RECEPTORES NICOTÍNICOS Y SUCCINILCOLINA

Este no es un tema que figure estrictamente en uno u otro texto en particular. Esta presentación en realidad es
el producto de la preparación del tema para presentación en circunstancias en las que resulte invitado a dar una
conferencia en la asociación mendocina de anestesistas. Se encontraban interesados en mostrar e informar a los
anestesistas aspectos que tenían que ver por muy moleculares que sean, con su práctica anestésica a la hora de
utilizar anestésicos y bloqueantes neuromusculares, en particular la succinilcolina, la cual es un bloqueante
neuromuscular de tipo despolarizante, cuya acción se lleva a cabo en la interfaz de la unión neuromuscular del
músculo estriado esquelético y como el nombre lo indica, bloqueante neuromuscular actuando en esa interfaz
conduce a la parálisis del músculo estriado esquelético, entre ellos los músculos principales y accesorios
vinculados a la diafragma, intercostales, etc. Debiendo hacerle al paciente una respiración asistida durante el
procedimiento quirúrgico.

Se usan bloqueantes neuromusculares cuando en la cirugía se prevé la necesidad de movimientos de grandes

masas musculares, por ejemplo, una cirugía del abdomen, cuando el abdomen se espera o ya se ha comprobado
que se encuentra muy defendido; también en cirugías de reemplazo de cadera en los cuales hay que movilizar
grandes musculaturas de la región glútea y muslo; por lo tanto, cada vez que se espere esto, los bloqueantes
neuromusculares van a ser un servicio invaluable en la cirugía porque van a dejar al músculo virtualmente
paralizado.

En esta presentación vamos a examinar algunos aspectos de la interacción de succinilcolina con receptores
nicotínicos.

Comenzaremos diciendo qué desde el mismo comienzo la representación de esta presentación nos está
mostrando dos aspectos del receptor de succinilcolina, quizás el gran protagonista de nuestra reunión.

Debemos tener ubicado en mente al receptor de succinilcolina desde fisiología, y si no lo recuerdan, lo

recordamos como un receptor de acetilcolina, su ligando endógeno, de tipo nicotínico, teniendo en cuenta que
acetilcolina puede ligarse a 2 tipos de receptores, por un lado, canales iónicos nicotínicos, o receptores
metabotrópicos de tipo muscarínico por otro lado.

La unión neuromuscular es un receptor nicotínico ubicado en el

espesor (señalado con líneas blancas) de la membrana plasmática
de la miofibrilla del músculo estriado esquelético e
inmediatamente adyacente a la sinapsis que libera acetilcolina para
producir la apertura del canal iónico y el ingreso del ion sodio (Na+)
a lo largo del canal desde el extracelular (ubicado arriba) al
intracelular (ubicado abajo).

¿Por qué se ven diferentes uno y otro, aunque están claramente

vinculados, pero uno tiene una resolución menor con un aspecto
más lleno, más tridimensional en tanto el otro tiene una resolución
muchísimo mayor?

Para empezar, es porque precisamente las resoluciones son

diferentes, a la izquierda tenemos en el receptor nicotínico de la unión neuromuscular, resuelto a 9 Armstrong
de resolución (resolución muy muy pequeña pero no tan pequeña como para darnos el grado de precisión y
detalles de la imagen de la izquierda, que nos permite ver como por ejemplo en el espesor de la membrana
celular de la miofibrilla se encuentran todas estas cantidades de alfa hélices de características hidrofóbicas y
lipofílicas, con las cuales el receptor está anclado en la membrana plasmática y ubicado precisamente en la
región neuromuscular y no en cualquier sitio de la fibra muscular). Lo que está por fuera está mostrado con gran
cantidad de láminas plegadas Betas, hay algunos segmentos de alfa hélice, y en el interior, en el intracelular
algunas alfa hélices, pero éstas ya hidrofílicas opuestas a las hidrofóbicas de la membrana plasmática. La
resolución, si antes fue 9 Armstrong, aquí parece mayor porque precisamente es mayor, es de 2.7 armsontrgs.
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La diferencia se debe por las técnicas utilizadas. La técnica que está a la derecha es justamente la más utilizada
para obtener detalles de gran resolución, que es cristalografía de rayos X, se cristalizan las proteínas y son
colocadas frente a la incidencia de rayos X. Los rayos X con las proteínas cristalizadas difractan en diferentes
direcciones. En el pasado estas imágenes difractaban en placas de rayos X sensibles y dejaron un patrón
torbellino muy característico, hoy en día de las placas de rayos X no son necesarias, se usan las pantallas de las
computadoras con gran ventaja. Pero, por ejemplo, una molécula ilustre definida tras de cristalografía de rayos
X fue la estructura del ADN en los años 50.

En la siguiente imagen vamos a tratar de caracterizar antes de entrar de lleno en el tema, algo con lo que yo
muchas veces hago referencia; yo, los textos y otros docentes, que son cambios conformacionales de las
proteínas en respuesta a la unión de un ligando, o movimientos de maquinarias moleculares en respuesta a
algún evento. Una cosa es conocer el concepto, otra es entenderlo, y otra, es de algún modo visualizarlo.

Lo que se está presentando tanto la izquierda como a la derecha, es una quinasa, es una suerte de quinasa, es
decir, algo que fosforila sustratos, pero es un fitocromo, o sea, es una sustancia que reacciona al color y a la luz y
se encuentra en la mayor parte de las veces en organismos vegetales. En este caso es en una bacteria llamada
“Delinococcus radiodurans”.

A la izquierda, este fitocromo o quinasa se encuentra en reposo, y para demostrarlo, señalamos la parte donde
hay unas láminas plegadas Beta o unas alfa hélices en una posición determinada. LA región más central está
cerrada. Esta es la forma en que se encuentra este fitocromo en la oscuridad, sin embargo, cuando se lo ilumina
(imagen de la derecha), este fitocromo endereza estas alfa hélices y de pronto las muestras lateralmente pero
debió recorrer todo este camino horizontal para enderezarse y verlo de esta forma, al mismo tiempo esta región
(arriba en la imagen izquierda) que estaba cerrada pasa repentinamente a separarse/abrirse claramente
señalado por esta flecha de color rojo (arriba en imagen derecha), por tanto, cambios conformacionales. En este
caso podemos ver que el ligando está dado por la presencia o ausencia de luz. El cambio conformacional no es
ninguna sutileza, es un cambio enorme, dónde las alfa hélices directamente se enderezan, las regiones enteras
que en respuesta a la presencia de luz pasan de este estado (izquierda) a este otro (derecha) en el cual hay una
gran apertura y habiendo una gran apertura la
señalización de una cadena de eventos moleculares
hacia el interior de la bacteria que se encuentra en
sentido opuesto. Por lo tanto, hay cambios
conformacionales, en ocasiones pueden ser sutil,
pero en realidad la mayor parte de las veces no lo
es, sino que es sumamente marcado.

El cambio conformacional es un “Movimiento

molecular”.

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En la imagen podemos observar un motor de dineína, la cual tiene que ver con movimiento celular, el
movimiento a lo largo de microtúbulos.

He intentado mostrar en este ejemplo de la acción del motor de dineína, que cuando hablamos de que la
dineína se mueve sobre la tubulina para producir un desplazamiento, pareciera que estamos hablando de algo
tan sutil que es imperceptible.

En este pequeño segmento de vídeo les voy a mostrar que he capturado y examinado con las herramientas
adecuadas, que el cambio no tiene nada de sutil. En definitiva, como podrán ver es un tremendo cambio de
conformación de los brazos de dineína, pero también de esta suerte/tipo de ensamble en el medio de la
molécula y de la parte basal de la misma. Por lo tanto, el cambio entre lo que es la imagen estática y la imagen
en movimiento, les va a quedar la dimensión de a qué hago referencia al hablar de cambios conformacionales y
movimientos moleculares.

El receptor nicotínico de acetilcolina forma parte de una super familia de proteínas. Las proteínas se clasifican
en súper familia. Esta particular super familia que tiene el acrónimo LGIC (ligand G ionic channel (canales iónicos
disparados por ligandos), en definitiva, canales iónicos que están cerrados y que cuando un ligando se une, hará
que estos se abran. Dentro de esta súper familia (LGIC) hay tres tipos de familias que representan, son muy
características y permiten distinguir a cada una de ellas:

1. ATP- binding channel. Los canales que ligan ATP y se abren en respuesta a la presencia de ATP (ATP
binding channel). El segmento que se ve arriba es extracelular, abajo tenemos intramembranoso. En

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 respuesta a la unión de ATP se abre, pero el ATP no proviene como un ligando del exterior, si no es un
ligando interno que se une al canal.
2. Receptores NMDA- AMPA. Particularmente media la acción del neurotransmisor excitatorio más
importante de nuestro sistema nervioso central, que es el glutamato y son extremadamente
importantes.
3. Cys- loop. Receptor nicotínico para acetilcolina como ligando endógeno. Estos receptores reciben este
nombre Cys-loop precisamente porque una región del receptor hace una suerte/tipo del loop, o una
colita o vuelta pequeña, como han visto en la estructura proteica en otras presentaciones, mediado por
el puente disulfuro por aminoácidos cisteínas que en la cadena original se encuentran a distancia, pero
con la proteína plegada quedan en las cercanías. Invariablemente todos los receptores Cys-loop tienen
este motivo presente e involucran la presencia de leucina en el aminoácido número 13 a partir del
extremo terminal del receptor.

En la imagen podemos observar miembros conocidos que tenemos en la superfamilia Cys- loop.

Con una flecha roja hemos señalado el que nos interesa, el receptor de acetilcolina en la unión neuromuscular
(receptor nicotínico para permitir el paso de cationes, en todo caso sodio, eventualmente de calcio) pero
también hay receptores de la familia cys-loop como para serotonina (5-HT) se encuentra en el retículo
endoplásmico; para GABA (principal neurotransmisor inhibitorio de un ser humano y su receptor GABAa;
Glycine/Glicina otro neurotransmisor inhibitorio; Zinc y otros que están presentes únicamente en invertebrados.
En todo caso ya haber mencionado acetilcolina, serotonina, GABA y glicina, hace que veamos la importancia de
estos receptores pertenecientes a un miembro de la superfamilia Cyrus-loop.

En esta imagen podemos ver que los aspectos de la salud o la enfermedad se puede vincular.

Haremos referencia fundamentalmente en el receptor nicotínico de acetilcolina. Esta larga sigla ADNFLE es un
tipo particular de epilepsia, de los muchos tipos que existen, que también se llama Síndrome miasténico del
canal lento. La miastenia es una enfermedad autoinmune que daña la unión neuromuscular, y que se presenta
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precisamente con debilidad de músculo esquelético y progresa de la mañana hacia la noche, si el paciente se
despierta con algún grado de energía, esta energía va cediendo hasta tener una extrema debilidad a la noche.

Dentro de estos trastornos se buscan o se investigan drogas para tratamientos, por ejemplo, de cosas tan
diversas como la esquizofrenia. La Esquizofrenia es el cuadro psiquiátrico por excelencia, la psicosis alucinatoria
y delirante en su forma más característica; tratamientos de la enfermedad de Alzheimer, la demencia, o sea un
deterioro progresivo global e irreversible del sistema nervioso del ser humano; los tratamientos del dolor;
tratamientos de la Enfermedad de Parkinson, por ausencia absoluta o parcial de dopamina, que lleva a
trastornos motores de todo tipo pero también al cual los psiquiátricos que culminan en su historia natural en la
demencia parkinsoniana. La sigla ADHD es el Síndrome con déficit de atención e hiperactividad; tratamientos
para la Crohn, enfermedades inflamatorias a nivel intestinal; para mejoras cognitivas en general; para colaborar
en la cesación del hábito de fumar y en la elaboración de insecticidas, es decir, un abanico de trastornos y
condiciones que nos muestran qué tan amplio puede ser el ámbito en el que se maneja el receptor nicotínico de
acetilcolina.

A continuación, en el cuadro podemos ver las Toxinas que dañan nuestro receptor nicotínico de acetilcolina:
Conotoxinas, estas son toxinas derivadas de un caracol en forma de cono, del océano pacífico en aguas cálidas
cerca de Oceanía. También tenemos Toxinas de determinadas serpientes, hay algunas que se conocen del norte
de áfrica que son las Cobras, que en su veneno tienen toxinas que intoxican el receptor de acetilcolina. Y
también está la Lofotoxina de epibatidina, son ranitas multicolores muy llamativas, que, por ejemplo, se ven en
las selvas lluviosas tropicales de la cuenca amazónica o áfrica ecuatorial.

Estos receptores se llaman Cys-loop porque están vinculados a dos moléculas de cisteína (uno de los
aminoácidos fundamentales para el ser humano, el aminoácido
contiene carbono nitrógeno, hidrógeno, oxígeno, etcétera, pero
aquí en amarillo representa al azufre, el cual es capaz de
reaccionar en oxidaciones reversibles con el azufre de otros
residuos cisteína presentes en la misma molécula proteica o en
otras moléculas proteicas.

En caso de las Cys-loop, es la misma molécula proteica para

formar lo que se llaman uniones disulfuro. Estas uniones
Disulfuro son coherentes, es decir, que se requiere una gran
cantidad de energía para romperlas y la da una gran estabilidad a
la molécula y es uno de los varios elementos que participan de la estructura terciaria y cuaternaria de las
proteínas; como este puente de disulfuro está presente siempre en el mismo el lugar y es característico de todos
estos canales iónicos nicotínicos de las familias Cys-loop por la cual reciben su nombre. El aminoácido azufrado
es Cisteína, cuando están formando uniones disulfuro vía sus sulfhidrilos, pasan a denominarse cistinas.

Esta es una representación de una sola de las cinco subunidades del

receptor nicotínico de acetilcolina. Podemos ver el extracelular en celeste
(arriba, figura izquierda) que son muchas muchas láminas plegadas beta,
algún alfa hélice y varios cys-loops. En la parte de abajo, misma figura
(izquierda) podemos ver una gran cantidad de alfa hélices en el espesor
de la membrana plasmática y una alfa hélice en el intracelular donde está
el terminal de esta subunidad del receptor nicotínico del receptor
acetilcolina.

Esta región coloreada (centro de la figura izquierda) ha sido coloreada

para permitirnos visualizar mejor algunas regiones. Si hiciéramos más o menos un corte a esta altura y luego
damos vuelta a esta parte de la subunidad que está cortada volcándola de forma tal que la parte coloreada
quede mirando hacia nosotros, vamos a obtener esta representación (figura derecha). En la parte de arriba
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tenemos un loop B1 y B2 (en anaranjado), también hay hebras denominadas también betas de otra región,
también tenemos la región de unión/vinculación entre el alfa hélice M2 y M3 (en azul), que se señala por tener
una particular importancia en el funcionamiento del receptor y acá en verde hemos destacado el ámbito en el
que se produce la unión de las dos cisteínas para formar la cistina, dando el motivo característico de las
proteínas Cys-loop de la súper familia de canales iónicos disparados por ligandos.

Esto es una alineación de aminoácidos de

los receptores nicotínicos y del nicotínico
presente aquí (ACHo1), pero también están
comparados con los receptores presentes:
GABA, glicina (GLYR), serotonina (SNT), en
EXP, etc. En definitiva, en nuestra
acetilcolina ACHo1 que comparados con la
misma región de otros receptores cys-loop
pero para otros ligandos, no acetilcolina. El
área está marcada arriba, alfa hélice M2, las que atraviesa la membrana plasmática, al lado M3 alfa hélice, que
también atraviesa la membrana plasmática. En la membrana plasmática M2 en ascenso, y M3 en descenso, etc.
Y esta región (Linker) vista anteriormente, vemos el Linker

M2 M3. Este Linker es la región que vincula a través de un “loop” a la parte terminal de la alfa hélice M2 y a la
inicial de la M3.

Entonces, esto es una alineación de aminoácidos, el objetivo es mostrar que esta familia invariablemente
depende del tipo de numeración que se haga, en el número 23 de la alineación aminoacídica, contienen una
prolina (barra roja con blanco en el centro de la región azul). Se puede ver ubicada en la posición 23 de un
sistema de numeración en la 1 de A, o sea de otro sistema y en esta
posición 23 siempre hay una prolina. La altísima conservación de
esta prolina es muy indicativa de la funcionalidad conservada, y por
lo tanto, la importancia en el trabajo de este receptor. Como sea, en
la práctica nos sirve para buscarlo y pasar a alinear el resto de la
molécula a partir de la prolina. Podemos ver, que una vez alineada a
partir de la prolina, podemos tener coincidencias que son notorias y
que se van a representar siempre, que son estas leucinas en el
número 9 (barra en verde) de este sistema de numeración cuya alta
conservación resulta crítica también para el funcionamiento de la
molécula. Se podrían producir mutaciones eventualmente, si por aminoácidos conservadores, o sea, de
propiedades semejantes a la prolina o a la leucina, sin embargo, el hecho de que no se hayan producido y
leucina esté siempre alineada, una vez que prolina está alineada, nos habla de que ni siquiera el cambio por un
aminoácido conservador confiere alguna ventaja al organismo que la presenta y más bien, alguna desventaja
que rápidamente o a lo largo de algunas generaciones llevarían a la desaparición del organismo que la presenta.
La prolina es crítica, la leucina es crítica también. Hay otras prolinas aquí (en rojo, región blanca) que suelen
estar presentes y cuando no están presentes, están reemplazadas por aminoácidos conservadores, es decir,
propiedades semejantes a la prolina que reemplazan, pero que no resultan tan críticas en este caso, porque se
permite el reemplazo por aminoácidos conservadores. En otros casos, podemos ver en la estructura de la alfa
hélice, por ejemplo, acá (C en región morado) que hay muchas citocinas alineadas, acá hay un triptófano
alineado que tiene propiedades conservadoras con las citeínas, también en este sector morado encontramos
una buena cantidad de valinas (V), salvo una leucina con propiedades conservadoras con respecto a la valina. El
resto puede no presentar alineaciones tan marcadas como las que acabamos de señalar, pero si, aunque no
muestren la misma sucesión de aminoácidos, si podemos decir que las propiedades del aminoácido que lo
reemplaza son similares al reemplazado.

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 Este gráfico es muy importante porque nos
permite ilustrar el mecanismo de acción de
nuestro receptor nicotínico.

Aquí es como que hubiéramos tomado el

receptor nicotínico en su vista latera, y
hubiéramos cortado por la mitad el receptor, y
sacado la parte anterior (la que va hacia
nosotros) y estuviéramos viendo hacia la parte
posterior, por lo tanto, esto es interno al
receptor (parte central), su parte externa estaría
por fuera y el resto retirado.

Podemos ver fundamentalmente dos

subunidades del receptor, aunque en el fondo
en gris más claro se ven dos subunidades más.
Mostramos sólo 2, una en color gris y negro (a la
izquierda) y una en color rojo (a la derecha) para
ilustrar el mecanismo de acción. Este canal iónico está normalmente cerrado. Cuando está cerrado, el poro del
canal iónico a la altura de la leucina (que marcamos recién en verde-L) es de 3 Armstrong. El diámetro del sodio,
(el ion que permite sus pasajes de receptor, el catión sodio), es un ion alrededor de 106 -116 pico metros, que
significa que es más grande que los tres Armstrong que quedan disponibles para pasar, por lo tanto, el canal se
encuentra cerrado, y el ion no puede penetrar. Normalmente, el ligando endógeno es la acetilcolina, pero
cuando estamos estudiando el receptor, podemos utilizar en lugar acetilcolina, nicotina; de ahí el nombre de
canales “nicotínicos”. La nicotina es la que nos permitió distinguir a los receptores nicotínicos de los
muscarínicos, ya que los nicotínicos ligan nicotina, y los muscarínicos ligan muscarina. La nicotina se une al sitio
de unión de la acetilcolina, y al unirse producen un cambio conformacional, el cual produce un desplazamiento
de esto que está representado en esferas, que es una cadena de hidratos de carbono, es decir, hace que la
cadena hidrocarbonada baje, y al bajarla, llegamos a esto (Hinge), que es la bisagra. Se denomina así, ya que es
el punto a partir del cual la cadena hidrocarbonada empuja y hace que este sector y se desplace y gire alrededor
de sí mismo en sentido opuesto a del que se encuentra, exactamente en el otro lado, en la otra subunidad. Cada
subunidad tiene un “Hinge” o Bisagra, y giran en sentido opuesto una a la otra, en sentido antihorario, al girar
en sentido opuesto, hacen que lo que originalmente tenía 3 armstrong de diámetro, a nivel de nuestra leucina
en color verde en la molécula alineada, pase a tener 9.7 armstrong, llegado a ese punto, las moléculas de sodio
(alrededor de 110 picometros) que ya no tiene dificultades en pasar, es bastante más chica que el 9 armstrong,
y por lo tanto, pasa libremente a través del canal iónico, para generar la cascada de reacciones que va a llevar a
regenerar el potencial de acción que previamente la terminal presináptica tradujo de modo tal que el potencial
de acción presináptico permitió la apertura
de un canal de calcio, el ingreso de calcio la
fusión de membrana de la vesícula sináptica
con la acetilcolina en la membrana
plasmática sináptica, el volcado de
acetilcolina neurotransmisor al espacio
sináptico, la unión de la acetilcolina aquí
representado (Nicotine binding site) por el
sitio de unión de la nicotina a la molécula, el
desplazamiento de la cadena hidrocarbonado
en movimiento de la bisagra en sentido
opuesto y la apertura del poro para el
ingreso del ion.

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En este gráfico, recordamos que el canal nicotínico tiene 5 subunidades. Son 2 alfa, una Beta, una Gama y una
Delta. Para que este receptor se active, se requiere la unión del polo menos, una molécula de acetilcolina a una
subunidad alfa, y otra unión de acetilcolina a la restante de subunidad alfa, por lo tanto, se requieren dos
unidades de acetilcolina para activar un receptor nicotínico.

En este gráfico, podemos visualizar morfológicamente un estudio

de microscopía electrónica de transmisión. Podemos observar la
terminal sináptica (“la viborita”), o sea esto es la presinapsis de la
neurona motora que libera vesículas de acetilcolina al espacio
sináptico, para que esta molécula de acetilcolina se una a los
receptores colinérgicos de tipo nicotínico que se encuentran en
íntima vinculación con la terminal sináptica. Además, estos
receptores nicotínicos, además de unirse a la acetilcolina liberada
en la terminal sináptica, están densamente poblado regiones
polarizadas de la célula en el sentido de que no todas las
miofibrillas tienen lugares para que haya receptores sinápticos a los que unirse. Una célula musculoesquelética
adulta tiene regiones determinadas en la que hay un gran enriquecimiento de estos receptores nicotínicos,
estando el resto de la célula estriado-esquelética libre de ellos.

Lo que podemos ver en color más oscuro nos está señalando dónde se encuentran los receptores colinérgicos
de tipo nicotínicos. El cuadradito de arriba a la derecha nos muestra una toxina; se recordamos la
Bungarotoxina, que es una toxina del veneno de las cobras, tiene la propiedad de unirse a los receptores
nicotínicos para producir la parálisis del receptor, es un segmento proteico polipeptídico.

Si colocamos este polipéptido, sencillamente no veríamos; se produciría la unión con los receptores nicotínicos
existentes, pero no los podríamos ver porque no hay nada que lo revele.

En esta técnica de microscopía electrónica de transmisión, en la unión neuromuscular de rata, se conjuga la alfa
Bungarotoxina con peroxidasa, la cual es una enzima del rabanito picante que conjugada con la Bungarotoxina
queda unida y posteriormente es revelada colocándole un sustrato sobre el que actúa la peroxidasa
produciendo un precipitado de color oscuro y que nos permite decir, que ahí está el Bungarotoxina (si la
Bungarotoxina está unida al receptor nicotínico,
evidentemente estos son los sitios de los otros receptores
nicotínicos en estrecha vinculación con la terminal
sináptica).

Una vez estimulados los receptores nicotínicos, la técnica

que se utiliza es denominada “Patch- Clamp”, es una
técnica de electrofisiología, en el que se colocan y
estimuladores y registradores muy pequeños en la
membrana celular y en su interior, y uno puede, tras la aplicación de un estímulo, determinar cuál es la amplitud
o altura de ese estímulo en pico amperes. En el caso del receptor nicotínico maduro, 10 pico amperes, y la
duración de la apertura 5 milisegundos. Esto se hace en células de cultivo cuales, justamente en las 293 HEK
(célula embrionaria de riñón humano) de las cuales ellas ya están muy bien caracterizadas y se utilizan de rutina.

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Esto se da en el funcionamiento del receptor de acetilcolina en nicotínico en condiciones estándar, cuando el
receptor es maduro, es decir, posfetal, producido en el nacimiento. Durante toda la vida fetal, el recién nacido
no expresas receptores nicotínicos maduros, sino fetales o inmaduros. Sólo cuando se produce el nacimiento, se
produce la señal de que se pase de expresar el receptor embrionario al receptor maduro con estas
características. Esto es importante, porque no sólo tiene una determinada amplitud que permite la apertura del
canal, sino una duración, que permite que el canal esté abierto por el tiempo justo que se requiere para que
ingrese sodio, pero al mismo tiempo que ingrese sodio, puede salir potasio, que no salga potasio en cantidad tal
que se encuentre el potasio circulante en sangre en niveles que puedan ser eventualmente peligrosos a nivel
cardíaco y eventualmente llegar al extremo de producir un paro cardíaco en diástole.

Cuando queremos vincular condiciones patológicas

que alteren la expresión del receptor colinérgico
nicotínico maduro, debemos hacer referencia a varias
condiciones: defectos de la motoneurona superior e
inferior; denervación química prolongada, por
ejemplo por el uso de relajantes musculares,
magnesio, las toxinas de diferentes clostridiums,
como por ejemplo el del botulismo; trauma
musculares directos, tumores o inflamaciones
regionales; traumas a nivel temperatura/térmicos;
por desuso o atrofia; infecciones severas.

De hecho, también en la esquizofrenia catatónica, que es un subtipo de esquizofrenia en la que el paciente

perfectamente consciente permanece absolutamente inmóvil y no ingiere alimentos por días o semanas,
poniendo en riesgo su vida. En este tipo de esquizofrenia catatónica, es una indicación para aplicar la terapia
denominada de electroshock o electroconvulsiva (se denominaba antes erróneamente). Actualmente, este tipo
de terapia prepara al paciente previamente con un benzodiacepina (BDZ), por ejemplo, diazepam inyectable,
para que el paciente llegue menos ansioso, ya que el benzodiacepina es ansiolítica; con el aumento del número
de aplicación de terapias de electroshock, normalmente, el benzodiacepina deja de administrarse porque el
paciente ve que el procedimiento no implica ningún riesgo, ni lo teme.

Al momento de estar en un ámbito semi quirúrgico, enfermería limpia la camilla y el paciente está rodeado del
psiquiatra que prescribe y va a aplicar el electroshock, un médico clínico general con experiencia en cardiología,
un cardiólogo o un anestesista, con un paciente que está recibiendo un suero, una solución salina para tener
una vía preparada para administrar los medicamentos, el paciente es rápidamente anestesiado con Propofol, el
cual es el principal anestésico endovenoso, utilizado hoy en día. Produce una anestesia endovenosa en muy
poco tiempo, haciendo contar al paciente de 10 hacia abajo, en forma descendente. En el momento en que está
dormido inmediatamente se aplica succinilcolina. La succinilcolina es un bloqueante neuromuscular de tipo
despolarizante. Su mecanismo de acción es completamente diferente al de los bloqueantes neuromusculares no
despolarizantes derivados del curare.

El Propofol actúa de inmediato. La Benzodiacepina es de media hora antes. La succinilcolina, una vez el paciente
anestesiado (si no lo anestesiamos, al aplicar succinilcolina produce parálisis músculo esquelética, incluido la
respiratoria y el paciente percibiría si está consciente, una sensación de muerte inminente, por lo tanto, el
bloqueante neuromuscular siempre es posterior a la aplicación del anestésico endovenoso Propofol) comienza
su acción a los 1-2 minuto, produciendo ligeras fasciculaciones, las cuales a veces se notan y a veces no, y en
todo caso, en un momento dado pasados tres minutos de la aplicación de la succinilcolina, el paciente está
completamente anestesiado, con lo cual se aplica el electroshock por un milisegundo aproximadamente y tras la
aplicación del electroshock se hace respiración asistida con una máscara y una bolsa, por aproximadamente lo
que es la vida media de las succinilcolina, que es alrededor de 3.5 a 5 minutos. Si hacemos toda la cuenta de
esto, es posible que desde la aplicación del Propofol y la succinilcolina, + el electroshock que fue de 1
milisegundo y la recuperación de la succinilcolina, es posible que estén pasando unos cinco minutos en todo

9
este procedimiento. En cinco minutos el paciente se despierta rápidamente del Propofol, de hecho, con una
sensación de ligera euforia (el Propofol, tiene efectos adversos reportados- ningún fármaco es inocente), pero si
todo va bien, el Propofol deja una sensación de agrado. No hay ninguna sensación de dolor porque cuando se
aplicó el electroshock estando el paciente bloqueado neuromuscularmente, la aplicación del electroshock se
tradujo literalmente, en una palabra, que es lo que percibimos nosotros desde el exterior cuando al paciente se
le aplica el electroshock, no vemos nada, por lo tanto, en menos de 5 minutos el paciente se ha recuperado, sin
haber sufrido nada, no manifiestan ni molestias, ni dolores.

La terapia electroshock que se utilizaba anteriormente, se reserva para los siguientes casos únicamente:

- Primer brote esquizofrénico (hace que el brote dure muchísimo menos y disminuye la probabilidad de
un nuevo brote).
- Depresiones con suicidio inminente
- Esquizofrenias catatónicas

Volviendo al último gráfico, nos quedamos con la Atrofia por desuso. Por ejemplo, el hecho de que, por una
fractura en la muñeca, deban realizar las inmovilizaciones correspondientes, vía un molde de yeso o un tutor y
que queden con 2 meses el segmento inmovilizado, ya en ese caso tenemos atrofia por desuso y cambia la
expresión del tipo de receptor nicotínico de acetilcolina. Aunque el paciente lleve 2 meses con yeso o un tutor,
en realidad se requieren 24 horas exclusivamente para que ya se comiencen a manifestar problemas con la
expresión de los receptores nicotínicos por desuso, lo que se va a profundizar a lo largo de la semana, es que
aumentará la magnitud desde el cambio que se va a producir, pero ya con 24 horas se manifiestan cambios
importantísimos a ese nivel.

En la parte de arriba tenemos los receptores nicotínicos maduros con sus unidades alfa 2 y se requieren dos
moléculas de acetilcolina para activarlos; beta, delta y
épsilon, y podemos ver el tipo de apertura del canal
que hace, amplitud y duración.

En la parte de abajo tenemos los receptores inmaduros,

embrionarios, denervados. Estos son los receptores de
la denervación, hacen un retroceso a aquel cambio que
se produjo de la vida fetal a la vida adulta y en la zona
de la musculatura e inmovilizada, revierten a la forma
de embrionaria con esta subunidad que cambia la
Épsilon por una subunidad gamma. Este simple cambio
lleva no tanto a cambios en la amplitud, pero sí en la
duración de las aperturas, que se hacen larguísimas.
Esto altera a los anestesistas porque cuanto más
tiempo permanezca abierto, no sólo va a entrar más
sodio, pero va a salir más potasio y el riesgo del paro
cardíaco o de la arritmia severa diástole, por este
aumento del potasio, se hace mucho mayor. Además
de que hay un switch a esta expresión de receptores
inmaduros, durante el desuso del segmento
muscular por la factura, por ejemplo, se expresan en
la célula muscular, receptores que jamás se expresan
si no es el sistema nervioso central, pero ahora lo
hacen en la célula el músculo esquelético de todo el segmento inmovilizado. Se denominan los receptores de
acetilcolina alfa 7. Están constituidos exclusivamente por subunidades alfa, es decir, que requeríamos 2
moléculas de acetilcolina para estimular un receptor colinérgico estando estándar, pero ahora tenemos
subunidades alfa en abundancia en el receptor para que se produzca una super estimulación y por lo tanto, una
super apertura de canales nicotínicos, que es dosis dependiente, de hecho, podemos observar el tiempo en
10
segundos, y la despolarización en mini volts, dosis dependiente, porque es diferente a la respuesta de apertura
cuando aplicamos el estimulante colina cuando hemos administrado 10 milimoles, a cuando hemos
administrado 30 milimoles. Este receptor responde diferencialmente si aplicamos concentraciones crecientes,
cuantos mayores sean, más responde, más tiempo permanece abierto, que, sumado a la expresión de receptor
inmaduro, conduce a lo siguiente…

En la parte de arriba tenemos una célula de músculo

cardíaco esquelético madura o inervado. Podemos
observar moléculas de acetilcolina, las miofibrillas y los
receptores nicotínicos de acetilcolina expresados en su
forma madura, excluyendo a los inmaduros o
embrionarios y a los alfa 7 y perfectamente polarizados en
una región de la célula, no en todas las células,
cumpliendo su función normal.

En la parte de abajo tenemos una célula denervada.

Tenemos expresión de receptores inmaduros en cantidad,
pero aparte, tenemos expresión de los receptores alfa 7
que nunca se expresan fuera del sistema nervioso central,
pero aparte de todo ello, se ha perdido la polarización.
Esto de que los receptores estén en un segmento bien localizado de las miofibrillas del músculo esquelético,
están distribuidas a todo lo largo y a lo ancho, en gran cantidad, aumentando la salida de potasio en cantidades
alarmantes y llevando a la posibilidad de una arritmia y al extremo de un paro cardíaco en diástole, a niveles que
no son aceptables. Esto se les ocurrió a varios anestesistas qué estaban operando o participando de la cirugía en
un paciente por cualquier otro motivo, por ejemplo, un paciente que tenía una gran inmovilización por una
fractura de cadera y estaba siendo operado por otro lado, de una apendicitis aguda y de pronto el paciente
respondía a la succinilcolina que el anestesista había utilizado toda su vida, produciendo un paro cardíaco a la
mitad de la cirugía; no significaba necesariamente la muerte del paciente por la pronta acción del anestesista
que ventilaba y revertía la situación, pero se preguntaba por qué había ocurrido. Cuando la inmovilización cesa
cuando le sacan el yeso, todo esto revierte en cuestión de horas, vuelve la polarización, dejan de expresarse los
receptores embrionarios, dejan de expresarse los receptores alfa 7, se expresan receptores maduros que
polarizan en una región de la membrana y todo vuelve a la normalidad.

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