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https://doi.org/10.1038/s41577­023­00893­7
naturaleza revisa inmunología

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El papel de los factores de transcripción en la

configuración de la identidad de las células T reguladoras

Jorge L. Trujillo­Ochoa1 , Majid Kazemian2 y Behdad Afzali 1

Abstracto Secciones

Introducción
Las células T reguladoras (células Treg ) que expresan la proteína 3 de Forkhead Box
(FOXP3+ ) suprimen las células T convencionales y son esenciales para la tolerancia Especificación y maduración de
células Treg .
inmunológica. FOXP3, el factor de transcripción maestro de las células Treg , controla la
expresión de múltiples genes para guiar la diferenciación y función de las células Treg . Factores de transcripción
accesorios en la especificación de células Treg .
Sin embargo, sólo una pequeña fracción (<10%) de los genes asociados a las células
Treg están directamente unidos a FOXP3, y FOXP3 por sí solo es insuficiente para Programas de factores de
transcripción accesorios en la maduración
especificar completamente el programa de las células Treg , lo que indica un papel de células Treg .

para otros factores de transcripción accesorios que operan en sentido ascendente,

Factores de transcripción
descendente y/o posterior. o simultáneamente con FOXP3 para dirigir la especificación que especifican el linaje

de células Treg y funciones especializadas. De hecho, la heterogeneidad de las

células Treg puede atribuirse, al menos parcialmente, a la expresión diferencial de
factores de transcripción que ajustan su tráfico, supervivencia y propiedades
funcionales, algunas de las cuales son específicas de un nicho. En esta revisión,
analizamos las funciones emergentes de los factores de transcripción accesorios en
el control de la identidad de las células Treg . Nos centramos específicamente en los miembros de la hélice básica.
familia de bucle­hélice (AHR), familia de cremallera de leucina básica (BACH2, NFIL3
y BATF), familia de homeobox CUT (SATB1), familia de dominio de dedo de zinc
(BLIMP1, Ikaros y BCL­11B) y familia de factor regulador de interferón (IRF4), así como
factores de transcripción que definen el linaje (T­bet, GATA3, RORγt y BCL­6).
Comprender la impronta de la identidad de las células Treg y su función especializada
será clave para desentrañar los mecanismos básicos de la autoinmunidad e identificar
nuevos objetivos para el desarrollo de fármacos.

1
Sección de Inmunorregulación, Subdivisión de Enfermedades Renales, Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas
2
y Renales (NIDDK), NIH, Bethesda, MD, EE. UU. Departamentos de Bioquímica e Informática, Purdue
Universidad, West Lafayette, IN, EE.UU. correo electrónico: behdad.afzali@nih.gov

Naturaleza Reseñas Inmunología | Volumen 23 | diciembre 2023 | 842–856 842

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Artículo de revisión
Introducción
Las células T reguladoras CD4+ (células Treg ), caracterizadas por la expresión
de CD25 (cadena α del receptor de IL­2) y la proteína 3 de la caja forkhead
(FOXP3), representan uno de los mecanismos celulares clave para la inducción
de tolerancia periférica en mamíferos1–3 . El factor de transcripción FOXP3, un
miembro de la familia de hélices aladas forkhead, se expresa constitutivamente en Treg
células y es esencial tanto para su especificación como para su función2–4 .
Las funciones críticas de FOXP3 y las propias células Treg se ilustran en las
enfermedades por deficiencia de células Treg de los mamíferos que se manifiestan
como una inflamación autoinmune multiorgánica mortal. Estos incluyen el síndrome
humano, poliendocrinopatía y enteropatía por inmunodisregulación ligada al
cromosoma X (IPEX) y el modelo de ratón con caspa, en el que las mutaciones en
el dominio forkhead de FOXP3, que es responsable de la importación nuclear y la
unión al ADN de FOXP3, dan como resultado una deficiencia y falla de las células
Treg . para restringir las células T convencionales autorreactivas5–7 . A pesar de
su importancia, FOXP3 es insuficiente por sí solo para especificar el transcriptoma
completo de células Treg8,9 , lo que se ejemplifica por la falta de capacidad
supresora de las células T humanas convencionales activadas que expresan
FOXP3 . De hecho, los estudios de inmunoprecipitación de cromatina con
secuenciación de alto rendimiento (ChIP­seq) que identifican la unión de FOXP3
en todo el genoma en células Treg indican que solo una pequeña proporción de
los genes que dependen de la expresión intacta de FOXP3 están unidos a FOXP3
(refs. .10,11). Esto sugiere que una parte sustancial del programa transcripcional
de las células Treg está regulado por otros factores de transcripción, ya sea solos o ensusceptibilidad
Los avances recientes en transcriptómica unicelular y los conceptos
emergentes de polarización de células T auxiliares de mamíferos sugieren que es
común que los factores de transcripción que especifican el linaje "maestro" se
coexpresen. Por lo tanto, el comportamiento y la estabilidad de las células T
podrían comprenderse mejor al considerar los resultados transcripcionales
producidos por interacciones entre gradientes de factores de transcripción
competitivos, ARN no codificantes y epigenética celular12­15. Conceptualmente,
un modelo modular ofrece el marco más preciso para describir el ciclo de vida de
las células Treg , con funciones específicas "añadidas" al programa esencial
FOXP3 mediante factores de transcripción accesorios. En esta revisión, nos
centramos en las funciones emergentes de algunos de los factores de transcripción
accesorios que controlan la especificación y/o maduración de las células Treg (Fig.
1). Aunque existen muchos factores de transcripción de este tipo, restringimos la
discusión a los miembros de la familia básica hélice­bucle­hélice (AHR), la familia
básica de cremallera de leucina (bZIP) (BACH2, NFIL3 y BATF), la familia CUT
homeobox (SATB1), el zinc. ­familia de dominio de dedo (BLIMP1, Ikaros y
BCL­11B) y familia de factores reguladores de interferón (IRF4), así como factores
de transcripción convencionales que definen el linaje de células T (T­bet, GATA3,
RORγt y BCL­6) (Tabla 1) .
Especificación y maduración de células Treg .
El desarrollo de células Treg derivadas del timo , denominadas " células tTreg ",
tiene lugar en el timo en el momento neonatal. Esto se desencadena por timocitos
que se activan a través de receptores de células T (TCR) con una afinidad superior
al promedio por los autoantígenos y por la señalización de CD25, que conduce a la
expresión de FOXP3 (refs. 16­18). Además, postnatalmente también se forman
células Treg en la periferia, conocidas como "células pTreg ". La especificación
periférica está impulsada por la detección de señales ambientales, incluida la
señalización TCR y CD25. Tanto en las células tTreg como en las células pTreg ,
los factores de transcripción aguas abajo de la participación del TCR se unen al
promotor y a las regiones de secuencia no codificante (SNC) conservadas del locus
del gen FOXP3 , incluida una región desmetilada específica de las células Treg
(TSDR)16,17 (Fig. .2). Los dinucleótidos CpG en TSDR están en su mayoría
desmetilados en células tTreg , pero parcial o completamente metilados en células
Treg inducidas in vitro ("células iTreg ") y células T convencionales19­23. Aunque existen muchos
Naturaleza Reseñas Inmunología | Volumen 23 | diciembre 2023 | 842–856
Aunque las células Treg reprimen la activación de las células inmunitarias24, la
mayoría se atribuyen a la expresión estable de FOXP324,25, que a su vez está
determinada por marcas epigenéticas específicas, como las del TSDR, y por el
reclutamiento de múltiples factores de transcripción que impulsan la expresión de FOXP326­28 ( F
Para imprimir la especificación y función de las células Treg , las células requieren
una red de factores de transcripción accesorios, incluido el factor nuclear de
células T activadas (NFAT)29, el factor nuclear κB (NF­κB)30, un transductor de
señal y un activador de la transcripción 5 ( STAT5)27, factor de transcripción
relacionado con Runt 1 (RUNX1)31, proteína de unión al elemento de respuesta a
AMPc (CREB), factor de transcripción activador (ATF)32 y proteínas SMAD33.
Estos factores de transcripción operan en conjunto para especificar el programa
de células Treg maduras (Tabla 2), que se caracteriza por la expresión de
moléculas específicas de la superficie celular (como CD25) y factores solubles y
la represión de genes asociados con la función de las células T efectoras ( como IL2, IFNG
e IL4) 4,17,24,29,30. La naturaleza intrincada de estas redes puede ejemplificarse
con RUNX1, que activa la transcripción de IL2 e IFNG cuando FOXP3 está
ausente31. Por el contrario, cuando FOXP3 está presente, interactúa con RUNX1
y previene la inducción de IL­2 e interferón­γ (IFNγ) e imprime moléculas asociadas
a células Treg y función supresora31.
Por lo tanto, la eliminación de Runx1 en células T CD4+ de ratón sin tratamiento previo
permite la activación celular y la producción de citocinas sin obstáculos, lo que da
como resultado una autoinmunidad espontánea y catastrófica34. Como era de esperar,
las variantes de un solo nucleótido en el sitio de unión de RUNX1 se asocian con
combinación cona la FOXP3.
autoinmunidad (psoriasis) en humanos35.
La maduración de las células Treg en los tejidos periféricos se forma
mediante la activación de señales en el entorno, que inducen un fenotipo
efector (característicamente CD62LlowCD44hiCCR7low ) y marcadores
supresores como IL­10 y PD1 (refs. 22,36,37). El reclutamiento de factores de
transcripción accesorios superpone módulos o "programas" genéticos
suplementarios que son características distintivas de las células Treg efectoras
e imparten una función especializada y especifican el tráfico a diferentes tejidos
(Fig. 1). Consistentemente, el perfil transcripcional de las subpoblaciones
FOXP3hiCD4+ muestra un conjunto pequeño pero reproducible (central) de
genes específicos de células Treg , como Foxp3, Il2ra y Tnfrsf18 (que codifica
la proteína relacionada con TNFR (GITR) inducida por glucocorticoides ), en los
que se incluyen programas adicionales, a veces con sorprendente similitud con
los observados en las células T convencionales38,39 . Por lo tanto, existe una
heterogeneidad sustancial en los programas de células Treg que implican
interacción e interacciones entre numerosos reguladores transcripcionales40.
Factores de transcripción accesorios en la especificación
de células Treg .
AHR
El receptor de aril hidrocarburo (AHR) es miembro de las proteínas bHLH de
clase I y actúa como sensor de diversos factores ambientales, como los
xenobióticos, la tensión de oxígeno y los ligandos endógenos generados a
partir de las células huésped, la dieta y la microbiota41–43. Reconocido
inicialmente como un mediador de los efectos tóxicos de las dioxinas, el AHR
se expresa ampliamente en células inmunes y no inmunes42,43 . AHR
demuestra promiscuidad para ligandos endógenos y exógenos con diferentes
estructuras y características fisicoquímicas y, por lo tanto, puede producir
efectos opuestos en diferentes células44. En las células inmunitarias, AHR es
un factor de transcripción inmunorregulador que influye en la diferenciación de
las células T y la producción de citoquinas45. Por ejemplo, en modelos de
enfermedad de injerto contra huésped aguda de padres a F1 , la señalización AHR suprim
y genera células T CD4+ CD25+ con características de células Treg
supresoras que expresan el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA4) y
GITR47. Consistentemente, la inyección in vivo de ratones con el ligando
AHR mecanismos
de alta por
afinidad 2,3,7,8­tetraclorodibenzo­p­dioxina (TCDD) induce células Treg ,
843
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Artículo de revisión

Factores de Factores de Especificación de linaje Células Treg

transcripción accesorios transcripción accesorios factor de transcripcion efectoras especializadas
AHR BATF programas
Atra BLIMP1
BACH2 IRF4 CXCR3
BCL­11B
programa de apuestas T
apuesta T
CREB/ATF
lkaros
NFAT
NF­κB
RUNX1 NFIL3
CCR4
SATB1
programa GATA3
SMAD
GATA3
ESTADÍSTICA5

FOXP3
Específico de tejido
FOXP3 BLIMP1
Mediado por células Treg
Maduración a
IRF4 CCR6 respuesta
Especificación de células Treg células Treg efectoras.
programa RORγt
Eector RORγt
Precursores de células Treg Células Treg maduras
(timocitos o células ( células tTreg o pTreg ) células treg • Tolerancia inmune
T CD4+ vírgenes ) (IL­10+ )
• Homeostasis

CXCR5
programa BCL­6
BCL­6

Figura 1 | Factores de transcripción accesorios en la especificación y maduración de las
células T reguladoras. Los timocitos o células T CD4+ vírgenes se diferencian en
células T reguladoras (células Treg ) después de la interacción del receptor de células T
(TCR) dentro de microambientes ricos en factores solubles inductores de células Treg ,
como la IL­2 y el factor de crecimiento transformante β (TGFβ). La integración coordinada
de múltiples factores de transcripción accesorios impulsa la especificación de las células
Treg y los cambios epigenéticos (como en la región desmetilada específica de las células Treg )
que son indispensables para la expresión estable de la proteína 3 de la caja forkhead (FOXP3).
factor regulador de interferón 4; NFAT, factor nuclear de células T activadas; NF­κB, factor
La maduración de las células Treg a células Treg efectoras está impulsada por FOXP3 dependiente y FOXP3­.
factores de transcripción accesorios independientes que inducen la expresión de FOXP3 y mejoran
la producción de citocinas efectoras (supresoras). Algunos factores de transcripción, como el
factor nuclear interleucina­3 (NFIL3), tienen la capacidad de reprimir la expresión de FOXP3.
También se puede inducir la expresión de células Treg efectoras maduras .
programas accesorios adicionales impulsados por factores de transcripción generalmente
asociados con la especificación del linaje en las células T convencionales. Estos dan
forma a las características únicas de subpoblaciones especializadas de células Treg , como
la localización de tejidos. AHR, receptor de aril hidrocarburo; ATF, factor de transcripción
activador; ATRA, ácido todo­trans retinoico; BACH2, dominio BTB y homología CNC 2; BATF,
factor transcripcional básico tipo ATF con cremallera de leucina; BLIMP1, proteína 1 de
maduración inducida por linfocitos B; CCR, receptor de quimiocinas CC; CREB, proteína
de unión al elemento de respuesta al AMPc; CXCR, receptor de quimiocina CXC; IRF4,
nuclear­κB; células pTreg , células Treg inducidas periféricamente ; RORγt, receptor­γt
huérfano relacionado con el receptor de ácido retinoico; RUNX1, factor de transcripción 1
relacionado con runt; STAT5, transductor de señal y activador de la transcripción 5; Células
tTreg , células Treg derivadas del timo .

suprimir la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE)48 y la uveoretinitis
autoinmune experimental49. Aproximadamente entre el 40% y el 50% de los
ratones Ahr–/– mueren poco después del nacimiento debido a una infiltración
inflamatoria en múltiples órganos50. Estos ratones demuestran una reducción de
~30 % en las células Treg , y las células Treg residuales muestran niveles
disminuidos de FOXP351. Curiosamente , el 6­formilindolo[3,2­b]carbazol (FICZ),
un ligando AHR endógeno de alta afinidad derivado del triptófano52 , no induce
la expresión de FOXP348 . En cambio, FICZ crea sinergia con el factor de
crecimiento transformante β (TGFβ), IL­6 e IL­23 para inducir la expresión del
receptor huérfano γt relacionado con el receptor del ácido retinoico (RORγt), la
expansión de las células T auxiliares 17 (TH17) 48,53 y mayor gravedad de la EAE48. tanto in vitro como in vivo , también tiene efectos sinérgicos con AHR58 (Fig. 2). Las
El mecanismo o mecanismos moleculares exactos de AHR en el desarrollo
y función de las células Treg no se comprenden completamente. La AHR inactiva
reside en un complejo citoplasmático que contiene la proteína de choque térmico
90, la proteína que interactúa con la AHR, la chaperona p23 y la proteína quinasa
c­SRC. Estos componentes evitan la ubiquitilación y degradación de AHR,
manteniendo así la expresión de proteínas en estado estable. Los agonistas de
AHR inducen cambios conformacionales que promueven su translocación nuclear
a genes diana que contienen el motivo de ADN de unión a AHR (el elemento de
respuesta a dioxinas (DRE))54,55 (Fig. 2). El promotor Foxp3 de ratón contiene
un sitio de unión a AHR conservado evolutivamente y tres sitios de unión a AHR
no conservados evolutivamente48. AHR se une a ambos sitios en células T CD4+
vírgenes tratadas con TCDD y transactiva la transcripción de Foxp348 . El locus Gpr15
también contiene importantes sitios de unión a AHR56 y codifica un receptor
quimioatrayente huérfano acoplado a proteína G, el factor clave para la localización
de las células T en el intestino grueso57. AHR se une a dos regiones abiertas de
cromatina en el locus Gpr15 para mejorar su expresión. FOXP3 también se une a
las mismas regiones de unión a AHR en las células Treg e interactúa físicamente
con AHR56. Por el contrario, la sobreexpresión de RORγt antagoniza competitivamente
la unión de AHR en el locus Gpr1556 . Las interacciones entre AHR, FOXP3 y
RORγt (identificadas por coinmunoprecipitación) indican una red específica de
células Treg que regula con precisión la expresión de Gpr1556 (Tabla 2).
TGFβ, una citoquina clave que influye en la diferenciación de células Treg
proteínas SMAD, moléculas de señalización canónicas de TGFβ, se unen al locus
FOXP3 CNS1 y al promotor IL2 para inducir y reprimir la expresión génica,
respectivamente33,59,60 . Por lo tanto, las células T CD4+ humanas vírgenes
activadas en presencia de TGFβ expresan FOXP3 sin demostrar necesariamente
actividad supresora61. Sin embargo, si AHR está activo al mismo tiempo, adquieren
tanto las características fenotípicas de las células Treg FOXP3+ (como una alta
expresión de FOXP3, pero una baja expresión de IFNA1, IL2 e IL17 ) como la función
supresora dependiente de CD3958 . Las células Treg AHR+ inducidas por TGFβ
tienen una alta expresión de SMAD1 y Aiolos (dedo de zinc 3 de la familia Ikaros),
que participan en la represión de la transcripción de IL2 en las células Treg58 . Por el contrario, l
Las células T estimuladas solo a través de AHR desarrollan un fenotipo de células
Treg tipo 1 FOXP3, que expresan la IL10 objetivo unida a AHR (refs. 58,62,63). IL10 es

Naturaleza Reseñas Inmunología | Volumen 23 | diciembre 2023 | 842–856 844

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Artículo de revisión

subconjuntos y aplica programas transcripcionales similares a tallos 69–73.

también vinculado por MAF en un elemento de reconocimiento MAF, también conocido como MARE.
AHR y MAF, de forma individual y sinérgica, transactivan la IL10 para De acuerdo con esto, ChIP­seq muestra sitios de unión a BACH2 en genes
controlar esta citocina inmunorreguladora clave58,64. En conjunto, estos clave que impulsan la diferenciación de células T convencionales en ratones,
datos indican que AHR es un agonista de FOXP3 y que el módulo regulado incluidos Jun, Prmd1, Gata3, Irf4, Nfil3 (ver más abajo), Ahr (ver arriba) y
por AHR ayuda al desarrollo y mejora la función supresora de las células Gzmb, que son objeto de represión69,74 (Tabla 2). Esta función represiva se
Treg . Parte de esto está mediado directamente y parte a través de efectos ve favorecida por la competencia por la ocupación del genoma entre BACH2 y
sinérgicos con TGFβ y el reclutamiento de reguladores transcripcionales adicionales.
otros factores de transcripción bZIP, como el miembro de la familia AP­1 JUN­D70,71,75.
Las células Treg son altas expresadoras de BACH2 tanto en el timo como, de
BACH2 forma más heterogénea, en la periferia69,76. BACH2 es fundamental para la
El dominio BTB y la homología CNC 2 (BACH2) es un miembro de la subfamilia diferenciación de las células Treg , como lo demuestran los ratones con deficiencia
BACH de factores de transcripción bZIP que funcionan como activadores y de BACH2 que desarrollan inflamación linfocítica y macrofágica letal espontánea de
represores transcripcionales65. Las proteínas BACH contienen un dominio bZIP múltiples órganos (especialmente intestino y pulmón) , junto con autoanticuerpos
tipo cap 'n' collar, así como un dominio de complejo amplio amino terminal, vía antinucleares y anti­ADN bicatenario69. Estos ratones tienen deficiencia de células
de tranvía, bric­a­brac/poxvirus y dedo de zinc, que suele ser un motivo de Treg y sus células Treg residuales tienen un bajo contenido de FOXP3 y no previenen
interacción de proteínas66. BACH2 mantiene el equilibrio entre redes de factores la colitis por transferencia69. Las células T convencionales Bach2–/– muestran una
de transcripción que son críticos para la maduración y función tanto de las células activación espontánea y producen citocinas TH1 y citocinas TH2 elevadas69, lo que
T como de las células B65,67,68. Modula la diferenciación y función de múltiples indica una desrepresión de los programas genéticos de las células T convencionales.
células inmunitarias, incluidas las células Treg , las células TH1 , las células TH2 Además, las células T vírgenes Bach2–/– se diferencian pobremente en células Treg
y las células TH17, las células T CD8+ y las células asesinas naturales, previene en respuesta al TGFβ in vitro69. Todos estos predicados indican que se requiere
el agotamiento terminal, favorece la inactividad y el mantenimiento a largo plazo de las células
BACH2 T. la generación eficiente de células Treg77 . De hecho, el BACH2 nuclear es una oblig
para

Tabla 1 | Factores de transcripción accesorios y que especifican el linaje que dan forma al fenotipo regulador de las células T

Factor de Familia de factores de transcripción Función en las células Treg Ubicación

transcripcion

FOXP3 familia de proteínas FOX Desarrollo y función Expresado en células Treg CD4+

AHR Regulador transcripcional básico hélice­ Agonista de FOXP3 en desarrollo y función supresora mejorada Órgano específico (sistema nervioso central, tejido
bucle­hélice de clase I (IL­10, GZMB y receptores de localización) linfoide asociado al intestino)

BACH2 Regulador transcripcional Agonista de FOXP3 en el desarrollo, función y mantenimiento del estado estacionario y supresor Expresado en células Treg CD4+
básico de cremallera de leucina de genes proinflamatorios.

SATB1 CORTAR factor homeobox Expresión de FOXP3 en etapas tempranas del desarrollo pero antagonista en células Expresado principalmente en precursores de células Treg.
Treg maduras

BCL­11Ba Proteína de dominio de dedos de zinc Agonista de FOXP3 en células Treg ; función interdependiente con FOXP3 en células Expresado en células Treg CD4+
Treg

Ícaros Proteína de dominio de dedos de zinc Desarrollo y diferenciación de células Treg inducidas in vitro ( células iTreg) Expresado en células Treg CD4+

IRF4 Factor regulador de interferón Generación de células Treg efectoras ; sinergismo con FOXP3 y BLIMP1 Mucosa y tejido adiposo visceral.
para transactivar IL10

BLIMP1 Proteína de dominio de dedos de zinc Requerido para el funcionamiento óptimo de las células Treg efectoras ; sinergismo Órganos (riñón, páncreas, pulmón, sistema nervioso
con FOXP3 e IRF4 para transactivar IL10 y GZMB y suprimir la producción de IL­17 central) y tejido linfoide asociado al intestino

BATF Regulador transcripcional Desarrollo de precursores de células Treg no linfoides ; Crecimiento y sostenibilidad Precursores de células Treg no linfoides ; tejido
básico de cremallera de leucina de las células Treg tisulares. células treg

NFIL3a Regulador transcripcional antagonista de FOXP3; se une directamente al locus FOXP3 así como Inducible durante infecciones crónicas.
básico de cremallera de leucina Proteína FOXP3

apuesta T familia de receptores nucleares Mejora la capacidad supresora y la expresión de receptores localizados específicos de Órganos (sistema nervioso central, páncreas) y tejido
tejido para sitios de inflamación de tipo TH1. linfoide asociado al intestino

GATA3 familia de receptores nucleares Capacidad supresora mejorada y expresión de receptores localizados específicos de tejido. Órganos (piel, riñón) y tejido linfoide asociado al intestino.

RORγt familia de receptores nucleares Capacidad supresora mejorada y expresión de receptores localizados específicos de tejido. Tejido linfoide asociado al intestino

BCL­6 Proteína de dominio de dedos de zinc Expresión de receptores de localización para centros germinales; regulación de las Células Treg del centro germinal
reacciones del centro germinal

AHR, receptor de aril hidrocarburo; BACH2, dominio BTB y homología CNC 2; BATF, factor transcripcional básico tipo ATF con cremallera de leucina; BLIMP1, proteína 1 de maduración inducida por linfocitos B; FOXP3, proteína 3 de la
caja del forkhead; GZMB, granzima B; IRF4, factor regulador de interferón 4; NFIL3, factor nuclear interleucina­3; RORγt, receptor­γt huérfano relacionado con el receptor de ácido retinoico; TH1, T ayudante 1; Célula Treg , célula T
reguladora. a Factores de transcripción para los cuales los datos humanos comparables son limitados o no están disponibles. Para todos los demás factores de transcripción, existe evidencia funcional
en células Treg tanto humanas como de ratón .

Naturaleza Reseñas Inmunología | Volumen 23 | diciembre 2023 | 842–856 845

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Artículo de revisión

homodimer66, que a su vez puede formar heterodímeros a través del dominio bZIP con Las moléculas y proteínas implicadas en la función de las células Treg son más potentes
pequeñas proteínas MAF, incluidas MAFF, MAFG y MAFK, lo que permite la unión a que las células Treg BACH2+ FOXP3+ 76. Esto también se observa en subpoblaciones
MAREs66. Uno de esos locus de unión de BACH2 se encuentra en el promotor Foxp3 en de células Treg (humanas) con propiedades curativas de heridas80. Las células Treg
las células Treg inducidas por TGFβ78 (Fig. 2). CD161+ son células Treg humanas FOXP3+ inducidas por ácido retinoico altamente
BACH2 también tiene un papel funcional en células Treg FOXP3+ maduras supresoras que producen citoquinas efectoras80,81 y un programa genético de curación de heridas80.
completamente diferenciadas , en las que se expresa altamente76. Las células Estas células son reclutadas en el tracto gastrointestinal y están particularmente
Treg de ratones con ablación genética de Bach2 selectivamente en células Treg enriquecidas en enfermedades inflamatorias del intestino80,82. En estas células, la
(Bach2fl/flFoxp3Cre) demuestran una capacidad reducida para regular la regulación negativa de BACH2 funciona en conjunto con al menos otros tres factores de
inflamación alérgica en los pulmones79. De acuerdo con la función represiva de transcripción, RORγt, FOSL2 y AP­1, para permitir la expresión de genes implicados en la
BACH2, el nivel real de expresión de BACH2 en células Treg maduras también cicatrización de heridas80. Otro ejemplo en el que BACH2 funciona dentro de redes de
puede ser importante . Por ejemplo, la expresión de BACH2 está regulada múltiples factores de transcripción inmunorreguladores es el programa de contracción de
negativamente en las células Treg activadas o efectoras , lo que explica por qué las células TH1 humanas . En este caso, BACH2 es reclutado por señales iniciadas por el
las células Treg BACH2­ FOXP3+ expresan receptores de quimiocinas, moléculas coestimuladoras, inhibidoras
receptor de vitamina D (VDR).

TGFβ
AHR
tigit CD28 TCR CD4 IL­2 IL­6
ligando

CD25 TGFβR IL­6R

JAK1 JAK3 JAK1 JAK2

SUMO
UBC9 + ESTAT5 P AHR ESTAT3 P
CD3 BACH2 Inactivo
ESTAT5 P ESTAT3 P
PAG

SENP3 rosa SMAD2

PAG

BACH2
SMAD3
BARCO1 BARCO1 AKT BACH2 PAG

PI3K SENP3
+ AHR
FOXO1 FOXO1
PAG

PAG PAG

BACH2
FOXO3 FOXO3 Activo
PAG

PAG

Citoplasma

Núcleo
PAG

BACH2
FOXO1 RELA ESTAT5 P SMAD2 AHR ESTAT3 P

FOXO3 p50 MAFK ESTAT5 P SMAD3 ESTAT3 P

PAG

BACH2 MAFK
BCL­11B
BCL­11B FOXO1 FOXP3 AHR
FOXP3 CREB
Apuesta T RELA RORγt
FOXO3
BACH2 ATF
p50 NFIL3
BCL­11B NFAT
PAG
MAFK NFAT FOXP3
BCL­11B AHR RAR­RXR SMAD2P _ RELA FOXP3
ESTADÍSTICA5
PAG
PAG
RUNX1 RELA
PAG ESTADÍSTICA5 FOXO1 ESTADÍSTICA5

SATB1 ESTADÍSTICA5 PAG

NFAT SMAD3P _ PAG
p50 SATB1 NFIL3
GATA3 p50
ESTADÍSTICA5 FOXO3 ESTADÍSTICA5

foxp3
lugar

SNC0 Promotor SNC1 SNC2 SNC3

• Componente de la • Elemento potenciador sensible al • Región desmetilada • Elemento pionero

región superpotenciadora TGFβ específica de células Treg • Inicia la expresión de
• Mejora la expresión de (TDSR) FOXP3
• Impulsa la generación
de células tTreg FOXP3 en respuesta a • Requerido para
TGFβ, especialmente importante el mantenimiento de
para las células pTreg e iTreg expresión FOXP3

Figura 2 | La red coordinada de factores de transcripción accesorios y que especifican el linaje que regulan la expresión de FOXP3. Participación de los receptores de células T (TCR) por parte de las células presentadoras de antígenos a través del complejo MHC homología de dominio y CNC 2 (BACH2), MAFK, Ikaros, Aiolos, factor de transcripción relacionado con runt 1 (RUNX1), FOXO1, SATB1 y factor nuclear interleucina­3 (NFIL3)) en regiones conservadas de secuencia no codificante (CNS) de FOXP3 . Juntos, regulan la

clase II­antígeno, señalización de IL­2 a través del módulo transductor de señal CD25 y activador de la transcripción 5 (STAT5) y activación del factor de crecimiento transformante canónico. Las vías SMAD dependientes de β (TGFβ) trabajan juntas para promover la expresión de FOXP3 y los mecanismos intracelulares necesarios para activar las funciones supresoras de las células Treg a través del contacto celular o factores solubles. ATF, factor de transcripción activador; CREB, proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc; células

diferenciación de las células T reguladoras (células Treg ) y la expresión de la proteína 3 de la caja forkhead (FOXP3). Otras señales, como las citocinas y los compuestos químicos endógenos presentes en el medio ambiente, son detectadas por receptores específicos de la superficie iTreg , células Treg inducidas in vitro ; JAK, Janus quinasa; NFAT, factor nuclear de células T activadas; PI3K, fosfoinositida 3­quinasa; células pTreg , células Treg inducidas periféricamente ; ROS, especies reactivas de oxígeno; SENP3, proteasa 3 específica de SUMO; SHIP1, inositol

celular y factores de transcripción, como el receptor de aril hidrocarburo (AHR) y el receptor huérfano relacionado con el receptor del ácido retinoico­γt (RORγt). Estas señales se integran junto con reguladores transcripcionales adicionales (como BTB 5′­fosfatasa 1 que contiene el dominio SH2; SUMO, pequeño modificador similar a la ubiquitina; TIGIT, inmunorreceptor de células T con dominios de inmunoglobulina e ITIM; Células tTreg , células Treg derivadas del timo .

Naturaleza Reseñas Inmunología | Volumen 23 | diciembre 2023 | 842–856 846

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Artículo de revisión
y coopera con VDR, STAT3 y JUN para reprimir los programas efectores (células
TH1 ) e inducir la producción de IL­1083.
A nivel poblacional, BACH2 se asocia con enfermedades poligénicas y
mendelianas, lo que indica su papel inmunorregulador crítico. Las variaciones
genéticas en el locus BACH2 humano están asociadas con la susceptibilidad a
varias enfermedades autoinmunes, incluida la artritis reumatoide84, la enfermedad
de Crohn85, la esclerosis múltiple86, la diabetes tipo 187 y el asma88. El gen
BACH2 está estrechamente regulado por una extensa región reguladora
compuesta de múltiples potenciadores, denominados colectivamente
superpotenciadores. Los superpotenciadores garantizan una expresión adecuada
y ajustada de genes de importancia crítica, y los polimorfismos dentro de estos loci
se asocian con múltiples enfermedades autoinmunes65. El propio BACH2 se
recluta en otros loci superpotenciadores dentro de las células T para actuar como
un factor de transcripción "guardián" que previene la autoinmunidad65. A su vez,
las variantes de un solo nucleótido en BACH2 identificadas en estudios de
asociación de todo el genoma comúnmente ocurren dentro de su región
superpotenciadora asociada , algunas de las cuales (como rs72928038) deterioran funcionalmente BACH2.
expresión89. La deficiencia homocigótica de BACH2 en poblaciones
humanas no se ha descrito porque este gen tiene baja tolerancia a la
pérdida de función. Sin embargo, existen pacientes raros con
haploinsuficiencia de BACH2 que presentan síndrome de autoinmunidad
e inmunodeficiencia monogénica relacionada con BACH2, caracterizado
por una disminución de la expresión de FOXP3 en las células Treg , una
mayor expresión de T­bet y receptores intestinales (receptor de
quimiocina CC 9 (CCR9). ) e integrina β7) en células T CD4+, y colitis
clínica junto con inmunodeficiencia de células B68.
BACH2 se desplaza entre el núcleo y el citoplasma guiado por una señal de
localización nuclear carboxi terminal90. Los residuos de serina en BACH2 también
pueden fosforilarse mediante la señalización de fosfoinositida 3­quinasa­AKT y
regular el tráfico nuclear91, al igual que los eventos de sumoilación o desumoylación
en los residuos de lisina92. La sumoilación, la adición de pequeños modificadores
similares a la ubiquitina (SUMO) a las proteínas, es una modificación postraduccional
reversible que regula el tráfico, la estabilidad y la biología de los factores de
transcripción93. La desumoilación de BACH2 catalizada por la proteasa 3
específica de SUMO (SENP3) previene la exportación nuclear, lo que resulta en
la acumulación nuclear y la estabilización de los loci92 de genes asociados a
células Treg (Fig. 2). Por lo tanto, la deficiencia de SENP3 causa autoinmunidad
espontánea y una inmunidad antitumoral mejorada92 debido a la desregulación
de las células Treg . Las especies reactivas de oxígeno (ROS) inducen la expresión
de SENP394, por lo que los entornos ricos en ROS, como en el cáncer, impulsan
la inmunosupresión tumoral mediada por células Treg , mientras que los estados
bajos en ROS perjudican la función de las células Treg95 . De hecho, este
mecanismo representa una explicación plausible del vínculo entre niveles bajos
de ROS y una mayor susceptibilidad a la autoinmunidad96 . En conjunto, el
módulo BACH2 mejora la expresión de FOXP3 y suprime los genes proinflamatorios, característicos asociados a las células Treg104,105 , incluida la expresión de Il10 y Foxp3103­105
De Treg
lo que ayuda al desarrollo, la función y el mantenimiento del estado estable de las células hecho,
reguladores de genes de BCL­11B y FOXP3. Como BCL­11B se une
BCL­11B
BCL­11B, un factor de transcripción con dedos de zinc C2H2, desempeña funciones
esenciales en la especificación de las células T. Se expresa en timocitos en la etapa
doble negativa 2, promueve el compromiso del linaje de células T y reprime la
especificación del linaje alternativo, particularmente la diferenciación de las células
asesinas naturales97,98 . BCL­11B suprime los programas de las células TH2 en
linfocitos maduros para restringir la plasticidad de las células TH1799. Del mismo
modo, al mejorar los programas de células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2) (y
reprimir los programas de células linfoides innatas del grupo 3), BCL­11B mantiene
las poblaciones periféricas de ILC2100. BCL­11B tiene funciones represoras y
activadoras transcripcionales en asociación con el complejo de remodelación del
nucleosoma y desacetilasa (NuRD) (un correpresor transcripcional clave)
Naturaleza Reseñas Inmunología | Volumen 23 | diciembre 2023 | 842–856
Tabla 2 | Factores y complejos de transcripción inhibidores y
estimulantes en células T reguladoras.
Factores de transcripción y complejos de Genes regulados
factores de transcripción.
Factores y complejos de transcripción inhibidores.
AHR–FOXP3–Aiolos IL2, IFNG, IL17A
BACH2­MAFK PRMD1, GATA3, NFIL3, JUN­AP­1,
IRF4, AHR, GZMB
FOXP3–RORγt IL17A
FOXP3–RUNX1–RELA–p50–NFAT IL2, IFNG, IL4, RORC, SATB1
NFIL3 FOXP3, IL2RA
Factores y complejos de transcripción estimulantes.
BATF IL10, CTLA4, TIGIT, TNFRSF4,
TNFRSF9, IL1RL1
BCL­11B IL10, FOXP3
BLIMP1–BCL­6–NFAT CXCR5
BLIMP1–FOXP3–IRF4 IL10
Ícaros IL7R, FOXO1
FOXP3 BATF
FOXP3–RORγt–AHR IL10, GPR15
RORγt IL17A
ESTADÍSTICA3 IL17A, RORC
Durante la diferenciación de las células T reguladoras, las interacciones transcripcionales dan como
resultado el ensamblaje transitorio de factores y complejos de transcripción inhibidores y estimuladores,
que de forma independiente o junto con FOXP3 reprimen o inducen la expresión de genes implicados
en el mantenimiento de los genes reguladores característicos de las células T reguladoras y la función
especializada. dentro de los tejidos. AHR, receptor de aril hidrocarburo; BACH2, dominio BTB y homología
CNC 2; BATF, factor transcripcional básico tipo ATF con cremallera de leucina; BLIMP1, proteína 1 de
maduración inducida por linfocitos B; FOXP3, proteína 3 de la caja del forkhead; IRF4, factor regulador
de interferón 4; NFAT, factor nuclear de células T activadas; NFIL3, factor nuclear interleucina­3; RORγt,
receptor­γt huérfano relacionado con el receptor de ácido retinoico; RUNX1, factor de transcripción 1
relacionado con runt; STAT3, transductor de señal y activador de la transcripción 3.
e histonas acetiltransferasas (HAT; como p300), respectivamente101,102.
La eliminación de Bcl11b en las células T (Bcl11bfl/flCd4Cre) causa colitis y emaciación ,
que se puede prevenir mediante la transferencia de células Treg de tipo salvaje103 .
La eliminación de Bcl11b específica de células Treg (Bcl11bfl/flFoxp3Cre) da como resultado una
autoinmunidad multiorgánica letal similar a la de los ratones que carecen de células Treg104,105 .
Las células Treg de ratones Bcl11bfl/flCd4Cre y Bcl11bfl/flFoxp3Cre demuestran
deterioro103 y pérdida casi completa de la función supresora104,105, respectivamente.
Las células Treg que carecen de BCL­11B tienen una aptitud física menor que sus
homólogas de tipo salvaje y una pérdida significativa de expresión de genes
. existe una interdependencia considerable entre los programas
directamente al promotor Il10 , el promotor Foxp3 y las regiones CNS0­CNS2
de Foxp3 y es necesario para su transcripción eficiente103,105 (Tabla 2 y Fig.
2), existe una superposición significativa entre las regiones unidas a BCL­11B y
FOXP3. genes104,105. Mecánicamente, se requiere FOXP3 para el
reclutamiento óptimo de BCL­11B en sus objetivos y, a su vez, se requiere
BCL­11B para el reclutamiento óptimo de FOXP3 en sus loci objetivo104,105.
Por lo tanto, FOXP3 se dirige erróneamente a loci alternativos cuando BCL­11B
está ausente y se pierde la expresión de genes característicos de células Treg .
En conjunto, BCL­11B es un factor de transcripción esencial que respalda el
programa de células Treg y restringe linajes alternativos. El módulo regulado
por BCL­11B mejora la expresión de FOXP3 y los genes asociados a las células
Treg y trabaja en cooperación con la proteína FOXP3.
847
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Artículo de revisión
Ícaros
Los miembros de la familia de factores de transcripción con dedos de zinc de Ikaros,
especialmente Helios y posiblemente EOS, se han asociado con la biología de las
células Treg y se han discutido ampliamente en otros lugares106­112. Más recientemente,
se ha sugerido que Ikaros, un represor de genes proinflamatorios codificados por IKZF1,
es un factor de transcripción esencial en la inducción de células iTreg . Las células T
CD4+ deficientes en Ikaros (Ikarosfl/flLckCre) pueden diferenciarse en linajes de células
TH1 , células TH2 y células TH17 in vitro, pero no logran generar células iTreg113,114 .
De hecho, las células T CD4+ deficientes en Ikaros cultivadas en condiciones de
polarización de células iTreg demuestran una producción aberrante de IL­17 e IL­22 tras
la activación del TCR113 y sus células TH17 completamente diferenciadas adoptan el
fenotipo de células patógenas (RORγt+ T­bet+ IL­ 17+ ) 114. En ausencia de Ikaros, la
expresión de otro factor de transcripción, FOXO1 (ref. 115), y de IL­7RA disminuye en
las células T CD4+116. FOXO1 promueve la diferenciación de células iTreg uniéndose
al promotor y a las regiones del SNC de Foxp3 (ref. 117)
(Figura 2). El inmunorreceptor de células T con dominios de inmunoglobulina e ITIM
(TIGIT), un receptor de las células Treg118 , regula aún más la actividad de FOXO1 al
aumentar su disponibilidad en el núcleo mediante la inhibición de AKT119. De hecho,
Ikaros es necesario para el desarrollo de todos los linajes linfoides y, por lo tanto , los
ratones que tienen deficiencia de todas las isoformas de Ikaros son linfopénicos y no
logran prosperar entre 1 y 3 semanas de vida debido a infecciones oportunistas120.
Por lo tanto, las mutaciones de IKZF1 se correlacionan fuertemente con malos
resultados en la leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo121, las variantes de
un solo nucleótido en IKZF1 se asocian con autoinmunidad (como el lupus
eritematoso sistémico y el síndrome de Sjögren)122,123 y la desregulación inmune
caracterizada por células T y B anormales. la diferenciación es una característica
de las enfermedades mendelianas mediadas por mutaciones haploinsuficientes,
dominantes negativas o de ganancia de función en IKZF1 (refs. 124, 125). Aunque
algunos de estos pacientes presentan células Treg reducidas , la amplia
desregulación inmunitaria hace que actualmente no esté claro hasta qué punto
y, posteriormente,
estos fenotipos clínicos están relacionados con las células Treg , a diferencia de otras células
En conjunto, Ikaros reprime genes proinflamatorios y proporciona un módulo esencial
para la inducción de células iTreg .
SATB1
La proteína de unión al ADN SATB1 controla los cambios transcripcionales y epigenéticos
formando bucles de cromatina de largo alcance, uniendo regiones distales y reclutando
enzimas modificadoras epigenéticas y maquinarias transcripcionales para apuntar a loci
genéticos127,128. SATB1 se expresa altamente en los timocitos y es esencial para
controlar los genes que participan en el desarrollo y la activación de las células T129,130.
Está regulado positivamente en las etapas de positivo único y doble positivo del
desarrollo de timocitos, donde se une al CNS0 y, con menos afinidad, al CNS3 de
FOXP3, antes de volver a regularse negativamente en las células Treg maduras131 (Fig.
2). Las células Treg maduras (especialmente humanas) expresan niveles bajos de
SATB1 en comparación con las células T convencionales incluso después de
estimulaciones con TCR e IL­2132, porque FOXP3 regula negativamente la expresión
de SATB1 . FOXP3 se une a SATB1 en las células Treg y reprime su expresión, mientras
que la eliminación de FOXP3 aumenta SATB1 en las células Treg132 .
Los ratones Satb1–/– son viables, pero pequeños, con órganos inmunes pequeños, y
mueren alrededor de las 3 semanas de edad, posiblemente por apoptosis de células no inmunes129. también conduce a una frecuencia reducida de células Treg152 . Un subconjunto de
Los ratones con desactivación de Satb1 específica de células hematopoyéticas
(Satb1fl/flVavCre) producen autoanticuerpos y desarrollan autoinmunidad espontánea
que afecta a múltiples órganos133. Han activado las células T convencionales y
reducido el número y la función de las células Treg133 . La eliminación selectiva de
Satb1 en células CD4+ (Satb1fl/flCd4Cre) da como resultado una reducción
significativa de timocitos CD4 positivos, pero una ausencia casi completa de células
tTreg131 . Esto se debe a que un superpotenciador específico de las células Treg
se activa en los precursores de las células Treg de una manera dependiente de SATB1 yen
selas
requiere
células Treg no se comprende completamente. IRF4 reside en el nucleoplasma
Naturaleza Reseñas Inmunología | Volumen 23 | diciembre 2023 | 842–856
para la expresión de genes característicos atribuidos a las células Treg131 . Por lo tanto,
SATB1 es necesario para la especificación del linaje de células tTreg y su eliminación
perjudica el desarrollo de las células tTreg antes de la expresión de FOXP3. En las
células Treg maduras , FOXP3 reprime la expresión de Satb1 para prevenir la polarización
de las células T convencionales y mantener la identidad estable de las células Treg .
Por lo tanto, la sobreexpresión de SATB1 en células Treg maduras da como resultado la
pérdida de la función supresora y la ganancia de programas de células T convencionales
que producen IFNγ, IL­4 e IL­17A (ref. 132). SATB1 se une al promotor de Bhlhe40, que
codifica un factor de transcripción que impulsa la producción del factor estimulante de
colonias de granulocitos y macrófagos (GM­CSF), que es una quimiocina patógena
esencial de las células TH17134 . Así, SATB1 en las células T convencionales regula las
células TH17 patógenas y su ablación en las células TH17 protege a los ratones de la
EAE, debido a una marcada reducción de GM­CSF134. En particular, las variantes de
un solo nucleótido de SATB1 (rs11719975) se asocian con la esclerosis múltiple135.
Del mismo modo, la alta expresión de SATB1 y la inestabilidad del linaje son una
característica de las células Treg que se infiltran en tumores136 . Por el contrario, las
células Treg en la infección crónica por el virus de la hepatitis B característicamente
tienen niveles bajos de SATB1 (ref. 137), lo que puede contribuir a una alteración de la
eliminación viral138. En general, SATB1 es fundamental para el desarrollo de células
tTreg antes de la expresión de FOXP3 al controlar los cambios transcripcionales y
epigenéticos. El módulo SATB1 en las células Treg maduras es antagonista del fenotipo
de las células Treg y fomenta los programas de células T convencionales que se asocian con la autoi
Programas de factores de transcripción accesorios en la
maduración de células Treg .
IRF4
El factor regulador de interferón 4 (IRF4) es un factor de transcripción implicado en la
expresión de genes inducidos por interferón139 y se encuentra en diversas células,
incluidas las células B, las células T, los macrófagos y las células dendríticas140­147.
La proteína se induce rápidamente en las células T después de la estimulación con TCR
regula el compromiso de las células T con los destinos de las células
inmunitarias126.
TH2 y TH17142,143,148 . La expresión de IRF4 en células epiteliales tímicas en respuesta
a la señalización de RANK es crucial para inducir células tTreg149 y las células epiteliales
tímicas deficientes en IRF4 (Irf4fl/flFoxN1Cre) estimulan pobremente la diferenciación de
células tTreg , sin afectar el conjunto de células pTreg149 . Tanto las células Treg
FOXP3+ de ratón tímicas como las periféricas tienen niveles altos de IRF4 porque FOXP3
induce directamente la expresión de Irf4 después de unirse al promotor Irf4 , por lo tanto,
la eliminación de Foxp3 reduce notablemente los niveles de ARNm de Irf4 en las células
Treg 150. Eliminación de Irf4 en células Treg diferenciadas (Irf4fl/flFoxp3Cre) Provoca
autoinmunidad espontánea y letal desde las 6 hasta las 8 semanas de edad150. De hecho, Irf4
la deficiencia en células Treg compromete la maduración en células Treg efectoras ,
ilustrada por la baja expresión de marcadores característicos, como el coestimulador de
células T inducible (ICOS), CTLA4 e IL­10, así como la función supresora36. Debido a
que el factor de transcripción PPARG es inducido directamente por IRF4 y es esencial
para el desarrollo de células Treg del tejido adiposo37 , que participan en la preservación
de la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa151 , los ratones con deficiencia
completa de IRF4 tienen una ausencia casi total de este subconjunto de células Treg37 .
Sin embargo, estos ratones no desarrollan una autoinmunidad abrumadora similar a las
cepas Irf4fl/flFoxp3Cre , lo que confirma que IRF4 también desempeña funciones clave
en los programas convencionales de células T efectoras. La deficiencia de IRF4 humano
células Treg efectoras humanas intratumorales que tienen una alta expresión de IRF4 y
una potente función supresora se asocian con un mal pronóstico del cáncer136,153.
Esta observación es corroborada por ratones en los que la eliminación inducible de Irf4
en células Treg ( ratones Irf4fl/flFoxp3EGFPCre­ERT2 alimentados con tamoxifeno)
acelera la eliminación del tumor153.
IRF4 interactúa con FOXP3 en las células Treg (se co­inmunoprecipitan a partir
de lisados nucleares150) y tiene un papel en la transcripción genética, pero su biología
848
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Artículo de revisión

y realiza interacciones homoméricas y heteroméricas con otros factores de transcripción, de células Treg que se encuentran en los centros germinales, conocidas como células
especialmente otros miembros de las familias IRF y AP­1, a través de su región C­ T reguladoras foliculares (células TFR ), que se analizan a continuación. En resumen, el
terminal139. Estas interacciones son importantes para mejorar su unión débil al ADN y programa BLIMP1 es necesario para la función óptima de las células Treg activadas y
su transactivación. El dominio de unión al ADN N­terminal de IRF4 se une a motivos de efectoras y el sinergismo con FOXP3 e IRF4 para transactivar Il10 y GzmB y suprimir la
consenso del ADN similares a los elementos de respuesta clásicos estimulados por producción de IL­17.
interferón139,154 . Uno de esos locus es IL10, donde trabaja cooperativamente con la
proteína de maduración inducida por linfocitos B 1 (BLIMP1), que está codificada por BATF
PRDM1 (ver más abajo), o PU.1 para remodelar la cromatina activa y transactivar la El factor transcripcional básico tipo ATF (BATF) con cremallera de leucina, un factor de
transcripción de genes36,155. transcripción bZIP de la subfamilia AP­1, es un regulador de las células T, sobre todo en
Vale la pena señalar que IRF4 también se une al locus PRDM136 e induce la expresión la diferenciación de las células T auxiliares foliculares ( células TFH), las células TH2 y
de BLIMP1 y que BLIMP1 está ausente en Treg deficientes en IRF4. las células TH17174 . –176. BATF es particularmente prominente en los precursores de Treg
células36. En resumen, el módulo regulado por IRF4 es esencial para la maduración de células que comparten programas transcripcionales con las células TH2 (ver más abajo)
las células Treg en la periferia en células Treg efectoras y para el sinergismo con FOXP3 y se encuentran dentro de los tejidos177. Algunas de estas células Treg residentes en
y BLIMP1 para transactivar IL10. tejidos expresan CCR8 y tienen capacidad de reparación de tejidos178. Los ratones
Batf–/– tienen células Treg infiltrantes de tejido significativamente reducidas , pero no
BLIMP1 tienen autoinmunidad espontánea37,177,179 . Las células Treg de estos ratones no
BLIMP1 es un represor transcripcional que interactúa con otros factores de expresan ST2, el receptor de IL­33, necesario para el desarrollo y mantenimiento de las
transcripción, como IRF4, a través de su dominio N­terminal rico en prolina156. células Treg del tejido adiposo37 . BATF e IRF4 (ver arriba) se unen a Il1rl1 (el gen que
Está bien caracterizado como un regulador maestro que orquesta el desarrollo de codifica ST2) e inducen la expresión de ST237. Los ratones Batf–/– carecen de
células plasmáticas y la secreción de inmunoglobulinas157,158. También tiene un papel autoinmunidad probablemente debido al importante papel que tiene en la especificación
en las células T159,160 , como se observa en la asociación entre los polimorfismos de de linajes de células T inflamatorias convencionales, porque la ablación de Batf
PRDM1 y múltiples enfermedades autoinmunes, incluidas las enfermedades inflamatorias específica de células Treg (Batffl/flFoxp3Cre) causa un trastorno inflamatorio
intestinales161­164 y el desarrollo de colitis en ratones con ablación de Prdm1 por multiorgánico espontáneo con dominancia de células TH2180 . Las células Treg de
células T (ref. 165). Sin embargo, este factor de transcripción no es esencial para la estos ratones no logran suprimir selectivamente la inflamación de las células TH2 , pero
diferenciación de las células Treg , ya que el número de células Treg generalmente no funcionan normalmente con respecto a la supresión de las células TH1 y la proliferación
se modifica en la deficiencia de BLIMP1. Más bien, BLIMP1 es necesario para el de células T convencionales180. Esto puede explicarse, en parte, por el exceso de
funcionamiento óptimo de las células Treg activadas y efectoras . De hecho, sólo entre producción de citoquinas TH2 por parte de las propias células Treg Batffl/flFoxp3Cre180 .
el 10% y el 20% de las células Treg maduras expresan BLIMP1 en los órganos linfoides, En humanos con síndrome IPEX, una interesante mutación de FOXP3 , FOXP3A384T,
mientras que la mayoría de las células Treg en los tejidos (como el intestino, los causa autoinmunidad restringida en tejidos , atribuible a una expresión de BATF
pulmones y el sistema nervioso central) lo hacen, lo que sugiere que su expresión anormalmente baja. Esta mutación tiene un efecto de ganancia de función, ampliando
probablemente sea clave en procesos especializados. Células Treg residentes en tejidos la especificidad de unión al ADN de FOXP3 y mejorando la interacción con el promotor BATF181 .
o efectoras36,166 . Esto es intuitivo porque la expresión de BLIMP1 es inducida por La importancia de BATF para las células Treg que se infiltran en tejidos se
señales inflamatorias, que es más probable que estén presentes en los tejidos. Estas destaca mediante el mapeo completo a través de ChIP­seq y el ensayo de
señales incluyen factores como STAT1 e IRF4 inducidos por IFNγ, que se unen directamentecromatina
al promotoraccesible
de Prdm1a(refs. 36,166). con secuenciación (ATAC­seq) de células
transposasa
En estas células Treg , BLIMP1 ayuda a mantener la función reguladora al Treg humanas en microambientes tumorales. Estos corroboran las funciones
estabilizar los genes asociados a las células Treg y reprimir los genes superpuestas de BATF e IRF4 e indican que BATF se une a loci genéticos
asociados a las células T convencionales. Por ejemplo, BLIMP1 en FOXP3+ RORγt+ Treg
clave, como IL10 , CTLA4, TIGIT y TNFRSF4, para mejorar la aptitud de las
Las células es crucial para suprimir la producción de citoquinas TH17 y mantener la células Treg en el microambiente tumoral182 (Tabla 2). Como se anticipó, la
función reguladora (ver más abajo) al unirse a regiones del SNC en el gen Il17a167 . expresión alta y baja de BATF en estas células Treg se correlaciona con
Consistentemente, la EAE se ve exacerbada por la deficiencia selectiva de células Treg pronósticos pobres y favorables, respectivamente182. En resumen, el módulo
de BLIMP1 (Prdm1fl/flFoxp3Cre) debido al aumento de características inflamatorias, impulsado por BATF es necesario para el desarrollo de precursores de células
como la producción de IL­17 e IFNγ, y la pérdida de expresión de genes clásicos de Treg de tejido no linfoide , así como para el desarrollo y la sostenibilidad de las
células Treg , incluidos Foxp3, Gzmb e Il10 (ref. .166). células Treg que residen en los tejidos.
Como se mencionó anteriormente, BLIMP1 funciona con IRF4 para activar IL10
transcripción36. La producción de IL­10 está regulada negativamente en las células NFIL3
Treg de ratones con deficiencia de BLIMP1 y la sobreexpresión de BLIMP1 rescata El factor nuclear interleucina­3 (NFIL3) es miembro de la familia bZIP183
su función supresora36,159. Como era de esperar, la deficiencia de BLIMP1 tiene que se identificó inicialmente por su capacidad para unirse y reprimir una secuencia
consecuencias similares a las de la insuficiencia de IL­10. Por ejemplo, la promotora E4 que contiene un sitio de consenso ATF184 y luego se caracterizó como
señalización de IL­10Rα en los adipocitos causa resistencia a la insulina e unión y activación de la transcripción de IL3 (ref. 185).
intolerancia a la glucosa en ratones al alterar la accesibilidad a la cromatina y NFIL3 regula la transcripción en diferentes células inmunes. En las células B regula
reprimir la transcripción de genes termogénicos168, pero los ratones Prdm1fl/flFoxp3Creelestán protegidos169.
cambio de clase de IgE186, en las células asesinas naturales y en las células
Por el contrario, la EAE inducida por MOG35­55 y la diabetes autoinmune en dendríticas promueve el desarrollo y la función187­189 y en las células T regula la
ratones diabéticos no obesos son más graves debido a la falta de IL­10 y la producción de citocinas190,191. La expresión de NFIL3 se induce en las células
expansión de las células TH1 y TH17, respectivamente170,171. Como se anticipó, BLIMP1+
Treg durante infecciones crónicas192 y altera la función de las células Treg al regular
Las células Treg en los tejidos tienen una función supresora mejorada, lo que negativamente la expresión de FOXP3193 . También se ha propuesto como gen
puede ser ventajoso (como un componente importante de las células Treg marcador temprano de células Treg de tejido no linfoide177 . Las expresiones de
FOXP3+ infiltrantes de injertos que mantienen la tolerancia espontánea al NFIL3 y FOXP3 están vinculadas recíprocamente, ya que el TGFβ, que impulsa la
aloinjerto renal172 ) o perjudicial (como mecanismo para la evasión inmune del tumor173).
diferenciación de las células iTreg33,59,60 , reprime NFIL3, mientras que la
Además, la expresión de BLIMP1 es una característica fundamental de un subconjunto sobreexpresión de NFIL3 en las células Treg reprime la expresión de FOXP3 y altera la expresió

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funcionan in vitro e in vivo193. NFIL3 se une directamente al promotor del gen
y a los elementos del SNC de FOXP3 (incluido el TSDR) e interactúa
físicamente con la propia proteína 193
FOXP3.
(Tabla 2 y Figura 2). Además, NFIL3 se une al
gen IL10 ; por lo tanto, múltiples subconjuntos de células inmunes, incluidas Treg
células, tienen una producción defectuosa de IL­10 en el estado deficiente de NFIL3194.
En otros linajes inmunes, incluidas las ILC y las células dendríticas, NFIL3 funciona
aguas arriba de un circuito transcripcional que involucra otros factores de transcripción,
incluido el inhibidor de la proteína de unión al ADN ID2 y el homeobox 2 de unión a la
caja E con dedos de zinc (ZEB2), que imprimen específicamente ­ catión en
precursores195. Estos factores de transcripción también están activos en las células
Treg . En particular, ID2 es necesario para la diferenciación de células Treg asociadas
al tejido adiposo GATA3 + (ver más abajo)196 y, junto con ID3, para el mantenimiento
de células Treg en general197. Hay sugerencias de que la expresión de ID2 puede
desempeñar un papel en la plasticidad de las células Treg (ver más abajo) y también
regular negativamente la transcripción de IL10 de manera indirecta198,199. ZEB2 es un
regulador negativo de la función de las células Treg . Por lo tanto, las células iTreg
diferenciadas de los precursores Zeb2fl/flERCre tratados con tamoxifeno o células Treg
maduras con eliminación de Zeb2 mediada por ARN en horquilla corta exhiben una
función supresora mejorada200. Sin embargo, aún no está claro si NFIL3 regula alguno
de estos factores de transcripción en las células Treg . Los seres humanos con
mutaciones homocigotas en NFIL3 desarrollan autoinmunidad, en particular artritis
idiopática juvenil y tiroiditis autoinmune. Los ratones Nfil3–/– fenocopian la susceptibilidad
a la artritis, y el mecanismo de la enfermedad tanto en humanos como en ratones es
atribuible a la desregulación de las células mieloides y la hiperproducción de IL­1β201.
No se ha informado sobre el número ni la función de las células Treg en estos pacientes.
Aunque la mutación en familias con deficiencia de NFIL3 (c.G510A, p.M170I) reduce los
niveles de proteína NFIL3 (~50%), estos datos sugieren que la biología inmunomoduladora
de NFIL3 es más compleja y está entrelazada con FOXP3. En resumen, el módulo
impulsado por NFIL3 es una característica de los estados inflamatorios crónicos, altera
la expresión de FOXP3 y antagoniza la función de las células Treg .
Factores de transcripción que especifican el linaje
Como se mencionó, las células Treg pueden adoptar fenotipos efectores y cooptar
programas transcripcionales adicionales que generalmente están restringidos a otros
linajes celulares, otorgándoles licencia para ingresar a tejidos específicos o dotándolos
de funciones especializadas. Dependiendo del entorno y el tejido, las células Treg
pueden expresar factores de transcripción que especifican el linaje de linajes alternativos,
como las células TH1 , las células TH2 , las células TH17 y las células TFH (ver más
abajo), y producir citocinas que tradicionalmente se consideran restringidas a las células
T convencionales. , como IFNγ e IL­17A. Esto plantea la cuestión de la "estabilidad" de
las células Treg y su papel en las enfermedades autoinmunes y las terapias celulares202.
Como se analizó anteriormente, la expresión estable de FOXP3 se mantiene mediante
factores de transcripción clave y modificaciones epigenéticas , incluidas aquellas en las
regiones del SNC de FOXP319–22 . Como era de esperar, el ratón iTreg
Las células, con mayor metilación de TSDR, pierden la expresión de Foxp3 más
fácilmente que las células tTreg20,203 . Las células Treg humanas vírgenes y con
memoria cultivadas con IL­1β junto con IL­2 o IL­6 regulan negativamente la expresión
y la función supresora de FOXP3, y expresan genes característicos asociados a células
TH17, incluidos IL­17 y CCR6 (refs. 204, 205). Del mismo modo, la estimulación repetida
de células Treg humanas a través del TCR solo conduce a la pérdida de la expresión de
FOXP3206. Las células Treg de ratón expuestas a IL­6, con o sin IL­1β, también
producen IL­17 (refs. 60,207) , al igual que las células Treg transferidas adoptivamente
a ratones receptores linfopénicos208 . De hecho, los ratones que mapean el destino
pueden identificar células Treg ex­FOXP3+ in vivo y algunas de ellas pueden ser
diabetogénicas209. De manera similar, el exceso de señalización de IL­4 puede hacer
que las células Treg de ratón sean alergénicas210. Sigue existiendo un debate sobre el
grado de plasticidad de las células Treg y su contribución a la inflamación en humanos,
particularmente porque otros estudios de mapeo del destino muestran que las células Treg son notablemente
GATA3
Naturaleza Reseñas Inmunología | Volumen 23 | diciembre 2023 | 842–856
en vivo211. Los argumentos a favor y en contra del modelo de plasticidad se han
ensayado en otros lugares202,212­214 , pero aún no se comprende el alcance total de la
inestabilidad de las células Treg y su impacto en las enfermedades humanas.
apuesta T
T­bet es un factor de transcripción bien establecido que define el linaje de las células
TH1215 . Impulsa la diferenciación de las células TH1 al tiempo que reprime otros
linajes, como las células TH2215,216 y las células TH17217. T­bet en células TH1
polarizadas se une y transactiva el locus IFNG218 y se une al promotor FOXP3 y
reprime su activación219 (Fig. 2). Sin embargo, muchas células Treg efectoras (~30–
70%) exhiben características similares a las células TH1 , definidas por la coexpresión
de T­bet y el receptor de quimiocina CXC 3 (CXCR3), que está regulado por T­bet, en
células linfoides y tejidos no linfoides. De manera similar, las células Treg intestinales
exhiben una coexpresión predominante de T­bet y RORγt220. Estas células Treg
similares a TH1 son fácilmente identificables en pacientes con esclerosis múltiple221 .
Sorprendentemente, IFNγ induce la expresión de FOXP3 en células T convencionales222
y la colitis inducida químicamente en ratones se caracteriza por proporciones aumentadas
de células Treg tipo TH1 que expresan IFNγ en la lámina propia223. La expresión de T­
bet en células Treg probablemente se induce de manera similar a las células T
convencionales, donde la especificación de células TH1 implica la señalización de IFNγ
a través de STAT1 y la señalización de IL­12 a través de STAT4 (ref. 224).
Específicamente, las células Treg CXCR3+ T­bet+ se reducen drásticamente en ratones
que carecen del receptor STAT1 o IFNγ225. La especificación completa de las células
TH1 en las células Treg generalmente no se completa porque las modificaciones
epigenéticas de la histona represiva H3 trimetilada en la lisina 27 (H3K27me3) en Il12rb2
retrasan la expresión de IL­12Rβ2 e impiden la señalización oportuna de STAT4203.
T­bet regula la función de las células Treg durante las respuestas de las células TH1 ,
aunque el mecanismo no está claro. Los ratones con deficiencia de T­bet carecen de CXCR3+ FOXP3+
Células Treg225 y ablación T­bet (como Tbx21­/­ y Tbx21fl/flFoxp3Cre
cepas) causa enfermedad autoinmune espontánea220,225,226 y una mayor
gravedad de la infección por Toxoplasma gondii227 , similar a la EAE exacerbada
observada en ratones con deficiencia de IFNγ222 . Las células Treg que expresan
T­bet tienen altos niveles de expresión de CXCR3, GITR, CTLA4 y CD103 y
abundante ARNm225 de IL10 y TGFB . De hecho, la expresión de TGFβ aumenta
las células Treg T­bet+ FOXP3+ en condiciones de polarización de células TH1228 .
Las células Treg que expresan CXCR3 suprimen la proliferación de células TH1 y
células T CD8+ 219,225,229; Es probable que la expresión de CXCR3 sea clave, ya
que autoriza a las células Treg a acceder a los sitios de la enfermedad mediada por
células TH1 donde suprimen la inflamación225. Sin embargo, en algunos modelos,
como en la colitis experimental, también se ha propuesto que T­bet actúe como mediador
patológico en las células Treg223 . En resumen, el programa T­bet otorga licencia a las
células Treg para ingresar a sitios de inflamación asociada a las células TH1 donde son
necesarias para reprimir las células TH1 (y las células T CD8+). Sin embargo, el papel
de T­bet como factor patógeno potencial en las células Treg necesita más investigación.
GATA3
GATA3 es el factor de transcripción maestro que especifica el linaje de las células
TH2230,231 . La biología de las células Treg y las células TH2 muestra superposición232,
incluida una alta expresión de GATA3 en células Treg dérmicas e intestinales y su
inducción después de la estimulación con TCR e IL­2233. Algunas células Treg incluso
expresan niveles de GATA3 más altos que las células T convencionales234. Las células
Treg que expresan GATA3 están marcadas por la expresión superficial de ST2 (ref.
235), un receptor de citoquinas controlado transcripcionalmente por GATA3 (ref. 236).
La expresión de GATA3 en células Treg es independiente de las citocinas polarizadoras
de TH2, pero puede oponerse a las citocinas que especifican TH1 o TH17, en particular
IL­12 e IL­6 (ref. 233), y está reprimida por BCL­6 (ref. 237). Esto puede explicar por
qué GATA3 se une y reprime genes para factores de transcripción que especifican el
linaje de linajes de células T convencionales opuestos, en particular TBX21 y RORC233.
estables.
se une al TSDR en las células Treg (pero no en las células convencionales)
850
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células T) para transactivar la transcripción de FOXP3 y también coopera con programa que está regulado por una red de factores de transcripción que incluye BACH2 (refs.
la proteína FOXP3 para mantener la expresión de FOXP3 (Fig. 2); así, FOXP3 80,259) (ver arriba).
El ARNm se reduce en las células Treg deficientes en GATA3233,234 . Los ratones La biología intracelular de RORγt en las células Treg no se comprende
con deficiencia de GATA3 específica de células Treg (Gata3fl/flFoxp3EGFP­Cre) completamente . FOXP3 interactúa con RORγt en estudios de coexpresión
desarrollan linfadenopatía , esplenomegalia e infiltración linfocítica de múltiples órganos realizados en células HEK293T245 y, de hecho, lo hace a través de la región
y muestran una mayor producción de IFNγ, IL­4 e IL­17A a las 16 semanas de edad234. codificada por el exón 2 de FOXP3 , que es necesaria para suprimir la IL17A mediada por RO
Las células Treg con deficiencia de GATA3 pueden suprimir las células T convencionales activación del promotor260 (Tabla 2 y Fig. 2).
pero no se acumulan en los tejidos y, por lo tanto , no pueden prevenir la colitis por El programa RORγt en las células Treg se superpone con el programa
transferencia y algunas incluso producen IL­17 (refs. 233,234). La expresión de GATA3 MAF246,253,261,262 , que induce IL­10 en múltiples subconjuntos de células T
también es importante en las células Treg que resuelven la inflamación en la lesión colaboradoras64,263,264 . Helicobacter hepaticus es un patobionte que induce múltiples linajes
renal aguda238. Agotamiento de las células Treg en la piel o Gata3 específico de las célulasdeTreg
células T intestinales, incluidas células pTreg , células TFH y células TH17 patógenas265 y
la eliminación ( ratones Gata3fl/flFoxp3CreERT2 alimentados con tamoxifeno) provoca enterocolitis en ratones que carecen de citocinas inmunorreguladoras (como las cepas
conduce a una mayor expresión de citocinas TH2 , infiltración de células TH2 , Il10–/– )266. En ratones expuestos a H. hepaticus, la eliminación de Maf específica de las
activación de fibroblastos y producción de genes profibróticos239. En resumen, células Treg (Maffl/flFoxp3Cre) provoca colitis debido a la falta de IL­10 en las células pTreg ,
el programa GATA3 estabiliza la expresión de FOXP3, mejora la capacidad niveles bajos de células Treg RORγt+ y expansión de células TH17 patógenas265. Sin embargo,
supresora y permite la expresión de receptores localizados específicos de tejido. los ratones Rorcfl/flFoxp3Cre no son susceptibles a la colitis, lo que demuestra que el MAF
expresado en células Treg no es redundante para la tolerancia inmune a los patobiontes

RORγt intestinales265. De hecho, MAF reprime Il17a

RORγt es una isoforma de RORγ codificada por RORC y encontrada en células transcripción en células RORγt+ Treg , que se convierten en la principal fuente de Treg
inmunes durante la timopoyesis y la linfopoyesis240,241. Se expresa IL­17 derivada de células en células Treg deficientes en MAF261 . En conjunto,
comúnmente por ILC (predominantemente del grupo 3) 242,243 y células T el programa RORγt mejora la capacidad supresora de las células Treg y permite
CD4+ , incluidas las células TH17244 y las células Treg245–247 . La la expresión de receptores de localización específicos de tejido, por ejemplo en
diferenciación de las células TH17 está orquestada por RORγt, que induce la el intestino, donde ocupan un nicho inmunorregulador para prevenir o mejorar
expresión de IL­17 (refs. 244,248). Sin embargo, la patogenicidad de las células la inflamación en respuesta a la microbiota o iniciar la cicatrización de heridas.
TH17 depende de la disponibilidad microambiental de citoquinas activadoras de
STAT3 adicionales, como IL­23 (ref. 249) o IL­1 (ref. 250). Las células iTreg y BCL­6
tTreg de ratón tienen modificaciones epigenéticas represivas de H3K27me3 en BCL­6, un factor de transcripción con dedos de zinc, es esencial para la formación del
Il17a, pero modificaciones permisivas y bivalentes de H3 trimetilado en lisina 4 centro germinal y es fundamental tanto para las células B del centro germinal como
(H3K4me3) en Rorc, respectivamente251, lo que teóricamente permite la como factor de transcripción que especifica el linaje de las células TFH267–270 .
coexpresión de FOXP3 y RORγt después de una estimulación adecuada60,207. También se expresa en un subconjunto de células Treg que se encuentran dentro de
Como era de esperar, una proporción significativa de células FOXP3+ Treg , los centros germinales, conocidas como células TFR , que comparten características
especialmente aquellas en el tracto gastrointestinal, expresan RORγt, junto con con las células TFH , incluida la expresión del receptor de quimiocina CXCR5. CXCR5
marcadores como IL­10 e ICOS245,252. De hecho, existen grandes facilita la entrada de células TFR en los folículos de células B. Como se analizó
superposiciones en los perfiles de expresión génica entre las células FOXP3+ anteriormente, la expresión de BLIMP1 es una característica fundamental de las células
RORγt– Treg , las células FOXP3+ RORγt+ Treg y las células T RORγt+ , lo que indica
TFRuna gran similitud
. A pesar entre estas poblaciones253.
de estar normalmente reprimido por BLIMP1, la presencia de BCL­6 junto con BLIMP1
La diferenciación de células Treg y células TH17 se induce a partir de precursores El complejo NFATαA permite que se produzca la expresión de CXCR5 en estas células271
ingenuos . TGFβ induce la expresión de FOXP3 mediante la activación de proteínas (Tabla 2). Las células TFR están ausentes en el timo, pero son inducidas en la periferia
SMAD33,59, mientras que la activación de STAT3 mediada por IL­6 es necesaria para principalmente a partir de células Treg preexistentes (en lugar de células T convencionales
la expresión de RORγt254. Curiosamente, los ratones con deficiencia de IL­6 tienen vírgenes )272,273. En algunas circunstancias, las células TFR también pueden inducirse a
menos células Treg RORγt+ 252. El programa RORγt es inducido periféricamente, por partir de precursores de FOXP3274. Su función es regular las reacciones del centro germinal
ejemplo, por la microbiota intestinal a través de ácidos grasos de cadena corta y ácido para asegurar la dominancia de los clones de células B específicos de antígeno sobre los clones
retinoico, o mediante la presentación de antígenos por células presentadoras de autorreactivos que pueden causar autoinmunidad272,273,275,276. De hecho, los ratones con
antígenos que expresan RORγt ; por tanto, los ratones libres de gérmenes tienen menos RORγt+
ablación genética de Bcl6 en células Treg (Bcl6fl/flFoxp3Cre) eliminan las infecciones virales
Células Treg246,252,255–257 . Los estudios epigenéticos de las células con mayor eficacia que sus homólogos con suficiente BCL­6, pero desarrollan autoinmunidad
Treg RORγt+ indican desmetilación en genes característicos específicos de espontánea mediada por anticuerpos276. Asimismo, las anomalías en las proporciones de
las células Treg253 . Esto sugiere un fenotipo regulador estable, más que células TFR se han relacionado con enfermedades mediadas por anticuerpos en humanos277.
inflamatorio, y que pueden ocupar un nicho inmunorregulador importante en Las células TFR se inducen a través de algunas de las mismas señales de desarrollo que las
el intestino, por ejemplo para prevenir la inflamación en respuesta a la microbiota.
células TFH , incluidas las señales mediadas por proteínas asociadas a SLAM272, pero no a
De hecho, las células T colónicas convencionales en ratones no desafiados que través de las mismas citocinas que inducen BCL­6 en las células TFH (IL­6 e IL­21)273. En los
albergan una deleción específica de Rorc en células Treg (Rorcfl/flFoxp3Cre) seres humanos, las células TFR en la circulación son menos maduras y distintas de las de los
tienen células TH1 y células TH17 desreguladas y desarrollan una colitis tejidos, lo que posiblemente represente un desbordamiento de inmunizaciones anteriores275,278.
significativamente más grave cuando se exponen a ácido Por lo tanto, BCL­6 es una característica fundamental de las células TFR , que ingresan a los
trinitrobencenosulfónico246. Del mismo modo, la eliminación selectiva de Stat3 centros germinales a través del CXCR5 codificado por BCL­6 y aseguran el dominio de los
en las células Treg (Stat3fl/flFoxp3Cre) causa inflamación gastrointestinal clones de células B específicas de antígeno sobre los clones autorreactivos y previenen la
espontánea al no regular la inflamación local mediada por células TH17258 . En autoinmunidad.
humanos, las células RORγt+ Treg son inducidas por ácido retinoico, se
enriquecen en el tracto gastrointestinal, producen IL­17 de manera dependiente Observaciones finales
de STAT380,259 y pueden identificarse mediante la expresión de CCR6 (ref. 205) y laLas
lectina deFOXP3+
células tipo C. ­Receptor tipo CD161
Treg desempeñan (ref.crucial
un papel 80). en el mantenimiento de la
Estas células conservan la función supresora y expresan una capacidad de curación de heridas. tolerancia periférica al suprimir otras células inmunitarias. FOXP3 es claramente el no redundante

Naturaleza Reseñas Inmunología | Volumen 23 | diciembre 2023 | 842–856 851

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y regulador clave del desarrollo y función de las células Treg . Sin embargo, sólo
una proporción del transcriptoma específico de las células Treg puede atribuirse
directamente a áreas unidas por el propio FOXP3. Esto se alinea con un marco
modular para describir el ciclo de vida de las células Treg en el que se agregan
funciones específicas al programa esencial FOXP3 mediante múltiples factores de
transcripción accesorios para imprimir y mantener el fenotipo de las células Treg y
las funciones específicas del tejido. Muchos de estos no son redundantes y, por lo
tanto, resultan en una deficiencia de células Treg cuando se eliminan genéticamente
en ratones. Algunos de estos pueden representar respuestas normales para
mantener la tolerancia a la microbiota y, potencialmente, pueden ser anormalmente
apropiados para participar en la patogénesis de organismos patógenos o en la
evasión inmunológica de los cánceres. Se prevé que el conocimiento de la biología
de las células Treg se ampliará con la ayuda de métodos de alto rendimiento y
tecnologías de detección que puedan evaluar múltiples factores de transcripción
simultáneamente y que vayan desde el nivel de una sola célula hasta el nivel tisular.
Del mismo modo, estudios futuros y marcadores sólidos que distingan
categóricamente las células tTreg de las células pTreg pueden permitir un examen
más detallado del papel de los reguladores transcripcionales en las células Treg
inducidas a partir de precursores en diferentes sitios. Una comprensión más
profunda de las células Treg aportará conocimientos sobre los mecanismos básicos
de las enfermedades y allanará el camino para terapias de próxima generación para la autoinmunidad
Naturaleza 446,y685–689
el rechazo
(2007). de trasplantes.
Publicado en línea: 19 de junio de 2023
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Esta publicación muestra que BLIMP1 e IRF4 cooperan para definir un subconjunto de células
Treg especializadas productoras de IL­10 dentro de los tejidos mucosos.
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Este estudio proporciona evidencia de que la IL­33 impulsa la expresión de IRF4 y BATF, que son esenciales
para el mantenimiento funcional de las células Treg del tejido adiposo visceral .
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población de células CD4+ CD25+ con características de células T reguladoras.
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Esta publicación clave muestra que las interacciones entre AHR, FOXP3 y RORγt regulan finamente la expresión
de GPR15 a nivel epigenético para orquestar la localización intestinal de las células Treg .
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Este artículo muestra un papel clave para la expresión de BACH2 dentro de las células Treg y su papel en la
prevención de la autoinmunidad.
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Junto con Sidwell et al. (2020), este artículo proporciona evidencia de que BACH2 previene la diferenciación prematura
de las células efectoras Treg .
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Naturaleza Reseñas Inmunología | Volumen 23 | diciembre 2023 | 842–856
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Este artículo identifica las células Treg CD161+ como un subconjunto altamente supresor de células Treg que
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Este trabajo identifica SENP3 como una molécula clave que regula la función y la estabilidad de las células
Treg mediante el control de la localización nuclear de BACH2.
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Junto con Hasan et al. (2019), este artículo identifica un papel fundamental para BCL­11B en la mejora de la
expresión de FOXP3 y los genes asociados a las células Treg .
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853
Machine Translated by Google
Artículo de revisión
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Este artículo muestra que la modulación mediada por SATB1 de la remodelación global de la cromatina está
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Este estudio muestra que BLIMP1 restringe la metilación del SNC2 en el locus Foxp3 para preservar la
estabilidad de las células Treg en el cerebro.
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Este artículo muestra que BLIMP1 se une al locus IL17 y reprime la producción de IL­17 en células Treg RORγt+
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Junto con Xu et al. (2021), este trabajo muestra que BATF regula una firma genética clave en las células
Treg y la ablación específica de Batf da como resultado un trastorno inflamatorio caracterizado por respuestas
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Este informe muestra que la expresión de T­bet es esencial para mantener la función supresora de las
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Naturaleza Reseñas Inmunología | Volumen 23 | diciembre 2023 | 842–856
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Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por programas de investigación externos de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU.
(R35GM138283 a MK) y (en parte) por los programas de investigación intramuros del Instituto Nacional de Diabetes y
Enfermedades Digestivas y Renales (número de proyecto ZIA/DK075149 a BA). También agradecemos el apoyo del Centro de
Investigación del Cáncer de la Universidad Purdue (P30CA023168). Agradecemos a V. Lazaveric (NIH) por sus comentarios
constructivos sobre el primer borrador del manuscrito.
Contribuciones de autor
Los autores contribuyeron por igual en todos los aspectos del artículo.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Información adicional
Información de revisión por pares Nature Reviews Immunology agradece a los revisores anónimos por su contribución
a la revisión por pares de este trabajo.
Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados
y afiliaciones institucionales.
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protección de derechos de autor extranjeros en 2023.
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