una IRM del pecho después del diagnóstico, para
evaluar posibles defectos en el corazón.
Esta enfermedad puede alterar también los resultados de los siguientes

exámenes:
• Estriol en orina
• Estriol en suero
• Estradiol
12.1.2.1 Complicaciones
• Defectos cardíacos
• Anomalías renales
• Presión sanguínea alta
• Obesidad
• Diabetes
• Tiroiditis de Hashimoto
• Cataratas
• Artritis
• Escoliosis (en adolescentes)
• Las infecciones del oído medio son comunes si existen anomalías

en la trompa de Eustaquio
12.1.2.2 En el momento del nacimiento

• Ya en el momento del nacimiento las niñas con síndrome de
Turner suelen ser más pequeñas, tanto en peso como en
longitud. Incluso ya durante el embarazo el médico puede
apreciar un crecimiento lento de la niña.
• Suelen nacer con el dorso de las manos y los pies hinchados o

linfedema probablemente proviene de cambios en el drenaje del
sistema linfático. Esta hinchazón suele ser pasajera y va
mejorando con los años.
• Estas niñas suelen tener cuello ancho y corto. A veces puede

aparecer un "exceso de piel" o "aletas" que unen el cuello con la
clavícula y que se denomina Pterigium colli. Henry Turner lo
denomino cuello alado. El cuello alado se puede corregir con
cirugía.
267
• El tórax es ancho, con las aureolas mamarias y los pezones más

separados de lo normal. Este tórax se denomina tórax en escudo.
Las orejas suelen estar ligeramente rotadas y el pelo tiene la
línea de crecimiento muy baja en la parte posterior de la cabeza.
Todos estos rasgos, aunque llamativos, no acarrean ningún tipo
de complicación en la salud de la niña. No dejan de ser estéticos,
y por lo tanto podrán ser corregidos mediante cirugía plástica, si
así lo deciden los padres y la niña.
• Es importante destacar que no está afectado el sistema nervioso

y por lo tanto, este síndrome no produce deficiencia mental. Estas
niñas no son diferentes al resto de las niñas de su edad, a
excepción de algunos problemas de tipo físico.
• Pueden presentar otras malformaciones más importantes como

malformaciones cardíacas (coartación de la aorta), riñón en
herradura, etc. El 30% de las mujeres con este síndrome
presentan defectos cardíacos congénitos
Malformación Porcentaje
Baja estatura 95%
Fallo ovárico 90%
Otitis 60%
Pérdida de audición 50%
Baja implantación de las orejas 30-50%
Malformaciones congénitas cardíacas 30%
Malformaciones congénitas renales 30%
Hipotiroidismo 10-30%
Escoliosis 10%
Hipertensión frecuente
Problemas de visión (estrabismo) frecuente
Predisposición a la obesidad frecuente
268
12.1.2.3 Entre los dos años y la adolescencia

Conforme pasan los años cada vez es más evidente la talla baja de la
niña, su tronco ancho y mamilas separadas. Alrededor de los cinco años
empiezan a aparecer pecas y lunares en el tronco. Antebrazo se sitúa hacia
fuera desde el codo cubitus valgus
Al presentar un tórax en escudo y talla baja, la apariencia en general de

estas niñas es de una constitución robusta y un cierto acortamiento de las
piernas con respecto al tronco. La pubertad no suele iniciarse de forma
espontánea, ni el estirón que va relacionado con ella. Como resultado, estas
niñas presentan un aspecto físico más infantil que el resto de sus amigas.
Cada vez los rasgos Turner son más marcados y especialmente la talla baja
queda más en evidencia.
Pero también dentro del síndrome de Turner podemos encontrar niñas

que no presentan prácticamente ninguna de las alteraciones que acabamos de
detallar. Aunque no está muy claro, se cree que ello es debido, en parte, al
tipo de error cromosómico, o a la presencia de mosaicismo. No es lo mismo
haber perdido todo un cromosoma X que solo parte de él. Y no es lo mismo
tener un 1% que un 99% de células 45, X. Por lo menos aparentemente, ya
que existen excepciones. Hay niñas con cariotipo 45, X que no muestran
ningún rasgo físico que recuerde al síndrome y por eso no son diagnosticadas
hasta la madurez.
12.1.2.4 Edad adulta

Aunque desde niñas hayan sido tratadas con hormonas femeninas, estas
mujeres presentan ovarios poco desarrollados o en cintillas y esterilidad en la
edad adulta. La talla baja y la esterilidad son los rasgos más frecuentes y
traumáticos en este síndrome. Aunque se les trata con hormona de
crecimiento desde los 12-13 años, la talla final suele estar por debajo de la
media.
También en la talla existen excepciones que no podemos explicar, al

menos por ahora. Se cree que el gen implicado en el crecimiento es el gen
SHOX, entre otros. La presencia de una sola copia del gen, en lugar de dos,
provoca una talla por debajo de la media. Sin embargo sabemos que hay
casos de niñas 45, X que miden 1,70. Desgraciadamente no podemos decir
que esto sea lo corriente, sino más bien lo contrario, es un caso excepcional.
La inteligencia de las niñas con síndrome de Turner varía tanto como la

de la población mundial y por lo general está dentro del promedio normal. Hay
mujeres con síndrome de Turner médicos, abogados, secretarias, enfermeras,
cuidadoras de niños, artistas, etc. Lo que sí es característico de estas niñas es
269
su dificultad en la comprensión de los conceptos abstracto, numérico y

espacial. Por esta razón, durante la etapa escolar suelen tener problemas con
el dibujo y con las matemáticas. Debemos señalar que el síndrome de Turner
es una condición altamente variable. Cada niña con síndrome de Turner es
UNICA y no hay ninguna generalización que sea aplicable para todas ellas.
Hay una serie de rasgos que parecen repetirse en estas niñas:
• Su capacidad intelectual es normal, aunque presentan una

especial dificultad para entender el concepto de espacio-forma y
el concepto numérico.
• Presentan una dificultad especial en las pruebas de percepción

espacial y sentido direccional (arriba-abajo, derecha-izquierda,
etc.).
• Presentan dificultad en el cálculo aritmético.
• Pueden presentar un retraso en su madurez emocional, pero

suele ser reflejo de una sobreprotección familiar ya que se les
suele tratar conforme a su talla y no a su edad.
• Los rasgos físicos más traumáticos para ellas suelen ser la talla
baja y la infertilidad.
• Una baja autoestima puede ser el resultado de una mala

aceptación y comprensión del síndrome. En general el fenotipo
psicológico suele ser complejo, pero varia ampliamente de unas
mujeres a otras.
La talla baja es uno de los rasgos más característicos del síndrome de

Turner, junto con el escaso desarrollo sexual. Afecta al 95% de las mujeres
con este síndrome y suele ser uno de los rasgos que hacen sospechar antes al
médico. Se ha localizado una región del cromosoma X responsable del
crecimiento; por este motivo, cuando un cromosoma X esta alterado o falta,
origina alteraciones en el crecimiento.
El crecimiento en las niñas con síndrome de Turner se caracteriza porque

sigue un patrón característico:
• Ya durante el desarrollo intrauterino, durante el embarazo, el

médico percibe un lento crecimiento de la niña, de forma que, al
nacer, su talla es aproximadamente entre dos y tres centímetros,
menor que la de las demás niñas.
• Conforme van pasando los años, el crecimiento es cada vez más

lento, y cuando llegan a los 12 años la diferencia de talla con
respecto a sus amigas es notorio.
270
• Pero la mayor diferencia se encuentra en el momento de la

pubertad, ya que no aparece el estirón de crecimiento propio de
esta época de la vida. La mayoría no producen las hormonas
necesarias para el inicio de la pubertad y como consecuencia, se
hace más evidente el retraso del crecimiento.
Generalmente las niñas con ST tienen una edad ósea retrasada, lo cual
quiere decir que sus huesos son más parecidos a los de las niñas menores que
ellas. La pubertad en las niñas generalmente comienza cuando la edad de los
huesos es de aproximadamente 11 años. Las hormonas femeninas (los
estrógenos) producidas por los ovarios durante la pubertad (o tomadas por la
niña en forma de pastillas) aceleran la madurez ósea. El crecimiento físico se
detiene cuando las placas de crecimiento de los huesos se fusionan, lo cual
sucede a la edad de huesos de aproximadamente 15 años. La mayor parte de
las niñas con síndrome de Turner que no son tratadas hormonalmente no
presentan el estirón puberal y podrán continuar creciendo de una manera
lenta hasta que lleguen a sus 20 años.
La talla media alcanzada al final de su crecimiento es variable, pero se

encuentra aproximadamente alrededor del 1,40 cm. si la niña no ha sido
tratada con hormona de crecimiento (GH) y de 1,52 si la niña ha seguido el
tratamiento adecuadamente. La estatura de los padres afecta a la altura final
de la hija (una niña con padres altos naturalmente va a ser más alta que una
niña que tenga unos padres bajos). Aunque se sabe que las niñas Turner no
carecen de hormona de crecimiento (GH), se ha comprobado que el
tratamiento con esta hormona aumenta la velocidad de crecimiento y su talla
final. En la actualidad, la hormona de crecimiento que se administra, es
exactamente igual a la hormona natural humana y se obtiene por ingeniería
genética. El tratamiento consiste en la administración diaria, por vía
subcutánea (entre el músculo y la piel), de dosis elevadas de esta hormona. El
tratamiento con GH puede iniciarse tan pronto como la estatura de la niña
llegue a menos del 5 percentil en un cuadro gráfico de control de crecimiento
normal.
Diferentes estudios han demostrado que una dosis pequeña de

andrógenos (hormona de tipo masculino, normalmente producida tanto por
hombres como por mujeres) junto con oxandrolona y administrada
conjuntamente con la GH, aumenta la velocidad de crecimiento de las niñas
con síndrome de Turner sin causar señales de excesivos andrógenos (tales
como acné o vello facial). Por lo general los andrógenos son suministrados a
niñas con síndrome de Turner que tienen más de 9 años de edad, cuando los
niveles de andrógenos deberían subir normalmente. Los andrógenos no deben
usarse solos (sin GH) porque no mejoran la estatura adulta por sí solos.
271
Los estrógenos (hormonas de tipo femenino) no son efectivas en cuanto

al crecimiento. Una vez que la niña comience a tomar estrógenos para inducir
su pubertad, su edad ósea avanza más rápidamente y deja de crecer.
Los ovarios de las niñas y mujeres con síndrome de Turner son

rudimentarios, y no producen óvulos. Son ovarios en cintillas no funcionales.
Sus caracteres sexuales están poco desarrollados y de forma natural no
llegarían a tener menstruaciones. Por lo tanto son estériles. Cuando llegue a la
edad de la pubertad, el medico la tratara con hormonas sexuales de tal forma
que su cuerpo desarrolle igual al de cualquier otra adolescente
Pero hay excepciones. En el 5-10% de las pacientes, el grado de función

ovárica residual es suficiente para iniciar el desarrollo de las glándulas
mamarias en la pubertad, y un pequeño número de estas pacientes tienen una
o dos menstruaciones espontáneas. Finalmente unas pocas (probablemente
menos del 1%) tienen una función ovárica ovuladora durante los años fértiles,
habiéndose observado algunos embarazos. Estos casos suelen ser mujeres con
mosaicismo (combinación de diferentes líneas celulares).
Las niñas Turner pueden presentar todas las alteraciones que hemos
citado en el apartado anterior (talla baja, cuello alado, deformidad del codo,
etc.) o ninguna de ellas. Por eso puede ocurrir que el médico no tenga ninguna
dificultad en diagnosticar a la recién nacida, o puede ser que nadie note nada
raro. Se ha dado el caso de mujeres a las que se les diagnostica síndrome de
Turner en la edad adulta, cuando quieren tener un hijo y no pueden. En
cualquier caso, es muy importante que el estudio cromosómico se realice lo
antes posible, ya que un retraso en el diagnostico implica un retraso en el
tratamiento.
Actualmente el diagnóstico del síndrome de Turner es más exacto que

hace unos años. Consiste en el estudio del cariotipo (estudio de los
cromosomas) a partir de una pequeña muestra de sangre. Si la paciente
presenta un solo cromosoma X en todas o en parte de sus células, o si uno de
los cromosomas X esta alterado, se habla de síndrome de Turner
Cuando la sospecha clínica existe se debe ampliar los estudios genéticos

con la técnica de Hibridación in situ FISH con sondas específicas para los
cromosomas X e Y. Los trabajos de investigación que se han hecho,
demuestran que para un buen diagnóstico es necesario aplicar técnicas de
biología molecular. El empleo rutinario de la técnica de FISH permite detectar
mosaicos de muy bajo porcentaje y también permite detectar el origen de
fragmentos cromosómicos, anillos, deleciones, derivados del cromosoma Y,
etc.
272
Cuando por medio de un estudio del cariotipo se detecta pequeños

fragmentos cromosómicos de origen desconocido, es imprescindible la
aplicación de la técnica de PCR estudio molecular del cromosoma Y
Aunque el cariotipo más frecuente en el síndrome de Turner es el 45, X,

ello no implica que sea el único. Por ejemplo, también están relacionados con
el síndrome de Turner los cromosomas en anillo r(X), es muy poco frecuente
los casos más preocupantes dentro del síndrome de Turner la presencia de
pequeños anillos cromosómicos derivados del X puede estar relacionado con
deficiencia mental. Tenemos que destacar sobre este tema dos hechos
fundamentales, primero, que la presencia de estos anillos en el síndrome de
Turner es excepcional, y segundo, es el único caso en el que este síndrome
puede cursar con deficiencia mental, el isocromosomas (iXq), o deleciones
parciales de uno de los brazos del cromosoma X (del Xp-, del Xq-). El
síndrome de Turner puede ser también el resultado de un mosaicismo, es
decir, de la presencia de dos o más líneas celulares distintas como por ejemplo
45, X y 46, XX o también 45, X y 46, XY.
La frecuencia de estos cariotipos en el síndrome de Turner queda

reflejada en la siguiente Tabla:
Cariotipo Porcentaje
45,X 55%
45,X/46,X,i(Xq) 7%
45,X/46,XX 9,4%
45,X/46,X,+r(X) 5,5%
45,X/46,XY 4,7%
45,X/47,XXX 2,3%
46,X,del(Xp) 2,3%
46,X,del(Xq) 2,3%
45,X/46,X,del(Xp) 0,8%
45,X/46,X,del(Xq) 0,8%
45,X/46,X,+mar(X) 0,8%
otros 1,6%
273
Como podéis observar, el cariotipo más frecuente es el 45, X seguido del

45, X/46, XX. Ambos suelen estar relacionados con un físico "típico" del
síndrome: talla baja, disgenesia gonadal, ovarios en cintillas, cuello alado,
coartación de la aorta, etc. aunque varía profundamente de unas personas a
otras.
Pese a su baja frecuencia (aproximadamente un 5%), uno de los

cariotipos mas "problemáticos" en el síndrome de Turner es cuando aparecen
células 46, XY junto con las ya características 45, X. La presencia de restos del
cromosoma Y en pacientes con síndrome de Turner predispone la formación de
cáncer de ovarios o gonadoblastoma. El riesgo de desarrollo de este cáncer es
del 10% (unos autores afirman que es del 30%, otros hablan de un 10%) y se
confirma que se incrementa con la edad; así, se estima que es del 2%
alrededor de los 10 años y puede alcanzar hasta un 30% en la edad adulta.
Hoy en día la única manera de evitar totalmente el riesgo de desarrollo

del gonadoblastoma es mediante la cirugía o gonadectomía (extirpación de las
gónadas). Si por el motivo que sea la persona, o los padres si la niña es
menor, deciden no realizar la gonadectomía, se recomienda un seguimiento
regular y detallado por su ginecólogo, teniendo siempre en cuenta que el
riesgo se incrementa con la edad del paciente.
Cuando se sospecha la presencia de restos del cromosoma Y, es

imprescindible el empleo de la técnica de FISH (Hibridación in situ
fluorescente) con sondas para el cromosoma Y que permitan definir con
exactitud el fragmento cromosómico. Generalmente se emplean dos sondas:
la del centrómero (o sonda centromérica) y la del gen SRY. La sonda
centromérica se emplea porque el gen (o genes) responsables del desarrollo
de este cáncer se localiza en esta zona. A este gen se le conoce como gen
GBY.
Las pacientes Turner que no tienen restos del cromosoma Y tienen el

mismo riesgo de desarrollo de cáncer de pecho, ovarios o útero que cualquier
otra mujer. Por este motivo no se recomienda la gonadectomía en estas niñas.
El gen SRY no parece estar implicado en el desarrollo del

gonadoblastoma, pero sí juega un papel fundamental en la diferenciación
gonadal masculina y por ello se considera necesario su estudio. De hecho, se
han dado casos de desarrollo masculino en presencia de un cariotipo 45, X
debido a la traslocación de este gen a otro cromosoma (durante la meiosis
masculina puede producirse una "traslocación" de este gen del cromosoma Y
al cromosoma X). Por este motivo existen niños y niñas con el mismo cariotipo
45, X/46, XY.
274
En varones aparece en muy raras y excepcionales ocasiones, y está

siempre implicado el cromosoma Y, al menos en parte de las células del
organismo. En varones pueden aparecer algunos de los rasgos del síndrome
de Turner como la talla baja, ligado a otro síndrome de origen genético
diferente, y denominado síndrome de Noonan.
275
Como cualquier otro síndrome cromosómico, si los padres presentan un cariotipo normal, el síndrome de
Turner no es hereditario y por lo tanto podemos decir que ha sido fruto del "azar". No es algo que podamos
evitar, ni se debe a algo que haya ocurrido durante el embarazo. En este sentido no hay nada que los
padres hayan hecho para causar o aumentar el riego del síndrome de Turner en sus hijas, ni nada que
puedan hacer para prevenirlo.
Existen dos teorías que intentan explicar esta anomalía cromosómica

(pérdida de uno de los cromosomas sexuales):
A. La teoría meiótica dice que durante la formación del óvulo o los

espermatozoides (gametogénesis), alguno de ellos pudo haber
sufrido un error y llevar, por esta razón, un cromosoma sexual
menos. Si el óvulo, o bien el espermatozoide, ha sufrido esta
perdida cromosómica, el individuo que se forme a partir de la
fertilización portará este error cromosómico.
B. La teoría mitótica afirma que la perdida de uno de los

cromosomas no se produce en los gametos (óvulo o
espermatozoide) sino que se origina mas tarde, durante el primer
periodo del desarrollo embrionario (en las primeras semanas de
gestación). Las investigaciones más recientes apoyan esta última
teoría y no la primera
Como hemos comentado anteriormente el síndrome de Turner no se

hereda, por lo tanto, todas las madres tienen la misma posibilidad de tener
una niña con síndrome de Turner, es decir uno de 5.000. El hecho de tener ya
una niña con síndrome de Turner no incrementa la probabilidad de tener otra,
son dos hechos independientes, a no ser que alguno de los padres padezca
276
alguna alteración en sus cromosomas sexuales, razón por la cual deberían

consultar a su médico.
Síndrome de Turner (45, X0)
12.1.3 Síndrome de Klinefelter

En 1942, el Dr. Harry Klinefelter y sus compañeros de trabajo en el
Hospital General de Massachusetts en Boston publicaron un reporte de nueve
hombres que tenían pechos desarrollados, vello escaso en el cuerpo y en la
cara. Testículos pequeños y la incapacidad de producir esperma.
Para finales de los 50, investigadores descubrieron que los hombres con
Síndrome de Klinefelter, con este grupo de síntomas fueran conocidos porque
tenían un cromosoma sexual extra, XXY en vez de la usual notación masculina
de XY.
A principios de los 70, investigadores alrededor del mundo buscaban

identificar varones que tuvieran el cromosoma extra en una gran cantidad de
niños recién nácidos. Uno de los más grandes de estos estudios, hecho por el
Instituto Nacional de Salud de Niño y Desarrollo de Humano (NICHD), revisó
los cromosomas de más de 40.000 niños.
Basado en estos estudios, el desarreglo del cromosoma XXY parece ser

una de las anomalías genéticas conocidas más comunes, ocurriendo tan
frecuentemente como 1 en 500 o 1 en 1.000 nacimientos de varones. Aunque
la causa del síndrome, el cromosoma sexual extra, es generalizada, el
277
síndrome mismo -la colección de síntomas y características que puede resultar

de tener un cromosoma extra- no es común. Muchos hombres viven sus vidas
sin sospechar que tienen el cromosoma adicional.
"Yo nunca me refiero a bebés recién nácidos como que tienen Klinefelter,
por que ellos no tienen un síndrome," dice Arthur Robinson¸ un pediatra en la
Universidad de Colorado de la Escuela Médica de Denver y el director del
estudio por NICHD de varones XXY. "Presumiblemente algunos van a crecer
para desarrollar el síndrome que el Dr. Klinefelter describió, pero muchos de
ellos no.
Por esta razón, el término "Síndrome de Klinefelter" ha caído en desuso

entre investigadores médicos. Muchos prefieren para describir hombres y
niños con el cromosoma extra como "varones XXY."
Porque frecuentemente no parecen diferentes de los demás, muchos

varones XXY probablemente nunca sepan de su cromosoma extra. Pero, si
ellos son diagnosticados, hay más oportunidades que sea en una de las
siguientes etapas en la vida: antes o poco después del nacimiento, niñez
temprana, adolescencia, y en tiempo de adulto (como resultado de algún
examen de infertilidad).
La siguiente oportunidad para un diagnóstico es cuando el niño empieza

la escuela. Un médico puede sospechar que un niño es un varón XXY si tarda
en aprender a hablar y tiene dificultades con la lectura y escritura. Los niños
XXY pueden nacer altos y delgados y un poco pasivos y tímidos. Pero no
siempre, no hay garantías. Algunos de los niños que van con esta descripción
puede tener los cromosomas XXY, pero muchos otros no los tienen.
Algunos varones XXY son diagnosticados en la adolescencia, cuando el

desarrollo excesivo de los pechos los fuerza a que reciban atención médica.
Como algunos varones de cromosoma normal, muchos varones XXY
desarrollan un poco de agrandamiento de los pechos en la pubertad. De estos,
sólo un 10 por ciento de varones XXY del total, van a tener pechos
suficientemente grandes para avergonzarlos.
La última oportunidad para un diagnóstico es en la edad adulta, como

resultado de un examen de infertilidad. En este tiempo, un médico examinador
puede notar la característica de testículos de tamaño reducido de un varón
XXY. En adición a los exámenes de infertilidad, el médico puede ordenar
exámenes para detectar niveles elevados de hormonas conocidas como
gonadotropinas, común en varones XXY.
278
Adicionalmente al desarrollo de pechos, falta de vello en la cara y cuerpo,

y tipo de cuerpo redondo, los varones XXY tienden más a desarrollar
sobrepeso, y suelen ser más altos que sus padres y hermanos.
La mayor parte de estos síntomas se pueden tratar. Cirugía cuando sea

necesario, puede reducir el tamaño de los pechos. Hormonoterapia de
sustitución de la hormona masculina testosterona, comenzando desde la
pubertad, pueden promover fuerza y crecimiento de vello en la cara, también
como tener un tipo de cuerpo más musculoso.
Pero un síntoma mucho más serio, es uno que no siempre es muy

aparente. A pesar de no ser retardados mentales, muchos varones XXY tienen
algún grado de problemas de lenguaje. Como niños, frecuentemente aprenden
a hablar mucho más tarde que otros niños y pueden tener dificultades
aprendiendo a leer y escribir. Y aunque ellos de todos modos aprenden a
hablar y conversar normalmente, la mayoría tienen una tendencia de tener
algún grado de dificultades con el lenguaje de por vida. Si no es tratada esta
dificultad de lenguaje puede traer fracasos en la escuela y la pérdida de
confianza en sí mismo.
Pero, afortunadamente, este impedimento de lenguaje usualmente puede

estar compensado. Las oportunidades de éxito son más grandes si se empieza
en edades tempranas.
No todas estas manifestaciones se dan en un mismo individuo
El signo clave de este Síndrome es la hialinización del epitelio testicular,

con el consiguiente déficit de producción de testosterona, que explicaría toda
la clínica:
− Talla elevada
− Mayor acumulación de grasa subcutánea
− Dismorfia facial discreta
− Alteraciones dentarias
− En ocasiones criptorquidia, micropene, escroto hipoplásico o

malformaciones en los genitales.
− Esterilidad por azoospermia.
− Ginecomastia uni o bilateral
− Vello pubiano disminuido
− Gonadotrofinas elevadas en la pubertad
279
− Disminución de la libido
− Retraso en el área del lenguaje, lectura y comprensión
− Lentitud, apatía.
− Trastornos emocionales, ansiedad, depresión, etc.
− Falta de autoestima.
280
El 10% de los Síndromes de Klinefelter son mosaicos y en estos casos, los

pacientes suelen tener oligoespermia con la consiguiente capacidad de
engendrar hijos.
281
12.1.3.1 Objetivos del tratamiento del síndrome de Klinefelter

− Evitar el daño psicológico y social.
− Desarrollar y mantener los caracteres sexuales secundarios
− Optimizar el crecimiento.
− Asegurar libido y potencia sexual normales.
− Tratar las anomalías asociadas
Para prevenir y/o tratar las anomalías asociadas:
− Osteoporosis: desde niños sería necesario realizarles
densitometrías periódicas para comprobar los niveles de calcio en
huesos pudiendo así evitar una descalcificación prematura.
− Obesidad: control regular del peso.
− Hiperlipemia: control periódico de los niveles de lípidos en sangre
(colesterol, triglicéridos...).
− Insulinorresistencia: control periódico del nivel de azúcar en
sangre.
− Tiroiditis autoinmune: control periódico de hormonas tiroideas.
− Neoplasia: mayor control de diferentes tipos de cáncer, como el
de mama o células extragonadales.
− Taurodontismo: control periódico del aspecto buco dental por
posibles malformaciones y por mayor probabilidad de caries
desde pequeños por tener menor índice de esmalte en los
dientes.
− sistema nervioso Puede aparecer ataxia. Entre un 20 y un 50%
pueden tener un- temblor intencional.
− sistema venoso La enfermedad varicosa y las úlceras de
extremidades inferiores pueden ser los primeros síntomas de los-
varones 47, XXY.
Idealmente, los jóvenes XXY deben empezar el tratamiento de
testosterona cuando entran en la pubertad. Los varones XXY diagnosticados
en fase de adultos también pueden beneficiarse del tratamiento de la
hormona. Una rutina regular de tratamiento con testosterona va a aumentar el
poder y el tamaño muscular, y promover el crecimiento de vello en la cara y
cuerpo.
Los padres de niños XXY a veces están preocupados porque sus hijos
pueden crecer homosexuales. Esta preocupación no tiene rezón de ser; no hay
evidencia que varones XXY sean más inclinados hacia la homosexualidad que
otros hombres.
282
De hecho, la única diferencia significativa entre hombres XXY y jóvenes y

otros varones de su edad es que los varones XXY pueden tener menos interés
por el sexo. Administraciones regulares de la hormona sexual masculina
testosterona puede dar energía sexual hasta llegar a niveles normales.
En algunos casos, administraciones de testosterona pueden traer un
sentimiento falso de seguridad: Después de recibir la hormona por un tiempo,
varones XXY pueden concluir que ya recibieron todo el beneficio que es posible
y abandonar el tratamiento. Pero al hacer esto, su interés en el sexo casi
siempre disminuye hasta que comienza de nuevo su administración.
Nadie sabe qué es lo que pone a una pareja en riesgo de concebir un
niño XXY. La edad avanzada de la madre aumenta el riesgo de cromosoma
XXY, pero solo un poco. Estudios recientes conducidos por NICHD Terry
Hassold¸ un genetista de la Universidad de Case Western Reserve de
Cleveland, Ohio, enseña que la mitad de las veces, el cromosoma extra
proviene del padre.
El Dr. Hassold explica que las células destinadas para la producción de
esperma u óvulos pasan por un proceso conocido como meiosis. En este
proceso, los 46 cromosomas en la célula se separan, produciendo dos células
nuevas que tienen 23 cromosomas cada una. Pero, antes que la meiosis se
cumpla, los cromosomas se emparejan con sus cromosomas correspondientes
e intercambian piezas de material genético. En mujeres, cromosomas X se
emparejan; en hombres, el cromosoma de X e Y se emparejan. Después del
intercambio, los cromosomas se separan, y la meiosis continúa.
En algunos casos, los “X”, o el cromosoma “X” y cromosoma “Y” fallan en
emparejarse y fallan al intercambiar material genético. En ocasiones, esto
resulta en el movimiento de ambos a la misma célula produciendo un huevo
con dos “X” o el esperma que tiene ambos cromosomas de “X” e “Y”. Cuando
el esperma tiene ambos cromosomas de “X” e “Y” fertiliza un huevo que tiene
un cromosoma singular de “X” o un esperma normal que tiene “Y” fertiliza un
huevo que tiene dos cromosomas “X”, un varón “XXY” es concebido.
La fórmula 47 XXY es debida a la no-disyunción del cromosoma X durante
la primera o segunda división meiótica de la gametogénesis o por no-
disyunción mitótica del zigoto.
Un Cariotipo es usado para confirmar el diagnóstico. En este proceso, se
toma una muestra de sangre. Las células blancas de la sangre son separadas
de la muestra, combinadas con un medio de textura de tejido, incubado, y
revisado para anormalidades de cromosoma, como el cromosoma X extra.
De vez en cuando pueden ocurrir variaciones de la cuenta de cromosoma
XXY, lo mas común es el mosaico de XY / XXY. En estas variaciones algunas
de las células en el cuerpo masculino puede tener un cromosoma adicional de
283
X, y los demás puede tener la cuenta cromosómica normal de XY. El

porcentaje de células conteniendo el cromosoma extra puede variar de un
caso a otro. En algunas instancias, los mosaicos de XY / XXY pueden tener
suficientes células funcionando normalmente en los testículos para permitir
tener hijos.
En algunos casos los varones tienen dos, o a veces tres cromosomas

adicionales de X también están documentados en la literatura médica. En
estos individuos, las características clásicas de Síndrome de Klinefelter pueden
estar exageradas, el desarrollo sexual es más deficiente con C.I. bajo o
moderado hasta severo, ocurriendo también retraso mental. Curiosamente se
ha encontrado un sorprendente parecido entre los individuos con cariotipo 49,
XXXXY y las personas con síndrome de Down
En instancias raras, el individuo puede poseer un par de cromosomas de

X adicional e Y adicional. La literatura médica describe masculinos XXYY
teniendo retraso mental leve hasta moderado. Ellos pueden a veces ser
agresivos o violentos. Aunque pueden tener un tipo de cuerpo redondo y
energía sexual reducida, los expertos no están de acuerdo si las
hormonoterapias de sustitución de testosterona son apropiadas para todos
ellos.
Un grupo de investigadores comenta que después de recibir testosterona

el varón XXYY acabó con sus fantasías violentas de sexo y terminó sus asaltos
a jovencitas. Por el contrario, Dr. Robinson encontró que la testosterona
parece haber hecho más agresivo a un niño XXYY que él estaba tratando.
Los científicos admiten, sin embargo, que porque estos casos son muy
raros, no se ha estudiado mucho de ellos. La mayoría de los varones XXYY que
han sido estudiados fueron referidos para tratamiento porque fueron violentos
y tuvieron problemas con la ley. No es conocido si los varones XXYY son
agresivos por herencia por naturaleza, o si sólo unos pocos individuos
extremos llamaron la atención de investigadores precisamente porque son
agresivos.
284
285
12.1.4 Síndrome de Edwards

El síndrome de Edwards o Trisomía 18 (trisomía: cromosoma adicional en
uno de los pares de cromosomas), se trata de una enfermedad rara,
cromosómica caracterizada por la presencia de un cromosoma adicional en el
par 18. Su prevalencia se estima entre 1/6000 - 1/13000 nácidos vivos.
Ocurre en todas las razas y zonas geográficas. La proporción de sexos es de
un varón por cada 4 mujeres. Los pacientes fallecen tempranamente y sólo se
han descrito 14 casos con supervivencia prolongada. El examen de la mujer
embarazada puede mostrar polihidramnios (líquido amniótico adicional). Al
nacer el niño, se puede observar una placenta inusualmente pequeña Las
trisomías constituyen la anomalía cromosómica más frecuente y, dentro de
estas, las más conocidas son la trisomía 21 (síndrome de Down), la trisomía
18 (síndrome de Edwards) y la trisomía 13 (síndrome de Patau). Solo los niños
con síndrome de Down sobreviven hasta la edad adulta, mientras que los que
tienen trisomías 18 y 13 mueren por lo general antes del primer año. No se
conoce la causa exacta de esta enfermedad, pero se relaciona con la edad
materna, es más frecuente en madres de edad avanzada; a partir de los 35
años la frecuencia aumenta progresivamente desde 1/2.500 hasta 1/500 a los
43 años. En mujeres mayores a 35 años de edad, o con un hijo anterior con
trisomía 18 debe hacerse diagnóstico prenatal mediante Amniocentésis
(procedimiento obstétrico mediante el cual se extrae una pequeña cantidad de
líquido amniótico para su posterior análisis). Clínica
− Retraso de crecimiento pre y postnatal* (Peso medio al nacer: 2340

g)
− Nacimiento postérmino*
− Panículo adiposo y masa muscular escasa al nacer
− Hipotonía inicial que evoluciona a hipertonía*
− Craneofacial: microcefalia*, fontanelas amplias, occipucio

prominente* con diámetro bifrontal estrecho, defectos oculares
(opacidad corneal, catarata, microftalmía, coloboma de iris), fisuras
palpebrales cortas, orejas displásicas* de implantación baja*,
micrognatia*, boca pequeña, paladar ojival, labio/paladar hendido
− Extremidades: mano trisómica* (posición de las manos característica

con tendencia a puños cerrados, con dificultad para abrirlos, y con el
segundo dedo montado sobre el tercero y el quinto sobre el cuarto),
uñas de manos y pies hipoplásicas*, limitación a la extensión (>45º)
de las caderas, talón prominente con primer dedo del pie corto y en
dorsiflexión, hipoplasia/aplasia radial, sindactilia 2º-3er dedos del pie,
pies zambos
286
− Tórax-Abdomen: mamilas hipoplásicas, hernia umbilical y/ó

inguinal, espacio intermamilar aumentado, Onfalocele
− Urogenital: testes no descendidos, hipoplasia labios mayores con

clítoris prominente, malformaciones uterinas, hipospadias, escroto
bífido
− Malformaciones renourológicas: riñón en herradura*, ectopia renal,

hidronefrosis, duplicidad ureteral, riñón poliquístico
− Cardiovascular: cardiopatía congénita* presente en 90% de casos

(comunicación interventricular con afectación valvular múltiple*,
conducto arterioso persistente, estenosis pulmonar, coartación de
aorta, transposición de grandes arterias, tetralogía de Fallot, arteria
coronaria anómala)
− Tracto gastrointestinal: divertículo de Meckel*, páncreas ectópico*,

fijación incompleta del colon*, ano anterior, atresia anal
− Sistema Nervioso Central: hipoplasia/ Aplasia de cuerpo calloso,

agenesia de septum pellucidum, circunvoluciones cerebrales
anómalas, hidrocefalia, espina bífida
− Piel: cutis marmorata, hirsutismo en espalda y frente
− Signos radiológicos: esternón corto* con núcleos de osificación

reducidos*, pelvis pequeñas, caderas luxadas.
(*) Anomalías más frecuentes, que han demostrado su utilidad en el

diagnóstico clínico y que se considera que están presentes en >50% de
casos.
287
Mortalidad del 95% en el primer año de vida. El 5% restante suele

sobrevivir más tiempo (La tasa de mortalidad en los supervivientes es del 2%
a los 5 años de vida). Las niñas presentan mayor tasa de supervivencia. La
causa principal de fallecimiento: cardiopatía congénita, apneas, y neumonía y
los problemas más frecuentes en los supervivientes son:
– Dificultades en la alimentación: La mayoría necesitarán alimentación

por sonda. Puede ser necesario recurrir a la gastrostomía. No obstante
algunos consiguen tomar bien el biberón, y se ha conseguido lactancia
materna en casos aislados. Muy pocos serán capaces de comer solos.
– Escoliosis: Puede afectar mucho la calidad de vida de los

supervivientes. No parecen ser de utilidad los aparatos ortopédicos, lo mejor y
más cómodo es usar almohadones o respaldos de madera que se coloca en la
cuna ó en el carrito para modificar la postura del niño
– Estreñimiento: Precisarán enemas
– Infecciones: Neumonía, otitis media, e infecciones urinarias
Desarrollo psíquico/motor: Importante retraso. En un grupo de

supervivientes con edad media cronológica de 8 años, la edad de desarrollo
media fue de 6.8 meses. Pueden llegar a ser capaces de utilizar 4 ó 5 palabras
Trisomía de toda ó gran parte del cromosoma 18. El 95-96% de casos

corresponden a trisomía completa producto de no-disyunción, siendo el resto
trisomía por traslocación. La trisomía parcial y el mosaicismo para trisomía 18
suelen presentar un fenotipo incompleto, con ausencia de algunas de las
anomalías típicas del S. de Edwards. No se ha identificado una región
cromosómica única, crítica, responsable del síndrome. Parece que es necesaria
la duplicación de dos zonas, 18q12-21 y 18q23 para que se produzca el
fenotipo típico de S. de Edwards, con una zona, 18q12.3-q21.1 con fuerte
influencia en el retraso mental.
La trisomía 18 suele darse de forma aislada en familias por otra parte

normales. En estos casos el riesgo de recurrencia estimado es del 0.55%. En
los casos de trisomía por traslocación, los padres deben ser remitidos a un
Servicio de Genética para estudio citogenético. Es más frecuente en madres de
edad avanzada. A partir de los 35 años la frecuencia aumenta
progresivamente desde 1/2500 nácidos vivos a los 36 años hasta 1/500 a los
43. En mujeres de edad >35 años, ó con hijo anterior con trisomía 18 debe
ofrecerse diagnóstico prenatal mediante Amniocentésis en los siguientes
embarazos.
288
Existe gran variabilidad en el desarrollo físico y psíquico en los

supervivientes a medio-largo plazo. Los pocos pacientes que alcanzan largas
supervivencias tienen marcadas limitaciones psicomotoras.
289
12.1.5 Síndrome de Patau

El síndrome de Patau es la tercera cromosomopatía en orden de
frecuencia y a su vez la más letal de las trisomías autosómicas viables. La
primera descripción clínica se realizó en 1657 por Bartholin.
El 9 de abril de 1960, en las páginas 790 a 793 de la revista médica The

Lancet, Klaus Patau (de Berlín), David W Smith (de Baltimore), Eeva Therman
(de Helsinki), Stanley L Inhorn (de Nueva York) y Hans P Wagner (de Berna),
publicaron un original titulado múltiple congenital anomaly caused by an extra
autosome. En él exponían el hallazgo en un niño y en una niña, afectados
ambos por graves malformaciones (de la línea media facial, cardiopatía,
polidactilia, defectos cerebrales, anoftalmía...), de una trisomía autosómica -
hasta aquel momento sólo se conocía de ellas el S. de Down-, que
identificaron como del grupo D (pares 13,14 y 15) en un estudio cromosómico
de médula ósea. Se había dado otro paso fundamental en el conocimiento de
las causas de los síndromes polimalformativos. 40 años después, seguimos
como espectadores del cuadro clínico denominado actualmente trisomía 13 o
síndrome de Patau, sin recursos para evitarlo ni para corregirlo.
Se calcula que 1 de cada 5.000, 1/12.000 o 1/20.000 niños (las cifras

son de estadísticas distintas) nacen con esta anomalía, si no se realiza en la
población un programa de diagnóstico prenatal citogenético, pues en tal caso
290
la incidencia disminuye debido a los abortos inducidos, y ello es debido a que

aunque la edad media de las madres de estos niños y niñas es 31.3 a 31.6
años (la del padre 33.7 a 34.5a), el 40% tienen más de 35 años (que es la
edad a partir de la cual se oferta generalmente la opción diagnóstica)
(Grouchy, Baty, Wyllie). En las que no superan los 35 años, la ecografía
obstétrica puede hacer sospechar muchas de estas cromosomopatías, pues se
acompañan de crecimiento intrauterino retrasado, microcefalia, cardiopatías
severas…
Distribución de la edad materna en la trisomía 13. La

gráfica está realizada dividiendo el número de afectados
por el de nácidos totales en madres de la misma edad.
(Baty y cols)
Los que nacen son la punta del iceberg

de los concebidos, pues la gran mayoría de los embriones
se eliminan a poco de ser creados. Se ha evaluado que la
frecuencia en abortos espontáneos con trisomía 13 es 100
veces superior a la de los recién nácidos vivos, o sea: 1/50
a 1/120 (Goodman y Gorlin). Asimismo, que por cada 179
diagnósticos prenatales en líquido amniótico (entre las
semanas 14 y 16) de S. de Down, se hacen 49 de trisomía
18 y 12 de S. de Patau, siendo por tanto la relación: 15-4-
1 (Schreinemachers y cols), lo que indica la baja tasa del
síndrome que tratamos, probablemente debido a su aborto
muy precoz y a su dificultad de identificación.
Bajo peso para la edad gestacional, microcefalia,

malformaciones cráneo-faciales, máxime en línea media de
la cara (fisuras complejas labio-alveolo-palatinas),
polidactilia, pies en "mecedora"... son los rasgos sugerentes
del Síndrome de Patau y cols.
291
La vida media de los nácidos es 90 días, 2/3 mueren en los 6 primeros

meses de vida y solamente el 20% superan el 1º año de vida, falleciendo el
95% del total antes de los 3 años, aunque hay casos excepcionales. Wolf y
Cols refieren una niña de 11 años con trisomía 13 pura (no mosaico) y refieren
otros dos pacientes de la literatura médica de mayor edad: 19 y 22 años.
La supervivencia de los casos con traslocación parece ser superior a la de

la trisomía regular.
En todos los casos el retraso psicomotor es grave, impidiendo la

adquisición de las funciones básicas del desarrollo (sedestación, deambulación,
lenguaje, etc.). El cociente intelectual medio de los pacientes con trisomía 13
es muy bajo, y tiende a disminuir con la edad. A pesar de todo, la mayoría
suelen ser capaces de ir aprendiendo cosas a lo largo de su vida, e incluso
algunos pacientes logran adquirir funciones como caminar o pedir sus
necesidades.
Tras una gestación habitualmente a tiempo normal (el 20% lo hacen con
menos de 38 semanas y el 3% con más de 42), nacen con bajo peso, longitud
y perímetro cefálico, mostrando rasgos faciales malformativos
fundamentalmente en la línea media en forma de fisura labial que se extiende
al paladar, con grave repercusión en la conformación nasal y en las cuencas
oculares en donde la microftalmía y otras graves alteraciones oftálmicas son
comunes, llegando a situaciones extremas como la ciclopia y siendo la
manifestación externa de una frecuente holoprosencefalia.
Además, nos encontramos con hexadactilia en las 4 extremidades como

rasgo más característico de las manos, que además suelen tener los dedos
flexionados y cabalgados de tal forma que sus pliegues de flexión distal son
poco marcados o inexistentes, siendo la uñas estrechas, relativamente largas
e hiperconvexas. El esternón es corto. Los pies suelen adoptar la forma de
"mecedora" con prominencia del talón (en "piolet" de alpinista).
Hexadactilia, dedos montados en hiperflexión, uñas estrechas e hiperconvexas, pies en "secatintas".
292
Imágenes de manos, dedos y pies de niños y niñas con el S. de Patau.
Recién nácido mortinato con trisomía 13 que mostraba polidactilia, deformidad de orejas, onfalocele... y
ambigüedad genital (escroto bífido).
Internamente la patología es múltiple: en el cerebro (en el 100%),

corazón (en el 80% y de variada tipología, considerando Moerman y cols. que
está invariablemente presente), riñon y vías urinarias (del 30 al 50%) con la
consideración de que la displasia quística renal es común, alteración displásica
pancreática (prácticamente patognomónica (Moerman), digestivas (la más
frecuente es la malrotación intestinal, la posibilidad de un onfalocele),
genitales... (Grouchy).
Funcionalmente se expresan por una vitalidad muy pobre, con alteración

del tono muscular, frecuentes crisis convulsivas (la hypsarritmia es común si
sobreviven), dificultad importante de succión y deglución... y crisis de apnea,
que es la causa más importante de su fallecimiento (Wyllie). Todo ello les lleva
irremisiblemente a la muerte precoz.
Un primer síntoma puede ser la historia de preeclampsia2 y la placenta

puede ser anormal o mostrar cambios similares a una mola parcial.2, 10 Las
manifestaciones clínicas son características en este síndrome, sin embargo,
estas pueden ser variables, se puede apreciar bajo peso, por debajo de 2600g.
ó 2480g.2, 9 La trisomía 13 tiene un amplio espectro de manifestaciones
293
clínicas que compromete diferentes sistemas, entre ellos el sistema cardíaco,

músculo esquelético, genitourinario, sistema nervioso y defectos de la línea
media con alteraciones en la conformación de las estructuras de la cara, entre
ellas la cavidad oral y las órbitas con compromiso del globo ocular y
estructuras perioculares, 18 con o sin compromiso de la masa encefálica. Se
describieron casos con alteraciones gastrointestinales y vasculares
Malformaciones congénitas por sistemas descritas en el Síndrome de Patau
Alteraciones craneales
Alteración Frecuencia de presentación Caso
Microcefalia >50% Ausente
Plagicefalia Rara Ausente
Hendidura labial 60 - 80 % Ausente
Hendiduras palatinas 60 - 80 % Ausente
Anoftalmia < 50 % Ausente
Microoftalmia < 50 % Ausente
Micrognatia Rara Ausente
Aplasia cutis < 50 % Ausente
Alteraciones cardiacas
Persistencia de conducto arterioso 80 % Ausente
Defectos del septo ventricular 80 % Ausente
Defectos del septo atrial 80 % Ausente
Dextrocardia 24 % Ausente
Alteraciones abdominales
Onfalocele Poco frecuente Ausente
Hernias umbilicales 67 % Ausente
Arteria umbilical única 40 % Ausente
Hernia inguinal 40 % Ausente
Diástasis de rectos Poco frecuente Ausente
294
Alteraciones genitourinarias
Criptorquidia 100 5 Ausente
Hidronefrosis 25 % Ausente
Útero bicome 12 % Ausente
Riñón poliquístico 70 % Ausente
Duplicación de uréteres 12 % Ausente
Alteraciones músculo esqueléticas
Polidactilia postaxial 76 5 Ausente
Pliegue palmar único 64 % Ausente
Ectrodactilia Rara Ausente
Oligodactilia Rara Ausente
Talipes 89 % Ausente
Alteraciones del SNC
Holoprosencefalia 70 % Ausente
convulsiones 25 % Ausente
Apnea 58 % Ausente
295
Al igual que otras trisomías humanas, la mayoría de los casos de trisomía

13 se deben a una no-disyunción cromosómica durante la meiosis,
principalmente en el gameto materno. En estos embarazos la edad materna y
paterna media están algoincrementadas (31.3 y 33.7 años respectivamente).
El cariotipo demuestra la trisomía 13 libre en el 80% de los niños y niñas

(afecta por igual a unas y otros), siendo el 20% restante formas en mosaico
(*) o translocaciones de las que las más frecuentes son la t (13; 14) y la t
(13; 13).
(*): La sintomatología clínica de los mosaicos (hay tanto células normales

como trisómicas 13) está atenuada en virtud de la cuantía de unas y otras, y
por ello estos pacientes tienen supervivencia mayor.
En los padres de los niños que muestran alguno de estos hallazgos, el

cariotipo puede ser normal (la mayoría) o encontrarse en uno de ellos una
translocación por fusión céntrica (*) (también llamada robertsoniana)
balanceada: la fórmula sería por Ej. 45, XX, t (13; 14) o 45, XY, t (13,13).
Las fusiones céntricas se originan por la rotura en los centrómeros de dos

cromosomas acrocéntricos, y la unión entre ambos por ese punto de rotura,
dando lugar a la formación de un cromosoma metacéntrico (la longitud de los
dos brazos es similar como en las translocaciones dentro los del grupo D) o
submetacéntrico (los dos brazos tienen longitud diferente, como ocurre en la t
(14; 21) por ejemplo). Así, al contar los cromosomas vemos 45 cuando en
realidad son 46, y de ahí la fórmula de 45 X. Estas personas son normales
pero tienen riesgo de que en su meiosis se origine un desequilibrio que da
lugar a espermatozoides (en el varón) o óvulos (en la mujer) que tanto
pueden ser normales como patológicos, y de éstos se concebirán trisomías o
monosomías, que en la mayoría serán abortados precoz y espontáneamente,
con lo que el riesgo práctico (el trascendente: que el embarazo prosiga o el
niño/a llegue a nacer), es muy bajo: 1 a 2% (Clusellas, Magenis y Hecht)
aunque algunos lo elevan hasta el 5% (Cruz).
Si el cariotipo de los padres es normal, significa que la anomalía de su

hijo surgió como un accidente concepcional y el riesgo de recurrencia se da
fundamentalmente en relación a la edad de la madre: 1% si tiene menos de
35 años, 2% si entre 35 y 40 años y superior si sobrepasa tal edad. Baty ha
calculado el global, independientemente de la edad en 0.55%
Si el hallazgo es la translocación balanceada (o equilibrada porque no le

faltan ni le sobran cromosomas, sino que los tiene descolocados) (*), el riesgo
del desequilibrio meiótico implica que en cada embarazo habrá un riesgo de
repetición que se evalúa en un 1 a 2% para la t (13; 14) y para la t (13; 15),
y del 100% para la t (13; 13). Este último se debe a que todos los gametos
del portador (espermatozoide o óvulo) llevarán unidos los dos cromosomas
296
13, que al unirse con el único cromosoma 13 del cónyuge llevarán

irremisiblemente a la formación de una trisomía manifestada en forma de
aborto precoz o acaso del nacimiento de otro hijo con trisomía 13: solamente
podrán tener un hijo sin ella recurriendo a técnicas de fecundación asistida.
(*) Se calcula que 1/500 personas de la población general es portador de

un reordenamiento cromosómico equilibrado, bien sea una translocación o una
inversión.
En aquellas parejas en las que en uno de los dos haya aparecido la

translocación, la precocidad del diagnóstico intrauterino se justifica por el
mayor riesgo de recurrencia, por lo que se puede acudir al diagnóstico
prenatal invasivo (biopsia corial o liquido amniótico)
12.1.5.1 Tipos de trisomía 13

1. Trisomía 13 clásica. En la trisomía 13 clásica, el óvulo o el
espermatozoide reciben una copia extra del cromosoma 13 en el momento de
su formación. La forma clásica es la manifestación más común y es la que
ocurre en el 75% de los casos
2. Trisomía 13 por translocación. Este tipo de Trisomía 13 representa el
20% de los casos. En este caso, un pedazo extra o una copia completa extra
del cromosoma 13, se adhiere a otro cromosoma, lo que da como resultado 3
copias de un cromosoma en las células (trisomía). En tres cuartas partes de
los casos, son eventos accidentales, pero en el resto, la translocación proviene
de uno de los padres que presenta una forma balanceada.
Trisomía 13 en mosaico. Los bebés con Trisomía 13 en mosaico, tienen
dos grupos distintos de células: células con los 46 cromosomas típicos y
células con una copia extra del cromosoma 13. Los dos tipos de células se
forman después de la unión del óvulo con el espermatozoide. Las
características y los problemas del la Trisomía 13 pueden ser más leves puesto
que no todas las células son portadoras de un cromosoma extra. Este grupo
representa al 5% de las personas con Trisomía 13.
Los recién nácidos con trisomía 13 suelen necesitar asistencia médica

desde el mismo momento del nacimiento debido a que 2/3 de los casos
obtienen puntuaciones inferiores a 7 en el test de Apgar al primer minuto,
cifra que desciende a 1/3 a los 5 minutos de vida. Dado que las anomalías
cardiacas representan la causa principal de morbimortalidad en la trisomía 13,
se plantea el problema ético de si su reparación quirúrgica está indicado dado
el pésimo pronóstico del cuadro tanto desde el punto de vista físico como
intelectual. Alrededor de 2/3 de los pacientes son dados de alta y precisan de
atención especializada en el domicilio, requiriendo la intervención de un equipo
multidisciplinar. Los padres han de ser previamente entrenados para la
realización de determinadas tareas y maniobras que pueden ser de
297
importancia vital para la supervivencia del paciente. Actualmente existen

tablas de crecimiento percentiladas para niños con trisomía 13 hasta los 3
años de vida.
En los casos de mayor gravedad el tratamiento es sintomático, para

mantener lo más confortablemente posible al recién nácido, pues dado el
infausto pronóstico y el corto plazo de vida, no se justifican medidas
extraordinarias. Por tanto, se mantiene al niño o niña nutricionalmente
(incluso con "discusión de valoración" de intervención quirúrgica si tuviera una
atresia digestiva), temperatura, sedación (si convulsiones)... pero sin recurrir
a tecnología de mantenimiento vital tal como el uso de un respirador si
mostrara periodos de apnea. Por supuesto que uno de los problemas más
serios es el contar a sus padres la realidad de su hijo. Como en otras
situaciones de la medicina pediátrica, se precisa ser "mucho médico
humanista" para dar la información y la explicación de lo acontecido.
Lo más adecuado es centrar la prioridad de la atención en su hijo (al que

en casos extremos tales como ciclopias, cebocefalias... parece aconsejable que
no lo vean) y en valorar con ellos los límites de la actuación médica. Luego
vendrá la desculpabilización y la información sobre el bajo riesgo habitual -con
la excepción de los portadores de la t (13; 13)-, para futuros hijos, con la
opción del diagnóstico prenatal si lo desearan
298
299
12.1.6 Síndrome de X frágil

El síndrome X frágil (SXF), también conocido como síndrome de Martin &
Bell, es un trastorno que ocasiona retraso mental. Es la primera causa
hereditaria de retraso mental y la segunda asociada a factores genéticos luego
del síndrome de Down, siendo este último de origen congénito (no
necesariamente heredado).
Es un síndrome desconocido para la población en general, y no bien

conocido para la mayoría de profesionales relacionados con la salud y la
educación, por lo que su diagnostico suele ser tardío y a veces erróneo. Se
transmite de generación en generación
En la última década, el síndrome de X frágil ha surgido como una de las

causas más importantes de discapacidad. El número de personas afectadas se
cree que es de 1 de cada 1200 varones y 1 de cada 2000 mujeres, siendo
portadores/as sin llegar a estar afectados 1 de cada 700 personas es
responsable de aproximadamente el 30% de todas las formas de deterioro
cognitivo y supone un 10% de la población de varones deficientes psíquicos (la
proporción es inferior en mujeres).También se ha establecido que este
síndrome, aún cuando afecta más severamente a los varones, puede afectar
tanto a varones como a mujeres. El SXF impacta negativamente sobre el
desarrollo y deriva en dificultades de aprendizaje discapacitantes, incluido
retraso mental severo; también se manifiestan problemas de atención,
hiperactividad y conductas autistas.
Ya en el siglo XIX, datos epidemiológicos habían constatado un excedente

cercano al 25 por ciento en el número pacientes hombres entre la población de
retrasados mentales ingresados en instituciones. Esto se debe en gran medida
a la incidencia de entidades patológicas ligadas al cromosoma X que causan
retraso mental. Tradicionalmente, el desconocimiento de esta enfermedad ha
conducido a la determinación de diagnósticos erróneos. Aún hoy, a pesar de
ser una de las enfermedades genéticas más comunes en humanos, el
síndrome X frágil no es correctamente diagnosticado en un enorme porcentaje
de casos.
Este síndrome fue descrito por primera vez en 1943 por J. Purdon Martin
y Julia Bell. Su origen genético no se descubrió hasta el año 1969, cuando se
encontró que individuos que mostraban ciertas características mentales y
físicas, tenían en su cromosoma X un trozo parcialmente roto. En 1991, los
científicos descubrieron el gen FMR1 1 (acrónimo inglés de Fragile X linked
Mental Retardation type 1), que causa el X frágil, impulsando la investigación
médica y psicopedagógica. Los aportes más importantes han sido la mejora en
300
el diagnóstico prenatal y la identificación de portadores y afectados mediante

un análisis de sangre efectuado con equipamiento especial.
El nombre de este síndrome provino de la forma en que se observa

citogenéticamente el cromosoma X en los pacientes que tienen la enfermedad,
al estudiar los cromosomas. Cuando se obtienen células de un paciente con
esta alteración y se cultivan bajo condiciones especiales (en un medio
deficiente en ácido fólico), la expansión del triplete de nucleótidos produce una
particularidad en una región de los cromosomas, cerca del extremo del brazo
largo. Ésta se muestra descondensada y elongada, y se rompe fácilmente al
ser examinada en el microscopio. De hecho, esta parte del cromosoma no es
particularmente frágil en el paciente. El fenómeno de ruptura del cromosoma
X en realidad aparece sólo in vitro cuando se observa la muestra en el
microscopio.
En la actualidad, el síndrome de X frágil es identificado clínicamente por

pruebas sanguíneas de ADN. Se trata de un método muy exacto, que puede
informar tanto sobre los afectados como sobre los portadores no afectados;
además, puede usarse para el diagnóstico prenatal.
Este trastorno ocasiona una clase de mutación poco habitual: una

secuencia reiterada de tres letras del código del ADN, llamada repetición de
triplete. Cuanto mayor sea el número de estas secuencias repetidas, más alta
será la probabilidad de que el afectado sufra alteraciones graves.
El descubrimiento del gen FMR1 fue un esfuerzo internacional que

involucró a los laboratorios de Stephen Warren en Atlanta, David Nelson en
Baylor, y Ben Oostra en Holanda, y fue descrito por Verkerk y sus
colaboradores, en 1991. El SXF resulta, en particular, de un defecto en el gen
FMR1. El defecto en este gen es una repetición del trinucleótido CGGn (triplete
Citosina-Guanina-Guanina), el cual se expande considerablemente en
individuos con una mutación completa. Los individuos en la población general
tienen de 6 a 50 repeticiones, y los individuos portadores de la premutación X
frágil tienen entre 54 y
200 repeticiones, pero
son generalmente
considerados no
afectados. Cuando el
número de repeticiones
se incrementa a
cantidades mayores a
200, el individuo es
usualmente afectado por
Localización del gen FMR1
301
el síndrome de X frágil y el gen FMR1 es metilado se extingue la expresión del

gen o, en otras palabras, se apaga el gen, de tal modo que la producción de la
proteína no ocurre. Es la ausencia, o deficiencia de la proteína que produce el
gen FMR1 (FMRP) la que causa el síndrome de X frágil.
Ubicación del gen FMR1 en el cromosoma X, en la posición 27.3 del

brazo largo (q): el locus citogenético es Xq27.3. Este gen ocupa los
pares de bases 146.699.054 a 146.738.156 del cromosoma.
Distribución de exones en el gen FMR1, y posición del triplete (CGG)n

(señalado por flecha). La repetición sobreabundante de este
trinucleótido, impide la codificación de la proteína FMRP, lo que
ocasiona el SXF
También es posible tener el síndrome por una supresión (deleción) del

gen FMR1 o por una mutación puntual que produce una FMRP no-funcional.
Los individuos que son citogenéticamente positivos por el sitio frágil en
Xq27.3, pero son negativos por la expansión de CGG (lo cual está asociado
con la mutación FRAXA), pueden tener una mutación más distal, incluyendo
FRAXE o FRAXF. [6] El FMRP es una proteína vinculada al ARN y parece
regular la traducción de aproximadamente el 4% de los mensajes neuronales.
Hay una hipótesis en la que el FMRP es una proteína clave en la regulación de
los cambios estructurales neuronales y en la maduración mediante la
estimulación ambiental, particularmente en la selección de las conexiones
neuronales.
Actualmente el diagnóstico se realiza con técnicas moleculares (Southern

blot o PCR). En ellas se analiza el ADN del paciente, cuantificándose el número
de trinucleótidos CGG del gen FMR1, localizado en el locus Xq27.3 (lugar frágil
visible en el estudio citogenético). Con estas técnicas se detectan más del
99% de los casos. El resto (<1%) son deleciones o mutaciones puntuales
dentro del gen. El test molecular también permite determinar el estado de
metilación del gen FMR1. El análisis con Southern detecta la presencia de
302
premutaciones y mutaciones completas y permite una cuantificación

aproximada del número de CGGs, mientras que la PCR cuantifica los alelos
normales y las premutaciones, pero no las mutaciones completas con alto
número de repeticiones.
Aunque el estudio del cariotipo sigue siendo necesario en pacientes con

retraso mental no catalogado, hoy no se utiliza para el diagnóstico del SXF
Actualmente se está trabajando en el estudio de la expresión de la

proteína FMRP en el citoplasma de linfocitos de sangre periférica. Este método
es técnicamente más sencillo, más barato y sólo se precisan unas gotas de
sangre del paciente (obtenidas por una pequeña punción en la yema de un
dedo). Los pacientes afectados muestran una ausencia completa de proteína.
Es probable que en un futuro próximo sea el método de elección para
despistaje del SXF en individuos con retraso mental de causa no aclarada.
El fenotipo de los varones con una mutación en el gen FMR1 depende del
tipo de mutación, mientras que en mujeres depende tanto del tipo de
mutación como de la inactivación aleatoria del cromosoma X
303
Todas las madres de un hijo/a con mutación completa son portadoras

obligadas de una expansión del gen FMR1 (premutación). Ellas y sus familiares
tienen un mayor riesgo de tener descendientes con SXF y deben ser
informados al respecto. Se les indicará la posibilidad de determinar su
situación de portador/a con el correspondiente estudio molecular, lo que
permitirá una estimación precisa de su riesgo de recurrencia. El diagnóstico
prenatal es posible gracias al estudio del ADN fetal en células obtenidas por
Amniocentésis o por biopsia de vellosidades coriales
Varones con premutación: Se denominan también "varones transmisores

normales". La premutación la heredan todas sus hijas y ninguno de sus hijos.
Cuando las premutaciones son transmitidas por el padre, se producen
pequeños incrementos en el número de trinucleótidos CGG, que nunca llegan a
mutaciones completas. Todas las hijas de varones transmisores son
portadoras no afectadas. Sin embargo, hay que recordar que todos los nietos
y nietas de los varones transmisores tienen riesgo de padecer SXF.
Mujeres con premutación: Son portadoras sanas y tienen un riesgo de un

50% de transmitir una premutación o mutación completa en cada embarazo.
El riesgo de tener un descendiente afectado (mutación completa) oscila entre
7-50% para hijos varones y entre 3.5-25% para hijas
Individuos con mutación completa:
a) Varones: Los que tienen una mutación completa completamente

metilada tiene retraso mental y en general no se reproducen;
b) Mujeres: Tengan o no tengan manifestaciones clínicas, tienen un

50% de riesgo de transmitir su mutación completa en cada
embarazo. Los hijos varones que heredan la mutación completa
tendrán retraso mental, mientras en las hijas el riesgo de retraso
mental es del 50%.
304
Diagrama de herencia ligada al cromosoma X

dominante (madre afectada). La transmisión
genética del SXF, en particular, sigue estos
patrones mendelianos, pero se torna más
compleja, debido a la injerencia de otros factores,
como su penetrancia incompleta, reducida en
mujeres
12.1.6.1 Características Físicas

Las características físicas que a continuación se detallan tan solo pueden
servir como orientación ya que todas no están presentes en todos los casos ni
con la misma intensidad (por ejemplo, en las mujeres la afectación es mas
leve y variada, pero nos pueden servir para sospechar de este trastorno).
En varones:
En los recién nácidos las características físicas que más destacan son:
Macrocefalia (mayor perímetro craneal), orejas grandes y/o separadas y, en
algunos casos, prolapso de la válvula mitral. Las orejas casi nunca son
deformes, sin embargo, muestran una hendidura en la parte superior del
lóbulo.
En el niño los rasgos que destacan, además de los anteriores, son: cara
alargada y estrecha, estrabismo, paladar ojival (alargado y muy arqueado),
laxitud articular, piel laxa y pies planos. , presentando usualmente retardo en
el lenguaje o síntomas de desatención. Todos los niños que presentan retardo
mental o autismo de etiología desconocida deberían ser testeados para el
síndrome de X frágil. También deberían ser estudiados los individuos con
significativas deficiencias de aprendizaje, con características físicas o
conductuales del síndrome de X frágil.
Al menos 25-30% de los niños pequeños pueden no tener las

características típicas faciales del síndrome de X frágil. Algunas veces estos
niños son diagnosticados como afectados de otras enfermedades, tales como
305
autismo, síndrome de Sotos (gigantismo cerebral), síndrome de Tourette,

síndrome de Prader Willi o síndrome de Pierre Robin (también llamado
complejo o secuencia de Pierre Robin).
Aproximadamente el 15 al 30% de los niños con X frágil tienen autismo y

aproximadamente el 6% de los varones autistas tienen el síndrome de X frágil.
En el joven, la macrocefalia no suele ser evidente, la cara continúa

alargada y estrecha con la mandíbula inferior saliente y paladar ojival, con
dientes apelotonados. El macroorquidismo (aumento del tamaño de los
testículos) se empieza a hacer evidente con la llegada de la pubertad y se cree
que puede ser debido a la estimulación de las gonadotropinas. La laxitud
articular es mas frecuente en las articulaciones de los dedos produciéndose
una hiperextensibilidad que se detecta al doblar los dedos hacia atrás en
dirección a los nudillos produciéndose un ángulo de 90º o superior, aunque
también ocasiona debilidad en otras articulaciones como el tobillo o la muñeca.
En el varón adulto la macrocefalia ya no se detecta, continúan las orejas

grandes y/o prominentes, mandíbula inferior saliente, paladar ojival y dientes
apelotonados. La laxitud articular continua en igual proporción que en el varón
joven y aumenta en frecuencia el macroorquidismo. El 80% de los varones
adultos presentan prolapso de la válvula mitral (en ocasiones se produce una
regurgitación de la sangre a través de la válvula durante la sístole).
Síndrome del X frágil
306
En mujeres:
Las mujeres son menos fáciles de identificar por los rasgos físicos típicos,
ya que tienen la cara larga y estrecha y las orejas grandes, asociado con el
retraso en el aprendizaje o leve retraso mental. También se suelen dar, a
veces, hiperextensibilidad en las articulaciones, paladar ojival y prolapso de la
válvula mitral.
Las rabietas son comunes en la niñez temprana. Los comportamientos

explosivos o de agresión pueden ser un problema en la adolescencia para
aproximadamente un 30%. Los cambios neuroanatómicos en el cerebro de
individuos con el síndrome de X frágil incluyen un agrandamiento del núcleo
caudado, del hipocampo, y ventrículos laterales. El vermis cerebeloso es más
pequeño de lo normal. El tamaño del cerebelo está correlacionado con el nivel
cognitivo, incluyendo la función ejecutiva. [8] Ciertos diagnósticos
psiquiátricos, incluyendo el Síndrome de Asperger, trastornos evitativos de la
niñez, trastorno esquizoide de la personalidad y mutismo selectivo, también
deben ser considerados para pruebas de ADN.
307
12.1.6.2 Características Psíquicas

Las características de conducta más frecuentes en los varones son:
hiperactividad, trastornos de atención, timidez extrema, evitación de la
mirada, lenguaje repetitivo, estereotipias con aleteos o morderse la mano,
angustia, hipersensibilidad a los estímulos, resistencia a los cambios, etc. En
las mujeres: angustia, timidez y dificultades en áreas como las matemáticas.
El retraso mental depende de la afectación que tenga el individuo

pudiendo ser desde leve hasta severo.
La hiperactividad: Prestan poca atención y tienen dificultad en

concentrarse en un sólo tema. Su atención va desde un tema a otro de forma
impulsiva normalmente asociado con un incremento del nivel de actividad.
Esta impulsividad se observa en el lenguaje, que se caracteriza por un pobre
mantenimiento de temas y un desorden de ideas y pensamientos comunicados
de forma rápida y a veces incomprensible. A menudo el diagnóstico se hace
cuando el niño se estudia debido a la hiperactividad o a la falta de lenguaje
después de los dos años.
Impulsividad: No esperan las cosas, las quieren inmediatamente. Primero

hacen, después piensan.
Falta de atención: Notables problemas de concentración, no fijándose

nunca en un juego o un trabajo durante un mínimo y necesario tiempo
Ansiedad Social: Aversión a mantener contacto visual, evitando la mirada

atenta de otros (particularmente cuando el niño se encuentra en situaciones
muy estresadas).
Imitación: Tendencia a los comportamientos de imitación, a las frases

insultantes y a un lenguaje muy grosero.
Retención de memoria: Generalmente reducida, pero puede ser excelente

y conservarse por un período de tiempo largo en un tema en que el interés del
niño sea primordial.
Preferencia por las rutinas: Los niños pueden turbarse cuando las rutinas
establecidas se rompen.
Comportamiento repetitivo: Pueden darse comportamientos de aletear y

agitar las manos o mordérselas
Las niñas con X frágil usualmente presentan timidez, ansiedad social,

dificultades con las matemáticas en la escuela, y problemas de atención
El escaso mantenimiento de la mirada, la timidez o problemas de

interacción social, los aleteos de las manos, son signos que confunden con
casos de autismo. La diferencia entre el x frágil y el autista es que los
308
primeros son extremadamente sociables. La mayoría de los niños x frágil son

cariñosos aunque los rasgos autistas interfieran en la relación social.
Los niños con el síndrome de x frágil, frecuentemente muestran estos

modelos de comportamiento que tienden a moderarse a medida que se van
haciendo mayores.
Hay un amplio espectro de compromiso en pacientes X frágil. Las

mujeres con mutación completa son usualmente de mejor funcionamiento que
los varones con mutación completa.
Aproximadamente el 70% de las mujeres con la mutación completa

tienen un déficit cognitivo en el límite o en el rango de retardo mental,
mientras que aproximadamente el 85% de los varones con la mutación
completa son retardados mentales. Los varones que tienen un funcionamiento
mejor e incluso no retardados usualmente tienen una variación molecular, por
ejemplo un mosaico (algunas células con premutación y otras con mutación
completa) o una falta de metilación de una mutación completa.
Algunas veces un individuo con una variante del patrón molecular puede
ser citogenéticamente negativo en el testeo cromosómico, pero positivo al
testeo de ADN. Es importante testear a todos los miembros de una familia que
sufran riesgo de ser portadores o levemente afectado por el síndrome de X
frágil en el árbol familiar después que el caso índice (afectado) ha sido
diagnosticado. Es en los familiares donde se pueden encontrar estas variantes
de los patrones moleculares.
La variación del compromiso en mujeres con mutación completa se

relaciona con el rango de activación o el porcentaje de células que tienen el X
normal como X activo. Aproximadamente el 30-50% de las niñas con
mutación completa tienen un cociente intelectual (IQ) en el rango normal,
pero tienen problemas de aprendizaje
Hoy por hoy, el Síndrome del Cromosoma X frágil no tiene tratamiento

médico curativo, pero si tratamiento paliativo de algunos de sus síntomas.
El tratamiento ha de seguir dos vías esenciales, por un lado, un

tratamiento médico y por otro un tratamiento educativo.
El tratamiento médico debe ser impartido por especialistas y en general

deben ir encaminados a mejorar determinados problemas, siendo los más
usuales:
• Frecuentes infecciones en el oído medio (Otitis). Este problema

requiere antibióticos y frecuentemente drenajes mediante tubos
de polietileno para ventilar el oído medio. Si este problema no se
soluciona puede dar lugar a pérdidas de audición produciendo
secuelas en el lenguaje.
309
• Pies planos. Este problema, originado por la laxitud articular, se

corrige mediante ortopedia y/o fisioterapia.
• Estrabismo. Este problema se corrige mediante ejercicios para los

músculos motores oculares, parches y en último caso cirugía.
• Prolapso de la válvula mitral.
• Convulsiones. Normalmente son convulsiones motoras parciales y

por regla general suelen desaparecer en la adolescencia.
• Hiperactividad. La mayoría de los niños y aproximadamente 1/3

de las niñas afectadas tienen déficit de atención, frecuentemente
asociados a hiperactividad, aunque no siempre. La medicación
mediante estimulantes es eficaz porque estimula la dopamina y el
sistema del neurotransmisor de la norepinefrina y este efecto
mejora la atención, la hiperactividad, la inhibición y la
coordinación visual motora. Mediante este tratamiento se facilita
la concentración del niño en las tareas académicas, se siente
ordenado y con mayor control de la impulsividad disminuyendo
sus frustraciones y rabietas con lo cual mejora su propia imagen.
Esta medicación es eficaz en un 60-70% de niños en edad escolar
siendo menos eficaz en adolescentes o preescolares. La ingestión
de estimulantes presenta efectos secundarios tales como
taquicardia, aumento de la tensión arterial, disminución del
apetito, problemas para dormir y empeoramiento de tics motores.
Sin embargo, pequeñas dosis de estimulantes tienen buena
acción terapéutica sin efectos secundarios. El ácido fólico es un
tratamiento controvertido, se utiliza generalmente en niños
pequeños en los que no se debe utilizar estimulantes por no tener
efectos secundarios. ¡Ojo! no automedique a su hijo, hágalo
siempre bajo la supervisión de un médico especialista, es quien
mejor le puede asesorar.
• Cambios de humor. Este es un problema frecuente en jóvenes y

adolescentes apareciendo algunos casos de agresividad física u
oral. Cuando el tratamiento psicológico de modificación de
conducta no ha funcionado se suelen administrar antisicóticos.
Generalmente los cambios de conducta se producen por una
sobreestimulación en sujetos que tienen una labilidad emocional.
En mujeres levemente afectadas por el síndrome aparecen
frecuentes depresiones, así como cambios de humor, sobre todo
si sus hijos tienen trastornos de conducta importantes.
310
• Ansiedad y comportamientos obsesivos. Este problema es

frecuente, sobre todo ante situaciones nuevas, así como crisis de
pánico. Se suelen utilizar tranquilizantes a dosis bajas y de forma
intermitente por sus efectos secundarios adictivos. Existen
tranquilizantes que no producen adicción, pero menos efectivos
para las crisis de pánico.
El tratamiento educativo debe empezar desde el momento del nacimiento

del niño.
Debemos tener en cuenta que como en cualquier síndrome, en el X

Frágil, no todos los rasgos asociados están siempre presentes en todos los que
lo padecen, siendo por tanto necesario en primer lugar saber las necesidades y
habilidades del niño. Con frecuencia estos pacientes tienen habilidades para la
imitación, la memoria visual, el humor y son prácticos a la hora de resolver un
problema y aprender. La debilidad más frecuente es la incapacidad para
organizar la información y actuar sobre la misma de una forma efectiva.
Teniendo en cuenta esto, los niños X frágil, necesitan apoyo en unas áreas
determinadas:
1. Atención, hiperactividad e impulsividad.
2. Aprendizaje.
3. Habla y lenguaje.
4. Incapacidad para procesar la información sensorial de manera

efectiva y habilidades motoras escasamente desarrolladas.
5. Problemas de comportamiento.
Se observan grandes dificultades en el proceso auditivo, procesos

secuenciales, razonamiento abstracto y habilidades aritméticas. La
generalización es difícil y muchas veces una tarea o un concepto tiene que ser
enseñado de varias formas para que el niño lo aprenda y sea capaz de
manejar la información con sentido.
Las recomendaciones más frecuentes son:
• Control médico para los problemas de atención y

comportamiento.
• Técnicas de autogobierno del comportamiento, que incluyen: fijar

la meta, autocontrol, autorreforzamiento y ajuste de metas.
• Ayudar a los padres a entender los retrasos en el desarrollo de

sus hijos, que en ocasiones es la tarea más difícil, así como sus
comportamientos anormales. Debemos enseñarlos para que
311
utilicen estrategias para estructurar el entorno, fomentar y

facilitar la producción de habla y lenguaje, prevenir la
sobreestimulación, utilizar técnicas terapéuticas calmantes y
técnicas de reforzamiento positivo de la conducta.
• Terapia tanto para el habla como para el lenguaje, así como

terapia para desarrollar el vocabulario y el lenguaje social. Estos
niños presentan lenguaje acelerado, con ritmo desordenado,
dispraxia verbal, articulación pobre, perseverancia, habla
tangencial, falta de sencillez y naturalidad.
• Técnicas de integración sensorial.
• Servicios de educación especial, incluyendo un entorno educativo

de apoyo que permita la modificación del formato instructivo y
del plan de estudios (diseño curricular).
• Utilizar materiales visuales que el niño pueda usar para aprender

nuevas habilidades y rutinas.
• Utilizar materiales y temas que tengan gran interés para el niño,

y así aprenderá con los objetos que realmente le gusten, se
deben usar además objetos o fotografías de la vida real y dejar
tiempo para que el niño responda y formule preguntas.
• Hacer que el niño participe en actividades de pequeños grupos. La

imitación es buena para que adquiera un lenguaje social y un
comportamiento adecuado. Además esta es una cualidad casi
constante en ellos.
• Las dificultades en el proceso auditivo deben considerarse y la

información que se le trasmite al niño tiene que ser en frases
cortas y simples.
• Debemos ir modificando el material pedagógico para que siempre

esté a la altura del desarrollo del niño y que le dé el apoyo
suficiente para que consiga el éxito por el que está trabajando. La
demostración y la repetición de las áreas son muy útiles para
enseñar nuevas habilidades y rutinas.
Lo más importante de todo es que todas aquellas personas que estén

trabajando con el niño deben perseguir el mismo objetivo, por lo que es
fundamental una coordinación en el trabajo entre los padres, profesores,
médicos y psicólogos, conociendo al niño y aprovechando todas aquellas
cualidades que le pueden ser útiles e intentando modificar las que le
interfieran con un buen funcionamiento psico-social.
312
313
12.1.7 Síndrome de Cri du Chat

El síndrome del maullido del gato, es una enfermedad cromosómica rara,
congénita (que se evidencia en el nacimiento), También conocido como "Cri du
Chat", su descripción original fue idea de uno de los fundadores de la moderna
citogenética el que fuera jefe de la unidad de citogenética del hospital
pediátrico Necker de Paris Jérôme Lejeune (1927-1994). En una breve
comunicación leída ante la Academia de Ciencias de París en 1963, el grupo
francés encabezado por Lejeune presentó los tres primeros casos conocidos de
lactantes con una anomalía cromosómica por supresión o eliminación parcial
del brazo corto del cromosoma 5, cuyo llanto recordaba a quien lo oía el
inconfundible maullido de un gato:
Se estima que tiene una frecuencia de 1/20.000-50.000 nacimientos y

predomina en las niñas. Alrededor del 1% de los pacientes ingresados en
instituciones con retraso mental tienen esta alteración.
Los niños con 5p menos, se caracterizan, al nacimiento, por se bebés de

bajo peso y tener un llanto muy agudo. Este es el primer dato que suele llevar
al diagnóstico. El llanto de los niños con este síndrome presenta los mismos
registros acústicos que el de los gatos el cual se va modificando con el tiempo
y es causado por una hipoplastía de la laringe que puede detectarse a través
de una laringoscopia.
12.1.7.1 Síntomas
• Llanto de tono alto similar al de un gato
• Peso bajo al nacer y crecimiento lento
• Cabeza pequeña (microcefalia)
• Ojos separados (hipertelorismo)
• Inclinación palpebral de los ojos (fisuras palpebrales)
• Quijada pequeña (micrognacia)
• Orejas de implantación baja (pueden estar malformadas)
• Turgencia cutánea justo delante de la oreja
• Dedos de las manos y pies parcialmente unidos por membranas
• Un solo pliegue en la palma de la mano (pliegue simiano)
• Retardo mental
• Desarrollo lento o incompleto de las habilidades motoras
314
Clínicamente se caracteriza por retraso mental y del crecimiento,

microcefalia (cabeza inusualmente pequeña) y aspecto facial característico:
hipertelorismo (aumento de la separación de los ojos), pliegues palpebrales
antimongoloides (el canto externo del ojo más bajo que el canto interno),
epicantus (pliegue de la piel que cubre el ángulo interno y carúncula de los
ojos), orejas displásicas (displasia es el desarrollo anómalo de tejidos u
órganos) y de implantación baja y micrognatia (mandíbula subdesarrollada
pequeña). Al nacimiento suele llamar la atención el tamaño pequeño del
cráneo, que contrasta con la cara redonda y llena, el bajo peso y la hipoplasia
(desarrollo incompleto o defectuoso) laríngea, que provoca el llanto
característico de estos niños.
Menos frecuentemente presenta: convulsiones, cuello corto, raíz nasal

prominente, paladar ojival (paladar en forma de bóveda), maloclusión dental,
estrabismo (desviación de uno de los ojos de su dirección normal, por lo que
los ejes visuales no pueden dirigirse en un mismo tiempo al mismo punto),
anomalías del iris, filtrum (surco vertical en el centro del labio superior) corto,
encanecimiento prematuro; alteraciones de las extremidades: manos
pequeñas, clinodactilia (arqueamiento permanente de un dedo), sindactilia
(fusión congénita o accidental de dos o más dedos entre sí), pliegue simiesco
(un solo pliegue, profundo de las palmas de las manos), otras anomalías de
los dermatoglifos (dibujos formados por las crestas y los surcos de las manos
y los pies), uñas hiperconvexas y deformidades de los pies. Son frecuentes las
malformaciones cardiacas entre que las destaca el ductus arterioso persistente
(persistencia anormal después del nacimiento del conducto desde la arteria
pulmonar a la aorta presente en el feto); alteraciones músculo esqueléticas:
luxación (dislocación de una articulación) de cadera, hipotonía (tono
anormalmente disminuido del músculo), hernia (protrusión de un órgano a
través de un orificio) inguinal, diástasis (separación permanente de dos
superficies articulares pertenecientes a dos huesos habitualmente paralelos)
de rectos y escoliosis (curvatura oblicua anormal de la columna dorsal).
Son poco frecuentes: labio leporino (fisura del labio superior), paladar
hendido (cierre incompleto de la bóveda del paladar), hipotelorismo
(disminución de la separación de los ojos), exoftalmos (protrusión anormal del
globo del ojo), mal rotación intestinal, megacolon (dilatación del colon
transverso, superior a 6 cm), hipospadias (apertura urinaria o meatus, que se
puede colocar anormalmente en el superficie inferior del pene), criptorquidia
(uno o ambos testículos no pueden descender al escroto) y anomalías renales.
Otro hecho fundamental y constante, es la oligofrenia
Los bebés que nacen con este raro defecto genético requerirán,
generalmente, mucho apoyo de parte de los padres y un equipo de
315
profesionales de la medicina, la terapia y la educación para ayudarlos a

alcanzar su máximo potencial.
La mitad de los niños adquieren las habilidades verbales suficientes para

comunicarse. Este síndrome se vuelve menos evidente a medida que pasa el
tiempo.
Las complicaciones dependen del grado del retraso mental y de las

anomalías físicas, y pueden abarcar:
• Incapacidad de valerse por sí solo
• Incapacidad de desenvolverse socialmente
La mayoría de los niños con 5p- tienen dificultades en el área del

lenguaje. Algunos pueden expresarse con frases cortas, otros usan algunas
palabras básicas, gestos o lenguaje manual, generalmente, amistosos y
disfrutan de la interacción social. Con una educación temprana y consistente,
y la adecuada terapia física y de lenguaje, los niños con síndrome 5p-
alcanzan su potencial y pueden tener una vida plena y significativa.
La esperanza de vida está disminuida, aunque muchos alcanzan la edad

adulta (alrededor de los 50 años). Suelen presentar infecciones respiratorias
de repetición, otitis media y dificultades para alimentarse
La causa de esta rara supresión cromosómica se desconoce, pero se cree

que la mayoría de los casos se debe a la pérdida espontánea de una parte del
cromosoma 5 durante el desarrollo de un óvulo o de un espermatozoide. Es
probable que se supriman múltiples genes en dicho cromosoma. Uno de los
genes suprimidos llamado transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT, por
sus siglas en inglés) está comprometido en el control del crecimiento celular y
puede jugar un papel en la forma como se desarrollan algunas de las
características de este síndrome.
El tamaño del fragmento faltante puede variar, pero eso no afecta las
características de la persona La deleción no aparece en mosaico, lo que
significa que todos los niños tienen el mismo grado de limitaciones. Una
minoría (aproximadamente un 20 %) de estos casos se debe a que uno de los
padres es portador de un rearreglo del cromosoma 5 denominado traslocación.
Generalmente de la madre.
Los padres de un niño con este síndrome deben buscar asesoramiento

genético y someterse a una prueba de cariotipo con el fin de determinar si uno
de ellos tiene un rearreglo del cromosoma 5.
316
317
El diagnóstico prenatal mediante ecografía es difícil.
La anomalía cromosómica, que confirma el diagnóstico, se evidencia en

células fetales obtenidas mediante Amniocentésis (procedimiento obstétrico
mediante el cual se extrae una pequeña cantidad de líquido amniótico para su
posterior análisis), o biopsia (operación que consiste en extirpar en el
individuo vivo un fragmento de órgano o de tumor con objeto de someterlo a
examen microscópico) de corion. Alrededor del 80-85% de los casos son de
aparición esporádica y el 10-15% restante, son hijos de portadores de una
translocación siendo estos casos más severos que los casos esporádicos. El
síndrome del maullido de gato se debe a una deleción en el brazo corto del
cromosoma 5 (5p15.2-5p15.3), siendo el paciente heterocigoto (individuo en
el cual los dos cromosomas de un par llevan, en la misma situación, dos genes
diferentes) para la deleción, ya que el homozigoto es inviable, es decir
incompatible con la vida.
318
UNIDAD TEMATICA XIII
PROTOCOLO Y TÉCNICAS DEL
CARIOTIPO EN SANGRE
13.1 Protocolo y técnicas del cariotipo en sangre periférica

13.1.1 Consejo Genético
En España el Consejo Genético está regulado por la Ley de Investigación
Biomédica del 3 de julio14/1007. Según esta ley se define como “Consejo
Genético: procedimiento destinado a informar a una persona sobre las
posibles consecuencias para él o su descendencia de los resultados de un
análisis o cribado genéticos y sus ventajas y riesgos y, en su caso, para
asesorarla en relación con las posibles alternativas derivadas del análisis.
Tiene lugar tanto antes como después de una prueba o cribados genéticos e
incluso en ausencia de los mismos”. Hay que considerar que los resultados de
los análisis genéticos, tanto postnatales como prenatales, presentan una
característica importante: dependiendo del resultado podría tener
consecuencias para el resto de familiares. La detección de una anomalía
supondría un estudio familiar con el fin de identificar a posibles miembros con
riesgo de padecer o transmitir una enfermedad de origen genético.
El Plan de Genética de Andalucía, de la Consejería de Salud de la Junta

de Andalucía especifica que el consejo genético debe vincularse
sistemáticamente a los análisis genéticos. En consecuencia, el consejo
genético integra los resultados de los análisis genéticos, con los cálculos de
riesgo teniendo en cuenta los hallazgos clínicos para identificar a pacientes y
familiares de riesgo proporcionando información sobre los riesgos y las
opciones disponibles para evitarlos. Es evidente que para la realización de un
consejo genético adecuado es esencial realizar un diagnóstico seguro y preciso
que permita identificar la causa de la enfermedad. Dada la evolución y el
aumento de resolución de las diferentes técnicas analíticas genéticas, estudios
realizados hace unos pocos años han de ser reevaluados con el fin de
identificar anomalías no detectadas.
321
Tabla I-1: Tabla comparativa de las diferentes técnicas más utilizadas en los análisis genéticos en pacientes
con retraso mental.
El laboratorio de citogenética juega un papel fundamental para la genética

clínica. Con los avances científicos y tecnológicos desarrollados a partir de los
años 70, no sólo hemos podido establecer que las anomalías cromosómicas
contribuyen significativamente en la enfermedad genética resultando en
retardo mental, retraso en el crecimiento, malformaciones, abortos
espontáneos e infertilidad. Por tal motivo, es importante que el médico
conozca cuales son los medios o herramientas que se disponene en la
actualidad, su utilidad, indicaciones para estudio y significado de las mismas.
322
Hoy en día, el análisis cromosómico puede realizarse con técnicas de:
1. Citogenética convencional: Cariotipo de resolución estándar y

cariotipo de alta resolución (AR).
2. Citogenética molecular: Hibridación in situ fluorescente (FISH),

hibridación in situ fluorescente multicolor (M-FISH o SKY) y la
hibridación genómica comparada (CGH).
Estas últimas metodologías representan una auténtica revolución en el

área de la genética, dado que han permitido mejorar la sensibilidad y la
especificidad de los hallazgos citogenéticos.
Técnicas de citogenética convencional. El cariotipo de un individuo puede

realizarse por:
Citogenética en cultivo de Linfocitos (Sincronización con Timidina)
Esta metodología de bajo costo, permite mediante el análisis detallado de

todos los cromosomas, detectar la presencia de anomalías numéricas y
estructurales.
Las anomalías numéricas (aneuploudias) implican la pérdida y/o ganancia

de uno o varios cromosomas completos y puede incluir tanto a autosomas
como a cromosomas sexuales.
Las anomalías estructurales implican cambios en la estructura de uno o

varios cromosomas, las más comunes son: delecciones, inversiones y
traslocaciones.
a) Extracción de sangre
- Las extracciones se deberán hacer los lunes o martes, excepto en

los casos de urgencia con riesgo de fallecimiento
- Desinfectar la zona precordial o venosa con alcohol. NO utilizar

ningún preparado que lleve yodo (el yodo es un potente inhibidor
del cultivo celular). Dejar secar
- Extraer unos 5ml de sangre periférica en un tubo de heparina-

sodio estéril
b) Siembra
- En recién nácidos y en sangre de cordón hacer frotis para ver el

% de eritroblastos.
323
- Centrifuga la sangre a 600 rpm durante 10 minutos (en caso de

que no se aprecie bien la capa de leucocitos volver a centrifugar a
1500 rpm durante 10 minutos)
- Desechar el plasma y recoger la primera capa de leucocitos y

hematíes y añadirlo al medio de cultivo. Homogeneizar y hacer
contaje en contador hematológico. (En el recuento es conveniente
que la hemoglobina este entre 2-4 gr/dl).
- Sembrar alrededor de 2x106 de linfocitos en tubo Leighton en

medio de cultivo reconstituido
- Añadir Phitohemaglutinina (PHA).- Mitógeno que estimula la

división de los linfocitos adhiriéndose a la pared celular-
dependiendo de la cantidad de hemoglobina y del porcentaje de
linfocitos totales.
- Tapar los tubos y mezclar bien invirtiéndolos varias veces, e

introducirlos en estufa de 37º C colocándolos ligeramente
inclinados sobre una pipeta, con la cara plana del tubo hacia
abajo
c) Cultivo
Incubar a 37º c durante 48 horas. Agitar y homogeneizar bien todos los

días al principio y al final de la mañana.
d) Bloque en fase de síntesis (sincronización)
Al final de la mañana del segundo DIA de cultivo añadir la timidina “alta

concentración”. La timidina frena la división celular en fase de síntesis.
Homogeneizar bien y continuar la incubación 17 horas más.
e) Desbloqueo
- Homogeneizar, centrifugar y eliminar el medio de cultivo. (Los

tubos Leightonn se deben colocar en la centrifuga con la cara
plana hacia fuera)
- Añadir el medio de lavado, homogeneizar y volver a centrifugar.
- Eliminar el sobrenadante y añadir el medio de cultivo

reconstituido e incubar durante 4 horas en baño maría a 37º C.
324
f) Parada en metafase
Pasadas las cuatro horas añadir la colchicina, (que bloqueara la división

celular en la fase de metafase) y homogeneizar
g) Choque hipotónico
- Durante la incubación, prepararemos los tubos necesarios con la

solución hipotónica (CLK) y los introduciremos e el baño maría.
- Centrifugar los cultivos durante 7 minutos.
- Eliminar el medio de cultivo y agitar con cuidado pero

insistentemente el botón celular.
- Con pipeta pasteur añadir 2ml de solución hipotónica

precalentada a 37º C homogeneizando bien.
- Completar con el resto de cloruro potásico, homogeneizar y dejar

actuar durante 2 minutos
h) Fijación
- Centrifugar durante 7 minutos
- Eliminar el sobrenadante y agitar con cuidado pero

- Añadir la solución de fijador (metanol/acético 3 a1) poco a poco

pipeteando hasta unos 6 ml. (Verificar que no tiene grumos).
- Dejar actuar durante 10 minutos.
- Centrifugar y eliminar el sobrenadante.
- Repetir esta operación tres veces.
- Agitar el botón celular y añadir unos 6ml de fijador. Guardar en la

nevera.
i) Extensiones
- Generalmente se hacen al día siguiente, pero se pueden hacer

varios días después. Incluso se puede guardar la suspensión
celular sobrante en el congelador durante meses y hacer
extensiones adicionales cuando se precisen.
- Dar tres pases de fijador recién preparado.
- Eliminar el último fijador, agitar y añadir fijador hasta conseguir

una suspensión celular ligeramente turbia.
325
- Durante este proceso prepararemos la canastilla de portas en

metanol al 80 %. La dejaremos a temperatura ambiente.
- Coger un porta de la canastilla y secar con un papel de filtro por

ambas caras.
- Es muy importante que las extensiones salgan bien, por lo que es

conveniente dedicar una mañana cada semana a esta tarea. Si
las metafases están muy cerradas enjuagar los portas en agua
destilada, tirar la gota desde más altura, facilitar secado rápido
en placa caliente o soplar ligeramente. Incluso se puede
aumentar la concentración de ácido acético para conseguir
abrirlas. Si las metafases están muy abiertas utilizar portas fríos,
poca altura, o añadir una gota de metanol por cada dos de
suspensión celular, o echar la gota sobre porta humedecido en
metanol.
- Dejar caer una gota de la suspensión celular desde 1-3 cm de

altura y dejar secar al aire.
- Teñiremos una extensión de cada estudio. (Extensión de prueba).
Lavado de Portas
- Introducir los portas, separados, en un cristalizador con agua y

detergente, de 15 a 30 minutos.
- Cepillar los portas, por ambas caras y colocarlos en cunitas.
- Colocar las cunitas nuevamente en detergente, de 15 a 30

minutos.
- Enjuagar a chorro, abundantemente.
- Introducirlas cunitas en mezcla sulfocromica (que se renovará

como mínimo cada dos semanas) durante dos horas.
- Enjuagar varias veces y dejar enjuagando a chorro hasta el día

siguiente.
- Pasar las cunita a n recipiente con metanol hay meter en la

nevera hasta que se vayan a usar.
j) Tinción
- Teñir aproximadamente 4 minutos con Wright 1/3 en tampón

fosfato Sorensen, a un pH 6,8
- Lavar a chorro de agua corriente, enjuagar con agua destilada y

dejar secar.
326
Bandeo y Envejecimiento (Bandas G)
- Después de haber hecho las extensiones se deben desteñir

pasándolas por una batería de alcoholes compuesta por:
1. Metanol absoluto
2. Metanol al 70 %
3. Metanol al 70 %
4. Metanol al 95% con CLH 1N 5%
5. Metanol absoluto.
- Una vez hecho esto se introducirán los portas en la estufa de 60º

C durante 48 horas para su envejecimiento.
- En general, salen bandas directamente, pero si a la hora de hacer

l estudio al microscopio queremos mejorar la calidad e la tinción,
deberemos pasar la extensión de nuevo, por la batería de
alcoholes.
- Importante: si hemos utilizado aceite de inmersión debemos

eliminarlo antes de desteñir pasando los portas por Xilol (2 baños
de 5 minutos)-
- Terminado todo el proceso podremos pasar ya a la tinción como

se ha indicado previamente, más o menos tiempo, según se
deseen destacar más las bandas claras o las oscuras.
- Las extensiones ya estarán listas para hacer os estudios al

microscopio.
Bandas C (demostración de centrómeros y del cromosoma Y)
- Extensiones viejas 2-3 días a 60º C
- Tratar con CLH o, 2 N (se prepara en el día a partir de CLH 1 N:

0,2 ml de CLH 1 N + 0,8 ml de agua destilada), durante 60
minutos con preparación invertida.
- Lavar en agua destilada dejando la preparación hacia arriba, en

placa de petri.
- Tratar con hidróxido de bario a saturación (2,5 gr en 50 ml de

agua destilada (preparado en el día y filtrado, durante 5 minutos
a 37º C
327
- Lavar en agua corriente (a chorro suave) y enjuagar en agua

destilada
- Tratar con 2SSC durante una hora a 60-65ºC.
- Teñir con giemsa al 2% media hora.
Notas:
- 2SSC (NaCL 17,53 gr, Citrato Sódico 8,82 gr y agua destilada

hasta 1000 ml)
- También se puede teñir con Wright, como habitualmente y

obtendremos bandas C y G conjuntamente
- Cuanto más vieja sea la extensión, menor el tiempo de

tratamiento con Bario.
13.1.2 Sincronización con Methotrexate

- La extracciones se deberán hacer los lunes o martes, excepto en



sodio estéril
b) Siembra

% de eritroblastos
- Centrifuga la sangre a 600 rpm durante 10 minutos (en caso de

que no se aprecie bien la capa de leucocitos volver a centrifugar a
1500 rpm durante 10 minutos)
- Desechar el plasma y recoger la primera capa de leucocitos y

hematíes y añadirlo al medio de cultivo. Homogeneizar y hacer
contaje en contador hematológico. (En el recuento es conveniente
que la hemoglobina este entre 2-4 gr/dl).
- Sembrar alrededor de 2x106 de linfocitos en tubo Leighton en

medio de cultivo reconstituido
328
- Añadir Phitohemaglutinina (PHA).- Mitógeno que estimula la

división de los linfocitos adhiriéndose a la pared celular-
dependiendo de la cantidad de hemoglobina y del porcentaje de
linfocitos totales.
- Tapar los tubos y mezclar bien invirtiéndolos varias veces, e

introducirlos en estufa de 37º C colocándolos ligeramente
inclinados sobre una pipeta, con la cara plana del tubo hacia
abajo
c) Cultivo
Incubar a 37º C. Agitar y homogeneizar bien todos los días al principio y

al final de la mañana.
d) Sincronización
Al final del segundo día de cultivo, añadir la solución de trabajo de MTX,

a cada tubo de cultivo. Envolver los tubos en papel de aluminio e incubar
hasta el día siguiente a 37º C.
A la mañana siguiente lavar dos veces y añadir la Timidina (a bajas

dosis) a cada tubo incubar a 37º C durante 4 a 7 horas
Pasado este tiempo añadir la colchicina y dejar actuar 30 minutos
e) Choque hipotónico
- Durante la incubación, prepararemos los tubos necesarios con la

solución hipotónica (CLK) y los introduciremos e el baño maría.
- Centrifugar los cultivos durante 7 minutos.
- Eliminar el medio de cultivo y agitar con cuidado pero

- Con pipeta pasteur añadir 2ml de solución hipotónica

precalentada a 37º C homogeneizando bien.
- Completar con el resto de cloruro potásico, homogeneizar y dejar

actuar durante 2 minutos
f) Fijación

329


nevera.
g) Extensiones




ambas caras.

metanol.

330
h) Tinción


dejar secar.
13.1.3 Técnica estándar

- La extracciones se deberán hacer los lunes o martes, excepto en



sodio estéril
b) Siembra

% de eritroblastos.
- Sembrar 0,25 ml de sangre total
- Verificar que haya como mínimo 750.000 linfocitos. Se puede

incrementar la siembra hasta 0,5 ml.
c) Bloqueo en metafase
Añadir colchicina, homogeneizar y meter en estufa de 37º c durante 2

horas
d) Choque hipotónico
- Durante la incubación prepararemos los tubos necesarios con la

solución hipotónica y la dejaremos a temperatura ambiente.
- Centrifugar los cultivos.
- Eliminar el medio de cultivo y agitar con cuidad pero

insistentemente el botón celular
- Con pipeta pasteur añadir unos 2 ml de la solución hipotónica a

temperatura ambiente, homogeneizando bien
- Completar el resto de la solución hasta los 8 ml, homogeneizar y

dejar actuar 10 minutos
331
e) Fijación



nevera.
f) Extensiones




ambas caras.

metanol.
332

g) Tinción


dejar secar.
13.1.4 Recién Nácidos y Sangre de Cordón

- En recién nácidos y en sangre de cordón se hará un frotis para
ver el porcentaje de eritroblastos.
- Sembrar 2,5 ml de sangre total o un mínimo de 500.000 linfocitos
- Se sembrarán dos cultivo, uno estándar y otro cultivo de

sincronización con Timidina (a altas dosis) pero con sangre total.
13.1.5 Conducta a Seguir ante un Mortinato

- Avisar inmediatamente al neonatólogo y al genetista.
- Se hará rápidamente una extracción de sangre por punción

cardiaca para cariotipo y/o analítica.
- Se hará un examen físico minucioso con vistas a la detección de

malformaciones.
- Si las hubiera, se solicitará fotografía al servicio de fotografía del

hospital.
- Se solicitará una radiografía globo del recién nácido.
- Se solicitará la autopsia, que deberá incluir la placenta.
- Se abrirá una historia donde se archivarán todos los datos que se

vayan obteniendo.
333
UNIDAD TEMÁTICA XIV
PREVENCIÓN DE LAS ANOMALÍAS
CROMOSÓMICAS. DIAGNÓSTICO PRENATAL
14.1 Prevención de las anomalías cromosómicas.

Diagnóstico prenatal
Los progresos alcanzados en los últimos años en el diagnóstico de las
anomalías congénitas (anomalías presentes al nacimiento), nos han llevado a
establecer planes adecuados para su diagnóstico en todas las gestantes.
Toda mujer que se embaraza debe recibir una evaluación del estado fetal
entre las semanas 11 y 14 del embarazo independientemente de su edad o
condición social.
El objetivo del Diagnóstico Prenatal es la identificación de gestaciones con

una alteración, en un período gestacional lo suficientemente precoz para que
sea posible tomar una decisión sobre la continuidad o no de la gestación,
dentro de los marcos admitidos por la legislación vigente.
En la mujer, la calidad y la cantidad de óvulos disminuye

progresivamente después de los 30 años, y drásticamente después de los 40
(Mas tarde, la Fecundación in vitro con Óvulos Donados te podría dar la
oportunidad de tener un bebé). Se conoce que las mujeres mayores de 35
años tienen más de 60 % de óvulos con anomalías cromosómicas, y que las
mujeres mayores de 40 años tienen más de 80 % de óvulos con anomalías
cromosómicas y que este porcentaje aumenta con la edad. El endometrio o
tejido interno del útero también desmejora con la edad, porque se hace menos
receptivo, menos especializado para recibir a los embriones, permitir la
implantación y el desarrollo normal del embarazo. Todo esto causa:
• Menor tasa de embarazo: Menos del 10 %
• Mayor tasa de abortos: El 70 % de los abortos ocurren por causa

genética. Los estudios han revelado que las alteraciones en el
número de cromosomas son bastantes frecuentes
• Mayor tasa de bebés nácidos con anomalías cromosómicas: más

bebés nácidos con síndrome de Down, trisomía 18, trisomía 13 y
alteraciones de los cromosomas sexuales X e Y, que en mujeres
jóvenes menores de 40 años.
En el caso del hombre, científicos de la Universidad de California

analizaron el semen de 100 hombres y descubrieron que la concentración y la
movilidad espermáticas disminuyen 0,7 % cada año (Eskenazi 2003, Wyrobek
2003). Biólogos de la Universidad de Washington en Seattle encontraron que
el daño al material genético de los espermatozoides aumenta con la edad, esto
se ha asociado con una mayor frecuencia de abortos y de anomalías como
dientes y labios asimétricos (Singh 2003).
337
Los defectos estructurales se presentan en 1% de todas las mujeres

embarazadas y de ellos más de la mitad son cardiacos. Su identificación
temprana permite establecer su asociación con cromosomopatías y/o
establecer un pronóstico de la calidad de vida del feto.
Recientemente un mayor número de procedimientos de tamizaje para

alteraciones cromosómicas se puede realizar durante el primer trimestre del
embarazo. Al mismo tiempo, existen más mujeres que se embarazan después
de los 35 años de edad. El ofrecer cariotipo directo a este grupo de "alto
riesgo" incrementaría las pérdidas fetales asociadas a procedimientos
invasivos. Los diferentes métodos de tamizaje pueden variar el riesgo de base
y por lo tanto la conducta clínica. La medición de la translucencia nucal (TN)
es el factor más importante en la detección de fetos con riesgo de
cromosomopatías. Una TN por arriba del percentil 95 detecta a 70% de fetos
con síndrome de Down con una tasa de falsos positivos (FP) de 5%. Cuando la
TN se asocia con marcadores séricos maternos como la fracción beta de
gonadotrofina coriónica (beta-GCh) y la proteína específica asociada al
embarazo (PAPP-A) la detección se incrementa hasta 90% con 5% de FP.
Informes preliminares muestran que la TN, más marcadores séricos y la
evaluación del hueso nasal mejoran la detección hasta 95% con 5% de FP. La
biopsia de vellosidades coriales (BVC) realizada después de la semana 10 tiene
el mismo riesgo que la Amniocentésis en el segundo trimestre del embarazo.
Los mosaicos placentarios identificados por la BVC pueden ser asociados a
retraso temprano en el crecimiento fetal y a insuficiencia placentaria. La
evaluación completa de toda mujer embarazada debe realizarse entre las 11-
14 semanas. En los casos en que se realice una BVC los resultados pueden
estar listos dentro de las siguientes 72 horas.
Toda mujer que se embaraza presenta un riesgo de complicaciones

durante el embarazo, las alteraciones estructurales y las cromosómicas (AC)
son parte de este riesgo. La mayoría se presentan sólo durante ese embarazo
y se denominan de novo y son asociadas a una no disyunción durante la
meiosis ovular. La edad materna es el factor predisponente más importante, a
mayor edad el riesgo de no disyunción aumenta y por lo tanto el riesgo de AC.
Esto último no sucede con las alteraciones en sexo-cromosomas en las cuales
el riesgo no cambia en relación con la edad materna. En un pequeño
porcentaje de fetos afectados se puede identificar la presencia de
translocaciones balanceadas en alguno de los padres debido a lo cual, al tener
un feto con alguna alteración cromosómica el riesgo para un siguiente
embarazo se incrementa en 0.75%. Así mismo, la tasa de abortos
espontáneos es mayor a menor edad gestacional. Esto es debido a que los
embriones con AC fallecen durante las primeras semanas del embarazo.
338
Después de los 35 años el riesgo de AC es de 1 en 200 y a los 38 años 1

en 100. Sin embargo, la mayoría de las mujeres se embarazan antes de los 30
años y son ellas las que presentan el mayor número de recién nácidos
afectados (70%).
Las tasas de embarazo en relación a la edad materna se han modificado

durante los últimos años y el número de embarazos en mujeres de más de 30
años aumenta cada día. En la década de los setenta, 5% de mujeres
embarazadas tenían más de 35 años, con un riesgo de 1 en 200 a las semana
20 de gestación. En ese entonces se optó por ofrecer diagnóstico invasivo
(Amniocentésis) a todas ellas. Sin embargo, bajo esta política sólo se identificó
a 30% del total de fetos con trisomía 21 (T-21), con un riesgo de aborto
posprocedimiento de 1%. De tal forma que por cada feto con T-21 dos fetos
sanos se pierden. En la actualidad al ofrecer diagnóstico invasivo a mujeres de
más de 35 años se incluye a 10% de todas las embarazadas (doble número de
procedimientos invasivos) con una sensibilidad de 45%. Las tasas de aborto
posprocedimiento y de frecuencia de T-21 se mantienen fijas, de tal forma que
la relación no cambia (dos fetos sanos por uno con T-21) sin embargo en
números totales más fetos sanos se pierden.
Las políticas de selección de población basadas únicamente en la edad

materna no son aplicables en la actualidad. La edad materna y la edad
gestacional representan el riesgo de base de cada mujer embarazada, los
diferentes métodos de tamizaje pueden utilizarse para modificar dicho riesgo.
Translucencia nucal (TN). Sin duda la medición de la TN ha sido el factor

más importante que ha permitido la búsqueda de fetos con riesgo de AC en el
primer trimestre. El riesgo se modifica con base en la medición de la TN. Con
el objetivo de estandarizar el método y mejorar la reproducibilidad en los
resultados, Nicolaides y colaboradores han propuesto y descrito una técnica
estandarizada de medición que mejora la reproducibilidad de los resultados.
Cuando la medición de la TN es mayor al percentil 95, la sensibilidad de

la prueba es de 75% (IC 95% 72-82%) con 5% de procedimientos invasivos.
Algunas críticas mencionan que el aumento en la sensibilidad a esta edad
gestacional esta dado por los fetos afectados que se perderán en cuanto
avance el embarazo. Aproximadamente 30% de fetos identificados en el
primer trimestre y 20% en el segundo con AC morirán antes del final del
embarazo. Sin embargo es imposible saber con certeza cuál de ellos
continuará o no.
Fetos con un valor en la TN por arriba del percentil 95 y con cromosomas

normales presentan un riesgo elevado de alteraciones estructurales, defectos
cardiacos, síndromes genéticos y pérdida del embarazo. En un informe de
339
Souka y colaboradores se menciona que aproximadamente 15% (200/1320)

presentará alguna complicación, de las cuales 81% (162/200) pueden ser
identificadas durante el embarazo y el resto en la etapa posnatal.
En 85% de fetos con TN aumentada, ésta se resolverá a las 20 semanas,

sin embargo, en fetos con una TN mayor a 6.5 mm el riesgo de complicaciones
en el embarazo es de aproximadamente 40.9%. El riesgo de un síndrome
genético diagnosticado en el etapa neonatal en relación con una TN
aumentada en el primer trimestre es de 2.5% (83/ 3885). La prevalencia de
defectos cardiacos en fetos con una TN aumentada es de 5%, (IC95% 2.5-
7%).
En el caso de fetos con una TN aumentada en el primer trimestre y AC

pero que no son sometidos a diagnóstico invasivo, 50% de ellos presentará un
defecto cardiaco que puede ser identificado por ultrasonido (USG) a la semana
20. El aumento en la TN modificará el riesgo de cromosomopatías en relación
con la edad materna y con la edad del embarazo. Dicho riesgo puede ser aún
bajo si la madre es muy joven. En este caso se debe asesorar a la madre en
relación con la probabilidad de síndromes genéticos, cardiopatías, alteraciones
estructurales, riesgo de muerte intrauterina e infecciones perinatales. Dicho
feto requerirá estudios USG detallados, eco cardiografía y tamizaje para
búsqueda de infecciones. Cuando la TN es menor al percentil 95 el riesgo
disminuye. En mujeres embarazadas de más de 38 años una medición normal
de la TN puede no disminuir el riesgo en menos de 1 en 250 y por lo tanto
será considerada como de alto riesgo. En general cuando el riesgo es mayor a
1 en 100 se considera alto riesgo, sin embargo en algunos centros el punto de
corte se establece en 1 en 200 o 1 en 250. Esto es particularmente importante
cuando una computadora establece el riesgo de forma automática. Así, una
mujer con un riesgo en 1 en 251 será considerada como de bajo riesgo y otra
con 1 en 249 de alto riesgo. Es responsabilidad del médico el asesorar a la
paciente de acuerdo con sus antecedentes y con sus expectativas en el
embarazo. El riesgo no puede eliminarse y dependerá de la pareja o de la
mujer embarazada cuál debe ser la conducta a seguir.
340
Hueso nasal. Informes recientes señalan que la ausencia del hueso nasal
en conjunto con la TN a las 11-14 semanas mejora la sensibilidad en selección
de casos con cromosomopatía hasta en 92% con 5% de falsos positivos, o
sensibilidad de 86% con 1% de falsos positivos (reducción en cinco veces del
número de procedimientos invasivos).
Ausencia del hueso nasal
Se han mencionado otros marcadores en el primer trimestre tales como

el grosor del cordón umbilical, el tamaño del saco vitelino o el flujo Doppler en
el conducto venoso. Ninguno de ellos ha mostrado consistencia y en general
su utilidad se asocia con una TN aumentada.
Es posible identificar desde la semana 11 diversos marcadores

ultrasonográficos como: holoprosencefalia, onfalocele, bradicardia/taquicardia,
retraso en el crecimiento intrauterino temprano y polidactilia asociados todos
ellos con trisomías 18 y 13. Se pueden también identificar defectos no
asociados con AC pero que pueden comprometer la vida del feto tales como:
acranea, craneorraquisquisis, síndrome de bandas amnióticas, alteraciones
esqueléticas, artrogroposis, displasias óseas La medición de la translucencia
nucal y la observación detallada del feto permiten seleccionar de forma más
objetiva a la población candidata a diagnóstico invasivo.
Marcadores bioquímicos. En el primer trimestre la fracción beta de

gonadotropina coriónica humana (beta-GCh) y la proteína plasmática A
asociada al embarazo (PAPP-A) (doble marcador) son los mejores marcadores
séricos maternos para la selección de fetos en riesgo de alteraciones
cromosómicas. Utilizando únicamente PAPP-A la sensibilidad es de 40% con
5% de falsos positivos. En conjunto con la edad materna la sensibilidad
aumenta hasta 50% y agregando beta-GCh a 60%. En T-21 beta-GCh se
encuentra elevada y PAPP-A reducida, en T-13 y T-18 ambas se encuentran
disminuidas. Al combinar marcadores independientes (TN y tamizaje
bioquímico) se alcanza una sensibilidad de 80-85% con 5% de procedimientos
invasivos. Al agregar la evaluación del hueso nasal la sensibilidad aumenta
hasta 90% y el número de procedimientos disminuye hasta 2-3%.
341
La ecografía ha demostrado ser una técnica muy asequible, totalmente

inocua tanto para la madre como para el feto y de gran rentabilidad
diagnóstica. La ecografía del 2º trimestre, también llamada de las veinte
semanas o de alta resolución, es una de las tres ecografías consideradas
imprescindibles en el seguimiento de un embarazo.
Actualmente se emplea como técnica de diagnóstico prenatal pero

también para el estudio del bienestar fetal y, cuando se emplea asociada a la
técnica de Doppler color, sirve también para el estudio de la circulación
sanguínea entre la madre y su feto.
Se estima que entre un 3% y un 6% de los recién nácidos tendrán algún

tipo de anomalía. De éstas, aproximadamente un 12% corresponden a
alteraciones de los cromosomas de las células, las llamadas cromosomopatías;
un 28% corresponden a enfermedades genéticas complejas; y un 60% a
anomalías o defectos de las estructuras o de los órganos del feto. Es
importante señalar que esta técnica no puede diagnosticar ni las alteraciones
de los cromosomas (como el síndrome de Down o mongolismo) ni las
enfermedades genéticas. Para la correcta identificación de estas anomalías se
precisan otro tipo de técnicas como la Amniocentésis o extracción de líquido
amniótico de la madre para estudiar el cariotipo del feto. Por lo tanto, esta
ecografía sirve para detectar las malformaciones de los órganos del feto.
La ecografía de alta resolución permite el diagnóstico de hasta el 85% de

las malformaciones que tengan una cierta manifestación estructural o
morfológica. Permite asimismo identificar lesiones incompatibles con la vida, lo
que podrá llevar a los padres a tomar la decisión de interrumpir el embarazo
por esta causa. Permite, por último, identificar lesiones fetales que pueden
recibir tratamiento intrauterino o en el momento del nacimiento.
Esta técnica, como todas las pruebas usadas en Medicina, tiene sus
limitaciones.
342
Muchas anomalías aparecen de modo tardío, como la hidrocefalia o

agrandamiento del tamaño de la cabeza del feto, infecciones del feto, etc. por
lo que no podrán ser diagnosticadas hasta que aparezcan.
Algunos órganos, como los riñones, no se pueden visualizar en el

segundo trimestre y, en su ausencia, las cápsulas suprarrenales con frecuencia
ocupan la posición dejada por éstos, simulando su presencia.
Algunos órganos comienzan a formarse en el segundo trimestre,

terminando su desarrollo al final del embarazo, como el llamado cuerpo
calloso, estructura que comunica ambos hemisferios cerebrales, por lo que no
será posible diagnosticar su falta de desarrollo.
Se recomienda realizar el diagnóstico de malformaciones fetales con un

ecógrafo de alta resolución equipado con otra técnica llamada Doppler color.
Incluso con equipos de alta resolución, ciertas anomalías son demasiado
pequeñas para poder ser visualizadas, como pueden ser pequeñas
comunicaciones entre los ventrículos del corazón.
Se hace necesaria la alta cualificación y experiencia del ginecólogo para

poder realizar esta técnica.
Los ultrasonidos, elemento fundamental de la ecografía, se ralentizan en

el tejido graso (con respecto del medio líquido o el tejido muscular), por lo que
la obesidad empeora la calidad de la imagen.
Las limitaciones expuestas determinan que la ecografía de alta resolución

puede detectar hasta el 70%-85% de las malformaciones. Las anomalías del
corazón son las más difíciles de detectar (aproximadamente se detecta una de
cada tres).
Las alteraciones de los cromosomas (ejemplo el síndrome de Down) no

pueden ser diagnosticadas por esta ecografía, pero ciertas anomalías
ecográficas son típicas de algunos síndromes por lo que pueden servir de
marcadores indirectos e inducirnos a recomendar otras técnicas
Esta prueba debe realizarse entre las semanas 18 y 20 de la gestación.

Es en este momento cuando se ha demostrado que pueden descubrirse la
mayor parte de las anomalías fetales incompatibles con la vida. Antes de la
semana 18 el reducido tamaño del feto impide una adecuada visualización de
sus órganos.
Por otra parte, la legislación vigente permite la interrupción voluntaria del

embarazo por malformaciones del feto hasta la semana 22 de gestación, por lo
343
que si se detecta alguna alteración importante se puede plantear dicha

interrupción dentro de los plazos establecidos por la ley.
Se trata de una técnica que se practica por vía abdominal y permite la

visualización del feto y su entorno, es decir, la placenta, el líquido amniótico,
etc.
Es necesario que la ecografía de las 20 semanas se practique por

médicos ginecólogos con la suficiente capacitación ecográfica (habitualmente
acreditada en España por el llamado Nivel III de ecografía) mediante un
ecógrafo de alta resolución, equipada con otra técnica llamada sistema
Doppler. La prueba puede llevar al médico unos veinte minutos. Generalmente
se solicita a la madre que firme un documento de consentimiento informado,
es decir, un documento en el que el médico explica a la paciente en qué
consiste la prueba, qué se puede esperar de ella y sus limitaciones y la
embarazada acepta o consiente hacérsela.
Decíamos que esta ecografía sirve también para estudiar el bienestar

fetal mediante la determinación de distintas medidas del feto, lo que permite
la valoración del crecimiento, así como la estimación de su peso al nacimiento.
La determinación del llamado perfil biofísico fetal valora el estado de salud
general del feto.
Por último, la realización de la técnica Doppler color materno-fetal

permite la detección de alteraciones en la circulación materno-fetal y es útil en
algunas enfermedades de la madre como en la diabetes o en la hipertensión
arterial, en las que se podría ver afectada la circulación y comprometer el
crecimiento del feto. En cualquier caso, aunque la ecografía de alta resolución
orienta sobre la condición fetal, no tiene por sí sola un valor absoluto para
asegurar el bienestar de aquél.
De forma selectiva, cuando la ecografía de alta resolución común no nos

permite efectuar un diagnóstico de seguridad, se utiliza la ecografía
tridimensional.
La denominada ecografía tridimensional, con una técnica

extraordinariamente sofisticada, permite la reconstrucción gráfica
informatizada del feto en los tres planos del espacio.
Esta visión volumétrica, en conjunto con determinados recursos de los

equipos actuales (visión de la superficie corporal, visión específica del
esqueleto, etc.) posibilita el diagnóstico de algunas malformaciones y
anomalías de difícil detección mediante la ecografía normal.
344
Los principales criterios que hacen pertinente el diagnóstico prenatal

invasivo son:
1. las pruebas presuntivas arrojan un valor positivo (superior al

1/250 o 1/270)
2. Infertilidad previa. Los defectos congénitos son solo un aspecto
del fracaso de la reproducción.
También en algunos casos de abortos de repetición existe una
alteración cromosómica en los padres, o una tara heredada genéticamente.
Por esta razón debe ser sometido a especial vigilancia todo feto concebido
después de abortos o pérdidas fetales habituales
3. Nacimiento anterior de un hijo con síndrome de Down o cualquier

otra anomalía cromosómica. Muchos estudios han demostrado que si una
pareja tiene un hijo con síndrome de Down u otra anomalía cromosómica, el
riesgo de que el hecho se repita es de alrededor del 1%. A causa de este
incremento del riesgo, la mayoría de los genetistas y asesores genéticos
recomiendan el diagnóstico prenatal a estas familias.
4. Translocación equilibrada de cromosomas en uno de los padres.
Por ejemplo, si un cromosoma 21 se encuentra pegado al 14, hay una
probabilidad del 50% de que este progenitor transfiera esta translocación
14/21 a su descendencia. Por tanto, este progenitor tiene un riesgo mayor de
tener más de un hijo con síndrome de Down. Este incremento de riesgo que va
asociado con la translocación equilibrada de cromosomas depende del tipo de
translocación, a qué cromosomas afecta, y si el portador es el padre o la
madre. Generalmente, el riesgo de que un portador de translocación tenga un
hijo con síndrome de Down oscila entre el 2 y el 100%. Por ejemplo, si un
progenitor tiene una translocación 21/21 y el embarazo continúa hasta el final,
la probabilidad de que el hijo tenga síndrome de Down es del 100%. Si la
translocación en la madre es 14/21, la probabilidad es del 8-10%. Si el
portador de esta translocación es el padre, el riesgo es algo menor.
5. Padres con alteraciones cromosómicas. Aunque la mayoría de las
personas que tienen una anomalía cromosómica de importancia no tendrán
probablemente hijos, algunos pueden tenerlos. Por ejemplo, si uno de los
padres tiene un síndrome de Down por mosaicismo con porcentaje bajo (es
decir, sólo un pequeño porcentaje de sus células tienen un cromosoma 21
extra y la persona es por lo demás "normal"), tendrá un mayor riesgo de
concebir un hijo con síndrome de Down. Si una persona con síndrome de
Down tiene capacidad reproductora, la probabilidad en cada embarazo de que
el hijo tenga síndrome de Down es del 50%. Existen en la literatura unos 30
casos documentados de mujeres con síndrome de Down que tuvieron hijos,
mientras que sólo se ha descrito un caso de varón con síndrome de Down que
tuviera un hijo.
6. Riesgo de enfermedad monogénica Se incluye en este grupo
aquellas gestantes cuyos antecedentes familiares hacen pensar en una
herencia autosómica (dominante o recesiva) o ligada al sexo. Desde e punto
345
de vista del diagnóstico prenatal el grupo mas importantes corresponde a los

llamados “”errores innatos del metabolismo”.
7. Los cambios del ADN (espontáneos o inducidos) que supongan
una modificación irreversible en la de la información en el contenida, es decir,
una mutación, van a pasar a la generación siguiente, observando unos
modelos de transmisión simples establecidos ya hace bastante tiempo por
Mendel
8. Estas enfermedades moleculares se presentan alrededor de una
vez por cada cien recién nácidos vivos, siendo además responsables del 8,5 %
de la mortalidad infantil
9. Historia familiar de malformación. Sabemos hoy que la mayoría
de las malformaciones congénitas tiene una base multifactorial, cuyo factor
genético es un sistema poli génico. Casi siempre son el producto de la
interrelación entre un factor genético y un factor exógeno. Solo
excepcionalmente se identifica una herencia Autosómica definida.
10. Exposición a factores teratógenos durante el primer trimestre. La
posibilidad de inducción de una determinada anomalía congénita depende en
gran parte de la época de exposición al teratógeno, ya que existen unos
periodos críticos. Estos teratógenos pueden ser en líneas generales de tres
tipos: farmacológicos, infecciosos y radioactivos
11. Enfermedad crónica materna. Especialmente deben vigilarse las
gestantes con diabetes y distiroidismo. En diabéticas, se ha descrito mayor
incidencia de anemcefalia y displasias caudales. El peligro malformativo es
especialmente importante si hay lesión vascular, o la gestante diabética ha
sido mal controlada (hemoglobina glicosilada superior a 8%).En los casos de
hiper o hipotiroidismo diversos autores han observado mayor frecuencia de
anormalidades cromosómicas en los hijos
La obtención de las células se realiza mediante las siguientes técnicas:
Las vellosidades coriales derivan del trofoectodermo, poseen la misma

constitución genética que el feto reflejando por tanto la situación
cromosómica, bioquímica y genética del mismo.
La biopsia de vellosidad corial (BVC) fue primero realizada al final de la

década de los 60 mediante histeroscopia (Hahnemann y cols 1.968), pero esta
técnica se asoció con bajo éxito en la obtención de adecuado material para la
realización del cariotipo y fue abandonada en favor de la Amniocentésis. En los
años 70 el deseo de un diagnóstico precoz hizo que se reviviera la BVC, la cual
fue inicialmente realizada mediante aspiración a través de una cánula que era
introducida " a ciegas " dentro de la cavidad uterina por vía transcervical
(Grupo Tietung 1.975). Posteriormente fue introducida la guía ecográfica para
la toma de la muestra transcervical (Kazy y cols 1.982) o transabdominal
(Smidt - Jensen & Hahnemann 1.984) utilizando diferentes tipos de cánulas y
agujas.
346
La biopsia de vellosidades coriales es la técnica de elección para realizar

estudio citogenético prenatal precoz, es decir, en las 14 primeras semanas de
gestación, porque a esta fecha el embrión está rodeado de trofoblasto, el cual
cubre aproximadamente 50% de la cavidad uterina y, por lo tanto, es
accesible por varios puntos. Se puede hacer desde las 11 semanas de
amenorrea, o sea, desde los dos meses y medio, una madre puede saber si su
hijo tiene síndrome de Down u otra anomalía cromosómica. La semana 12 es
muy favorable, porque la placenta tiene el grosor adecuado, se puede sacar
por vía abdominal o transcervical y se pueden hacer cultivos a corto y largo
plazo, cuyos resultados se obtienen en 48 a 72 horas; es decir, se puede tener
un resultado genético en tres días, que por lo general es normal, lo que
permite que la tensión del embarazo se disipe.
El procedimiento acarrea cierto riesgo, porque la introducción de una

aguja en el útero puede ocasionar rotura de las membranas o desprendimiento
de placenta, lo que ocurre en 1% a 2 % de los casos. Por eso, se debe hacer
en un centro de referencia donde normalmente se exige que el personal
realice 60 procedimientos supervisados antes de hacerlo solo, es decir, debe
ser personal experimentado.
Indicaciones
− Riesgo de cromosomopatía.
− Riesgo de enfermedad monogénica.
− Riesgo de infección intrauterina.
− Diagnóstico mediante técnicas de biología molecular.
− Determinaciones bioquímicas y enzimáticas.
Técnica
Se realiza entre las 10 y las 13 semanas.
Existen fundamentalmente dos tipos de técnicas:
1. Vía transcervical.
2. Vía transabdominal.
Biopsia corial transcervical
347
14.1.1 BVC Transabdominal

− Paciente en decúbito supino.
− Exploración Ecográfica minuciosa (localización del trofoblasto,

inserción funículo, vitalidad embrionaria, etc…)
− Identificación Ecográfica del lugar de punción más adecuado. Se

posiciona adecuadamente el transductor.
− Aseptización de la zona y tallado estéril del campo (infiltración

anestésica optativa) Aceite estéril sobre el campo.
− Articulación del adaptador de punción al transductor ecográfico

utilizado envuelto con un material estéril (por ejemplo un guante).
Nuevo control ecográfico. Puede también hacerse sin adaptador.
− Introducción a través del adaptador o directamente, de una aguja

de calibre 20-G. Se controla ecográficamente su progresión hasta
llegar al trofoblasto
− Extracción del mandril de la aguja, y conexión de esta al sistema

de aspiración
− Aspiración con una presión de 400-600 mm. Hg bajo continúo

control ecográfico hasta que, aparentemente el material sea
suficiente (20-40 mg) y de calidad adecuada (estereomicroscopio),
se retira la aguja sin presión negativa.
− Recogida de la muestra en medio de cultivo, separando las

vellosidades de los coágulos sanguíneos.
− Control ecográfico para verificar la actividad embrionaria.
− Alta a la paciente, aconsejándole un cierto reposo durante las 24

horas siguientes. Si existe incompatibilidad Rh, se administrará
gammaglobulina anti-D
Contraindicaciones
− Presencia de miomas.
− Interposición de asas intestinales.
− Útero en posición de marcada retroflexión.
348
14.1.2 BVC Transcervical

− Posición de litotomía.
− Exploración Ecográfica previa, con la misma técnica y objetivos

que en el caso de la vía abdominal.
− Introducción de un especulo o una valva posterior para visualizar

el cuello uterino.
− Asepsia de cerviz uterino (povidona yodada) – introducción del

instrumento de biopsia elegido:
a. Catéter (por ejemplo, Porter) o cánula
b. Aguja (Silverman).
c. Pinza de biopsia (Store, 8591-A)
Haciéndole progresar con suavidad, guiado por ecografía.
− Una vez superado el orificio cervical interno, el extremo del

instrumento debe dirigirse hacia el lugar previamente elegido por
ecografía (inserción del cordón), deslizándolo cuidadosamente
entre la pared uterina y las membranas.
− Una vez el extremo del instrumento en posición, se procede a la

aspiración (cánula, catéter, aguja), o a la apertura y cierre rápido
de la pinza.
− Extracción cuidadosa del instrumento.
− Reconocimiento del tejido obtenido. Si la cantidad no es suficiente,

las maniobras se repetirán hasta superar por lo menos los 15 mg.
En todo caso, se procurará no sobrepasar el número de tres
intentos.
− Reaseptizaxión de cuello uterino y retirada del especulo.
− Control posterior y consejos a la paciente, de un cierto reposo

durante las 24 horas siguientes
Contraindicaciones:
− Infección cérvico vaginal activa.
− La vía a utilizar depende fundamentalmente de tres factores:
− Localización placentaria.
349
− Existencia de una contraindicación.
− Experiencia del operador en una u otra técnica.
Seguridad:
− Los niveles de obtención de la muestra alcanzan el 98 %

(directamente relacionado con la experiencia del operador)
− La tasa de fallos del cultivo es del 1-2 %.
Complicaciones:
 Aborto: Aumento del riesgo de 0.8% con respecto a la

Amniocentésis.
Relacionado con:
− Experiencia del operador.
− Número de punciones necesarias.
− Vía utilizada. Descritas mayores pérdidas por vía transcervical.
 Hemorragia: Suele ser de poca importancia.
- < 1 % Vía transabdominal.
- 15-25 % Vía transcervical.
 Pérdida de Líquido amniótico: 0.4 %
 Infección: Poco frecuente 0.3 %.
 Sensibilización Rh.
 Síndrome de anomalía reduccional: Se ha descrito en biopsias de

vellosidad corial realizadas antes de las 9 semanas.
 Fiabilidad.
Existen a este respecto dos situaciones inconvenientes:
1. Contaminación con células maternas
Característica de muestras escasas y precoces ya que en estas el punto

de toma se sitúa en íntimo contacto con la decidua.
2. Mosaicismos
Los mosaicismos confinados a la placenta tienen una incidencia del 1 % y

su origen corresponde a una mutación del trofoblasto o de las células del
350
mesodermo extraembrionario. Ha sido descrito un aumento en la morbi-

mortalidad perinatal en estos embarazos asociada a aparición de retraso de
crecimiento intrauterino y pérdida fetal. En cualquier caso ante la presencia de
un mosaico es mandatorio la confirmación en líquido amniótico.
Envío de la muestra
- Al efecto de que la muestra pueda ser adecuadamente procesada

en el laboratorio, deben cumplirse los siguientes requisitos
- Adecuada selección de la muestra, tanto en cantidad (15 mg

como mínimo), como en calidad (observación y limpieza mediante
estereomicroscopio).
- Colocación de la muestra en un tubo estéril con tapón de rosca

que contenga 9 ml de medio. El tubo utilizado deberá ser abierto
inmediatamente antes de su uso y ser cerrado rápidamente, (Los
tubos deben de estar guardados en la nevera a 4º C y recordar
que caducan a los dos meses.)
- El tubo debe ser etiquetado correctamente (nombre de la

paciente, fecha y hora de la extracción, centro de procedencia),
adjuntando al mismo un informe resumido del caso (semanas de
gestación, antecedentes, motivo del estudio, diagnostico que se
pretende).
- Debe remitirse al laboratorio tan pronto sea posible (en todo

caso, el mismo dia de la extracción). Si esta exigencia no es
factible, la muestra debe guardarse en la nevera a 5º C.
- El transporte puede realizarse a temperatura ambiente, salvo que

demore mucho tiempo, o la temperatura sea extrema. En estos
casos debe utilizarse un termo. No congelar
Es importante que toda la manipulación de la muestra sea efectuada de

forma esteril para evitar contaminaciones
Preparación del medio
• 100 ml de RPMI 1640 (GIBCO)
• 1% de antibiótico (penicilina-estreptomicina GIBCO).
• 1% de heparina (Heparina Leo al 1%)
La técnica de Amniocentésis fue descrita en 1882 como posible

tratamiento de polihidramnios; posteriormente se utilizó en el diagnóstico de
isoinmunización Rh. En el 1952 se practicó, por primera vez, la Amniocentésis,
351
para determinar la relación entre el líquido amniótico, los niveles de

bilirrubina, y la severidad de la anemia fetal en la enfermedad hemolítica Rh.
En 1956 se demostró la posibilidad de identificar el sexo en fase prenatal en
las células del líquido amniótico por la identificación de la cromatina X. En
1965 se seña-ló la utilidad del líquido amniótico para errores innatos del
metabolismo. Después de este año, gracias a la creación y perfeccionamiento
de la Amniocentésis se logró hacer el diagnóstico prenatal en el primer
trimestre del embarazo.
En 1967 se informó el primer diagnóstico intrauterino de una anomalía

cromosómica y, finalmente, a partir de la práctica de la Amniocentésis
transabdominal se diagnosticó el síndrome de Down, la galactosemia y la
mucopolisacaridosis. Desde entonces se sigue utilizando esta técnica para el
diagnóstico prenatal de algunas enfermedades, incluidas las genéticas
Esta técnica facilita el estudio de algunas enfermedades hereditarias al

nivel de DNA, mediante técnicas de genética molecular o bioquímica genética,
lo que implica que la tecnología que se va a utilizar sea aún más compleja y
laboriosa. Es conveniente aclarar que un número creciente de cuadros graves
que no se detectan por medio de técnicas enzimáticas se conocen gracias a un
conjunto de tecnologías de DNA recombinante.
Es conveniente aclarar, que la tendencia actual al nivel mundial es la de

sustituir estas técnicas invasivas por las no invasivas, como el ultrasonido, que
es una técnica que apoya la Amniocentésis al ofrecer información sobre la
estructura o la función del feto, útero o placenta.
La Amniocentésis consiste en la punción de la cavidad amniótica con fines

diagnósticos o terapéuticos. Esta última se utiliza para la evacuación de
hidramnios agudos y la transfusión fetal intraútero en pacientes con
sensibilización al factor Rh.
Las indicaciones de esta técnica con fines diagnóstico deben realizarse

después de un estudio preliminar que detecte previamente alguna alteración
no visualizada por ultrasonido, por ejemplo, la alfafetoproteína alta o baja,
que es un indicador masivo que permite seleccionar el grupo a quienes se les
va a aplicar un ultrasonido más específico y selectivo. En este sentido, el falso
positivo de la alfafetoproteína es muy elevado debido a embarazo gemelar,
amenaza de aborto, madres Rh negativas sensibilizadas y otros, y la
Amniocentésis se aplicaría, en estos casos, para determinar el cariotipo fetal.
La aplicación de la Amniocentésis implica riesgos, por eso el médico debe

explicar a la pareja los riesgos potenciales posibles y las ventajas, de forma
que se pueda hacer una valoración de los beneficios sobre las desventajas que
el procedimiento lleva implícito.
352
Estos riesgos maternos incluyen: metrorragias, infección microbiana,

punción de la víscera abdominal, hemorragia feto-materna e isoinmunización.
Los riesgos fetales implican pérdidas fetales o abortos, lesión fetal por
punción, que se derivan de la pérdida de líquido amniótico, complicaciones del
parto, complicaciones neonatales y tardías.
Según la literatura, se han detectado o producidos abortos posteriores a

la aplicación de la técnica y a su vez daños fetales, ya que del 1 al 3 % de los
casos el feto debe ser tocado por la aguja, asimismo han aparecido casos de
gangrena del vaso por lesión vascular, fístula íleo-cutánea, exanguinación por
punción del cordón y otros. En la actualidad, gracias al concurso de la
ecocardiografía, este procedimiento es muy seguro y prácticamente inocuo.
Terzic MM et al sugieren que si se realiza la técnica correctamente, llega a ser
exitosa y disminuyen los riesgos.
La Amniocentésis se lleva a la práctica, en una misma embarazada, a

modo de confirmar sobre algún diagnóstico dudoso, sobre todo cuando el
resultado del cultivo celular de otras técnicas de diagnóstico como la biopsia
de vellosidades coriónicas indique mosaicismo. Cabe señalar que en la
Amniocentésis el riesgo de mosaicismo disminuye, ya que apenas se arrastran
células maternas. En la actualidad, de acuerdo con la literatura revisada, la
Amniocentésis no puede ser asumida con la misma seguridad y exactitud que
otras técnicas.
Esta técnica se realiza en régimen ambulatorio, y durante todo el período

de gestación. De acuerdo con la semana de gestación en que se realicen
existen 3 tipos de Amniocentésis, las 2 primeras son las de mayor utilidad en
el diagnóstico prenatal.
• Amniocentésis precoz
Se realiza antes de la semana 20 y su finalidad suele ser un diagnóstico
de enfermedades cromosómicas o hereditarias
Las indicaciones de las Amniocentésis precoz, Nadler las agrupa en 5

puntos:
1. Progenitor con translocaciones cromo-sómicas.
2. Hijo anterior con anormalidades cromosómicas.
3. Familias con enfermedades recesivas autosómicas ligadas al sexo,

cuyo diagnóstico sea posible a partir del líquido amniótico.
4. Hijo anterior con defecto del tubo neural.
5. Marcadores de DP positivo
353
• Amniocentésis intermedia
Entre las semanas 20 a 35, justificada, sobre todo, por un problema de
inmunización Rh.
• Amniocentésis tardía
Después de la semana 35, suele tener por objeto la evaluación de la
madurez de la gestación y del posible sufrimiento fetal.
Una vez definida la indicación de la Amniocentésis, previamente a la

punción se aplica una exploración ultrasónica simultánea para diagnosticar o
conocer:
1. Gestaciones múltiples.
2. Viabilidad fetal.
3. Edad gestacional.
4. Localización de la placenta, así como del polo cefálico fetal.
5. Malformaciones fetales, así como la existencia de una mola o

enfermedad genética.
Posteriormente, se comprueban los datos obtenidos y se procede a

realizar una punción a través de la pared abdominal materna (Amniocentésis
transabdominal) para obtener el líquido amniótico apto para ser analizado. En
este sentido se han encontrado los mejores resultados alrededor de las 14 a
las 16 semanas, ya que antes de esa fecha la punción es difícil y existen pocas
células fetales descamadas en el líquido amniótico con un riesgo menor de 0,5
% de pérdida gestacional.
Anthony JD y Lynn GM recomiendan que no se realice la Amniocentésis

antes de la semana 16, ya que en este tiempo gestacional no es palpable el
fondo del útero, la técnica transvaginal permite obtener líquido amniótico
desde la semana 10 de gestación, pero se aúnan un elevado índice de
complicaciones.
Después de esa fecha la técnica resulta cada vez más fácil, pero dado el
tiempo que se precisa para conseguir el cultivo celular, hasta 3 semanas,
resulta de poca utilidad práctica.
En general, en la literatura se establece una correlación entre el volumen

del líquido amniótico, la edad del feto, y las mediciones morfométricas; se
explica que en las primeras 15 semanas, el líquido amniótico representa el 66
%, como promedio, del producto de la concepción. Nelson y Emery
demostraron que el mayor porcentaje de células viables se obtiene durante las
354
semanas 13 a la 16 del embarazo, por lo que sugieren que sea el plazo óptimo
para extraerlo. La cantidad de líquido amniótico existente hacia la semana 16
de amenorrea es de 180 mL aproximadamente, de ellos son necesarios
solamente 2 mL para el cultivo de células fetales pero existen especialistas
que extraen 10 mL tras desechar el primero, para evitar arrastrar células
maternas; otros autores recomiendan 20 ml
La punción se realiza en
condiciones asépticas, con
agujas desechables, la
esterilización de la epidermis
y la vejiga urinaria vacía de
ser posible, las agujas deben
tener un calibre de 18-22 cm
y de 15-20 cm (3" a 5").
Cuando la Amniocentésis es
precoz, el fondo del útero no
alcanza la misma altura que
el útero de 16 a 18 semanas,
lo que incrementa el peligro
de que un asa intestinal obstruya el trayecto de la aguja. En caso de ocurrir
esta complicación, habrá que planificar una nueva Amniocentésis. Todo este
procedimiento se realiza bajo vigilancia continua por ultraso-nido.
La presencia ininterrumpida del celoma extraembrionario o la fusión

incompleta del corión y amnios puede impedir la penetración del saco
amniótico y esta complicación, que ha sido llamada "efecto de tienda", puede
disminuir si se introduce directamente la aguja una vez que se ha atravesado
el miometrio. Si se desechan los primeros 0,5 a 1,0 mL de líquido disminuye el
riesgo de contaminación por células maternas: también se pueden usar los 2
mL iniciales para medir alfafetoproteína, el volumen a extraer no debe exceder
1 mL por semana de gestación. No debe intentarse más de 2 inserciones de
aguja en cada sesión y en caso de fallar la técnica, se deben esperar 7 días
para un segundo intento.
Antes de realizar esta técnica deben conocerse el tipo sanguíneo y el

estado Rh de la mujer, en caso necesario se le administra globulina anti-Rh.
Entre las 15 y 20 semanas de gestación se pueden extraer con seguridad

hasta 36 mL de líquido amniótico, el 5 % del volumen total; se utiliza
anestésico local al comenzar la punción. Al alcanzar la profundidad requerida,
se retira al fiador y debe fluir algo de líquido con una jeringa, si no es
satisfactorio, se coloca de nuevo el fiador y se observa si el conjunto se
355
desplaza con los movimientos fetales y de ser posible se observará por

ecografía la profundidad a que se encuentra la punta de la aguja. Se recoge el
líquido y se fracciona la extracción en 2 jeringas y 2 tubos de vidrio estériles
para disminuir el riesgo de contaminación, y se envía al laboratorio. Después
de extraer la aguja, se debe comprobar la viabilidad fetal y se sugiere a la
paciente acudir rápidamente a la consulta en caso de sufrir metrorragias,
contracciones uterinas intensivas o fiebres. El riesgo de pérdida fetal es menor
del 1 %.
Envío de la muestra
- En al momento de la extracción, desechar el primer ml. Y enviar

20 ml aproximadamente al laboratorio.
- Depositar el líquido en dos tubos estériles de tapón de rosca y

fondo cónico. En uno de los tubos se colocarán 15 ml, y en el
otro, los 5ml restantes. Los tubos solo pueden ser abiertos en el
momento de introducir la muestra, cerrándose inmediatamente.
- Etiquetado correcto del tubo (nombre de la paciente, fecha y hora

de extracción, centro de procedencia) y diligencia del impreso
- Introducción del tubo en el sobre ad hoc facilitado por el

laboratorio, y envío al mismo tan pronto como sea posible.
- El transporte puede hacerse a temperatura ambiente. Solo en

caso de largas distancias, o temperaturas extremas, puede ser
necesario el termo. No congelar
- Es importante que toda manipulación de la muestra sea efectuada

de forma estéril para evitar contaminaciones.
356
UNIDAD TEMÁTICA XV
ANÁLISIS DE LABORATORIO DEL LÍQUIDO
AMNIÓTICO O VELLOSIDAD CORIAL
15.1 Análisis de laboratorio del líquido amniótico o

vellosidad corial
Los análisis que se realizan de los diversos componentes del líquido
amniótico o vellosidad corial separados mediante centrifugación, son 4:
15.1.1 Diagnostico Bioquímico

Permite el diagnóstico de algunos trastornos endocrinos fetales, como el
síndrome adrenogenital, esto posibilita la detección de los defectos del tubo
neural, ya que la mayor parte de sus anomalías especialmente los defectos
abiertos se acompañan de una elevación muy significativa de los niveles de
alfa-fetoproteína en el líquido
amniótico o de acetilcolinesterasa.
También se ha encontrado la
presencia de determinadas
concentraciones de zinc
relacionadas con el defecto del
tubo neural durante el segundo
trimestre. En los casos que existe
el defecto del tubo neural las
concentraciones de zinc son
mayores, estadísticamente, que
las del grupo control. Se ha
encontrado que existe relación
entre el volumen de líquido
amniótico presente y la
maduración del pulmón fetal.
15.1.2 Citología del Líquido Amniótico

Se aplica principalmente para determinar, de forma prenatal, el sexo
(prueba de Barr) y es de mucha importancia en el curso de enfermedades
ligadas con el sexo.
15.1.3 Cultivo Celular

Las células amnióticas crecen en cultivo y esto puede ser utilizado para el
estudio citogenético, lo que hace posible diagnosticar mediante la práctica de
un cariotipo cualquier alteración que presente el feto al nivel cromosomial, así
resulta fácil el diagnóstico de trisomías, entre las que se destacan la 21
(síndrome de Down), la única limitación de este procedimiento es que el
cultivo requiere unas 3 semanas; se reporta un 1 % de fracasos (crecimiento
escaso, contaminación, etcétera).
359
15.1.4 Hibridación in situ por Fluorescencia (FISH)

Permite la identificación rápida de anomalías cromosómicas en las
células. Mediante esta técnica, se marca el ADN con moléculas fluorescentes
que se fijan a una región específica situada en el cromosoma que se desea
estudiar, y, después de teñirla se visualiza mediante microscopio de
fluorescencia. Con sondas específicas de cromosoma un especialista puede
determinar rápidamente la presencia de un cromosoma 21 extra; observará
tres señales fluorescentes en lugar de las dos normales (una por cada
cromosoma 21), lo que indica que el feto tiene síndrome de Down
QF-PCR: Las muestras de células se obtienen de modo similar a las

descritas (amniocentésis, vellosidades coriónicas), pero la QF-PCR muestra las
siguientes ventajas:
- no requiere cultivo de células
- realiza el diagnóstico de las aneuploidías y otras importantes

anomalías cromosómicas en 24-48 horas
- tiene alta sensibilidad
- muestra alta especificidad
- al haberse automatizado, permite analizar gran número de

muestras de forma simultánea, reduciendo el costo.
15.1.5 Técnica PCR

Consigue multiplicar con rapidez porciones del ADN de los cromosomas
(por ejemplo, el 21), cuando estas porciones han sido previamente elegidas y,
por así decir, fijadas o sujetadas por unos elementos que se llaman primeros.
Esta multiplicación en cadena se consigue mediante la acción de una enzima
que se llama polimerasa cuya función es la de promover la proliferación del
ADN (de ahí el nombre: reacción de polimerasa en cadena). La cantidad final
de esa porción de ADN previamente elegida, merced al proceso de
multiplicación, será proporcional a la cantidad inicial de ADN que exista. Es
decir, si las células fetales tienen 3 cromosomas 21 en lugar de 2 (trisomía
21), la cantidad final de ADN propio del cromosoma 21 será mayor que si sólo
hubiese habido 2 cromosomas 21. La cuantificación del ADN se consigue
mediante la técnica de la fluorescencia (quantitative fluorescence). De ahí que
en conjunto la técnica se llame QF-PCR.
360
15.1.6 Citología de las células cultivadas

Por medio del examen de la actividad enzimática de las células cultivadas
del líquido amniótico es posible el diagnóstico prenatal de los denominados
“errores innatos del metabolismo”, teóricamente diagnosticable por este
procedimiento dada su rareza y dificultades, como son: lentitud de los cultivos
previos a las determinaciones no químicas, etc. En esta técnica es posible
hacer un diagnóstico del bienestar fetal y la determinación de la madurez
pulmonar del feto.
Podemos concluir diciendo que la técnica de amniocentésis se realiza en

régimen ambulatorio y durante todo el período de gestación, aunque algunos
especialistas recomiendan que no se realice antes de la semana 16, pues en
ese tiempo no es palpable el fondo del útero y el riesgo es mucho mayor.
A pesar de ser una técnica que implica alto costo, riesgo obstétrico y gran
complejidad, es de enorme utilidad en muchos casos en que no se logra un
diagnóstico claro de determinadas anomalías, pues permite hacer un
diagnóstico que ayude a la madre a decidir sobre su futura descendencia.
4.8.7 Amniocentésis en el embarazo gemelar

Se ha demostrado una mayor incidencia de defectos congénitos en los
embarazos gemelares, tanto cromosómicos como no cromosómicos,
considerándose así que la edad crítica materna para proceder al estudio del
cariotipo son los 33 años; en este momento el riesgo para síndrome de Down
en el segundo trimestre en uno y otro gemelo es de 1: 234.
La importancia de la monitorización ecográfica continua es máxima

cuando la amniocentésis debe realizarse en un embarazo gemelar. En estos
casos es imprescindible una cuidadosa identificación de cada muestra por
obvias razones. Sin embargo la identificación correcta de la muestra pasa por
el diagnóstico de corionicidad. En general, puede aceptarse que en los
embarazos monocoriónicos es suficiente obtener la muestra de uno de los dos
sacos. No debemos olvidar primero que los gemelos monocoriónicos pueden
tener cariotipos diferentes y segundo que la determinación ecográfica de la
corionicidad tiene una sensibilidad del 80 al 97 %, lo cual obliga a obtener
muestras de ambos sacos.
Se han descrito distintos métodos para asegurar que las muestras no

procedan del mismo compartimento; desde la inyección de un colorante vital
(índigo carmin o azul de evans) hasta la de aire para dibujar la membrana. Sin
embargo, en la mayoría de los casos, con la resolución de los equipos
361
ecográficos actuales, es posible visualizar la membrana sin dificultades,

asegurando así la procedencia de la muestra
En cuanto a la técnica en sí, se adapta en general a la normativa del

European Study Group on Prenatal Diagnosis, sin embargo, por las
características propias del embarazo gemelar, se emplean distintas variaciones
técnicas.
Clásicamente la punción se realiza con dos agujas, una para cada saco.
En la primera punción se obtiene la muestra del primer saco y se inyecta el
colorante vital o el aire. Se realiza luego la segunda punción, y en el caso del
colorante claro del líquido asegurará la procedencia del mismo.
Recientemente Jeanty ha descrito una técnica en la que se obtiene la

muestra de ambos compartimentos mediante una inserción única de la aguja.
Bajo visualización directa de la membrana se introduce la aguja en el primer
compartimento, tras obtener la muestra se atraviesa la membrana y se aspira
1ml que se desecha, posteriormente se aspira la cantidad precisa de líquido
amniótico del segundo compartimento.
362
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- Ginecol Obstet Méx 2002; Vol. 70(12): 607-612
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- Medwave. Curso: Crecimiento, Desarrollo y Patologías del Feto y el

Recién Nacido. Dr. Waldo Sepúlveda L., Departamento de Obstetricia y
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Ciencia 133, 28-35 (1987)
- 10 Years of Genomics, Chromosome 21, and Down Syndrome.
- Stylianos E. Antonarakys (e-mail:

Stylianos.Antonarakis@medecine.unige.ch).
- Genomics 51, 1-16 (1998)
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Bioquímica Clinica
- Cromosomopatias humanas. G.H. Valentine
- Genetica Humana. Mc Kusick. Universidad Johns Hupkins
- Diagnostico prenatal. J.M. Carrera y colaboradores
- Genetica medica. J Egozcue, J. Antich, F. Ballesta, V. Gollanes, L.

Izquierdo, M. Tamparillas, A. tavares
- Manual de diagnostico prenatal para sanitarios.
- http://apuntesbiologiamol.blogspot.com.es/2014/02/cronologia-de-
biologia-y-la-biologia.html
- Plan Andaluz para el Cribado de Anomalías Congénitas (PACAC).

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- Plan de Genética de Andalucía. Servicio Andaluz de Salud. Consejería de

Salud. Junta de Andaluz.
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terapéuticos de la Asociación Española de Pediatría.
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27839512
369
CUESTIONARIO
Cuestionario
1. Los individuos están formados por unidades microscópicas que se

agrupan formando tejidos llamadas:
a. Átomos
b. Células
c. Moléculas
2. El conjunto de genes heredados se denomina:

a. Fenotipo
b. Genotipo
c. Cenotipo
3. Los rasgos del individuo, en su interacción con el ambiente dan

lugar…:
a. Al Fenotipo
b. A la herencia genética
c. Al Genotipo
4. ¿En qué año publicó Gregorio Mendel su conjunto de leyes?

a. 1866
b. 1905
c. 1763
5. ¿Quién expuso por primera vez el poliformismo genético?

a. Gregorio Mendel
b. Edmund Brisco "Henry" Ford
c. Godfrey Harold Hardy
373
6. En 1997 se produce un hecho importante:

a. Se inventa la técnica PCR, que permite replicar (copiar) genes
específicos con gran rapidez.
b. Se produce la clonación del primer mamífero, una oveja llamada "Dolly".
c. Se crea la primera molécula de ADN recombinante en el laboratorio.
7. Uno de los acontecimientos más recientes, la publicación del mapa

provisional del genoma humano, se da en el año:
a. 2001
b. 2006
c. 2015
8. La Tercera Ley de Mendel señala que:

a. Si se cruzan dos razas puras para un determinado carácter, los
descendientes de la primera generación son todos iguales entre sí y, a su
vez, iguales a uno de sus progenitores, que es el poseedor del alelo
dominante.
b. Los alelos recesivos que, al cruzar dos razas puras, no se manifiestan en
la primera generación (denominada F1), reaparecen en la segunda
generación (denominada F2) resultante de cruzar los individuos de la
primera.
c. Los caracteres que se heredan son independientes entre sí y se
combinan al azar al pasar a la descendencia, manifestándose en la
segunda generación filial o F2.
9. Las células de los tejidos animales suelen medir…:

a. Entre 10 y 20 µm.
b. Entre 100 y 200 µm.
c. Entre 10 y 20 mm.
10. Son partes de la célula:

a. Núcleo, Mitocondrias y Membranas Internas.
b. Citoplasma, citosol y citoesqueleto.
c. A y B son correctas.
11. Las mitocondrias aportan casi toda la energía a la célula

realizando:
a. La descomposición de las moléculas de los alimentos.
b. Diversos movimientos cinéticos.
c. La transformación de las proteínas en ribosomas.
374
12. El mecanismo de división celular ordinario en el que cada célula da

lugar a dos células hijas se denomina:
a. Meiosis
b. Mitosis
c. Diacinesis
13. Una de las sub etapas de la Profase I es:

a. Anafase
b. Zigonema o Zigoteno
c. Telofase
14. La Mitosis consta de cinco fases:

a. Interfase, Profase, Metafase, Anafase y Telofase.
b. Leptonema, Zigonema, Paquinema, Diplonema, Diacinesis.
c. Ninguna de las anteriores es correcta.
15. ¿Qué entendemos por “caracteres” en el campo de la genética?

a. Se trata de la actitud que viene reflejada en la personalidad de cada
individuo.
b. Se trata de cada rasgo, ya sea, morfológico, funcional o bioquímico que
presenta un individuo biológico.
c. Son aquellas características únicas presentes en la hélice del ADN de
cada individuo.
16. ¿En qué año se descubrió el número de cromosomas de la especie

humana?
a. 1939
b. 1941
c. 1956
17. ¿Quién hizo pública su famosa teoría sobre la evolución de las

especies es 1859?
a. Charles Robert Darwin
b. Henry Ford
c. Gregorio Mendel
375
18. ¿Qué posibles alteraciones cerebrales pueden darse en el síndrome

de Down?
a. Una reducción en el tamaño de ciertos núcleos y áreas cerebrales.
b. Una alteración en la estructura y una disminución en el número de las
espinas dendríticas que conforman parte del aparato receptor de la
neurona.
19. La teoría meiótica dice que:

a. Durante la formación del óvulo o los espermatozoides, alguno de ellos
pudo haber sufrido un error y llevar, por esta razón, un cromosoma sexual
menos.
b. La perdida de uno de los cromosomas no se produce en los gametos,
sino que se origina más tarde, durante el primer periodo del desarrollo
embrionario.
c. Ninguna de las anteriores respuestas es correcta.
20. Una característica física destacada en los varones es:

a. Macrocefalia (mayor perímetro craneal), orejas grandes y/o separadas.
b. Cara larga y estrecha y orejas grandes.
c. Hiperextensibilidad en las articulaciones, paladar ojival y prolapso de la
válvula mitral.
21. ¿De qué se encarga el núcleo de la célula?:

a. Controla la síntesis de proteinas en el citoplasma enviando mensajes
moleculares.
b. Codifica la estructura de una proteína.
c. Produce energía.
22. Señala la respuesta correcta:

a. Las mujeres tienen dos cromosomas X y los hombres un cromosoma X y
un cromosoma Y.
b. Las mujeres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y, y los hombres
dos cromosomas X.
c. Las mujeres tienen dos cromosomas Y, y los hombres un cromosoma X
y un cromosoma Y.
376
23. ¿Cómo se establece la formula cromosómica?:

a. Primero se cita el número total de cromosomas, después la dotación de
cromosomas sexuales y finalmente la descripción de las posibles
anomalías.
b. Primero se cita la descripción de las posibles anomalías, después la
dotación de cromosomas sexuales y finalmente el número total de
cromosomas.
c. Primero se cita la dotación de cromosomas sexuales, después el número
total de cromosomas y finalmente la descripción de las posibles
anomalías.
24. ¿Qués es una traslocación?:

a. Una anomalía numérica.
b. Una anomalía estructural.
c. Una anomalía constitucional.
25. La biopsia corial se realiza en:

a. Entre las 10 y 13 semanas.
b. 9 semanas de gestación.
c. 14 semanas de gestación.
26. Mendel elaboró una teoría general sobre la herencia, conocida

como Leyes de Mendel. ¿Cuántas leyes de Mendel hay?:
a. 3.
b. 2.
c. 1.
27. ¿Qué es un cromosoma?:

a. Es una serie de segmentos de ARN, dispuestos el uno sobre el otro.
b. Es una serie de segmentos de ARNm, dispuestos el uno sobre el otro.
c. Es una serie de segmentos de AND, dispuestos el uno sobre el otro.
28. ¿Cómo se llama el mapa cromosómico que muestra la relación

entre los brazos corto y largo y el centrómero?:
a. Cariotipo.
b. Diagrama.
c. Idiograma.
377
29. ¿En qué año se inventó el microscopio?:

a. 1490.
b. 1590.
c. 1390.
30. ¿Cómo se llama el ordenamiento de los cromosomas de una célula

metafásica de acuerdo a su tamaño y morfología?:
a. Idiograma.
b. Fenotipo.
c. Cariotipo.
31. ¿Qué es la célula?:

a. Una unidad mínima de un organismo capaz de actuar de manera
autónoma.
b. Una unidad máxima de un organismo capaz de actuar de manera
autónoma.
32. ¿Qué es la mitosis?:

a. Es el proceso de división celular en el tejido gonadal.
b. Es el mecanismo de division cellular ordinario en el que cada célula da
lugar a dos células hijas, conservando ambas el número diploide de
cromosomas.
c. Ninguna es correcta.
33. ¿Cuántas divisiones hay en la meiosis?

a. Ninguna.
b. Una division, meiosis I.
c. Dos divisiones, meiosis I y meiosis II.
34. En la especie humana, ¿Cuántos pares de cromosomas existen?:

a. 46 pares de cromosomas.
b. 23 pares de cromosomas.
c. 22 pares de cromosomas.
35. ¿Cuál es correcta con respecto a la gametogénesis?:

a. Se efectúa en el exterior de las gónadas.
b. Es un proceso meiótico que tiene la finalidad de producir células
sexuales o gametos.
c. Se inicia en células no sexuales.
378
36. ¿En qué año fueron descubiertos los cromosomas por Karl Wilhelm
Van Nägeli?:
a. 1846.
b. 1844.
c. 1842.
37. ¿Qué es la meiosis?:

a. Es el proceso de division celular en el tejido gonadal.
b. Es el mecanismo de division cellular ordinario en el que cada célula da
lugar a dos células hijas, conservando ambas el número diploide de
cromosomas.
38. Cada cromosoma contiene:

a. Una única molécula de ADN.
b. Dos moléculas de ADN.
c. No contiene ADN.
39. ¿Cuántos cromosomas existen en total?:

a. 47.
b. 23.
c. 46.
40. ¿Cuál es el cariotipo normal de una mujer?:

a. 46, XX.
b. 46, XY.
c. 23, XX.
41. ¿Cuál es el cariotipo normal de un hombre?:

a. 23, XY.
b. 46, XX.
c. 46, XY.
42. ¿A qué grupo del cariotipo pertenece el cromosoma 1?:

a. Grupo B.
b. Grupo A.
c. Grupo C.
379
43. La aneuploidia:
a. Es una anomalía numérica.
b. Es una anomalía estructural.
c. Es una anomalía constitucional.
44. ¿Cuál es un Síndrome de Fragilidad cromosómica?:

a. Retinoblastoma.
b. Anemia de Fanconi.
c. Tumor de Wilms.
45. Son signos y síntomas del Síndrome de Down:

a. Cuello corto y piel abundante en la nuca.
b. Alta estatura corporal.
c. Alteraciones hepaticas congénitas.
46. En el momento del nacimiento las niñas con Síndrome de Turner,

suelen:
a. Tener el cuello estrecho y largo..
b. Ser más pequeñas, tanto en peso como en longitud.
c. Tener alta implantación de las orejas.
47. El Síndrome de Edwards, también se puede denominar:

a. Trisomía 21.
b. Trisomía 18.
c. Trisomía 13.
48. El Síndrome de Patau:

a. Es la menos letal de las trisomías autosómicas viables.
b. Es la más letal de las trisomías autosómicas viables.
49. El Síndrome de Cri du Chat, también se conoce como:

a. Ninguna es correcta.
b. Síndrome de ladrido de perro.
c. Síndrome de maullido de gato.
50. Son síndromes asociados a microdelecciones y microduplicaciones:

a. Retinoblastoma.
b. Tumor de Wilms.
380
51. Qué moléculas se duplican en la fase de mitosis de las células.

a. Las moléculas de ADN.
b. Las moléculas de ARN.
c. Las dos son correctas.
52. Que es el cariotipo

a. El sistema de determinación de los pares de cromosomas.
b. La representación gráfica de los cromosomas, en sus respectivos pares.
c. Es el grupo con el mismo cromosoma en común.
53. Cuantos grupos comprende el cariotipo humano

a. Cinco
b. Seis
c. Siete
54. El cromosoma 6 pertenece al grupo:

a. B.
b. C.
c. D.
55. Las anomalías cromosómicas se producen por:

a. Errores de meiosis durante la gametogénesis.
b. Errores en el reparto o segregación de los cromosomas durante la
división celular meióticamo mitótica.
56. Las anomalías numéricas se producen por:

a. Errores de meiosis durante la gametogénesis.
b. Errores en el reparto o segregación de los cromosomas durante la
división celular meióticamo mitótica.
57. Qué es una aneuploidia

a. Una anomalía que se produce cuando el número de cromosomas es un
número exacto de n y no excede de 2n.
b. Una anomalía que se produce cuando el número de cromosomas no es
múltiplo exacto de n.
c. Una anomalía que se produce cuando el número de cromosomas es un
múltiplo exacto de n y excede de 2n.
381
58. Las anomalías cromosómicas estructurales ocurren cuando:

a. Se pierde parte del cromosoma.
b. Cuando hay material cromosómico adicional o cuando dos partes se han
intercambiado de lugar.
59. Uno de los tumores malignos intraoculares más comunes en la

infancia es:
a. El tumor de Wilms.
b. Nefroblastoma.
c. Retinoblastoma.
60. El tipo de cáncer renal más común es:

a. Hipostoma.
b. Nefroblastoma.
c. Retinoblastoma.
61. El desorden neurológico en el cual se detectan dificultades severas

de aprendizaje que están asociadas con características de
apariencia facial y de comportamiento determinadas se denomina:
a. Síndrome de Angelman.
b. Síndrome de Di George.
c. Síndrome de Kallman.
62. Qué enfermedades se producen por una tasa de roturas

cromosómicas
a. Síndrome de Angelman.
b. Xerodermia pigmentada.
63. El extremo de los cromosomas en los que se organiza el ADN de los

organismos superiores está protegido por unas estructuras
llamadas:
a. Telómeros.
b. Citosinas.
c. Timinas.
382
64. Cuando el diagnóstico consiste en adelantar el diagnóstico de

alteraciones cromosómicas y alteraciones hereditarias graves al
estado de embrión, obtenido mediante fertilización in vitro,
permitiendo seleccionar los embriones sanos para su transferencia
al útero materno, no referimos a:
a. Diagnóstico prenatal.
b. El diagnóstico genético preimplantacional.
c. Los dos son correctos.
65. Los factores de crecimiento hematopoyéticos presentes en el

organismo de forma fisiológica que han podido ser fabricados en
laboratorio y han demostrado ser eficaces en la producción de
células sanguíneas, se denominan:
a. Andrógenos.
b. Corticoides.
c. Citoquinas.
66. Los vasos sanguíneos, aparentemente extras, que tienen los niños
con Ataxia Telangiectasia se denominan:
a. Deficiencias del Sistema Inmunológico.
b. Telangiectasias.
c. Endocrinopatías.
67. El síndrome de Troyer se debe a una mutación en:

a. El Cromosoma 13
b. El Cromosoma 14
c. El Cromosoma 15
68. El Síndrome de Turner es una afección genética que ocurre:

a. Sólo en los varones.
b. Sólo en las mujeres.
c. Es indiferente.
69. El Síndrome de Klinefelter es una afección genética que ocurre:

a. Sólo en los varones.
b. Sólo en las mujeres.
c. Es indiferente.
383
70. Cuando hay un cromosoma adicional en uno de los pares de

cromosoma, nos referimos a:
a. Monosomía
b. Hipersomía
c. Trisomía
71. El síndrome de Patau se debe a:

a. La trisomía del cromosoma 5
b. La trisomía del cromosoma 13
c. La trisomía del cromosoma 18
72. Cuál es el factor más importante que ha permitido la búsqueda de

fetos con riesgo de anomalías cromosómicas en el primer
trimestre.
a. La medición de la Translucencia Nucal
b. El software utilizado por el laboratorio para la creación del cariotipo
c. Los nuevos resultados obtenidos en la investigación sobre el ARN
384

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LABORATORIO DE GENÉTICA.

1.1.1 Objetivo general

El objetivo general del curso se centra en ampliar el conocimiento de los

Además, en esta actividad se estudia el análisis del líquido amniótico o la

1.1.2 Objetivos específicos

• Estudiar la composición de la célula y como se lleva a cabo su división.

• Analizar cuáles son las principales anomalías cromosómicas.

• Aprender cuales son las principales enfermedades relacionadas con las

• Reconocer los principales síndromes cromosómicos.

• Memorizar el protocolo y las técnicas del cariotipo en sangre periférica.

• Saber cómo se previenen las anomalías cromosómicas.

12 de septiembre, según el cual se establece el título de Técnico Superior en

Esta actualización de conocimientos por parte de los profesionales,

1.3 Programa Docente

Se trata de un cuestionario compuesto por 10 ítems de respuesta

Duración estimada: 1 hora.

Unidad Temática I. Presentación y metodología del Curso. Guía del

Se detalla la metodología de enseñanza a distancia que el alumno deberá

Unidad Temática II. Introducción histórica.

Duración estimada: 2,5 horas.

Unidad Temática III. La célula.

Duración estimada: 4 horas.

Unidad Temática IV. Genética hereditaria. Los Cromosomas

Se profundiza acerca del cariotipo, el proceso de ordenamiento de los

Duración estimada: 7 horas.

Unidad Temática V. Anomalías cromosómicas

Duración estimada: 8 horas.

Unidad Temática VI. Síndromes asociados a microdeleciones y

Duración estimada: 8 horas.

Unidad Temática VII. Síndromes de fragilidad cromosómica

Duración estimada: 1 hora.

Unidad Temática VIII. Manifestaciones clínicas asociadas a la genética

Duración estimada: 1 hora.

Unidad Temática IX. Diagnóstico genético molecular

Duración estimada: 1 hora.

Unidad Temática X. Tratamiento de las anomalías físicas

Duración estimada: 1 hora.

Unidad Temática XI. Enfermedades

Duración estimada: 6 horas.

Unidad Temática XII. Principales síndromes cromosómicos

Duración estimada: 15 horas.

Unidad Temática XIII. Protocolo y técnicas del cariotipo en sangre

Duración estimada: 3 horas.

Unidad Temática XIV. Prevención de las anomalías cromosómicas.

Duración estimada: 4 horas.

Unidad Temática XV. Análisis de laboratorio del líquido amniótico o

Duración estimada: 1 hora.

En la evaluación final tendrá un peso del 100 % con la aportación del

Duración estimada: 2,5 horas.

Además, en el foro anteriormente citado, los alumnos dispondrán de un

1.4 Metodología del Curso

Aprovechando las ventajas de la formación online, se pretende hacer

1.5 Guía del alumno

1.5.1 Régimen de Enseñanza

A continuación, desarrollaremos cuestiones sobre presentación del Curso,

Una vez accedido a la actividad formativa, el alumno tendrá una

Ayuda a asimilar y comprender la enseñanza a distancia y las

En este apartado al alumno aprenderá una serie de aspectos generales

2. Orientaciones para el estudio.

Si el alumno no conoce la técnica empleada en los cursos a distancia, se le

Se dan una serie de recomendaciones generales para el estudio y las

3. Estructura del curso

Se muestra cómo es el curso, las Unidades Temáticas de las que se