FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR

OPIOIDES Y OPIACEOS
 FISIOPATOLOGIA DEL
DOLOR
DEFINICIÓN
EL DOLOR ES UNA EXPERIENCIA SENSORIAL Y EMOCIONAL DESAGRADABLE ASOCIADA A
DAÑO TISULAR REAL O POTENCIAL.
• NO SOLAMENTE INVOLUCRA EL PROCESO FISIOLÓGICO DE ESTIMULACIÓN DE
RECEPTORES, SINO TAMBIÉN UN COMPONENTE AFECTIVO IMPORTANTE.
 IMPACTO DEL DOLOR

 El dolor es la principal causa de consulta. Puede conllevar un conjunto de

comorbilidades que afectan seriamente la calidad de vida: depresión, trastornos del
sueño, inmunosupresión, ansiedad, aislamiento social, etc.

Es la principal causa de ausentismo laboral y discapacidad.

El dolor crónico puede considerarse una enfermedad “per se”, más que un síntoma.
 CLASIFICACIÓN
❖ Por su duración:
 Agudo:
 Activación inmediata de nociceptores.
 Estimulación química, mecánica, térmica específica.
 Desaparece con la curación del daño tisular.
 Función protectora.
 Pocos síntomas psicológicos.

❖ Crónico:
 Duración mayor a 3 meses.
 Se prolonga más allá de la curación de la lesión o se asocia a una afección crónica.
 Intensidad, etiología y evolución variables.
 Sin función protectora e influido por factores
 CLASIFICACIÓN

❖ Por su fisiopatología (origen)

❑ Nociceptivo:
 Activación de nociceptores en respuesta a un estímulo (lesión,
inflamación, infección, enfermedad).
 Relación directa intensidad/gravedad de la lesión.
❑ Neuropático:
➢ Estímulo directo del SNC o lesión de nervios periféricos.
➢ No se relaciona con estímulo de receptores. • Desproporcionado
para el estímulo que lo produce. • Puede aparecer sin causa
identificable.
❑ Psicógeno
 CLASIFICACIÓN
❑ Por su localización:
 Nociceptivo:
❖ Somático: Piel, musculoesquelético, vascular. Bien localizado,
punzante.
❖ Visceral: Lesión de órganos internos. Profundo, continuo, mal
localizado, irradiado.
 Neuropático:
❖ Central.
❖ Periférico.
 RECEPTORES DEL DOLOR
❑ Receptores de dolor = Nociceptores
 “Rápidos”
 Responden a estímulos térmicos y mecánicos.
 Transmiten señales rápidamente.
 Conectados a fibras mielinizadas (Ad)
 “Lentos”:
➢ Responden a presión, temperatura y otros.
➢ Transmiten lentamente.
➢ Conectados a fibras amielínicas (C)
 ORIGEN DEL ESTIMULO DEL DOLOR

❖ Los estímulos nociceptivos (p.ej., calor) pueden activar

directamente algunos receptores.

❖ La lesión tisular libera diversas sustancias (bradicinina,

prostaglandinas) que activan o sensibilizan los nociceptores, que a
su vez liberan compuestos adicionales (sustancia P, CGRP,
histamina, etc) para activar nociceptores.
 TRANSMISIÓN DEL ESTÍMULO
DOLOROSO
❖ Los estímulos causantes de dolor son detectados por nociceptores.
❖ Los nociceptores son terminaciones nerviosas que se interconectan
con la médula espinal.
❖ En la médula se liberan neurotransmisores (glutamato, sustancia P) que
activan otra neurona que integra el haz espinotalámico.
❖ El haz espinotalámico es la vía más importante para el ascenso de las
señales de dolor hacia a la corteza; y se subdivide en:
neoespinotalámico y paleoespinotalámico.
❖ El haz neoespinotalámico, es la vía primaria de la señal del dolor
rápido, discrimina: localización, intensidad, duración.
❖ El haz paleoespinotalámico transmite el dolor lento, crónico; la
percepción emocional no placentera viaja a través de esta vía.
❖ La sustancia P es el neurotransmisor más importante de la misma.
 MODULACIÓN DEL ESTÍMULO
DOLOROSO
❖ Permite que la señal nociceptiva recibida en el asta dorsal de la
medula espinal sea selectivamente inhibida, de manera que la
señal hacia los centros superiores es modificada.

❖ Existen circuitos neuronales que intervienen en la modulación del

dolor y que están implicados en sus factores afectivos y
emocionales. Las estructuras de estos circuitos moduladores
poseen receptores sensibles a los opioides endógenos
(encefalinas, endorfinas) y exógenos.
 BASES MOLECULARES DEL DOLOR

❖ Ante un estímulo nociceptivo persistente, se generan cambios

conformacionales en la médula espinal (asta posterior) que
ocasionan apertura de canales de calcio y aumento en la
expresión de canales de sodio y calcio = facilitación de la
conducción (“wind up”)
❖ Desequilibrio pro / antinocicepción.
❖ Liberación de péptidos (glía) que perpetúan cambios.

Sensibilización central Hipersensibilidad Disminución del umbral al dolor

Hiperalgesia
 OPCIONES TERAPÉUTICAS DEL
DOLOR CRÓNICO
❑ Farmacológicas
❖ AINE
❖ Paracetamol
❖ Opioides

❑ No farmacológicas
❖ Ejercicio
❖ Dieta
❖ Fisioterapia/rehabilitación

❑ Intervencionismo
 ANALGÉSICOS – SITIO DE ACCIÓN
Central:
• Opioides

CEREBRO • Inhibidores de recaptación 5HT/NA

• MOR-NRI
• Agonistas receptores Alfa2
• Agonistas receptores GABA
• Anestésicos locales
• Bloqueadores de los canales de sodio
MÉDULA • Bloqueadores de los canales selectivos de calcio
ESPINAL • Antagonistas de NMDA
Periférico:
• AINE
• Anestésicos locales
• Antagonistas receptores TRPV-1
• Antagonistas receptores de la bradicinina
NOCICEPTOR • Bloqueadores de los canales selectivos de sodio
• Bloqueadores de los canales selectivos
❖ Opioides

MOR-NRI: inhibición de recaptación de noradrenalina/agonista del receptor opioide mi;

5HT/NA: serotonina / noradrenalina; GABA: ácido gamma-aminobutírico; NMDA: N-metil-D-
aspartato; AINE: fármacos antiinflamatorios no esteroideos; TRPV-1: canal receptor de catión
de potencial transitorio, subfamilia V, miembro 1
 OPIÁCEOS

 Sustancias naturales Amapola Opio Jugo (griego) Opio en bruto

Cultivos de amapola: 3400 años Mesopotamia Planta de la
felicidad Encontradas en la amapola – Papaver somniferum Efectos
conocidos por m
 TERMINOLOGÍA

OPIACEO
Derivados del opio (morfina, codeína)

OPIOIDE
Todos los compuestos que tienen efecto sobre los receptores
opioides.
 PRINCIPAL ALCALOIDE
Alcaloide: Moléculas principalmente de origen vegetal, sintetizados de
aminoácidos, por lo tanto son nitrogenados, tienen efectos psicoactivos
Morpheus Uso médico: Galeno (opio)
1806: Morphium (Sulfato de morfina)
1827: Friedrich Wilhelm Sertürner
Opio contiene más de 20 alcaloides:
Morfina (10-15%)
Codeína (0.5%)
Tebaína (1%)
Papaverina (1%)
Noscapina (10%)
ESTRUCTURA DE LOS OPIOIDES
Usando como base a morfina se han sintetizado otro opioides
Opiáceos
Sustancias naturales
Encontradas en la amapola –Papaver somniferum-
Impuro con alcaloides principal -Morfina-
Efectos conocidos por miles de años
Amapola

Opio en bruto
Opio
Cultivos de amapola: 3400 años Mesopotamia Jugo
Planta de la felicidad (griego)
 Opiáceos
Egipcios:
Opio para el alivio del dolor
Cultivos alrededor de Tebas
 Principal Alcaloide: Morfina
Alcaloide:
Moléculas principalmente de origen vegetal, sintetizados de aminoácidos,
por lo tanto son nitrogenados, tienen efectos psicoactivos

Opio contiene más de 20

alcaloides:
Morfina (10-15%)
Codeína (0.5%)
Tebaína (1%)
Papaverina (1%) Uso médico: Galeno
Noscapina (10%) (opio)

1806: Morphium (Sulfato de Morpheus

morfina)
Friedrich
1827: Wilhelm
Merck inicioSertürner
su comercialización en EU y
Europa
 Estructura de los opioides
Usando como base a morfina se han sintetizado otro opioides

Morfina
O- Posición 3
metilación Anillo de benceno
Grupo
hidrofenólic Oxicodona
o

Grupo Posición 6
alcohol Naloxona
Efecto analgésico
Tebaína
Terminología

Opiaceo

Derivados del opio (morfina, codeína)

Opioide

Todos los compuestos que tienen efecto sobre los

receptores opioides
Terminología
Tolerancia
• Disminución del efecto farmacológico tras la
administración repetida, lo que obliga a aumentar la
dosis para obtener el mismo efecto

Dependencia física
• Si un opioide se administra más de 2-3 semanas y se
retira bruscamente o se administra un antagonista,
aparece el llamado síndrome de abstinencia

Dependencia psíquica –Adicción-

• La búsqueda compulsiva del opioide con el deseo de
conseguir efectos euforizantes o de estimulación
psicomotora en lugar de el alivio del dolor
Terminología

Tolerancia
• Los agentes con vida media corta administrados por vía i.v.
pueden desarrollar tolerancia en horas

Dependencia psicológica
• Se ha estimado que menos de 1 caso por cada 3000 pacientes
tratados con opioides pueden sufrir dependencia psíquica
Clasificación de los
opioides
Clasificación por potencia

Opiodes Débiles Opiodes Fuertes

Codeína Morfina
Propoxifeno Fentanilo
Tramadol Hidromorfona
Oxicodona
Buprenorfina
Metadona
Nalbufina
Tapentadol
Clasificación química
 Clasificación funcional
Agonistas Puros Agonistas/Antagonistas Agonistas parciales Antagonistas
Heroína Nalbufina Buprenorfina Naloxona
Morfina Nalorfina Naltrexona
Fentanilo Butorfanol Metilnaltrexona
Metadona Pentazocina
Oxicodona
Hidromorfona
Codeína
Tramadol (no opioide)
Oximorfona
Levorfanol
Sufentanil
Petidina
Opioides y su selectividad al
receptor
µ  

Agonistas puros Morfina +++ + +

Oxicodona +++ + +
Hidromorfona +++ + -
Metadona +++ - -
Petidina ++ + +
Fentanilo +++ + -

Agonistas Buprenorfina +++ - ++

parciales Pentazocina + + ++

Antagonistas Naloxona +++ + ++

Naltrexona +++ + +++
Farmacología
 Farmacocinética
• Las principales vías de absorción:
• Subcutánea, transdérmica, intramuscular, mucosa
do nasal, oral.
• La biodisponibilidad de los opioides usados por vía oral
sufre variaciones por el metabolismo de primer paso.
•Las tabletas de opioides poseen varias presentaciones

Liberación inmediata

Liberación lenta
 Liberación inmediata Liberación lenta

• Absorción rápida • Equilibrio en 24 h

• Picos plasmáticos • Concentraciones
elevados analgésicas por más
tiempo (8 -12 h)
• Riesgo de toxicidad
• Sin picos plasmáticos de
• Mayor incidencia de
toxicidad
efectos adversos
 Distribuición

• Unión a proteínas plasmática  albúmina y alfa-1 glicoproteína ácida.

• Distribución en tejidos altamente vascularizados 
pulmón, hígado, bazo
• La concentración en SNC es relativamente baja en relacion a otros
órganos, debido a la barrera hematoencefálica.
• Compuestos más liposolubles como la heroína y codeína atraviesan
mas fácilmente la barrera hematoencefálica
Farmacocinética
Agonistas
antagonistas
Agonistas parciales
Techo analgésico
Potencia de los opioides
 Sufentanilo 500-1000
 Remi / Fentanilo 80-100
 Alfentanilo 70
 Buprenorfina 30-50
 Heroína 3-4
 Oxicodona 1-2
 Morfina 1
 Tramadol 0.1-0.5
 Meperidina 0.5
 Dextropropoxifeno 0.2
 Codeina 0.1
 Farmacodinámia

Terminales presinápticas en
fibras A delta y C

Inhibe los canales de sodio

dependientes de voltaje y
bloquea la liberación de
neurotransimosres de dolor,
como glutamato o sustancia
P
Farmacodinámia
Farmacodinámia
Gi: ↓AC→↓AMPc→↓PK→Canal K Respuestas celulares
μκδ a corto plazo

OPIOIDE R PG Go: Canal Ca

Gs: ↑AMPc → Excitación

Descargas masivas. Supresión

K+
Modificando la permeabilidad de los canales
iónicos, de K+ y Ca++
Disminuyendo la excitabilidad neuronal
Ca++

Expresión de genes pueden contribuir a explicar Núcleo

los fenómenos de tolerancia y dependencia,
. Tolerancia

 Fenómeno de tolerancia.
 Tolerancia analgésica es “la disminución de respuesta a la dosis debido a su uso
continuado” (OMS):

• Mecanismos empleados en la producción de tolerancia

 Farmacodinámica (Herrera E, Bruera E):
– Disminución del número de receptores con la administración continúa de opioides.
– Desacoplamiento del receptor con un segundo mensajero
(proteina C).
– Aumento de sistemas paralelos.
Farmacodinámia
 Farmacodinámia
Inhibición pre y
postsináptica
Farmacodinámia
 Farmacología clínica de los
receptores opioides

 Los opioides poseen múltiples efectos farmacológicos,

además del analgésico, a causa de la amplia distribución de
los RO en el organismo:
 somnolencia, depresión respiratoria, miosis, emesis, retención urinaria,
constipación, prurito, euforia; además tras su administración repetida
puede aparecer tolerancia y dependencia.
 Características importantes de los opioides:
 Su respuesta farmacológica se modifica en función de la presencia de
dolor
 Los efectos analgésicos y no analgésicos ocurren de forma
simultánea.
 Efectos de los Opioides
Centrales (SNC)

• Afinidad por receptores 

• Analgesia
• Euforia
• Sedación
• Depresión respiratória
• Náusea y vómito
• Rigidez de tórax (dificultando la respiración)
 Efectos de los Opioides
Periféricos

• Tracto Gastrointestinal
- Constipacióneitos:  de la motilidad del estomago y
aumento del tono,  de la secreción gástrica.
- Aumento del tono del intestino delgado y espasmos
periódicos.
- Aumento del tono del intestino grueso y  de las ondas
propulsivas...causando constipación
 Efectos de los Opioides
Periféricos

• Tracto Biliar
- Contración del músculo liso biliar, puede causar cólico
biliar.
• Tracto genitourinario
- Depresión de la función renal ( del flujo plasmático
renal)
-  del tono del esfínter uretral puede causar retención
urinaria.
 Efectos de los Opioides
Periféricos

•Neuroendócrino
- Estimulación da la liberación de hormona antidiurética,
prolactina y somatotropina.
 Efectos de los opioides
Sobre el SNC

▪ Analgesia
▪ Sedación
▪ Euforia
▪ Depresión respiratoria
▪ Disminución del reflejo tusígeno
▪ Náusea y vómito
▪ Miosis

Centro de Medicina del Dolor

 Efectos de los opioides

▪ GASTROINTESTINALES
▪ Estreñimiento
▪ Disminución en la absorción de fármacos
▪ Contracción de la vesícula biliar
▪ Contracción del esfínter biliar (excepto bup y tramadol)

▪ OTROS EFECTOS
▪ Liberación de histamina:
▪ Urticaria y prurito.
▪ Broncoconstricción.
▪ Hipotensión.
▪ Espasmo de uréteres, vejiga
▪ Efectos inmunosupresores (excepto buprenorfina y
tramadol)

Centro de Medicina del Dolor

Eventos adversos

Depresión
respiratoria
Náuseas/
Prurito
vómito

Retención Estreñimiento/
urinaria cólico

Sedación/
disforia

Centro de Medicina del Dolor