PSICOFARMACOLOGÍA: ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS

1. Generalidades.
2. Fármacos
3. Consideraciones finales.

GABA es el neurotransmisor más importante vinculados a los sistemas inhibitorios del SNC.

¿Qué es la ansiedad? Sensación displacentera, temor anticipatorio de algo que puede eventualmente ocurrir o no. De
orden generalizado. Dominado por lo psicológico, y no de lo físico. Cuando hay predominio de lo físico (sensación
subjetiva de falta de aire, taquicardia, presión precordial, etc.) es ANGUSTIA.

Existe un temor anticipatorio que es normal, por ej., el temor anticipatorio frente a la inminencia de un examen. La
ansiedad cuando domina la vida del individuo, es predominante, se convierte en patológica.

TIPOS DE ANSIEDAD (Simplificado):

1. Ansiedad aguda o crónica (sin trastorno psicopatológico)

2. Generalizada: Todo el día, dominante.
3. Ataque de pánico: Individuo en una situación determinada y sin desencadenante previo los domina la
sensación de muerte inminente.
4. TOC (obsesión-compulsión): Empiezan a hacer rituales. Se lavan las manos 5 veces antes de salir del baño.
Dominan la vida del individuo.
5. SEPT (estrés postraumático): Personas que vivieron en la guerra, la mujer sometida a violación, resulta un
evento tan traumático que la persona comienza a desarrollar ansiedad y eventualmente depresión.

MEDIDAS DE ANSIEDAD:

A) Un aparato de madera llamado test elevado en cruz, para animales preferentemente roedores que se colocan en el
centro del aparato, en un lugar débilmente iluminado y silencioso. Y luego de dejarlo se toman diversas medidas, por
ej., cuando tiempo permanece el animal en los brazos cerrados del equipo, cuanto tiempo en el brazo abierto, en el
brazo abierto cuantas veces llega al final del brazo abierto. ¿Por qué mide la ansiedad? Resulta conflictivo para el
animal, ya que lo lleva a la inmovilidad, cuando de pronto vence a la fuerza a la inmovilidad dependiendo si está más o
menos ansioso, se desplazará a los brazos cerrados que le ofrecen más seguridad. Y si tienen menos ansiedad
recorrerán con más libertad todos los brazos. Cuantas más veces llegan al extremo, más tranquilidad demuestran.

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B) Representa la acción de ansiolítico, la droga tipo del grupo, denominado diazepam (benzodiacepina). En las abscisas
la dosis creciente de diazepam administrado vs el tiempo que el animal emplea en el brazo abierto. A mayor tiempo en
el espacio abierto, menos ansioso está.

C) En el caso de los seres humanos se puede evaluar de distintos modos. Exposición del sujeto a respirar aire y sujetos
del grupo experimental expuesto a respirar CO2 en una concentración de 7,5%. El respirar CO2 en corto lapso de
tiempo, lleva a que el sujeto desarrolle este temor anticipatorio, esta ansiedad. Se muestra evaluado por la EVA (escala
visual análoga). Se le pide que señalen en la escala de colores que tan ansioso está.

D) Aún más demandante, ya que es cuantitativo y actúa sobre la medición del cortisol circulante. En sujeto controles
hay una cantidad de cortisol basal esperable. En cuanto a los sujetos expuestos al 7,5% CO2 la cantidad de cortisol se
eleva de una forma significativa.

FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS:

1. Benzodiacepinas: Más utilizado. Son el 2do grupo de fármacos utilizados en el planeta.

2. Buspirona.
3. Antidepresivos: Utilizados en ataque pánico. Suelen ser muy efectivos.
4. Antiepilépticos.
5. Neuroepilépticos: Medicamentos muy utilizados en el tratamiento de cuadro de excitación psicomotriz
moderados o graves. Para el tratamiento de la ansiedad se los utiliza en conjunto con las benzodiacepinas con
neurolépticos a bajas dosis.
6. Antagonistas beta. Ej.: Propanolol. Se lo utiliza cuando hay un predominio de signos y síntomas orgánicos, en
un cuadro más angustioso.

USO MASIVO DE LAS BENZODIAZEPINAS:

¿Por qué se usan masivamente?

Las benzodiazepinas son relativamente seguras, debido a que su dosis letal es más de 1.000 veces superiores a la
dosis terapéutica típica. Es decir, los benzodiacepinas tienen un índice terapéutico muchísimo mayor que la morfina,
clorpromazina, fenobarbital, etc., por eso se recomiendan.

¿Cuando hablamos de benzodiacepinas sobre que receptores estamos hablando?

GABA subtipo A. El neurotransmisor endógeno es GABA, el receptor endógeno GABA subtipo A. Podemos caracterizar
a este receptor como un canal de cloro. Hay 2 sitios de unión de benzodiacepinas.

El canal de cloro está permanentemente cerrado. El ligando endógeno es GABA. Sin embargo, existen varios sitios de
reconocimiento de ligando que no son endógenos, por ejemplo, benzodiacepinas, también flumazeni, penicilina, etc.

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CANALES DE CLORO GABAa:

La acción de benzodiacepina se interpreta fundamentalmente por lo que son receptores GABAa postsinápticos
inhibitorios. Recordar que el sistema GABAérgico es el principal sistema inhibitorio de nuestro SNC, así como el
glutamatérgico es el principal sistema estimulatorio de nuestro SNC.

GABA es un derivado decarboxilado de glutamato, esto es, el principal neurotransmisor excitatorio glutamato a través
del glutamato decarboxilasa (GAD) pierde un grupo carboxilo y se transforma en GABA, principal neurotransmisor
inhibitorio. Existen receptores GABA sinápticos y otros extrasinápticos. Acción tónica es a lo que se vinculan los
receptores extrasinápticos de GABA (suerte de tono basal de tipo inhibitorio). Sin embargo, la acción aguda, es sobre
los receptores postsinápticos, estas corrientes negativas rápidas que se dan en respuesta al mecanismo de acción de
GABA sobre el receptor ionotrópico GABAa.

Decimos GABAa para distinguirlos del GABAb (baclofén-miorrelajante del SNC que actúa sobre los receptores GABAb).
Estos receptores GABAb en lugar de ser receptores ionotrópicos son receptores metabotrópicos (serpentino de 7
dominos transmembrana, con un extremo amino-terminal hacia extracelular y un carboxilo-terminal hacia intracelular)
vinculados a proteína G.

En este sentido los neurotransmisores inhibitorios GABA pueden tener efectos directos a través del receptor GABAa.
Al unirse dos moléculas del neurotransmisor, el canal ionotrópico de cloro normalmente cerrado, se abre, y el cloro en
mayor concentración en el exterior por gradiente de concentración ingresa, teniendo carga negativa hace más
electronegativo el interior de la neurona, hiperpolarizandola y disminuyendo la probabilidad que se genere un
potencial de acción. Esto relacionado a los benzodiacepinas.

Como efecto indirecto: Bloquear canales de Calcio o abrir vía subunidad alfa de proteína G canales de Potasio, que, al
salir, teniendo carga positiva dejan el interior de la célula más electronegativa y por lo tanto hiperpolarizandola y
disminuyendo la probabilidad de generar potenciales de acción. Este ámbito más ligado al baclofeno (Miorrelajante
de acción periférica).

Los benzodiacepinas fueron descubiertas por casualidad en el marco de otros estudios. La primera de ellas fue el
Clordiazepóxido. Algo importante de los benzodiacepinas es que todas tienen la misma estructura química con ligeras
variaciones.

Es frecuente que en esta posición se encuentre un elemento halogenado (cloro, fluor, bromo, yodo, etc). En los
benzodiacepinas es frecuente el cloro preferentemente. La inexistencia de Cloro en este sitio en los benzodiacepinas
anula sus efectos completamente. La benzodiacepina típica tiene efectos claros:

- Ansiolíticos
- Hipnóforos (inducen el sueño cuando la causa del insomnio es la ansiedad)
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 - Miorrelajantes
- Anticonvulsivantes
- Amnésicos: Resulta una propiedad NO deseable.

ZOLPIDEM, es un análogo de benzodiacepinas, presenta acciones puramente hipnóticas (induce el sueño) sin ninguno
de las otras propiedades de las benzodiacepinas.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS BENZODIAZEPINAS:

Receptor del canal de cloro en el SNC, en ausencia de ligando se encuentra cerrado. El Cloro es rechazado, cuando
GABA se une al sitio de reconocimiento el canal de Cloro se abre, ingresando el cloro por gradiente de concentración.
¿Qué hacen las BDZ? Modular alostéricamente (a distancia) la acción de GABA en el sentido de aumentar o permitir un
mayor ingreso de Cloro al interior de la neurona y por lo tanto que la hiperpolarización sea mucho más marcada. Las
BDZ no podrían realizar su efecto de no estar GABA a su vez ligado al receptor. Es importante recordar que no
mantienen el canal abierto por más tiempo, sino que aumentan el número de veces que el canal se abre.

ALGUNAS DE LAS BDZ Y SUS PROPIEDADES:

DROGA VIDA MEDIA COMPUESTO O VIDA MEDIA DURACIÓN USOS PRINCIPALES

DEL METABOLITO DEL PROMEDIO
COMPUEST ACTIVO METABOLITO DE LA
O ORIGINAL ACTIVO ACCIÓN
Midazolam 2-4 Derivados 2 Ultracorta Hipnótico (ideal)
hidroxilados Endovenosamente:
Anestésico para
procedimientos
cortos.
Zolpidem 2 No - Ultracorta Hipnótico (en
cuadros crónicos)
Lorazepam 8-12 No - Corta (12- Ansiolítico
Oxazepam 18hs) Hipnóticos.
Tenazepam
Lormetazepam
Alprazolam 6-12 Derivados 6 Media Ansiolítico
hidroxilados Antidepresivo
Nitrazepam 16-40 No - Media Ansiolítico.
Diazepam 20-40 Nordazepam 60 Larga (24- Ansiolítico.
Clodiazepóxido 48 hs) Relajante muscular.
Anticonvulsivo
(inyectable
endovenoso)
Flurazepam 1 60 Larga Ansiolítico.
Clonazepam 50 No - Larga Anticonvulsivo
Ansiolítico.

Una forma de clasificar a las BDZ es según su vida media en

ultracorta, corta, media y larga duración.

ALGUNAS VIAS METABÓLICAS DE BDZ:

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El clordiazepóxido dio lugar a 4 metabolitos previo a la eliminación por conjugación glucoronica en el hígado.

La mayoría de las BDZ son los metabolitos del clordiazepóxido.

FLUMAZENIL: se puede ver que la molécula es similar a las BDZ, pero en el sitio en el que todas las BDZ tienen cloro
como halógeno responsable de que tengan acción ansiolítica, Miorrelajante y anticonvulsivante, el flumazenil tiene
flúor como halógeno en lugar de cloro. Esto representa que el flumazenil es un antagonista (o agonista parcial) de BDZ
cuando tenemos sobredosis de BDZ.

Cuando se mezclan BDZ con alcohol es posible

que produzca un compromiso respiratorio. Se
utiliza flumazenil inyectable, endovenoso, en
dosis cuidadosamente tituladas de modo tal de
actuar de antagonista de BDZ para tratar de
sacar al paciente de este cuadro de depresión
generalizada potenciada por la mezcla de BDZ y
alcohol.

Usar flumazenil fuera del contexto mencionado

puede causar convulsiones.

VENTAJAS:

BENZODIAZEPINAS

Clonazepam y clorazepato: en el tratamiento crónico de las convulsiones.

Fluorazepam: Cuando se discontinua el tratamiento NO produce un efecto rebote (el pcte que fue tratado por
insomnio confluorazepam, cuando se suspende el insomnio original no vuelve a presentarse en una magnitud similar a
la original o incluso mayor) ya que son drogas que se eliminan lentamente.

Alprazolam: Fármaco utilizado en las primeras 3 semanas de ataque de pánico.

Lorazepam/oxazepam: NO requiere metabolismo de fase 1 por lo que puede ser adecuado a pacientes con problemas
hepáticos.

OTROS AGENTES

Buspirona

Zolpidem: Mérito de mostrar escasos signos de abstinencia cuando se los suspende, mínimos signos de efecto rebote
en el tratamiento del insomnio cuando se los suspende y no mostrar tolerancia o muy poca con su utilización
prolongada.

BARBITURICOS:

 Tiopental sódico: se utiliza parenteralmente como inducción de anestesia general o como anestésico único para
procedimientos quirúrgicos cortos. Hoy ha sido reemplazado por el Propofol porque carece de efectos no deseado
cuando el paciente se despierta de la anestesia.
 Fenobarbital: Se sigue utilizando como droga de primera elección en la epilepsia de tipo gran mal. Es un inductor
enzimático, en lugar de aumentar el número de aperturas del canal del cloro, aumenta el tiempo en que el canal
está abierto.

DESVENTAJAS:

BENZODIAZEPINAS:
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 - No es frecuente, pero pueden provocar trastornos motores e intelectuales. Lo que si se produce con mucha
frecuencia es una disminución de la capacidad refleja de un individuo, y este no está al tanto de ello.
- Todas las BDZ tienen el potencial dependígeno, de producir dependencia tanto física (evitar la aparición de
efectos del sd. De abstinencia como irritabilidad, insomnio, dolor de cabeza) como psíquica (necesidad de
obtener el efecto deseado).
- Las BDZ producen asma.
- Además, hay tolerancia de las BDZ, es decir, la necesidad de aumentar la dosis para producir un mismo efecto.
Debido a su gran índice terapéutico, esta tolerancia no resulta tan peligrosa como es el caso de laos barbitúricos.
- Su retiro conduce frecuentemente a sd. De abstinencia y a la producción de insomnio.

OTROS AGENTES:

Zolpidem: No tiene efecto anticonvulsionante ni propiedades miorrelajantes.

BARBITÚRICO:

Inducción enzimática, dependencia física, severos problemas de abstinencia cuando se lo retira de forma abrupta.

ANSIOLÍTICOS PARA GENERALISTAS: NUNCA ABORDAR PSICOPATOLOGÍA.

Usar BDZ (conocer a fondo 1-2 de ellas, pero esas conocerlas muy bien)

1. Por el menor tiempo posible. Considerarlas que son una ayuda, no un tratamiento único. Por el menor tiempo
ya que producen:
a. Tolerancia
b. Dependencia
2. Titular la dosis adecuada. No hay dosis única para un paciente tipo.
3. Retirar progresivamente. Si no se sufre un sd. De abstinencia (insomnio, irritabilidad, cefalea) y un efecto
rebote (insomnio mayor al original).
4. Controlar con frecuencia: Como está resultando el tratamiento, si se puede disminuir la dosis, si hay que
cambiar la BDZ porque no hace el efecto deseado.
5. Derivar eficientemente, cuando las cosas no funcionan.

Considerar la calidad global de la relación médico paciente. Usar métodos alternativos, como por ejemplo recomendar
la actividad física, no consumir alcohol en exceso en la noche, reducir la cantidad de la luz antes de ir a dormir, etc.