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ANTIAGREGANTES

Tanto la cardiopatía isquémica como el ACV isquémico comparten su


fisiopatología de la formación de un trombo que viaja por la circulación y cae en
una arteria de menor calibre provocando las patologías. Se crearon una serie de
fármacos que se usan para la prevención de estas enfermedades y también su
tratamiento, los 2 antiagregantes mas importantes que son la aspirina y clopidogrel

Cuando se lesiona un vaso o hay un traumatismo sanguíneo se desarrollo el


mecanismo de hemostasia para prevenir la pérdida de sangre. Lo primero que
ocurre es el espasmo vascular seguido del tapón plaquetario.

El tapón plaquetario no solo se desencadena por la rotura de un vaso sino que se


puede producir por el traumatismo de la propia sangre o por cualquier lesión
endotelial, por eso la utilidad de los antiagregantes plaquetarios en la prevención
de estas enfermedades y en su tratamiento.

Si no se soluciona el problema con la formación del tapón plaquetario sigue la


formación del tapón rojo o del coagulo verdadero.

Características de las plaquetas:

 Son restos de megacariocitos que carecen de núcleo, que funcionan en el


sistema de hemostasia y coagulación y en el sistema inmune
 Su citoplasma esta rico de organelas, o de una especie de granulos que en
su interior están compuestos de actina, miosina, ADP, tromboxano A2 y una
serie de moléculas que van a ayudar a la actina y la miosina para la
contracción de la plaqueta y tiene su propia proteína contráctil que es la
trombocetina
 Las plaquetas tienen una semivida entre 8 a 12 días con una media de 10
días
 Guyton menciona una variabilidad entre 150 y 300 mil plaquetas que debe
tener un humano pero eso varía de acuerdo al aparato, a la maquina, al
libro o texto

Estructura interna de la plaqueta

Tenemos como parte importante, 2 tipos de receptores, el primero es el que


interviene con la adhesión de la plaqueta al endotelio, el GP1B9A, tiene la
peculiaridad que siempre está activo para detectar el colágeno y el factor de Von
Willebrand que se liberan cuando hay lesión endotelial o la rotura de un vaso y ahí
se pegan las plaquetas circulantes
El receptor de la agregación plaquetaria que es el GP2B3A, que no siempre esta
activo, necesita que se degranulen 2 moléculas importantes que son el
tromboxano A2 y el ADP. El tromboxano A2 además de ser un potente
vasoconstrictor va a ayudar a la activación del receptor, por eso si se da una
aspirina que es un AINE e inhibe el ciclo del acido araquidónico no habrá
ciclooxigenasa capaz de producir trombroxano A 2 y no se activa el receptor. Pero
también necesita otra molécula, el calcio, el ADP es el que mantiene la
disponibilidad de calcio en la plaqueta para que el receptor se active, por eso si se
clopidogrel que es antagonista de los receptores de ADP, entonces no habrá
calcio y no se activa el receptor, y por tanto la plaqueta no se agrega

Como se forma el tapon plaquetario

Se produce una lesión de la plaqueta circulante, se hincha, cambia de forma y


emite unos pseudópodos, inmediatamente se pega al endotelio e inicia la
degranulación del tromboxano A2 y el ADP que van a activar el receptor GP2B3A,
eso hace que las plaquetas que están lejos por efectos de estos gránulos, lleguen
al sitio de acción y se peguen a través del receptor, cuando una plaqueta se pega
a otra inicia la degranulacion de los mismos gránulos y se pegan y se pegan hasta
que forman el tapón plaquetario

Por tanto las sustancias que tienen que ver con las vías de la agregación
plaquetaria son el colágeno, la trombina, el ADP y el tromboxano A2

Fármacos antiplaquetarios

Hay diferentes fármacos antiplaquetarios, vamos a estudiar los que inhiben la


activación de la plaqueta o antiagregantes.

 Los que inhiben directamente la agregación plaquetaria, es decir inhiben el


receptor 1B9A
 Los que evitan la activación de la plaqueta, ahí están los inhibidores de la
ciclooxigenasa, aspirina, y los antagonistas de los receptores del ADP,
clopidogrel
 Los que inhiben directamente el receptor cuando esta activado, que son
fármacos usados en reumatología

INHIBIDORES DE LA CICLOOXIGENASA

En este caso vamos a hablar de la aspirina, que corresponde a los aines, e inhibe
el ciclo del acido araquidonico, la vía de la ciclooxigenasa que da las
prostaglandinas y dan el tromboxano A2, cuya función es la activación plaquetaria,
por tanto se une irreversiblemente al tromboxano A2 de esa plaqueta y queda
antiagregada, ya no se agrega hay que esperar un plaqueta nueva para que lo
haga, por eso cuando se tiene cirugía electiva que no son de emergencia, y hay
que dar una recomendación se quita el antiagregante para que el paciente
disminuya el riesgo de sangrado por lo menos 15 días

Ese es el efecto más importante, porque tiene más efectos antiagregantes, por
eso se ha mantenido durante el tiempo como uno de los mejores antiagregantes
que existes pese a ser una molécula vieja y sencilla

La segunda acción es que impide la producción de diacilglicerol, que como


segundo mensajero mantiene la disponibilidad de calcio que es necesario para la
activación del receptor, por tanto también ejerce efecto antiagregante por esa vía.

Su metabolito activo que es el acido salicílico se une a otras células del sistema
inmune como los monocitos y los neutrofilos funciona como fibrinolitico. (si sale en
el examen los efectos por los que la aspirina ejerce el efecto antiagregante hay
que mencionar los 3, si sale el más importante es la inhibición irreversible de la
formación del tromboxano A2)

Farmacocinética

 Viene vía oral


 Se absorbe en el estomago y primera porción del intestino delgado
 Tiene metabolismo de primer paso en el hígado, por eso hay que tener
cuidado con los pacientes hepatópatas
 Se elimina por via renal, en pacientes con enfermedad renal en algunos
caso hay que disminuir la dosis
 Su vida media es muy corta, por eso se usa en casos agudos de síndrome
coronario agudo y evento cerebro vascular isquémico
 Su biodisponibilidad oral es de 50%
 Los efectos antiagregantes de la aspirina empiezan a dosis de 40mg en
adelante, que si se da 81mg pues todavía queda su efecto si se da con los
alimentos porque por los efectos gastrolesivos de la aspirina el médico
generalmente la recomienda después que el paciente coma.

Indicaciones como antiagregante

1. Tratamiento de fase aguda de síndrome coronario y del ACV isquémico, un


paciente con dolor torácico que entiendes que es de origen cardiaco, se le
da una aspirina masticable de 325mg para cortar el inicio de acción y para
evitar el proceso de la biodisponibilidad, salvo que tenga
contraindicaciones.
2. En el ACV isquémico si no hay tomografía no se le puede dar aspirina
porque el ACV isquémico y el hemorrágico se comportan de manera similar,
y si a un hemorrágico se le da un antiagregante es irreversible, y hay que
esperar hasta 2 semanas para que pasen los efectos. Todo evento
cerebrovascular sin tomografía se maneja como si fuera hemorrágico
3. En la prevención secundaria de estas mismas enfermedades se da en dosis
menores, en caso de cardiopatía isquémica se da 81mg aunque se ha visto
que por encima de 40 también, incluso sacaron una aspirina de 40 o 52. En
el evento cerebrovascular isquémico de 81 a 162mg al día.
4. Se utiliza en prevención primaria de pacientes de alto riesgo, por ejemplo
un paciente obeso con hipercolesterolemia o dislipidemia mixta, diabético,
anciano, hipertenso
5. Pacientes con fibrilación auricular (cuando la aurícula no se contrae de
forma adecuada deja un remanso de sangre en la aurícula que forma
trombos y coágulos que se van desde la carótida hasta el sistema cerebral,
que es la causa numero uno evento cerebrovascular isquémico tipo
cardioembolico) por eso estos pacientes se anticoagulan, si está
contraindicada se antiagrega. Se ha creado una escala que es el Escole
Chads-vasc que te dice cuando vas a elegir un antiagregante o un
anticoagulante. Luego de esa esta el HAS-BLED para calcular el riesgo de
sangrado del paciente.

Efectos adversos

El problema de la aspirina son sus efectos adversos, porque como se inhiben las
prostaglandinas y estas a nivel estomacal ayudan a producir el moco que protege
el estomago de ese pH, y si se quita eso el paciente es más propenso a que le
den dispepsia, gastritis incluso ulceras si tiene factores de riesgo predisponentes o
si se bebe la aspirina en ayunas y puede producir sangrado digestivo alto

Contraindicaciones

 Pacientes alérgicos a los AINES


 Embarazo
 Paciente con Historial de sangrado sobretodo menos de 3 meses
 Acv hemorrágico, menos de 6 meses
 Prequirurgico, se deja de dar 2 semanas antes de cirugía para evitar el
sangrado

La dosis de carga en un dolor torácico es de 325mg, para prevención 81mg

ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DEL ADP (Clopidogrel)


El calcio y la protein cinasa C actúan de forma cinetica? para la degranulacion
plaquetaria. Esos granulos son ricos en ADP que funciona como segundo
mensajero y va a promover para la activación del receptor EP2B3A

La teoclopidina es otro antagonista de los receptores de los receptores de ADP,


pero su inicio de acción es a los 8 días y no se puede esperar en un paciente con
infarto

Diferencias del clopidogrel con la aspirina

 Es una prodroga, no tiene que metabolizarse a nivel hepático


 Su absorción es rápida, dependiendo de la dosis, con dosis normales de
75mg su tiempo máximo de antiagregacion es de 4 o 7 días, por eso para
acortar ese proceso a una hora uno da una carga de 600mg en
emergencia, si quiere dar una carga de 300 se prolonga a 2 horas, pero
tiene que ser mas de 300. Es decir si un paciente llega con dolor de pecho
se le da una carga de aspirina si no tiene contraindicación y una carga de
clopidogrel.
 No hay que reajustar dosis en ancianos ni nefrópatas porque no se elimina
por vía renal

Tiene las mismas indicaciones de la aspirina, pero se ha visto que en los


pacientes que han sufrido síndrome coronario que se ha realizado una
intervención percutánea, pues ha mostrado un poco de ventaja sobre la aspirina,
así como pacientes que tienen derivación coronaria o colocaciones de injertos

Pero ningún estudio ha podido decir que en cuanto a agregación plaquetaria la


aspirina y el clopidogrel uno es mejor que el otro. Incluso salió un artículo que da
la aspirina como mejor, pero múltiples estudios no te dicen que hay uno mejor,
pero si el clopidogrel tiene una ligera ventaja, en los problemas gastrolesivos, en
cuanto a ulceras y demás. Produce alteraciones gastrointestinales comunes, pero
no tan notorias y acentuadas como la aspirina.

ANTICOAGULANTES

Existen un grupo de fármacos que se utilizan para la prevención de enfermedades


cardioembolicas o para la terapéutica, son los anticoagulantes

Existe un fenómeno conocido como triada de Virchow que es lesión endotelial,


estasis venosa e hipercoagulabilidad de la sangre. Estos fármacos se utilizan para
la prevención de enfermedades tromboembolicas, pero también están las
enfermedades características de la formación de coágulos como el
tromboembolismo pulmonar, paciente con rotura de fémur, tanto prevención como
manejo de estas

Coagulación

Para que se active la trombina, que es la que va a hacer que el fibrinógeno se


deshile? en hilos de fibrina para formar el coagulo, es necesario que se forme el
activador de protrombina que lo hace a través de dos vía, la intrínseca y la
extrínseca y juntas se conocen como fase fluida. La diferencia entre ambas vías
es que una la desencadena un factor externo que es la vía extrínseca por e factor
tisular y la vía intrínseca que es con el propio traumatismo sanguíneo, ambas vías
confluyen por eso se llama fase fluida y forman el activador de protrombina que
está formado por el factor 10 activado, fosfolipidos plaquetarios y calcio

Cuando se forma el activador de protrombina ya se puede iniciar la vía común,


activando a la protrombina que pasa a trombina, que va al hígado donde se
encuentra almacenado el fibrinógeno y convertirlo en fibrina para que
posteriormente por efecto de la plaqueta se convierta en un tapón rojo.

Nosotros tenemos nuestros propios anticoagulantes Están los anticoagulantes


endoteliales y los intravasculares, entre los endoteliales:

 La lisura del endotelio, la suavidad del endotelio repele los factores de la


coagulación
 El endotelio cubre su superficie con glucocaliz que da carga negativa y los
factores de la coagulación que son proteínas que tienen carga negativa se
repelen
 El endotelio produce trombomodulina que es una sustancia que inactiva 2
factores que son importantes para la formación del activador de
protrombina, que es el factor 5 y el 8 así como la proteína C

Entre los intravasculares:

 Las propias fibras de fibrina que por retroalimentación negativa si hay


muchas en la sangre se manda un mensaje para que ya no se siga
liberando fibras por parte del fibrinógeno
 La heparina producida por los basófilos y los mastocitos, el problema de
esta heparina es que es débil y necesita ser potencializada por la
antitrombina 3, que hace lo mismo con la heparina que ponemos por eso
cuando se investigo el efecto de la antitrombina 3 hay heparinas de bajo
peso molecular
HEPARINA NO FRACCIONADA O DE ALTO PESO MOLECULAR

Es la que llega mayormente a los hospitales. Es una mezcla de mucopolisacaridos


y que su actividad biológica depende de la cantidad de antitrombina que tenga la
gente y va a tener predilección por la trombina y el factor 10 y 9 activados, pero
principalmente por la trombina que desenrolla el fibrinógeno.

La heparina se extrae de la mucosa bovina y porcina, especialmente de la porcina,


gracias a las medidas de esterilización ya han disminuido las reacciones
anafilácticas asociadas a ellas.

La vida media de la heparina depende del tamaño y de la cantidad de


medicamento que se le ponga al paciente, pero esa respuesta va a depender de la
cantidad de proteínas que tenga tu paciente, porque la parte que actúa de las
proteínas es la parte que no se une y como todos tenemos cantidades de
proteínas diferentes la respuesta anticoagulante va a ser diferente en una persona
u otra. El efecto es más acentuado en quien tiene menos proteínas porque va a
haber más heparina libre.

Por esta razón el medicamento necesita un control de terapia, que me ayuda a


saber como va la respuesta anticoagulante antes ese medicamento y son dos, la
titulación directa, que es muy cara y el otro realizando el tiempo de tromboplastina,
que es el TPT. Esta anticoagulada una persona cuando el TPT del paciente es el
doble del TPT control, a los dos días se repite. Si está muy anticoagulada se
disminuye la dosis. Esto se llama control de terapia que solo se hace cuando se
usa la heparina por vía endovenosa.

La heparina se usa de dos vías, profilácticas para evitar procesos


tromboembolicos se usa la vía subcutánea, pero si llega el paciente con una
trombosis venosa profunda o un tromboembolismo que es de forma terapéutica
se usa por via endovenosa.

Calculo de la heparina para uso endovenoso

Se da una dosis en bolos en la emergencia

80 unidades por kilogramo de peso del paciente, por ejemplo un paciente de 70kg
se multiplica por 80 y te da las unidades que son 5600 unidades en ese caso. Es
importante mantener una infusión continua de anticoagulante para evitar la
formación de coágulos, y por eso se calcula una infusión continua de heparina y
es 18 unidades por kilogramo de peso, seria 18 por 70kg son 1260 unidades que
seria la dosis de infusión, cada hora. Esa dosis se corrige con el tiempo de
tromboplastina.
Después hay que saber si con esa dosis el paciente se queda anticoagulado, se le
hace TPT y si con la dosis de infusión esta el doble de lo normal esta
anticoagulado, pero si no esta anticoagulado se aumenta la dosis de dos en dos,
por ejemplo si con 18 no fue suficiente se lleva a 20 por kg y se hace el cálculo y
también se baja de 2 en 2.

Indicaciones

 Profilaxis para evitar enfermedades tromboembolica, paciente con EPOC,


con diabetes, paciente que le ha dado infarto, todo ese tipo de paciente se
le pone 5000 unidades subcutáneas cada 8 horas o cada 12 horas
 Un paciente con esos factores de riesgo que va a tener una cirugía
importante que va a estar mucho tiempo en cama también se valora la
anticoagulación profiláctica
 Paciente con tromboembolismo, trombosis venosa, síndrome coronario,
tiene arritmias hay que manejarlo por vía endovenosa

Efectos Adversos

 Qué pasa si el paciente presenta el principal efecto adverso relacionado


con sobre uso que es el sangrado? La heparina tiene un antídoto que es el
sulfato de protamina. Cada 1mg de sulfato de protamina inactiva 100
unidades de heparina, se realiza un cálculo de acuerdo a la dosis de
infusión que se le puso al paciente. Con el ejemplo anterior el paciente
presento un sangrado con la dosis de infusión hay que calcular el antídoto.
En el numero uno se pone la dosis de infusión total que son 1260, en el
segundo número se pone la mitad de la dosis de infusión que seria 630, en
el tercer numero se pone la mitad del tercero que son 315, esos tres
números se suman y daría 2,205 y esa cantidad se divide entre 100 y da
22.05 mg
 El segundo efecto adverso relacionado con la cronicidad en el uso, cuando
lo usamos más de 3 meses, es la osteoporosis, porque producen una
reabsorción acelerada
 Una reacción autoinmune que pueden producir es la trombocitopenia
inducida por heparina, la necrosis cutánea en el área que se inocule y la
trombosis. Hay pacientes que luego de 5 días de utilizar la heparina las
plaquetas disminuyen porque actúa contra el factor plaquetario 4 y hay que
suspender la heparina o utilizar una fraccionada que no producen ese
efecto

Contraindicaciones
 Pacientes con historia previa de trombocitopenia inducida por heparina
 Pacientes con hipersensibilidad
 Cualquier historia de sangrado o hemorragia activa
 Pacientes con endocarditis infecciosa que se pueda desprender un trombo
séptico y producir un embolismo séptico

HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR

Son fraccionamientos de la heparina no fraccionada, por eso se llama heparina


fraccionada o de bajo peso molecular

Diferencias con la heparina de alto peso

 Prefiere actuar sobre el factor 10 que el factor de la trombina que actuaba la


heparina no fraccionada
 Como actúa sobre el factor 10 la respuesta anticoagulante es la misma en
todo el mundo, hay una respuesta más controlada
 Se depuran lentamente y casi no se unen a proteínas , en un sujeto de un
mismo peso, tienen efecto anticoagulante parecido
 No tiene antídoto
 Se usa por vía subcutánea siempre, lo que varia es la dosis. Si es
terapéutica 2 veces al día, si es profiláctica una sola vez
 Viene en jeringas preparadas de 40mg,60, 80 y 120 mg que desde que se
usan se desechan. La heparina no fraccionada viene en un frasco de 25mil
unidades, y se saca lo que se va a usar y se guarda de nuevo.
 Se depuran a nivel renal por lo tanto si el paciente es nefrópata se prefiere
usar la no fraccionada

Se calcula de la siguiente forma: un miligramo por kilogramo de peso

La enoxaparina es una de las mas comunes el enopar? Son nombres comerciales

En un paciente con trombocitopenia inducida por heparina o tiene las plaquetas un


poco bajas y se necesita usar un anticoagulante y no hay otro anticoagulante
como el fondo parinox se puede usar enoxa porque no tiene acción directa sobre
las plaquetas porque prefiere el factor 10 activado

ANTICOAGULANTES ORALES, WARFARINA

Solo viene oral

Inhiben el ciclo de conversión de la vitamina K que pasa de su forma oxidada a la


reducida. Para que los factores de la coagulación dependientes de vitamina K se
formen esta tiene que estar en su forma reducida, si no no se forman, que son el
factor 1972

La warfarina no inhibe esos factores, es que promueve una producción defectuosa


de vitamina K porque compite por sus receptores, se crean de forma defectuosa
los factores y no pueden llevar a cabo su función anticoagulante

Circulan un 98% unidos a las proteínas y se eliminan un pequeño porcentaje a


nivel renal

La warfarina tiene una semivida de 36 horas, que es larga y es una ventaja que
ofrece. Pero si presenta sangrado por warfarina el paciente tiene que permanecer
ingresado 3 días mínimos porque la vida media es de 36 a diferencia del
acecumarol que es de 9

El problema de la warfarina es que hay muchos fármacos que intervienen con su


metabolismo, muchos productos inclusive alimenticios. Reducen su metabolismo
cualquier alimento rico en vitamina k, porque el antídoto de la warfarina es la
vitamina k , como vegetales verdes.

Otros productos como el omeprazol, el clotrimazol, son productos que disminuyen


el efecto anticoagulante

La furosemida es lo contrario porque pronuncian su efecto. Los AINES también

Entonces como uno no espera algo estable e interfieren muchas cosas la


warfarina tiene un control de terapia que es el INR que se saca con el TP del
paciente entre el TP control, es lo que te va a decir si esta anticoagulado o no.

Un paciente que no tenga válvulas protésicas debe tener el INR bebiendo


warfarina entre 2 y 3 para que este anticoagulado, uno que tenga una válvula debe
tener de 2.5 a 3.5

Lo normal es que se inicie con dosis de 5 mg

Una señora con trombosis venosa profunda se le hace el INR (no se puede poner
warfarina sin tener el INR hay que hacerlo antes) y esta en 1. Se empieza con
dosis de 5, cada 48 horas se hace el control de terapia y sale INR en INR en 1.4,
no esta anticoagulada, se aumenta la dosis de 2.5 en 2.5, siendo la dosis máxima
10. Ahora se le da dosis de 7.5, a los 2 días se repite el INR 3 ya se deja esa
dosis estándar y se envía a su casa. Después de un mes llega a la consulta, sale
con INR de 0.5, y así no esta anticoagulada. En ese caso se tiene la opción de
iniciar de nuevo porque fue que ella se lo dejo de beber, pero si se lo hubiese
estado bebiendo y todavía sigue sin estar anticoagulada se le sube la dosis y se
observa de cerca.

Indicaciones

 Embolismo pulmonar
 Trombosis venosa profunda
 Fibrilación auricular, especialmente la relacionada a válvulas debe ser
tratado con warfarina, porque los nuevos anticoagulantes no se usan

Efectos adversos

 Sangrado
 Alopecia
 Malformaciones
 Necrosis cutánea

ANTICOAGULANTES ORALES

Son 3 Dabigatrán, Rivaroxabán y Apixabán. El de mayor vida media es el


Dabigatrán que se puede dar cada 24 horas y el Rivaroxabán cada 12.

Se eliminan todos a nivel renal, hay que tener cuidado con pacientes con
insuficiencia renal

Indicaciones

 Fueron creados para prevención primaria de tromboembolismo pulmonar en


pacientes que se les pone prótesis de cadera o rodilla, que tienen tendencia
a producir trombos
 Prevención de ACV isquémico en pacientes con fibrilación auricular pero
que no están asociados a válvulas
 Esas son las dos principales pero hay otros médicos que las utilizan para
trombosis venosa profunda

Ventajas sobre la warfarina

 No hay que hacer control de terapia


 Se administran a dosis fijas se da 10mg cada 12 horas o 20 cada 12.
 Se toman por via oral y no importa lo que el paciente ingiera

Desventajas contra la warfarina

 No tiene antídoto
 La falta de control analítico hace que el paciente no se apegue al
tratamiento
 Su principal problema es que tienen que tomarse a la hora exacta, cuando
pasa la vida media el paciente esta desprotegido y da tiempo a que se
formen coagulos
 El mas importante en nuestro medio es que es muy caro, porque una caja
de 5000 y trae 15 pastillas