Síndromes mieloproliferativos

y mielodisplásicos
Hematología
CONTENIDO
1. Objetivos
Generales
Específicos
2. Hallazgos de laboratorio y exploraciones complementarias
Hemograma y frotis de sangre periférica
Estudio de médula ósea
3. Clasificación diagnóstica

4. A recordar

5. Bibliografía

Objetivos
Generales
• Conocer los aspectos más importantes de los
síndromes mielodisplásicos y mieloproliferativos.
• Identificar los principales síndromes
mielodisplásicos y sus claves para el diagnóstico.
• Establecer los parámetros clave para identificar
correctamente los síndromes mieloproliferativos y
sus características clínicas.
• Clasificar correctamente los síndromes
mielodisplásicos y mieloproliferativos.
Específicos
• Establecer los criterios al diagnóstico del
hemograma y frotis de sangre periférica en los
síndromes mielodisplásicos y mieloproliferativos.
• Conocer los parámetros más importantes a
estudiar en la médula ósea en los síndromes
mielodisplásicos.
• Identificar los puntos clave en el diagnóstico de
los síndromes mielodisplásicos a través de la
citometría de flujo.
• Estudiar las principales alteraciones citogenéticas
presentes en los síndromes mielodisplásicos.
• Conocer los principales cambios moleculares
que se pueden encontrar en los síndromes
mielodisplásicos y mieloproliferativos.
Hallazgos de laboratorio
y exploraciones
complementarias
Los hallazgos que se espera encontrar para cada uno de
los tipos de síndromes serán los siguientes:
• Síndrome mieloproliferativo
Los síndromes mieloproliferativos crónicos
(SMP) son un conjunto de entidades clínicas que
se caracterizan por la proliferación de una o más
líneas celulares mieloides, como consecuencia de
una alteración clonal que afecta a las células madre
hematopoyética. Suelen ser crónicas, aunque puede
haber transformación a leucemia aguda, y cursar
con hematopoyesis extramedular (esplenomegalia)
y cierto grado de fibrosis medular.
• Síndrome mielodisplásico
El diagnóstico de los síndromes mielodisplásicos
(SMD) puede resultar difícil, dados los hallazgos
inespecíficos con los que puede presentarse en el
momento del diagnóstico y las características de la
población que habitualmente los padece (pacientes
ancianos con comorbilidades).
Síndromes mieloproliferativos y mielodisplásicos | 3
Se requiere de la existencia de una o más citopenias
persistentes, y de hallazgos claros de mielodisplasia
o alteraciones citogenéticas típicas de SMD. Hay
que tener presente que la mielodisplasia no es
necesariamente un sinónimo de SMD. Lo anterior
hace que el proceso diagnóstico sea complejo y se
base en la suma de diferentes técnicas (citología,
citogenética, biología molecular) que permitan una
aproximación diagnóstica certera y una adecuada
estratificación pronóstica, esta será la clave para
tomar una correcta actitud terapéutica (1).
Hemograma y frotis de sangre
periférica
Los resultados que se espera encontrar en el hemograma
serán los siguientes:
• Síndrome mieloproliferativo
Los SMP suelen aparecer o dar la cara de manera
asintomática, la mayor parte de los pacientes son
diagnosticados a partir de la realización de un
hemograma, en el que los hallazgos más frecuentes
suelen ser anemia y alteraciones plaquetarias.
En el momento del diagnóstico, hay que buscar
otras posibles causas de estas alteraciones
antes de establecer el diagnóstico de síndrome
mieloproliferativo.
• Síndrome mielodisplásico
La anemia normo o macrocítica, arregenerativa,
es el hallazgo más habitual. Además, un 40
% de los pacientes presenta leucopenia con
neutropenia. Estos pacientes también pueden
presentar leucocitosis, precursores inmaduros en
sangre periférica y trombopenia. Las alteraciones
morfológicas en el frotis de sangre periférica
pueden ser las siguientes:
-- Serie roja: anisocitosis, poiquilocitosis, punteado
basófilo, esquistocitos.
-- Serie blanca: hipogranulación, vacuolización
citoplasmática, alteraciones en la segmentación
nuclear y pseudo-anomalía de Pelger-Huët, y
clumping cromatínico.
-- Serie plaquetar: anisotrombia, plaquetas gigantes,
vacuolización, micromegacariocitos.
Estudio de médula ósea
A continuación, se describirán los parámetros para
tener en cuenta en el estudio de aspectos clínicos de
la médula ósea en los síndromes mieloproliferativos
y mielodisplásicos.

Morfología de médula ósea
Se espera encontrar en cuanto a la morfología de la
médula ósea lo siguiente:
• Síndrome mieloproliferativo
La celularidad de la médula ósea encontrada en
estas patologías es muy diversa, pudiendo ir desde
una fibrosis, con médula seca e hipocelularidad,
a encontrar un exceso de una línea celular como
ocurre en la trombocitemia esencia, en la cual se
observa un sobrecrecimiento plaquetario, y de sus
precursores; o en la policitemia vera, en la que la
línea eritroide ocupa la mayor parte del crecimiento
en la médula ósea.
• Síndrome mielodisplásico
La celularidad es normal o está aumentada en
el 80 % de los casos. Se presentan alteraciones
morfológicas en el frotis de médula ósea (MO) (según
la Organización Mundial de la Salud en 2008 y el Grupo
Español de Síndromes Mielodisplásicos GESMD),
pudiendo clasificarse de la siguiente manera:
-- Serie roja: la diseritropoyesis debe observarse en
el 10 % o más de los eritroblastos.
-- Serie granulocítica: la disgranulopoyesis debe
observarse en el 10 % o más de los granulocitos
maduros.
-- Serie plaquetar: constituye una
dismegatrombopoyesis significativa, con la
presencia de al menos un 10 % de formas
dismórficas (2).
Citometría de flujo
Los resultados de la citometría de flujo de flujo de la
médula ósea indicarán lo siguiente:
• Síndrome mieloproliferativo
En los SMP, a diferencia de lo que ocurre en los SMD,
la citometría de flujo no se emplea como método
diagnóstico de elección, aunque sí que puede ser
útil como método para establecer un diagnóstico
diferencial con otras patologías.
• Síndrome mielodisplásico
Ningún parámetro inmunofenotípico ha
demostrado ser diagnóstico de SMD. Se han
desarrollado sistemas de puntuación basados en la
combinación de parámetros inmunofenotípicos que
han mostrado una alta sensibilidad y una aceptable
especificidad para diferenciar el SMD de bajo grado
de otras citopenias.
El porcentaje de células CD34+ obtenido por
citometría de flujo no debe sustituir al recuento
de blastos por morfología. El inmunofenotipo de
células blásticas puede ser útil en el seguimiento
de enfermedad mínima residual en pacientes
candidatos a trasplante alogénico.
Síndromes mieloproliferativos y mielodisplásicos | 4
Citogenética
Las características citogenéticas esperadas para estos
casos son las siguientes:
• Síndrome mieloproliferativo
Los SMP tampoco se destacan por poseer
características citogenéticas que permitan identificar
patrones de riesgo, diagnóstico, pronóstico, respuesta
a tratamiento o estadios de la enfermedad.
• Síndrome mielodisplásico
Los estudios citogenéticos proporcionan una
información esencial, tanto para el diagnóstico
como para la estratificación pronóstica de los SMD.
En el 30-50 % de los pacientes diagnosticados
de SMD primarios se detectan anomalías
cromosómicas, porcentaje que se incrementa
hasta el 80% en el caso de los SMD secundarios.
Estos cambios citogenéticos podrían predecir la
transformación a leucemia aguda. Las anomalías
del cariotipo más frecuentes afectan a los
cromosomas 5, 7 y 8. El 10-15 % de los pacientes
presenta cariotipo complejo al diagnóstico. La
prevalencia de las alteraciones cromosómicas es
mayor en las variedades con exceso de blastos. En
algunos casos, se puede constatar una correlación
entre el estudio cromosómico y el citológico,
siendo especialmente conocido el síndrome 5q-. En
relación con las anomalías citogenéticas halladas,
se han definido subgrupos con distinto significado
pronóstico (3):
-- Pronóstico favorable: cariotipo normal o con
anomalías únicas –Y, (20q-), síndrome 5q-, del
(11q), del (12p).
-- Pronóstico intermedio: trisomía 8, reordenamientos
en 3q21q26, trisomía 9, t(11q), del(7p), +18, +19.
-- Pronóstico desfavorable: cariotipo complejo,
monosomía 7 o anomalía 7q- o i(17q).
Biología molecular
En cuanto a las pruebas de biología molecular se tendrá
en cuenta los siguientes resultados:
• Síndrome mieloproliferativo
En los SMP sí que se han descrito importantes
alteraciones moleculares, en función de la
entidad clínica de la que se esté tratando. Estas
alteraciones moleculares son criterios diagnósticos
de la enfermedad y, en algunas ocasiones, como
es el caso del gen BRC-ABL, han permitido que se
desarrollen fármacos que han supuesto un antes
y un después en patologías como la leucemia
mieloide crónica (LMC).
En el caso de la LMC, la fusión del gen BCR con el ABL
ha permitido establecer una causa etiopatogénica de
la enfermedad, así como una forma de seguimiento
de enfermedad mínima residual.

Otras alteraciones moleculares importantes en
SMP son las mutaciones en el gen JAK2, en el caso
de la policitemia vera.
• Síndrome mielodisplásico
El desarrollo de las modernas técnicas de
secuenciación genética (paneles de NGS, Next
Generation Sequencing, entre otros) ha permitido
un gran avance en el conocimiento fisiopatológico
de la enfermedad. Se han detectado mutaciones
somáticas en más del 90 % de los pacientes
diagnosticados de síndromes mielodisplásicos.
Las mutaciones que se identifican de forma
recurrente en esta patología son las relacionadas
con la regulación epigenética splicing del RNA,
reparación del DNA, y regulación de la transcripción
y transducción de señales. El estudio genético en
los SMD es principalmente pronóstico. Se sabe que
la presencia de determinadas mutaciones (ASXL1,
DNMT3, IDH, TP53, entre otras), así como el
número de mutaciones presentes, se relaciona con
un pronóstico adverso. El papel diagnóstico de este
tipo de estudios es limitado en la actualidad (4).
Clasificación diagnóstica
Para la clasificación diagnóstica y el diagnóstico
diferencial de los SMP y SMD se tendrán en cuenta una
serie de patologías que se describirán a continuación.
Síndromes mieloproliferativos y mielodisplásicos | 5
Para el síndrome mieloproliferativo, la clasificación de
hemopatías malignas de la Organización Mundial de
la Salud (OMS), cuya última actualización es de 2008,
las neoplasias mieloproliferativas incluyen, además de
a la leucemia mieloide crónica (LMC), policitemia vera
(PV), trombocitemia esencia (TE), mielofibrosis primaria
(MFP) y mastocitosis, a la leucemia eosinofílica crónica
(LEC), la leucemia neutrofílica crónica y un grupo de
neoplasias mieloproliferativas inclasificable.
A continuación, se describen las características clínicas
relevantes para cada caso:
• Leucemia Mieloide Crónica
Es el SMP más frecuente, puede constituir hasta
un 15 % de todas las leucemias, con una incidencia
anual de 1 caso/100 000 habitantes. La patogenia
de la LMC se basa en la fusión de los genes Abelson
murine leukemia (ABL1) en el cromosoma 9 y el
breakpoint cluster region (BCR) en el cromosoma
22, lo que da como resultado la expresión de la
oncoproteína BCR-ABL1.
Habitualmente en el medio clínico, se diagnostica de
forma incidental en analíticas de rutina o en aquellas
realizadas como control de otras enfermedades.
Los síntomas son bastante generales, incluyendo
pérdida de peso, fatiga, astenia, sudoración nocturna,
dolores óseos y malestar abdominal relacionado
con esplenomegalia. En general, se puede detectar
palidez y esplenomegalia. En el hemograma, lo usual
es encontrar leucocitosis, trombocitosis y anemia.

En la fórmula leucocitaria, al examinar el frotis
de sangre periférica, lo habitual es encontrar
granulocitos en todos sus estadios de maduración,
la mayoría maduros y de aspecto normal, con un
recuento de blastos bajo. El recuento de plaquetas
está elevado en aproximadamente el 50 % de los
pacientes, pero los desórdenes de trombosis o
hemorragia son raros.
• Policitemia Vera
Es un SMP de inicio insidioso, caracterizado por
un aumento progresivo del número absoluto de
eritrocitos, habitualmente asociado a leucocitosis,
trombocitosis y esplenomegalia. En la PV se
observa una proliferación aumentada de las líneas
eritroide, mieloide y megacariocítica en la médula
ósea. Además, una mutación específica en JAK2,
la JAK2V617F. Se han descrito, además, otras
mutaciones en el exón 12 de JAK2 en hasta un 30
% de pacientes con PV sin la mutación JAK2V617F.
También se han descrito otras mutaciones no
relacionadas con el gen JAK, como en los genes
EZH2, ASLX, DNMT3a y TET2, menos frecuentes y
que pueden o no presentarse junto con JAK2V617F,
pudiendo incluso precederla.
La mayoría de las manifestaciones clínicas de
la PV están directamente relacionadas con la
proliferación excesiva de eritrocitos, granulocitos
y/o plaquetas. Los pacientes pueden presentarse
inicialmente con síntomas inespecíficos como
pérdida de peso, cefalea, astenia, prurito (siendo
común el prurito acuagénico), mareos, diaforesis,
visión borrosa, parestesias y artralgias. En
ocasiones, comienzan con eventos trombóticos
y/o hemorrágicos. El hemograma de pacientes con
PV se caracteriza por un hematocrito elevado, un
aumento de la masa eritrocitaria (reflejado en el
aumento del hematocrito, hemoglobina y hematíes),
leucocitosis y/o trombocitosis moderadas. Se
presentan hematocritos elevados.
• Trombocitemia esencial
La TE es un SMP crónico caracterizado por un
incremento de la cifra de plaquetas en sangre
periférica (más de 450 x 109/l), hiperplasia
megacariocítica en la médula ósea, leucocitosis y
esplenomegalia.
En la mayoría de los pacientes que se presentan con
síntomas, estos se deben a eventos trombóticos o
hemorrágicos. Los eventos trombóticos se pueden
observar en hasta un 30 % de los pacientes durante
el momento del diagnóstico. Las complicaciones
neurológicas son comunes, siendo las más
frecuentes cefalea y parestesias, y las más graves,
los infartos cerebrales. En el hemograma se
observa un elevado recuento de plaquetas (más
de 450 x 109/l) que comúnmente se acompaña de
leucocitosis. Hasta un tercio de los pacientes tiene
eosinofilia y/o basofilia moderadas.
Síndromes mieloproliferativos y mielodisplásicos | 6
El estudio de médula ósea es típicamente
normocelular o levemente hipercelular, con
un aumento de megacariocitos grandes e
hiperlobulados que tienden a agruparse. Hasta
una cuarta parte de los pacientes se presentan
al diagnóstico con niveles séricos elevados de
ácido úrico. Un 23 % de los pacientes presenta una
pseudo-hiperpotasemia debido a la degranulación
de las plaquetas in vitro.
• Mielofibrosis primaria
La MFP se caracteriza particularmente por presentar
fibrosis en la médula ósea, con hematopoyesis
extramedular y esplenomegalia, observándose un
síndrome leucoeritroblástico y poiquilocitosis, con
dacriocitos en sangre periférica.
Los síntomas y signos más frecuentes son astenia,
esplenomegalia, hepatomegalia, palidez, pérdida
de peso y sudoración nocturna. En el hemograma,
se puede observar anemia, con una hemoglobina
menor de 10 g/dl (60 % de los casos), leucopenia
(25 %) o leucocitosis (30 %), trombopenia (31
%) o trombocitosis (12 %). En el frotis de sangre
periférica, es característico observar un síndrome
leucoeritroblástico, junto con poiquilocitosis
y dacriocitos. El aspirado de médula ósea es
típicamente seco, por lo que es obligado realizar
una biopsia para la confirmación del diagnóstico.
En esta última, se observa una hematopoyesis
parcheada y la presencia de fibrosis reticulínica.
Para el síndrome mielodisplásico, las manifestaciones
clínicas son inespecíficas en estas patologías, y, a
menudo, son superponibles a las que acontecen en
el resto de los síndromes de insuficiencia medular. Es
frecuente que el estudio diagnóstico inicial comience
tras la identificación de una o varias citopenias en el
hemograma, y que el paciente presente los síntomas
típicos derivados de dicha citopenia. La anemia es la
citopenia más frecuente, siendo por tanto el síndrome
anémico la manifestación clínica predominante en esta
patología. La mayor parte de los pacientes presentan,
en mayor o menor medida, astenia, fatiga, angina de
esfuerzo o acúfenos, y muchas veces estas son la causa
por la que se consulta. Los pacientes con SMD pueden
desarrollar infecciones en relación con la neutropenia,
pero también debido a las alteraciones funcionales que
presentan los granulocitos. La diátesis hemorrágica es
otro de los hallazgos clínicos frecuentes en relación con
la trombopenia y la alteración funcional de las plaquetas.
Habitualmente se presenta de forma leve (petequias,
sangrados menores), siendo las hemorragias graves más
frecuentes en estadios avanzados de la enfermedad. En
la primera tabla (Tabla 1) se puede observar la puntuación
que se da en función de las alteraciones encontradas
en las pruebas complementarias. En la segunda tabla
(Tabla 2) se pueden ver factores pronósticos de los
SMD en función de las alteraciones cromosómicas
encontradas (5).
 Síndromes mieloproliferativos y mielodisplásicos | 7

Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R)

Característica 0 puntos 0,5 puntos 1 punto 1,5 puntos 2 puntos 3 puntos 4 puntos

Grupo de riesgo
Muy bueno Bueno Intermedio Pobre Muy pobre
citogenético

Blastos MO, % 0-2 3-4,9 5-10 >10

Hemoglobina, g/dl >=10 8-9,9 <8

Plaquetas, x 109l >=100 50-99 <50

PMN, x 109l >=0,8 <0,8

Grupo de riesgo. Muy bajo: 0-1,5 puntos; bajo: >1,5-3 puntos; intermedio: >3-4,5 puntos; alto: 4,5-6 puntos; muy alto:
>6 puntos. MO: médula ósea; PMN: polimorfonuclear.
Tabla 1. Puntuación según las alteraciones encontradas. Fuente: IPSS-R.

Categorías de riesgo citogenético incluidas en el Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R)

Subpronóstico Anomalías citogenéticas

Muy bueno -Y, del(11q) aisladas

Normal, del(5q), del(12q) y del(20q) asiladas y

Bueno
anomalías dobles que incluyen del(5q)

del (7q), +8, +19, i(17q) aislada y cualquier otra

Intermedio
anomalía única o doble independiente

-7 e inv (3)/t(3q) aisladas, anomalías dobles que

Pobre incluyen -7/del(7q) y anomalías complejas con 3
anomalías

Muy pobre Anomalías complejas con > 3 anomalías

Tabla 2. Factores pronósticos de los SMD según las alteraciones encontradas. Fuente: IPSS-R.

La siguiente es la clasificación posible del síndrome
mielodisplásico:
• SMD con sideroblastos en anillo (SMD-RS)
• SMD con displasia de una sola línea
• SMD y displasia multilínea
• SMD con exceso de blastos
• SMD con del(5q) aislada
• SMD inclasificable
A recordar
• Las principales alteraciones que se pueden
encontrar para realizar un diagnóstico diferencial
de SMP y SMD son las siguientes:
-- En el hemograma y frotis sanguíneo.
-- En citometría de flujo que permita diferenciar las
entidades clínicas.
-- Alteraciones citogenéticas, predominantes en los
síndromes mielodisplásicos.
-- Causas genéticas y moleculares que pueden
permitir diagnósticas un síndrome mielodisplásico
o mieloproliferativo.
• Es esencial conocer los parámetros que permiten
clasificar tanto el pronóstico como el posible
tratamiento en los síndromes mielodisplásicos y
mieloproliferativos.
Síndromes mieloproliferativos y mielodisplásicos | 8
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