FARMACOCINÉTICA

La farmacocinética se caracteriza por lo que el organismo le hace al fármaco.

En esta primera parte vamos a concluir con su eliminación renal y veremos una segunda parte que tendrá como
punto de partida las cinéticas de eliminación.

La farmacocinética es lo que el organismo le hace al fármaco, considerando como organismo a cualquier sustancia
que ingresa al organismo, normalmente por vía oral en la historia evolutiva de los seres vivos; son sustancias que
contienen en sí mismas el potencial de ser tóxicas, producir efectos deletéreos en el organismo y en ese sentido,
trata con las mismas de forma tal de transformarlas y reducir o eliminar ese potencial tóxico.

La farmacocinética excluye la Precinética. La Precinética trata sobre las vías de administración y la prescripción de
fármacos.

El objetivo fundamental de la farmacocinética es el estudio de las relaciones CUANTITATIVAS entre dosis

administradas y niveles plasmáticos alcanzados.

La curva dosis y respuesta que vimos en farmacodinamia colocada en las ordenadas para nuestra variable dosis, en
tanto en el eje de las ordenadas “y” la respuesta obtenida, que nos vamos a una situación diferente ya que el
nombre “farmacocinética” es aquello que está en movimiento, por lo tanto, en las abscisas se gráfica el tiempo en
general partiendo del momento 0 de la administración y dirigiéndose de izquierda a derecha en tiempos
crecientes. Por otro lado, en las ordenadas, la concentración alcanzada.

Podríamos relacionar el tiempo transcurrido con concentraciones alcanzadas en cualquier líquido biológico, por
ejemplo, concentraciones en orina; concentración en el líquido cefalorraquídeo; concentración en el líquido
sinovial. Lo más frecuente en farmacocinética es que se establezcan relaciones entre el tiempo transcurrido desde
la administración con las concentraciones plasmáticas alcanzadas.

Aunque comprende una multitud de variables y conceptos, hay tres que son conceptos primarios y fundamentales,
ya que tienen sentido en sí mismos, no derivan de otros. Estos tres conceptos que vamos a examinar son: volumen
de distribución aparente, biodisponibilidad y depuración. A partir de estos conceptos primarios no derivados de
otros, se derivarán conceptos secundarios que utilizan estos conceptos primarios para definirse.

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Entonces, el gráfico que caracteriza a los procesos farmacocinéticos está dominado por el tiempo en las abscisas en
la concentración plasmática alcanzada en las ordenadas.

Podemos observar que la curva que se ha dibujado muestra sencillamente una curva donde la sustancia en
cuestión no estaba en el organismo, pero a medida que comienza a ingresar, va aumentando la concentración
plasmática de forma rápida, enlenteciéndose en el camino para llegar a un punto de inflexión en el que lo que se
absorbe es exactamente igual a lo que se elimina, es un punto tangente, intrínsecamente pasajero pues
inmediatamente cuando dejen de predominar los fenómenos de absorción y se produzca este equilibrio,
empezarán a predominar los factores que tienen que ver con la eliminación. Por lo tanto, comenzarán a caer las
concentraciones plasmáticas a medida que el tiempo transcurre. Al principio será de forma más rápida porque las
concentraciones son elevadas, posteriormente más lento y si prolongamos esta curva se terminaría con la
completa eliminación del fármaco del organismo.

Este gráfico corresponde al capítulo de farmacocinética del

libro Farmacología médica en esquemas de Neel, y lo vamos
a colocar aquí primero como una forma de demostrar la gran
cantidad de conceptos involucrados en farmacocinética y sus
múltiples interrelaciones. Por otra parte, nos va a servir
como un tipo de mapa de ruta para ir señalando el concepto
que vamos a tratar a continuación y de ese modo estar
orientados todo el tiempo a lo largo de la presentación.

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 Vías de administración.

Las vías de administración tal y cual lo describe este esquema, se dividen globalmente en la parte izquierda
de este esquema, en lo que se llaman vías de administración parenterales. Estas están mediadas
necesariamente por el uso de jeringas y agujas (por lo menos agujas en el caso de esta administración
endovenosa).

Los ejemplos que podemos ver aquí son administración endovenosa, a partir de un frasco de solución
fisiológica o con otros componentes, una tubuladura que normalmente (hay muchas excepciones), pero
normalmente vía una aguja se coloca en una vena de la flexura del codo y su administración se regula
permitiendo el pasaje del líquido en el cual el fármaco está disuelto, aumentándolo o disminuyéndolo a
voluntad o manteniéndolo constante.

Por otro lado, podemos observar una forma de administración transdérmica que pretende mostrar cómo el
fármaco a través de la jeringa y su aguja atraviesa el epitelio y llega al tejido celular subcutáneo. En este
lugar (ricamente irrigado) el fármaco una vez que se deposita, negociará su pasaje a los pequeños vasos del
tejido celular subcutáneo para incorporarse a la circulación sistémica (cosa que hace en general de forma
indirecta).

Por otro lado, podemos observar una administración intramuscular, típicamente administrada en el cuadrante
superior externo del glúteo correspondiente, con una jeringa para aguja de inyección intramuscular profunda. Se
realiza en este cuadrante para evitar grandes vasos y el nervio ciático, para no provocar daños permanentes.

Una característica general de estas vías de administración es que todas involucran el uso de materiales que deben
estar en condiciones de completa esterilidad y además, tienen la necesidad de ser administrada por personal con
entrenamiento en la administración por estas vías; esto sumado al componente de dolor, las hace siempre más
desventajosas que la vía más comúnmente utilizada en farmacología que es la vía oral (nominal medicina humana y en
odontología) no obstante se utilizan porque muchas veces simplemente son necesarias. Ya sea porque la vía oral no
resulta adecuada por uno o más motivos, o porque queremos que la velocidad de acción sea sumamente rápida (más
rápida: vía endovenosa con una inyección en bolo. No se debe confundir con la vía endovenosa por goteo a través de
una tubuladura ya que esta es una vía lenta), la vía más rápida es simplemente la inyección directa del fármaco
contenido en la jeringa en la vena del codo y se considera desde el punto de vista farmacológico como administración
inmediata. También se puede requerir la administración por vía parenteral para administrar soluciones o fármacos en
forma lenta y sostenida a lo largo de todo el día. Sus desventajas son el requerimiento de material estéril, personales
expertos, dolor y esto hace que la vía de administración más común sean los que están ilustrados en la parte derecha,
como vía de administración oral. Es la vía de administración más común y comprende sencillamente comprimidos,
tabletas, cápsulas, jarabes, etc., diversas formas farmacéuticas cuyo común denominador es que se administran por
vía oral y en caso del jarabe la deglución directa o de cualquier otra forma farmacéutica sólida que lo admitan,
acompañado con un vaso de agua para poder ser deglutido. Por esta vía el fármaco baja por el esófago e ingresa al
estómago, se disuelve total o parcialmente y continúa su camino por el intestino delgado, luego el intestino grueso y
eventualmente se elimina por el recto cuando hay eliminación por heces (ya lo hablaremos en el capítulo de
excreción, secretan predominantemente pero no únicamente por vía renal, excreción por vía biliar que conduce de
nuevo al tubo digestivo el fármaco previamente absorbido, por vía exhalatoria, en este caso la exhalación de aire
espirado). También podemos encontrar la eliminación a través de heces en forma inalterado parcialmente modificada.

Una vez disuelta en el estómago y el intestino, debe atravesar la barrera epitelial intestinal para alcanzar lo que se
denomina la circulación portal. Todos estos vasos sanguíneos comprendidos por la arteria mesentérica superior e
inferior conducen masivamente el fármaco absorbido por el hígado hacia la circulación general. Vemos ilustrado en el
esquema como a la circulación sistémica, se llega en forma directa por las vías parenterales o de forma indirecta,
previo pasar por el hígado vía circulación portal en la administración oral, que llega a la circulación sistémica.

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Podríamos considerar desde un punto de vista práctico, que alcanzada a la vena cava inferior saliendo del hígado, se
ha alcanzado la circulación sistémica. En un sentido estricto, se habla de un espacio pre sistémico. El fármaco en el
espacio presistémico puede ser modificado antes de llegar a la circulación sistémica, por ejemplo, un fármaco
denominado Clorpromazina, un antipsicótico (que se utiliza en pacientes esquizofrénicos y también en guardias de
emergencias, no como antipsicóticos sino como droga o tranquilizante mayor en el caso de pacientes que presentan
cuadros de excitación psicomotriz).

La Clorpromazina que se metaboliza en el hígado, también se metaboliza en forma significativa en el epitelio

intestinal, por eso sirve este ejemplo para decir, que, si sale del hígado y llega a la vena cava, podríamos decir que está
en la circulación sistémica.

Si quisiéramos ser preciosistas, deberíamos decir que se llega a la circulación sistémica una vez que se ha superado el
espacio presistémico. El espacio presistémico es todo aquel espacio por el que transcurre el fármaco desde que es
absorbido hasta llegar a la aurícula izquierda. Ya sabemos que llegar a la aurícula izquierda, es sinónimo de pasar por
el ventrículo izquierdo, la válvula mitral y emerger durante la sístole por la aorta (el más grande de los vasos arteriales)
y distribuirse por todo el organismo. Reiteramos que todo esto es espacio pre sistémico y es el momento en que se
llega a la circulación sistémica real. Sin embargo, en sentido un poco más laxo, es salir del hígado y haber llegado a la
vena cava inferior, conducir finalmente vía aurícula izquierda, su llegada a pulmones por las arterias pulmonares, su
retorno a la aurícula por las venas pulmonares, el pasaje al ventrículo izquierdo y su salida por la Aorta a la circulación
general.

Resumiendo, en un sentido práctico, la circulación sistémica es la llegada a la vena cava inferior. En un sentido
estricto, es la llegada a la aurícula izquierda y de ahí a la Aorta.

Otra vía de administración que nos permite llegar a la circulación sistémica en forma indirecta, es por vía oral pero no
enteral (deglutida, que llega al estómago y hace todo su recorrido por el intestino), sino oral pero bucal, es la vía
sublingual. Esto se reserva para cuando se quiere que el fármaco llegue rápidamente a la circulación sistémica, o por
lo menos, mucho más rápidamente que el de la circulación enteral. Si uno desea que se llegue más rápido, por
ejemplo, en el caso de un espasmo coronario y queremos que en la aplicación de un simple comprimido sublingual nos
permita llegar el vasodilatador coronario a la circulación sistémica, y por lo tanto al corazón rápidamente, o porque es
una vía más cómoda en el sentido de no requerir agua para tomarlo, ya que suelen ser comprimidos pequeños y
algunos de ellos con un sabor agradable, mentolado. Por ejemplo, el caso del Diclofenac, un AINE (analgésico,
antiinflamatorio no esteroideo) muy utilizado por los odontólogos, que tiene la ventaja de ser administrada por la vía
sublingual además por la vía enteral. La diferencia entre una y otra es el precio.

En todo fármaco se tiene que tener en cuenta una ecuación que está dada por la eficacia, la seguridad, la adecuación
del fármaco, y su corto/precio. Recuerden para siempre este acrónimo (ESAC), donde muestra que un fármaco es
eficaz. Si no es eficaz, pues no representa el concepto de fármaco ya que no tiene ninguna utilidad para nosotros.
Aparte de ser eficaz, idealmente un fármaco debe ser seguro. Nosotros podemos bypasear en la balanza riesgo-
beneficio (un platillo de riesgo de administrar el medicamento, recuerden, no hay ningún medicamento inocuo) el
riesgo de administrar un medicamento versus el beneficio que pensamos obtener. Si pretendemos combatir una
cefalea leve, de mediados de semana al terminar la tarde- noche es sencillamente por un exceso de trabajo y
pediremos un fármaco que sea eficaz y que además, sea también muy seguro (nadie pretendería combatir una cefalea
leve con un fármaco en el que le dijesen que sólo tiene el 50% de chances de que su cefalea se vea beneficiada por el
efecto analgésico pero que también tiene un 50% de probabilidades de que muera por la administración del fármaco,
sencillamente una persona en ese caso se aguantará esa cefalea leve, pero jamás pondría ese riesgo en juego).

La realidad es que la mayor parte de los AINES (analgésicos no esteroideos) son sencillamente eficaces, mucho antes
de ser inseguros, y por eso es que uno suele tomar AINE para una cefalea leve.

Cabe destacar, que se permiten fármacos que ensamblen una gran eficacia con una enorme inseguridad al punto de
que sus curvas se vean prácticamente ensambladas. Por ejemplo, cuando usamos antineoplásicos (medicamentos
para el cáncer) ya que el gran riesgo que corremos, de los efectos terapéuticos son los efectos tóxicos del

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medicamento y en la balanza riesgo- beneficio, el paciente está poniendo como beneficio salvar su vida o por lo
menos, prolongarla de modo significativo, y es ahí donde aceptamos el gran riesgo.

Con respecto a la adecuación, se refiere a qué tan conveniente resulta el fármaco a la hora de que el paciente lo
utilice. Por ejemplo, si le prescribimos a un paciente la utilización de un analgésico al que debe consumir cada ocho
horas con un vaso de agua, y simplemente deglutirlo, es muy probable que el paciente adhiera el tratamiento
fácilmente recordando los horarios. En cambio, si el fármaco es de administración endovenosa, el intervalo de los
horarios ya involucra que se necesite material estéril que se descartaran una vez utilizado, personal experto y
entrenado en el uso de esta vía de administración, sumado el dolor. En términos de adecuación, resulta mucho más
adecuado la vía oral con respecto a la vía endovenosa, y las posibilidades de adhesión al tratamiento del paciente es
mucho mayor con la vía oral que con esta vía endovenosa.

En cuanto al costo, un medicamento caro es posible que sea abandonado por el paciente o no adhiera completamente
a la utilización. A comparación tenemos aquel medicamento que resulta económico o mejor que económico si tiene el
precio adecuado, el precio que se considera justo. Esto es toda una temática en sí mismo porque hay una tendencia
creciente a considerar que el medicamento no es un bien común, sino que es un bien social y en este sentido como
bien social no debiese manejarse de forma tal que se adhiera a las leyes del mercado en términos de oferta y
demanda (si hay una gran demanda el precio se va a las nubes y si hay una baja demanda el precio baja). Hoy en día
todo esto está sumamente discutido y se considera que como bien social, debería aceptarse que debe tener el precio
justo; si es demasiado económico el laboratorio no lo producirá, y si es demasiado alto el paciente tenderá a no
consumirlo; si tiene el precio justo el laboratorio gana y el paciente se adhiere al tratamiento.

En el esquema (arriba a la derecha) podemos observar vías de administración inhalatorias, que van desde el simple
“Puff” que se administran pacientes que padecen Asma o personas que ocasionalmente sufren episodios de
broncoespasmo en épocas especialmente alergénicas, como la primavera.

El PUFF es una forma de administración inhalatoria en la que se pretende que el medicamento desde las fauces llegue
al pulmón. En general se considera que, de lo administrado por esa vía, el 10% llega al target pulmonar y un 10% se
pierde en la que cavidad bucal, y un 70- 80% pasa al tubo digestivo, donde se pierde y no ejerce efecto. Nosotros
estamos buscando nuestro efecto a nivel pulmonar.

Otra forma inhalatoria es la administración de gases anestésicos generales para llevar adelante procedimientos
quirúrgicos.

Una vía adicional a señalar es la administración rectal en forma de supositorios. A menudo no se tiene en cuenta, pero
en ocasiones resulta sumamente adecuada. Por ejemplo, en adultos con pérdida de conciencia, las mejores vías son
las parenterales. En ocasiones hay pérdidas de conciencia que no requieren la vía parenteral, y con la aplicación de
supositorios podemos bypasear la vía oral que no debe utilizarse ya que el paciente está inconsciente. Otro caso es el
de niños con cuadros febriles. No es infrecuente que, a un niño con un cuadro febril, el pediatra le indique gotas con
algún AINE, un antifebril. En líneas generales, el niño con un cuadro febril banal, se muestra irritado con flemas,
molesto y al ser pequeños no comprenden lo que le está pasando, sólo sabe que se siente mal y los medicamentos no
colaboran demasiado. Generalmente para administrar las gotas, el niño se resiste al forcejeo y se le termina dando a
la fuerza y a los minutos el niño vomita. Es ahí donde los padres se preguntan que sería lo recomendado hacer, si
volver a darle el número de gotas que le dio originalmente, o se pregunta si el niño alcanzo a absorber algo, por lo que
darle más gotas estaría aumentando la dosis indicada por el pediatra y el niño podría sufrir algún riesgo. En general,
esto pone a los padres en un dilema el cual es extremadamente frecuente, pues bien, los supositorios sencillamente
bypasean el dilema, porque aun cuando produzca cierta resistencia en el niño en la aplicación del supositorio, el niño
no va a expulsar el supositorio y vamos a estar seguros de que el medicamento ha sido administrado. En parte, los
plexos hemorroidales van conducir el medicamento a la circulación portal y su pasaje por el hígado, pero en la parte
más externa (plexo hemorroidal externo) el medicamento va a pasar directamente a la circulación sistémica, o sea que
además vamos a tener un beneficio adicional, una porción significativa en fármaco irá directamente a la gran

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circulación sistémica por los plexos hemorroidales externos, y el resto por los plexos hemorroidales internos que se
dirigirán a la circulación portal y procederán como cualquier fármaco aplicado por vía enteral.

Absorción y factores que afectan justamente a la absorción de fármacos, entre otros, la liposolubilidad.

En este esquema
podemos ver ciertas
partes donde se
representa la cavidad
bucal, el esófago y todo
el tracto
gastrointestinal.

En este esquema se
simula la
administración de una
tableta ingresando por
vía bucal, deglutida,
pasando por el esófago,
siguiendo por el
estómago. Se ve su
absorción a la
circulación portal, su
pasaje por el hígado, el
eventual retorno de
parte del fármaco al tubo gastrointestinal por vía biliar; la llegada a la circulación sistémica (en el gran espacio
circular) y el pasaje al agua intersticial del organismo en un ida y vuelta (las doble flechas lo indican) y de la vuelta
agua intersticial al interior del agua intracelular en un pasaje también de ida y vuelta. Finalmente, cercano a la
circulación sistémica se ha colocado lo que sería (en el sombreado) la eliminación por vía renal. Como siempre los
esquemas de Neel, a la derecha y a la izquierda del mismo, se indican conceptos fundamentales que tienen que ver
con el esquema central. Nos vamos a detener momentáneamente en la absorción.

Generalmente pensamos en el fármaco en el exterior del organismo y su ingreso al mismo, por lo tanto, tendemos
a pensar mucho más en la absorción de fármacos, pero en general, lo que uno aplica para absorción de fármacos se
aplica también a la eliminación
de fármacos (esto es cuando el
fármaco ya está en el organismo,
el cual intenta eliminarlo por
diversos procedimientos:
metabolismo, excreción, etc.). Lo
interesante es que gran parte de
los fenómenos que tienen que
ver con la absorción del fármaco,
tienen que ver con su
eliminación, así que cuando
estemos hablando de absorción,
también estamos hablando de la
eliminación del fármaco, ya que
la absorción involucra negociar el
pasaje del fármaco a través de barreras establecidas por células, por ejemplo, el epitelio intestinal; pero la
eliminación de fármacos también involucra negociar el pasaje a través de barreras como pueden ser por ejemplo,
el epitelio de los túbulos contorneados proximales y distales, el asa de Henle en el riñón, etc.

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En el gráfico podemos ver hacia arriba la luz gastrointestinal o el sitio en el que el fármaco se encuentra (fácil de
visualizar cuando el fármaco se encuentra en el tubo gastrointestinal), en la parte media vemos el epitelio, que
forma la barrera al pasaje del fármaco de la luz intestinal o gastrointestinal a la circulación portal, y en la parte
inferior vemos el lugar al que se dirige el fármaco.

Como podemos ver, hay varios mecanismos, pero hay uno que es estrictamente predominante y es la difusión
lipídica. Vale para el pasaje de fármacos cuando vamos de la luz gastrointestinal a la circulación portal del epitelio
intestinal, pero vale cuando dentro del hígado, donde se pasa de la sangre al hepatocito o se vuelve del hepatocito
a la sangre en membranas plasmáticas. Cuando se llega a la circulación general, endotelios y membranas
plasmáticas de esos endotelios para llegar al agua intersticial y para llegar al agua intracelular, membrana
plasmática de las células de los tejidos. A su vez, llegado al riñón y producida la ultrafiltración, que no demanda en
atravesar membrana, todo lo demás que sea reabsorción pasiva, desde la orina hacia el organismo o la excreción
activa por los túbulos contorneados o asa de Henle hacia la orina, lo va a hacer a través del criterio de los túbulos
colectores. Debemos observar la amplitud de aplicación de estos conceptos y en todos ellos la difusión lipídica que
es la que predomina.

La difusión lipídica es la que predomina, ya que la membrana plasmática es una bicapa lipídica formada por una
bicapa de fosfolípidos, que el fármaco debe negociar para pasar e ingresar a la célula y seguir su camino a través de
ella y volver a negociar para poder salir de la célula y dirigirse a la circulación portal (en este caso).

El fármaco debe ser liposoluble ya que tiene que negociar el pasaje por la bicapa lipídica. Cuanto más liposoluble
sea, más fácilmente pasará por esa bicapa lipídica, tanto de entrada como de salida. (Es en el tipo de absorción que
nos vamos a detener).

No obstante, por muy liposoluble que sea un fármaco, por ejemplo, hormonas esteroideas (estas son las hormonas
de la glándula suprarrenal y su corteza), glucocorticoides (el cortisol, aldosterona como mineralocorticoide),
hormonas gonadales femeninas (estrógenos, progesterona) y masculinas (testosterona), son sumamente lipofílicas,
pero aún, para las muy lipofílicas hay un balance que debe jugarse entre lipofilia e hidrofilia, porque la lipofilia se
requiere para pasar membranas plasmáticas pero la hidrofilia para estar en solución en el líquido disolvente por
excelencia del organismo, el agua. Por lo tanto, si una droga ya es hidrófila, tendrá dificultad para negociar su
pasaje a través de la bicapa lipídica, pero aun cuando sea muy lipófila, de algún modo también tendrá que tener
algunas propiedades hidrofílicas para encontrarse en solución en el agua del organismo.

La difusión lipídica es la más común de las difusiones y a la que le vamos a dedicar la mayor parte de nuestra fuerza
explicativo. Una fracción considerablemente menos significativa, sencillamente así, Difusión acuosa pasa por entre
células. Otra parte también significativa especialmente para algunos fármacos, utilizan mecanismos activos, es
decir, que se requiere para ingresar al organismo o para salir del mismo, una estructura proteica, por ejemplo, una
bomba sodio potasio ATPasa, una estructura proteica diseñada al efecto que toma al fármaco, lo ingresa al
organismo, lo toma en el otro extremo y lo saca de la célula; o a la inversa y lo toma en el interior del organismo,
podríamos pensar en el intersticio renal pasando a través de la célula de los túbulos colectores, y siendo excretado
a la orina.

El factor común es que requieren de estructuras ADOC, diseñadas al efecto, como la bomba sodio potasio ATPasa,
y que requieren gasto de energía, se requiere ATP para que funcione.

Finalmente tenemos la endocitosis y exocitosis, que uno comprende fácilmente en el caso, por ejemplo, de
microorganismos, bacterias que son endocitadas y destruidas en el interior de la célula. A su vez, para otras
moléculas que no son bacterias, se endocitan, pasan por el citoplasma y se exocitan en el extremo opuesto. Esto
comparativamente es un aporte menor a la absorción de fármacos.

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 En la absorción del fármaco
juega un papel fundamental el
pH del fármaco y el pH del
medio en el que se encuentra,
aquí es importante que
recordemos que la inmensa
mayoría de los fármacos son
ácidos y bases débiles. Los
ácidos y bases en una de sus
formas clasificados, son en
ácidos y bases fuertes, y ácidos
y bases débiles. La distinción es
que los ácidos y bases fuertes,
como por ejemplo el ácido
clorhídrico, el ácido sulfúrico,
cuando se colocan en solución acuosa, se ionizan en forma rápida, violenta y completa, generando en el proceso
una gran cantidad de calor. De ahí que la ingesta accidental o con propósitos suicidas de ácido fuertes por ejemplo,
ácido sulfúrico, o de álcalis fuerte por ejemplo, hidróxido de sodio (soda cáustica), producen graves lesiones en las
fauces, esófagos, estómagos, que son extremadamente similares a las lesiones por quemaduras, ya que el ácido
clorhídrico, el sulfúrico que se encuentra puro y no ionizado, esto no está separado en sus componentes, por
ejemplo el ácido clorhídrico, el cloro e hidrogeniones, sino que se encuentra como clorhídrico, la molécula sin carga
eléctrica cuando se la coloca en solución acuosa, rápidamente se disocia en el ion correspondiente e hidrogenión,
pero lo hace en forma rápida, violenta y completa, generando gran cantidad de calor.

En nuestro organismo existe un ácido fuerte por excelencia, el ácido clorhídrico en el estómago, pero con una
cantidad importante de mecanismos de protección en la pared gástrica que nos protegen del daño que el ácido
clorhídrico produciría en nuestro organismo. Aun así, en ocasiones cuando, por ejemplo, tenemos un exceso de
ingesta de bebidas alcohólicas, podemos llegar a sufrir de acidez y percibirla, ya que parte del ácido clorhídrico se
regurgita hacia el esófago y fauces, produciendo la desagradable sensación de quemadura u ardor.

La diferencia con los ácidos y bases débiles (que son la mayoría de los fármacos) es que, puestos en solución
acuosa se ionizan, pero lo hacen suavemente y no de forma violenta. Jamás lo hacen en forma completa, es decir,
por más favorable que sea el medio para que se ionicen, siempre una fracción menor o mayor dependiendo del pH,
quedará en su forma neutra no ionizada, y genera muy poco calor, por lo tanto, no son capaces de producir
lesiones por calor. Entonces, debemos considerar que la mayor parte de los fármacos son ácidos y bases débiles, y
que éstos representan sustancias capaces de ionizarse en solución acuosa, pero parcialmente.

Una vez establecido que todo fármaco es un ácido de una base débil, qué significa que no se ioniza ni neutraliza
completamente (nunca, en ninguna medición). Podemos tomar como un ejemplo concreto para ilustrar la
absorción y el papel que juega esto de ser ácido-base débil, considerando la aspirina, la droga “tipo” (caracteriza a
un grupo de fármacos en particular, por ejemplo, los AINES; muchas veces ocurre porque es la primera de las
drogas o fármacos de ese grupo, muchas veces porque es una de las características muy particulares del grupo,
pero es la que representa al grupo como droga tipo).

La aspirina es la “droga tipo” de los AINES, clínicamente recibe el nombre acetilsalicílico, con el nombre, ya nos
ilustra que es un ácido débil.

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 Entonces, en la parte de arriba de esta
imagen podemos ver la luz del
estómago, en el medio vemos la pared
estomacal y por debajo, vemos la
circulación portal.

Como podemos ver, la aspirina es un ácido

débil, encontrándose en el estómago cuyo pH
esta exagerado acá llevándolo a uno, lo cual
no es excepcional, pero normalmente está
más cerca de dos, dos y medio, tres; los
cuales son pH muy ácidos.

La aspirina que es un ácido débil en un

medio cuyo pH es extremadamente
ácido, se encuentra en su inmensa mayoría de su forma neutra, y muy poca forma de la aspirina se encuentra
ionizada, de hecho, podemos ver en relación, mil moléculas neutras aún mayorizada. En su forma ionizada esto es
por un lado hidrogenión y por el otro lado está el ácido clorhídrico. En su formación ionizada por un lado el protón
(carga +) y por otro lado el resto de la molécula de aspirina (de carga -), por eso se habla de ionización ya que hay
moléculas cargadas eléctricamente, se encuentran en la cantidad 1000 veces menor al pH ácido. La primera regla
que debemos recordar es que, un ácido a pH ácido se encuentra mayoritariamente en su forma neutra, y
escasamente en su forma ionizada. La importancia que tiene es, que la forma neutra de la molécula es la lipofílica
(la que tiene afinidad por lípidos), y por lo tanto la que tiene tendencia y facilidad para atravesar la membrana de
fosfolípidos de la membrana plasmática de las células parietales del estómago. Cuando hace esto, se encuentra con
el plasma cuyo pH es 7, (en todo caso neutro) pero como podrán comparar, es lejísimo del tremendo pH ácido del
estómago. Por lo tanto, la molécula de aspirina que ingresó en su forma neutra, al encontrarse con este pH
(muchísimo más alcalino que con el que se encontró en la luz estomacal) la inmensa mayoría de la molécula de
aspirina se ioniza, se hace hidrofílica, lo cual resulta adecuado para circular en solución en la sangre, que es
predominantemente agua. Al decir la inmensa mayoría estamos hablando en unidades arbitrarias de mil a un
millón de moléculas, por lo tanto, cómo podemos ver, el proceso es dinámico y depende siempre de la naturaleza
del fármaco y del pH del medio. Esto ocurre así para ácidos débiles, a pH ácido se encuentran en su forma neutra
que predominantemente es lipofílica, cuando pasan a un lugar cuyo pH deja de ser ácido pasan de su forma neutra
a su forma predominantemente ionizada, la forma ionizada es capaz de circular bien en solución acuosa, pero es
incapaz de atravesar membranas plasmáticas porque es hidrofílica y no lipofílica. Si hiciésemos este ejemplo con
una base débil, por ejemplo una benzodiazepina, el diazepam (una droga tranquilizante menor por excelencia) si
una benzodiazepina fuera una droga base, en el intestino cuyo pH básico, la base de pH básico se encontraría en su
forma predominantemente neutra, y por lo tanto lipofílica y una pequeña fracción estaría ionizada, atravesaría
fácilmente la pared intestinal para encontrarse con un pH básico, por lo cual continuaría más o menos con la
misma dinámica con la que ingresó desde la luz intestinal.

Como regla general recuerden que esto vale para aspirinas y para bases. En cada una de estas condiciones, si
ácidos o bases débiles se encuentran en un medio que se aproxime de su propio pH, adoptan la forma neutra y por
lo tanto, son más lipofílicas y atraviesan la membrana plasmática por difusión pasiva, por el contrario, si se
encuentran con un pH opuesto a sus condiciones, por ejemplo, un ácido en un medio de pH alcalino, o una base en
un medio del pH ácido, mayoritariamente se ioniza y se hace hidrofílica perdiendo su lipofilia o liposolubilidad.

Todo esto está ilustrado en este esquema en donde de un

lado (izquierdo) obtenemos que el medio tiene un pH más
ácido, y en el otro lado (derecho) un pH más básico. Para
el ácido ya lo vimos, la aspirina, el pH ácido no se
encuentra cargado y resulta lipofílica, capaz de atravesar
membranas plasmáticas.

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A pH básico, el mismo ácido se ioniza, se hace hidrofílico y pierde la capacidad de pasar a través de membranas
plasmáticas.

Cuando hablamos de una base, la base a pH ácido adquiere un protón, se protona tomando carga eléctrica, se
ioniza, por lo tanto, ionizada a pH ácido se hace hidrofílica y lipofóbica y no es capaz de atravesar membranas
plasmáticas. La misma base a pH básico se desprotona y queda en su forma neutra sin carga, por lo tanto, lipofílica,
capaz de atravesar membranas plasmáticas. Desde ya, es una condición intrínseca de cada uno de los fármacos y
de su condición ácido- base y dentro de ser ácido o base, saber cuál es el pH óptimo para encontrarse el 50%
ionizado y el otro 50% no ionizado. Esta variable es pKa, el cual representa el pH del medio en el cual el 50% del
fármaco se encuentra ionizado y el otro 50% no ionizado.

LEY DE FICK

Esta es una ley que regula el pasaje de moléculas a través de las

membranas plasmáticas. En realidad, tiene otras aplicaciones, pero
encuentro en particular el ámbito de aplicación en absorción y
eliminación de fármacos o pasajes de un compartimiento a otro.

La ley de Fick tiene una relación directamente proporcional a una

constante de absorción (K) y es directamente proporcional al área (A) a
través de la cual se absorbe.

La aspirina, que es un ácido, se absorbe mejor en el estómago porque ácido a pH ácido predomina su forma neutra,
lipofilia y pasa a través de la pared estomacal fácilmente, se absorben mejor. Pero si comparamos la superficie de
absorción del intestino con la del estómago (es como comparar el área de una pelota de básquet con una cancha
de fútbol), aun cuando la aspirina estará mayormente ionizada y por lo tanto lipofóbica, no podrá atravesar la
membrana plasmática, la fracción de aspirina que permanece en su forma neutra (que es pequeña) se absorberá
en el intestino. Como el equilibrio de la forma neutra y la forma ionizada en ácidos y bases débiles es dinámico,
esto quiere decir, si en definitiva tengo una cantidad de ácido que a pH básico se encuentra ionizado, por ejemplo,
el 80% mientras que el 20% está en su forma neutra, ese 20% se va a absorber y además, hay que restablecer el
equilibrio dinámico y del 80% ionizado que quedó, el 20% se neutralizará y ahora quedará un 60% ionizado y un
20% en su forma neutra; ese 20% lipofílico se absorberá. Estamos hablando de cifras arbitrarias, pero para que
entiendan el ejemplo de que la extensión intestinal aun cuando la aspirina en ese encuentro en el intestino en
forma predominantemente ionizada está en su extensión, esa pequeña cantidad de forma neutra que se va
reemplazando a cada instante hace que la aspirina se absorba mejor en el estómago, pero más en el intestino. Será
mejor en el estómago por su constante absorción que, reiteramos, la constante es particular para cada fármaco y
tiene que ver con su condición de ácido- base débil y su pKa. Entonces por su pKa, por su constante de absorción,
se absorbe mejor en el estómago, pero se absorbe más en el intestino por la magnitud del área que representa.

La ley de Fick también es directamente proporcional a los gradientes de concentración (C1-C2) que
se encuentran en un sitio u otro. Por ejemplo, si tenemos una cantidad del fármaco y una barrera
que deben atravesar. La cantidad de fármaco que va a tender a pasar del compartimiento a al b
será muchísimo mayor por lo que se denomina gradiente de concentración, es decir, hay tanto del
fármaco en el compartimiento a, que por el gradiente de concentración tiende a pasar a b, de
modo tal que en b comienza a haber cantidades crecientes del fármaco a medida que va
disminuyendo en a.

En un momento dado, uno podría estimar que en nuestro compartimiento original

a hay una cantidad de fármaco que por el gradiente de concentración pasó de a a
b y las cantidades se han equilibrado. En este momento, el pasaje por el gradiente
de concentración se detiene porque esta fuerza de gradiente de concentración no
tiene tendencia de pasar de a a b o b a a. Pero esta situación es inherentemente
inestable porque lo que está en b tiende a irse a otros lugares y finalmente vamos

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a tener incluso a la inversa, que puede quedar mayor cantidad de fármaco en el lado b que en el lado a, es decir,
que se invierte el gradiente de concentración. En dicho caso, cómo se invirtió el gradiente de concentraciones, el
fármaco va a tender a volver desde b hacia a, situaciones que muchas veces se dan estrictamente en farmacología
en situaciones estando.

Finalmente, la Ley de Fick es inversamente proporcional al Grosor que debe atravesarlo. Es mucho más fácil
atravesar una membrana muy delgada que una gruesa, y, por lo tanto, la relación con la absorción o el pasaje de
fármaco es inversa. Por su lado, habíamos mencionado la constante que es individual para cada fármaco y está
dada por el pKalfa.

Es importante recordar la ley de Fick porque en una sola ecuación dan los factores que participan en el pasaje de
fármacos a través de compartimientos.

BIODISPONIBILIDAD

Se define como la fracción de la dosis administrada por cualquier vía que alcanza la circulación sistémica.

Con nuestras palabras, Biodisponibilidad es, cuanta de la droga que le doy al paciente llega a la biofase.

Decimos biofase, pero en la definición dice circulación sistémica. La diferencia es que el fármaco actúa en el
sentido estricto cuando alcanza su target o blanco en la biofase. Pero en clínica, estar midiendo
concentraciones en la biofase es engorroso, cosa que no ocurre en modelos experimentales en animales. Por
lo tanto, hay una suerte de consenso de que la concentración alcanzada en la circulación sistémica,
concentración plasmática en sangre en definitiva va a ser un reflejo de la concentración que se alcanza en el
órgano blanco o target, en que el fármaco actúa, por lo tanto, es válido; podemos hablar de
Biodisponibilidad en términos experimentales, sería cuánto de la dosis que administramos llega a la biofase.
En términos clínicos, cuanto de la dosis que administramos llega a la circulación sistémica, porque la
concentración plasmática va a ser un reflejo de la que alcanzó la biofase.

11
La vía oral se ve afectada por el metabolismo en la luz intestinal, la pared intestinal, en la circulación portal y en el
hígado (todo esto se denomina “Metabolismo de primer pasada” o “Efecto de primer paso”).

Antes hicimos una distinción entre el espacio pre sistémico que se extendía desde la luz intestinal hasta la aurícula
izquierda como reflejo de lo que iba a ser eyectado por el ventrículo izquierdo a la aorta, y ésta a la circulación
sistémica.

Podemos decir en todo caso, que involucra a todo el metabolismo que se produce hasta llegar a la vena cava
inferior, que es el vaso del cual sale la sangre hepática y a la que llegó el fármaco por la circulación portal. Este
efecto de “Metabolismo de primer pasada” es sumamente importante, hay fármacos que por vía oral no lo sufren,
que en todo caso es la teofilina, cuya biodisponibilidad es igual a 1, que significa que todo lo que yo administre, se
absorbe y llega a la circulación sistémica. Esto es bastante excepcional. Es mucho más común que hablemos de la
biodisponibilidad de las vías de administración en la cual por definición la vía endovenosa tiene una
biodisponibilidad de 1 o si prefieren del 100%, es decir, todo lo que yo administro se puede considerar llegado a la
circulación sistémica. El motivo es porque en la aguja de la jeringa en la que estoy administrando el fármaco por
inyección endovenosa, el 100% pasa de la jeringa por la aguja a la circulación
sistémica nasal. Entonces, lo endovenoso es lo
representativo de la absorción del 100%.

La teofilina que se administra por vía oral, es un ejemplo de una biodisponible 1, similar a la endovenosa, pero esto
es completamente una excepción, ya que la inmensa mayoría de los fármacos por
vía oral van a tener una biodisponibilidad menor a 1, lo que equivale decir menor
al 100%. En todo caso, hablamos de valores fraccionarios, por ejemplo 0,8; 0,5;
0,1. Todo esto nos va marcando que la biodisponibilidad es menor, es decir, de lo
que administramos algo se pierde. 0,8 no es una gran pérdida, 0,5 empieza a ser
muy significativa y 0,1 hace que el fármaco sea prácticamente no utilizable por vía
oral.

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Espacio precinético: es todo espacio comprendido entre el sitio de absorción y la aurícula izquierda (íntimamente
relacionado con el efecto de metabolismo de primer paso).

En estas gráficas, simplemente están comparando tres fármacos. El fármaco A es un fármaco que se absorbe rápida
y completamente, y se hace rápido y completamente disponible. Alcanza rápidamente altas concentraciones. El
fármaco B, es un fármaco que por concentración alcanza la mitad de lo alcanzado por el fármaco A, pero en todo
caso, lo hace a la misma velocidad alcanza una concentración plasmática que es la mitad, pero lo hace al mismo
tiempo, es decir con la misma velocidad. Esto para extinguirlo del fármaco C, el cual alcanza concentraciones
menores a las del fármaco A, pero mayores que las del fármaco B, y lo hace más lentamente (mitad de la velocidad
en que lo hacen los fármacos A y B).

El concepto biodisponibilidad en general se ilustra con la letra F. AUC

sale debajo de la curva.

La Biodisponibilidad (F) comprende un cociente, qué es el área bajo la

curva de la vía, ya sea, oral, rectal, vaginal, inhalatoria, dependiendo
de la vía y el fármaco que estén investigando. Comparada por el
cociente AUC VÍA EV con el área de la curva de la vía endovenosa para
el mismo fármaco.

En este gráfico podemos observar, primero que es una curva

farmacocinética, que está relacionando tiempo en horas con
concentraciones plasmáticas en las ordenadas.

Segundo, está comparando una o varias dosis.

Por ejemplo, comparando una única dosis de fármaco, donde

comienza a elevar rápidamente sus concentraciones, hasta
hacerse más lento y llegar a un punto de equilibrio de lo que se
absorbe y elimina para pasar luego a que predomine la
eliminación y termine saliendo del organismo.

Si comparamos con esta otra curva, el área sombreada está mostrando un

estado estable, donde ya se alcanzó el equilibrio de concentraciones
plasmáticas para un régimen multidosis y alcanzó el equilibrio de la
concentración plasmática entre la administración de una nueva dosis, el
aumento de la llegada un punto de equilibrio, el descenso hasta que lo
alcanza a otra dosis y se produce una nueva.

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 En esta parte de la figura (mouse) muestra que parte ya de valores muy
elevados por la vía endovenosa, ya que es la única vía en la que se parte
de la concentración más elevada que el fármaco va a alcanzar en sangre,
ya que estamos poniendo el fármaco directamente en sangre, entonces,
desde el tiempo 0, para la farmacología, se alcanza la concentración más
elevada por la vía endovenosa. Su F =1. Produce luego la rápida caída de
su concentración al comienzo, luego se va haciendo más lenta hasta que
finalmente se elimina completamente.

Si comparamos la vía endovenosa, cuyo valor por definición es 1, con respecto al área bajo la curva de la vía oral,
que, si fuese 1 como la teofilina, 1 dividido 1 nos daría como resultado 1. Entonces, la biodisponibilidad de la
teofilina por vía oral sería del 100%.

En cambio, para cualquier otro fármaco el área bajo la curva por vía oral integrada, va a ser menor que el área bajo
la curva sombreada en gris oscuro por vía endovenosa, por lo tanto, el numerador va a ser menor, no va a ser 1, así
como en este caso que se absorbe muy bien, 0.9, pero no 1 y el resultado de este cociente nos va a dar un
resultado fraccional (0,algo): 0,1; 0,9; 0,8; 0,5; para cada fármaco en particular.

Entonces, recordemos que la biodisponibilidad está relacionada por este cociente: el área bajo la curva por la vía
estudiada sobre el área bajo la curva de la vía endovenosa del mismo fármaco.

VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN APARENTE

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Para hablar de volumen de distribución aparente, debemos recordar cuál es el principal diluyente del organismo, el
cual es el agua, y para hablar del concepto farmacológico del volumen de la distribución aparente en el agua del
organismo lo primero que tenemos que volver es al volumen de distribución real.

En todo caso esto representa la cantidad de agua por compartimiento en un

individuo de sexo masculino, saludable, joven de 70 kg. de peso
aproximadamente.

La parte de arriba muestra el agua total (unos 42 litros). Si comenzamos a

distinguir entre el agua intracelular y el agua extracelular, vemos que la mayor
parte del agua se ubica en el extracelular con unos 28 litros, en tanto en el
intracelular tenemos unos 14. En el extracelular tenemos unos 4 a 5 litros para el
agua plasmática de la sangre y el resto, unos 10 litros para el agua intersticial.

Es importante destacar el hecho de que el agua real del individuo, en este caso
ideal, son 42 litros y distribuidos diferencialmente en compartimientos separados
por barreras físicas, que esto puede variar si el individuo es anciano, si es un niño,
si tiene sobrepeso, si es delgado, si es masculino o femenino.

Entonces, estamos hablando de un ejemplo ideal, pero 42 litros es lo que el

organismo tiene de agua real.

El volumen de distribución puede ser entendido en relación, por ejemplo, a dos vasos de precipitación conectados
por una tubuladura central.

Supongamos que tenemos dentro un líquido transparente, y la excreción

está bloqueada porque hemos cerrado la posibilidad de la salida. Entonces,
si inyectamos una cantidad de tinta, en un primer momento la tinta se
concentrará en este primer vaso de precipitación (el de sangre), pero de a
poco que esperemos, se comenzará a distribuir libremente (porque no hay
nada que lo impida) por todo el líquido de los dos espacios.

Imaginativamente podríamos pensar como este primer vaso de

precipitación como la sangre (como el compartimiento plasmático o
compartimiento central) y este segundo vaso de precipitación, como todo
el volumen extravascular (el agua intersticial, el agua intracelular).

Volumen de distribución aparente

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El volumen de distribución aparente es una variable numérica expresada en litros, que expresa que la
concentración del fármaco en cada punto del organismo es idéntica a la concentración plasmática en un momento
dado.

Por ejemplo, en esta gráfica, el volumen de distribución representa un cociente entre la cantidad de fármaco total
en el organismo que hemos administrado sobre la concentración del fármaco en la sangre. Entonces, es un
cociente entre la concentración de la droga total en el organismo sobre la concentración plasmática, y sus unidades
son unidades de volumen. Depende de muchas cosas, como la pKa de la droga, el pH del medio, la unión a
proteínas plasmáticas (porque la unión a proteínas plasmáticas hace que el fármaco no esté en condiciones de
dejar un compartimiento en dirección a otro porque está precisamente unida a macromoléculas que se lo
impiden), coeficiente de partición en lípidos (liposolubilidad), unión a otras proteínas titulares que no sean
plasmáticas.

Tomando un ejemplo concreto, debemos entender dos ejemplos, el de la parte superior e inferior (la droga A y la
droga B). En ambos casos vamos a administrar 20 unidades arbitrarias de la droga A y 20 unidades de la droga B.

Ejemplo del cuadro superior: Si administramos 20 unidades arbitrarias y tras un momento nos quedan circulando 2
unidades en el plasma y 18 unidades pasaron a los tejidos, según la fórmula, la droga total (20) sobre la
concentración plasmática (2) va a dar un resultado de 10 litros.

Ejemplo del cuadro inferior: Administramos 20 unidades, pero 18 se quedaron en el plasma y 2 pasaron al
compartimiento extravascular. Si aplicamos la fórmula, 20 fue el total, 18 se quedaron en el plasma y el resultado
del cociente es 1,1 litros. Acá podemos ver que, cuanto mayor sea el volumen de distribución de un fármaco,
menor será la cantidad del fármaco que quedó circulando y a la inversa, cuanto menor sea el volumen de
distribución de un fármaco, mayor será la cantidad del fármaco que quedó en la circulación plasmática.

Si un fármaco en particular con una propiedad intrínseca del fármaco tiene un volumen de distribución de 5 litros,
podremos decir que el fármaco se quedó circulando en el plasma fundamentalmente.

Si un fármaco que tiene alrededor de 45 litros de volumen de distribución, podemos decir que la mayor parte de la
cantidad del fármaco ha pasado a los tejidos, se acerca bastante al volumen de distribución real, no obstante,
quedando una buena concentración del fármaco en plasma.

Si un fármaco tiene 12.000 litros de volumen de distribución, podemos decir que prácticamente todo el fármaco
pasó al espacio extravascular, quedando prácticamente nada registrado del fármaco circulando.

Como, por ejemplo, el fármaco Cloroquina tiene una distribución de 12.000 litros. Desde ya podemos darnos
cuenta porque en el concepto se le dice “Aparente”, porque el organismo tiene 42 litros de agua de volumen de

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distribución real, por lo tanto, resulta absolutamente incomparable este volumen de distribución de 12.000 litros
con el real, por lo tanto, queremos significar qué cantidad del fármaco pasa a los tejidos y cuánto queda en el
plasma. Para la cloroquina (cloroquina es un antipalúdico: actúa contra el parásito que produce la enfermedad del
paludismo, el cual es el Plasmodium falciparum. El paludismo es una enfermedad endémica de proporciones
epidémicas porque tiene de 200 a 300 millones de afectados, es una enfermedad vinculada a la pobreza cuyo
vector es un mosquito y que produce ciclos de fiebres que se denominan “persianas” o “cuerpanas” según si el
ciclo sea de 3 o 4 días de fiebre. La Cloroquina también ha adquirido algún renombre en la pandemia del
coronavirus).

La Cloroquina se administra preventivamente o como tratamiento. Una vez que se administra, con un volumen de
distribución de 12.000 litros, es evidente que deja en el plasma completamente y altísima velocidad y se van a los
hepatocitos, se acumulan en el hígado.

No podemos afirmar esto del concepto de volumen de distribución

aparente. El volumen distribución aparente nos dice que se fue el plasma a
altísima velocidad y alcanzó altísimas concentraciones en los tejidos, pero
no en qué tejido. Por lo tanto, tenemos que averiguar de otros modos por
otros modelos a qué partes del organismo fue. En el caso de la cloroquina,
será a los hepatocitos el 100%. Esto tiene sentido ya que en el ciclo del
plasmodium falciparum una vez que ha ingresado al organismo por su
vector, el mosquito (de las glándulas salivales del mosquito), rápidamente
todos los plasmodium se dirigen al hepatocito y no queda ni uno circulando,
y en el hepatocito se quedan en una etapa quiescente- silenciosa de duración variable. El ciclo de fiebre se produce
cuando los plasmodium salen del hepatocito y se van a los glóbulos rojos, y en ese caso repletan los glóbulos rojos
de plasmodium donde sufren sus ciclos de división celular llenando al glóbulo rojo de plasmodium al punto de
hacerlo estallar, produciendo el ciclo de fiebre de 3 o 4 días, según el género del plasmodium y produciendo
durante esa etapa fiebre, que se caracteriza por ser fiebre elevada (ya que en gran parte los hepatocitos ante la
sobrecarga de plasmodium, estallan- se rompen y el material particulado de detritus celulares circula por todo el
organismo y eleva la temperatura en el centro regulador, produciendo fiebre elevado en cada ciclo de ruptura de
hematíes, con un cuadro asociado de anemia aguda), con escalofríos y postración.

Este es un ejemplo de un caso real, en donde un paciente padece insuficiencia cardíaca, y se le administra
Digitálicos: glucósidos cardiotónicos, denominado digoxina. Si le administramos 500 microgramos veremos que
queda en el plasma una cantidad muy pequeña 0.00078 microgramos por mililitro del fármaco, que significa que la
mayor parte pasó al plasma, y el resultado que obtenemos es que el volumen de distribución de la digoxina es de
641 litros, desde luego, muy por encima de los 42 litros reales del organismo, por lo tanto, esto nos dice que la
digoxina pasó al compartimiento extravascular, y como se trata de Digoxina estudiado por otros métodos, se sabe

17
que pasa a acumularse en tejido adiposo, en músculo esquelético en el músculo estriado cardíaco, no como la
cloroquina que va solo al hígado.

Cuando un paciente sufre insuficiencia cardíaca crónica, su corazón es menos capaz de enviar sangre al sistema
circulatorio y de los 641 litros caen a 500 litros aumentando la concentración plasmática a 1 nanogramo por
mililitro, todo esto debido a que nuestro corazón se hace menos capaz de circular, y que llegue a los tejidos todo lo
que administramos como dosis original.

Circulación de drogas en plasma (Circulación de fármaco en sangre)

En la sangre los fármacos pueden circular de 3 maneras:

Ejemplo para el mismo fármaco. Dibujo de un vaso sanguíneo con proteínas plasmáticas. Ilustramos a nuestro
fármaco con pequeños cuadraditos rojos.

A) Una de las formas en que nuestro fármaco circula es unido a las proteínas (en
menor parte los fármacos circulan unido a proteínas en el plasma).
En este caso debemos hablar funcionalmente inerte, ya que las proteínas le
impiden al fármaco abandonar la circulación e ir a ejercer su efecto.

B) Otra parte del fármaco circula libre de forma ionizada/Droga libre

ionizada. Por lo tanto, incapaz de pasar el endotelio plasmático ya que es
hidrofílica y lipofóbica.
C) Otra parte del fármaco circula libre de forma neutra, sin carga/Droga libre
neutra. Puede pasar la membrana plasmática y ejercer su efecto saliendo
de la circulación hacia su órgano blanco.

En la práctica, esto es completamente dinámico. Cuando se eliminan nuestras formas

neutras por haber pasado o haber salido del vaso hacia los tejidos, una parte de la droga
libre cargada se neutraliza, y una parte de la droga que estaba en las proteínas se libera
como formas ionizadas, manteniendo el equilibrio original entre unido a proteínas, ionizado
y libre.

Este ciclo se va a repetir continuamente hasta que en un momento dado no nos va

a quedar droga unida a proteínas, no nos va a quedar droga ionizada y nos van a
quedar unas últimas pocas moléculas de droga neutra, y, por lo tanto, lipofílica y le
cuesta abandonar el compartimiento sanguíneo.

Estas son entonces las tres formas en las que circulan los fármacos en sangre y el
equilibrio dinámico que mantienen continuamente.

Efecto de primer pasada

El efecto de primer pasada ocurre por una única vez en la vida de una dosis del fármaco. Estas tabletas se
absorben, llega al tubo gastrointestinal, pasa a la circulación portal, pasa por el hígado, llega a la circulación
sistémica y comienza a circular. Vuelve a pasa por el hígado en numerosos ciclos posteriores, cada vez que circule
por la circulación, pasará por el hígado, pero pasará una fracción del fármaco, el resto estará pasando por el riñón,
por los tobillos, por el cerebro, etc.

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Es importante este efecto del primer paso porque es la única vez en la vida del fármaco que pasará masivamente
por el hígado, siendo el hígado un órgano metabolizador por excelencia.

Para fármacos que se metabolizan en el hígado, la diferencia entre lo que ingresa al hígado con respecto a lo que
sale, se denomina cociente de extracción hepático; puede ser muy grande y resultar no obstante útil porque lo
compensamos con la dosis administrada o pueden ser muy grandes y resultarnos inútil y, por lo tanto, la vía oral
queda excluida.

En esta figura extraída del capítulo

Metabolismo, del libro Farmacología
Médica en esquemas de Neel, vemos en
la figura central que pretendemos
representar al hígado, y dentro del
hígado dividimos las reacciones, porque
el hígado es el gran órgano metabolizador,
el hepatocito es una célula cargada de
enzimas responsables de metabolizar
fármacos, entre otras cosas.

Vemos que se dividen en procesos de

fase 1 y procesos de fase 2. Se deben
realizar en una secuencia, por ejemplo, como aquí, un fármaco lipofílico se metaboliza en fase 1 un tipo de
metabolitos, y en fase 2 a otro tipo de metabolitos. Puede ocurrir que directamente un fármaco no sufra el
metabolismo de fase 1 y pase directamente a la fase 2 en donde se forman conjugados. Como sea, el resultado es
que al hepatocito le llega un fármaco lipofílico, que sea que pase por metabolismo en fase 1 o conjugados en fase
2, o que pase directamente a conjugados en fase 2, termina generando metabolitos hidrofílicos inactivos fáciles de
eliminarse, no exclusivamente pero predominantemente por vía renal. Los profármacos son la excepción, por
ejemplo, el Omeprazol, que es susceptible de pasar por estas fases metabólicas y en lugar de transformarlo en un
metabolito inactivo sin desearlo, lo transforma en un metabolito activo, el original era inactivo y al metabolizarlo se
transforma en un metabolito activo.

La mayor parte de los fármacos son activos y en el hígado se transforman en metabolitos inactivos. El hecho de
transformarlo en no funcional e hidrofílicos es para ser fácilmente eliminados por un órgano que elimina a través
de líquidos- agua- la orina, por el riñón.

Imaginemos todas las drogas que se administran por la vía de administración más común, que es la vía oral, van a
pasar masivamente por el hígado. Si estas drogas son metabolizadas intensivamente, pueden llegar a ser
inutilizables, como, por ejemplo, la Lidocaína o el Trinitrato de glicerol, que deberán administrarse por otras vías.
Por el contrario, si no son metabolizadas extensivamente en hígado, por lo tanto, tienen un efecto de primer
pasada o son metabolizadas en el hígado extensamente, pero pueden ser compensados vía la dosis de fármaco
administrada (dar una dosis suficientemente adecuada como para que compense las pérdidas que se van a
producir por el metabolismo hepático), se puede administrar por vía oral.

Tipos de reacciones que se producen metabólicamente en fase 1. Hay de diferentes tipos, pero en líneas generales,
tenemos las que son dependientes del complejo enzimático de las isoformas del citocromo p450, que son todas
oxidaciones dependientes. Por ejemplo, hidroxilaciones aromáticas (fenobarbital, propanolol, fenitoína,
anfetamina, Warfarina, etc.), también dependientes del citocromo p450, las N- desalquilación oxidativa (morfina),
o la oxidación dependiente de p450, como, por ejemplo, la adrenalina, también conocida como epinefrina, otras
menos frecuentes que las dependientes de p450 (la gran fracción de microsomal enzimática hepática), son las

19
reducciones como la metadona y naloxona. Estos son Opiáceos, que hacen reducciones y finalmente las hidrólisis
(rompen las moléculas en sus partes constitutivas, dando como resultado metabolitos hidrofílicos e inactivos, que,
por ejemplo, en la procaína, aspirina, AINES, lidocaína.

Todas estas son reacciones enzimáticas de fase 1, que dicho de un modo general, comprenden reacciones
enzimáticas que modifican a la molécula de un modo sutil, no es que la molécula se haga mucho más grande o
mucho más chica, sino que se producen pequeñas modificaciones, la adición de un hidrógeno, por ejemplo, un
fármaco que tiene un grupo metileno (carbono- hidrógeno 2- CH2) altamente reactivo (que significa para la
búsqueda de la molécula de ese hidrógeno que le falta para tranquilizarse en su vida), la adición de un hidrógeno
transforma al metileno CH2 en un metilo (CH3), que es una molécula absolutamente equilibrada, no altamente
reactiva. Como sea, los cambios producidos en la molécula son: adición de 1 hidrógeno, extracción de 1 nitrógeno
(oxidrilo), encubrimiento de algún segmento reactivo, pero el tamaño de la molécula se modifica poco. Esto para
contrastarlo con las reacciones de fase 2 o conjugación, en donde se forman conjugados con moléculas reactivas
endógenas, esto es producida por el organismo, y hay varias como podemos ver, sin embargo, las que quiero
mencionar aquí como ejemplos significativos es la conjugación con ácido glucurónico, nada más que por el hecho
de que es la más común. Estas reacciones de conjugación, producen una molécula más grande (la molécula original
se conjuga con un ácido glucurónico y se hace una molécula más grande inactiva hidrofílica). La más común es con
ácido glucurónico, pero una muy particular es con glutatión. Como ejemplo, el Paracetamol, mal denominado AINE,
porque en realidad el paracetamol aunque tiene acciones analgésicas y antifebriles, no tiene acción
antiinflamatoria y su mecanismo de acción es diferente al de los AINE, del cual forma parte un poco como grupo
artificialmente, pero el paracetamol es muy común, se vende en cualquier farmacia en blíster con comprimidos de
500 miligramos cada uno o de 1.000 miligramos cada uno, o en frascos que contienen 50 comprimidos de 500
miligramos, se venden en gotas para niños, para adultos, para ancianos, para un perro, etc. Es un medicamento de
gran utilidad, especialmente para dolores leves, en ocasiones algún dolor moderado, pero fundamentalmente
dolores leves y el tratamiento de la fiebre. Se lo considera extremadamente inocente y su venta es libre.

Recuerden que en términos de ventas están los medicamento de venta libre, donde no se requiere nada para que
se lo vendan, venta bajo receta no archivada (la mayor parte de los medicamentos) que muestran la receta que el
médico le ha indicado, le venden el medicamento pero la receta la conserva el cliente, y medicamentos con receta
archivada, donde en general son psicofármacos, el farmacéutico examina la receta y si está bien confeccionada le
entrega su medicamento, pero conserva la receta como archivo para rendir cuentas al colegio farmacéutico de sus
ventas de psicofármacos, un cuarto grupo de recetas tiene que ver con recetas por triplicado para la venta de
Opiáceos, como por ejemplo, la morfina.

El paracetamol (sinónimo de “fármaco inocente”) puede ser administrado por vía oral, por el tubo gastrointestinal,
pasa y hace el metabolismo de primer pasada. En este momento, uno de los primeros metabolitos que genera es
un metabolito de altísima toxicidad, de algún modo contradictorio, el hígado que está intentando transformar el
paracetamol en una molécula inocua, lo metaboliza de modo tal de producir un metabolito que es altamente
hepatotóxico, este metabolito hepatotóxico es inmediatamente conjugado con glutatión, queda neutralizado y el
hígado protegido. Si nosotros excedemos las dosis que puede el glutatión endógeno sintetizado neutralizar, pues
nos irá quedando metabolitos tóxicos o hepatotóxico para actuar, que si esa dosis es suficientemente elevada
producirá una hepatitis tóxica medicamentosa aguda, que lo va a poner en los primeros lugares de la lista de
trasplantes de hígado. Son esas dosis eventualmente elevadas, pero se debe tener en cuenta que ya una dosis de 4
gramos simultáneamente administrada comienza a ser peligrosa, comienza a demandar al hígado y eventualmente
dependiendo de las condiciones de cada paciente, por ejemplo, un anciano con respecto a un joven adulto, o un
niño, en hígados que tienen alguna disfunción de enfermedades hepáticas, por ejemplo, esteatosis hepática (la
acumulación grasa del hígado en hepatocitos, en algunos casos tóxica, viral, etc., muy común en el consumo
excesivo de alcohol, que terminará eventualmente en cirrosis, o sea, regiones de tejido cicatrizal fibroso quedarán
reemplazando el hepático) si tenemos estas situaciones, esas dosis de 4 gramos que en otras personas pueden ser
bufferiadas por el glutatión sintetizado, quizás no pueda hacerlo en ese grupo de personas porque el hígado
funcionalmente no está respondiendo de modo óptimo, entonces fácilmente se puede llegar a un cuadro de

20
intoxicación, por lo que hay que ser extremadamente cauto en este tema y el metabolismo (debemos conocer de
un paciente su competencia hepática para metabolizar fármacos, del mismo modo de su competencia renal para
eliminarlos).

Eliminación Renal

Este gráfico pretende

representar toda la
unidad funcional a
nivel renal, en donde
tenemos el
glomérulo, túbulos
contorneados
proximales, el asa de
Henle, túbulos
contorneados distales
y túbulos colectores.
Este es el lugar en el
que se forma la proto
orina en formación y
la orina finalmente
conectada en los
cálices renales que se
dirigen vía uréteres a
la vejiga urinaria.

Tenemos 3 procesos.

1. En el Glomérulo renal se produce la Ultra filtración renal. El Glomérulo es una estructura fenestrada (en su
coladorcito tiene agujeritos que permiten la ultrafiltración del plasma que circula). Los fármacos en su gran
mayoría tienen menos de 7000 dalton de peso, cuando circulan en forma libre (todo lo que circula en forma
libre en relación a los fármacos, por debajo de 7 kilodalton/7000 dalton, independientemente del pH, la
liposolubilidad, etc., será intra filtrado, pasará los túbulos colectores proximales. Esto depende críticamente del
flujo glomerular renal, que lo normal que se estima es 125 mililitros por minuto, es decir, si hay menor flujo
que este, será correspondientemente menor la filtración del plasma en el glomérulo renal.
Resumen de lo que pasa en el Glomérulo renal: todo lo ultra filtrable. En fármacos, será todo aquello que tenga
menos de siete kilodalton y no esté unido a proteínas.
Se filtra la droga libre menor a 7 kD, independientemente del pH y su liposolubilidad. Depende del GRF: 125
ml/min (menor flujo= menor filtración).

2. Túbulos contorneados proximales: lugar de secreción activa de aniones (ácidos neutros) o cationes (bases
neutras). Requieren de gasto de energía, y la especificidad es baja (hay competencia activa, tipo probenecid y
penicilina).
Por ejemplo, si administramos penicilina, que se elimina justamente por una bomba aniónica (cada bomba
aniónica toma una molécula de penicilina y la secreta al tubo contorneado proximal), como es saturable, dará
lugar a un tipo particular de cinética eliminación.
Entonces administramos penicilina, que normalmente es eliminada por las bombas aniónicas a nivel del túbulo
contorneado proximal, y como son discretas (hay un número X, pero limitado de bomba aniónicas, pero
eventualmente será saturable, y sencillamente lo que se elimina hasta ese momento seguirá eliminando hasta
que se sature y pueda volver a una cinética de la eliminación diferente.

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 Si administramos probendecid, le compite a la penicilina la bomba aniónica, y al hacerlo hace que las
concentraciones de penicilina aumenten en sangre, lo cual puede resultar adecuado para nuestro propósito si
justamente lo que queremos frente una infección es tener una concentración alta de penicilina circulando.
3. Túbulo contorneado distal: lugar de reabsorción pasiva (no hay necesidad de energía), dependiendo de la
liposolubilidad de la droga (en este punto se puede operar sobre el pH urinario para modificar la eliminación de
un fármaco).
Por ejemplo, la intoxicación por ácido acetilsalicílico- aspirina, muy común en el pasado en que se utilizaba
mucho más que ahora, donde los niños veían el blíster de aspirinetas que contenía algo muy parecido
pastillitas que eran de color rosado, que si las probaban eran dulces y se comían los contenidos de 1 o 2
blísteres de aspirinetas, haciendo una intoxicación grave que requería internación y tratamiento de urgencia.
Entre las medidas de sostén de apoyo para el tratamiento del salicinismo, estaba el evitar que se reabsorba
pasivamente la aspirina que se elimina por la orina y vuelva al organismo. Si la aspirina que es ácida, se
encuentra en un pH ácido y es su forma neutra, al acidificar la orina, la penicilina va a tender a reabsorberse y
en mantener o agravar el cual. Si, por el contrario, a la aspirina la ponemos en orina frente a pH alcalino, la
aspirina que es un ácido, a pH alcalino se ioniza, se hace el hidrofílica y lipofóbica, y, por lo tanto, no se
reabsorbe y se elimina por orina. Se alcaliniza con bicarbonato de sodio.
4. Colectores: se elimina la droga insoluble en lípidos predominantemente ionizado (droga cargada) (error que le
toca a los colectores).

DEPURACIÓN: velocidad de eliminación de una droga por todas las rutas en relación a su concentración en algún
líquido biológico. Por ejemplo, velocidad de eliminación renal en relación a la concentración plasmática.

Fórmula: CI= Índice de eliminación sobre la concentración plasmática. Sus Unidades: Volumen X tiempo.

La Depuración (D) o Clearance (CI) es aditiva, y en general no saturable.

Podemos distinguir el clearance renal, hepático o por otras vías.

Por ejemplo, el índice de eliminación renal sobre

la concentración plasmática, en el clearance
renal; el índice de eliminación hepático sobre su
concentración plasmática, es el clearance
hepático.

El Clearance total es la adición del clearance

renal, hepático y por otras vías que nos dará el
Clearance de un fármaco total.

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