TEÓRICO 4 – TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO

Nos centramos más que nada en la terapia antitrombótica que busca prevenir la formación del trombo. Esta es
diferente a la terapia trombolítica, la cual se orienta en la lisis de un trombo preformado e implica un tratamiento
hospitalario, específico, enfocado a un evento trombótico agudo que pone en compromiso la vida del paciente. Los
agentes antitrombóticos pueden terminarse usando como un tratamiento de apoyo en un evento agudo.

Los agentes antitrombóticos son útiles en prevenir trombos, pero no en romper trombos preformados.

Mecanismos de eventos trombóticos: formación de la placa ateroesclerótica

Se pueden distinguir tres grandes grupos

 Eventos relacionados con la aterotrombosis, es decir, la trombosis originada por la ruptura de una placa
ateroesclerótica
 Eventos de trombosis venosa
 Eventos de cardioembolismo

Son tres eventos diferentes en los que participan las plaquetas y la cascada de coagulación. Es importante tener la
fisiopatología de las enfermedades, ya que eso orienta a conocer cuál de los diferentes antitrombóticos se utilizan en
las diferentes patologías trombóticas.

Los fármacos antitrombóticos se dividen en dos grandes grupos:

 Antiplaquetarios (más seguro en aterotrombosis)

 Anticoagulantes

Fisiopatología de la aterotrombosis

Se origina a raíz de la formación de una placa ateroesclerótica.

Los trastornos lipídicos, en primera instancia promueven la
formación de la placa ateroesclerótica que tiene un núcleo
compuesto por células espumosas, cubierta de una capa fibrosa
que le da en cierta forma estabilidad. Muchas veces, la capa
fibrosa presenta en algunas partes zonas más expuestas a la
ruptura, por lo que ante un evento que lleve a la ruptura de la
placa ateroesclerótica, todas las células y todos los
componentes de la placa entran en contacto con la sangre y
son reconocidos como extraños. Por ello, se inicia el proceso de
aterotrombosis, en primera instancia a partir de la activación
plaquetaria.

El primer agente que participa en el proceso aterotrombótico

luego de la ruptura de la placa ateroesclerótica es la activación
plaquetaria. Luego, la propia activación plaquetaria o la
exposición de componentes subendoteliales a distintos factores
de coagulación circulante, también promueve la activación de
la cascada de coagulación. El paso final de la cascada de
coagulación es la formación de fibrina, que actúa como puente
entre las plaquetas generando un trombo rígido que termina
ocluyendo el vaso sanguíneo. Esto genera distintos tipos de
eventos aterotrombóticos dependiendo de que en lecho
vascular está presente la placa ateroesclerótica:

 Arterias coronarias: IAM (puede ser con o sin elevación del segmento ST)
 Carótidas: ACV isquémico
 Arterias de miembros inferiores: enfermedad vascular periférica con posibilidad de necrosis de los miembros
inferiores
Para el tratamiento de los eventos trombóticos asociados a la placa ateroesclerótica serían útiles los antiplaquetarios
y los anticoagulantes. Al combinar los dos, hay riesgo de hemorragia. Con los fármacos que hay actualmente es difícil
diferenciar el mantenimiento de la hemostasia (defensa propia del organismo frente a posibles rupturas de vasos
sanguíneos) respecto del mecanismo fisiopatológico de trombosis. No es factible diferenciarlos, lo que hace que
cualquier agente antitrombótico no solo pueda prevenir la trombosis y tener un efecto favorable, sino que quita en
parte las defensas del organismo frente a un evento de sangrado y, por lo tanto, aumenta el riesgo de hemorragia.
Debemos balancear el efecto benéfico frente a la trombosis y el efecto adverso de la hemorragia para determinar si
la asociación es racional.

En esta primera patología ambos tipos de fármacos son efectivos porque participa tanto la activación de la cascada
de coagulación como la activación plaquetaria. Cuando se pone en la balanza y se los compara, los dos son más o
menos igual efectivos en la prevención de trombos. Sin embargo, los anticoagulantes acarrean un riesgo de
hemorragia mucho mayor que los antiplaquetarios. Por ello, el tratamiento convencional suele ser con
antiplaquetarios y, en algunas circunstancias, la combinación de dos antiplaquetarias. Se intenta evitar el uso de
anticoagulantes.

Tromboembolismo venoso

Se da por formación de trombos a nivel venoso, especialmente en miembros inferiores, en el torrente venoso a
nivel de miembros inferiores. Pueden generar
dos complicaciones:

 Trombosis venosa profunda con

síntomas periféricos como el
enrojecimiento, edema de pies. Es un
trastorno en cuanto a la calidad de
vida, pero no hay riesgo por si mismo
para el paciente.
 Tromboembolismo pulmonar: una
parte del trombo formado a nivel
venoso en los miembros inferiores se
desprende y viaja por circulación. Este
termina en la circulación arterial
pulmonar, en donde genera una
embolia pulmonar. En un porcentaje
significativo de pacientes puede ser un
cuadro fatal.

Mecanismo de formación de trombos a nivel venoso

No suele haber ruptura de la vena en estos casos y se da especialmente en los miembros inferiores porque en esa
zona el flujo sanguíneo venoso suele estar disminuido. Al haber relativamente riesgo de que exista éxtasis sanguínea,
los factores de coagulación están cercanos y por ello hay riesgo de que se active selectivamente la cascada de
coagulación sin colaboración de las plaquetas y se termine originando un trombo (malla de fibrina que termina
englobando partículas formes como GR, GB y plaquetas, pero sin participación activa de estas plaquetas en la
formación de trombos). Por este motivo, en este caso se utilizan agentes anticoagulantes.

A su vez, el paciente no suele tener un riesgo constante hacia el tromboembolismo venoso. En general, los
mecanismos por el cual se dan son los que se conocen como una triada:

 Situaciones que fomentan la éxtasis sanguínea

 Lesión vascular a nivel venoso
 Situaciones que favorezcan un estado de hipercoagulabilidad

Cuando se combinan los tres, aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso. Esto suele ocurrir en pacientes
hospitalizados cuando se someten a cirugías. Aumenta porque el paciente está postrado (éxtasis sanguínea) y se
somete a una cirugía que genera daño vascular (promueve el cuadro). Clave tener en cuenta que el
tromboembolismo venoso requiere de terapia anticoagulante centralizada en el período de tiempo en el que hay
aumento de riesgo de formación de trombos. El tipo de tratamiento depende también de cuál sea el riesgo asociado
a una determinada cirugía. No es igual un paciente que se somete a una cirugía ortopédica (alto riesgo) respecto de
otras menores, o pacientes internados que no van a ser sometidos a cirugías. Independientemente de eso, se
requiere de un tratamiento anticoagulante cuya extensión depende de cuánto tiempo permanece elevado el riesgo
de embolo o coagulo a nivel venoso.

Cardioembolismo

Es un mecanismo de formación de embolia cerebral secundaria a

la presencia de una fibrilación auricular. La fibrilación auricular
es un tipo de arritmia que se origina en la aurícula y se
caracteriza no solo por generación exagerada de impulsos a nivel
auricular, sino también por la pérdida de la función de bomba
por parte de la aurícula. Al perderse la capacidad de bomba, no
todos los músculos se contraen a la misma vez, con lo que se
genera cierta éxtasis sanguínea a nivel auricular. Se terminan
formando durante el período de fibrilación de la aurícula mini
trombos en las paredes de la aurícula. Es una arritmia media
paroxística, va y viene, hay momentos en los que la aurícula está
fibrilada y otros en donde se desfirbila y adquiere capacidad de
bomba. En los períodos en los que la aurícula está fibrilada se
van a formar trombos y en el momento en donde la aurícula
adquiere capacidad de bomba, los trombos salen a circulación y
a través de la arteria carótida llegan al cerebro generando una
isquemia por cardioembolismo.

En esta situación también se utilizan anticoagulantes por la éxtasis sanguínea. En este caso, la fibrilación auricular
será de por vida, por lo que el tratamiento anticoagulante también es de por vida o crónico.

Los antiarrítmicos actuales no tienen capacidad de mantener todo el tiempo la aurícula anticoagulada, por lo que
aparte necesitan asociar un anticoagulante.

Mecanismo de eventos trombóticos: activación plaquetaria

Cuando en el proceso de aterotrombosis se

produce la ruptura de la placa ateroesclerótica
quedan expuestos a las plaquetas componentes
subendoteliales como el colágeno y el factor
Von Willebrand que actúan sobre receptores
plaquetarias, generando un primer proceso de
activación plaquetaria, a través del cual la
plaqueta empieza a formar y libera diferentes
mediadores proagregantes (ADP, tromboxano
A2, serotonina). Estos agentes proagregantes
generan una cascada de activación de mayores
plaquetas y van a favorecer la expresión de la
glucoproteína 2b3a en la membrana
plaquetaria.

Entonces, el proceso de activación plaquetaria incluye:

 Un cambio de conformación de la plaqueta en donde emite pseudópodos para generar un tapón plaquetario
sobre la zona lesionada
 Generación y liberación de moléculas proagregantes
  En última instancia, la expresión de la gluprotenía 2b3a en la membrana plaquetaria (en una plaqueta
quiesciente está a nivel IC). Este receptor interactúa con la fibrina generando el puente entre las plaquetas
que le da rigidez al trombo (fibrina insoluble genera el trombo más rígido).

A su vez, debemos reconocer que participan diferentes mediadores, motivo por el cual cuando se usa un único
agente antiplaquetaria que bloquea un único agente, no se está afectando la activación plaquetaria mediada por
otras vía. La forma más efectiva, pero que más riesgo de hemorragia insume, sería bloquear la glicoproteína 2b3a
(bloquearía la activación plaquetaria inducida por cualquier agente proagregante).

Mecanismos de eventos trombóticos: formación de fibrina

 Componente inicial
 Amplificación (la plaqueta también
cumple un rol)
 Propagación

Interactúan muchos factores. Ej: factor 7A

interactúa con el factor tisular que se expone
en un fenómeno de aterotrombosis. En una
primera instancia puede generar trombina en
bajas cantidades. Luego, a través de la
amplificación y propagación se generan
cantidades importantes de fibrina.

Entre los principales factores de coagulación

encontramos 10A (forma el complejo de protrombinasa que suele tener Ca2+ e interactúa con factores de las
plaquetas; a través de ese complejo se produce la activación de protrombina en trombina), factor 2A o trombina (es
capaz de transformar fibrinógeno en fibrina soluble que por acción del factor 13 se genera en fibrina insoluble que
da rigidez).

No hay que saber toda la cascada de coagulación, solo reconocer los factores importantes: 10A y 2A (están en la fase
final de propagación de la cascada de coagulación, promoviendo la formación de fibrina).

La falta de alguno de los factores de coagulación expone al paciente a riesgo de hemorragia, por eso hay
enfermedades primarias hemorrágicas como la hemofilia A (falta el factor 8) o la B (falta el 9). Los otros son
importantes, pero no desde el punto de vista farmacológico
hasta el momento.

Mecanismos de eventos trombóticos: factores anticoagulantes

El organismo, además de tener factores de coagulación

tendientes a la formación de un trombo, también tiene
mecanismos que intentan frenar la cascada de coagulación para
que la respuesta hemostática no sea excesiva. La trombina, a
parte de fomentar la formación de fibrina, cuando es activada
por la trombomodulina es capaz de activar a la proteína C
(hepática). La proteína C activa combinada con la proteína S
inactivan a los factores 5 y 8 activados, de manera tal que frenan
toda la cascada de coagulación. Son los factores anticoagulantes
endógenos.

Mecanismos de eventos trombóticos: fibrinólisis

El organismo tiene mecanismos para frenar o limitar la formación de trombos por acción del sistema fibrinolítico
endógeno. Este consta del plasminógeno (proteína circulante). El plasminógeno puede ser activado por el TPA
(activador tisular de plasminógeno) que transforma el plasminógeno en plasmina. La plasmina puede producir la
ruptura de las cadenas de fibrina que están formando el coágulo o trombo.
En un paciente que tiene desarrollado un trombo que genera la oclusión vascular, administrar un antitrombótico
solo no es útil debido a que estos previenen la formación de trombos, pero no degradan trombos preformados. En
estos casos, una estrategia terapéutica
consiste en la administración de un
agente trombolítico. Los agentes
trombolíticos suelen ser activadores de
plasminógeno (se obtienen por
tecnología recombinante,
favorecen mayores niveles de plasmina
que logran la ruptura de trombo). La
plasmina no solo degrada la fibrina, sino
también otros factores de
coagulación. Se termina generando un
estado lítico en el paciente. Es un
paciente que estará expuesto a un riesgo
muy elevado de hemorragia, mucho
mayor que con antitrombóticos y antiplaquetarios. Por ello, el uso de fármacos fibrinolíticos está muy limitado (debe
haber buen balance entre el beneficio de romper el trombo y el riesgo que lleva el aumento de hemorragia).

Fármacos que afectan la hemostasia

 Antiplaquetarios
 Anticoagulantes (interfieren en la formación de fibrina)
 Fibrinolíticos
  Antifibrinolíticos (tienden a limitar los fármacos fibrinolíticos, pueden ser útiles para tratar hemorragias)

Agentes
antiplaquetarios

Hay distintas vías de activación plaquetaria, por lo que actualmente existen distintos agentes que actúan sobre
diferentes mediadores proagregantes. La más conocida es la aspirina que inhibe la COX1 a nivel plaquetaria, por lo
que inhibe la formación de tromboxano A2 (potente agente proagregante).

Hay otros que actúan inhibiendo al ADP a través de la inhibición del receptor plaquetaria P2I12 que cuando es
activado por ADP fomenta la activación plaquetaria y la expresión de la glucoproteína 2b3a. Ej: clopidogrel, prasugrel
y ticagrelol (actúa por mecanismo un tanto diferente).

Existen inhibidores de la
glucoproteína 2b3a. Inhiben la
interacción de la fibrina con este
receptor plaquetario. Ej:
abciximab, tirofiban y
eptifibatida. Tienen acción
antiplaquetaria mucho mayor
que la aspirina o los inhibidores
del ADP porque bloquean la
activación plaquetaria a través
de distintos mecanismos. Son de
uso limitado, a nivel
hospitalario. Ya que por su
mayor actividad antiplaquetaria,
insumen mayor riesgo de
hemorragia.

En los últimos tiempos

aparecieron inhibidores directos
de la trombina, que presentan también un uso muy acotado.
Existen múltiples mediadores proagregantes liberados por las plaquetas, no solo ADP y TXA2. Ej: serotonina,
trombina, adrenalina, entre otros.

Agentes antiplaquetarios: aspirina

La aspirina es un AINE inespecífico, por lo que inhibe a la COX1 y COX2. Inhibe la formación de tromboxanos,
prostaglandinas y prostaciclinas. Cuando nos limitamos a conocer cuál es la acción de la aspirina a nivel de la función
plaquetaria, vemos que existen dos mediadores que afectan la función plaquetaria mediados por la COX:

 Tromboxano A2: potente agregante plaquetaria

 Prostaciclina: es un potente antiagregante plaquetario, vasodilatador

Estos se forman por distintas rutas enzimáticas, en distintos componentes vasculares. El tromboxano A2 se genera
en la plaqueta a través de la COX1, mientras que la prostaciclina se genera en el endotelio a través de la COX1 y por
la COX2 en pacientes con enfermedades inflamatorias como puede ser la formación de la placa ateroesclerótica.

Con una aspirina en teoría inhibimos la producción de TXA2 y

de la prostaciclina. ¿Se pueden disociar estas acciones en
favor de una mayor producción de prostaciclina respecto al
tromboxano? La aspirina inhibe la COX de manera irreversible
(genera la acetilación de su sitio activo). Por este motivo,
restablecer la función de la COX lleva a la necesidad de
reemplazar la enzima inhibida por una enzima nueva, lo que
depende de la presencia de la maquinaria necesaria para la
síntesis. Una plaqueta carece de núcleo, con lo que carece de
capacidad de restablecer la COX a ese nivel. De esta forma, el
organismo debería reemplazar la plaqueta con la COX inhibida
por una plaqueta nueva sin inhibición de la COX (recambio
plaquetario). Esto lleva mucho más tiempo que restablecer a
nivel endotelial la capacidad de producir prostaglandinas (el
endotelio tiene nucleo, puede reemplazar la COX). Así, la
inhibición de la producción de prostaciclinas es mucho más
corta en el tiempo que la inhibición de la producción de TXA2 plaquetario. Esto permite que al utilizar dosis bajas se
pueda disociar la inhibición de la generación de TAX2 respecto de la inhibición de la generación de prostaciclinas. Ej:
la dosis convencional de 100mg de aspira logra una inhibición parcial de la COX tanto en la plaqueta como en el
endotelio, se inhibe parcialmente la producción de TAX2 y de PG. Al otro día, al dar la segunda dosis todavía la
producción de TXA2 sigue inhibida (la plaqueta no se reemplazó o lo hizo un pool muy pequeño), por lo que el efecto
de la segunda dosis se suma al de la primera. Sin embargo, a nivel de la prostaciclina no hay una inhibición previa
porque se reestableció la capacidad de producción, como que la inhibición que se logra es la misma el día 1 que el 2
porque entre los días se restablece el nivel inicial, pero la del tromboxano siempre se suma. Entonces, así se puede
disociar a través del uso de dosis bajas la inhibición de prostaciclinas de la de tromboxanos.

Se cree también que la aspirina presenta otros efectos que favorecen la prevención de tromboembolismo, el propio
efecto antiinflamatorio también podría colaborar.

Todo esto lleva a diferenciar la dosis de mantenimiento de la dosis de ataque. Generalmente, la inicio del
tratamiento se da dosis alta (375mg o 500mg) para tratar de inhibir toda la producción de TXA2, generando también
una inhibición importante en la producción de prostaciclinas. A la siguiente dosis, ya se da la dosis de
mantenimiento. La inhibición de la producción de TXA2 está mínimanete restablecida, pero la de prostaciclinas se
restablece casi en su totalidad.
Cuando tenemos tratamientos antiplaquetarios con mecanismos de acción irreversibles, la primera dosis con tal de
tener todas las plaquetas inhibidas es más alta que la de mantenimiento.

Hay un balance entre efectos trombóticos y

antitrombóticos asociados a la inhibición de la
COX. Un inhibidor de la COX2 inhibe
selectivamente la COX2 endotelial, inhibiendo la
producción de prostaciclinas y generando un
estado protrombótico ya que no se inhibe la
formación plaquetaria del tromboxano A2. Hay
un estado protrombótico especialmente en
pacientes que tienen un producción elevada de
tromboxano A2 (suelen ser pacientes con
cuadros inflamatorios como artritis reumatoidea
o ulcera intestinal). Ahí hay que usarlo durante
período corto de tiempo.

Actualmente es discutido cuál es el rol de la aspirina en la prevención primaria. En la prevención secundaria, por
ejemplo, en un paciente que tuvo IAM si se le administra.

 Prevención primaria: previene la aparición de un episodio cardiovascular, en este caso trombótico, y se

encuentra en riesgo de sufrir un primer evento.
 Prevención secundaria: se aplica a pacientes que tuvieron un evento cardiovascular previo y buscan evitar la
aparición de un segundo evento.

La utilidad de un antitrombótico depende de la relación entre beneficio y riesgo, siendo el principal riesgo las
hemorragias. El riesgo de hemorragia es similar entre las distintas poblaciones, es estable. Sin embargo, el beneficio
varía entre las distintas poblaciones. El riesgo es más alto en pacientes que ya tuvieron evento aterotrombótico
respecto a los que no lo tuvieron (pacientes con IAM, angina inestable, etc. Tienen mayor riesgo respecto de
aquellos pacientes que no tuvieron evento cardiovascular).

La población que conforma la prevención primaria es muy heterogenea. Puede haber pacientes con HTA y, por lo
tanto, no tienen tanto riesgo (si solo son hipertensos y no tienen problemas en las arterias carótidas, la probablidad
de que se produzca un evento aterotrombótico es bajo porque no tienen una placa ateroesclerótida). En esos
pacientes con HTA solo el beneficio es casi igual al riesgo, por lo que la aspirina no estaría indicada, el beneficio
clínico neto será nulo. En un paciente con angina estable, con placa ateroesclerótica a nivel coronaria, el riesgo de
sufrir un evento atoesclerótico será mayor, por lo que el beneficio del uso preventivo será mayor.

Las recomendaciones de prevención primaria van cambiando, pero las de secundaria están re claras.

Por el mecanismo de acción específico, la aspirina es el única AINE que tiene indicación antitrombótica. Lo importa
que tenga baja biodisponibilidad oral, ya que la aspirina comienza a actuar directamente en la circulación
presistémica (ejerce acción porque ya se encuentra con las plaquetas).
Si bien se usa una dosis baja, sigue habiendo riesgo de toxicidad gastrointestinal con riesgo de úlcera (es menor,
pero sigue estando). La contraindicación de la administración de AINEs con antihipertensivos, que lleva a la
reducción de la eficacia o un efecto deleterio cuando se los combina con IECA o antagonistas de receptores de
angiotensina, refiere a dosis antiinflamatorias de los AINEs. En estas dosis no hay interacción o es despreciable
respecto al beneficio de su combinación. Hay que recordar que vemos la farmacología por separado, pero
generalmente los factores de riesgo se combinan y que un paciente con IAM sea hipertenso y reciba tratamiento
antihipertensivo.

¿La aspirina es un
antiplaquetario activo en todos
los pacientes? Existe un
fenómeno conocido como “falla
al tratamiento con aspirina” ya
que no todos los pacientes
responden, un 35% tiene falta de
respuesta con la problemática de
que actualmente no hay
marcadores de actividad
plaquetaria que permitan
predecir de manera fidedigna si
el paciente responde o no al
tratamiento con aspirina.

Se han planteado diferentes mecanismos:

 Dosis inadecuada (es raro porque actúa a nivel presistémico)

 Aumento en la renovación plaquetaria: hay pacientes, por ejemplo, diabéticos que tienen mayor renovación
plaquetaria. Por ello, quizás requieran una dosis mayor. Se postula que podrían beneficiarse de
formulaciones de prolongación prolongada de aspirina
 Fuentes extraplaquetarias de producción de tromboxano (monocitos, macrófagos) de COX2 que en una dosis
baja quizás no está tan inhibida, además estos tienen núcleo, por lo tanto, capacidad de renovación
 Polimorfismos genéticos
 Interacción con AINEs: combinar dos AINEs no sería racional, pero el paciente puede tomar aspirina como
cardioprotectora y tome un AINE para apalear un dolor (ej: cefalea, cuadros inflamatorios, etc.). Esta
interacción es tiempo dependiente.
Cuando se combina aspirina con ibuprofeno, ambos actúan sobre el mismo sitio, interfiriendo con un residuo
de Ser en la COX. El ibuprofeno actúa de forma reversible, mientras que la aspirina lo hace de manera
irreversible.
La interacción se daría si se administra primero ibuprofeno y después aspirina. El ibuprofeno tiene vida
media más larga, llega en altas concentraciones al sitio de itneracción y previene que la aspirina puede
inhibirlo o acetilarlo de forma irreversible. La aspirina se va a terminar metabolizando (tiene metabolismo
rápido en acetilsalicílico).
Si por el contrario se da primera aspirina, esta acetila la COX. Si luego se administra el ibuprofeno, ya no
interfiere.

Interacción aspirina + AINE

Se muestra inhibición de la agregación plaquetaria con

 Aspirina
 Aspirina primero y luego AINE: se mantiene la inhibición
 AINE primero y luego aspirina: hay una disminución de la inhibición de la
agregación plaquetaria

El riesgo de interacción depende de cómo se fueron dando las dos medicaciones.

Contrindicaciones aspirina

Absolutas

 Úlcera gástrica
 Hipersensibilidad
 Trombocitopenia (reducción brusca del nivel de plaquetas)

Relativas

 Pacientes con antecedentes de úlceras

 Pacientes con trastornos de sangrado
 Tratamiento con warfarina (combinación de anticoagulantes y antiplaquetarias trae aparejado gran riesgo de
hemorragia, se quitan las dos defensas hemostáticas).

Alternativa en pacientes resistentes o con contraindicación a la terapia antiplaquetaria con aspirina

No hay test para predecir la resistencia.

Agentes antiplaquetarias: antagonismo del receptor a ADP

El ADP tiene dos receptores. El receptor más importante en la

fisiología plaquetaria es el receptor P2Y12. Su activación lleva a la
agregación plaquetaria sostenida. Las tienopiridinas en general son
profármacos que se transforman en metabolitos activos y terminan
inhibiendo de manera irreversible al receptor P2Y12.

Por otro lado, el ticagrelol forma parte del mismo grupo, pero tiene
un mecanismo diferente. Es reversible y actuaría interfiriendo la
cascada de señalización en un sitio diferente, no a nivel del
receptor.

Dentro del grupo estaba la ticlopidina. Probablemente ni siquiera

esté disponible porque si bien era efectiva como antiplaquetario,
siempre se asoció a trastornos hematológicos que llevaron a su
discontinuación (púrpura citopénica, agranulocitosis, etc). Eran eventos hiatrogénicos que ponían en compromiso la
vida del paciente.

El clopidogrel, prasugrel y ticagrelol no están asocaidos a esas complicaciones hematológicas.

Clopidogrel

Inhibe el receptor P2Y12. Al inhibirlo, bloquea la

expresión de la glucoproteína 2b3a. La inhibición la
realiza a través de un mecanismo diferente que la
aspirina. La combinación de clopidogrel con aspirina
lleva a un efecto potenciado con una mayor inhibición
de la expresión de la glucoproteína 2b3a.

Hay mucha variabilidad a la respuesta con clopidogrel,

especialmente debido a sus características
farmacocinéticas. Además, hay otros mecanismos
como factores relacionados con plaquetas y factores
genéticos (es muy importante el polimorfismo en el
CYP2C19).

Se ve la agregación plaquetaria inducida por 5um agregado de ADP.

Es sumamente amplia la diferencia, lo que demuestra que hay
mucha variabilidad en la respuesta de ADP. Muchos responden bien
(los que están bajos a la izquierda, tras el tratamiento es poca la actividad plaquetaria inducida por ADP) y otros
tienen baja respuesta (mantienen alta agregación plaquetaria, pese a recibir el tratamiento)

El clopidogrel es un profármaco que requiere

dos pasos metabólicos para generar el
metabolito activo. En estos dos pasos, está
muy involucrado el sistema de oxidasas
múltiples, especialmente el CYP2C19 en el
primer paso y el CYP3A4 y CYP2C19 en el
segundo paso. Así, cualquier inhibidor de estos
citocromos o cualquier polimorfismo que
exista en estos, reduce la conversión al
metabolito activo y hay una respuesta
antiplaquetaria menor a la esperada.

El clopidogrel no se transforma 100% en el metabolito activo, aún teniendo actividad enzimática normal, sino que
tiene dos rutas metabólicas en paralelo. En un
paciente normal, el 15% del clopidogrel se
transforma en un metabolito activo, mientras que
el 85% restante se convertiría por esterasas en
metabolitos inactivos. Esto es un problema, ya que
si hay una inhibición del citocromo o un paciente
tiene una enzima aberrante, el % de transformación
hacia la conformación de metabolito activo será
menor y habrá mayor conversión hacia el
metabolito inactivo (pasa a ser ponele 95 a 5). Hay
menor respuesta antiplaquetaria. Esto es muy
complicado porque la actividad enzimática del
sistema de oxidasas múltiples es muy variable y
dependiente de la presencia de otros fármacos o
polimorfismos genéticos. Esto explica por qué hay
tanta variabilidad interindividual.

Se está tratando de realizar test farmacogenéticos en la individualización farmacogenética.

Cualquier inhibidor del CYP2C19 o CYP3A4 interfiere en la

actividad farmacológica del clopidogrel. Se vieron que hay
muchos inhibdores de la bomba de protones (omeprazol)
que pueden inhibir el CYP2C19. Lo mismo sucede con
inhibidores de bloqueantes calcicos para el CYP3A4.
Reducen la eficacia y hay mayor agregación plaquetaria
inducida por ADP en estos pacientes que toman
clopidogrel. Tienen más efectos aterotrombóticos por
menor efecto antiplaquetario.

Agentes antiplaquetarios: prasugrel

El prasugrel no tiene una segunda vía de metabolización,

sino que requiere de un único paso mediado por
citocromo para generar el metabolito activo que actúa de
manera irreversible.

La acción es más rápida (ventaja) con prasugrel que con el

clopidogrel, es clave considerarlo para evento
aterotrombótico agudo. Está involucrado también el CYP2C19. Como actúa de manera irreversible, es clave que
llegue el metabolito activo a circulación, quizás no importa tanto que no llegue con niveles altos. El metabolito activo
que llega a circulación termina inhibendo a las plaquetas. Si hay polimorfismo con el CYP2C9 y el paciente es un
metabolizador lento del CYP2C19, va a tardar más tiempo en metabolizarlo, pero lo va a transformar (también
existen vías metabólicas alternativas que puede compensar) y no importa tanto cuánto va a tardar en transformarse,
sino que llegue a transformarse e inhiba la trombosis. No es relevante en este caso la existencia de metabolizador
lento o interacciones a ese nivel (salvo que lo requiera para un evento agudo).

Estudio clínico en el que se vio que en pacientes que ya tuvieron IAM o síndrome coronario agudo previo y recibían
prasugrel tenían menos tasa de evento primario (muerte cardiovascular, IAM no fatal, ACV no fatal). Previene más
los eventos trombóticos que el cropidogrel.

Sin embargo, genera mayor riesgo de hemorragias graves. Para decidir si se lo administra se calcula el beneficio
clínico neto en donde se realiza la sumatoria de los eventos y se ve que impacta más la prevención de los eventos
isquémicos por sobre el mayor riesgo de los eventos de hemorragia: hay beneficio clínico neto. Es una alternativa
superadora.

Se encontró en los estuios clínicos mayor riesgo de cáncer de tipo sólidos.

Nuevos antiplaquetarios: ticagrelor

Actúa de manera reversible y en un sitio diferente al prasugrel y clopidogrel. Requiere administraciones y buena
adherencia al tratamiento. Se vio que, al igual que con el prasugrel, hay menos riesgo que eventos cardiovasculares y
un poco más de riesgo de hemorragia, pero tampoco significativo.

Efectos adversos

Clopidogrel

 Diarrea
 Rash cutáneo

Ticagrelor

Se suman algunos más porque el

tratamiento aumenta los niveles de
adenosina. No porque se convierta a
adenosina, sino porque inhibe un
transportador de adenosina que lleva al
aumento de los niveles circulantes. Si bien la
adenosina tiene efectos beneficiosos
(contribuye en la inhibición plaquetaria),
explica otros efectos adversos:

 Asistolia (bradicardia o pausas

ventriculares, el ventrículo no late).
Se da en pacientes predispuestos
 Disnea
 Broncoespasmos
 Ansiedad
 Agitación
 Vasodilatación (beneficiosa)

Agentes antiplaquetarios: combinación aspirina + clopidogrel

La aspirina es el antiplaquetario más usado, en pacientes en donde está contraindicada se puede usar una
tienopiridina (generalmente por hipersensibilidad).

La combinación es útil debido a que estamos inhibiendo la agregación plaquetaria a través de dos mecanismos
diferentes. En ciertos pacientes, está indicada la terapia antiplaquetaria dual, especialmente cerca de un síndrome
coronario agudo. Pacientes que tuvieron sindrome coronario agudo están muy expuestos a tener un reinfarto o a
requerir revascularización. Para prevenir el
reinfarto al principio o justo después del
sindrome coronario agudo se hace una
terapia antiplaquetaria dual (suele durar
entre 6 a 12 meses). Después se retira uno,
porque baja el riesgo de tener reinfarto a
medida que nos alejamos del primer
sindrome coronario agudo. Esos pacientes
tienen riesgo muy alto de aterotrombosis
durante el primer año de tratamiento.

Agentes anticoagulantes parenterales y

orales

 Anticoagulantes parenterales: heparinas no fraccionadas

o de bajo peso molecular y fondaparinux (nunca tuvo
gran uso), irudina (inhibe directamente la trombina esta
última)
 Anticoagulantes orales: warfarina y nuevos
anticoagulentes

Agentes anticoagulantes parenterales: heparinas

Son glucosaminoglucanos que están formados por

distintos restos y que tienen en su composición un
pentasacárido. El pentasacárido interactúa con la
antitrombina III, la cual es una enzima endógena que
degrada al factor 2A y 10A. Normalmente, si no hay
heparina en el medio, la degradación es súmamente lenta. La unión de la heparina a la antitrombina III por el
pentasacárido acelera la degradación del factor 2A y 10A hasta mil veces.

Hay cierta diferencia en el mecanismo de aceleración de la degradación de estos

factores:

 2A: la heparina no solo debe unirse a través del pentasacárido a la

antitrombina III, sino que debe tener una cadena de glucosaminoglucanos
suficientemente larga para unirse al factor 2A
 10A: no es necesaria la unión de la heparina al factor 10A, alcanzaría solo con
el pentasacárido o algunos restos de azúcares más.

Los anticoagulantes indirectos son aquellos que actúan por mecanismos mediados
por la antitrombina III.
Las heparinas de bajo peso molecular, dentro de las
cuales la más conocida es la enoxaparina, son productos
obtenidos a través de la despolimerización de la heparina
no fraccionada. Hay distintos mecanismos de
despolimerización: química, enzimática o física. En su
obtención, se esncinde a través de distintos mecanismos
las cadenas de GAGs para obtener cadenas más cortas.

 Una heparina fraccionada no contiene una única

cadena similar con una misma longitud, sino una
mezcla de cadenas de diferentes longitudes,
todas con una longitud suficientemente larga
para unirse al factor 2A.

Las heparinas no fraccionadas tienen mal perfil farmacocinético, mucha variabilidad de respuesta, más efectos
adversos. Se buscó obtener heparinas fraccionadas con mejores perfiles. Dentro de las mezclas de heparinas de bajo
PM tenemos algunas cortas que solo tienen capacidad de unirse al factor 10A, pero también otras que son lo
suficientemente largas para inhibir al factor 2A.

Las heparinas de bajo PM

difieren en el peso molecular
promedio (hay una mezcla de
cadenas de distintos tamaños) y
en su relación anti 10A, anti 2A.
Cuanto mayor es el PM
promedio, tienen mayor
cantidad de cadenas
suficientemente largas para
unirse al factor 2A, por lo que la
relación anti 10A/anti2A será
menor.

La que más se usa es

enoxaparina.

El menos relevante de todos los problemas es la diferencia de relación anti XA-antiIIA. Desde el punto de vista de
eficacia y riesgo de hemorragia es más o menos igual.

El gran problema de las heparinas no fraccionadas surgen por su farmacocinética.

 Las heparinas no fraccionadas tienen

muy baja biodisponibilidad pese a
administrarse por vía subcutanea (20%)
porque al tener cadenas muy largas
interactuan con receptores endoteliales
que la captan y la degradan. Al reducir
el tamaño de estas cadenas, se mejora
mucho la biodisponibilidad por vía
subcutanea ya que no interactuan con
los receptores endoteliales y no son
degradadas. Ventaja de las heparinas
fraccionadas respecto a las no
fraccionadas.
  La vida media de las heparinas no fraccionadas es muy corta, ya que lo que llega a circulación o se administre
por vía IV también interactúa con receptores endoteliales que la pueden captar y degradar. En el caso de las
heparinas no fraccionadas, suelen tener eliminación endotelial y renal sumamente rápida, por lo que tienen
vida media corto y es difícil un tratamiento crónico. Las heparinas de bajo peso molecular, al no
interaccionar con endotelio, se eliminan selectivamente por vía renal. Desventaja: ajustar la dosis en
pacientes con disfunción renal, pero tiene eliminación más predecible, vida media mayor que permite única
administración diaria.
 Las heparinas no fraccionadas tienen respuesta anticoagulante muy poco predecible. Esta se produce
porque al administrar heparina no fraccionada por vía IM se busca que interactue con la antitrombina III. El
problema es que no solo interactúa con la antitrombina II, sino que también se une a plaquetas. De esta
forma, las proteínas circulantes y las plaquetas actúan como agentes secuestrantes de la heparina no
fraccionada y reducen su interacción con la antitrombina III. La cantidad de estas proteínas secuestrantes
varía de paciente en paciente, con lo cual la dosis necesaria para generar una determinada inhibición de la
antitrombina III depende de cuánto deje libre las proteínas secuestrantes. Esto lleva a que al inicio del
tratamiento se deba medir la actividad anticoagulante de la heparina no fraccionada con el KPTT (tiempo
parcial de tromboplasmina activida). Esto no ocurre con las heparinas de bajo PM porque no tienen
interacción con proteínas secuestrantes, entonces, todo lo que se administra está disponible para inhibir la
antitrombina III. La dosis de la heparina de bajo PM se calcula en cuanto al peso del paciente y se ajusta
según función renal, obesidad, etc.
 Las heparinas no fraccionadas, si bien son fármacos seguros en la mayoría de las poblaciones, pueden
generar reacciones inmunogénicas que se evidencia como HIT (trombocitopenia inducida por heparina). La
HIT se da porque la heparina de alto PM, conjuntamente con el receptor plaquetario, puede actuar como
hapteno y favorecer que el organismo desarrolle anticuerpos HIT que terminan generando una reacción
inmunológica y de destrucción plaquetaria. Liberamos todo el contenido de las plaquetas y se genera una
coagulación intravascular diseminada, con riesgo de muerte del paciente. Las heparinas de bajo PM como
tienen una cadena menor, tienen menos riesgo de inducir HIT (no es que está completamente ausente, sigue
habiendo cierto riesgo). Se debe tener en cuenta porque si el paciente está tratado con heparina no
fraccionada y desarrolla un evento de HIT, se debe seguir el tratamiento anticoagulante. En ese caso,
habiendo otros anticoagulantes que carecen de riesgo de HIT, se debería pasar a uno de esos otros y no a
una heparina de bajo PM.

Agentes anticoagulantes parenterales: fondaparinux (ARIXTRA)

El fondaparinux es un fármaco sintético de un pentasacárido ideal. Este acelera selectivamente la degradación del
factor XA, sin interferir en la del factor IIA, debido a que es un pentasacárido exacto.

No es de origen biológico y no tiene riesgo de HIT porque la cadena es tan corta que no interactúa con receptores
plaquetarias y etc.

Agentes anticoagulantes parenterales: warfarina y

acenocumarol
Los factores II, VII, IX y X se generan a nivel hepático y
requieren de una gamma carboxilación para tener
actividad anticoagulante. Sin la gamma carboxilación,
estos factores que se van a liberar a circulación,
cuando se activan no sirven para nada.

El proceso de gamma carboxilación se produce por

medio de una gamma carboxilasa que requiere como
cofactor vitamina K reducida. Cuando se genera el
factor de coagulación, la vitamina K reducida se
transforma en el epóxido de vitamina K (vitamina K
oxidada). Este no sirve para continuar actuando como
cofactor. Por ello, el organismo tiene reductasas del
epóxido de vitamina K para restablecer el pool de
vitamina K reducida.

Aparte de estos factores, también requieren del

proceso de gamma carboxilación la proteína C y la
proteína S (factores de tipo anticoagulantes).

La warfarina o el acenocumarol inhiben a la vitamina K

epóxido reductasa. Al inhibir dicha reacción, se inhibe
la restitulación de vitamina K reducida, por lo que el
hígado pierde rápidamente la capacidad de generar
factores de coagulación activos. Mucha de la
farmacología de la warfarina y acenocumarol se
explican por el mecanismo de acción.

La warfarina y el acenocumarol no tienen un rápido

inicio de acción, ya que hay que esperar a que al inicio
del tratamiento hay que esperar que depleten los
niveles de los factores de coagulación activos que ya
estaban en circulación (el pool de vitamina K reducida
se acaba muy rápida). Se inhibe la síntesis de los
factores, hasta que los factores circulantes no se
eliminan, no hay actividad anticoagulante completa.

Tampoco es lógica la administración de dosis de carga

o aplicación parenteral para acelerar el inicio de acción. Esto sería útil si el delay estuviese dado por una razón
farmacocinética, acá está dado por un mecanismo farmacodinámico. No se encuentran formulaciones parenterales
de los anticoagulantes orales.

Podemos ver cómo decae la actividad plasmática de diferentes actores tras el inicio de tratamiento con
anticoagulantes orales (factor VIII, proteína C, factor IX, factor X y protrombina). En los primeros días de administrar
el paciente estará en un estadio procoagulado (entre de los factores la proteína C se elimina más rápido de
circulación que la protrombina o el factor X que
son los dos más importantes). Esto es
especialmente cierto si tiene deficiencia genética
de proteína C. Estos pacientes tienen riesgos de
tener trombosis en vasos pequeños (cutanea,
trombosis en el TGI con necrosis cutanea que se
ve a nivel de la piel). Lleva a que un paciente que
inicia tratamiento con warfarina se realiza una
terapia puente. Se comienza con un
anticoagulante parenteral + warfarina o
acenocumarol y, en el momento en donde las pruebas de coagulación demuestran que se está dentro del rango
terapéutico de actividad anticoagulante, se saca el anticoagulante parenteral. Esto acelera el inicio de acción porque
depende más de la heparina, más que de la warfarina o acenocumarol, y previene la necrosis cutanea o en el TGI que
suele ser una complicación, especialmente en pacientes con deficiencia de proteína C.

Limitación de la warfarina: lento inicio de acción, existencia de primer estadio procoagulante más que
anticoagulante. Estos son fáciles de compensar. Sin embargo, tiene un problema muy importante, presenta un índice
terapéutico muy estrecho. Una acción exagerada genera riesgo de sangrado, mientras que una menor acción
provoca riesgo de trombosis. El gran problema es que los anticoagulantes orales presentan alta variabilidad tanto
interindividual como intraindividual. La inter afecta encontrar la dosis ideal para el paciente al inicio del tratamiento.
Si solo tuviera variabilidad inter, se encuentra la dosis y el paciente puede hacer el tratamiento con la misma dosis.
Sin embargo, a lo largo del tratamiento hay que ir cambiando la dosis, lo que refiere a la variabilidad intraindividual.

Es muy importante el monitoreo de la actividad anticoagulante. Se lo

realiza a partir del INR (razón internacional normalizada). Esto mide el
tiempo de protrombina del paciente dividido el tiempo protrombina
normal, todo elevado a la S (índice de sensibilidad internacional). El INR
permite saber si el paciente está bien anticoagulado o no.

Podemos ver cómo cambian los eventos

isquémicos y de sangrado según INR. Si es
menor a 2 hay más riesgo de eventos
isquémicos, porque el tiempo protrombina del
paciente se parece al normal y la actividad
anticoagulante de la warfarina está siendo
baja. Entre dos y 3 hay bajo riesgo de índices
isquémicos y bajo riesgo de sangrado mayor,
en este rango tenemos buena actividad
anticoagulante con bajo riesgo hemorrágico.
Por encima de 3,4 se ve un incremento en
cuanto al riesgo de sangrado que es cada vez
mayor a medida que nos alejamos de 3.

Para la mayoría de las indicaciones que tiene la warfarina (fibrilación auricular y otros sindromes adicionales) el
rango terapéutico es entre 2 y 3. El problema es que a largo plazo hacer que el INR se mantenga constante en ese
rango acotado es muy complicado.

Al principio es complicado encontrar la dosis por la variabilidad interindividual. Existen dos polimorfismos que
contribuyen mucho a la variación entre los distintos pacientes: polimorfismo en CYP2C9 o en la vitamina K epoxido
reductasa. El gran problema es que constantemente hay que ajustar la dosis y medir el INR. Un paciente tratado con
estos fármacos debe medirse todos los meses el INR. El médico según el resultado baja, sube o mantiene la dosis.
Varía en el tiempo porque varía la ingesta de vitamina K. El efecto anticoagulante depende de cuánta vitamina K
recibe el paciente. La vitamina K reducida puede provenir del alimento, formación intestinal por parte de bacterias,
etc. En la medida que se modifique la suplementación de vitamina K se modifica
la respuesta y eso modifica la dosis. Por ello, para pacientes tratados con
anticoagulantes orales se debe intentar mantener constante el ingreso de
vitamina K de la alimentación (vemos alimentos que contienen cantidades altas
de vitamina K, se recomienda que no lo coman o coman poco).
Independientemente de esto, siempre un paciente tratado con estos
anticoagulantes orales debe saber que tiene que moderar la ingesta de los
alimentos con alto contenido de vitamina K y mantener siempre constante su
ingestina (en la medida que el ingreso sea constante, será más estable la respuesta al anticoagulante oral en el
tiempo).

Muchos suplementos nutricionales tienen vitamina k en su composición, el paciente debe chequear y es

recomendable que no tome suplementos nutricionales con vitamina k.

Otra fuente de vitamina K es la

producida por bacterias intestinales, por
lo que si el paciente realiza un
tratamiento con ATB puede tener un
cambio en el aporte de vitamina K
internatinal.

La warfarina y el acenocumarol están

inmersas de interacciones
farmacológicas debido a que ambos son
mezclas racémicas. La warfarina es una
mezcla racémica del estereoisómero S y
R. El S es 4 veces más potente que el R y
se metaboliza por el CYP2C9, al hacerlo,
cualquier inhibidor de ese citocromo
(amiodarona se usa como antiarrítmico
en pacientes con fibrilación auricular,
fluoxetina, fluoxamina, metronidazol,
etc.). Eso lleva a un aumento de los
niveles plasmáticos del isómero S y
como este es el más potente, pueden
tener riesgo importante en generar
efecto anticoagulante exagerado. Los
inductores tienen el efecto contrario,
bajan el INR y el paciente está expuesto
a mayor riesgo de trombosis. El isómero
R se metaboliza a través del CYP3A4,
1A2 y CYP2C19 con lo cual está inmerso
de muchas interacciones, pero son
menos relevantes desde el punto de
vista clínico porque el R es el
estereoisómero menos potente y porque si se inhibe el CYP3A4 podría llegar a haber cierta conversión de la
warfarina por los otros que compensan.

Para detectar las interacciones existe un chequeador de interacciones. Ej: la warfarina interacciona con el
fenofibrato por un sinergismo farmacodinámico especialmente.

Agentes anticoagulantes orales: riesgo de sangrado

Es importante tener un antidoto, el INR puede irse muy por encima y el paciente estar expuesto a un alto riesgo de
sangrado o presenta sangrado a raíz del uso del anticoagulante oral. El tratamiento tiene diferentes estrategias
dependiendo de cuán alto esté el INR o de si hay sangrado que amenace la vida:

 INR menor de 5 sin sangrado que amenace la vida: alcanza con suspender el anticoagulante oral, medir el
INR y restablecer una vez que el INR esté en el rango con una dosis ajustada
 INR por encima de 5: se suspende el anticoagulante y se da vitamina K oral (se da en una dosis baja cuando
el INR está entre 5 y 9 y en una dosis alta cuando está entre 9 y 20).
 INR mayor a 20 o hay sangrado que amenaza la vida del paciente: la vitamina K no es un antídoto rápido
porque permite que el hígado vuelva a generar factores de coagulación, lo que toma un tiempo. En ese caso
se administra plasma fresco congelado enriquecido con factores de coagulación, es un aporte inmediato.
Nuevos anticoagulantes

El gran problema con la warfarina es el inicio de acción lento, respuesta impredecible, mucho riesgo de
interacciones, entre otras. Esto hace a la necesidad de encontrar un nuevo anticoagulante que se acerque a un
anticoagulante oral ideal.

Características del anticoagulante oral ideal:

 Buena biodisponibilidad
 Sin interacción con drogas o comidas
 Rápido comienzo de acción
 Respuesta predecible (no requiere monitoreo)
 Disponibilidad de un antídoto
 Costo razonable
 Mecanismo que aseguren buena compliance del tratamiento

Dentro de los nuevos

anticoagulantes orales
encontramos dabigatrán,
apixabán, edoxabán y
ravoroxabán. El dabigatrán es un
inhibidr directo de la trombina, no
actúa por antitrombina III, sino
que inhiben directamente al
factor de coagulación. Por otra
parte, los que termina en xabán
son inhibidores directos del factor
XA.

Estos fármacos van a tener inicio de acción rápido porque actuan inhibiendo directamente al factor de coagulación,
tampoco dependen de la ingesta de vitamina K (ventajas de los nuevos anticoagulantes). Esto último hace que no
requieran monitoreo constante a lo largo del tiempo.

El dabigatrán es un profármaco, por hidrolisis libera rápidamente la molécula de dabigatrán que es la que inhibe al
factor IIA. Este no tiene metabolismo hepático, sino que su eliminación es principalmente renal (80%) y no hay
efecto de la ingesta de comida sobre el perfil farmacocinético. Sin embargo, si el paciente toma inhibidores de la
bomba de protones o antagonistas de la histamina 2, hay por un cambio en el pH gástrico una disminución de la
biodisponibilidad. Además, genera dispepsia (sensación de malestar gástrico), no es grave, pero puede generar falta
de adherencia al tratamiento.

Todos los nuevos anticoagulantes tienen una vida media corta con respecto a la warfarina. Estos no tienen mayores
incovenientes si el paciente se olvida de tomar una dosis. Sin embargo, en los nuevos anticoagulantes hay riesgo
considerable si el paciente se olvida alguna toma (el nivel baja tanto que está expuesto a riesgo de trombosis). Para
que estos fármacos sean efectivos, se requiera buena adherencia al tratamiento (principal limitación de estos
fármacos).

El dabigatrán pese a no tener metabolismo hepático, tienen una absorción regulada por la glucoproteína P (tiene
interacciones con inhibidores o inductores de la glucoproteína P).
El apixabán, edoxabán y rivaroxabán son todos fármacos de acción directa que se eliminan principalmente a nivel
hepático por acción de difernetes citrocromos (CYP3A4 participa especialmente en el rivaroxabán) y son afines a la
glucoproteína P
(tienen interacciones
por inhibidores o
inductores de
CYP3A4 y
glucoproteína P).

El rivaroxabán
aumenta su
absorción cuando se
da con alimentos, es
recomendable que se
tome con comidas.
No tiene problemas
de tolerabilidad
gastrointestinal como
el dabigatrán.

Cuando se compara la eficacia de la warfarina o el

acenocumarol con los nuevos anticoagulantes hay o mayor
protección o menor riesgo de hemorragia. Recordar que en
estudios clínicos los pacientes están hipercontrolados (se
les recuerda tomar la medicación, se asegura adherencia),
cuando eso se vuelca a la vida real comienzan los
problemas de adherencia, por lo que en la vida real
probablemente no de tan bien.

Se deben tener en cuenta interacciones, no es una ventaja

de los nuevos.

Hay guías que resumen las distintas interacciones. Hay interacciones con distintos grupos de fármacos,
especialmente con los antifúngicos azolicos (elevación de los niveles plasmáticos de cualquier anticoagulante).

El dabigatrán no está indicado en pacientes mayores de 80 años porque están expuestos a mayor riesgo de
hemorragias severas. En el caso de la función renal, es más importante por el dabigatrán porque es el que más se
elimina por vía renal, está contraindicado en pacientes con Clcr menor a 30ml/min. En pacientes con moderada hay
que bajar la dosificación.

Los nuevos tenían el problema de la falta de antídoto. El médico tenía temor de administrarlos porque en caso de
desarrollar una hemorragia grave, no había forma de revertirlo. El concetrado de factores de coagulación puede no
ser tan útil porque estos actúan degradando factores de coagulación. Uno de los nuevos antídotos es el
idarucizumab (dominio Fab de un Ac monoclonal, se une específicamente al dabigatrán y elimina el que está en
exceso). Para los antiXA se buscó un factor XA incompleto que es capaz de unirse al nuevo anticoagulante oral, pero
sin actividad biológica (andexanet alfa).

Combinación de agentes antiplaquetarias + anticoagulantes: racionalidad

Es complicado combinarlos porque hay mucho riesgo de hemorragia, por eso generalmente se trata con uno u otro.
Sin embargo, si un paciente tiene IAM y se inicia tratamiento antiplaquetario con aspirina se está inhibiendo un
factor de riesgo para el reinfarto, pero no así la coagulación. Dejar libre la cascada de coagulación implica riesgo
adicional.
Un estudio clínico evaluó si era factible combinar el rivaroxaban en una dosis muy baja en combinación con ácido
acetilsalicílico. Encontraron que los pacientes que combinaban tenían menos riesgo de eventos CV respecto a los que
tomaban uno de los dos solos. Actualmente se empezó a recomendar la combinación de rivaroxaban + aspirina,
siempre en dosis bajas, porque se vio que tiene capacidad de prevenir eventos CV, mayor riesgo de sangrado
(cuando se evalua el beneficio clínico neto da positivo, así que se usa en mayor medida actualmente).