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Evaluación de pruebas hepáticas

anormales
Tinsay A. Woreta, Doctor en Medicina, Saleh A. Alqahtani, Doctor en Medicina*.

PALABRAS CLAVE
● Aminotransferasas ● Fosfatasa alcalina ● Lesión hepatocelular ● Colestasis
● Metabolismo de la bilirrubina

PUNTOS CLAVE
● Las aminotransferasas séricas son marcadores sensibles de lesión hepatocelular.
● La evaluación del patrón y el grado de elevación de las aminotransferasas puede
ayudar a sugerir la causa de la lesión hepática.
● La elevación de la fosfatasa alcalina sérica se produce como consecuencia de la
colestasis, que puede deberse a causas intrahepáticas, obstrucción extrahepática o
trastornos infiltrativos del hígado.
● La hiperbilirrubinemia puede producirse como resultado de lesiones hepatocelulares y
colestásicas.
● La albúmina y el tiempo de protrombina son verdaderos marcadores de la función
sintética hepática.

INTRODUCCIÓN

El uso de pruebas bioquímicas séricas desempeña un papel importante en el

diagnóstico y tratamiento de las enfermedades hepáticas. El uso rutinario de estas
pruebas ha llevado a una mayor detección de enfermedades hepáticas en pacientes
asintomáticos, proporcionando a menudo la primera pista de la presencia de
patología hepática. Estas pruebas de laboratorio, junto con una anamnesis
cuidadosa, una exploración física y pruebas de imagen, pueden ayudar a los
médicos a determinar la causa de la enfermedad hepática en la mayoría de los
casos.
El término "pruebas de función hepática" se utiliza habitualmente para referirse a
una combinación de pruebas bioquímicas hepáticas, incluidas las aminotransferasas
séricas, la fosfatasa alcalina (PA) y la bilirrubina. Se tr ata de una denominación
errónea, ya que las aminotransferasas y la PA son marcadores de la lesión
hepatocitaria y no reflejan la función sintética del hígado. Tradicionalmente, la lesión
hepática se ha caracterizado como principalmente hepatocelular frente a colestásica
en función del grado de elevación de las aminotransferasas en comparación con la
PA (Tabla 1). Aunque tal distinción puede ayudar a dirigir la evaluación inicial, a
menudo se produce un solapamiento significativo en la presentación de diversas
hepatopatías, que suelen tener un patrón mixto.1 Es

División de Gastroenterología y Hepatología, The Johns Hopkins Hospital, 1830 East Monu-
ment Street, Suite 428, Baltimore, MD 21287, EE.UU.
* Autor correspondiente.
Dirección de correo electrónico: salqaht1@jhmi.edu

Med Clin N Am 98 (2014) 1-16

http://dx.doi.org/10.1016/j.mcna.2013.09.005 medical.theclinics.com
0025-7125/14/$ - see front matter © 2014 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
2 Woreta y Alqahtani

Cuadro 1
Categorización de las enfermedades hepáticas según el patrón de elevación de las
enzimas hepáticas
Categoría de enfermedad Aminotransferasas Fosfatasa alcalina
hepática
Hepatocelular [[ [
Colestásico [ [[

útil clasificar las pruebas bioquímicas hepáticas en las siguientes categorías2(1)

marcadores de lesión hepatocelular (aminotransferasas y AP); (2) pruebas de
metabolismo hepático (bilirrubina total); (3) pruebas de función sintética hepática
(albúmina sérica y tiempo de protrombina [TP]); y (4) pruebas de fibrosis hepática
(hialuronato, colágeno tipo IV, procolágeno III, laminina, FibroTest [BioPredictive,
París, Francia] y FibroScan [Echosens, París, Francia]).
Además, cuando se evalúa a pacientes con pruebas de función o enzimas
hepáticas anormales, es útil definir la lesión hepática como aguda frente a crónica. La
enfermedad hepática se considera crónica si las anomalías en las pruebas
enzimáticas o en la función hepática persisten durante más de 6 meses.

MARCADORES DE LESIÓN HEPATOCELULAR

El hígado contiene multitud de enzimas en alta concentración, algunas de las cuales

están presentes en el suero en concentraciones muy bajas. La lesión de la
membrana de los hepatocitos provoca la filtración de estas enzimas al suero, lo que
se traduce en un aumento de las concentraciones séricas pocas horas después de
la lesión hepática. Las pruebas de enzimas séricas pueden clasificarse en dos
grupos2enzimas cuya elevación refleja un daño generalizado en los hepatocitos
(aminotransferasas); y enzimas cuya elevación refleja principalmente colestasis (AP,
g-glutamiltransferasa [GGT], 50 nucleotidasa [50 -NT]).
Aminotransferasas
Las aminotransferasas (antes llamadas transaminasas) se localizan en los
hepatocitos y son indicadores sensibles de lesión hepatocítica. Son útiles para
detectar enfermedades hepatocelulares agudas, como la hepatitis.2 Están formadas
por la aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT). Las
aminotransferasas catalizan la transferencia de los grupos a-amino del aspartato o
la alanina al grupo a-ceto del ácido cetoglutárico, formando ácido oxalacético y ácido
pirúvico, respectivamente. La reducción enzimática del ácido oxalacético y del ácido
pirúvico a malato y lactato, respectivamente, se acopla a la oxidación de la forma
reducida del dinucleótido de nicotinamida a dinucleótido de nicotinamida. Dado que
sólo el dinucleótido de nicotinamida absorbe la luz a 340 nm, esta reacción puede
seguirse espectrofotométricamente por la pérdida de absorción a 340 nm, y
proporciona un método preciso para analizar la actividad de la aminotransferasa.3
La AST y la ALT están presentes en el suero en concentraciones bajas,
normalmente inferiores a 30-40 UI/L. El intervalo normal varía entre los laboratorios
clínicos en función de las mediciones realizadas en poblaciones específicas.4 El
intervalo normal varía según los laboratorios clínicos, basándose en mediciones
realizadas en poblaciones específicas. Se ha demostrado que varios factores
influyen en la actividad de la ALT, como el sexo y la obesidad.5 Los hombres tienden
a tener una actividad sérica de ALT más elevada que las mujeres.
La ALT se encuentra en mayor concentración en los hepatocitos y en
concentraciones muy bajas en cualquier otro tejido. En cambio, la AST se encuentra
en muchos otros tejidos, como el músculo (cardíaco, esquelético y liso), el riñón y el
 Evaluación de una prueba 3
hepática anormal

cerebro.2 Por lo tanto, la ALT es un marcador más específico de lesión hepática. Un

cociente AST/ALT superior a cinco, especialmente si la ALT es normal o está
ligeramente elevada, es indicativo de lesión en tejidos extrahepáticos, como el
músculo esquelético en caso de rabdomiólisis o ejercicio extenuante.
4 Woreta y Alqahtani

La AST está presente en el citoplasma y en las mitocondrias, mientras que la ALT

sólo está presente en el citoplasma (Fig. 1). Alrededor del 80% de la actividad de
AST en el hígado se deriva de la isoenzima mitocondrial, mientras que la mayor
parte de la actividad de AST en suero se deriva de la isoenzima citosólica en
personas sanas.2 Los procesos que conducen a la necrosis de los hepatocitos o al
daño de la membrana celular de los hepatocitos con aumento de la permeabilidad
provocan la liberación de AST y ALT en la sangre.6
La evaluación del patrón y el grado de elevación de las enzimas hepáticas puede
ayudar a dilucidar la causa de la lesión hepática y orientar las pruebas diagnósticas
y el tratamiento posteriores. Cualquier tipo de lesión hepatocelular puede causar
elevaciones moderadas de los niveles séricos de aminotransferasas. Los niveles de
hasta 300 UI/L son inespecíficos y pueden observarse en cualquier tipo de trastorno
hepático.7 Las elevaciones masivas con niveles de aminotransferasa superiores a
1000 UI/L se observan casi exclusivamente en trastornos asociados con lesión
hepatocelular extensa, causada más comúnmente por (1) lesión hepática inducida
por toxinas o fármacos, (2) lesión hepática isquémica aguda o (3) hepatitis viral
aguda. La hepatitis autoinmune grave o la enfermedad de Wilson también pueden
causar aminotransferasas marcadamente elevadas.
La ALT está presente en mayor concentración en los hepatocitos periportales
(Zona 1) y en menor concentración en los hepatocitos que rodean la vena central
(Zona 3). La AST, sin embargo, está presente en los hepatocitos en niveles más
constantes (Fig. 2). Los hepatocitos alrededor de la vena central tienen la
concentración de oxígeno más baja y, por lo tanto, son más propensos a sufrir
daños en caso de isquemia hepática aguda, que puede producirse como resultado
de hipotensión aguda o enfermedad cardiaca grave. La consiguiente necrosis
centrilobular provoca un rápido aumento de las aminotransferasas, con un valor de
AST superior al de ALT en los días iniciales de la lesión hepática.
Cuando los hepatocitos ya no sufren lesiones, la tasa de disminución de AST y
ALT depende de su tasa de eliminación de la circulación. La AST y la ALT son
catabolizadas por el hígado, principalmente por las células del sistema
reticuloendotelial. La semivida plasmática de AST y ALT es de 17 5 horas y 47 10
horas, respectivamente.2 Por lo tanto, AST disminuye más rápidamente que ALT, y
ALT puede ser mayor que AST en la fase de recuperación de la lesión.
La obstrucción biliar, como la causada por un cálculo del conducto biliar común
que provoca un aumento agudo de la presión intrabiliar, también puede provocar
una elevación aguda y transitoria de las aminotransferasas.
 Evaluación de una prueba 5
hepática anormal

Fig. 1. Localización de AST y ALT en el hepatocito. La ALT sólo está presente en el

citoplasma, mientras que la AST está presente tanto en el citoplasma como en las
mitocondrias. El 80% de la actividad de la AST en el hígado procede de la isoenzima
mitocondrial.
6 Woreta y Alqahtani

Fig. 2. Concentración de AST y ALT según la localización de los hepatocitos en la tríada

portal.

Una gran variedad de trastornos pueden causar una elevación crónica de las
transaminasas séricas. Entre las causas no hepáticas se encuentran las
enfermedades tiroideas, el esprúe celíaco, la anorexia nerviosa, la enfermedad de
Addison y las enfermedades musculares.3 Las causas hepáticas más frecuentes de
elevación crónica de las enzimas hepáticas son las hepatitis víricas crónicas (hepatitis
C y B), la hepatopatía alcohólica, la hepatopatía grasa no alcohólica y los fármacos.
Los fármacos que pueden elevar los niveles de aminotransferasa son los
antituberculosos, como la isoniazida, los antifúngicos, como los azoles, y los
antiepilépticos. Otras causas de hepatitis crónica son
(1) hepatitis autoinmune, más frecuente en mujeres y asociada a otras
enfermedades autoinmunes; (2) enfermedades hepáticas metabólicas hereditarias,
como la hemocromatosis hereditaria, la enfermedad de Wilson y el déficit de
antitripsina1 ; y (3) trastornos infiltrativos, como las enfermedades hepáticas
granulomatosas.
Los niveles de aminotransferasas suelen ser inferiores a 400 UI/L en la
enfermedad hepática alcohólica. Un cociente AST/ALT superior a dos sugiere una
hepatopatía alcohólica, mientras que un cociente superior a tres es muy sugestivo.8
La baja actividad de la AST es secundaria a una deficiencia de piridoxal 50 -fosfato,
que es común en los alcohólicos.9 Además, el alcohol daña principalmente las
mitocondrias, lo que provoca la liberación de AST en el suero. La elevación de los
niveles de aminotransferasa a más de 1000 UI/mL casi nunca está causada
únicamente por la enfermedad hepática alcohólica y sugiere la presencia de un
proceso concomitante, como una lesión hepática inducida por fármacos o una
hepatitis vírica. El consumo crónico de alcohol conduce a la inducción del citocromo
hepático CYP2E1, que convierte el paracetamol en el intermediario altamente tóxico,
la N-acetil-p-benzoquinoneimina. Así pues, los pacientes que beben alcohol de
forma crónica tienen un mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad por
paracetamol cuando consumen paracetamol, incluso a dosis inferiores a 4 g/día.
Aunque la ALT está más elevada que la AST en la mayoría de las formas de
hepatopatía crónica, a excepción de la hepatopatía alcohólica, la relación entre AST
y ALT cambia a medida que se desarrolla la fibrosis. A medida que avanza la
fibrosis, la relación AST/ALT aumenta y llega a ser superior a uno una vez que se ha
desarrollado la cirrosis en la mayoría de los casos. El recuento de plaquetas también
disminuye con el avance de la fibrosis y la cirrosis, debido a la reducción de la
síntesis de trombo-poteína por el hígado y al secuestro esplénico de plaquetas en el
contexto de la hipertensión portal. Un recuento de plaquetas inferior a 150.000/mL
en ausencia de un trastorno hematológico no subyacente es altamente sugestivo de
 Evaluación de una prueba 7
hepática anormal

cirrosis. También puede observarse trombocitopenia en la hepatitis alcohólica aguda

debido a la supresión de la médula ósea por la toxicidad del alcohol.
Las tablas 2 y 3 resumen las causas de las elevaciones agudas y crónicas de los
niveles de aminotransferasa, su patrón de elevación de AST y ALT, y los
diagnósticos adicionales.
8 Woreta y Alqahtani

Cuadro 2
Causas hepáticas de elevación aguda de los niveles de aminotransferasas y sus patrones de
lesión enzimática hepática

Aminotransferasa
Enfermedad Niveles Pruebas diagnósticas Claves clínicas
Lesión hepática inducida por fármacos o
toxinas
Acetaminofeno A menudo >500 UI/L Nivel de paracetamol Antecedentes de
ingestión
Amanita phalloides AST > ALT - Setas silvestres
envenenamiento ingestión
Hepatitis vírica aguda
HAVOfrecuentemente Anti-HAV IgM Factores de riesgo
>500 UI/L
HBVALT > AST HBsAg, ADN VHB,
anti-HBc
VHC (poco frecuente) - ARN del VHC, anti-
VHC
HDV (en ajuste de - Anti-VHD
coinfección por VHB)
HEV - VHE IgM
HSV - VHS IgM
EBV - VEB IgM, VEB ADN
CMV - CMV IgM, CMV ADN
VZV - VZV IgM
Parvovirus B19 - Parvovirus B19 IgM
Hepatitis isquémicaA menudo >500 UI/L - Hipotensión reciente
AST > ALT
Hepatitis alcohólica<400 UI/L - Historia de los
excesos
alcohol
consumo
AST: ALT >2 Desproporcionado
elevación en total
bilirrubina
Biliar agudaPuede llegar Imágenes (por ej, Inicio agudo de la
a 1000 UI/L derecha
obstrucción ultrasonidos) cuadrante superior
dolor
ALT > AST - Historia de
colelitiasis

Abreviaturas: ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; CMV,

citomegalovirus; EBV, virus de Epstein-Barr; VHA, hepatitis A; HBsAg, antígeno de superficie de la
hepatitis B; VHB, virus de la hepatitis B; VHC, virus de la hepatitis C; VHD, virus de la hepatitis D;
VHE, virus de la hepatitis E; VHS, virus del herpes simple; VVZ, virus de la varicela zóster.

pruebas indicadas. En la Fig. 3 se esboza un algoritmo para la evaluación de los

pacientes que presentan un patrón hepato-celular de lesión hepática.

Colestasis
La colestasis es un trastorno patológico que afecta a la capacidad del hígado para
secretar bilis. Los trastornos que afectan predominantemente al sistema biliar se
denominan enfermedades colestásicas. Pueden afectar a los conductos biliares
intrahepáticos o extrahepáticos, o a ambos. En estos trastornos, la elevación de la
PA es la característica predominante.
 Evaluación de una prueba 9
hepática anormal

Fosfatasa alcalina
Las AP son un grupo de metaloenzimas de zinc que catalizan la hidrólisis de varios
ésteres de fosfato orgánicos a pH neutro.3 Las AP se encuentran en la membrana
canalicular
10 Woreta y Alqahtani

Cuadro 3
Causas hepáticas de elevación crónica de los niveles de aminotransferasas y sus patrones de
lesión enzimática hepática

Aminotransferasa
Enfermedad Niveles Pruebas diagnósticas Claves clínicas
Hepatitis vírica crónica
VHC <500 UI/L Anti-VHC, ARN VHC Factores de riesgo
VHB ALT > ALT HBsAg, ADN VHB
HDV (en - Anti-VHD
configuración de
coinfección por VHB)
Enfermedad hepática <400 UI/L - Historia de los excesos
alcohólica
AST: ALT >2 consumo de alcohol
Grasa no alcohólica <300 UI/L - Antecedentes de
obesidad,
enfermedad hepática ALT > AST diabetes,
hiperlipidemia
Hígado inducido por Hasta 2000 UI/mL Mejora tras Medicación incitadora
fármacos
lesión ALT > AST interrupción del
fármaco
Autoinmune Hasta 2000 UI/L ANA, antismooth Generalmente mujeres,
30-50 años
hepatitis anticuerpo muscular de edad
ALT > AST Niveles de IgG Presencia de otros
enfermedades
autoinmunes
Hereditario <200 UI/L Ferritina, saturación de Historia familiar
hierro,
hemocromatosis ALT > AST Pruebas del gen HFE
Enfermedad de Wilson Hasta 2000 UI/L Ceruloplasmina sérica Edad <40 años
ALT > AST Cobre urinario 24 h AP sérico bajo
colección
Examen con lámpara de -
hendidura
a -antitripsina1 <100 UI/L Suero a1 -antitripsina Historia familiar
deficiencia nivel Presencia de pulmón
enfermedad a una edad
temprana
Hígado infiltrante <500 UI/L Imágenes -
enfermedad ALT > AST Biopsia hepática
Cirrosis de cualquier <300 UI/L - Recuento de plaquetas
causa
<150.000/mL
AST > ALT Signos de portal
hipertensión

Abreviaturas: ALT: alanina aminotransferasa; AP: fosfatasa alcalina; AST: aspartato

aminotransferasa; HBsAg: antígeno de superficie de la hepatitis B; VHB: virus de la hepatitis B; VHC:
virus de la hepatitis C; VHD: virus de la hepatitis D; HFE.

de los hepatocitos, la membrana de los osteoblastos óseos, el borde en cepillo de

las células de la mucosa del intestino delgado, los túbulos contorneados proximales
del riñón, la placenta y los glóbulos blancos.2 La mayor parte del AP del suero
procede del hígado, los huesos y el intestino. Se ha demostrado que las personas
del grupo sanguíneo O y B presentan un aumento del AP sérico tras el consumo de
una comida grasa.10 El nivel de AP sérico también varía en función de la edad. Se
 Evaluación de una prueba 11
hepática anormal

ha observado que las personas mayores de 60 años tienen niveles más elevados de
AP en suero que los adultos más jóvenes.11 Las mujeres en el tercer trimestre del
embarazo pueden tener niveles elevados de AP en suero debido a la afluencia de la
placenta.
El primer paso en la evaluación de un nivel elevado de PA sérica en pacientes
asintomáticos es determinar el origen de la elevación. El método más ampliamente
disponible y aceptado consiste en medir la actividad de la GGT sérica o 50 -NT,
enzimas hepáticas que se liberan paralelamente a la PA hepática.7 El método más
preciso para determinar el
12 Woreta y Alqahtani

Fig. 3. Algoritmo de evaluación de pacientes con patrón hepatocelular de lesión hepática.

ANA: anticuerpos antinucleares; HAV: virus de la hepatitis A; HBsAG: antígeno de superficie
de la hepatitis B; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.

fuente de AP es fraccionar las isoenzimas AP mediante electroforesis; sin embargo,

esto no está muy extendido en la mayoría de los laboratorios.
La elevación de la PA en suero se produce cuando se interrumpe la membrana
canalicular del hepatocito, lo que provoca la translocación de la membrana
canalicular a la superficie basolateral (es decir, sinu- soidal) del hepatocito y la fuga
al suero. Se cree que el mecanismo del aumento de AP está causado por el
aumento de la traducción del ARN mensajero (ARNm) de AP en los hepatocitos,
más que por la incapacidad de excretar AP.2 Esto parece estar mediado por la
acción de los ácidos biliares, que inducen la síntesis de la enzima y pueden
provocar la filtración al suero. Por lo tanto, en el contexto de una obstrucción aguda
del árbol biliar causada por cálculos biliares, el AP sérico puede ser inicialmente
normal, ya que se requiere la síntesis de novo, mientras que puede observarse una
elevación marcada de las aminotransferasas.
La enfermedad hepatocelular puede provocar un aumento de la PA sérica, que
suele ser inferior a tres veces el límite superior de la normalidad. Así pues, las
elevaciones moderadas de la PA son inespecíficas y pueden observarse en hepatitis
víricas, hepatitis crónicas, cirrosis, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedades
infiltrativas del hígado.
El patrón de lesión hepática puede caracterizarse en función de la relación (R)
entre la ALT y la AP séricas (ambas expresadas como múltiplos del límite superior
de la normalidad): una relación R inferior a dos indica lesión colestásica, superior a
cinco hepatocelular, y de dos a cinco como lesión mixta colestásica-hepatocelular.
En la tabla 4 se enumeran las causas más frecuentes de colestasis. La colestasis
intrahepática suele estar causada por medicamentos, como ciertos antibióticos,
 Evaluación de una prueba 13
hepática anormal

antiepilépticos y esteroides anabolizantes. También puede deberse a la sepsis o a la

administración parenteral total.
14 Woreta y Alqahtani

Cuadro 4
Causas comunes de colestasis intrahepática y extrahepática

Enfermedad Pruebas diagnósticas Claves clínicas

Causas intrahepáticas
Biliar primaria Anticuerpo antimitocondrial Normalmente mujeres de
mediana edad
cirrosis Presentación con fatiga o
prurito
Esclerosante primario CPRM o CPRE Presencia de colitis ulcerosa
colangitis
Trastornos infiltrativos Imágenes Antecedentes de tuberculosis,
sarcoidosis, amiloidosis o
malignidad
Biopsia hepática Presentación con pérdida de
peso
Medicación inducida Mejora tras la medicación Medicación incitadora
lesión suspensión
Sepsis - Antecedentes
recientes/actuales
infección
RPT - Uso de NPT
Causas extrahepáticas
Coledocolitiasis Ecografía Antecedentes de cólico biliar
CPRE o CPRM Aparición aguda de
dolor en el cuadrante, fiebre o
ictericia
Esclerosante primario CPRE Presencia de colitis ulcerosa
colangitis
Malignidad
Cáncer de páncreas Imágenes (tomografía Presentación con ictericia y
computarizada
Colangiocarcinoma o resonancia magnética pérdida de peso
imágenes)

Abreviaturas: CPRE: colangiopancreatografía retrógrada endoscópica; CPRM:

colangiopancreatografía por resonancia magnética; NPT: nutrición parenteral total.

nutrición. Varias enfermedades causan lesiones en los pequeños conductos biliares

intrahepáticos, como la cirrosis biliar primaria, la colangitis esclerosante primaria o
secundaria y los trastornos infiltrativos. Los trastornos infiltrativos del hígado, como
la sarcoidosis, la tuberculosis, el linfoma, la amiloidosis y la enfermedad metastásica
en el hígado, suelen asociarse a una fosfatasa alcalina elevada. Otras causas son el
rechazo crónico del aloinjerto hepático (que provoca ductopenia) y los trastornos
hepatobiliares infecciosos en pacientes con SIDA, como la infección por
citomegalovirus o criptosporidios (colangiopatía del SIDA).
Las causas de obstrucción extrahepática incluyen afecciones benignas y
malignas. Las causas benignas incluyen la coledocolitiasis y la colangitis primaria o
secundaria, que pueden afectar tanto al árbol biliar intrahepático como al
extrahepático. Las causas malignas incluyen el colangiocarcinoma y los cánceres
pancreático y ampular.
La ecografía hepática está indicada en la evaluación inicial de los pacientes con
un patrón predominantemente colestásico de lesión enzimática hepática para
evaluar la presencia de dilatación de los conductos biliares. Los conductos biliares
dilatados sugieren la presencia de obstrucción biliar y justifican una evaluación
adicional con técnicas de imagen adicionales (resonancia magnética,
 Evaluación de una prueba 15
hepática anormal

colangiopancreatografía por resonancia magnética) o colangiopancreatografía

endoscópica retrógrada con fines diagnósticos y posiblemente terapéuticos.
Los niveles bajos de AP pueden presentarse en pacientes con enfermedad de
Wilson fulminante y se asocia a anemia hemolítica.
16 Woreta y Alqahtani

g-glutamiltransferasa
La GGT es una enzima que cataliza la transferencia del grupo g-glutamilo de
péptidos, como el glutatión, a otros péptidos o aminoácidos. La GGT está presente
en las membranas celulares de muchos tejidos, como el túbulo renal proximal, el
hígado, el páncreas, el intestino y el bazo.3 En el hígado, la GGT se localiza
principalmente en las células epiteliales biliares y en la membrana apical de los
hepatocitos. La fuente predominante de GGT sérica es el hígado. La entrada de
GGT en el suero puede producirse por solubilización y liberación de GGT unida a la
membrana o por la muerte de células epiteliales biliares.12
La GGT sérica es un indicador sensible de la presencia de lesiones en los
conductos biliares o el hígado. Sin embargo, su uso se ve limitado por su falta de
especificidad, ya que muchos trastornos no hepáticos pueden provocar una
elevación, como la diabetes, el hipertiroidismo, la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica y la insuficiencia renal.13 El abuso de alcohol y ciertos medicamentos, como
los barbitúricos o la fenitoína, inducen la GGT microsómica hepática.14 El principal
uso clínico de la GGT es confirmar el origen hepático de niveles elevados de PA, ya
que la GGT no está elevada en pacientes con enfermedad ósea.
50 nucleotidasa
La 50 -NT cataliza la hidrólisis de nucleótidos, como la adenosina 50 -fosfato y la
inosina 50 -fosfato, lo que da lugar a la liberación de fosfato inorgánico libre, que
suele medirse mediante ensayos de su actividad. La 50 -NT se encuentra en el
hígado, el intestino, el cerebro, el corazón, los vasos sanguíneos y el páncreas.2 En
el hígado, se encuentra unido a la membrana cana- licular y sinusoidal de los
hepatocitos. Su actividad es paralela a la del AP, lo que probablemente refleja su
localización similar en el hepatocito.15 La mayoría de los estudios demuestran que 50
-NT y AP tienen el mismo uso clínico en la detección de enfermedades
hepatobiliares.2 Al igual que la GGT, su valor clínico radica en su capacidad para
determinar el origen de niveles séricos elevados de AP, ya que su elevación en este
contexto sugiere fuertemente un origen hepático. En la Fig. 4 se resume el algoritmo
para la evaluación de pacientes con una elevación predominante de AP.

PRUEBAS DEL METABOLISMO HEPÁTICO: BILIRRUBINA TOTAL

La bilirrubina es un pigmento natural derivado de la descomposición de proteínas

que contienen hemo. La mayor parte de los 250 a 300 mg de bilirrubina producidos
cada día procede de la descomposición de la hemoglobina en los glóbulos rojos
senescentes.16 El resto procede de la destrucción prematura de las células eritroides
de la médula ósea y del recambio de las proteínas que contienen hemo en los
tejidos del organismo.17 El hígado tiene una alta concentración de proteínas que
contienen hemo con altas tasas de recambio, como las enzimas del citocromo P-
450.
La formación de bilirrubina se produce principalmente en las células
reticuloendoteliales del hígado y el bazo. El primer paso consiste en la oxidación del
hemo por la hemo oxigenasa para formar biliverdina. La segunda reacción es la
reducción de la biliverdina por la biliverdina reductasa para formar bilirrubina. La
bilirrubina no conjugada es liposoluble e insoluble en agua. Por lo tanto, para ser
transportada en la sangre, la bilirrubina no conjugada debe unirse a la albúmina, lo
que ocurre de forma reversible y no covalente. Así pues, la bilirrubina no conjugada
no es filtrada por el riñón porque siempre está unida a la albúmina en el suero. A
continuación, la bilirrubina es transportada al hígado, donde es absorbida por los
hepatocitos mediante un transporte de membrana mediado por transportador. En el
hepatocito, se une a las glutatión-S-transferasas. A continuación, la bilirrubina es
conjugada por una familia de enzimas denominada uridina difosfo-
 Evaluación de una prueba 17
hepática anormal

glucuronosiltransferasa (UDP-glucuronosiltransferasa). La bilirrubina conjugada es

hidrosoluble, por lo que puede ser excretada por el riñón. La bilirrubina conjugada se
transporta a través de la membrana canalicular a la bilis mediante transporte activo
contra una concentración que utiliza ATP. Este es el paso que limita la excreción de
bilirrubina.2
18 Woreta y Alqahtani

Fig. 4. Algoritmo de evaluación de pacientes con fosfatasa alcalina elevada. CPRE,

colangiopancreatografía retrógrada endoscópica.

Los términos bilirrubina directa e indirecta tienen su origen en el método van den
Bergh de medición de la concentración de bilirrubina.18 En el ensayo, la bilirrubina
reacciona con el ácido sulfanílico diazotizado y se divide en dos azopigmentos dipirrl
que absorben la luz al máximo a 540 nm. La fracción directa reacciona con el ácido
sulfanílico diazotizado en 1 minuto en ausencia de alcohol, y proporciona una
estimación de la concentración de bilirrubina conjugada en el suero. La
concentración total de bilirrubina en el suero se determina entonces añadiendo
alcohol y determinando la cantidad que reacciona en 30 minutos. La fracción
indirecta se calcula así como la diferencia entre las concentraciones de bilirrubina
total y directa. La concentración sérica normal de bilirrubina total es inferior a 1
mg/dL según el método van den Bergh de medición de la bilirrubina. La fracción
directa comprende hasta un 30% o 0,3 mg/dL del total.
Las técnicas más recientes para la medición de la bilirrubina sérica utilizan la
cromatografía líquida de alta resolución. Estas técnicas han revelado que casi toda
la bilirrubina sérica de las personas sanas no está conjugada. Además, parece que
existe una fracción de bilirrubina conjugada que se une covalentemente a la
albúmina.19 Esta fracción aumenta en pacientes con colestasis y trastornos
hepatobiliares, cuando la excreción de bilirrubina conjugada se ve afectada, lo que
provoca un aumento de la concentración sérica de bilirrubina conjugada. Esto
explica la prolongada elevación de la bilirrubina observada en pacientes que se
recuperan de una lesión hepatobiliar, ya que la tasa de eliminación del suero de la
bilirrubina unida a la albúmina viene determinada por la larga semivida de la
albúmina (unos 21 días) y no por la semivida más corta de la bilirrubina (unas 4
horas).19 Esto también explica por qué la bilirrubinuria no está presente en algunos
pacientes con hiperbilirrubinemia conjugada durante la fase de recuperación de su
enfermedad.
La concentración de bilirrubina en el suero viene determinada por el equilibrio
 Evaluación de una prueba 19
hepática anormal

entre la producción de bilirrubina y su eliminación por los hepatocitos. Así pues, una
bilirrubina sérica elevada
20 Woreta y Alqahtani

pueden deberse a (1) una producción excesiva de bilirrubina, que se produce en

estados de mayor recambio de hematíes, como las anemias hemolíticas o la
reabsorción de hematomas; (2) una captación, conjugación o excreción alteradas de
bilirrubina; y (3) la liberación de bilirrubina no conjugada o conjugada a partir de
hepatocitos o conductos biliares lesionados.7
La presencia de hiperbilirrubinemia no conjugada (definida como fracción de
bilirrubina directa <20%) rara vez está causada por una enfermedad hepática. Se
observa principalmente en trastornos hemolíticos, como la anemia falciforme o la
esferocitosis hereditaria, o en el contexto de la reabsorción de hematomas. En
general, la bilirrubina sérica total es inferior a 5 mg/dL en estos casos. Si se descarta
la hemólisis, la causa más probable de una elevación leve de la bilirrubina indirecta
en un paciente por lo demás asintomático es el síndrome de Gilbert. Éste es el
resultado de un defecto ge- netico que conduce a una leve disminución de la
actividad de la UDP-glucuronosiltransferasa. La bilirrubina total suele oscilar entre 2
y 4 mg/dL. Los niveles aumentan durante periodos de ayuno o estrés. No está
indicada ninguna evaluación adicional si se sospecha la enfermedad de Gilbert,
porque no hay secuelas clínicas. El síndrome de Crigler-Najjar tipo 1 es un trastorno
autosómico recesivo poco frecuente que resulta de la ausencia casi completa de
UDP-glucuronosiltransferasa y conduce a hiperbilirrubinemia no conjugada grave y
kernicterus en recién nacidos. El síndrome de Crigler-Najjar tipo 2 es el resultado de
u na forma más leve de deficiencia de UDP-glucuronosiltransferasa, y los pacientes
suelen ser asintomáticos. A diferencia de la hiperbilirrubinemia no conjugada, la
presencia de hiperbilirrubinemia conjugada (y, por tanto, de hiperbilirrubinuria) casi
siempre significa la existencia de una enfermedad hepática. Tanto la lesión hepática
hepatocelular como la colestásica pueden dar lugar a una hiperbilirrubinemia sérica.
niveles de bilirrubina.20,21
Existen trastornos hereditarios poco frecuentes en los que la excreción de
bilirrubina en la bilis está alterada, lo que provoca hiperbilirrubinemia conjugada, a
saber, el síndrome de Rotor y el síndrome de Dubin-Johnson. Ambas enfermedades
tienen un curso clínico benigno. En la Fig. 5 se resume el algoritmo para la
evaluación de pacientes con hiperbilirrubinemia.
 Evaluación de una prueba 21
hepática anormal

Fig. 5. Algoritmo de evaluación de pacientes con hiperbilirrubinemia.

22 Woreta y Alqahtani

PRUEBAS DE LA FUNCIÓN SINTÉTICA HEPÁTICA

El hígado es el lugar exclusivo de síntesis de la albúmina y de la mayoría de los

factores de coagulación. Así pues, la albúmina sérica y la PT sirven como
verdaderas pruebas de la función sintética hepática.
La albúmina sérica tiene una vida media larga, de unos 21 días. Se degrada
aproximadamente un 4% al día. Debido a su larga vida media, los niveles de
albúmina sérica pueden no verse afectados en las enfermedades hepáticas agudas,
como la hepatitis viral aguda o las lesiones hepáticas inducidas por fármacos. En la
cirrosis o la hepatopatía crónica, un nivel bajo de albúmina sérica puede ser un
signo de enfermedad hepática avanzada. Sin embargo, la albúmina sérica baja no
es específica de la enfermedad hepática y puede aparecer en otras afecciones,
como la desnutrición, las infecciones, el síndrome nefrótico o la enteropatía con
pérdida de proteínas.7
El TP/índice normalizado internacional (INR) mide la actividad de los factores de
coagulación II, V, VII y X, que se sintetizan en el hígado y dependen de la vitamina K
para su síntesis. Los factores de coagulación tienen una vida media mucho más
corta que la albúmina. Así pues, el TP/INR es la mejor medida de la función sintética
hepática en el contexto agudo. La prolongación del TP a más de 5 segundos por
encima del valor de control (INR>1,5) es un mal signo pronóstico en la enfermedad
hepática, y un factor importante en la prioridad del trasplante hepático en el modelo
de puntuación de la enfermedad hepática terminal.
La elevación del TP/INR también es un factor predictivo de alta mortalidad en
pacientes con hepatitis alcohólica aguda. La deficiencia de vitamina K también
provoca una prolongación del TP y se asocia a una nutrición deficiente,
malabsorción y colestasis grave con incapacidad para absorber vitaminas
liposolubles. La administración de vitamina K parental puede ayudar a distinguir la
deficiencia de vitamina K de la disfunción hepatocitaria, porque da lugar a la
corrección del TP en el caso de la deficiencia de vitamina K pero no de la disfunción
hepática.2 La tabla 5 resume el patrón general de enzimas hepáticas y pruebas de
función hepática observado en las diferentes categorías de enfermedad hepatobiliar.

MARCADORES NO INVASIVOS DE FIBROSIS

Las pruebas no invasivas de fibrosis hepática se han estudiado ampliamente en

muchos ensayos clínicos. La mayoría de los estudios sobre marcadores serológicos
y pruebas radiológicas han analizado el uso de estas pruebas para la estadificación
de la fibrosis en pacientes con enfermedad hepática crónica.22–24
Existen dos categorías generales de pruebas no invasivas para la fibrosis: los
paneles de pruebas serológicas y las pruebas radiológicas. Incluyen indicadores de
citólisis (AST, ALT), estasis biliar (GGT, bilirrubina), función sintética hepatocelular
(INR, colesterol, ApoA1, haptoglobina, N-glicanos) e hiperesplenismo causado por
hipertensión portal (es decir, recuento de plaquetas). Los paneles más estudiados
son el cociente AST/plaquetas, FibroTest/Fibro- Sure (Labcorp, Burlington, EE.UU.),
Hepascore (Quest Diagnostics, EE.UU.) y Fibro- Spect (Prometheus Alb Inc.,
EE.UU.).
Los métodos radiológicos para la estadificación de la fibrosis hepática se están
convirtiendo en herramientas prometedoras. Estos métodos incluyen la elastografía
transitoria basada en ultrasonidos y la elastografía de resonancia magnética. La
elastografía transitoria basada en ultrasonidos mediante sonda (Fibroscan) es el
método radiológico más estudiado para la estadificación de la fibrosis hepática.
Fibroscan fue aprobado por la Food and Drug Administration en abril de 2013. El
uso de FibroScan en Estados Unidos se está popularizando como método no
 Evaluación de una prueba 23
hepática anormal

invasivo fiable para evaluar la fibrosis hepática.

ENFOQUE DE LA EVALUACIÓN Y EL DIAGNÓSTICO DEL PACIENTE

El primer paso en la evaluación de los pacientes que presentan anomalías de las

enzimas hepáticas es elaborar una historia clínica cuidadosa y exhaustiva. Los
factores de riesgo de la hepatitis vírica, como los antecedentes de viajes, las
prácticas sexuales, el consumo de drogas ilícitas, la adquisición de tatuajes, el
cuerpo
24 Woreta y Alqahtani

Cuadro 5
Patrones de enzimas hepáticas y pruebas de función hepática en diversas enfermedades hepatobiliares

Trastorno hepatobiliar Aminotransferasas Fosfatasa alcalina Bilirrubina Albúmina Tiempo de protrombina

Hepatocelular
aguda [[[ (>500 UI/mL) Normal o [ a <3 veces lo [ Normal Normalmente normal
Toxina/fármaco normal [ a >5 segundos por encima del valor de control
Isquémica augura mal pronóstico
vírica
Crónica [[ (<300 UI/mL) Normal o [ a <3 veces lo Normal a [ Normal o Y A menudo [, no se corrige con la
normal administración parenteral de vitamina K
Colestásico

hepática anormal
Evaluación de una prueba
agudo Normal a [[[ Normal a [ Normal a [ Normal Normal
Crónico Normal a [[ [[[ a >4 veces lo normal [ Normal o Y Normal o [, se corregirá con la
administración de vitamina K
Infiltración Normal a [ [[[ a >4 veces lo normal Normal Normal Normal

13
14 Woreta y Alqahtani

Debe comprobarse la presencia de piercings, exposición ocupacional y

antecedentes de transfusiones de sangre antes de 1990. Se debe detectar la
presencia de síntomas prodrómicos, como náuseas, vómitos, dolor abdominal,
anorexia, malestar, fiebre o escalofríos sugestivos de hepatitis vírica aguda. Los
antecedentes de pérdida de peso significativa aumentan la posibilidad de
malignidad. Es importante investigar la aparición de ictericia, orina oscura o heces
claras. La aparición aguda de dolor en el cuadrante superior derecho, fiebre o
ictericia sugiere obstrucción biliar causada por cálculos biliares. Los antecedentes
de prurito sugieren colestasis.
Los médicos deben preguntar sobre el consumo de alcohol, incluida la frecuencia,
la cantidad y la duración. Los antecedentes de obesidad, diabetes mellitus o
hiperlipidemia e n ausencia de un consumo significativo de alcohol sugieren la
posibilidad de una hepatopatía grasa no alcohólica. Debe realizarse una revisión
meticulosa de la lista de medicamentos del paciente e indagar sobre el uso de
cualquier medicamento sin receta o a base de hierbas o suplementos nutricionales.
Los antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal aumentan la posibilidad de
colangitis esclerosante primaria. Por último, los antecedentes familiares de
enfermedad hepática son importantes porque sugieren posibles trastornos hepáticos
hereditarios.
La exploración física también es una herramienta diagnóstica importante en la
evaluación de pacientes con sospecha de enfermedad hepática. Debe evaluarse la
presencia de ictericia o ictericia escleral. La hepatomegalia puede estar presente en
la hepatitis vírica aguda, la hepatitis alcohólica, los trastornos hepáticos infiltrativos o
la hepatopatía congestiva grave causada por insuficiencia cardiaca. La emaciación
temporal y la caquexia sugieren enfermedad hepática avanzada o malignidad. Los
médicos deben evaluar la presencia de estigmas de hepatopatía crónica, como
angiomas en araña, eritema palmar y ginecomastia. La esplenomegalia y la medusa
caput sugieren la presencia de hipertensión portal. Los signos de cirrosis
descompensada incluyen la presencia de ascitis, ictericia o asterixis/encefalopatía.
Si en un paciente asintomático se detecta por primera vez una elevación de las
enzimas hepáticas, es razonable observar al paciente si (1) no se identifican factores
de riesgo de enfermedades hepáticas;
(2) la elevación de las enzimas hepáticas es leve (es decir, menos del doble del
límite superior de la normalidad); y (3) la función sintética hepática está preservada.4
Deben repetirse las pruebas al cabo de 3 meses. Si las enzimas hepáticas siguen
elevadas a los 3 meses, debe iniciarse el estudio de la enfermedad hepática
basándose en el patrón de elevación de las enzimas hepáticas detallado
anteriormente.
La biopsia hepática sigue siendo el patrón de referencia para la clasificación de la
inflamación y la estadificación de la fibrosis en la enfermedad hepática crónica, y
desempeña un papel importante en la determinación de la necesidad de tratamiento
y la evaluación de la respuesta a la terapia.

RESUMEN

El uso rutinario de pruebas bioquímicas séricas permite detectar lesiones hepáticas

agudas y crónicas antes de la aparición de los síntomas. Estas pruebas consisten
en marcadores de lesión hepatocelular (aminotransferasas y AP); pruebas de
metabolismo hepático (bilirrubina total); y pruebas de función sintética hepática
(albúmina sérica y PT). Las pruebas no invasivas para evaluar la fibrosis hepática
son herramientas prometedoras para el diagnóstico y el pronóstico de los pacientes
con enfermedad hepática crónica. En la mayoría de los casos, la causa de la
enfermedad hepatobiliar se determina mediante una anamnesis completa, una
exploración física y una evaluación del patrón de lesión hepática, junto con pruebas
de laboratorio y de imagen adicionales.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo ha sido financiado con una beca de investigación de la Fundación

SAR Meshal Bin Abdulah Al Saud.
16 Woreta y Alqahtani Evaluación de una prueba hepática anormal15

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