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INTRODUCCIÓN

Las pruebas bioquímicas y de función hepáticas anormales se detectan con frecuencia en pacientes
asintomáticos, ya que muchos paneles de análisis de sangre de detección las incluyen de forma rutinaria.
1]. Una encuesta basada en la población en los Estados Unidos realizada entre 1999 y 2002 estimó que
una alanina aminotransferasa (ALT) anormal estaba presente en el 8.9 por ciento de los encuestados.
Aunque el término "pruebas de función hepática" (LFT, por sus siglas en inglés) se usa comúnmente, es
impreciso y potencialmente engañoso ya que muchas de las pruebas que reflejan la salud del hígado no
son medidas directas de su función. Además, las pruebas bioquímicas hepáticas comúnmente utilizadas
pueden ser anormales incluso en pacientes con un hígado sano.

Esta revisión del tema proporcionará una descripción general de la evaluación de pacientes con
pruebas bioquímicas y funcionales hepáticas anormales. Nuestro enfoque es en gran medida
consistente con las pautas clínicas del Colegio Americano de Gastroenterología de 2017 sobre la
evaluación de bioquímicas hepáticas anormales.2]. También se han publicado otras directrices [3].
Las discusiones detalladas de las pruebas individuales y la evaluación no invasiva de la fibrosis
hepática se presentan por separado. (Ver"Pruebas bioquímicas hepáticas que detectan lesiones en
los hepatocitos" y "Medidas enzimáticas de colestasis (p. ej., fosfatasa alcalina, 5'-nucleotidasa,
gamma-glutamil transpeptidasa)" y "Clasificación y causas de la ictericia o hiperbilirrubinemia
asintomática" y "Pruebas de la capacidad biosintética del hígado (p. ej., albúmina, factores de
coagulación, protrombina
hora)" y "Evaluación no invasiva de la fibrosis hepática: descripción general de las pruebas serológicas
y radiográficas".)

PRUEBAS BIOQUÍMICAS Y FUNCIONALES DEL HÍGADO COMUNES

La alanina aminotransferasa (ALT), la aspartato aminotransferasa (AST), la fosfatasa

alcalina y la bilirrubina son marcadores bioquímicos de daño hepático. La albúmina, la
bilirrubina y el tiempo de protrombina son marcadores de la función hepatocelular.

Las elevaciones de las enzimas hepáticas a menudo reflejan daño hepático u obstrucción biliar, mientras
que se puede observar una albúmina sérica o un tiempo de protrombina anormales en el contexto de
una función sintética hepática alterada. La bilirrubina sérica mide en parte la capacidad del hígado para
desintoxicar metabolitos y transportar aniones orgánicos a la bilis.

Enzimas hepáticas: las enzimas hepáticas que comúnmente se miden en el suero incluyen:

● Aminotransferasas séricas: alanina aminotransferasa (ALT, antes llamada SGPT) y

aspartato aminotransferasa (AST, antes llamada SGOT)

● Fosfatasa alcalina

● Gamma-glutamil transpeptidasa (GGT)

● 5'-nucleotidasa

● Lactato deshidrogenasa (LDH)

Aminotransferasas — En adultos, los niveles normales de ALT varían de 29 a 33 unidades/L para

hombres y de 19 a 25 unidades/L para mujeres. Los niveles por encima de estos valores deben evaluarse
para la enfermedad hepática subyacente [2]. En los niños, los niveles medios de ALT oscilan entre 17 y 21
unidades/L en niños y entre 14 y 20 unidades/L en niñas, con el percentil 97 (comúnmente utilizado como
valor de corte) de 29 a 38 y de 24 a 32 unidades/L, respectivamente [4].

La sensibilidad y especificidad de las aminotransferasas séricas (anteriormente transaminasas),

particularmente la ALT sérica, para diferenciar a aquellos con enfermedad hepática de aquellos sin
enfermedad hepática dependen de los valores de corte elegidos para definir una prueba anormal. Un
estudio poblacional de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de EE. UU. examinó a
pacientes con infección conocida por el virus de la hepatitis C (n = 259) y los comparó con pacientes con
bajo riesgo de daño hepático (n = 3747) para determinar los valores de corte óptimos para ALT [5]. El
punto de corte óptimo para los hombres fue una ALT de 29 unidades/L y para las mujeres fue una ALT de
22 unidades/L. (Ver"Pruebas bioquímicas hepáticas que detectan lesiones en los hepatocitos", apartado
sobre 'Aminotransferasas séricas'.)

La AST está presente en el hígado y otros órganos, incluidos el músculo cardíaco, el músculo esquelético, los
riñones y el cerebro. En los niños, los niveles disminuyen con la edad, más en las niñas que en los niños
después de los 11 años [4]. La ALT está presente principalmente en el hígado y, por lo tanto, es un marcador
más específico de lesión de células hepatocelulares. Los niveles de ALT se correlacionan con el grado de
adiposidad abdominal.6], y al menos dos grandes estudios han sugerido que los valores de corte deben
ajustarse por sexo e índice de masa corporal (pero no por edad) [7,8]. Sin embargo, la mayoría de los pacientes
identificados con los valores de corte más bajos solo tienen una enfermedad hepática leve o no tienen una
causa identificable de los valores de laboratorio anormales. Por lo tanto, el beneficio general de las
modificaciones propuestas no está claro, ya que se traduciría en un gran aumento en el número absoluto de
pacientes que requerirían evaluación por un beneficio clínico incierto.9].

Fosfatasa alcalina: la fosfatasa alcalina sérica se deriva predominantemente del hígado y los
huesos. Una fosfatasa alcalina elevada puede fraccionarse para determinar si se origina en el
hígado o en los huesos, aunque en la práctica el origen hepático suele confirmarse mediante la
elevación simultánea de otras medidas de colestasis (p. ej., gamma-glutamil transpeptidasa).
(Ver'Confirmación de una fosfatasa alcalina elevada es de origen hepático' debajo.)

Otras fuentes también pueden contribuir a los niveles séricos de fosfatasa alcalina. Las mujeres en el
tercer trimestre del embarazo, por ejemplo, tienen niveles elevados de fosfatasa alcalina sérica
debido a una entrada en la sangre de fosfatasa alcalina placentaria. Las personas con tipos de
sangre O y B pueden tener niveles elevados de fosfatasa alcalina en suero después de comer una
comida grasosa debido a la entrada de fosfatasa alcalina intestinal. Los lactantes y los niños
pequeños ocasionalmente muestran elevaciones marcadas y transitorias de la fosfatasa alcalina en
ausencia de enfermedad ósea o hepática detectable. Se han observado elevaciones de la fosfatasa
alcalina en pacientes con diabetes mellitus.10]. También hay informes de una ocurrencia familiar
benigna de fosfatasa alcalina sérica elevada debido a la fosfatasa alcalina intestinal. (Ver"Medidas
enzimáticas de colestasis (por ejemplo, fosfatasa alcalina, 5'-nucleotidasa, gamma-glutamil
transpeptidasa)", sección sobre 'Fosfatasa alcalina' y "Hiperfosfatasemia transitoria de la infancia y la
primera infancia".)

Los niveles de fosfatasa alcalina también varían con la edad. Los niveles de fosfatasa alcalina son
generalmente más altos en niños y adolescentes debido a la actividad osteoblástica fisiológica.
Los niveles pueden ser hasta tres veces mayores que en adultos sanos, con niveles máximos en
la infancia y la adolescencia, coincidiendo con períodos de máxima velocidad de crecimiento óseo
(Figura 1). Además, el nivel normal de fosfatasa alcalina sérica
aumenta gradualmente de los 40 a los 65 años, particularmente en las mujeres. El nivel
normal de fosfatasa alcalina para una mujer sana de 65 años es más de un 50 por ciento
más alto que el de una mujer sana de 30 años.

Gamma-glutamil transpeptidasa: la GGT se encuentra en los hepatocitos y las células epiteliales biliares,
así como en los riñones, las vesículas seminales, el páncreas, el bazo, el corazón y el cerebro. En los recién
nacidos a término normales, la actividad de la GGT sérica es de seis a siete veces el límite superior del
rango de referencia para adultos; los niveles luego disminuyen y alcanzan niveles bajos entre los cinco y
siete meses de edad [11]. Se produce un aumento gradual en las niñas hasta los 10 años y en los niños
hasta la adolescencia.4]. (Ver"Medidas enzimáticas de colestasis (por ejemplo, fosfatasa alcalina, 5'-
nucleotidasa, gamma-glutamil transpeptidasa)", sección sobre 'Gamma-glutamil transpeptidasa'.)

5'-nucleotidasa: la 5'-nucleotidasa se encuentra en el hígado, el intestino, el cerebro, el

corazón, los vasos sanguíneos y el páncreas endocrino, pero solo se libera en el suero a través
del tejido hepatobiliar. Aunque se desconoce su función fisiológica, la 5'-nucleotidasa cataliza
específicamente la hidrólisis de nucleótidos como la adenosina 5'-fosfato y la inosina 5'-fosfato,
en los que el fosfato se une a la posición 5 de la fracción pentosa. (Ver"Medidas enzimáticas de
colestasis (por ejemplo, fosfatasa alcalina, 5'-nucleotidasa, gamma-glutamil transpeptidasa)",
sección sobre '5'-Nucleotidasa'.)

— La LDH es una enzima citoplasmática presente en los tejidos de todo el cuerpo (tabla 1). Cinco
formas de isoenzimas de LDH están presentes en el suero y pueden separarse mediante diversas
técnicas electroforéticas. La banda de migración más lenta predomina en el hígado.12,13]. Esta
prueba no es tan sensible como las aminotransferasas séricas en la enfermedad hepática y tiene
poca especificidad diagnóstica, incluso cuando se utiliza el análisis de isoenzimas. Es más útil como
marcador de hemólisis. Puede usarse en la práctica para distinguir la hepatitis isquémica de la
hepatitis viral y se usó en el pasado como marcador de infarto de miocardio.12]. (Ver
"Biomarcadores de lesión miocárdica distintos de la troponina".)

Pruebas de función: las pruebas de función sintética hepática incluyen:

● albúmina sérica

● Tiempo de protrombina/relación internacional normalizada

Rangos de referencia: los rangos de referencia de las pruebas hepáticas variarán de un

laboratorio a otro. La interpretación de un resultado anormal específico debe basarse en el
rango de referencia informado para ese resultado. Como ejemplo, los rangos de referencia
normales de un hospital para adultos son los siguientes [14]:

●Albúmina: 3,3 a 5,0 g/dL (33 a 50 g/L)

●Fosfatasa alcalina:

• Hombre: 45 a 115 unidades/L

• Mujer: 30 a 100 unidades/L

●Alanina aminotransferasa (ALT):

• Hombre: 29 a 33 unidades/L
• Mujer: 19 a 25 unidades/L

●Aspartato aminotransferasa (AST):

• Hombre: 10 a 40 unidades/L

• Mujer: 9 a 32 unidades/L

●Bilirrubina total: 0,0 a 1,0 mg/dL (0 a 17 micromol/L)

●Bilirrubina, directa: 0,0 a 0,4 mg/dL (0 a 7 micromol/L)

● Gamma-glutamil transpeptidasa (GGT):

• Hombre: 8 a 61 unidades/L

• Mujer: 5 a 36 unidades/L

● Tiempo de protrombina (PT): 11,0 a 13,7 segundos

Sin embargo, las pautas sugieren que el punto de corte óptimo para ALT debe ser más bajo que los límites
superiores utilizados por muchos laboratorios (es decir, debe ser de 33 unidades/L para hombres y 25
unidades/L para mujeres) [2]. (Ver'Aminotransferasas' sobre.)

EVALUACIÓN INICIAL

La evaluación inicial de un paciente con pruebas bioquímicas y funcionales hepáticas anormales

incluye la obtención de antecedentes para identificar posibles factores de riesgo de enfermedad
hepática y la realización de un examen físico para buscar pistas sobre la etiología y signos de
enfermedad hepática crónica. Las pruebas posteriores se determinan en función de la información
recopilada de la historia y el examen físico, así como el patrón de anomalías de la prueba. (Ver
'Patrones de anomalías en las pruebas hepáticas' debajo.)

Historia: una historia clínica completa es fundamental para la evaluación de un paciente con
pruebas hepáticas anormales. El historial debe determinar si el paciente ha estado expuesto a
posibles hepatotoxinas (incluidos el alcohol y los medicamentos), tiene riesgo de hepatitis viral,
tiene otros trastornos asociados con la enfermedad hepática o tiene síntomas que pueden estar
relacionados con la enfermedad hepática o una posible condición predisponente.

El consumo de alcohol es una causa común de enfermedad hepática, aunque puede ser
difícil obtener un historial preciso. Se han propuesto varias definiciones de lo que constituye
un consumo significativo de alcohol.15]. Definimos el consumo significativo de alcohol como
un consumo promedio de >210 gramos de alcohol por semana en hombres o >140 gramos
de alcohol por semana en mujeres durante al menos un período de dos años, una definición
que es consistente con una guía conjunta de 2012 de la American Gastroenterological
Association, American Association for the Study of Liver Diseases y American College of
Gastroenterology [16,17]. Una bebida estándar (360 ml [12 oz] de cerveza, 150 ml [5 oz] de
vino o 45 ml [1,5 oz] de licor de 80 grados) contiene aproximadamente 14 gramos de alcohol.
(Ver"Manifestaciones clínicas y diagnóstico del hígado graso asociado al alcohol y cirrosis",
apartado de 'Diagnóstico'.)
Las preguntas sobre el uso de drogas deben tratar de identificar todas las drogas utilizadas, las cantidades
ingeridas y la duración del uso. El consumo de drogas no se limita a los medicamentos recetados, sino que
también incluye los medicamentos de venta libre, los suplementos dietéticos y a base de hierbas y el consumo
de drogas ilícitas. Las características que sugieren toxicidad del fármaco incluyen ausencia de enfermedad antes
de ingerir el fármaco, enfermedad clínica o anomalías bioquímicas que se desarrollan después de comenzar el
fármaco y mejoría después de retirar el fármaco. Si se sospecha una reacción inmunológica, la enfermedad
generalmente reaparecerá con la reintroducción de la sustancia nociva. Sin embargo, no se recomienda la
reexposición. (Ver"Daño hepático inducido por fármacos" y "Hepatotoxicidad por medicamentos a base de
hierbas y suplementos dietéticos".)

Los factores de riesgo para la hepatitis viral incluyen exposiciones parenterales potenciales (p. ej.,
uso de drogas intravenosas, transfusión de sangre antes de 1992), viajes a áreas endémicas de
hepatitis y exposición a pacientes con ictericia. Las hepatitis B y C se transmiten por vía parenteral,
mientras que las hepatitis A y E se transmiten de persona a persona por vía fecal-oral (a menudo a
través de alimentos contaminados). La hepatitis E es poco común en los Estados Unidos, pero debe
considerarse en pacientes que viven o han viajado a Asia, África, Medio Oriente o América Central, y
se ha visto cada vez más en Europa como resultado del consumo de cerdos contaminados. y carne
de caza. (Ver"Epidemiología, transmisión y prevención de la infección por el virus de la hepatitis B" y
"Epidemiología y transmisión de la infección por el virus de la hepatitis C" y "Infección por el virus de
la hepatitis A en adultos: epidemiología, manifestaciones clínicas y diagnóstico" y "Infección por el
virus de la hepatitis E".)

Se debe preguntar a los pacientes acerca de las condiciones asociadas con la enfermedad
hepatobiliar, como insuficiencia cardíaca derecha (hepatopatía congestiva), diabetes mellitus,
pigmentación de la piel, artritis, hipogonadismo y miocardiopatía dilatada (hemocromatosis) y
obesidad (enfermedad del hígado graso no alcohólico), embarazo (cálculos biliares), enfermedad
inflamatoria intestinal (colangitis esclerosante primaria, cálculos biliares), enfisema de aparición
temprana (deficiencia de alfa-1 antitripsina), enfermedad celíaca y enfermedad tiroidea. (Ver
"Hepatopatía congestiva" y "Epidemiología, características clínicas y diagnóstico de la enfermedad
del hígado graso no alcohólico en adultos", sección sobre 'Asociación con otros trastornos' y
"Cálculos biliares: epidemiología, factores de riesgo y prevención", apartado 'Factores de riesgo' y
"Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria".)

Finalmente, se debe preguntar a los pacientes acerca de la exposición ocupacional o recreativa a las
hepatotoxinas (p. ej., recolección de hongos). Los ejemplos de hepatitis debido a la exposición a
hepatotoxinas incluyen productos químicos industriales como el cloruro de vinilo y los hongosAmanita
phalloides y amanita verna, que contienen una potente hepatotoxina (amatoxina). (Ver"Envenenamiento
por hongos que contienen amatoxina (por ejemplo, Amanita phalloides): manifestaciones clínicas,
diagnóstico y tratamiento" .)

Examen físico: el examen físico puede sugerir la presencia de una enfermedad hepática y
puede señalar la causa subyacente de la enfermedad hepática.

● La atrofia muscular temporal y proximal sugiere una enfermedad de larga data.

● Los estigmas de la enfermedad hepática incluyen arañas vasculares, eritema palmar, ginecomastia y
caput medusae.
● Puede observarse ascitis o encefalopatía hepática en pacientes con cirrosis
descompensada.

● Las contracturas de Dupuytren, el agrandamiento de la glándula parótida y la atrofia testicular se

observan con frecuencia en la cirrosis alcohólica avanzada y ocasionalmente en otros tipos de
cirrosis.

● Un nódulo supraclavicular izquierdo agrandado (nódulo de Virchow) o un nódulo periumbilical (nódulo

de la hermana Mary Joseph) sugieren una neoplasia maligna abdominal.

● El aumento de la presión venosa yugular, un signo de insuficiencia cardíaca derecha, sugiere

congestión hepática.

● Se puede observar un derrame pleural derecho, en ausencia de ascitis clínicamente aparente, en

cirrosis avanzada.

● Se pueden observar signos y síntomas neurológicos y psiquiátricos en pacientes con

enfermedad de Wilson.

El examen abdominal debe centrarse en el tamaño y la consistencia del hígado, el tamaño

del bazo (un bazo palpable se agranda dos o tres veces) y una evaluación de la ascitis (por
lo general determinando si hay una onda de líquido, matidez cambiante o abultamiento
de los flancos). Los pacientes con cirrosis pueden tener un lóbulo hepático izquierdo
agrandado (que se puede palpar debajo del xifoides) y un bazo agrandado (que se aprecia
más fácilmente con el paciente en decúbito lateral derecho).

Un hígado nodular, duro y muy agrandado o una masa abdominal obvia sugieren malignidad. Un
hígado agrandado y sensible puede deberse a una hepatitis viral o alcohólica o, con menos
frecuencia, a un hígado congestionado agudo secundario a una insuficiencia cardíaca derecha o al
síndrome de Budd-Chiari.18]. El dolor intenso en el cuadrante superior derecho con un signo de
Murphy positivo (paro respiratorio al inspirar mientras se presiona el cuadrante superior derecho)
sugiere colecistitis o, en ocasiones, colangitis ascendente. La ascitis en presencia de ictericia
sugiere cirrosis o malignidad con diseminación peritoneal.

Pruebas de laboratorio: el patrón de anomalías en las pruebas hepáticas puede sugerir que la causa
subyacente de la enfermedad hepática del paciente es principalmente el resultado de una lesión en los
hepatocitos (aminotransferasas elevadas) o colestasis (fosfatasa alcalina elevada). Además, la magnitud
de las anomalías de las pruebas hepáticas y la relación entre la aspartato aminotransferasa (AST) y la
alanina aminotransferasa (ALT) pueden hacer que ciertos diagnósticos sean más o menos probables. La
ALT es un marcador más específico de daño hepático en comparación con la AST.

Patrones de anomalías en las pruebas hepáticas: las anomalías en las pruebas hepáticas a menudo se
pueden agrupar en uno de varios patrones: las anomalías pueden ser agudas, subagudas o crónicas en
función de si han estado presentes durante menos de seis semanas (aguda), de seis semanas a seis
meses (subaguda), o más de seis meses (crónica). Con base en el patrón de elevación, las anomalías de las
pruebas hepáticas pueden agruparse como hiperbilirrubinemia hepatocelular, colestásica o aislada.

● Patrón hepatocelular:
 • Elevación desproporcionada de las aminotransferasas séricas en comparación con la
fosfatasa alcalina
• La bilirrubina sérica puede estar elevada
• Las pruebas de función sintética pueden ser anormales.

● Patrón colestásico:

• Elevación desproporcionada de la fosfatasa alcalina en comparación con las

aminotransferasas séricas
• La bilirrubina sérica puede estar elevada
• Las pruebas de función sintética pueden ser anormales.

● Hiperbilirrubinemia aislada: Como implica el término, los pacientes con

hiperbilirrubinemia aislada tienen un nivel elevado de bilirrubina con
aminotransferasas séricas y fosfatasa alcalina normales.

El valor R (también conocido como factor R) puede usarse para ayudar a determinar el tipo
probable de daño hepático (hepatocelular versus colestásico) en pacientes con
aminotransferasas y fosfatasa alcalina elevadas.

Valor R = (ALT ÷ ULN ALT) / (fosfatasa alcalina ÷ ULN fosfatasa

alcalina)

El valor R se interpreta de la siguiente manera:

● ≥5: lesión hepatocelular

● > 2 a <5: patrón mixto

● ≤2: lesión colestásica

Debido a que la bilirrubina sérica puede estar muy elevada tanto en condiciones
hepatocelulares como colestáticas, no es útil para diferenciar entre los dos. Las
enfermedades hepatocelulares comunes asociadas con bilirrubina elevada e ictericia
incluyen hepatitis viral y tóxica (incluidos medicamentos, terapias a base de hierbas y
alcohol) y cirrosis en etapa terminal por cualquier causa (Tabla 2).

Si tanto las aminotransferasas séricas como la fosfatasa alcalina están elevadas, las anomalías de
las pruebas hepáticas se caracterizan por la anomalía predominante (p. ej., si las aminotransferasas
séricas son 10 veces el límite superior normal y la fosfatasa alcalina es el doble del límite superior
normal, las anormalidades de la prueba se caracterizarían como principalmente hepatocelulares).
Sin embargo, hacer esta distinción no siempre es posible. En ocasiones, el grado de elevación de las
aminotransferasas puede ayudar a diferenciar entre procesos hepatocelulares y colestásicos.
Mientras que los valores de ALT y AST inferiores a ocho veces el límite superior de la normalidad se
pueden observar en la enfermedad hepática colestásica o hepatocelular, los valores 25 veces
superiores al límite superior de la normalidad se observan principalmente en las enfermedades
hepatocelulares.

Las pruebas anormales de la función sintética pueden observarse tanto en la lesión hepatocelular
como en la colestasis. Una albúmina baja sugiere un proceso crónico, como cirrosis o cáncer,
mientras que una albúmina normal sugiere un proceso más agudo, como hepatitis viral o
coledocolitiasis. Un tiempo de protrombina prolongado indica deficiencia de vitamina K
debido a ictericia prolongada y malabsorción intestinal de vitamina K o disfunción
hepatocelular significativa. El hecho de que el tiempo de protrombina no se corrija con la
administración parenteral de vitamina K sugiere una lesión hepatocelular grave. (Ver"Pruebas
de la capacidad biosintética del hígado (p. ej., albúmina, factores de coagulación, tiempo de
protrombina)".)

Proporción AST a ALT: la mayoría de las causas de lesión hepatocelular están asociadas con un nivel
sérico de AST que es más bajo que la ALT. Una proporción de AST a ALT de 2:1 o mayor sugiere una
enfermedad hepática alcohólica, particularmente en el contexto de una gamma-glutamil
transpeptidasa elevada.19]. En un estudio de 271 pacientes con enfermedad hepática confirmada
por biopsia, más del 90 por ciento de los pacientes en los que la relación AST a ALT era dos o más
tenían enfermedad hepática alcohólica.20]. El porcentaje aumentó a más del 96 por ciento cuando
la proporción era mayor a tres. Además, el 70 por ciento de los pacientes con enfermedad hepática
alcohólica conocida tenían una proporción de AST a ALT superior a dos. (Ver"Manifestaciones
clínicas y diagnóstico de la enfermedad del hígado graso asociado al alcohol y la cirrosis", sección
sobre 'Anomalías en las pruebas hepáticas'.)

Sin embargo, la proporción de AST a ALT en ocasiones está elevada en un patrón de

hepatopatía alcohólica en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica, y con frecuencia está
elevada (aunque no más de dos) en pacientes con hepatitis C que han desarrollado cirrosis.
Además, los pacientes con enfermedad de Wilson o cirrosis debida a hepatitis viral pueden
tener una AST mayor que la ALT, aunque en pacientes con cirrosis la relación típicamente no
es mayor a dos. (Ver"Enfermedad de Wilson: manifestaciones clínicas, diagnóstico e historia
natural", sección sobre 'Enfermedad hepática'.)

Magnitud de las elevaciones de AST y ALT: la magnitud de las elevaciones de AST y ALT
varía según la causa de la lesión hepatocelular [21-24]. Si bien los valores pueden variar
en pacientes individuales, los siguientes son patrones típicos de AST y ALT:

● Enfermedad del hígado graso alcohólico: AST <8 veces el límite superior de lo normal; ALT <5
veces el límite superior de lo normal.

● Enfermedad del hígado graso no alcohólico: AST y ALT <4 veces el límite superior de lo normal.

● Hepatitis viral aguda o hepatitis relacionada con toxinas con ictericia: AST y ALT >25 veces el
límite superior de lo normal.

● Hepatitis isquémica (hepatopatía isquémica, shock hepático, hepatitis hipóxica): AST y

ALT >50 veces el límite superior de lo normal (además, la lactato deshidrogenasa suele
estar muy elevada).

● Infección crónica por el virus de la hepatitis C: Amplia variabilidad, típicamente normal a menos del
doble del límite superior de lo normal, rara vez más de 10 veces el límite superior de lo normal.

● Infección crónica por el virus de la hepatitis B: Los niveles varían; la AST y la ALT pueden ser normales en
portadores inactivos, mientras que la mayoría de los pacientes con hepatitis B crónica tienen elevaciones de
leves a moderadas (aproximadamente el doble del límite superior normal); con exacerbaciones, los niveles son
más de 10 veces el límite superior de lo normal.
Otras anomalías de laboratorio: los pacientes con enfermedad de Wilson pueden tener una anemia
hemolítica Coombs negativa, una proporción de fosfatasa alcalina (unidades/L) a bilirrubina total (mg/dL)
de menos de dos, o una fosfatasa alcalina normal/subnormal. Los pacientes con insuficiencia hepática
aguda debido a la enfermedad de Wilson a menudo tienen una proporción de AST a ALT superior a 2,2 y
una proporción de fosfatasa alcalina a bilirrubina total inferior a 4. (Ver"Enfermedad de Wilson:
manifestaciones clínicas, diagnóstico e historia natural", sección sobre 'Enfermedad hepática'.)

AMINOTRANSFERASA SÉRICA ELEVADA

En el contexto del daño de los hepatocitos, los hepatocitos liberan alanina aminotransferasa
(ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), lo que lleva a un aumento de los niveles séricos. El
diagnóstico diferencial de las aminotransferasas séricas elevadas es amplio e incluye
hepatitis viral, hepatotoxicidad por fármacos o toxinas, hepatopatía alcohólica, hepatitis
isquémica e infiltración maligna. La evaluación debe tener en cuenta los factores de riesgo
de enfermedad hepática del paciente, así como los hallazgos del examen físico que pueden
apuntar a un diagnóstico particular. (Ver'Historia' arriba y 'Examen físico' sobre.)

Insuficiencia hepática aguda: la insuficiencia hepática aguda se caracteriza por una lesión hepatocelular
aguda con pruebas hepáticas típicamente más de 10 veces el límite superior de lo normal, encefalopatía
hepática y un tiempo de protrombina prolongado (relación internacional normalizada mayor o igual a
1,5). La evaluación de pacientes con insuficiencia hepática aguda se analiza en detalle en otra parte. (Ver
"Insuficiencia hepática aguda en adultos: Etiología, manifestaciones clínicas y diagnóstico", apartado de
'Diagnóstico'.)

Elevación marcada sin insuficiencia hepática: los pacientes con elevaciones marcadas o graves en sus
niveles de aminotransferasa (aproximadamente 15 veces el límite superior normal o superior) a menudo
tienen hepatitis aguda, aunque en algunos casos, puede haber una enfermedad hepática crónica
subyacente (p. ej., enfermedad de Wilson o una exacerbación aguda del virus de la hepatitis B). Las
elevaciones masivas de las aminotransferasas (>5 000 U/L) por lo general se deben a hepatitis isquémica
o inducida por fármacos. Otras causas de elevaciones masivas en AST incluyen rabdomiólisis y golpe de
calor.

Diagnóstico diferencial: se pueden observar elevaciones marcadas en los niveles séricos de

aminotransferasa con:

●Paracetamol (paracetamol) toxicidad

●Reacciones idiosincrásicas a fármacos

● Hepatitis viral aguda (hepatitis A, B, C, D, E; virus del herpes simple; virus de la varicela
zoster; virus de Epstein-Barr; citomegalovirus [CMV]); otras infecciones virales; o una
exacerbación aguda de la hepatitis viral crónica (hepatitis B)

● hepatitis alcohólica

● Hepatitis autoinmune

● Enfermedad de Wilson

● hepatitis isquémica
● Síndrome de Budd-Chiari

● Síndrome de obstrucción sinusoidal (enfermedad venooclusiva)

● Síndrome de HELLP (hemólisis, enzimas hepáticas elevadas, plaquetas bajas) y

ocasionalmente hígado graso agudo del embarazo

● Infiltración maligna (más a menudo cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, linfoma,
melanoma o mieloma)

● Hepatectomía parcial

● Exposición a toxinas, incluida la intoxicación por hongos

● sepsis

● golpe de calor

● Trastornos musculares (trastornos musculares adquiridos [p. ej., polimiositis], convulsiones y ejercicio
intenso [p. ej., carreras de larga distancia])

Evaluación de aminotransferasas marcadamente elevadas: para pacientes con elevaciones

marcadas de aminotransferasas séricas, obtenemos las siguientes pruebas de laboratorio:

●Paracetamol nivel

● Pantalla de toxicología

● Serologías de hepatitis viral aguda

• IgM anti-virus de la hepatitis A.

• Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), antígeno central IgM anti-hepatitis B (anti-HBc),

anticuerpo contra HBsAg.

• Anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC), ARN viral de la hepatitis C.

• En algunos casos (según el historial del paciente y los factores de riesgo): anticuerpos contra el virus del
herpes simple, anticuerpos contra la varicela zóster, anticuerpos contra el CMV, antígeno del CMV y, para el
virus de Epstein-Barr, anticuerpos heterófilos.

● Prueba de embarazo en suero en mujeres en edad fértil de las que aún no se sabe que
están embarazadas

● Marcadores autoinmunitarios (anticuerpos antinucleares, anticuerpos antimúsculo liso,

anticuerpos antimicrosomales de hígado/riñón tipo 1, IgG)

● Ultrasonografía transabdominal con imágenes Doppler para buscar evidencia de

oclusión vascular (p. ej., síndrome de Budd-Chiari)

Las pruebas adicionales que están indicadas en circunstancias específicas incluyen:

● Nivel de ceruloplasmina y cuantificación de cobre en orina en pacientes con sospecha de
enfermedad de Wilson. (Ver"Enfermedad de Wilson: manifestaciones clínicas, diagnóstico e historia
natural", sección sobre 'Cuándo considerar la enfermedad de Wilson' y "Enfermedad de Wilson:
manifestaciones clínicas, diagnóstico e historia natural", sección sobre 'Diagnóstico'.)

● Anticuerpos contra el virus de la hepatitis D en pacientes con hepatitis B aguda o crónica. (Ver
"Diagnóstico de la infección por el virus de la hepatitis D", sección sobre 'Diagnóstico de la infección
por el VHD'.)

● Anticuerpos contra el virus de la hepatitis E en pacientes que viven o viajan a áreas endémicas de
hepatitis E, como Asia, África, Medio Oriente y América Central, o en pacientes que están embarazadas
(debido a las altas tasas de insuficiencia hepática aguda en mujeres embarazadas con hepatitis E).
Además, los casos de hepatitis E en ausencia de viajes al extranjero se han notificado cada vez más en los
países desarrollados.25,26] y en algunos casos de sospecha de enfermedad hepática inducida por
fármacos [27], y es razonable realizar una prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis E si no se
encuentra otra causa para las aminotransferasas elevadas.
(Ver "Infección por el virus de la hepatitis E", apartado de 'Diagnóstico'.)

● Análisis de orina para buscar proteinuria en mujeres embarazadas. (Ver"Preeclampsia:

características clínicas y diagnóstico", sección sobre 'Definiciones/criterios de diagnóstico'.)

● Creatinina quinasa sérica o aldolasa en pacientes con factores de riesgo o síntomas de

trastornos musculares.

Si la prueba anterior es negativa, generalmente procedemos con una biopsia de hígado si la elevación
aguda de las aminotransferasas séricas no se resuelve o disminuye, o si el paciente parece estar
desarrollando insuficiencia hepática aguda. Si la elevación es menos de cinco veces el límite superior de lo
normal y el paciente parece estar bien, podemos hacer un seguimiento expectante del paciente,
revisando las pruebas hepáticas cada tres a seis meses.

Elevación leve a moderada: las elevaciones leves a moderadas de las aminotransferasas séricas (menos
de 15 veces el límite superior normal) a menudo se observan con enfermedad hepática crónica, aunque
también se pueden observar elevaciones transitorias en pacientes con lesiones hepáticas leves (p. ej.,
ingesta de dosis no tóxicas de paracetamol).

Evaluación de aminotransferasas leve o moderadamente elevadas: la evaluación inicial de pacientes

con aminotransferasas séricas leve o moderadamente elevadas incluye pruebas de hepatitis viral
crónica, hemocromatosis y enfermedad del hígado graso no alcohólico (mesa 4). La mayoría de los
pacientes en los que el diagnóstico no está claro después de obtener una anamnesis y pruebas de
laboratorio tendrán enfermedad hepática alcohólica, esteatosis o esteatohepatitis.29,30], y una
evaluación inicial dirigida a las causas probables de las elevaciones de aminotransferasas séricas
puede ahorrar costos [29-32].

Por lo general, comenzamos la evaluación con lo siguiente:

● Hepatitis B: HBsAg, anticuerpo contra HBsAg, anti-HBc. (Ver"Virus de la hepatitis B:

Detección y diagnóstico".)

● Hepatitis C: Anti-VHC. (Ver"Detección y diagnóstico de la infección crónica por el virus de la

hepatitis C".)
● Hemocromatosis: hierro sérico y capacidad total de fijación de hierro (TIBC) con cálculo de la
saturación de transferrina (hierro sérico/TIBC). Una saturación de transferrina superior al 45 por
ciento justifica la obtención de una ferritina sérica. La ferritina es menos útil como prueba inicial
porque es un reactivo de fase aguda y, por lo tanto, menos específico que la saturación de
transferrina. Una concentración de ferritina sérica superior a 400 ng/mL (900 pmol/L) en hombres y
300 ng/mL (675 pmol/L) en mujeres respalda aún más (pero no confirma) el diagnóstico de
hemocromatosis. (Ver“Abordaje del paciente con sospecha de sobrecarga de hierro”, apartado de
'Diagnóstico'.)

● Enfermedad del hígado graso no alcohólico: la evaluación inicial para identificar la presencia de
infiltración grasa del hígado es la obtención de imágenes radiológicas, por lo general ecografía, o
posiblemente una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética nuclear (RMN). La
ecografía tiene una sensibilidad más baja que la TC o la RM, pero es menos costosa. (Ver
"Epidemiología, características clínicas y diagnóstico de la enfermedad del hígado graso no alcohólico
en adultos".)

En un paciente con antecedentes de consumo significativo de alcohol, generalmente no obtenemos pruebas

adicionales si las pruebas anteriores son negativas. Para los pacientes con elevaciones de las pruebas
hepáticas de menos de cinco veces el límite superior de lo normal, generalmente volvemos a controlar las
pruebas hepáticas en tres a seis meses y solo realizamos el estudio anterior si continúan elevadas [2]. (Ver
'Historia' sobre.)

FOSFATASA ALCALINA ELEVADA

La colestasis puede desarrollarse en el contexto de una obstrucción biliar extrahepática o

intrahepática (mesa 5). En pacientes con colestasis, la fosfatasa alcalina suele estar elevada al
menos cuatro veces el límite superior normal. La magnitud de la elevación de la fosfatasa
alcalina sérica no distingue la colestasis extrahepática de la colestasis intrahepática. Los grados
menores de elevación son inespecíficos y pueden verse en muchos otros tipos de enfermedad
hepática, como hepatitis viral, enfermedades infiltrativas del hígado y hepatopatía congestiva.
La gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) también puede estar elevada en el contexto de la
colestasis. Sin embargo, se han informado niveles elevados de GGT sérica en una amplia
variedad de otras condiciones. Los pacientes con un patrón predominantemente colestásico
suelen someterse a una ecografía del cuadrante superior derecho para caracterizar mejor la
colestasis como intrahepática o extrahepática;

Confirmación de que una fosfatasa alcalina elevada es de origen hepático: si un paciente tiene
una elevación aislada de la fosfatasa alcalina, el primer paso en la evaluación es confirmar que
es de origen hepático, ya que la fosfatasa alcalina puede provenir de otras fuentes, como los
huesos y placenta (algoritmo 1). Sin embargo, si hay anomalías en otras químicas hepáticas o
marcadores de la función hepática, en particular una bilirrubina elevada, normalmente no se
requiere confirmación.

Para confirmar que una elevación aislada de la fosfatasa alcalina proviene del hígado, se debe
obtener un nivel de GGT o un nivel de 5'-nucleotidasa sérica. Estas pruebas suelen estar
elevadas en paralelo con la fosfatasa alcalina en los trastornos hepáticos, pero no aumentan
en los trastornos óseos. Una fosfatasa alcalina sérica elevada con una GGT o 5'-nucleotidasa
normal debe impulsar una evaluación de enfermedades óseas.
Una fosfatasa alcalina ósea elevada es indicativa de un alto recambio óseo, que puede ser causado
por varios trastornos que incluyen la curación de fracturas, osteomalacia, hiperparatiroidismo,
hipertiroidismo, enfermedad ósea de Paget, sarcoma osteogénico y metástasis óseas. Por lo
general, referimos a estos pacientes a un endocrinólogo para que los evalúe. Las pruebas iniciales
pueden incluir la medición de calcio sérico, hormona paratiroidea, 25-hidroxi vitamina D e
imágenes con gammagrafía ósea. (Ver"Fisiología ósea y marcadores bioquímicos del recambio
óseo", sección sobre 'Marcadores del recambio óseo' y "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de
la enfermedad de Paget del hueso", apartado de 'Manifestaciones clínicas' y "Manifestaciones
clínicas, diagnóstico y tratamiento de la osteomalacia", apartado de 'Diagnóstico'.)

Diagnóstico diferencial: si la elevación de la fosfatasa alcalina es aislada (es decir, los otros niveles
de pruebas bioquímicas hepáticas de rutina son normales), se confirma que es de origen hepático y
persiste en el tiempo, se debe considerar una enfermedad hepática infiltrativa o colestásica crónica
(mesa 5). Las causas más comunes incluyen obstrucción parcial del conducto biliar, colangitis biliar
primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria y ciertos medicamentos, como esteroides
androgénicos yfenitoína. Las enfermedades infiltrativas incluyen sarcoidosis, otras enfermedades
granulomatosas, amiloidosis y, con menos frecuencia, cáncer insospechado que es metastásico al
hígado.

La elevación aguda o crónica de la fosfatasa alcalina junto con otras anomalías bioquímicas
hepáticas puede deberse a causas extrahepáticas (p. ej., cálculos en las vías biliares, colangitis
esclerosante primaria, obstrucción biliar maligna) o causas intrahepáticas (p. ej., CBP,
colangitis esclerosante primaria, enfermedad infiltrativa). ). (Ver'colestasis extrahepática' abajo
y 'colestasis intrahepática' debajo.)

En raras ocasiones, se observa un nivel elevado de fosfatasa alcalina debido a la

presencia de fosfatasa macroalcalina. La fosfatasa macroalcalina se debe a la formación
de complejos de fosfatasa alcalina con inmunoglobulinas, que tienen un aclaramiento
renal reducido en comparación con la fosfatasa alcalina libre.37]. La importancia clínica
de estos complejos es incierta.

Evaluación de fosfatasa alcalina elevada: las pruebas en pacientes con fosfatasa alcalina elevada
de origen hepático generalmente comienzan con una ecografía del cuadrante superior derecho
para evaluar el parénquima hepático y los conductos biliares.

La presencia de dilatación biliar en la ecografía sugiere colestasis extrahepática, mientras que

la ausencia de dilatación biliar sugiere colestasis intrahepática. Sin embargo, la ecografía
puede no mostrar dilatación ductal en el contexto de colestasis extrahepática en pacientes
con obstrucción parcial del conducto biliar o en pacientes con cirrosis o colangitis
esclerosante primaria, en los que la cicatrización impide que los conductos intrahepáticos se
dilaten.

La evaluación posterior depende de si la ecografía sugiere colestasis

extrahepática o colestasis intrahepática. (Ver'colestasis extrahepática'
abajo y 'colestasis intrahepática' debajo.)

Colestasis extrahepática: aunque la ecografía puede indicar colestasis extrahepática, rara vez
identifica el sitio o la causa de la obstrucción. El conducto biliar distal es un área
particularmente difícil de visualizar mediante ecografía debido al gas intestinal que lo recubre.
Las posibles causas de colestasis extrahepática incluyen (mesa 5):
● Coledocolitiasis (la causa más común) (ver "Coledocolitiasis: Manifestaciones
clínicas, diagnóstico y manejo", sección sobre 'Ultrasonido transabdominal' y
"Coledocolitiasis: manifestaciones clínicas, diagnóstico y manejo", sección sobre
'Imágenes adicionales (MRCP o EUS)').

● Obstrucción maligna (páncreas, vesícula biliar, ampolla, cáncer de las vías biliares o metástasis en
los ganglios linfáticos perihiliares) (ver "Manifestaciones clínicas, diagnóstico y estadificación del
cáncer de páncreas exocrino", apartado de 'Diagnóstico
Acercarse' y "Cáncer de vesícula biliar: epidemiología, factores de riesgo, características
clínicas y diagnóstico", sección sobre 'Evaluación diagnóstica' y "Carcinoma ampular:
Epidemiología, manifestaciones clínicas, diagnóstico y estadificación", apartado 'Diagnóstico y
estadificación' y "Manifestaciones clínicas y diagnóstico del colangiocarcinoma").

● Colangitis esclerosante primaria con estenosis del conducto biliar extrahepático (ver "Colangitis
esclerosante primaria en adultos: Manifestaciones clínicas y diagnóstico", apartado de 'Diagnóstico'
).

● Pancreatitis crónica (incluyendo pancreatitis autoinmune) con estenosis del conducto biliar
distal (ver "Resumen de las complicaciones de la pancreatitis crónica", sección sobre
'Obstrucción biliar').

● Colangiopatía por SIDA (ver "Colangiopatía por sida", apartado de 'Sospecha clínica y
diagnóstico').

Si la ecografía sugiere obstrucción por un cálculo o malignidad, o si el inicio de la colestasis fue

agudo, se debe realizar una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) para
confirmar el diagnóstico y facilitar el drenaje biliar. Si la colestasis es crónica o la ecografía
muestra dilatación biliar sin causa aparente o en pacientes con alto riesgo de CPRE, se debe
realizar una colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) o una tomografía
computarizada (TC). En algunos casos, la ecografía endoscópica puede ayudar a identificar una
obstrucción. Luego se puede realizar una CPRE si hay evidencia de un cálculo obstructivo,
estenosis o malignidad. Si los resultados de la CPRE o la CPRM son negativos para enfermedad
de las vías biliares, se debe considerar una biopsia hepática. (Ver"Descripción general de la
colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) en adultos", sección sobre 'Selección
de pacientes'.)

Colestasis intrahepática: existen numerosas causas posibles de colestasis intrahepática (mesa

5), incluida la toxicidad por fármacos, CBP, colangitis esclerosante primaria, hepatitis viral,
colestasis del embarazo, colestasis postoperatoria benigna, enfermedades infiltrativas y total
nutrición parenteral. En muchos casos, se puede identificar una posible causa según el
historial del paciente. Si se sospecha colestasis inducida por fármacos, la eliminación del
fármaco causante suele conducir a la resolución de la colestasis, aunque puede llevar meses.
Si no se identifica la causa, se requieren pruebas adicionales.

En pacientes con colestasis intrahepática, se deben controlar los anticuerpos antimitocondriales

(AMA), los anticuerpos antinucleares y los anticuerpos contra el músculo liso. Si están presentes, los
AMA son altamente sugestivos de PBC, y se puede considerar una biopsia de hígado para confirmar
el diagnóstico. (Ver"Manifestaciones clínicas, diagnóstico y pronóstico de la colangitis biliar primaria
(cirrosis biliar primaria)", apartado de 'Diagnóstico' .)
Si no hay AMA, las pruebas adicionales incluyen:

● MRCP para buscar evidencia de colangitis esclerosante primaria (ver "Colangitis

esclerosante primaria en adultos: Manifestaciones clínicas y diagnóstico", apartado de
'Diagnóstico').

● Pruebas de hepatitis A, B, C y E (ver 'Aminotransferasas séricas elevadas' sobre).

● Pruebas para el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus (ver "Mononucleosis infecciosa",

apartado de 'Diagnóstico' y "Resumen de las pruebas de diagnóstico para la infección por
citomegalovirus").

● Pruebas de embarazo en mujeres en edad fértil que no se sabe si están embarazadas

(ver "Colestasis intrahepática del embarazo", apartado de 'Diagnóstico').

Si las pruebas anteriores son negativas y la fosfatasa alcalina es persistentemente más de dos veces
el límite superior normal durante más de seis meses, obtenemos una biopsia de hígado. Una
biopsia de hígado puede revelar evidencia de una enfermedad infiltrante (p. ej., sarcoidosis, cáncer)
u otras causas de colestasis, como el síndrome del conducto biliar evanescente y la ductopenia
biliar idiopática del adulto.

Si la fosfatasa alcalina es menos de dos veces el límite superior normal, todas las demás pruebas
bioquímicas hepáticas son normales y el paciente está asintomático, sugerimos observación
únicamente, ya que es poco probable que más pruebas influyan en el tratamiento.36].

ELEVACIÓN AISLADA DE GAMMA-GLUTAMYL TRANSPEPTIDASA (GGT)

Se han informado niveles elevados de GGT sérica en una amplia variedad de condiciones clínicas,
que incluyen enfermedad pancreática, infarto de miocardio, insuficiencia renal, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, diabetes mellitus y alcoholismo. También se encuentran valores
elevados de GGT en suero en pacientes que toman medicamentos comofenitoína y barbitúricos. La
GGT es sensible para detectar enfermedad hepatobiliar, pero su utilidad está limitada por su falta de
especificidad.

Una GGT elevada con pruebas bioquímicas hepáticas por lo demás normales (incluida una fosfatasa
alcalina normal) no debe conducir a un estudio exhaustivo de la enfermedad hepática. Sugerimos
que la GGT solo se use para evaluar elevaciones de otras pruebas de enzimas séricas (p. ej., para
confirmar el origen hepático de una fosfatasa alcalina elevada o para respaldar una sospecha de
abuso de alcohol en un paciente con una AST elevada y una proporción de AST a ALT de mayor que
2:1). (Ver"Medidas enzimáticas de colestasis (p. ej., fosfatasa alcalina, 5'-nucleotidasa, gamma-
glutamil transpeptidasa)".)

HIPERBILIRRUBINEMIA AISLADA

El paso inicial en la evaluación de un paciente con hiperbilirrubinemia elevada aislada es fraccionar

la bilirrubina para determinar si la hiperbilirrubinemia es predominantemente conjugada
(hiperbilirrubinemia directa) o no conjugada (hiperbilirrubinemia indirecta). Un aumento de la
bilirrubina no conjugada en el suero se debe a la sobreproducción, al deterioro de la captación o al
deterioro de la conjugación de la bilirrubina. Un aumento de la bilirrubina conjugada se debe a la
disminución de la excreción en los conductos biliares oa la fuga del pigmento de los hepatocitos al
suero. (Ver"Aspectos clínicos del suero
determinación de bilirrubina" y “Abordaje diagnóstico del adulto con ictericia o
hiperbilirrubinemia asintomática”.)

Hiperbilirrubinemia no conjugada (indirecta): la hiperbilirrubinemia no conjugada se puede

observar en varios trastornos (mesa 6). Estos se pueden dividir en trastornos asociados con la
sobreproducción de bilirrubina (como hemólisis y eritropoyesis ineficaz) y trastornos relacionados
con la alteración de la captación hepática o la conjugación de bilirrubina (como la enfermedad de
Gilbert, el síndrome de Crigler-Najjar y los efectos de ciertos fármacos). La evaluación generalmente
implica la evaluación de la anemia hemolítica, así como la obtención de un historial para determinar
si el paciente tiene el síndrome de Gilbert. En un paciente con antecedentes consistentes con el
síndrome de Gilbert (p. ej., el desarrollo de ictericia durante momentos de estrés o ayuno), niveles
normales de aminotransferasa sérica y fosfatasa alcalina e hiperbilirrubinemia no conjugada leve
(<4 mg/dL), no se requieren pruebas adicionales.2]. Las pruebas genéticas pueden confirmar el
diagnóstico en entornos donde existe confusión diagnóstica. En pacientes con hiperbilirrubinemia
no conjugada inexplicable persistente o que empeora, hiperbilirrubinemia sintomática o
aminotransferasas anormales, se debe realizar una biopsia de hígado. (Ver"Síndrome de Gilbert e
hiperbilirrubinemia no conjugada por sobreproducción de bilirrubina", sección sobre 'Diagnóstico'.)

Hemólisis: la hemólisis generalmente se puede detectar examinando el frotis de sangre periférica u

obteniendo un recuento de reticulocitos y haptoglobina sérica. Los trastornos hemolíticos que provocan
una producción excesiva de hemo pueden ser hereditarios o adquiridos. Los trastornos hereditarios
incluyen esferocitosis, enfermedad de células falciformes y deficiencia de una enzima de los glóbulos
rojos, como la piruvato cinasa o la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. En estas condiciones, la bilirrubina
sérica rara vez supera los 5 mg/dL (86 micromol/L). Los niveles más altos pueden ocurrir cuando hay
disfunción renal o hepatocelular coexistente o hemólisis aguda. (Ver"Diagnóstico de la anemia hemolítica
en adultos".)

Los trastornos hemolíticos adquiridos incluyen anemia hemolítica microangiopática (p. ej.,
síndrome urémico hemolítico), hemoglobinuria paroxística nocturna y hemólisis inmune.
La eritropoyesis ineficaz ocurre en las deficiencias de cobalamina, folato y hierro.

Alteración de la captación o conjugación hepática: se debe considerar la alteración de la captación o

conjugación hepática de bilirrubina en ausencia de hemólisis. Esto es más comúnmente causado
por ciertas drogas (incluyendorifampicina y probenecid) que disminuyen la captación hepática de
bilirrubina o por el síndrome de Gilbert (un trastorno genético común asociado con la
hiperbilirrubinemia no conjugada). Con mucha menos frecuencia, la hiperbilirrubinemia indirecta
puede ser causada por otros dos trastornos genéticos: el síndrome de Crigler-Najjar tipos I y II.

● Estudios en poblaciones occidentales han estimado que el síndrome de Gilbert afecta

aproximadamente del 3 al 7 por ciento de la población, predominando los hombres blancos sobre
las mujeres en una proporción de 2 a 7:1 [38]. La conjugación deteriorada de la bilirrubina se debe a
la actividad reducida de la glucuronosiltransferasa de la bilirrubina uridina difosfato (UDP). Los
pacientes afectados tienen hiperbilirrubinemia no conjugada leve con niveles séricos casi siempre
inferiores a 6 mg/dL (103 micromol/L). Los niveles séricos pueden fluctuar y la ictericia a menudo se
identifica solo durante los períodos de enfermedad o ayuno. En un adulto por lo demás sano con
hiperbilirrubinemia no conjugada levemente elevada y sin evidencia de hemólisis, se puede hacer el
diagnóstico presuntivo de síndrome de Gilbert.
sin más pruebas. (Ver"Síndrome de Gilbert e hiperbilirrubinemia no conjugada por
sobreproducción de bilirrubina".)

● Crigler Najjar tipo I es una condición excepcionalmente rara que se encuentra en los recién
nacidos y se caracteriza por ictericia severa (bilirrubina >20 mg/dL [342 micromol/L]) y deterioro
neurológico debido a querníctero. El tipo II de Crigler-Najjar es más común que el tipo I. Los
pacientes viven hasta la edad adulta con niveles de bilirrubina sérica que varían de 6 a 25 mg/dL
(103 a 428 micromol/L). La actividad de bilirrubina UDP glucuronosiltransferasa suele estar
presente pero muy reducida. Bilirrubina UDP
La actividad de glucuronosiltransferasa puede ser inducida por la administración de
fenobarbital, que puede reducir los niveles de bilirrubina sérica en estos pacientes. (Ver
"Síndrome de Crigler-Najjar".)

Hiperbilirrubinemia conjugada (directa) — Se encuentra una elevación aislada de la bilirrubina

conjugada en dos enfermedades hereditarias raras: el síndrome de Dubin-Johnson y el síndrome de
Rotor. Se debe sospechar el síndrome de Dubin-Johnson y el síndrome de Rotor en pacientes con
hiperbilirrubinemia leve (con una fracción de reacción directa de aproximadamente el 50 por ciento)
en ausencia de otras anomalías en las pruebas bioquímicas hepáticas estándar. Los niveles
normales de fosfatasa alcalina sérica y GGT ayudan a distinguir estas condiciones de los trastornos
asociados con la obstrucción biliar. La diferenciación entre estos síndromes es posible pero
clínicamente innecesaria debido a su naturaleza benigna. En los niños, es posible que sea necesario
considerar otros trastornos hereditarios causados por mutaciones en uno de una variedad de
transportadores de sales biliares.39]. (Ver"Trastornos hereditarios asociados con la
hiperbilirrubinemia conjugada".)

Los pacientes con ambas condiciones presentan ictericia asintomática, típicamente en la segunda década de
vida. El defecto en el síndrome de Dubin-Johnson es la excreción alterada de bilirrubina de los hepatocitos en
los conductos biliares, mientras que el síndrome de Rotor se debe a una recaptación hepática defectuosa de
bilirrubina por parte de los hepatocitos.40].