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SNC- Regeneración y receptores

Hoy pasaremos tres cosas. Terminaremos de ver sistema nervioso


central ya que falta ver algunas cosas de las células gliales,
hablaremos luego de regeneración axonal y finalmente de receptores
sensoriales con los casos más típicos de éstos.

D2 OLIGODENDROCITOS: FORMACION DE MIELINA EN EL SNC

Habíamos terminado de ver la barrera hematoencefálica y cómo los


astrocitos son parte o están formando la barrera hematoencefálica.
Quiero dejar claro que hay controversia con este tema ya que hay
diferentes proposiciones e hipótesis. La idea que tienen que tener
clara es pensar en el proceso. Hay una barrera, entonces cualquier
cosa que esté de cierta forma regulando el paso de metabolitos o de
cualquier sustancia o molécula entre un compartimento y otro está
actuando como barrera. Los astrocitos están haciendo eso, entonces
desde un punto de vista operacional podemos decir que los astrocitos
forman parte de la barrera hematoencefálica.

Ahora, yo les había hablado que en el SNC la célula que formaba la


vaina de mielina era otra distinta a la célula de Schwann y estos son
los oligodendrocitos. Estos, entonces tienen una función análoga a la
de las células de Schwann pero en el SNC. En el esquema se pueden
dar cuenta de que hay una diferencia muy clara entre la forma de
hacer la mielina en el oligodendrocito comparado con la célula de
Schwann y es que el oligodendrocito forma más de una vaina de
mielina. Aquí se ve como dos extensiones del oligodendrocito (puede
tener más) van a formar dos segmentos de la vaina de mielina que en
este caso están en el mismo axón pero podrían ser axones distintos.
La estructura de la mielina y la forma de ella es muy parecida en
ambas células, hay unos pequeños cambios moleculares de proteínas
que son distintas, pero básicamente es un enrollamiento de la
membrana plasmática que luego se elimina todo el citoplasma y
podemos ver una estructura compacta de membrana enriquecida en
lípidos.

Aquí tenemos una imagen (a la derecha) de un oligodendrocito en el


sistema nervioso central expresando la proteína con el color verde
GFP Y malignizando varios axones. En el SNC incluso cuando hay una
mezcla de estructuras siempre hay una orientación, un eje mayor,
que en este caso los haces están orientados horizontalmente. En
este caso es claro que el oligodendrocito va a formar dos extensiones.

D3 FIBRAS MIELINICAS EN EL SCN

Aquí vemos una microscopia electrónica de transmisión, donde


tenemos el núcleo de un oligodendrocito y una prolongación de él
formando una vaina de mielina alrededor de un axón y otra
prolongación formando la vaina de mielina de otro segmento axonal.
Los puntitos negros, recuerden, son las mitocondrias, los puntitos
más chicos son los microtúbulos y los más pequeños son los
neurofilamentos. Vemos varios axones mielinizados y otros no
mielinizados, aunque no sabemos si todos son axones, también
podrían ser dendritas.

D4 ESTRUCTURA DE LA MIELINA (SNP V/S SNC)

El largo de los segmentos mielínicos es distinto a las células de


Schwann, porque ellas tienden a formar vainas de mielina de una
célula única mucho más largas que los segmentos que forma un
oligodendrocito. Pero cuando uno sumo los segmentos de un
oligodendrocito hacen más o menos el tamaño de la mielina de una
célula de Schwann. Lo importante es que se está investigando la
capacidad de una célula para formar mielina, que es una estructura
macro de aproximadamente un o un milímetro y medio, cosa que si
uno la desenrolla la podría ver. Entonces de cierta forma hay un límite
en la cantidad de mielina que puede formar una glía que tanto el
oligodendrocito como la célula de Schwann lo tiene.

Ahora, hay diferencias entre la mielina del SNC y el SNP y una de las
más importantes es la proteína que va a formar la posición
extracelular. Es la proteína que está uniendo las caras extracelulares.
Recuerden que en el SNP esta proteína era la “0”, que tenía estos
segmentos extracelulares con ¿?, que se juntaban con otro segmento
extracelular opuesto, conformación que se llama “trans”, en “cis”
sería en el mismo plano de la membrana, “Trans” es en dos
membranas opuestas. Ahora, en el SNC la proteína está dada por la
proteína PLP (Proteolipid Protein) y ésta también tiene sus dos
segmentos transmembrana y tiene en la cara extracelular estos
segmentos hidrofóbicos Si tiene tanto su R como su C terminal en la
cara extracelular y estos segmentos hidrofóbicos se piensa que se
están asociando con segmentos de la PLP que está en la otra cara (en
trans también) y vemos que está uniendo entonces las dos
membranas, por esto la función en análoga. Vemos entonces que
esta diferencia es bastante importante aparte de las morfológicas que
ya comenté, la de cantidades de segmentos de mielina y la ubicación.

¿Influye en la velocidad si la mielina es de un oligodendrocito o si es de una célula


de Schwann?
Si. Hay varios factores complejos que hacen variar la velocidad de un impulso: uno
sería el diámetro axonal (por propiedad de cable, con área mayor puede conducir
más rápido), el grosor de la mielina, también influye la unión entre la glía y el
axón, y también la distancia intermodal. Entonces, en teoría si todos los otros
parámetros se mantuvieran constantes la velocidad de conducción en el SNC sería
un poco más lenta porque la distancia inter nodal es menor.

D5 FIBRAS NERVIOSAS MIELINICAS EN EL SNC: RELACION CON


OLIGODENDROCITO Y ASTOCITO

Aquí hay cortes longitudinales de fibras mielínicas en el SNC, y


podemos ver la mielina y sus bolsillos citoplasmáticos de la glía, igual
que en la célula de Schwann, pero aquí lo que importa es la unión
axo-glial, una unión bien estrecha entre la célula glial y el axón que
está a los lados del nodo de Ranvier, entonces cuando vemos esto
sabemos que hay un nodo de Ranvier cerca.
En nodo de Ranvier, en este corte un poco más oblicuo, las
prolongaciones de los astrocitos van a estar cubriendo, entonces
todas estas prolongaciones que se ven aquí sobre el nodo son
prolongaciones de los astrocitos. Recuerden que en el SNP l célula de
Schwann era la que cubría esta región, que es muy importante por los
canales de sodio activados por voltaje, y ahí es donde se produce la
activación del potencial de acción. Por lo tanto la constitución iónica
de esta región es muy importante para que se produzca una
regeneración, un cambio iónico rápido. Por eso los nodos tanto en el
SNC como en el SNP están cubiertos por una célula que de cierta
forma regula la composición iónica del sector.

D6 CELULAS DE MICROGLIA

Las células de la microglía son derivados de los monocitos de la


sangre. Aquí vemos un esquema de la célula: Son células pequeñas,
residentes en el SNC, con núcleos alargados y con varias
prolongaciones. Tienen por lo tanto lisosomas y ¿complejos celulares?
Estas células de microglía van a presentar receptores propios de las
células transportadoras de antígenos, como la ACL (antígeno común
leucocitico) y antígenos de histocompatibilidad II, entonces como les
decía al principio de la clase del sistema nervioso estos son como el
sistema inmune propio del SNC. Entonces, estos pasan a través de la
barrera hematoencefálica, son monocitos que vienen de la sangre, y
son el sistema inmune propio del SNC.
Por esto, siempre veremos una población residente de microglía.
Podemos ver esto por un video de un ratón expuesto a GFAP, donde
hacemos una ventana en su cerebro y vemos por un sistema de nano
microscopía.
En el primer video (en la imagen del ppt no se ven los videos)
podemos ver la condición normal, está la microglía con sus
prolongaciones y en un lapso de tiempo uno ve que no pasa nada.
Ahora, en el segundo video podemos ver que al producir un daño con
un láser en el SNC las microglías se activan. Vemos que más que
moverse ellas, van a extender más ramas para cubrir este lugar. Una
de sus funciones es aislar el lugar y luego eliminar lo que quede de
desecho. En el tercer video vemos que hay un vaso sanguíneo,
marcado con rojo, donde también vemos que tratan de sellar esa
región.
Aquí (primera imagen a la izquierda) hay una imagen de microscopía
electrónica (al medio) donde la microglía probablemente ha
terminado justo de fagocitar algún elemento dañado, y aquí (imagen
de la derecha) está la reacción seguramente con los lisosomas que
usó para degradar el material.

D7 REGENERACION DE FIBRA NERVIOSA SECCIODANA EN EL


SNP

Lo que les quiero mostrar son los cambios típicos que ocurren luego
del daño en un axón, que luego permite la regeneración. En el SNP la
regeneración es muy eficiente. Cuando uno tiene daños en nervios
periféricos, si es que no son daños que comprometan largos trozos o
pedazos del nervios, son posibles de reparar y los axones tienden a
hacerlo. En el SNC no es lo mismo, por lo que vamos a ver
regeneración solo en el SNP. Sería un poco fome mostrarles
regeneración en el SNC cuando no ocurre. Bueno no es así, igual hay
regeneración en el SNC pero lo que pasa es que es un poco más
complejo.

Aquí se aplica una perturbación, que es un corte o un daño mecánico


que separa el axón distal del axón proximal, que está conectado al
soma. Entonces, cuando uno produce este tipo de daño, una
separación ya sea física (si uno lo corta con una tijera) o bien
funcional (si uno bloquea el transporte de sustancias de la región
proximal a distal, despolimerizando microtúbulos por ejemplo), lo que
va a ocurrir es que el axón que queda separado funcional o
espacialmente del resto de la neurona, que contiene al soma, va a
degenerar. Existe una maquinaria de degeneración en el axón que
permite este proceso muy rápidamente, en realidad hay un retraso en
que no pasa nada, pero rápidamente luego de un par de horas de ese
retraso el axón degenera. Es un tipo de mecanismo muy parecido al
de la apoptosis, no es lo mismo pero es un mecanismo activo, es
decir que se activa un mecanismo y eso hace que el axón degenere
rápidamente.

Ah! Aquí me faltó algo que sale aquí abajo, la cromatolisis. Cuando
uno hace un daño, se genera una señal de daño que va desde la
región axónica dañada hasta el soma. Lo que ocurre en el soma es
una reacción morfológica que se llama cromatolisis, reacción que se
ha utilizado mucho tiempo para observar neuronas dañadas. Lo que
uno puede ver durante la cromatolisis es: 1) la desaparición de la
sustancia de Nissl, sustancia que constituye el retículo endoplásmico
rugoso. 2) El núcleo se mueve a una región más periférica del soma.
En general el núcleo ocupa una posición central.

Cuando el axón degenera, se señaliza a la célula de Schwann, que


puede estar mielinizando o no, pero que está diferenciada y asociada
al axón, para que esta se desdiferencie. Entonces, la primera
reacción de la glía es desdiferenciarse, es decir que pasa de un
estado de diferenciación terminal, que podía ser mielinizando el axón
o asociándose a axones y no mielinizándolos (dos estadíos de
diferenciación terminal de la célula de Schwann), a uno inmaduro.
Luego la célula desdiferenciada prolifera. Luego la célula de Schwann
comienza a reabsorber su mielina y sintetizar moléculas para la
atracción de macrófagos. Los macrófagos residentes en el nervio son
bien pocos, pero luego del daño para que entren células a eliminar los
restos de mielina y axones, la célula de Schwann produce ciertas
proteínas que hacen que el macrófago entre al nervio y se encargue
de fagocitar estos elementos.

Oigan, la célula de Schwann también fagocita, tienen una función


fagocítica importante. Pero la célula de Schwann también se
desdiferencia y prolifera. Al desdiferenciarse van a dejar de expresar
ciertas proteínas, como por ejemplo, las involucradas en la formación
de la mielina (P) y por lo tanto ya no hay mielina. Dejan de sintetizar
muchas proteínas y comienzan a expresar otras, esto permite que
este microambiente sea muy permisivo para la regeneración.

Normalmente, previo al daño, el axón no extiende ramas. Existe algo


que está inhibiendo la extensión de ramas, y ese algo es la glía.
Entonces la glía tiene una función inhibitoria sobre la extensión de
ramas, si no todos los axones estarían extendiendo ramas
innecesarias, reformando circuitos. Hay entonces una inhibición muy
grande por parte de la glía, en caso de un organismo no perturbado,
que impide que el axón extienda ramas o que se formen nuevas
cosas. Eso está súper regulado. Pero ahora, cuando esta célula glial
se desdiferencia, entra a un estado molecular y estructural permisivo.
La célula de Schwann se va a alinear en este segmento, va a
mantener su lámina basal y va a formar una estructura que se llama
la banda de Bugner. La banda de Bugner son básicamente bandas de
glía que permiten el crecimiento del axón a lo largo de esta célula. El
axón generalmente va a crecer a lo largo de estas bandas.

Esta región de acá, el tip o punta del axón, es lo que se llama el cono
de crecimiento. Esa región es la región más dinámica del axón y tiene
una gran concentración de filamentos de actina. Es un lamelipodio
que va como censando el ambiente. Tiene varias moléculas de
adhesión que se van uniendo tanto a la lámina basal como a
proteínas de la célula de Schwann de la banda de Bugner. Va
siguiendo ese camino.

Luego este axón, o este cono de crecimiento, va a llegar al blanco. El


blanco puede ser una fibra muscular si es que se trata de una
motoneurona, por ejemplo, o a un terminal sensitivo, o a una región
de la dermis, o a cualquier lugar donde esté establecido un contacto
sináptico con una célula sensitiva especializada o bien para formar un
receptor sensitivo. Luego, lo que va a ocurrir es que la célula de
Schwann, que estaba desdiferenciada y permitía la regeneración, se
va a rediferenciar. Entonces, estaba diferenciada normalmente, luego
de que el axón desapareció se desdiferenció, proliferó y creó un
camino permisivo para la regeneración, y luego, cuando el axón
regeneró, va a volver a diferenciarse a su estado terminal. Va a
volver a formar mielina, en caso de axones de gran diámetro que son
mielinizados, o bien se va a asociar a varios axones de menor
diámetro para cubrirlos, en el caso de axones no mielinizados. Pero
siempre es una diferenciación, es decir, no es que la célula que no
mieliniza esté en un estado no totalmente diferenciado, no es un
estado previo a la célula que mieliniza, son como caminos que se
bifurcan. Ambos son estados terminales de diferenciación reversible.
Es un estado bien interesante.

¿Cuándo el axón regenera, quedan repercusiones o algo así?


No, el axón regenera. Lo que puede pasar es que nunca llegue al blanco. El axón va
a ser muy pequeño en principio pero si uno espera un buen tiempo va a crecer en
diámetro. La mielina al principio también va a ser muy delgada y después va a
engrosar.
¿Cómo ocurre la regeneración en nervios mixtos, sensitivos y motores al mismo
tiempo?
Es un proceso muy regulado, pero depende mucho del daño que uno haga. Lo más
nuevo que hay, que no sale en los libros de texto, es que las células de Schwann
tienen fenotipos motores o sensitivos. Por lo tanto axones motores seguirían a glías
motoras.

(La conversación con Jovita fue omitida, dijo que eso lo veríamos más adelante.)

D8 DEGENERACION WALLERIANA

La primera imagen (arriba a la izquierdda) es un nervio ciático de


ratón, el cual se ha dañado y se ha esperado dos días, se ha cortado
transversalmente y se ha visto a MET. Estos son cambios tempranos,
entonces vean como algunas cosas se ven normal, como esto que es
un axón que está mielinizado (círculos negros), pero hay muchas
otras figuras que no encontramos comúnmente en los nervios, como
esta (esquina superior izquierda). Aquí tenemos mielina que se está
desorganizando, son cambios muy tempranos, aun no han entrado
macrófagos. La célula de Schwann está eliminando su propia mielina.
No se sabe muy bien como hace dicho corte, como lo hace para
eliminar parte de su propia célula sin dañarse completamente, pero
eso se está investigando. Lo que se ve es que la mielina está
desorganizada. También se ven unos trozos de mielina aquí,
imagínense, dentro del axón. Tanto el axón como la mielina después
se eliminan completamente. Si ven algunos axones como este, vean
que tienen algunos espacios en blanco, ahí hay procesos de
degeneración axonal, el mecanismo activo de degeneración está
comenzando.

Esto es luego de 15 días (abajo a la izquierda), y siempre estamos


viendo al segmento distal. En este caso no permitimos la
regeneración, cortando el nervio y resuturando el segmento proximal
hacia otro lado, cosa de que los axones nunca puedan encontrar el
segmento distal. De esta forma podemos ver fenómenos de
degeneración, de eliminación de mielina, sin el problema de una
célula que está entrando y de que se está remielinizando. Entonces,
en 15 días ya no vemos figuras mielínicas típicas u organizadas,
vemos estas acumulaciones bien densas, que corresponden a ovoides
de mielina que están siendo fagocitados por, seguramente,
macrófagos. Tras 15 días del daño ya hay una gran cantidad de
macrófagos y seguramente la mayor parte de estos que tienen
figuras de ovoides de mielina son macrófagos que han entrado al
nervio y están eliminando trozos de mielina. Aquí hay muchas células
de Schwann que están desdiferenciadas, nunca llegó un axón
entonces no se están rediferenciando. Siguen proliferando y
esperando la llegada del axón.

Aquí les muestro dos técnicas (imágenes de la derecha), una es


hematoxilina-eosina, de cómo se ve un segmento distal degenerado.
Son cortes longitudinales y esta es con una tinción de mielina. Vean
como en la de H-E aun se mantiene estas fibras como longitudinales,
las células de Schwann no pierden esta organización longitudinal a lo
largo del nervio, por que van a formar estas bandas de Bugner. Hay
varios restos axonales también.

Si ustedes comparan el número de núcleos aquí con una situación


normal, es mucho mayor, por que hay células de Schwann que están
proliferando y macrófagos que están invadiendo el nervio. Aquí
tenemos cambios tempranos de la mielina (la de abajo) y esto está
hecho con tetróxido de osmio, que es para teñir lípidos. Lo que
podemos ver aquí es que en vez de tener una estructura organizada,
lo que tenemos son estos pequeños segmentos entrecortados que
corresponden a los ovoides de mielina que van a ser fagocitados por
las células de Schwann, y los que quedan por los macrófagos.

D9 CABO DISTAL DE UN FASCICULO NERVIOSO SECCIONADO

Distal al microdaño, lo que vamos a tener va a ser el endoneuro, en


este caso tenemos pocas células, aquí ya se ha eliminado mucho de
los materiales celulares. Aquí lo que vamos a encontrar estructuras
que corresponden a las bandas de Bugner, también se les da el
nombre de tubos endoneurales. Si vemos un nervio, cabo distal,
luego de que el axón degeneró, la mielina se eliminó, y si el axón no
ha regenerado todavía en proximal, encontramos estas
organizaciones, que corresponden todas ellas a células de Schwann.
Lo que yo veo aquí no son axones, son células de Schwann, ¿ya? Yo
reconozco que no son axones porque los neurofilamentos son muy
claros en los axones, por eso se pueden diferenciar.
Esto es un núcleo de una célula de Schwann, vean cómo se forma
esta estructura, que puede ser de más de una célula de Schwann,
pues pueden estar proliferando; siempre dentro de una lámina basal.
La lámina basal es muy importante para la regeneración del axón. El
axón generalmente va a regenerar entre la lámina basal y la célula de
Schwann, en esta región intermedia.

D10 REGENERACION DEL CABO PROXIMAL EN FASCICULO


NERVIOSO

Entonces, en el cabo proximal, se va a formar el polo de crecimiento.


Ahora, no es que con un axón que se dañó se forme una extensión o
una neurita, que es como se le llama, sino que se forman muchas.
Estos son unos dibujos que describen la morfología de los sistemas
nerviosos de vertebrados, mostrando segmentos proximales, con las
neuritas de regeneración. Aquí se cortó, y estos axones están
regenerando. Vean cómo hay una gran cantidad de extensiones por
axón.
CONO DE CRECIMIENTO EN TUBO ENDONEURAL: IMAGEN DE LA
IZQUIERDA
Esta es una tinción axonal de fibras nerviosas, es un corte
longitudinal. Esta es la región de daño, y todas estas neuritas de
menor tamaño, corresponden a esta neurita de regeneración. Son
siempre de menor tamaño, muy pequeñas, hasta que llegan al daño,
y luego comienza la etapa de aumento de diámetro.
Entonces, cuando comiencen a regenerar estas neuritas, van a
encontrarse con las bandas de Bugner, con los tubos endoneurales,
que corresponden a células de Schwann con lámina basal. Aquí lo
vemos longitudinalmente, es lo mismo que les mostraba
transversalmente en la micrografía anterior. Justo aquí lo que
tenemos es un cono de crecimiento. Éste (más arriba) es el schaff
axonal, es la parte de atrás del axón, que forma este abultamiento,
que es un cono de crecimiento. Ésta es la región más dinámica, que
va afectando y que va asociando tanto a las células de Schwann
como a la lámina basal. Aquí no se ve la lámina basal porque
seguramente está en otro plano.

D11 CONO DE CRECIMIENTO EN TUBO ENDONEURAL

IMAGEN DE LA DERECHA

Aquí se ve un corte longitudinal y otro transversal. Lo que tenemos


aquí es el núcleo de una célula de Schwann, y la lámina basal. Esto
que tenemos aquí son figuras de neuritas en regeneración, y se
pueden reconocer principalmente por dos cosas: por la densidad de
citoplasma (por la tinción, siempre es más claro el axón que la glía),
aquí pueden verlo comparando, aunque aquí no es tan evidente,
pero también por los neurofilamentos, que obviamente que cuando
uno lo muestra con tanto aumento, no se ve tan claro.

(Pregunta la Mayra. El profe responde:) Lo que uno generalmente


encuentra es que el cono de crecimiento o estas neuritas, van a
crecer entre la glía y la lámina basal, van a hacer contacto entre los
dos. Claro, acá lo vemos como si estuviera dentro porque estamos
haciendo un corte único longitudinal, pero en otro eje podrían estar
asociados.
Esto es un cono de crecimiento en cultivo, es distintos, no son
iguales, ¿ya? Los conos de crecimiento en cultivo se ven así, esto es
un sustrato plano, lo cual no es lo mismo cuando un cono de
crecimiento regenera en el tejido, que es tridimensional, no es
aplanado como esto. Lo que tenemos aquí marcado, que es
importante, es lo que yo les decía, que el cono de crecimiento tiene
un lamelipodio, gigante, que es todo esto. Los lamelipodios son ricos
en filamentos de actina, son muy motiles, muy dinámicos, esto está
todo el tiempo aquí sensando el ambiente, tiene proteínas de
adhesión exclusivas en esta región para sensar el microambiente.
Y el schaff, esta región, que tiene la mayor cantidad de microtúbulos,
va llevar entonces los cargos desde las regiones más proximales
hasta las regiones más distales del cono de crecimiento.

D12 FIBRAS MIELÍNICAS RENERADAS

(IMAGEN DE ARRIBA, IZQ) Y finalmente quiero mostrarles cómo se


reconstituye un axón luego de la regeneración. Aquí lo que tenemos
es el nervio periférico de un ratón, visto a microscopia electrónica, es
un corte transversal, a bajo aumento y a alto aumento. Pueden ver
las fibras mielÍnicas, aquí y acá con los axones, hay algunos de mayor
y menor diámetro. Las amielínicas están en estas regiones acá, que
se ven como más grises. Obviamente uno no puede reconocer los
axones individuales amielínicos, son mucho, mucho más pequeños, y
no tienen la mielina que aquí define muy bien donde llega el axón.
Ésta es una atrición, que no es un daño muy fuerte con una tijera,
sino que es un daño con la presión de una pinza. La gracia de la
atrición es que permite la regeneración rápida, porque no corta el
nervio, entonces no separa el epineuro y el perineuro de los dos
segmentos. Queda todo junto, lo único que uno hace ahí es
interrumpir los axones.

IMAGEN DE ARRIBA, AL MEDIO: Atrición, nervio ciático, dos semanas.


¿Qué es lo que vemos aquí? Todavía tenemos ovoides siendo
eliminados, seguramente por macrófagos en esta etapa. Pero miren,
todas estas figuras son axones, muy claros, si ven un pequeño anillo,
corresponde a una mielina incipiente. La mielina está siendo formada,
o reformada, por las células de Schwann, que se están
rediferenciando.
La regeneración del sistema nervioso periférico, cuando se dan todas
las condiciones, es muy eficiente. En los axones regenera entre uno y
dos mm por día, dependiendo de las técnicas usadas.

IMAGEN DE ABAJO, IZQ: Tres semanas, 21 días. Estamos viendo a la


misma distancia del daño, que debe ser unos 5 mm. Ya tenemos
muchos menos ovoides de mielina, ya están casi todos removidos por
los macrófagos, y tenemos axones que están creciendo en diámetro,
VEAN AQUÍ LA DIFERENCIA. La mielina también se ve más
desarrollada.

IMAGEN DE ARRIBA, A LA DERECHA: ESTOS SON AXONES QUE ESTAN


REMIELINIZADOS. La mielina de los axones remielinizados es muy
delgada, luego se desarrolla con el tiempo y llega a grosores, a
tamaños comparables. Lo que no llega a tamaños comparables es la
distancia internodal de las células de Schwwann, las células de
Schwann de los axones remielinizados son siempre más pequeñas.
Éste es un esquema de las diferentes etapas: Daño -
Desdiferenciación de las células de Schwann en el segmento distal -
Formación de las bandas de Bugner - Los axones o las neuritas vana
regenerar, el cono de crecimiento va a ser el que va a pasar a la
cabeza, digamos, de la regeneración, por E este ambiente permitido
que son las bandas endoneurales. Va a crecer, va a establecer
contacto sináptico.
Y la glía, finalmente, lo que va a hacer es revivir.

D14 RECEPTORES SENSORIALES

Aquí lo que les muestro es células ciliadas del oído interno, son las
que están involucradas en transducir los sonidos, osea el último paso,
son las células transductoras. Aquí están los axones haciendo
contacto sináptico, y los núcleos.

D15

Los receptores sensoriales se pueden dividir según la energía que


transducen; ésta es la clasificación más simple. Tenemos
mecanorreceptores, que la energía que transmiten es fricción, osea,
energía mecánica. Tenemos quimiorreceptores, que actúan como
transductores de elementos, por ejemplo, del CO2: las células
glómicas en el cuerpo carotídeo, que sensa el nivel de CO2 circulante,
y va a regular varias respuestas, incluyendo la respiratoria.
Fotorreceptores, que lo que van a captar son fotones: conos y
bastoncitos de las células de la retina, por ejemplo. Tenemos
termorreceptores, que van a captar estímulos de temperatura, en
este grupo están las terminaciones libres de nuestra piel.
Ahora, éste es un tipo de clasificación, pero también hay otro tipo,
que tiene que ver con el modo de transducción.

(IMAGEN DE ARRIBA) Hay receptores sensoriales en que la misma


neurona va a formar el receptor terminal. Por ejemplo, en este caso
tenemos una neurona sensitiva, en forma de P, que, en su terminal,
que va a estar ubicado en la piel, va a formar una especificación, que
va a ser un transductor de señal. Esto se aplica a diferentes
estímulos, como de presión, temperatura, daño, estiramiento.
Entonces el mismo terminal es el sensor, la misma neurona es el
sensor. Una misma célula participa, al menos primariamente, en la
captación del estimulo, y en la propagación de la información.
(IMAGEN DE AL MEDIO) El segundo tipo es un poco más complejo:
tenemos una célula especializada como transductor de señal. En este
caso, que lo vamos a ver, es una célula ciliada. Las células ciliadas
están a cargo de captar el movimiento de un fluido, y establecen una
sinapsis con la neurona sensitiva. Cuando llega el impulso o estímulo,
van a liberar neurotransmisores, los cuales van a estimular a la
neurona, y va a conducir esta información hasta el sistema nervioso
central.
(IMAGEN DE ABAJO) Y finalmente tenemos un sistema que tiene más
células involucradas entre el estímulo y la llegada del impulso al SNC.
Éste es el caso típico de la retina, en la cual tenemos una célula, los
conos y los bastoncitos, que va a ser el transductor de señal
primario, y va a hacer conexión sináptica con una interneurona, que
luego va a hacer una asociación con la neurona final que va a llevar la
información al SNC.
Generalmente, en este tipo de organización, este paso no es tan
simple, aunque acá está puesto muy simple. Esta neurona puede
hacer contacto sináptico con otras neuronas, a los lados, y esto
genera que un impulso en una región pueda generar diferencias a los
lados, en la información que viaja por otras neuronas. El contraste, en
el sistema visual, funciona de esta manera: cuando se estimula éste,
se va a inhibir a las células vecinas, generando un contraste entre
este punto luminoso y este punto oscuro.
Ahora, obviamente, lo que el SNC va a captar son potenciales de
acción, ésa es la información que va a llega. El SNC está
completamente aislado del mundo exterior, lo único que le llegan son
impulsos nerviosos.

D16 ESTRUCTURA BÁSICA DE LOS RECEPTORES DE PRESIÓN.


CORPÚSCULO DE PACINI

Uno típico es el corpúsculo de Pacini, estas son terminaciones


nerviosas encapsuladas que van a transducir estímulos mecánicos de
presión. Aquí lo que tenemos o la configuración o la organización de
este receptor es la siguiente: aquí el mismo terminal de la neurona
sensitiva va a actuar como el transductor, entonces sería como el
primer grupo, el más simple en cuanto a cantidad de células
participantes, sin embargo, aún cuando el terminal del receptor está
asociado a otra estructura y esta estructura se le conoce con el
nombre de cápsula, es una estructura que va a también va a
participar en graduar este estimulo, el estímulo de presión. Entonces
lo que ocurre electrofisiológicamente, de modo bien simple, es que un
estímulo mecánico va a deformar esta cápsula que está rodeando el
terminal y esta deformación de la cápsula, y por tanto del terminal,
va a generar un potencial generador aquí en esta región, que si
sobrepasa un umbral va a generar un potencial de acción. El
potencial de acción entonces va a viajar hasta el SNC para ser
procesado posteriormente. Ahora, esta cápsula está formada por
células accesorias, entonces aquí podemos ver un dibujo de un
corpúsculo de Pacini en la cual tenemos el axón y tienen el terminal
acá y esta cápsula formada por otros tipos celulares.
(Ver foto derecha) Ahora, lo que tenemos aquí es un corte
transversal, es como si cortáramos esta región por acá más o menos,
en la cual tenemos un corpúsculo de Pacini que parece una cebolla.
En la parte más interna tenemos estas tres células que son fibras
nerviosas aferentes, son los terminales, cubiertos por la cápsula, que
es esta capa de células concéntricas del tejido conectivo con una
gran cantidad de líquido, que es un líquido muy parecido a la linfa.

D17 CORPÚSCULOS DE PACINI

Ahora, ubicación, ¿ustedes vieron piel o no? Todavía no han visto piel.
Entonces los corpúsculos de Pacini se van a ubicar en esta región que
corresponde a la dermis profunda, luego tenemos la epidermis, la
dermis y la hipodermis, entonces tenemos esta región más profunda
de la dermis y en la hipodermis también se encuentra, la parte
nuclear, la parte del centro va a estar organizada por los terminales y
por células de Schwann aplanadas, entonces aquí es lo mismo,
siempre un axón ya sea en la parte del nervio o en los terminales está
asociado a una célula glial. Como estas son células del SNP, la célula
glial es una célula de Schwann. Y la corteza son láminas concéntricas
de células aplanadas como les mostré anteriormente con un líquido
muy parecido a la linfa entre ellos. Tiene pocas fibrillas de colágeno y
capilares que van a invadir y van a irrigar esa región. (Ver esquema)
Entonces aquí lo que tenemos son los corpúsculos de Pacini (ver foto
derecha) en los cuales en esta parte interna tendríamos el terminal
rodeado por células de Schwann aplanadas y éstas son capas
concéntricas de células muy aplanadas con un material, entonces…
piense que de cierta forma esta estructura va a amortiguar la presión
que se da en la piel…va a amortiguarla y va a permitir también la
generación del potencial generador que luego va a producir el
potencial de acción.

¿Tienen algún efecto las células de Merckel sobre los corpúsculos de Pacini o no?
(BLA BLA BLA no se entiende bien la conversación) La diferencia de los dos
receptores; no tiene ningún efecto, no están conectados uno y otro. La diferencia
son las frecuencias que cada uno va a captar. Por eso uno está más interno y otro
más externo. Son diferentes estímulos de presión que los captan algo que está
mucho más externo que este otro que está mucho mas interno. Pero entre ellos no
hay comunicación, no se comunican los dos receptores a nivel periférico.

D18 CORPUSCULO DE MEISSNER

Voy a mostrarles otro receptor que es un receptor de tacto, que es el


corpúsculo de Meissner. Este va a responder a estímulos de baja
frecuencia. Van a estar ubicados en la dermis papilar de estos tipos
de piel, ustedes lo van a ver en más detalle cuando pasen piel … y la
Dra. Koenig les va a hablar un poco de esto, especialmente la
ubicación. Se ubican bajo la lámina basal de las papilas dérmicas, que
lo van a entender posteriormente, y van a poseer dos o tres, un par
de receptores sensoriales también, los cuales se van a enrollar sobre
esta estructura que va a formar láminas irregulares. Entonces aquí lo
que tenemos es esta espiral en los terminales sobre esta estructura
que son células gliales y que se ve de esta forma si uno hace un
esquema longitudinal y de esta forma si hace un corte transversal
(ver dibujo izquierda). Y lo que tengo en la siguiente creo que tengo
una imagen, sí. Entonces aquí lo que vemos es una tinción en la cual
se puede ver bien el axón que va a formar este trayecto espiralado
rodeando esta región central, entonces estos van a ser los terminales,
los que van a captar estas señales que en el caso de este aceptor son
señales de baja frecuencia (ver foto arriba).
Esto es un poco van a entender de estructura después, (ver foto
abajo) pero aquí lo que tenemos son las papilas dérmicas, estas
entradas, la lámina basal estaría aquí, en esta región de acá, y en
esta región, así como la parte más externa de las papilas dérmicas,
aquí tienen uno y aquí otro, tenemos los corpúsculos de Meissner.
Después van a pasar todas estas capas y estas otras cosas.

D19 OIDO

Y finalmente para terminar les voy a pasar el oído. Les voy a pasar el
oído porque los otros dos receptores eran bien simples con
terminaciones que actúan como receptor. En este caso, es como uno
de los casos donde hay más transducción del tipo de estímulo para
llegar al potencial de acción finalmente. Entonces, el oído es un
órgano sensorial que está compartido por el sistema auditivo y el
sistema vestibular, que es del equilibrio, nos vamos a referir al
sistema auditivo en este caso.
Está dividido en tres regiones principales, oído externo, medio e
interno.
La parte del oído externo corresponde a esta región, en el cual
tenemos el pabellón auricular que va a recibir y amplificar los
sonidos, y el conducto auditivo externo que va a llevar el sonido, va a
conducir el sonido hacia esta región que corresponde a la región
donde se ubica la membrana timpánica.
Aquí tenemos la membrana timpánica que es parte del oído medio y
el oído medio corresponde a esta estructura o esta región, los
componentes que encontramos en esta región que están por acá, y
está dentro del hueso temporal y está constituida por la membrana
timpánica, un sistema de huesos que se van a asociar a otro tipo de
membrana que es la ventana oval. Entonces está dentro del hueso
temprano, a ver si se me olvido algo, convierte las ondas sonoras, ah!
y eso es lo más importante, va a convertir estas ondas sonoras en un
movimiento mecánico.
Entonces las ondas sonoras van a hacer mover la membrana
timpánica y van a hacer mover este sistema de huesecillos, ya, que
esta acá, para luego mover la ventana oval, que es la membrana más
interna.

D20 OIDO INTERNO

Y finalmente donde tenemos los receptores que van a generar


finalmente el estímulo que va a ir al SNC, todo esto ocurre en el oído
interno. (Ver dibujo izquierdo) El oído interno entonces está
constituido por esta estructura en la cual tenemos en la primera parte
la ventana oval, entonces el sistema de huesecillos del oído medio
estaba en esta región cierto, conversión mecánica de las ondas a un
movimiento mecánico, de aquí este movimiento va a generar ondas,
pero ahora estas ondas se van a transmitir a lo largo de la perilinfa o
de un fluido que se encuentra dentro del oído interno. Ahora, las
células transductoras de señal, las que van a generar finalmente la
señal para transmitir el estímulo, están ubicadas en esta región que
es el ducto coclear. Entonces éste es el esquema básicamente, en el
cual tenemos la perilinfa en esta región y el ducto coclear que está en
esta región verde. Estas células, las células como transductoras son
las células ciliadas que van a tener estereocilios y van a estar
ubicadas en esta región interna y lo que va a ocurrir cuando hay un
movimiento de ondas en la perilinfa, dependiendo de la frecuencia, se
va a mover o van a producir movimientos en una región particular del
conductor coclear, y esto va, por lo tanto, a estimular a ciertas células
que están en una región particular.
(Ver esquema superior derecha) Aquí tengo un esquema que sería un
corte transversal en una de estas regiones, en la cual tenemos esta
región interna del ducto coclear con las células ciliadas, aquí se ven
los estereocilios, las células ciliadas serían éstas que están
organizadas de esta forma. Vemos en mamíferos, hay células ciliadas
internas y otro grupo que son las células ciliadas externas, que las
voy a mostrar más adelante cómo se ven. Entonces el movimiento de
esta región, de la perilinfa en esta región, va a producir el
movimiento, es decir, en una región particular como ésta, una
deformación de una de las capas de la membrana tectoria que está
arriba sobre las células ciliadas interna y externa y va a producir
finalmente el movimiento de los estereocilios.
(Ver foto inferior derecha) Aquí hay un corte real, que son un
esquema obviamente, en la cual tenemos la rampa vestibular que
sería, si cortamos aquí, estaríamos viendo esta región como la rampa
vestibular, el ducto coclear sería la parte interna, que corresponde a
la parte verde y finalmente ésta es la rampa timpánica que
corresponde a ésta de acá. Entonces aquí, obviamente no se puede
ver muy bien lo que tenemos en esta región es la membrana tectoria
y bajo ella tenemos las células ciliadas.

D21

Si vemos las células ciliadas en un MET, lo que vemos entonces son


estos estereocilios. Estos corresponden al grupo de estereocilios de
una célula ciliada que se organizan de esta forma, vean como están
en escalinata. Y si vamos a ver a mayor aumento, esto es un MET, a
través de dos cilios. Tenemos un cilio y otro, no sé si pueden ver aquí
hay un pequeño filamento, muy muy pequeño acá, entonces entre los
cilios de este estereocilio, de este manojo de cilios, hay unos
pequeños filamentos que corresponden a unos enlaces proteicos
entre dos cilios de la misma célula. Por lo tanto, cuando se produce el
movimiento de este grupo, esta unión va a producir un estiramiento
mecánico entre los dos cilios, y es lo que se muestra acá. Entonces,
tenemos una condición en reposo como estamos aquí con los enlaces
apicales en azul, ahora, cuando se muevan estos estereocilios se van
a deformar las membranas porque vamos a tener este puente entre
los cilios y lo que va a ocurrir es que va a haber una apertura, es
decir, todos estos cilios van a estar unidos por un complejo proteico a
canales de potasio, van a estar directamente unidos, y básicamente
lo que va a ocurrir aquí va a ser que un estímulo mecánico va a
producir la deformación de la membrana y la apertura de canales y
eso va a generar un potencial generador y el potencial generador
entonces va a unirse en una sinapsis con la célula o con la neurona o
con los terminales que van a hacer sinapsis en una neurona.
Aquí lo que tenemos es la imagen que les mostraba al principio,
tenemos, estas son las células ciliadas, vean aquí están los
estereocilios que están teñidas de verde. En rojo tenemos neuronas
haciendo sinapsis, por lo tanto, la ¿? de los estereocilios. Y tenemos
los núcleos de cada una de estas células ciliadas.

D22

Yo les dije que había células ciliadas internas y externas. Las internas
son las que van a transmitir o transducir el estímulo de sonido, que al
final no es una onda porque ya hubo una transducción de onda a
movimiento mecánico, a onda de fluido en la perilinfa y luego a
movimiento mecánico de los estereocilios, por lo tanto, ya hay como
cuatro transducciones de energía.
Estas células internas van a ser las que les estaba mostrando que
tenían los puentes y que estaban asociadas a la apertura de canales y
la generación de impulsos en las neuronas que quieren hacer sinapsis
con ellas. Ahora hay un grupo importante de células ciliadas que se
llaman células ciliadas externas, que su movimiento, el movimiento
de los estereocilios está modulado por el sistema nervioso. Entonces
es súper interesante este caso, es bien complejo, se está estudiando,
pero estas células generarían movimiento que modularía la
sensibilidad de estas otras células. Entonces es como, si bien hay un
movimiento de las células ciliadas que genera información hacia el
SNC, el SNC puede generar movimiento de estos cilios para regular la
sensibilidad y la frecuencia de estas células.
Y finalmente les quiero mostrar un poco lo que ocurre cuando hay
exposición a sonidos de alto volumen. (Ver fotos de abajo) Este es el
caso normal que se ve aquí, las células ciliadas, internas, las
externas. Y ésta es la pérdida de las células ciliadas, que ocurre en
este caso son estudios experimentales de exposición a ruidos de alto
volumen. Estas células son bien sensibles, y son células que no se
regeneran fácilmente. Es muy difícil que una célula ciliada,
principalmente las células ciliadas externas, vuelvan a producirse
después de haberse perdido. Hay una gran cantidad de investigación
obviamente en este tema.

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