CAPÍTULO 3

SÍNDROME
ANOREXIA-
CAQUEXIA:
MECANISMOS
FISIOPATOLÓGICOS

AUTORES:
Josep M. Argilés Huguet
Sílvia Busquets Rius
Francisco J. López-Soriano.

DPTO. DE BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR.

FACULTAD DE BIOLOGÍA.
UNIVERSIDAD DE BARCELONA
 CAPÍTULO 3

SÍNDROME ANOREXIA-CAQUEXIA:
MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS

INTRODUCCIÓN: LA PÉRDIDA DE PESO ASOCIADA AL

CÁNCER

La caquexia es un complejo síndrome que está presente en más de

dos terceras partes del conjunto de pacientes que mueren de cáncer
avanzado, pudiendo ser la causa directa de una cuarta parte de los
fallecimientos por esta enfermedad. Asimismo, este síndrome
también aparece asociado a otros estados patológicos, como
pueden ser las infecciones crónicas o los traumatismos de distinta
índole. La caquexia se caracteriza por una importante y progresiva
pérdida de peso corporal, así como por anorexia, astenia, anemia,
náuseas crónicas e inmunosupresión (Tabla 1). De éstas, la pérdida
de peso corporal es una de las más aparentes, y es atribuible
principalmente a una disminución de la masa muscular y adiposa.
La pérdida de masa muscular afecta no sólo al músculo esquelético,
sino también al cardíaco, lo que puede ser el origen de disfunciones
en este órgano, las cuales pueden llegar a representar más de un
20% de los fallecimientos asociados al cáncer.

A nivel clínico, la importancia de la caquexia es considerable por

cuanto existe una clara correlación inversa entre el grado de
caquexia y la supervivencia del paciente. Además, la caquexia
implica siempre una prognosis desfavorable, una menor respuesta a
la terapia (tanto cirugía como quimioterapia), y una disminución
en la calidad de vida del paciente. En función del tipo de tumor,
su incidencia puede variar entre un 20% y un 80%.

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G U Í A A N O R E X I A- C AQ U E X I A
Los orígenes de la caquexia han de buscarse en dos áreas
fundamentales: una incrementada demanda calórica debida a la
presencia del tumor (con la correspondiente competencia por los
nutrientes entre las células del paciente y las del tumor), y la
malnutrición debida a la anorexia (disminución en la ingesta)
(Figura 1). Ello conlleva a la aparición de lo que ha sido denominado
como “ayuno acelerado”, con el consiguiente desarrollo de
importantes cambios metabólicos en el paciente. Dichos cambios
están asociados a la presencia de diferentes factores circulantes,
tanto humorales (principalmente citoquinas) como de origen
tumoral.
CÁNCER
Anorexia
La anorexia es un componente casi universal de la caquexia.
Resulta poco probable que la anorexia sea, por sí sola, responsable
del desgaste que se observa en los pacientes cancerosos, aunque
puede ser un factor que contribuya al mismo; además, el apetito y
la capacidad para comer han sido descritos como los factores más
importantes de la calidad de vida del paciente, tanto en el aspecto
físico como en el psicológico. La anorexia parece ser más una
consecuencia de la caquexia que una de sus causas, pues se puede
desarrollar una vez la pérdida de peso ya ha aparecido, pero lo que
sí parece establecerse es un ciclo de retroalimentación positiva
entre el debilitamiento progresivo y la falta de apetito, que se
agravan así mutuamente.

Tabla 1. Patogénesis del síndrome anorexia-caquexia

MEDIADORES TUMORALES Y HUMORALES
I. ANOREXIA

A) Hipofagia
— Disgeusia (alteraciones gustativas)
CAMBIOS — Distensión gastrointestinal prolongada
ANOREXIA METABÓLICOS — Dolor
— Alteraciones depresivas de la personalidad
— Disfagia
— Alteraciones en las concentraciones plasmáticas de aminoácidos
MALNUTRICIÓN ASTENIA — Elevadas concentraciones circulantes de lactato y ácidos grasos
— Intolerancia a la glucosa

B) Náuseas y vómitos
— Relacionados con el tratamiento (radioterapia, quimioterapia)
CAQUEXIA — Inhibición del vaciado gástrico
— Presión intracraneal elevada
— Fallo autónomo (gastroparesis)
— Alteraciones metabólicas (fallo renal y hepático, desequilibrio electrolítico)
Aumento morbilidad
C) Obstrucción mecánica y malabsorción
-Inmunocompetencia
-Tolerancia al tratamiento II. CAMBIOS METABÓLICOS
-Respuesta al tratamiento
Intolerancia a la glucosa
Aumentada gluconeogénesis hepática
Figura 1. Mediadores del proceso caquéctico Lipólisis activada en tejido adiposo
Pérdida de proteínas musculares
La respuesta caquéctica asociada al cáncer se caracteriza tanto por la presencia Alterado ambiente hormonal
de anorexia como por profundas alteraciones metabólicas que conducen a una Respuesta inflamatoria (proteínas de fase aguda y citoquinas)
acelerada pérdida de peso y debilitamiento muscular del paciente.

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Cambios en el metabolismo MEDIADORES DE LA ANOREXIA

El metabolismo del paciente canceroso puede experimentar

importantes alteraciones como consecuencia de la presencia del La ingesta es una actividad compleja, resultado de la interacción
tumor. A pesar de la malnutrición que acompaña al crecimiento entre distintos sistemas (físicamente separados, pero
tumoral avanzado, estos cambios son, en muchos aspectos, estrechamente relacionados), principalmente el sistema nervioso
diferentes a los que se presentan típicamente en las situaciones de central, el hígado y el tracto gastrointestinal (Figura 2). Dentro de
ayuno, siendo más parecidos a los que tienen lugar en respuesta a cada uno de estos sistemas, diferentes factores (neurotransmiso-
una situación de inflamación, infección o lesiones traumáticas. De res, péptidos, hormonas, nutrientes) interactúan para modular el
este modo, una de las principales características de la caquexia acto de comer, según las necesidades corporales del momento.
cancerosa es el desgaste tisular que sufre el paciente, que afecta De este modo, la saciedad, al igual que el hambre, son más el
particularmente al músculo esquelético y al tejido adiposo, mien- resultado de la interacción recíproca de diferentes estímulos
tras que otros órganos (hígado, bazo, riñón y adrenales) pueden químicos (inhibidores o estimuladores) que el efecto de un único
llegar incluso a aumentar su peso transitoriamente. Las alteraciones factor localizado.
metabólicas representan el aspecto más peculiar e importante de la
caquexia cancerosa, ya que incluso en ausencia de malnutrición
pueden determinar por sí mismas un balance energético y nitroge- CÁNCER
nado negativo, junto con un grave deterioro del organismo. Por otra
parte, si bien la anorexia es un componente casi universal del
síndrome caquéctico, ella sola no explica el notable desgaste obser-
vado en el paciente, ya que los patrones de pérdida de peso y los
Compuestos Citoquinas Cambios
cambios en la composición corporal son diferentes de los caracterís- tumorales del paciente hormonales
ticos de la inanición, y sus efectos catabólicos tampoco pueden
revertirse mediante la administración de un complemento calórico.
De este modo, prevalece el punto de vista de que la caquexia SNC MÚSCULO
cancerosa es principalmente debida a las alteraciones metabólicas TRACTO TEJIDO ADIPOSO
producidas por la presencia del tumor. Entre éstas, se observa en el GASTROINTESTINAL HÍGADO
paciente tumoral una incrementada lipólisis, favorecida por una
disminución de la actividad lipoproteína lipasa del tejido adiposo
blanco y que propicia un aumento de los niveles de triacilgliceroles ANOREXIA ALTERACIONES
circulantes; asimismo, se produce un aumento en el recambio METABÓLICAS
proteico tisular y una incrementada utilización hepática del lactato,
generado en grandes cantidades por el tumor. Durante mucho
tiempo se pensó que estos desajustes metabólicos eran causados CAQUEXIA
por algún factor segregado por el propio tumor, o bien como
resultado de la competencia por los nutrientes entre las células del
tumor y las del paciente, pero en la actualidad se sabe que estos Figura 2. Alteraciones metabólicas relacionadas con la respuesta anoréxica
factores proceden principalmente de la respuesta del paciente al Tanto las alteraciones debidas a la presencia de compuestos de origen tumoral
como los cambios en factores humorales (hormonas y citoquinas) influyen sobre
crecimiento tumoral1,2. el SNC y se relacionan con la respuesta anoréxica asociada con el cáncer.

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Tabla 2. Patogénesis del síndrome anorexia-caquexia un papel muy importante en el desencadenamiento de la anorexia
ligada al cáncer3. También la serotonina podría jugar un papel
A) Citoquinas importante en la regulación del apetito. Distintos estudios llevados
· TNF-α a cabo en animales de laboratorio han establecido la posible
· IL-1 relación entre los niveles de serotonina cerebrales y un modelo
· IL-6 experimental de caquexia cancerosa4. La concentración de
· IFN-γ
serotonina en el cerebro depende del suministro de su precursor, el
B) Neuropéptidos triptófano. En ratas portadoras de tumor se encontraron niveles
elevados de triptófano, antes incluso de que se evidenciara
· NPY físicamente el tumor, niveles que siguieron una tendencia
· CRF
· Orexina ascendente hasta que tuvo lugar un aumento de la concentración de
· Serotonina serotonina en el cerebro, provocando anorexia5. Otros estudios
· elanocortina postulan que la anorexia cancerosa está influida por la acción de
· Galanina
IL-1, actuando tanto en el ámbito central en el hipotálamo ventrome-
C) Hormonas dial sobre la liberación de serotonina, como en el ámbito periférico
sobre los niveles de triptófano. Otros neuropéptidos podrían
· Insulina también jugar un importante papel en el proceso anoréctico, en
· Glucagón
· Catecolaminas particular el neuropéptido Y y el factor liberador de corticotropina3.
· Leptina Finalmente, los niveles de determinadas hormonas como la insulina,
· Grelina y el glucagón también juegan un papel importante en el control del
apetito en estados catabólicos como el cáncer (Tabla 2). Asimismo,
la leptina (producida por el tejido adiposo y que inhibe el apetito) o
Uno de los principales puntos implicados en la regulación de la la grelina (producida por el intestino y que favocece la ingesta)
homeostasis energética es el hipotálamo. Así, la destrucción del podrían ser determinantes en la aparición de la anorexia en el
núcleo paraventricular hipotalámico provoca hiperfagia y obesidad, paciente con cáncer.
mientras que la del área lateral induce una total afagia. Por otra
parte, existen mediadores específicos (p.e., serotonina) que son
determinantes en el proceso y que actúan en una vía final común,
ALTERACIONES METABÓLICAS: FACTORES
IMPLICADOS
desempeñando un papel importante en la producción de un efecto
específico (p.e., saciedad). Se han propuesto diferentes
mediadores, cuya producción o actuación se encuentra alterada en
La presencia del tumor desencadena una verdadera cascada de
los estados caquécticos, que afectarían al complicado cuadro de alteraciones metabólicas que incluye a tipos celulares tan distintos
regulación de la ingesta a diferentes niveles (Tabla II). Entre los como el hígado, el tejido adiposo o el músculo esquelético. Es
distintos mediadores que participan en el proceso de control de la precisamente en este último tejido donde se producen los cambios
ingesta hay que mencionar en primer lugar a las citoquinas, que más repercusión tienen sobre el síndrome de la caquexia. Así, a
producidas por distintos tipos celulares del paciente, principalmen- nivel muscular se produce, en primer lugar, una fuerte activación
te células del sistema inmune. Las citoquinas factor de necrosis proteolítica (mediada principalmente por la activación del sistema
tumoral-α (TNF) y las interleuquinas 1 y 6 (IL-1 y IL-6) parecen jugar denominado del proteasoma-ubiquitina) que desemboca en una

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fuerte pérdida de proteínas miofibrilares. La pérdida de contenido
proteico se acompaña por una importante fragmentación del DNA,
lo que desemboca en la activación del proceso apoptótico, consta-
table tanto con medidas de fragmentación como de actividad de
enzimas relacionadas con dicho proceso (caspasas). Finalmente,
hay que destacar el papel que, como mecanismo de activación de la
pérdida de masa muscular, parece ejercer tanto el estrés oxidativo
como el nitrosativo, así como el posible papel neutralizador de
dichos procesos que ejercen las conocidas como proteínas desaco-
pladoras6.
Respecto a los mediadores del proceso caquéctico, se han
propuesto muchos, pero fundamentalmente hay dos grupos:
mediadores de tipo humoral, básicamente citoquinas, y mediadores
de tipo tumoral, producidos por el propio tumor. Respecto a las
citoquinas, hay que mencionar la importancia del mantenimiento
del balance entre citoquinas catabólicas procaquécticas (IL-1, TNF,
IL-6) y anticaquécticas (IL-10, IL-4, IL-15)3.
Diferentes estudios han puesto de manifiesto que, al margen de las
citoquinas, otras moléculas mediadoras de origen tumoral también
podrían tener un papel significativo (Figura 2). La primera en ser
descrita fue la toxohormona L, al observarse que extractos de
células del carcinoma Krebs-2 de ratón podían inducir caquexia
cuando se inyectaban a animales sanos; posteriormente se aisló
esta sustancia a partir de líquido ascítico de pacientes con
hepatoma y de ratones portadores de sarcoma, observándose que
es un polipéptido de 75 kDa capaz de inducir movilización lipídica e
inmunosupresión. El grupo de M. Tisdale aisló un compuesto a
partir de ratones portadores del adenocarcinoma de colon MAC16, y
más tarde lo obtuvieron a partir de la orina de pacientes
cancerosos7. Dicho compuesto fue denominado factor movilizador
de lípidos (LMF), dado que era capaz de inducir lipólisis en el tejido
adiposo a través de la activación de la adenilato ciclasa, y también
de activar la glucogenólisis hepática por la misma vía. El factor
inductor de anemia (AIS) es una proteína de 50 kDa segregada
por tumores malignos que deprime las funciones de la células
inmunocompetentes, y también es capaz de reducir la ingesta, el
peso corporal y la grasa corporal en conejos, así como de presentar
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una importante actividad lipolítica. Un último compuesto
incorporado a esta relación es el factor inductor de proteólisis (PIF),
un proteoglicano de 24 kDa producido por un adenocarcinoma de
colon murino8, y que también está presente en pacientes cancerosos
(pero no así en individuos sanos o en pacientes cancerosos con poca
pérdida de peso), y que podría estar implicado en la incrementada
degradación proteica muscular y en la disminuida síntesis proteica,
activando la degradación proteica a través del sistema del proteaso-
ma-ubiquitina, aunque por el contrario no produce anorexia. La
administración de este compuesto a animales sanos provoca
desgaste muscular. Su acción puede ser inhibida in vivo por el ácido
eicosapentaenoico (EPA), lo cual indica que podría actuar a través
de metabolitos del araquidónico como el 15-HETE. También se ha
visto que estimula la síntesis de proteínas de fase aguda a través de
la vía de los factores de transcripción NF-κB y STATS3. El hecho que
algunos de estos factores (caso del LMF y el PIF) mimeticen los
efectos de la caquexia sobre el metabolismo lipídico y proteico, y
también el que estén presentes en la orina de pacientes cancerosos,
hace pensar en un posible papel en la caquexia en pacientes
humanos.
Por tanto, y a modo de conclusión, debemos destacar que las
citoquinas, los productos tumorales y la respuesta neuroendocrina
son los tres componentes fundamentales que, finalmente, van a
incidir en la anormalidades metabólicas del proceso caquéctico, lo
que va a condicionar, evidentemente, el tratamiento del paciente
(Figura 2).
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