Anotaciones de los elementos de fisiopatología

1.- Células beta pancreáticas

La insulina se produce en concentraciones equimolares, por cada molécula de insulina que se
produce también se produce una molécula de péptido C.
Cuando se mide insulina en sangre en comparación con el péptido C tenemos más insulina
porque esa tiene moléculas más pesada, esto aun que en teoría se produzcan en la misma
cantidad.
Para la síntesis de insulina se necesita del consumo de ATP. En las células beta pancreáticas
tienen en su membrana constitutivamente en su membrana receptores Glut 2 (quiere decir que
siempre están ahí) Entonces entre más glucosa hay en la sangre más glucosa entra en la célula y
a la inversa, porque al ingresar más glucosa a las células beta esta las utiliza para lo que utiliza
cualquier célula desdoblarla para obtener energía y en este caso poder sintetizar y liberar más
insulina.
En la diabetes tipo 2 en primera instancia hay un estado de hiperinsulinemia por una
hiperactividad de las células beta, hasta que existe un fallo de la célula beta (se cansa) pasando a
un estado de hiperinsulinemia a uno de hipoinsulinemia. Aun solo esto no justifica si no que
intervienen los estados de lipotoxicidad y glucotoxicidad.
El estado de glucotoxicidad produce productos avanzados de la glicosilación, hace que se
glicosilen proteínas que también inducen a la apoptosis de las células beta, lo que también se
acompaña de la acción inmunitaria de la IL- 1 que también lleva a la apoptosis
Resumen: los pacientes con DM2 tienen, primero tienen hiperinsulinemia y luego tienen
destrucción de las células lo que lleva a disminución de las cantidades de insulina por
agotamiento de la célula beta y por apoptosis de esta medidada por lipotoxicidad, glutoxicidad y
por interleucinas proinflamatorias (disminuyendo la masa de células beta)
2.- Efecto incretina
Cuando damos agua con glucosa por VO , esta glucosa estimula la liberación de más insulina
que si le hubiera administrado glucosa directamente en la sangre, Entonces cuando comemos
nuestro sistema digestivo produce un conjunto de enzimas conocidas como incretinas y estas
actúan directamente sobre las células beta e independientemente de glucosa estimulan la
liberación de insulina, siendo así que cuando comemos no solo se libera insulina por el ingreso
de glucosa a la sangre si no también por las incretinas que actúan sobre las células beta
Entonces que pasa si yo hago un medicamento igualito a las GLP1 y al GIP le inyecto aun
paciente, no se produce insulina, porque son las incretinas las que potencian la liberación de
insulina, pero no le produce.
Estas incretinas además dan la sensación de saciedad, y esto están importante que uno de los
medicamentos tres medicamentos que tenemos en el Ecuador para la obesidad y el que el
mundo es el más potente son incretinas (hormonas sintéticas)
Que sucede en los pacientes que tienen este efecto incretina disminuido, comen y no librean
tantas incretinas como deberían, por lo tanto, no liberan tanta insulina y además que no tienen el
efecto anorexígeno (no les quita el hambre)
3. Defecto de las células alfa
Aquí tenemos que hablar sobre una de las otras hormonas producidas en el páncreas (insulina,
glucagón, somatostatinas, etc). Que es la segunda más importante Glucagón, la cual se produce
cuando disminuye los niveles de glucosa en sangre, lo cual es factor estimulante para las células
alfa y la función de este va ha ser desdoblar el glucógeno (Este es un polímero de glucosas), lo
cual se forma cuando tenemos un exceso de glucosa, provoca una glucosa se una con otra y
contra así sucesivamente esto en hígado y el musculo.
Entonces hay un descenso de glucosas en la sangre, aumenta glucagón y el glucógeno de
desdobla para liberar glucosas a la sangre (Bendición)
(Maldición) la glucosa es una molécula examerica, es un anillo examerico de seis carbonos que
ocupa mucho espacio y peor aun cuando hacemos un polímero de estas. Siendo así que esta es
el segundo osmol más potente de nuestro cuerpo seguido del Na (Osmoles son sustancias
capaces de atraer agua) Entonces si la glucosa ya de por sí ya es osmótica el glucógeno es aun
más osmótico.
Por lo que el hígado está muy ocupado como para estar guardando algo que atrae agua, por lo
que tiene una capacidad muy limitada para almacenar glucógeno
Todo esto fisiológicamente, pero que es lo que sucede en los pacientes con diabetes en donde la
glucosa en sangre esta alta, el glucagón deberá estar bajo y el glucógeno alto porque se estaría
almacenando glucosas pero en realidad esto no pasa por que en ellos se presenta un sistema de
retroalimentación positiva teniendo así el glucagón alto y esto se debe a que dentro de las
células alfa pancreáticas no hay glucosa y como ellas piensan que en la sangre no hay glucosa
porque ellas no las tienen aumentan la liberación de glucagón. PACIENTES CON DM2
TIENEN HIPERGLUCAGONEMIA, lo que además incrementa la cantidad de aminoácidos en
sangre y estimula el catabolismo proteico y estimula los ácidos grasos libres en sangre, este
ultimo tiene relación con la lipotoxicidad que lleva a apoptosis a las células beta.
4. Tejido Adiposo
Este es un órgano endocrino, lo cual desafía a lo que dice Guyton, que menciona que una célula
endocrina produce una hormona (Ley de una célula una hormona una función) Pero en el caso
del adipocito este no cumple con esta ley porque este puede producir por lo menos 6 tipos de
hormonas (el mismo adipocito al mismo tiempo) además de que produce un número igual o
mayor de citoquinas (IL1. IL6, TNF-ALFA) (siendo un órgano inflamatorio). Los adipocitos de
la cintura producen más citoquinas proinflamatorias y los adipocitos de la cadera producen más
citocinas antinflamatorias y es por esto por lo que las mujeres que las mujeres mientras
producen estrógenos tiene más adipocitos en la cadera y no se infartan
Además, los adipocitos producen hormonas como leptina y adipoleptina que regulan el apetito.
La leptina es una hormona anorexígena y la adiponeptina es una hormona que genera hambre.
Las citocinas proinflamatorias también inducen apoptosis de las células endoteliales, los
pacientes con DM2 se mueren infartados.
5. Insulinoresistencia en el musculo
Es uno de los mecanismos de la resistencia a la insulina, para esto debemos tener claro como es
que lleva a acabo su función la insulina, la cual es permitir la expresión de glut 4 en la
membrana cuando se une a sus receptores desencadenando este último una respuesta
intracelular, que tiene dos vías principales; A) Vía de las map quinasas B)Vía de la
fosfatilinositol 3 kinasas, en esta vía es la en la que nos demos centrar, en donde se activa el
ATP el transloca las vesículas del glut hacia la membrana celular, en las células beta los glut
están constitutivamente en la membrana (siempre están ahí), pero en las demás células los glut
están en el citoplasmas por lo que para que ingrese la glucosa deben translocarse a la membrana.
Pero qué pasa cuando hacemos ejercicio, la contracción muscular icrementa la producción
intracelular de mediadores de proteinquinasa C que también es capaz de translocar los glut hacia
la membrana celular. Entonces el ejercicio independiente de la insulina transloca los glut a la
membrana. No importan si no hay insulina ejemplo si salgo corriendo debo meter glucosa a mi
célula muscular, pero en pacientes con DM2 por más que haga ejercicio no pueden meter
glucosa en sus células musculares debido a que ellos tendría problemas con sintetizarlos
(normalmente no habría los receptores debidos que su síntesis dependería de la insulina). Y
cuando estas personas hacen ejercicio intenso y no pueden consumir glucosa sus músculos
empiezan a tomar ácidos grasos generando más ácido láctico que las personas que no tienen
diabetes.
Esto no quiere decir que no le mandamos a bajar de peso el paciente ya que por el ejercicio hará
que algún receptor glut se transloque, por lo que para ellos no sería solo suficiente solo hacer
actividad física
6. Insulinoresistencia en el hígado
EL hígado sintetiza glucógeno (Glucogenogénesis), además se encarga de la gluconeogénesis
(síntesis de glucosa de derivados no glucídicos) es decir sintetizar glucosa de cosas que ni si
quiera eran carbohidratos, siendo esencialmente partir de aminoácidos (de ciertos aminoácidos)
También está involucrado en la lipogénesis, en donde a una carga excesiva de glucosa el anillo
bencénico de la glucosa se rompe en dos moléculas lineales de acetil coenzima A y estas se
unen formando ácidos grasos
Entonces que sucede en la resistencia a la insulina con respecto al hígado, aquí la glucosa no
entra a los hepatocitos interpretando estos como que en el cuerpo no hay glucosa, tomando la
función de cuando la glucosa esta baja:
A) Toman le glucógeno y lo lisan liberando glucosas a la sangre
B) Inicia con la gluconeogénesis, sintetiza glucosas y libera hacia la sangre
C) Con respecto a lipogénesis, como el hígado no tiene glucosas no sintetiza ácidos grasos
entonces esta lipogénesis esta disminuida y entonces compensatoriamente inicia con la lipolisis
(toma ácidos que están en forma de triglicéridos y los lisan obteniendo así ácidos grasos los
cuales que son cadenas lineales de carbonos los corta en tres tres tres formando acetil coenzima
A) para obtener atp atravez de esas cetonas se conoce como cetogénesis debido a que induce a
la síntesis de cuerpos cetónicos (acetona, cetoacetato y ácido betahidroxibutirico)
Entonces en resumen que sucede
A) Aumento de gluconeogénesis
B) Disminuye la glucogenogenogenesis
C) Aumenta la glucogenólisis
D) Disminuye la lipogénesis
E) Incrementa lipolisis
7. Fisiopatología de la diabetes en el cerebro
Mientras en todo el cuerpo existe resistencia a la insulina en la neurona no tenemos ese
problema, esto por que la entrada de glucosa a las neuronas es independiente de insulina, siendo
que estas hiperestimuladas de glucosa, lo que conlleva en estados iniciales a la saciedad lo que
conlleva a la acción de dos tipo de neuronas las cuales se encuentran en el hipotálamo siendo
de estas la más importante las del neuropéptido Y y las del péptido relacionado a la proteína
agouti (esto no se escuho bien que dijo el doctor y según lo que consulte era eso). Estas
neuronas dan hambre son neuronas orexigenas generan hambre y normalmente debería
suprimirse su actividad cuando comemos, pero en los pacientes con DM2 no hay esa respuesta
inhibitoria de las neuronas del neuropéptido Y, debido a una alteración en el funcionamiento
neuronal generado por la hiperglucemia crónica y la liberación de los productos de la
glicosilación avanzada.
Además de esto podemos decir que tenemos no suficientemente con esto tenemos en el mismo
hipotálamo tenemos las neuronas de la proopiomelanocortina, que son las neuronas que
deberían dar saciedad,
Entonces en los pacientes con DM2 no funcionan la insulina ni la leptina, lo que nos lleva a
mencionar que si bien la insulina es indiferente al para el ingreso de glucosa a través de la
membrana si tienen receptores intraneuronales, estos actúan sobre las neuronas de la la
proopiomelanocortina y generan saciedad
En los pacientes con DM2 estos dos sistemas están disfuncionales por que ellos si tienen más
hambre
8. Colon/ microbiota

Esto todavía es un área en experimentación, por el momento no tiene intervención clínica

Tiene dos funciones sumamente importantes:

A) Permitir la digestión de algunos alimentos por ejemplo la fibra una parte es procesada
por las bacterias en el tubo digestivo y puede ser absorbido
B) Ejercen una Inhibición competitiva sobre las bacterias patógena, hay tantas bacterias
que no les permiten proliferar a bacterias malas
Entonces el problema con las bacterias no es el daño que pueden llegar a producir si no es la
respuesta inmunitaria que generan, siendo en el paciente con DM2 hay una alteración de la
microbiota intestinal en la cual proliferan las bacterias que son capaces de producir citocinas
proinflamatorias, las cuales pueden ejercer efecto directo produciendo apoptosis de las células
beta, o indirectamente esta citocinas provocando daño en el endotelio vascular en la parte más
interna de los vasos sanguíneos
9. Desregulación inmunitaria/Inflamación
En el tejido adiposo se generan hormonas y citocinas, dependiendo donde este el tejido adiposo
y del factor hereditario generamos más citocinas proinflamatorias. Entonces del tejido adiposos
salen las citocinas (IL6, TNF alfa, resistina) las cuales producen respuestas inflamatorias en las
células no betas, en las betas y producen respuestas en el endotelio vascular
A) En las células no betas están bloquean la respuesta intracelular de insulina, bloquea la
cascada de señalización cuando la insulina se una a su receptor
B) En las células beta en cambio inducen apoptosis directo
C) Pero además la respuesta inflamatoria que se produce en la cronicidad podrá causar que
las citocinas proinflamatorias activen la inmunidad celular desencadenando en una
producción de anticuerpos afectaran a la masa de células beta
La respuesta inmunitaria es mejor conocida en los pacientes con diabetes tipo 1, en los cuales no
hay insulina porque se generan autoanticuerpos contra las células beta pancreáticas
10. Estómago y el vaciamiento gástrico
En las DM2 esta inicia siendo una predisposición genética, que no es suficiente para generar
diabetes necesita de un factor desencadenante que es la obesidad y el sobrepeso
Cuando una persona tiene DM2 su estómago no se contrae adecuadamente, genera saciedad
precoz, no se vacía entonces genera sensación de nausea y vómito, pero esto es la consecuencia
de la hiperglucemia
Pero entonces que hace el estómago para generar diabetes
A) Incapacidad para determinar el llenado, es decir cuando comemos nos saciamos por
algunas mecanismo en este caso el mecánico que es cuando nuestro estómago se llenó y
ya no podemos meter más comida, entonces en estos pacientes con DM2 el estómago
se distiende más y se vacía más rápido generando hormonas como la grelina que es una
hormona que causa hambre que se genera cuando el estómago se vacía al igual que la
colecistoquinina, son hormonas producidas en el estómago que actúan en hipotálamo
regulando el hambre
11. Riñón
Los riñones cumplen un papel importante en el papel del metabolismo de la glucosa, en
condiciones normales el glomérulo filtra y entonces el ultrafiltrado tiene altas concentraciones
de agua, sodio, glucosa, etc. Entonces cuando ya tenemos este ultrafiltrado una parte de la
glucosa se reabsorbe por difusión simple a favor del gradiente de concentración (Una mayor
cantidad de glucosa en el ultrafiltrado en comparación a la del vaso) Una vez que esto ha
sucedido todavía hay una gran cantidad de glucosas a nivel tubular renal que sería un
desperdicio orinarla, de manera que hay mecanismos de transporte activo de reabsorción de
glucosa en contra del gradiente de concentración (es decir si hay tanta glucosa en el ultrafiltrado
como en la sangre la única forma de llevar glucosa a la sangre es a través de un transporte
activo) siendo de estos los más importantes los cotrasnportadores sonido glucosa (SLGT2) y
estos tienen un dintel de excreción de glucosa que en condiciones normales esta en 180 mg/dl es
decir que cuando nuestra glucosa esta en 180 el exceso ya no puede estar reabsorbido porque ya
no hay no receptores que lo hagan por ejemplo si tengo una 185 de glucosa los 5 restantes se
elimina por orina y este es un umbral suprafisiologico porque no es normal que la glucosa se
eleve a 180 mg/dl
Entonces que pasa en los riñones las personas con DM2 como en todas las células estas cesan
que no tiene glucosa en su interior y aumentan la expresión SLGT2 reabsorbiendo más glucosa
aumentado el dintel a 200 mg/ dl. Por lo que este tipo de personas hacen glucosuria a partir de
200 mg/dl