MIASTENIA GRAVIS

Miastenia Gravis es una enfermedad autoinmune, crónica, caracterizada por una

debilidad y fatigabilidad muscular aumentada, de causa desconocida y que presenta
un bloqueo de los receptores de acetilcolina de la placa neuromuscular. La
incidencia de la Miastenia Gravis es de 14,4 por cada 100000 habitantes.

La evolución de la enfermedad es variable, aunque la mayoría de los pacientes

muestran una extensión gradual de sus síntomas con un incremento fluctuante en
la severidad de estos durante los primeros tres años después del diagnóstico,
llegando al máximo nivel de debilidad durante el primer año en el 55% de los
pacientes, los primeros 3 años en el 70% y los 5 primeros años en el 85%.

Este proceso se inicia cuando un impulso nervioso alcanza la terminación nerviosa

y despolariza la membrana plasmática de la terminación. La despolarización abre
de forma transitoria los canales de calcio regulados por voltaje, localizados en la
cercanía de unas estructuras dispuestas en forma lineal conocidas como barras
densas. Dado que la concentración de calcio fuera de la célula es superior a la
concentración de calcio libre en el interior, el calcio entra en la terminación nerviosa
a favor de su gradiente electroquímica.
El aumento de calcio intracelular inicia la fosforilación de la sinapsina I por AMPc y
por Calmodulina (activadas por proteínaquinasa I y II), permitiendo la separación de
numerosas vesículas sinápticas del citoesqueleto. Estas vesículas migran a la zona
activa donde se unen a la membrana presináptica en un proceso denominado
acoplamiento. En este proceso participan las siguientes proteínas:

- Sinaptogramina: está involucrada en situar a las vesículas sinápticas en las zonas ricas
en canales de calcio voltaje dependientes (zonas activas o electrodensas) y en la
estabilización del acoplamiento de las vesículas con la membrana presináptica,
uniéndose simultáneamente a los fosfolípidos y los complejos SNARE.
- Sinaptobrevina: se une a la proteína SNAP25 del complejo SNARE. Estabiliza a la vesícula
sináptica.
 - Proteinas Rab: proteínas de bajo peso molecular ligadas a guanosina trifosfato. La
rab3A mantiene la reserva normal de vesículas sinápticas, facilitando la aceleración
de la exocitosis durante las estimulaciones repetitivas cuando el reciclaje de Vs llega
al límite. La activación de la exocitosis conduce a la disociación de rab3A de las
vesículas sinápticas.
Por lo tanto, el súbito aumento de la concentración de calcio en el citosol permite la fusión
de las vesículas sinápticas (alrededor de 120) con la membrana plasmática de la terminación
nerviosa, propiciando la liberación local de acetilcolina (junto con proteoglicanos, ATP e
iones de H+, Mg2+ y Ca2+) hacia la hendidura sináptica primaria.
La salida siguiente de iones de calcio adicionales por las bombas de calcio impulsadas por
ATP en la membrana plasmática disminuye rápidamente el nivel citosólico del calcio,
permitiendo retornar al potencial de reposo.

1. La acetilcolina liberada, luego de difundir a través de la hendidura sináptica, se une a los

sitios activos de los receptores nicotínicos de acetilcolina (canal iónico regulado por ligando)
 de la membrana plasmática de la fibra muscular, y abre transitoriamente el canal catiónico
del receptor. La abundante entrada de cationes, mayoritariamente de sodio, provoca una
despolarización local de la membrana.

3. incorporación de la acetilcolina a las vesículas sinápticas:

Las vesículas sinápticas son organelos secretores especializados en facilitar la señalización entre el
nervio y el musculo. Posen diferentes juegos de proteínas especializadas divididas en dos clases
funcionales:

a. Proteínas de transporte
- Proteínas relacionadas con la captación de neurotransmisores: Las vesículas sinápticas
incorporan y concentran acetilcolina desde el citosol en contra del gradiente de
concentración, utilizando un antiportador H+/acetilcolina de la membrana vesicular.
Para incorporar otros neurotransmisores a las vesículas sinápticas se usan diferentes
proteínas antiportadoras H+/neurotransmisor.
- Proteínas encargadas de mantener el pH bajo del lumen vesicular: El pH acido del lumen
de la vesícula sináptica es generado por la acción de una bomba de protones de clase V
se la membrana vesicular. La gradiente de concentración protones impulsa el ingreso de
neurotransmisores en la vesícula mediante antiportadores de H+/ligando especifico.
b. Proteínas que median el tráfico de la membrana de las vesículas tales como las de acople,
fusión y brote: Las sinaptograminas, sinaptofisinas y las proteínas asociadas a la membrana
de las vesículas sinápticas (VAMP o sinaptobrevina) son proteínas envueltas en el proceso
de acople de las vesículas sinápticas con una región especializada denominada zona activa.
La sinapsina I une a las vesículas sinápticas al citoesqueleto presináptico (filamentos de
actina y los microtúbulos).

Receptor de acetilcolina.
El receptor de acetilcolina está formado por cinco polipéptidos transmembrana (α, α, β, γ, δ),
codificados por cuatro genes independientes, pero de secuencia muy similar. Cada subunidad
proteica está formada por 4 dominios de membrana tipo hélices M1, M2, M3 y M4. La región M2 se
encuentra más cercana a la luz del poro iónico formando su propio revestimiento. Las hélices M2
están compuestas en gran parte de aminoácidos polares hidrófobos no cargados. Los sitios de unión
extracelulares para la acetilcolina se localizan en las interfaces del dominio N terminal de las
subunidades αδ y αγ. Cuando se unen dos moléculas de acetilcolina al complejo pentamérico, se
induce un cambio de conformación, las hélices que tapizan el poro giran sobre su eje (rotación de
15° en todas las hélices de la subunidad M2) y desorganizan un anillo de aminoácidos hidrofóbicos
que bloquea el flujo de iones en el estado cerrado.
Las cinco subunidades se disponen en anillo y forman un canal transmembrana con un interior
acuoso consistente en un estrecho poro que atraviesa la bicapa lipídica y se ensancha en cada
extremo. Unos grupos de aminoácidos cargados negativamente (glutamato) se disponen en cada
extremo del poro, ayudan a excluir a los iones negativos y favorece al paso de iones positivos. El
tráfico normal consiste en sodio y potasio justo a algunos iones de calcio. Este receptor es de poca
especificad de forma que las contribuciones de iones dependen sobre todo de su concentración y
su gradiente electroquímica. Para el sodio el gradiente de voltaje y el de concentración actúan
ambos en la misma dirección impulsando el ion hacia el interior de la célula.
Así pues la apertura de los canales del receptor de acetilcolina provoca una gran entrada neta de
sodio. Esta entrada provoca una despolarización de la membrana que lleva a la contracción
muscular.

Propagación del potencial de membrana:

La despolarización local (potencial de la placa terminal) de la membrana plasmática de la fibra
muscular desencadena la apertura de los canales de sodio regulados por voltaje. Estos canales
permiten la entrada adicional de sodio, aumentando la despolarización de la membrana, qué a su
vez, permite la apertura de canales de sodio regulados por voltaje vecinos, generándose así, una
despolarización autopropagadora y autoamplificadora (un potencial de acción) que se extiende a lo
largo de la fibra muscular, desencadenando la contracción muscular.
La despolarización generalizada de la membrana plasmática de la fibra muscular activa los canales
de calcio regulados por voltaje de regiones especializadas de la membrana, que se denominan
túbulos transversos.
El acople excitación-contracción: Los receptores dihidropiridinicos (DHPRs) en el sistema de
membranas trasversales actúan como sensores al voltaje, detectando la despolarización y abriendo
los receptores adyacentes de rianodina tipo 1 dependientes de calcio (RyR1) y canales liberadores
calcio de la membrana del retículo sarcoplasmático. Después del acople DHPR-RyR1, RyR1 libera
grandes cantidades de calcio del retículo sarcoplasmático dando origen a la contracción muscular.
La evolución clínica es variable. La mayoría de los pacientes presentan episodios de empeoramiento
que pueden ser desencadenados por infecciones, estrés, trastornos hidroeléctricos (hipocalemia,
hipofosfatemia), introducción o incremento rápido de corticoesteroides, anemia, cirugías o
medicaciones (ej., aminoglicósidos, penicilamina, succinilcolina, toxina botulínica y cloroquina). La
progresión hacia la máxima gravedad de la enfermedad suele ocurrir en los primeros dos años desde
el debut de los síntomas. Las remisiones a largo plazo ocurren en un 15% de los pacientes

Inmuno-fisiopatología de la unión neuromuscular en la miastenia gravis

La miastenia gravis (MG) es una enfermedad autoinmune causada por el fallo en la transmisión
neuromuscular produciendo debilidad muscular. Habitualmente es debida a la presencia de
anticuerpos frente al receptor de acetilcolina (anti-AChR). Aunque clásicamente ha sido considerada
como paradigma de enfermedad autoinmune humoral mediada por células B (debido a la
producción de autoanticuerpos), cada vez se sabe más en relación a los mecanismos de
autotolerancia y modulación de estos anticuerpos donde las células T desempeñan un importante
papel. Estas células desarrollan sus funciones a través de la síntesis de diferentes mediadores como
las citocinas.
La presencia de linfocitos cerca de las placas motores terminales, determinan la aparición de
anticuerpos anómalos y el componente C3 del complemento (miastenia seropositiva)
Durante la estimulación repetida de un nervio motor, la cantidad de quantos (vesículas de ACh)
liberados de la terminal nerviosa declina con los estímulos sucesivos. Normalmente esto no produce
deterioro clínico debido a que la disminución en la concentración de neurotransmisor abre todavía
una cantidad suficiente de canales receptores de acetilcolina, en cambio, en la miastenia gravis, se
presenta una disminución de la cantidad de receptores funcionales para acetilcolina mediada por
anticuerpos en tres mecanismos:
Bloqueo del sitio activo del AChR, es decir, el sitio al que normalmente se fija la ACh: La Fab (fracción
variable) de los anticuerpos se adicionan a los dominios de unión a ACh de los receptores de ACh,
imposibilitando la unión de la acetilcolina, por impedimento estérico (el anticuerpo está ocupando
un espacio grande cerca del receptor de ACh), al receptor de ACh, no originando la despolarización
de la membrana de las células musculares.

Degradación acelerada de los AChR debida a un mecanismo en el que intervienen la formación de

enlaces cruzados y la endocitosis rápida de los receptores: Otra forma de interacción de los
anticuerpos es mediante el entrecruzamiento de pares de moléculas de receptores (agregación de
receptores de ACh en cúmulos). Esto incrementa la internalización (endocitosis) y degradación del
receptor de acetilcolina mediante las enzimas lisosómicas.

Lesión de la membrana muscular postsináptica por los anticuerpos en colaboración con el

complemento: El anticuerpo unido al receptor de ACh también activa la destrucción de la región
postsináptica, mediada por el sistema de complemento a través de reacciones en cascada, actuando
específicamente la C3, resultando en la alteración de la placa terminal. La membrana postsináptica
demuestra la ausencia de hendiduras sinápticas o estas se encuentran espaciadas, poco profundas
y anormalmente anchas.

REFERENCIAS BIBIOGRÁFICAS Y VIDEOS

Tania García Zenón, José Antonio Villalobos Silva, Herminio Rodríguez Hinojosa. Miastenia gravis:
caso clínico y revisión de la bibliografía. Med Int Mex. 2011; 27(3): 299-309.

N Schmidt, ME Salinas, R Erazo -Miastenia gravis en pediatría Revista chilena de pediatría,

2005 - scielo.conicyt.cl

Bueno JC. Vias inmunológicas en pacientes con Miastenia Gravis de novo.

- 2013 - core.ac.uk.
PREGUNTAS
1. Que es la miastenia gravis y cuáles son sus causas.
2. Mecanismos inmunológicos que se desarrollan frente a miastenia gravis
3. Signos y síntomas que se presentan en miastenia gravis

VIDEOS:
https://www.youtube.com/watch?v=XoZApoUCjxg : 4 minutos
https://www.youtube.com/watch?v=PriiWRTaCjU : 4 minutos
https://www.youtube.com/watch?v=IGRCXmjp5Vw Detallado