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REVISAR 15

Desarrollo  137,  15­26  (2010)  doi:10.1242/dev.035493

Promover  la  transcripción  del  desarrollo
Uwe  Ohler1  y  David  A.  Wassarman2,*

Resumen  El   elemento,  que  nuclea  el  ensamblaje  de  TFIIA  y  TFIIB,  seguido  del  ensamblaje  
crecimiento  y  desarrollo  animal  dependen  del  control  preciso  de  la  expresión   de  TFIIF  y  Pol  II  como  un  complejo  preensamblado,  y  que  culmina  en  el  
génica  a  nivel  de  transcripción.  Se  atribuye  un  papel  central  en  la  regulación  de   ensamblaje  de  TFIIE  y  TFIIH.
la  transcripción  del  desarrollo  a  los  factores  de  transcripción  que  se  unen  a   El  ímpetu  detrás  de  esta  revisión  proviene  de  informes  recientes  que  implican  
los  elementos  potenciadores  del  ADN,  que  a  menudo  se  encuentran  lejos  de   que  los  complejos  TFIID  y  los  elementos  promotores  centrales  son  vitales  para  
los  sitios  de  inicio  de  la  transcripción  génica.  Aquí,  revisamos  estudios   la  regulación  de  la  transcripción  del  desarrollo.  Es  probable  que  este  hallazgo  
recientes  que  han  descubierto  funciones  reguladoras  significativas  en   sorprenda  a  aquellos  que  no  siguen  de  cerca  la  literatura  sobre  transcripción  
la  transcripción  del  desarrollo  para  los  factores  de  transcripción  basales   porque  la  opinión  de  los  libros  de  texto  es  que  la  regulación  de  la  transcripción  
TFIID  y  para  los  elementos  promotores  del  núcleo  del  ADN  que  se  encuentran   del  desarrollo  está  mediada  principalmente  por  factores  de  transcripción  y  
cerca  de  los  sitios  de  inicio  de  la  transcripción. secuencias  potenciadoras.  Para  transmitir  los  nuevos  avances,  utilizaremos  la  
transcripción  del  gen  de  la  miogenina  (Myog)  como  ejemplo  central  y  tocaremos  
Introducción  El   la  transcripción  de  otros  genes  para  ilustrar  puntos  particulares.  Fundamental  
crecimiento  y  desarrollo  apropiados  del  organismo  dependen  del  momento,  la   para  los  nuevos  avances  ha  sido  el  descubrimiento  de  que  tanto  los  elementos  
ubicación  y  el  nivel  de  transcripción  del  gen  de  ARN  regulador  y  codificador  de   promotores  centrales  como  los  complejos  TFIID,  que  contienen  la  mayoría  de  las  
proteínas  por  parte  de  la  ARN  polimerasa  II  (Pol  II).  Los  defectos  en  estos   proteínas  que  se  unen  a  los  elementos  promotores  centrales,  son  muy  diversos.  
parámetros  de  transcripción  pueden  resultar  en  una  variedad  de  fenotipos,   Esta  diversidad  parece  contribuir  a  la  capacidad  de  las  señales  reguladoras  que  
incluidos  cambios  en  el  destino  celular  y  letalidad.  Por  lo  tanto,  se  ha  dedicado   emanan  de  los  potenciadores  y  los  factores  de  transcripción  para  generar  los  
mucho  esfuerzo  a  determinar  los  mecanismos  que  regulan  la  transcripción  de   patrones  de  transcripción  sorprendentemente  complejos  que  son  necesarios  
genes  importantes  para  el  desarrollo.  Estos  esfuerzos  se  han  centrado  en  los   para  el  crecimiento  y  desarrollo  apropiados  del  organismo.
mecanismos  que  están  mediados  por  secuencias  de  ADN  que  actúan  en  cis  y  
factores  proteicos  que  actúan  en  trans.
Algunas  señales  que  regulan  la  transcripción  están  integradas  en  los  genes  a   Introducción  a  la  transcripción  de  Myog  A  diferencia  de  
través  de  elementos  de  la  secuencia  de  ADN  genómico  que  se  encuentran   los  genes  domésticos,  como  Gapdh  (gliceraldehído­3­fosfato  deshidrogenasa),  
comúnmente  y  que  actúan  como  sitios  de  unión  para  la  maquinaria  de   que  se  transcriben  a  niveles  relativamente  constantes  en  todos  los  tipos  de  
transcripción.  Estos  elementos  se  clasifican  como  elementos  potenciadores,   células  a  lo  largo  del  desarrollo,  muchos  genes,  como  Myog,  se  transcriben  en  
promotores  proximales  o  promotores  centrales  según  su  ubicación  dentro  de  los   distintos  tipos  de  células  para  controlar  eventos  específicos  del  desarrollo.  Myog  
genes  y  sus  proteínas  de  unión  correspondientes  (Fig.  1A).  Los  elementos   codifica  un  factor  de  transcripción  específico  del  músculo  esquelético  implicado  
potenciadores  y  promotores  proximales  están  unidos  por  proteínas  de  unión  a   en  la  determinación  miogénica  (Berkes  y  Tapscott,  2005).  En  ratones,  Myog  se  
ADN  específicas  de  secuencia  (comúnmente  llamadas  factores  de  transcripción),   transcribe  por  primera  vez  en  el  día  embrionario  (E)  8,5  en  precursores  
pero  estos  elementos  se  encuentran  en  diferentes  ubicaciones  en  relación  con  el   miogénicos  en  proliferación  en  el  miotomo  somita  (Sassoon  et  al.,  1989).  La  
sitio  de  inicio  de  la  transcripción  del  gen  (TSS).  La  ubicación  de  los  elementos   transcripción  de  myog  se  apaga  cuando  estas  células  abandonan  el  somita  e  
potenciadores  varía  mucho  entre  los  genes  y  puede  ser  de  muchas  kilobases   invaden  el  brote  de  la  extremidad  y  luego  se  enciende  a  niveles  altos  en  E11.5  
aguas  arriba  o  aguas  abajo  del  TSS,  mientras  que  los  elementos  promotores   en  la  extremidad  anterior  y  posterior.  De  acuerdo  con  el  patrón  de  expresión  de  
proximales  suelen  estar  restringidos  a  un  par  de  cientos  de  pares  de  bases  del   Myog ,  la  eliminación  de  Myog  da  como  resultado  la  acumulación  de  miocitos  
TSS.  Por  el  contrario,  los  elementos  del  promotor  central  están  unidos  por   que  se  detienen  en  su  programa  de  diferenciación  terminal  y  en  muerte  neonatal  
factores  de  transcripción  basales  y  están  ubicados  dentro  de  zonas  de  ~100  pb  centradas  
en  ae  l  
debido   dTefectos  
SS. musculares  severos  (Hasty  et  al.,  1993;  Nabeshima  et  al.,  
El  inicio  de  la  transcripción  por  Pol  II  está  dirigido,  en  parte,  por  los  factores   1993).
de  transcripción  basales  TFIIA,  TFIIB,  TFIID,  TFIIE,  TFIIF  y  TFIIH  que  se  
ensamblan  en  los  promotores  centrales  (Thomas  y  Chiang,  2006).  Los  factores   ¿ Qué  mecanismos  determinan  este  patrón  complejo  de  transcripción  de  
de  transcripción  basales  se  denominan  así  porque  dirigen  un  nivel  bajo  o  basal   Myog ?  Esta  es  una  pregunta  difícil  de  abordar  en  animales  completos,  por  lo  
de  transcripción  in  vitro  en  ausencia  de  factores  de  transcripción  adicionales.   que  los  investigadores  han  recurrido  a  células  de  mioblastos  cultivadas  que  se  
Esto  contrasta  con  un  nivel  de  transcripción  más  alto  o  activado  in  vitro  que  está   diferencian  en  respuesta  a  un  estímulo,  como  la  privación  del  factor  de  
dirigido  por  las  actividades  combinadas  de  factores  de  transcripción  basales  y   crecimiento.  En  cultivo,  se  requiere  la  transcripción  de  Myog  para  que  los  
adicionales.  Los  estudios  bioquímicos  indican  que  los  factores  de  transcripción   mioblastos  de  músculo  esquelético  de  ratón  C2C12  se  diferencien  terminalmente  
basales  se  ensamblan  en  los  promotores  centrales  de  una  manera  definida,   en  miotubos  multinucleados  (Blau  et  al.,  1983;  Edmonson  et  al.,  1992).
comenzando  con  la  unión  a  los  elementos  promotores  centrales.  El  ejemplo   Un  análisis  de  la  expresión  del  gen  informador  en  células  C2C12  ha  demostrado  
original  y  por  excelencia  es  la  unión  de  la  subunidad  de  la  proteína  de  unión  a   que  una  región  de  184  pb  cadena  arriba  de  Myog  TSS  es  suficiente  para  conferir:  
TATA  (TBP)  de  TFIID  a  la  caja  TATA. (1)  transcripción  específica  de  células  musculares;  (2)  activación  transcripcional  
de  Myog  en  respuesta  a  la  privación  del  factor  de  crecimiento;  y  (3)  autorregulación  
1Instituto  de  Ciencias  y  Políticas  del  Genoma,  Departamentos  de  Bioestadística  y   de  la  transcripción  de  Myog  por  la  proteína  miogenina  (Edmonson  et  al.,  1992)   DESARROLLO  
DESARROLLO

Bioinformática  y  Ciencias  de  la  Computación,  Universidad  de  Duke,  Durham,  NC  27708,  EE.  UU. (Fig.  1B).  Los  análisis  posteriores,  que  se  describen  a  continuación,  han  revelado  
2  Facultad  de  Medicina  y  Salud  Pública  de  la  Universidad  de  Wisconsin,  Departamento  de   que  la  secuencia  de  ADN  de  184  pb  contiene  elementos  promotores  proximales  
Farmacología,  Madison,  WI  53706,  EE.  UU.
y  centrales  necesarios  para  dirigir  la  transcripción  de  Myog  específica  del  tipo  de  
*Autor  para  correspondencia  (dawassarman@wisc.edu) célula .
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dieciséis REVISAR Desarrollo  137  (1)

A  Regiones  reguladoras  transcripcionales Figura  1.  Elementos  reguladores  de  la  
transcripción  de  ADN  que  actúan  en  cis.  (A)  
factores  de   factores  
transcripción   de  transcripción   La  organización  genérica  de  las  regiones  reguladoras  
(específicos) (basales) de  la  transcripción  de  un  gen  eucariótico,  
que  representa  la  organización  y  la  ubicación  
–5  KB –100 +1 +100 de  los  elementos  potenciadores,  promotores  
proximales  y  promotores  centrales,  así  como  los  
factores  reguladores  que  se  unen  a  estos  elementos.  

potenciador
(B)  Estructura  promotora  del  gen  Myog  de  ratón ,  
promotor  proximal Promotor  principal
que  se  usa  como  ejemplo  a  lo  largo  del  texto.  Se  
indican  los  elementos  conocidos  en  las  regiones  
50  pb
promotoras  central  y  proximal.
Promotor  B  Myog
–160 +1 +20

Caja  electrónica MEF2 Caja  electrónica  TATA

20  pb

Análisis  genómico  de  promotores  centrales  Patrones  de   elemento  promotor  (DPE):  denominados  colectivamente  elementos  promotores  
iniciación  de  transcripción  amplios  y  en  pico  La  unión  de  factores   centrales  canónicos  (Tabla  1)  (Fig.  3A).  Sin  embargo,  dada  la  conservación  
de  transcripción  basales  a  elementos  promotores  centrales  conduce  al   evolutiva  general  de  los  factores  de  transcripción  basales  (Aoyagi  y  Wassarman,  
reclutamiento  de  Pol  II  al  principio  (es  decir,  el  extremo  5)  de  los  genes  ya  la   2000),  los  elementos  promotores  centrales  canónicos  no  se  comparten  tan  
iniciación  de  la  transcripción.  Sin  embargo,  el  inicio  de  la  transcripción  no  es  un   ampliamente  entre  los  genes  de  un  organismo  determinado  o  entre  los  
evento  tan  claro  como  se  presenta  a  menudo  en  los  libros  de  texto.  Para   organismos  eucariotas  como  podría  pensarse.  Por  ejemplo,  la  caja  TATA  
muchos  genes,  la  transcripción  comienza  en  un  sitio  genómico  estrecho  y   [llamada  así  porque  la  secuencia  de  nucleótidos  TATA  aparece  en  la  secuencia  
reproducible  (denominado  patrón  de  iniciación  enfocado  o  en  pico) de  consenso  [CG]TATA[AT]A[AT][AG]  (Tabla  1)]  fue  el  primer  elemento  
(Fig.  2A),  pero  se  sabe  desde  hace  varias  décadas  que  algunos  genes  no  se   promotor  eucariótico  que  se  identificó  (ML  Goldberg ,  tesis  de  doctorado,  
adhieren  a  este  patrón  (Lee  y  Roeder,  1981;  Butcher  y  Trifonov,  1986).  Más   Universidad  de  Stanford,  1979).  Es  uno  de  los  elementos  promotores  más  
bien,  los  5  extremos  de  algunas  transcripciones  de  genes  se  distribuyen   estudiados,  pero  está  presente  en  los  promotores  centrales  de  solo  ~10­20%  
ampliamente  en  un  rango  de  ~  100­200  pb  (denominado  patrón  de  iniciación   de  los  genes  eucariotas  (Ohler  et  al.,  2002;  Basehoar  et  al.,  2004;  Jin  et  al.,  
amplio  o  disperso)  (Fig.  2B). 2006).  El  Inr,  que  se  encuentra  en  el  TSS,  sirve  como  un  buen  ejemplo  de  las  
Los  datos  obtenidos  mediante  protocolos  de  secuenciación  de  alto   diferencias  del  elemento  promotor  central  específico  de  la  especie.  En  
rendimiento  han  confirmado  la  existencia  de  estos  diferentes  patrones  de   Drosophila,  el  Inr  es  un  motivo  de  5­6  pb  bien  definido,  mientras  que  en  
iniciación  (Suzuki  et  al.,  2001).  En  protocolos  como  5  SAGE  (análisis  en  serie   humanos  y  levaduras,  el  consenso  general  es  mucho  más  débil  y  corresponde  
de  la  expresión  génica)  o  CAGE  (análisis  limitado  de  la  expresión  génica),  se   a  un  dinucleótido  [CT]A  (Ohler  et  al.,  2002;  Carninci  et  al.,  2006). ;  Zhang  y  
construyen  bibliotecas  de  transcritos  y  se  secuencian  etiquetas  cortas,   Dietrich,  2005).
correspondientes  al  comienzo  de  estos  presumiblemente  5  transcritos  completos   Además,  incluso  si  un  elemento  promotor  central  aparece  ampliamente  entre  
(Suzuki  et  al. .,  1997;  Kodzius  et  al.,  2006).  El  mapeo  de  estas  etiquetas  en  el   los  organismos  eucariotas,  su  preferencia  posicional  en  relación  con  el  TSS  
genoma  brinda  datos  de  alta  resolución  sobre  los  TSS  y  ha  definido  patrones   puede  variar.  En  los  animales,  la  caja  TATA  se  ubica  precisamente  ~30  pb  
de  inicio  amplios  y  máximos  (Carninci  et  al.,  2006;  Kawaji  et  al.,  2006)  (Cuadro   aguas  arriba  del  TSS,  pero  en  la  levadura  se  encuentra  más  ampliamente  entre  
1).  Hasta  el  momento,  los  esfuerzos  se  han  concentrado  en  mamíferos  [en   50  y  125  pb  aguas  arriba  del  TSS  (Basehoar  et  al.,  2004;  Zhang  y  Dietrich,  
particular,  en  ratones  por  parte  del  consorcio  FANTOM  (fantom.gsc.riken.jp/4/)],   2005;  Ponjavic  et  al.  al.,  2006).  Por  lo  tanto,  no  existen  elementos  promotores  
pero  los  datos  recientes  de  Drosophila  demuestran  la  existencia  generalizada   centrales  eucarióticos  universales,  lo  que  sugiere  que  los  elementos  promotores  
de  patrones  de  iniciación  pico  y  amplio,  al  menos  en  diferentes  animales   centrales  están  adaptados  únicamente  a  la  maquinaria  de  iniciación  de  la  
(Carninci  et  al.,  2005;  Ahsan  et  al.,  2009;  FANTOM  Consortium  et  al.,  2009). transcripción  de  células  y  organismos  específicos.

Los  análisis  computacionales  de  los  promotores  pico  y  ancho  han  demostrado   Elementos  promotores  centrales  recientemente  
que  estos  dos  tipos  de  promotores  difieren  en  las  características  de  la   identificados  Los  TSS  están  definidos  hasta  cierto  punto  por  elementos  
secuencia,  como  el  contenido  de  GC  o  la  presencia  de  islas  CpG  en  los   promotores  centrales.  Un  repertorio  de  elementos  define  colectivamente  el  
mamíferos  (Cuadro  2),  así  como  en  la  preferencia  por  ciertos  elementos   TSS,  con  elementos  que  ocurren  solos  o  como  parte  de  'módulos'  que  consisten  
promotores  centrales  (Carninci  et  al.  al.,  2006;  Sandelin  et  al.,  2007;  Rach  et   en  dos  o  tres  elementos  en  una  configuración  específica  (Fig.  3A).  Con  la  
al.,  2009).  Por  lo  tanto,  las  características  del  promotor  central  se  correlacionan   creciente  disponibilidad  de  datos  de  alto  rendimiento  sobre  la  ubicación  de  los  
con  patrones  de  inicio  de  transcripción  amplios  y  pico,  pero  los  mecanismos   TSS,  ahora  están  disponibles  enfoques  computacionales  para  confirmar  los  
subyacentes  y  la  importancia  fisiológica  de  un  gen  que  tiene  un  patrón  de  inicio   elementos  promotores  centrales  informados  y  para  buscar  elementos  promotores  
de  transcripción  pico  frente  a  uno  ancho  siguen  siendo  desconocidos. centrales  novedosos.  De  hecho,  un  primer  análisis  computacional  a  escala  del  
genoma  de  los  promotores  centrales  de  Drosophila  identificó  diez  elementos   DESARROLLO  
DESARROLLO

Elementos  promotores  del  núcleo  canónico enriquecidos,  incluidos  los  tres  elementos  canónicos  (Ohler  et  al.,  2002).  
A  lo  largo  de  los  años,  las  comparaciones  de  secuencias  de  promotores   Posteriormente,  se  demostró  que  una  de  las  secuencias  novedosas,  el  elemento  
centrales  dentro  y  entre  genomas  eucarióticos  han  identificado  los  elementos   motivo  diez  (MTE,  consulte  la  Tabla  1),  promueve  la  transcripción  de  Pol  II  en  
que  aparecen  comúnmente:  la  caja  TATA,  el  iniciador  (Inr)  y  el  flujo  descendente. Drosophila,  así  como  en  humanos  in  vitro.
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Desarrollo  137  (1) REVISIÓN  17

A Gapdh2

Embrión

B PCNA  (mus209)

Embrión

Figura  2.  Patrones  de  iniciación  de  la  transcripción  eucariótica.  Los  datos  genómicos  de  alto  rendimiento  sobre  los  sitios  de  inicio  de  la  transcripción  (TSS)  permiten  visualizar  y  
analizar  diferentes  patrones  de  inicio  de  la  transcripción.  Se  muestran  dos  patrones  de  iniciación  embrionaria  diferentes  para  genes  con  TSS  mapeados  previamente,  adaptados  del  
navegador  de  la  base  de  datos  MachiBase,  que  contiene  datos  de  lectura  de  secuencias  de  alto  rendimiento  de  bibliotecas  de  Drosophila  de  5  transcripciones  cubiertas  (Ahsan  et  
al.,  2009).  Estas  pantallas  muestran  (arriba)  las  coordenadas  de  una  región  genómica  seleccionada,  seguidas  (en  el  medio)  por  las  anotaciones  de  la  estructura  del  gen  y  los  datos  
de  transcripción  para  esta  región  de  FlyBase:  primero,  transcripciones  con  identificaciones  de  transcripción  FlyBase  (FBtr);  luego,  evidencia  de  etiqueta  de  secuencia  expresada  
(EST)  (para  fines  de  claridad,  las  pantallas  solo  muestran  una  selección  de  etiquetas  que  se  asignan  a  la  región).  Finalmente  (abajo),  se  muestra  la  distribución  de  5  lecturas  
embrionarias  en  la  región  seleccionada  que  se  alinean  con  la  misma  ubicación  genómica  (los  números  de  lectura  están  en  una  escala  logarítmica).  (A)  El  gen  Gapdh2  
(gliceraldehído­3­fosfato  deshidrogenasa  2)  en  el  cromosoma  2R  muestra  un  patrón  de  iniciación  en  pico,  en  el  que  la  mayoría  de  los  eventos  de  transcripción  se  originan  en  
una  pequeña  región  genómica  (Tso  et  al.,  1985).  (B)  El  gen  PCNA  [antígeno  nuclear  de  células  en  proliferación,  también  conocido  como  mutágeno  sensible  209  (mus209)]  en  
el  cromosoma  2R  exhibe  un  patrón  amplio,  en  el  que  los  eventos  de  iniciación  se  distribuyen  en  una  región  genómica  más  grande  de  típicamente  100­200  nucleótidos  
(Hochheimer  et  al.,  2002).  Estos  ejemplos  demuestran  que  los  sitios  principales  de  iniciación  de  la  transcripción  no  corresponden  necesariamente  a  los  5  extremos  de  las  
transcripciones  anotadas  en  las  bases  de  datos  genómicas,  pero  que  a  menudo  están  respaldados  por  evidencia  de  transcripción  existente  en  forma  de  EST.

sistemas;  sin  embargo,  las  búsquedas  de  secuencias  no  han  identificado  un   los  análisis  computacionales  de  conjuntos  de  datos  de  mamíferos  no  han  
motivo  similar  a  MTE  enriquecido  en  promotores  centrales  humanos  (Lim  et  al.,   identificado  estos  motivos  aparentemente  específicos  de  Drosophila  (Fitzgerald  et  al.,  2006).
2004;  Jin  et  al.,  2006). Los  estudios  funcionales  están  comenzando  a  definir  las  actividades  de  estos  
La  caja  TATA,  Inr,  DPE  y  MTE  muestran  un  claro  sesgo  de  posición  específica   elementos  de  secuencia.  Por  ejemplo,  el  DRE  está  enriquecido  en  genes  que  se  
con  respecto  al  TSS,  y  la  incidencia  de  dichos  elementos  es  mayor  en  los   transcriben  en  la  línea  germinal  femenina,  así  como  en  genes  que  se  transcriben  
promotores  pico  que  en  los  anchos  (Ohler  et  al.,  2002;  Carninci  et  al.,  2006;   de  forma  materna  y  se  depositan  en  los  ovocitos  en  desarrollo,  y  los  elementos  
Sandelin  et  al.,  2007;  Megraw  et  al.,  2009;  Rach  et  al.,  2009).  Sin  embargo,  no   canónicos  (caja  TATA,  Inr  o  DPE)  están  en  gran  parte  ausentes  de  estos  genes  
todas  las  secuencias  específicas  de  posición  en  o  cerca  de  los  promotores   (Fitzgerald  et  al.,  2006;  Down  et  al.,  2007;  Rach  et  al.,  2009).  A  su  vez,  los  
centrales  están  directamente  vinculadas  al  inicio  de  la  transcripción,  sino  más  bien   elementos  canónicos  se  enriquecen  en  genes  cigóticos  transcritos  embrionariamente,  
a  eventos  "vecinos";  por  ejemplo,  los  nucleosomas  se  agotan  aguas  arriba  de   particularmente  aquellos  que  codifican  reguladores  del  desarrollo  (Engström  et  al.,  
muchos  TSS  y  esto  está  relacionado  con  la  presencia  de  tramos  de  poli(dA:dT)   2007;  Rach  et  al.,  2009).
que  no  se  pueden  incorporar  dentro  de  un  nucleosoma  (Mavrich  et  al.,  2008;   Los  elementos  adicionales  identificados  y  estudiados  en  genes  humanos  o  
Kaplan  et  al.,  2009).  Además,  los  elementos  de  secuencia  específicos  aguas  abajo   virales  individuales  incluyen  dos  elementos  de  reconocimiento  TFIIB  (BREU  y  
de  los  TSS  están  asociados  con  el  estancamiento  de  Pol  II  en  el  desarrollo   BRED),  el  elemento  central  aguas  abajo  (DCE)  y  el  elemento  promotor  central  X  
embrionario  de  Drosophila  (Hendrix  et  al.,  2008;  Lee  et  al.,  2008). (XCPE)  (Tabla  1)  (Lewis  et  al.,  2000 ,  Tokusumi  et  al.,  2007,  Anish  et  al.,  2009)  
(Fig.  3A).  Aunque  la  mayoría  de  estos  elementos  promotores  canónicos  se  han  
validado  experimentalmente  repetidamente  en  promotores  individuales,  no  se  ha  
Otros  elementos  promotores  del  núcleo  de  Drosophila  predichos   encontrado  que  estén  significativamente  enriquecidos  por  encima  del  fondo,  lo  que  
computacionalmente  han  mostrado  hasta  ahora  menos  especificidad  en  su  posición   indica  que  su  función  podría  no  estar  tan  extendida.  Por  ejemplo,  BREU  y  BRED,  
en  relación  con  el  TSS  y  se  enriquecen  más  ampliamente  alrededor  del  TSS  o   que  tienen  diferentes  secuencias  de  consenso,  se  ubican  directamente  aguas  
hasta  ~  100  pb  aguas  arriba.  Uno  de  estos  elementos  corresponde  a  un  motivo  de   arriba  y  aguas  abajo,  respectivamente,  de  la  caja  TATA  y  afectan  los  niveles  de  
secuencia  previamente  identificado,  el  elemento  relacionado  con  la  replicación  del   transcripción  (Lagrange  et  al.,  1998;  Deng  y  Roberts,  2005).
ADN  (DRE,  Tabla  1)  (Hochheimer  et  al.,  2002;  Ohler  et  al.,  2002) DESARROLLO  
DESARROLLO

(Figura  3B).  Otros  motivos  de  la  secuencia  del  promotor  de  Drosophila ,  incluidos   Contrariamente  al  hallazgo  de  que  BREU  solo  funciona  aguas  arriba  de  una  caja  
los  elementos  Ohler  1,  Ohler  6  y  Ohler  7  (Tabla  1),  han  sido  informados  por  análisis   TATA,  las  coincidencias  con  la  secuencia  BREU  de  consenso  publicada  en  realidad  
computacionales  independientes  (Sharan  y  Myers,  2005;  Fitzgerald  et  al.,  2006;   ocurren  a  una  tasa  más  alta  en  los  promotores  sin  TATA,  y  se  encuentran  tanto  
Isogai  et  al.,  2007a) ,  pero  comparativa aguas  arriba  como  aguas  abajo  de  la  caja  TATA.  Por  lo  tanto,  no  es
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18 REVISAR Desarrollo  137  (1)

elementos  'huérfanos'  adicionales  que  están  enriquecidos  en  promotores  
Recuadro  1.  Elementos  de  secuencia:  matriz  de  peso  frente  a  secuencia   centrales,  lo  que  plantea  la  intrigante  posibilidad  de  que  la  distinción  entre  
consenso elementos  promotores  proximales  y  centrales  sea  borrosa  en  los  mamíferos,  
Consenso [CG]  TATA  [AT]  A  [AT]  [AG] en  la  medida  en  que  los  factores  de  transcripción  también  podrían  contribuir  al  
bits posicionamiento  de  Pol  II  en  TSS  (Megraw  et  al.  al.,  2009).  Por  lo  tanto,  la  
Matriz  de  pesos
disponibilidad  de  datos  de  todo  el  genoma  sobre  TSS  ha  permitido  a  los  
investigadores  validar  computacionalmente  la  presencia  de  elementos  
conocidos,  así  como  identificar  nuevos  elementos  de  secuencia  enriquecidos  
en  regiones  promotoras  centrales.  Se  espera  que  el  trabajo  futuro  reconcilie  
cada  vez  más  los  elementos  huérfanos  con  posibles  funciones  específicas  en  el  inicio  de  la  tra
Los  elementos  de  la  secuencia  funcional  en  los  promotores  se  representan  
tradicionalmente  como  secuencias  de  consenso  que  consisten  en  los  nucleótidos   TSS  alternativos  Los  
que  se  encuentran  con  mayor  frecuencia  en  cada  posición  (consulte  la  figura   análisis  de  los  datos  de  transcripción  disponibles  indican  que  en  los  vertebrados,  
superior).  Las  secuencias  de  consenso  son  útiles  para  una  descripción  de  alto  nivel  
entre  el  20  y  el  50  %  de  los  genes  contienen  TSS  alternativos  (Davuluri  et  al.,  
de  las  preferencias  de  unión;  sin  embargo,  su  uso  conlleva  ciertos  peligros  potenciales.
2008).  A  diferencia  de  los  patrones  de  iniciación  amplios,  que  están  vinculados  
En  primer  lugar,  generalmente  se  informan  en  la  identificación  inicial  de  un  nuevo  
a  la  flexibilidad  del  proceso  de  iniciación  en  un  sitio,  los  TSS  alternativos  
elemento,  en  función  de  un  puñado  de  secuencias  estudiadas  experimentalmente,  
pero  a  menudo  el  número  de  secuencias  es  demasiado  pequeño  para  derivar  un   suelen  estar  separados  por  una  región  espaciadora  clara  y,  a  menudo,  están  
consenso  imparcial  (es  decir,  óptimo  en  todo  el  genoma).  En  segundo  lugar,  una   activos  en  diferentes  condiciones.  Por  ejemplo,  los  dos  TSS  del  gen  jorobado  
coincidencia  con  el  consenso  es  sí  o  no  y  no  refleja  la  afinidad  de  unión  real  de  un   de  Drosophila  están  separados  por  más  de  3  kb,  definen  primeros  exones  que  
factor  de  transcripción  a  un  elemento  funcional. no  se  superponen  y  están  asociados  con  la  transcripción  embrionaria  temprana  
Por  lo  tanto,  los  elementos  promotores  ahora  se  representan  comúnmente  en   versus  adulta  y  embrionaria  más  amplia  (Bender  et  al.,  1988;  Schröder  et  al. ,  
forma  de  matrices  de  peso  (ver  figura,  abajo),  que  describen  la  frecuencia  de  los   1988).  Por  lo  tanto,  los  TSS  alternativos  pueden  reflejar  una  mayor  complejidad  
cuatro  nucleótidos  en  cada  posición  y  que  se  pueden  usar  para  calcular  puntajes   del  proceso  de  transcripción,  lo  que  plantea  el  problema  de  cómo  los  
que  reflejan  la  afinidad  de  un  factor  de  transcripción  para  un  específico  secuencia  
potenciadores  se  comunican  con  promotores  centrales  específicos  (consulte  
(Vavouri  y  Elgar,  2005).  Las  matrices  de  peso  a  menudo  se  visualizan  como  
la  discusión  de  la  especificidad  del  elemento  promotor  potenciador­núcleo  a  
logotipos  de  secuencia,  en  los  que  las  cuatro  letras  se  muestran  en  sus  frecuencias  
continuación).  Por  otro  lado,  los  TSS  alternativos  podrían  ser  simplemente  
relativas.  La  altura  de  los  nucleótidos  indica  el  "contenido  de  información"  en  cada  
posición,  medido  en  bits,  lo  que  refleja  las  diferencias  relativas  entre  la  distribución   indicadores  de  la  evolución  regulatoria  cis  en  curso.  En  una  comparación  de  
de  nucleótidos  y  el  contenido  genómico  de  GC  (Schneider  y  Stephens,  1990). datos  CAGE  de  alto  rendimiento  en  humanos  y  ratones,  se  encontró  que  
algunos  TSS  alternativos  mostraban  fuertes  signos  de  rotación:  mientras  que  
se  detectó  actividad  transcripcional  a  partir  de  dos  TSS  alternativos  para  un  
Independientemente  de  la  matriz  de  ponderación  o  el  consenso,  la  cantidad  de   gen  en  ambas  especies,  aparentemente  se  seleccionaron  diferentes  TSS,  y  
elementos  funcionales  putativos  puede  variar  significativamente  en  función,  por   Se  encontró  que  un  SST  era  preferentemente  activo  en  humanos  y  el  otro  en  
ejemplo,  de  la  cantidad  de  discrepancias  permitidas  con  un  consenso  o  de  los  
ratones  (Frith  et  al.,  2006).  Por  lo  tanto,  los  TSS  alternativos  aumentan  la  
diferentes  puntos  de  corte  de  la  puntuación  de  la  matriz.  Por  lo  tanto,  estos  números  
complejidad  de  la  regulación  transcripcional,  tanto  al  aumentar  la  flexibilidad  
pueden  ser  engañosos  si  no  se  evalúa  la  frecuencia  con  la  que  se  puede  esperar  
con  la  que  los  promotores  pueden  interactuar  con  las  regiones  reguladoras  
que  ocurran  coincidencias  solo  por  casualidad.  Como  ejemplo,  una  coincidencia  
distales  como  al  poder  adaptarse  a  los  cambios  evolutivos  debido  a  la  
con  el  consenso  AC[CG]CG[TA]  ocurre  por  casualidad  una  vez  en  1  kb,  suponiendo  
que  los  cuatro  nucleótidos  son  igualmente  frecuentes  (es  decir,  en  el  0,1%  de  las   presencia  de  múltiples  sitios.
secuencias,  si  se  observa  una  ubicación  específica  en  relación  con  un  TSS).  Los  
estudios  a  menudo  permiten  que  ocurran  algunas  discrepancias  con  una  secuencia   Elementos  promotores  proximales  y  centrales  en  Myog  El  gen  
de  consenso;  En  el  ejemplo  anterior,  permitir  dos  coincidencias  incorrectas  con   Myog  de  ratón  tiene  un  TSS  pico  (designado  como  +1),  y  dentro  de  la  región  –
cualquier  nucleótido  de  consenso  aumenta  la  tasa  de  coincidencias  aleatorias  del   184  a  +1,  que  es  suficiente  para  la  transcripción  específica  del  músculo,  el  
0,1  %  al  ~16  %.  Si  la  ubicación  de  la  coincidencia  dentro  del  promotor  es  más   único  elemento  promotor  central  identificado  es  una  caja  TATA  ­secuencia  
flexible,  o  si  la  región  genómica  de  interés  tiene  un  contenido  de  GC  más  cercano  a   similar  (TAAAT)  ubicada  en  ­29  a  ­25  (Edmonson  et  al.,  1992)  (Fig.  1B).  Esta  
la  composición  del  elemento  promotor  (y,  por  lo  tanto,  las  coincidencias  son  más  
región  contiene  secuencias  de  promotores  proximales  que  están  unidas  por  
probables  que  en  regiones  con  diferente  contenido  de  GC). ),  la  tasa  de  coincidencia  
factores  de  transcripción  específicos  del  músculo:  Sitios  de  unión  de  la  caja  E  
aleatoria  es  aún  mayor.  Por  lo  tanto,  cambiar  los  parámetros  de  búsqueda  también  
para  MyoD  (diferenciación  miogénica  1  o  MYOD1)  ubicados  aguas  arriba  y  
puede  generar  grandes  cambios  en  las  coincidencias  aleatorias.
aguas  abajo  de  la  caja  TATA  en  ­141  a  ­136  y  ­15  a  ­  10,  respectivamente,  y  
un  sitio  de  unión  único  para  MEF2  (factor  potenciador  específico  de  miocitos  
Es  posible  distinguir  de  tales  patrones  si  BREU  es  un  elemento  promotor   2)  en  ­67  a  ­59.  Entonces,  Myog  es  un  ejemplo  de  un  gen  en  el  que  la  distinción  
central  genuino,  enriquecido  en  una  ubicación  particular  sobre  el  fondo,  o  es   entre  elementos  promotores  proximales  y  centrales  es  borrosa.  Los  análisis  de  
simplemente  un  reflejo  del  mayor  contenido  de  GC  alrededor  de  la  caja  TATA   genes  informadores  en  células  cultivadas  han  revelado  que  se  requieren  cajas  
(Sandelin  et  al.,  2007).  No  refuta  la  evidencia  biológica  de  la  función  de  BRE   E  para  la  transcripción  de  Myog  de  alto  nivel  en  miotubos  y  para  la  activación  
en  promotores  individuales;  como  lo  muestran  los  estudios  del  MTE  en   transcripcional  por  MyoD  en  células  no  miogénicas  y  que  la  caja  Myog  TATA  
humanos,  la  funcionalidad  de  un  elemento  promotor  central  no  implica   es  esencial  para  la  transcripción  en  miotubos.  Se  observaron  requisitos  
automáticamente  que  sea  una  característica  generalizada  y  necesaria  de  la   transcripcionales  similares  para  las  secuencias  del  promotor  proximal  en  
maquinaria  de  transcripción  de  un  organismo. subconjuntos  de  precursores  miogénicos  en  embriones  de  ratón  (Cheng  et  al.,  
1993).  La  estructura  de  la  cromatina  también  es  importante  en  la  transcripción  
Por  último,  los  análisis  de  conjuntos  de  datos  humanos  han  demostrado   de  Myog  (Cuadro  2).  La  metilación  de  la  histona  H3  por  la  arginina  
que  los  motivos  de  secuencia  unidos  por  factores  de  transcripción  específicos,   metiltransferasa  PRMT5  está  involucrada  en  el  reclutamiento  del  complejo  
como  CREB  (proteína  de  unión  al  elemento  de  respuesta  cAMP),  E2F  y  YY1   remodelador  de  cromatina  SWI/SNF  (switch/sacarosa  no  fermentable)  para   DESARROLLO  
DESARROLLO

(yin­yang  1),  se  enriquecen  cerca  de  los  TSS  (Fitzgerald  et  al.,  2004;  Xi  et  al.,   Myog,  y  estos  eventos  son  cruciales  para  la  unión  estable  de  MyoD  al  promotor  
2007;  Tharakaraman  et  al.,  2008).  Dichos  análisis  también  han  identificado  algunosproximal  y  para  Myog
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Desarrollo  137  (1) REVISIÓN  19

Tabla  1.  Elementos  promotores  del  núcleo  eucariótico
Elemento Consenso Ubicación Factor Especies Referencias

entrada* TCA[GT]T[CT] –2   TAF1,  TAF2 Todos  los  eucariotas Smale  y  Baltimore,  1989  ML  

Caja  TATA* [CG]TATA[AT]A[AT][AG] –31 TBP Todos  los  eucariotas Goldberg,  tesis  doctoral,  Universidad  
de  Stanford,  1979  Burke  y  
DPE* [GT]CGGTT[CG][GT] +26   TAF6,  TAF9 animales Kadonaga,  1996  Lim  et  al.,  2004
MTE* C[CG]A[AG]C[CG][CG]A +18   TFIID  (TAF  desconocido) animales
BREVE [GC][GC][AG]CGCC –39   TFIIB Animales  (adenovirus)  Lagrange  et  al.,  1998  Animales  
RAZA* [AG]T[AGT][GT][GT][GT][GT] –23 TFIIB (adenovirus)  Deng  y  Roberts,  2005  Drosophila  Hochheimer  et  al.,  
DRE† [EN]ATCGAT[EN] Complejo  DREF­TRF2  aguas  arriba  (variable) 2002

Motivo  1† [CT]GGTCACACT[AG] Aguas  arriba   Desconocido drosófila Ohler  et  al.,  2002  

(variable)
Motivo  6† [CT][AG]GTAT[AT]TT[CT]
Motivo  7† CA[GT]CNCT[AG]
El  DRE  forma  un  complejo  con  TRF2,  pero  se  desconoce  la  identidad  de  los  factores  que  se  unen  a  los  otros  elementos  'huérfanos'.  Con  la  excepción  de  los  elementos  BRE  (Legrange  et  al.,  1998;  
Deng  y  Roberts,  2005),  las  descripciones  de  consenso  de  los  elementos  se  combinaron  a  partir  de  los  análisis  de  Drosophila  de  Ohler  et  al.  (Ohler  et  al.,  2002)  y  Fitzgerald  et  al.  (Fitzgerald  et  al.,  
2006).  La  ubicación  se  refiere  al  primer  nucleótido  del  consenso  como  se  indica  aquí.  Las  referencias  son  a  artículos  que  describen  el  papel  de  un  elemento  en  los  promotores  principales  (no  
necesariamente  el  primer  informe  del  elemento  funcional).  BRE,  elementos  de  reconocimiento  TFIIB;  DPE,  elemento  promotor  corriente  abajo;  DRE,  elemento  relacionado  con  la  replicación  del  
ADN;  Inr,  iniciador;  MTE,  motivo  diez  elementos.
*Elementos  asociados  con  los  promotores  pico,  como  se  refleja  en  su  ubicación  precisa  en  relación  con  el  TSS.  
†Motivos  de  secuencia  identificados  repetidamente  en  genes  de  Drosophila  con  un  amplio  patrón  de  iniciación.

transcripción  (Dacwag  et  al.,  2007;  Dacwag  et  al.,  2009).  Por  lo  tanto,  de   que  contienen  promotor  central  predominan  en  el  ovocito  completamente  
acuerdo  con  el  modelo  de  libro  de  texto,  los  elementos  promotores  proximales   desarrollado,  mientras  que  las  transcripciones  sin  TATA  predominan  en  las  
unidos  por  factores  de  transcripción  dictan  los  parámetros  de  transcripción  de  Myog .etapas  de  dos  células  y  blastocisto.  La  evidencia  más  directa  de  la  especificidad  
del  promotor  del  núcleo  del  potenciador  proviene  de  experimentos  de  
Reconocimiento  del  promotor  central   competencia  en  Drosophila  en  los  que  los  potenciadores  mostraron  una  preferencia  por  un  TAT
Especificidad  del  elemento  promotor  central  potenciador  
La  mayoría  de  los  elementos  potenciadores  pueden  activar  la  transcripción  
Recuadro  2.  Regulación  transcripcional  mediada  por  cromatina  La  estructura  
independientemente  de  los  tipos  de  elementos  promotores  centrales  asociados,  
de  la  cromatina  también  puede  influir  en  los  mecanismos  de  transcripción.  El  
pero  algunos  elementos  potenciadores  exhiben  especificidad  de  elemento   nucleosoma,  que  es  la  unidad  básica  de  la  cromatina,  comprende  ~146  pb  
promotor  central.  Este  último  hallazgo  es  inesperado  en  base  a  tres  líneas  de   de  ADN  envuelto  alrededor  de  un  complejo  octámero  que  contiene  dos  copias  
evidencia.  En  primer  lugar,  en  animales  transgénicos,  las  unidades  reguladoras   de  cada  una  de  las  cuatro  histonas  centrales  H2A,  H2B,  H3  y  H4  (Luger  et  
de  la  transcripción  artificiales  que  contienen  secuencias  potenciadoras  de  un   al.,  1997).  Además,  la  histona  H1  se  une  al  ADN  conector  entre  los  
gen  y  secuencias  promotoras  centrales  de  otro  pueden  impulsar  la  transcripción   nucleosomas  (Happel  y  Doenecke,  2009).  La  estructura  de  la  cromatina  se  
en  un  patrón  similar  al  impulsado  por  las  secuencias  potenciadoras  endógenas   ve  alterada  por  cuatro  modificaciones  postraduccionales  reversibles  de  las  
(p.  ej.,  Phelps  y  Brand,  1998).  Recientemente,  esta  metodología  se  utilizó  para   histonas  (acetilación,  metilación,  fosforilación  y  ubiquitilación),  por  la  
remodelación  de  las  interacciones  histona  octámero­ADN  por  complejos  de  
identificar  potenciadores  que  dirigen  la  expresión  génica  en  subconjuntos  de  
remodelación  de  la  cromatina,  por  la  metilación  de  la  citosina  en  los  
células  en  el  cerebro  adulto  de  Drosophila ,  cuyos  hallazgos  indicaron  que  el  
dinucleótidos  CpG  y  por  la  incorporación  de  proteínas  variantes  de  las  
genoma  de  Drosophila  contiene  más  de  50  000  potenciadores  (Pfeiffer  et  al.,   histonas.  en  nucleosomas  (Henikoff  et  al.,  2004;  Bhaumik  et  al.,  2007;  Ko  et  
2008).  En  segundo  lugar,  en  estudios  de  trampa  de  potenciadores,  se  han   al.,  2008;  Delcuve  et  al.,  2009).  Cuando  estos  eventos  tienen  lugar  en  el  ADN  
identificado  potenciadores  que  dirigen  la  transcripción  en  patrones  particulares   del  promotor  central,  pueden  afectar  el  ensamblaje  de  los  factores  de  
durante  el  desarrollo  mediante  la  inserción  genómica  aleatoria  de  un  plásmido   transcripción  basales  (Jiang  y  Pugh,  2009).  Por  ejemplo,  en  la  levadura  hay  
que  contiene  un  promotor  central  cadena  arriba  de  un  gen  informador  (p.  ej.,   tres  arreglos  generales  de  nucleosomas  para  el  ~20  %  de  los  promotores  del  
Brand  y  Perrimon,  1993).  Finalmente,  los  factores  de  transcripción  unidos  a   núcleo  del  gen  que  contienen  una  caja  TATA  (Ioshikhes  et  al.,  2006).  Las  
potenciadores  pueden  activar  la  transcripción  de  genes  diana  naturales  que   cajas  TATA  están  ubicadas  en  regiones  libres  de  nucleosomas  de  ADN  con  
tienen  diferentes  elementos  promotores  centrales  y  dependen  de  diferentes   un  nucleosoma  aguas  arriba  adyacente  en  un  caso  o  nucleosomas  aguas  
arriba  y  aguas  abajo  adyacentes  en  un  segundo  caso.  En  el  tercer  caso,  la  
factores  de  transcripción  basales.  Por  ejemplo,  el  factor  de  transcripción  
caja  TATA  se  encuentra  dentro  de  un  nucleosoma.  Estas  distintas  
hematopoyético  específico  de  ratón  EKLF  (factor  similar  a  Krupple  eritroide,  o  
organizaciones  de  nucleosomas  podrían  permitir  la  regulación  transcripcional  
KLF1)  activa  la  transcripción  tanto  del  gen  de  la  globina     adulta  como  del  gen  
diferencial  a  través  de  cambios  sutiles  en  el  posicionamiento  de  los  
Ahsp  (proteína  estabilizadora  de  la  hemoglobina   ),  pero  la  transcripción  de  la   nucleosomas  impartidos  por  complejos  de  remodelación  de  cromatina.  Tal  
globina     depende  de  su  promotor  central  DCE  y  de  un  factor  de  transcripción   posicionamiento  de  nucleosoma  también  podría  determinar  la  ubicación  del  
basal  particular  (la  subunidad  TFIID  TAF9,  como  se  analiza  a  continuación),   TSS  en  los  promotores  centrales  que  carecen  de  elementos  de  secuencia  
mientras  que  el  promotor  central  de  Ahsp  carece  de  un  DCE  y  su  transcripción   canónica  al  permitir  que  TFIID  se  reclute  directamente  a  través  de  las  
es  independiente  de  TAF9  (Sengupta  et  al.,  2009).  Por  lo  tanto,  los  elementos   interacciones  de  TAF  con  histonas  modificadas.  El  TFIID  ensamblado  en  el  
potenciadores  y  los  factores  de  transcripción  a  menudo  son  compatibles  con   promotor  central  también  puede  alterar  la  estructura  de  la  cromatina  a  través  
múltiples  elementos  promotores  centrales  y  factores  de  transcripción  basales. de  actividades  intrínsecas  o  mediante  el  reclutamiento  de  proteínas  con  
actividades  que  alteran  la  cromatina.  Por  ejemplo,  TAF1  no  solo  modifica  las  
histonas  postraduccionalmente,  sino  que  también  interactúa  con  la  histona  
Por  el  contrario,  durante  el  desarrollo  del  ratón  ha  surgido  evidencia  de  la   DESARROLLO  
DESARROLLO

chaperona  CIA  (factor  A  que  interactúa  con  CCG1,  también  conocido  como  
especificidad  del  promotor  del  núcleo  potenciador.  Por  ejemplo,  el  gen  Eif1a  
ASF1A),  que  funciona  en  el  ensamblaje  y  desensamblaje  de  los  nucleosomas  
tiene  promotores  centrales  alternativos  que  contienen  TATA  y  sin  TATA  que  se   (Mizzen  et  al.,  1996;  Pham  y  Sauer,  2000;  Natsume  et  al.,  2007)  (ver  Fig.  
utilizan  de  manera  diferente  durante  el  desarrollo  temprano  (Davis  y  Schultz,   4A).  Por  lo  tanto,  probablemente  exista  una  relación  de  toma  y  daca  entre  TFIID  y  la  estructura  de
2000).  Transcripciones  derivadas  de  la  TATA
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20 REVISAR Desarrollo  137  (1)

A Fig.  3.  Configuraciones  del  elemento  
–40 +1 +40 promotor  del  núcleo.  (A)  Promotores  con  elementos  
canónicos  específicos  de  la  posición.  (Arriba)  Las  
ubicaciones  relativas  de  los  elementos  conocidos  (ver  Tabla  1).
BREU  TATA  BRED    interior DCE  MTE (Centro)  fushi  tarazu  (ftz)  contiene  un  Inr,  una  caja  
TATA  y  DPE.  La  activación  de  ftz  por  Caudal  depende  
–40 +1 +40
principalmente  del  sitio  DPE  (Juven  Gershon  et  al.,  
ftz 2008).  (Abajo)  Tollo  contiene  los  dos  elementos  
posteriores  de  Drosophila ,  el  MTE  y  el  DPE,  que  
CERCA interior DPE
contribuyen  a  la  activación  transcripcional  (Lim  et  al.,  

–40 +1 +40 2004).

(B)  Promotores  con  elementos  no  específicos  
me  lo  quito
del  puesto.  (Arriba)  Los  genes  de  Drosophila  
interior DCE  MTE
que  codifican  las  histonas  H2A,  H2B,  H3  y  H4  tienen  
cajas  TATA  canónicas,  pero  (en  el  centro)  el  gen  
H1  depende  de  TRF2  y  no  se  une  a  TBP  (Isogai  et  
B al.,  2007a).  TRF2  es  un  factor  de  reemplazo  de  TBP  
–40 +1 +40
dependiente  de  TBP conservado,  que  no  se  asocia  directamente  con  el  
histonas
H2A/2B/3/4 ADN  sino  que  interactúa  con  factores  de  transcripción  
CERCA específicos,  como  DREF,  que  se  une  al  DRE  
(Hochheimer  et  al.,  2002).  (Abajo)  Los  promotores  
–40 +1 +40 dependientes  de  TBP  y  TRF2  pueden  regular  el  
Dependiente  de  TRF2
Histona mismo  gen  a  través  de  TSS  alternativos,  como  es  
H1
el  caso  de  PCNA,  en  el  que  un  TSS  depende  de  
TRF2  a  través  de  su  interacción  con  DREF,  y  un  
–96 –63 +1
Dependiente  de  TRF2 dependiente  de  TBP
segundo  promotor  aguas  abajo  depende  de  

PCNA TBP  (Hochheimer  et  al.  al.,  2002).  Solo  se  
muestran  elementos  validados  
DRE
experimentalmente.

10  pb

que  contiene  más  de  un  promotor  sin  TATA  (Ohtsuki  et  al.,  1998). los  genes  transcripcionalmente  activos  7282  pero  con  solo  el  9%  de  los  
Finalmente,  un  experimento  de  trampa  de  potenciadores  reveló  que  en  4  de   genes  inactivos  7143,  lo  que  indica  que  la  unión  del  promotor  central  por  
18  casos  examinados,  los  potenciadores  endógenos  de  Drosophila  mostraron   TFIID  se  correlaciona  con  la  activación  transcripcional  de  muchos  genes  (Kim  
una  preferencia  por  un  promotor  central  que  contenía  DPE  sobre  un   et  al.,  2005)  (Fig.  4A).  A  pesar  de  este  hallazgo,  la  unión  directa  de  los  TAF  
promotor  central  que  contenía  TATA,  o  viceversa  (Butler  y  Kadonaga,  2001).   se  ha  implicado  solo  para  unos  pocos  elementos  promotores  centrales:  TAF1  
Por  lo  tanto,  los  elementos  del  promotor  central  pueden  afectar  la  actividad   y  TAF2  se  unen  al  elemento  Inr  de  Drosophila ,  TAF1  se  une  al  DCE  humano  
de  los  potenciadores. y  TAF6  y  TAF9  se  unen  al  DPE  de  Drosophila  (Chen  et  al.,  1994;  Chalkley  y  
En  base  a  estos  hallazgos,  se  anticipó  que  los  factores  de  transcripción   Verrijzer,  1999;  Burke  y  Kadonaga,  1997;  Wu  et  al.,  2001;  Lee  et  al.,  2005).
individuales  mostrarían  especificidad  de  promotor  central.  De  hecho,  el  factor  
de  transcripción  de  Drosophila  Caudal,  un  regulador  de  los  genes  implicados   Una  importante  actividad  de  unión  al  ADN  dentro  de  TFIID  es  
en  el  establecimiento  del  plan  corporal  embrionario,  como  el  fushi  tarazu,   probablemente  impartida  por  los  TAF  que  contienen  el  dominio  de  plegado  
activa  preferentemente  la  transcripción  de  los  promotores  centrales  que   de  histonas  (HFD)  (TAF  3,  4,  6,  8­13)  (Gangloff  et  al.,  2001).  Los  HFD  en  las  
contienen  DPE,  a  diferencia  de  los  que  contienen  TATA  (Juven­Gershon  et   proteínas  histonas  están  involucrados  en  la  heterodimerización  de  las  
al. ,  2008).  Además,  muchos  genes  diana  de  Caudal  en  el  genoma  de   histonas  centrales  H3  con  H4  y  H2A  con  H2B  y  su  ensamblaje  en  un  
Drosophila  contienen  un  DPE  conservado,  que  proporciona  soporte  evolutivo   octámero  de  histonas,  la  unidad  proteica  básica  de  la  cromatina  (Cuadro  2)  
para  el  vínculo  funcional  entre  Caudal  y  el  DPE.  Por  lo  tanto,  los  promotores   (Luger  et  al.,  1997).  La  interacción  mediada  por  HFD  mejora  la  unión  del  par  
centrales  pueden  influir  en  la  especificidad  de  la  función  del  factor  de   TAF6­TAF9  al  DPE  (Shao  et  al.,  2005).  Otros  TAF  que  contienen  HFD  
transcripción  y  podrían  hacerlo  in  vivo  para  garantizar  que  los  factores  de   también  se  unen  al  ADN  y,  en  el  caso  de  TAF4,  la  actividad  de  unión  al  ADN  
transcripción  funcionen  específicamente  con  sus  promotores  afines  en  lugar   se  asigna  a  una  región  dentro  del  HFD.  Estos  hallazgos  sugieren  que  los  
de  con  la  plétora  de  otros  promotores  a  los  que  se  enfrentan. TAF  HFD  especifican  la  unión  a  elementos  promotores  centrales;  sin  
embargo,  queda  por  determinar  la  especificidad  de  la  secuencia  de  unión  al  
TFIID  se  une  a  los  elementos  del  promotor   ADN  de  cuatro  pares  de  TAF  que  contienen  HFD  (TAF4­TAF12,  TAF3­
central  Dado  que  solo  una  fracción  de  los  promotores  centrales  contiene  un   TAF10,  TAF8­TAF10  y  TAF11­TAF13).
elemento  de  caja  TATA  para  unirse  a  TBP,  se  postuló  desde  el  principio  que   Las  interacciones  de  TAF  con  histonas  modificadas  podrían  ayudar  al  
se  requieren  otros  factores  de  transcripción  basales  para  unirse  a  los   reconocimiento  del  promotor  central  por  TFIID  (Cuadro  2)  (Fig.  4A).  Por  
promotores  centrales  sin  TATA.  De  hecho,  se  han  documentado  varios   ejemplo,  TAF1  contiene  dos  bromodominios  que  se  unen  a  la  lisina  (K)  
ejemplos,  la  mayoría  de  los  cuales  involucran  componentes  TFIID.  El   acetilada  y  tienen  una  alta  afinidad  por  la  histona  H4  doblemente  acetilada  
complejo  TFIID  se  purificó  bioquímicamente  inicialmente  a  partir  de  embriones   en  K5/K12  o  K8/K16,  y  TAF3  contiene  un  dominio  PHD  (homeodominio   DESARROLLO  
DESARROLLO

de  Drosophila  y  células  cultivadas  humanas  y  se  demostró  que  contenía   vegetal)  que  tiene  una  alta  afinidad  por  la  histona  H3  trimetilada.  en  K4  
TBP  y  ~15  factores  asociados  a  TBP  (TAF  1­15),  la  mayoría  de  los  cuales  se   (Jacobson  et  al.,  2000;  Vermeulen  et  al.,  2007),  una  modificación  de  histona  
conservan  en  todos  los  eucariotas  (Dynlacht  et  al.,  1991;  Takada,  1992;Tora,   conocida  por  marcar  el  extremo  5  de  los  genes.  Además,  las  interacciones  
2002).  En  una  línea  celular  humana,  TAF1  se  asocia  con  los  promotores  centrales  
del  60%  de
proteína­proteína  
entre  los  factores  de  transcripción  y  los  TAF  pueden  reclutar
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Desarrollo  137  (1) REVISIÓN  21

A Interactuar  con  TFs   caseína  quinasa  2,  que  los  experimentos  in  vitro  sugieren  que  cambia  la  
en  potenciadores
Reclutar  factores  de  transcripción   especificidad  de  unión  de  TFIID  para  elementos  promotores  centrales  (Lewis  
Factores  de  transcripción   basales  y  Pol  II
TF basales  y  Pol  II
et  al.,  2005).  La  fosforilación  parece  bloquear  la  unión  de  TAF1  al  DCE  y  
permite  la  unión  de  TAF6­TAF9  al  DPE.  El  metazoo  TAF1  también  sufre  
TFIID Interactuar  con  
histonas/nucleosomas varias  automodificaciones,  pero  se  desconocen  sus  consecuencias  funcionales  
TF (Dikstein  et  al.,  1996;  Mizzen  et  al.,  1996;  Pham  y  Sauer,  2000;  Auty  et  al.,  
2004).  Por  último,  la  acetilación  de  TAF  también  puede  estar  involucrada  en  
el  reconocimiento  del  promotor  central  (Galasinski  et  al.,  2000).  Por  lo  tanto,  
Interactuar  con  TF  en   Modificar  la  estructura  de   Se  unen  a  los  

promotores  proximales la  cromatina. promotores  principales

la  modificación  postraduccional  de  las  subunidades  TFIID  es  un  componente  
crucial,  pero  poco  conocido,  de  los  mecanismos  reguladores  de  la  transcripción  
B de  Pol  II  que  ocurren  en  los  promotores  centrales.

Abundante  TFIID  no  es  compatible  con  la  transcripción  de  Myog .  El  
Modificación  post­
traduccional modelo  de  libro  de  texto  predeciría  que  una  vez  que  MyoD  se  une  de  manera  
estable  al  promotor  proximal,  interactúa  con  una  subunidad  TAF  de  TFIID  y,  
Localización
TFIID Síntesis junto  con  la  unión  de  TBP  a  la  caja  TATA,  involucra  productivamente  a  TFIID  
en  el  núcleo.  promotor,  lo  que  da  como  resultado  la  transcripción  de  Myog  
activada .  Para  probar  este  modelo,  Deato  et  al.  utilizó  un  sistema  de  
Degradación Intercambio  
de  isoformas transcripción  in  vitro  que  comprende  factores  proteicos  purificados  y  un  gen  
intercambio   informador  que  contenía  la  región  reguladora  de  la  transcripción  Myog  de  184  
de  parálogo
pb  (Deato  et  al.,  2008).  Estos  estudios  revelaron  que  TBP  solo,  o  todo  el  
complejo  TFIID,  se  une  al  promotor  central  de  Myog  y,  en  ausencia  de  MyoD,  
TFIID  induce  un  nivel  basal  de  transcripción.  Sorprendentemente,  la  adición  
de  MyoD  y  su  compañero  heterodímero  típico  E47  (TCF3)  a  la  reacción  no  
Llave Sitio  de  inicio  de  la  transcripción aumentó  la  transcripción  por  encima  del  nivel  basal.  Estos  datos  sugieren  que  
subunidades  TFIID Proteína  modificada  postraduccionalmente MyoD  requiere  un  complejo  de  reconocimiento  de  promotor  central  que  no  
elemento  potenciador Transcripción  o  traducción  regulada sea  TFIID  abundante  para  activar  la  transcripción  de  Myog .
Elemento  promotor  proximal Isoformas  de  proteínas  empalmadas  alternativamente

Elementos  principales  del  promotor parálogos  de  proteínas

Factores  de  transcripción  (TF) Degradación  regulada  de  ARNm  o  proteínas Diversos  complejos  TFIID  La  

Nucleosoma/cromatina Membrana  nuclear
existencia  de  elementos  promotores  del  núcleo  huérfanos  con  proteínas  de  
Nucleosoma  modificado/cromatina Proteínas  reguladoras  de  localización  celular
unión  desconocidas  sugiere  que  otros  factores  de  transcripción  basales  
poseen  actividad  de  unión  del  elemento  promotor  del  núcleo.  Según  hallazgos  
anteriores,  las  subunidades  TFIID  son  las  candidatas  más  probables.  Hasta  la  
Figura  4.  Funciones  generales  de  TFIID  y  mecanismos  que  regulan  la  
diversidad  de  subunidades  de  TFIID.  (A)  Las  funciones  generales  de   fecha,  el  único  método  utilizado  para  la  identificación  de  novo  de  las  
TFIID  que  facilitan  el  inicio  de  la  transcripción  por  Pol  II.  (B)  Los   subunidades  TFIID  ha  sido  la  purificación  bioquímica  de  TFIID  a  partir  de  
mecanismos  generales  por  los  que  se  modifica  la  estructura  y  función  de  TFIID. células  de  mamífero  cultivadas  o  de  embriones  de  Drosophila  mediante  
En  el  texto  se  describen  ejemplos  específicos. copurificación  con  TBP  (Dynlacht  et  al.,  1991;  Takada  et  al.,  1992) .  Debido  a  
las  limitaciones  de  este  enfoque,  solo  se  han  identificado  TAF  muy  abundantes  
y  ampliamente  expresados.  Sin  embargo,  como  se  describe  a  continuación,  la  
TFIID  a  los  principales  promotores.  Por  ejemplo,  los  dominios  de  activación   búsqueda  de  proteomas  de  metazoos  pronosticados  para  proteínas  que  
ricos  en  glutamina  de  los  factores  de  transcripción  Sp1  y  CREB  se  asocian   comparten  similitud  de  secuencia  con  abundantes  subunidades  TFIID  ha  
con  Drosophila  TAF4,  pero  la  evidencia  fuerte  de  que  las  interacciones  del   identificado  proteínas  similares  a  TBP  y  TAF  adicionales.  Las  identificadas  
factor  de  transcripción  TAF  tienen  lugar  in  vivo  en  el  contexto  de  TFIID  ha  sido   podrían  representar  la  colección  completa  de  proteínas  similares  a  TBP  y  
difícil  de  alcanzar  (Wang  et  al.,  2007) .  Por  lo  tanto,  las  interacciones  de  TAF   similares  a  TAF,  pero  sigue  siendo  posible  que  permanezcan  proteínas  
con  histonas  modificadas  y  factores  de  transcripción  podrían  estabilizar  las   similares  a  TBP  y  similares  a  TAF  de  baja  abundancia,  específicas  del  tipo  de  
interacciones  TFIID­promotor  central  que  se  especifican  mediante  la  unión  de   célula,  específicas  del  tejido  o  específicas  de  la  etapa  de  desarrollo  con  
TAF  a  elementos  promotores  centrales. secuencias  novedosas.  por  identificar,  posiblemente  mediante  esquemas  tradicionales  de  puri
Finalmente,  el  reconocimiento  del  promotor  central  por  TFIID  está  regulado  
por  la  modificación  postraduccional  (Fig.  4B).  Durante  la  mitosis,  cuando  se   Parálogos  TBP  
inhibe  la  transcripción  de  Pol  II,  se  fosforilan  TBP  y  varios  TAF  (Segil  et  al.,   Se  han  descrito  tres  parálogos  TBP.  El  genoma  de  Drosophila  codifica  dos  
1996).  TFIID  purificado  de  células  mitóticas  no  puede  dirigir  la  transcripción   parálogos  de  TBP,  denominados  factor  1  relacionado  con  TBP  (TRF1)  y  TRF2,  
activada  in  vitro;  sin  embargo,  esta  actividad  se  restablece  por  desfosforilación,   otros  metazoos  codifican  TRF2  y  los  vertebrados  también  codifican  un  tercer  
lo  que  sugiere  que  la  fosforilación  de  TFIID  inhibe  la  transcripción  de  Pol  II.   parálogo  de  TBP,  TRF3  (TRF1­3  también  se  conocen  como  TBPL1­3)
También  se  han  descrito  otras  modificaciones  de  los  TAF,  incluida  la  metilación   (Reina  and  Hernandez,  2007;  Torres­Padilla  and  Tora,  2007)  (Fig.  
de  TAF10  por  la  metiltransferasa  SET9  (SETD7),  que  aumenta  la  transcripción   4B).  Dado  que  TRF1  regula  predominantemente  la  transcripción  de  los  genes  
de  algunos  genes  dependientes  de  TAF10,  pero  no  todos,  y  la  sumoilación  de   Pol  III,  nos  centraremos  en  TRF2  y  TRF3  (Isogai  et  al.,  2007b). DESARROLLO  
DESARROLLO

varios  TAF  humanos,  lo  que  interfiere  con  la  unión  de  TFIID  al  ADN  promotor   Múltiples  líneas  de  evidencia  sugieren  que  TBP,  TRF2  y  TRF3  juegan  
(Kouskouti  et  al.,  2004;  Boyer  Guittaut  et  al.,  2005).  De  manera  similar,  TAF1   diferentes  roles  en  la  regulación  de  la  transcripción  durante  el  desarrollo.  En  
humano  es  fosforilado  por Xenopus,  cada  una  de  las  proteínas  similares  a  TBP  es  esencial  para  el  
desarrollo  embrionario  (Veenstra  et  al.,  2000;  Jallow  et  al.,  2004;  Jacobi  et  al.,
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22 REVISAR Desarrollo  137  (1)

2007).  TRF2  y  TRF3  son  necesarios  para  la  transcripción  de  muchos  más   espermatocitos  en  los  testículos  y  son  necesarios  para  la  transcripción  de  los  
genes  que  TBP  en  el  embrión  de  la  gástrula  temprana,  con  TRF2   genes  necesarios  para  la  entrada  de  los  espermatocitos  primarios  en  la  
preferentemente  requerido  para  genes  relacionados  con  el  metabolismo  de   meiosis  (Hiller  et  al.,  2001;  Hiller  et  al.,  2004).  Por  lo  tanto,  los  parálogos  de  
carbohidratos,  TRF3  para  genes  con  expresión  ventral  específica  y  TBP  para   TAF  son  reguladores  transcripcionales  cruciales  de  la  gametogénesis  tanto  
la  transcripción  de  genes  de  efecto  materno.  y  genes  que  se  expresan  más   en  vertebrados  como  en  invertebrados.
abundantemente  en  etapas  adultas  (Jacobi  et  al.,  2007).  TRF2  también  es  
esencial  para  la  transcripción  embrionaria  temprana  y  para  el  desarrollo  en  C.   Expresión  regulada  de  la  subunidad  TFIID  y  transcripción  
elegans,  pez  cebra  y  Drosophila,  y  para  las  primeras  etapas  de  metamorfosis   de  Myog  En  
en  Drosophila  (Dantonel  et  al.,  2000;  Kaltenbach  et  al.,  2000;  Veenstra  et  al.,   2001,  Perletti  et  al.  encontraron  que  la  diferenciación  terminal  inducida  
2000;  Müller  et  al.,  2001;  Bashirullah  et  al.,  2007). por  ácido  retinoico  de  células  de  carcinoma  embrionario  F9  en  
mesodermo  primitivo  o  visceral  estaba  acompañada  por  la  degradación  
Curiosamente,  TRF2  no  es  esencial  para  la  viabilidad  en  ratones,  pero  es   dependiente  del  proteosoma  de  TAF4  y  TBP  pero  no  de  otros  TAF  
esencial  para  la  espermatogénesis,  lo  que  indica  que  TRF2  realiza  diferentes   (TAF5,  TAF7,  TAF12  o  TAF13)  (Perletti  et  al.,  2001). ).  Las  vías  que  
funciones  en  diferentes  especies  o  que  la  función  de  desarrollo  de  TRF2   señalan  subunidades  TFIID  particulares  para  la  degradación  no  se  
puede  compensarse  con  TBP  o  TRF3  en  ratones  (Zhang  et  al.,  2001).   investigaron,  pero  posiblemente  impliquen  modificaciones  
Suponiendo  que  las  funciones  de  TRF2  en  ratones  y  Drosophila  son   postraduccionales  de  estas  subunidades  (Fig.  4B).  Perletti  et  al.  descubrió  
mecánicamente  similares,  la  compensación  por  parte  de  TBP  es  poco   además  que  la  expresión  sostenida  de  TAF4  afecta  la  diferenciación,  lo  
probable,  ya  que  una  comparación  de  los  sitios  de  unión  al  ADN  de  TBP  y   que  sugiere  que  se  requiere  la  degradación  regulada  de  subunidades  
TRF2  en  las  células  S2  de  Drosophila  ha  revelado  que  el  elemento  de  caja   TFIID  particulares  para  la  diferenciación.  Finalmente,  encontraron  que  
TATA  prevalece  en  los  promotores  centrales  unidos  a  TBP,  pero  es  escasos   reducciones  similares  en  la  expresión  de  la  subunidad  TFIID  acompañan  
en  los  promotores  centrales  unidos  a  TRF2  (Isogai  et  al.,  2007a).  En  cambio,   a  la  diferenciación  de  mioblastos  a  miotubos  C2C12  inducida  por  la  
el  DRE  se  enriquece  más  comúnmente  en  promotores  centrales  unidos  a   privación  de  suero.  En  conjunto,  estos  datos  sugieren  que  la  degradación  
TRF2,  lo  que  es  consistente  con  la  identificación  de  la  proteína  DREF  de   regulada  de  abundantes  subunidades  TFIID  generalmente  se  requiere  para  la  diferencia
unión  a  DRE  como  un  componente  de  un  complejo  que  contiene  TRF2   Deato  y  Tjian  se  sumaron  a  esta  historia  al  examinar  la  expresión  de  otras  
(Hochheimer  et  al.,  2002).  La  compensación  por  parte  de  TRF3  también  es   proteínas  en  respuesta  a  la  diferenciación  de  mioblastos  a  miotubos  C2C12  
poco  probable  ya  que  TRF3  tiene  un  dominio  de  unión  al  ADN  que  es  casi   inducida  por  la  privación  de  suero  (Deato  y  Tjian,  2007).  Encontraron  niveles  
reducidos  
idéntico  en  secuencia  al  de  TBP  y,  como  era  de  esperar,  se  une  al  elemento  de  caja   de  TAF1,  
TATA  (Bártfai   et  ap ero  
l.,   no  dJe  
2004;   TRF3,  
et  anl.,  
allow   i  d2e  
los  factores  de  transcripción  
004). ).
Estos  datos  indican  que  TRF2  es  esencial  para  la  transcripción  de  algunos   basales  TFIIA,  TFIIB,  TFIIE,  TFIIF,  TFIIH  o  Pol  II.
genes  Pol  II,  pero  no  todos,  y  regula  eventos  de  desarrollo  específicos  que   Además,  encontraron  que  la  diferenciación  de  mioblastos  a  miotubos  requiere  
son  distintos  en  diferentes  especies  (Fig.  3B). una  expresión  constante  de  TAF3  y  TRF3,  ya  que  la  eliminación  de  cualquiera  
Los  estudios  en  múltiples  organismos  han  establecido  funciones  para   de  las  proteínas  redujo  la  transcripción  de  Myog  y  bloqueó  la  diferenciación.  
TRF3  en  la  regulación  de  la  transcripción  durante  la  ovogénesis  y  la   TAF3  y  TRF3  parecen  regular  directamente  la  transcripción  de  Myog  porque  
embriogénesis  temprana  (Bártfai  et  al.,  2004;  Jallow  et  al.,  2004;  Yang  et  al.,   un  complejo  TAF3­TRF3  se  asocia  con  el  promotor  central  de  Myog  en  
2006;  Xiao  et  al.,  2006;  Gazdag  et  al. ,  2007;  Jacobi  et  al.,  2007).  En   miotubos  diferenciados  pero  no  en  mioblastos  en  proliferación  (Fig.  1B).  Por  
consecuencia,  la  expresión  de  TRF3  (detectada  por  análisis  de  ARNm)  se   lo  tanto,  alterar  las  cantidades  relativas  de  complejos  TFIID  forma  parte  del  
limita  a  testículos,  ovarios  y  embriones  en  etapa  temprana  en  Xenopus  y  pez   mecanismo  regulador  de  la  transcripción  de  Myog .
cebra,  y  a  ovarios  y  embriones  en  etapa  temprana  en  ratones  (Bártfai  et  al.,  
2004;  Xiao  et  al. ,  2006;  Gazdag  et  al.,  2007).  Sin  embargo,  la  expresión  de  
TRF3  (detectada  por  análisis  de  proteínas)  en  humanos  y  ratones  no  se  limita   Transcripción  del  desarrollo  Control  
a  los  ovarios  y  testículos,  sino  que  ocurre  en  todos  los  tejidos  y  células   transcripcional  maestro  por  TAF  Los  estudios  en  
examinados,  incluido  el  tejido  muscular  esquelético  de  ratón,  las  células   sistemas  de  mamíferos  no  solo  se  han  hecho  eco  de  la  importancia  de  
C2C12  y  los  mioblastos  y  miofibras  primarios  (Persengiev  et  al.  al.,  2003;   distintos  complejos  TFIID  en  la  regulación  transcripcional,  sino  que  también  
Deato  y  Tjian,  2007).  Estos  informes  contradictorios  de  la  expresión  de  TRF3   han  refinado  nuestro  conocimiento  de  los  mecanismos  subyacentes  involucrados.
en  células  de  músculo  esquelético  de  ratón  afectan  la  interpretación  de  los   En  las  células  humanas,  como  en  las  células  de  Drosophila ,  distintos  
estudios  funcionales  de  TRF3  durante  la  transcripción  de  Myog  en  células  de   complejos  TFIID  regulan  programas  de  desarrollo  específicos.  Por  ejemplo,  
músculo  esquelético  (como  se  analiza  a  continuación).  Sin  embargo,  lo  que   en  respuesta  a  las  señales  de  muerte  celular  apoptótica,  las  células  HeLa  
está  claro  es  que  TBP,  TRF2  y  TRF3  funcionan  como  reguladores   humanas  expresan  una  isoforma  de  empalme  alternativo  de  TAF6,  TAF6 ,  
transcripcionales  específicos  de  genes  durante  el  desarrollo. que  es  un  componente  de  un  complejo  TFIID  que  carece  de  TAF9  (el  socio  
HFD  de  TAF6)  (Bell  et  al.,  2001). ).  Particularmente  ilustrativo  del  poder  
Parálogos  TAF   regulador  de  los  TAF  alternativos  es  que  la  sobreexpresión  de  TAF6 ,  o  la  
Los  parálogos  TAF  se  expresan  predominantemente  en  gónadas  y  células   inducción  de  la  expresión  endógena  de  TAF6 ,  en  células  HeLa  induce  la  
germinales  y  son  necesarios  para  la  fertilidad  en  muchos  organismos  (Kolthur­ muerte  celular  apoptótica  y  la  transcripción  de  genes  proapoptóticos  en  
Seetharam  et  al.,  2008;  Freiman  et  al.,  2009).  En  ratones,  el  parálogo  TAF4   ausencia  de  una  señal  apoptótica.  Sorprendentemente,  el  factor  de  
TAF4b  se  expresa  en  células  somáticas  de  la  granulosa  en  ovarios  y  gonocitos   transcripción  proapoptótico  p53  (TP53)  no  es  necesario  para  la  transcripción  
en  testículos  posnatales  (Freiman  et  al.,  2001;  Falender  et  al.,  2005).  En   o  apoptosis  dependiente  de  TAF6   (Wilhelm  et  al.,  2008).  De  manera  similar,  
ratones  deficientes  en  TAF4b,  las  células  de  la  granulosa  tienen  una  capacidad   la  sobreexpresión  de  TAF4b  en  células  no  granulosas,  como  los  fibroblastos  
proliferativa  alterada  y  sufren  apoptosis,  y  el  mantenimiento  de  la   NIH/3T3  de  ratón,  da  como  resultado  la  expresión  de  genes  que  dependen  de  
espermatogénesis  se  altera.  Los  análisis  de  matriz  de  expresión  génica  de   TAF4b  en  ovarios  y  células  de  la  granulosa  y  que  normalmente  no  se  expresan   DESARROLLO  
DESARROLLO

ovarios  de  ratón  o  células  de  la  granulosa  deficientes  en  TAF4b  indican  que   en  células  no  granulosas  (Geles  et  al. ,  2006).  Por  lo  tanto,  algunos  TAF  son  
TAF4b  es  necesario  para  la  transcripción  de  genes  fundamentales  para  la   reguladores  maestros  de  los  programas  de  transcripción  del  desarrollo.  Los  
ovogénesis  (Geles  et  al.,  2006).  En  Drosophila,  los  parálogos  TAF4,  TAF5,   resultados  de  sobreexpresión  de  TAF4b  y  TAF6   son  inesperados  porque  la  
TAF6,  TAF8  y  TAF12  se  expresan  predominantemente  en activación  transcripcional  de  algunos  genes  puede
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Desarrollo  137  (1) REVISIÓN  23

ocurren  en  ausencia  de  factores  de  transcripción  específicos:  factores  de   diferenciación.  Usando  el  sistema  de  transcripción  reconstituido  descrito  
transcripción  específicos  de  ovario,  en  el  caso  de  TAF4b  en  células  no  ováricas,   anteriormente,  descubrieron  que,  a  diferencia  del  abundante  complejo  TFIID,  un  
y  factores  de  transcripción  proapoptóticos,  en  el  caso  de  TAF6   en  células  no   complejo  TFIID  alternativo  que  contiene  TAF3  y  TRF3  podría  respaldar  la  
estimuladas  para  sufrir  apoptosis.  Por  lo  tanto,  los  complejos  TFIID  pueden  regular   transcripción  de  Myog  dependiente  de  MyoD  ( Fig.  1B).  El  mecanismo  implica  la  
la  transcripción  específica  de  genes  tanto  de  forma  dependiente  como   unión  de  la  caja  TATA  por  TRF3  y  una  interacción  directa  entre  TAF3  y  MyoD.
independiente  de  los  factores  de  transcripción.
Curiosamente,  la  región  de  TAF3  que  interactúa  con  MyoD  incluye  el  HFD,  lo  que  
Control  transcripcional  por  ensamblaje  TFIID  regulado  Los  resultados   sugiere  que  la  unión  de  MyoD  a  TAF3  podría  alterar  la  unión  de  TAF3  a  TAF10  o  
de  sobreexpresión  de  TAF4b  y  TAF6   también  sugieren  que  los  TAF  alternativos   a  una  proteína  HFD  desconocida  o  podría  alterar  la  unión  de  TAF3  al  ADN.  En  
pueden  competir  con  TAF  abundantes  parálogos  para  la  integración  en  TFIID  y   resumen,  la  activación  transcripcional  de  Myog  durante  la  diferenciación  terminal  
que  el  equilibrio  resultante  controla  el  perfil  de  transcripción  de  la  célula  (Fig.  4B).   de  mioblastos  a  miotubos  requiere  múltiples  eventos:  (1)  la  degradación  de  
El  apoyo  a  este  modelo  proviene  de  estudios  de  fibroblastos  de  ratón  deficientes   subunidades  TFIID  particularmente  abundantes;  (2)  la  unión  de  un  complejo  TAF3­
en  TAF4  y  estudios  in  vitro  de  complejos  TAF4­TFIID  y  TAF4b­TFIID  purificados   TRF3  al  elemento  promotor  del  núcleo  de  la  caja  TATA;  (3)  la  unión  de  MyoD  a  
(Mengus  et  al.,  2005;  Liu  et  al.,  2008).  Además,  si  las  subunidades  integrales  del   elementos  E­box  en  el  promotor  proximal;  y  (4)  la  unión  de  MyoD  a  TAF3.  La  
complejo  TFIID,  como  TAF4,  TAF4b,  TAF6  y  TAF6 ,  pueden  intercambiarse,   confirmación  de  este  modelo  requerirá  la  generación  de  ratones  knockout  para  
entonces  el  complejo  TFIID  en  su  conjunto  es  probablemente  muy  dinámico,  lo   Trf3,  de  los  que  se  predice  que  acumularán  miocitos  detenidos  en  su  programa  de  
que  proporciona  vías  adicionales  para  la  regulación.  En  este  contexto,  el  análisis   diferenciación  terminal.
del  gen  p21  (CDKN1A)  en  células  humanas  sugiere  que  la  activación  transcripcional  
involucra  el  ensamblaje  secuencial  de  TFIID  en  el  promotor  central  (Li  et  al.,  2007).

Conclusiones  Aquí,  
Inicialmente,  TAF4,  TAF5  y  TBP  se  localizan  en  el  promotor  central  de  p21  y  TAF1   hemos  descrito  muchas  líneas  de  evidencia  que  respaldan  las  funciones  de  los  
se  asocia  con  el  factor  de  transcripción  p53  unido  al  potenciador  a  través  de  la   elementos  promotores  centrales  y  los  complejos  TFIID  en  la  regulación  de  la  
unión  de  los  bromodominios  de  TAF1  a  p53  diacetilado. transcripción  del  desarrollo.  Fundamental  para  esto  es  la  diversidad  de  elementos  
Posteriormente,  el  bucle  de  ADN  yuxtapone  el  potenciador  y  el  promotor  central   promotores  centrales  y  complejos  TFIID.  Ahora  que  se  ha  reconocido  la  
para  facilitar  el  ensamblaje  de  TAF1  con  las  subunidades  TFIID  en  el  promotor   importancia  y  el  alcance  de  esta  diversidad,  el  desafío  es  comprender  los  
central.  Por  lo  tanto,  es  probable  que  la  transcripción  del  desarrollo  esté  bajo  el   mecanismos  moleculares  involucrados  en  sus  diferentes  funciones.  Por  ejemplo,  
control  de  los  mecanismos  que  regulan  el  ensamblaje  de  TFIID,  incluido  el   ¿cómo  se  regulan  en  el  desarrollo  la  expresión  y  la  función  de  los  complejos  
intercambio  de  TAF  parálogos.  Estos  mecanismos  podrían  involucrar  proteínas   TFIID?  ¿Cómo  reconocen  los  complejos  TFIID  los  promotores  centrales  de  genes  
chaperonas  no  especificadas  o  complejos  de  remodelación  dependientes  de  ATP   específicos?
comparables  a  los  involucrados  en  el  intercambio  de  histonas  en  los  nucleosomas   ¿Cómo  se  transmite  la  información  reguladora  de  la  transcripción  entre  los  
(Jin  et  al.,  2005). elementos  potenciadores  y  los  elementos  promotores  centrales?  Las  respuestas  
a  estas  preguntas  y  muchas  otras  serán  necesarias  para  comprender  
El  control  transcripcional  por  localización  TAF  regulada  La  actividad   completamente  cómo  se  logra  el  momento,  la  ubicación  y  el  nivel  de  transcripción  
TFIID  está  regulada  por  la  disponibilidad  de  TAF  (Fig.  4B).  En  C.  elegans,  el   del  gen  codificador  de  proteínas  para  el  crecimiento  y  desarrollo  adecuado  del  organismo.
secuestro  citoplasmático  de  TAF­4  regula  la  transición  de  la  transcripción  de  
genes  maternos  a  cigóticos  (Guven  Ozkan  et  al.,  2008).  La  fosforilación  de  la   Agradecimientos  Damos  
las  gracias  a  E.  Rach,  L.  Pile,  A.  Keels  ya  los  revisores  anónimos  por  sus  
proteína  citoplasmática  OMA­1  (un  regulador  de  la  maduración  de  los  ovocitos)  
comentarios  sobre  el  manuscrito  ya  D.  Corcoran  por  su  ayuda  con  el  análisis  
por  la  quinasa  MBK­2  en  la  transición  materno­cigótica  facilita  la  unión  de  un  HFD   de  datos.  El  NIH  apoya  el  trabajo  sobre  la  regulación  transcripcional  en  el  
similar  a  TAF12  en  la  proteína  OMA­1  al  TAF4  HFD,  lo  que  lleva  a  la  retención  de   laboratorio  de  Ohler  y  la  NSF  en  el  laboratorio  de  Wassarman.  Depositado  en  PMC  
para  liberación  después  de  12  meses.
TAF4  en  el  citoplasma  y  la  represión  de  la  transcripción  de  Pol  II  en  los  blastómeros  
de  la  línea  germinal  temprana.  Aunque  aún  no  se  han  resuelto  los  detalles  de  
Referencias  
cómo  el  OMA­1  citoplasmático  entra  en  contacto  con  el  TAF4  nuclear,  este  estudio  
Ahsan,  B.,  Saito,  TL,  Hashimoto,  S.,  Muramatsu,  K.,  Tsdua,  M.,  Sasaki,  A.,
destaca  la  importancia  de  la  localización  de  la  subunidad  TFIID  para  la  regulación   Matsushima,  K.,  Aigaki,  T.  y  Morishita,  S.  (2009).  MachiBase:  una  base  de  datos  de  
de  la  transcripción  del  desarrollo. transcripción  de  ARNm  de  5  extremos  de  Drosophila  melanogaster.  Ácidos  Nucleicos  Res.  
37,  D49­D53.
Anish,  R.,  Hossain,  MB,  Jacobson,  RH  y  Takada,  S.  (2009).
De  hecho,  en  las  células  de  mamíferos,  es  necesaria  una  interacción  con  un  socio  
Caracterización  de  la  transcripción  de  promotores  sin  TATA:  identificación  de  un  nuevo  
HFD  para  la  localización  nuclear  de  TAF10,  que  carece  de  una  señal  de   elemento  promotor  central  XCPE2  y  análisis  de  requisitos  de  factores.  PLoS  One  4,  e5103.
localización  nuclear,  y  la  localización  regulada  de  TAF10  puede  desempeñar  un  
papel  en  la  diferenciación  de  células  germinales  masculinas  (Soutoglou  et  al.,  2005) . Aoyagi,  N.  y  Wassarman,  DA  (2000).  Genes  que  codifican  Drosophila
Melanogaster  ARN  polimerasa  II  factores  de  transcripción  generales:  La  diversidad  en  los  
Por  último,  el  secuestro  citoplasmático  de  TRF3  puede  regular  la  transcripción   componentes  TFIIA  y  TFIID  contribuye  a  la  regulación  de  la  transcripción  específica  del  gen.  j
después  de  la  mitosis.  En  células  humanas,  se  ha  observado  que  la  reimportación   Biol  celular.  150,  F45­F49.

de  TRF3  al  núcleo  después  de  la  mitosis  se  retrasa  en  relación  con  la  de  TBP  y   Auty,  R.,  Steen,  H.,  Myers,  LC,  Persinger,  J.,  Bartholomew,  B.,  Gygi,  SP  y  Buratowski,  S.
otros  factores  de  transcripción  basales  (Persengiev  et  al.,  2003).  Por  lo  tanto,  la  
localización  subcelular  de  TAF  podría  ser  un  mecanismo  general  mediante  el  cual  
se  regula  la  transcripción  en  etapas  críticas  de  proliferación  o  desarrollo  celular.
  
(2004).  Purificación  de  TFIID  activo  de  Saccharomyces  cerevisiae:  amplia  función  de  
contacto  promotor  y  coactivador.  J.  Biol.  química  279,  49973­49981.
Bártfai,  R.,  Balduf,  C.,  Hilton,  T.,  Rathmann,  Y.,  Hadzhiev,  Y.,  Tora,  L., .
Orbán,  L.  y  Müller,  F.  (2004).  TBP2,  un  miembro  específico  de  vertebrados  de  la  familia  
TBP,  es  necesario  en  el  desarrollo  embrionario  del  pez  cebra.  actual  Biol.  14,  593­598.
DESARROLLO  
DESARROLLO

Un  complejo  TAF3­TRF3  admite  la  transcripción  de  Myog.  El  trabajo   Basehoar,  AD,  Zanton,  SJ  y  Pugh,  BF  (2004).  Identificación  y  regulación  distinta  de  genes  que  
contienen  la  caja  TATA  de  levadura.  Celda  116,  699­709.
de  Deato  et  al.  (Deato  et  al.,  2008)  culmina  nuestra  comprensión  actual  del  
Bashirullah,  A.,  Lam,  G.,  Yin,  VP  y  Thummel,  CS  (2007).  Se  requiere  dTrf2  para  las  respuestas  
papel  de  los  elementos  promotores  centrales  y  los  complejos  TFIID  en  la   transcripcionales  y  de  desarrollo  a  la  ecdisona  durante  la  metamorfosis  de  Drosophila.  
regulación  transcripcional  de  Myog  durante  la  fase  terminal. desarrollo  Din.  236,  3173­3179.
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24 REVISAR Desarrollo  137  (1)

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(2008).  MyoD  se  dirige  a  TAF3/TRF3  para  activar  la  transcripción  de  miogenina.  mol.  Celda  32,   439­445.
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EMBO  J.  26,  76­89.
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DESARROLLO  
DESARROLLO

descubrimiento  de  motivos  promotores  en  Drosophila  melanogaster.  Cómputo  PLoS.  Biol.  3,  e7. parálogos  de  TBP  se  adaptan  a  la  regulación  de  genes  de  desarrollo  específicos  de  
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Desarrollo  137  (1) REVISIÓN  25

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Lagrange ,  T. ,  Kapanidis ,  AN ,  Tang ,  H. ,  Reinberg ,  D.  y  Ebright ,  RH Composición  del  motivo,  conservación  y  especificidad  de  condición  de  sitios  de  inicio  de  
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Shao,  H.,  Revach,  M.,  Moshonov,  S.,  Tzuman,  Y.,  Gazit,  K.,  Albeck,  S.,  Unger,  T.  y  Dikstein,  R.  (2005) .  
Lim,  CY,  Santoso,  B.,  Boulay,  T.,  Dong,  E.,  Ohler,  U.  y  Kadonaga,  J.T. Unión  del  promotor  central  por  complejos  TAF  similares  a  histonas.  mol.  Celúla.  Biol.  25,  
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Naturaleza  389,  251­260. dominios  de  plegamiento  de  histonas.  mol.  Celúla.  Biol.  25,  4092­
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Megraw ,  M. ,  Pereira ,  F. ,  Jensen ,  ST ,  Ohler ,  U.  y  Hatzigergiou ,  AG Suzuki,  Y.,  Taira,  H.,  Tsunoda,  T.,  Mizushima­Sugano,  J.,  Sese,  J.,  Hata,  H.,
DESARROLLO  
DESARROLLO

(2009).  Un  código  basado  en  la  afinidad  del  factor  de  transcripción  para  el  inicio  de  la  transcripción   Ota,  T.,  Isogai,  T.,  Tanaka,  T.,  Morishita,  S.  et  al.  (2001).  Iniciación  diversa  de  la  transcripción  
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26 REVISAR Desarrollo  137  (1)

interacción  directa  entre  un  polipéptido  de  250  kDa  y  la  proteína  de  unión  a  caja  TATA  (TFIID  tau).   Vermeulen,  M.,  Mulder,  KW,  Denissov,  S.,  Pijnappel,  WW,  van  Schaik,  F.
proc.  nacional  Academia  ciencia  Estados  Unidos  89,  11809­11813. M. ,  Varier ,  RA ,  Baltissen ,  MP ,  Stunnenberg ,  HG ,  Mann ,  M.  y  Timmers ,  HT  (2007).  Anclaje  
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función  biológica  de  algunos  motivos  de  unión  del  factor  de  transcripción  humano  varía  
con  la  posición  relativa  al  sitio  de  inicio  de  la  transcripción.  Ácidos  Nucleicos  Res.  36,   Wang,  X.,  Truckses,  DM,  Takada,  S.,  Matsumura,  T.,  Tanese,  N.  y
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DESARROLLO  
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