Genética 3º Biomed

TEMA 1: CROMOSOMAS HUMANOS
Los seres humanos somos organismos diploides, por lo que tenemos toda la información
codificada en el DNA y tenemos dos copias (paterna y materna).
Una célula humana 2 metros de DNA muy organizado y cada célula hija tiene una copia exacta
de cada una de las piezas de DNA. Los cromosomas ayudan a organizar el DNA, formados por
cromatina nuclear (DNA y complejos de proteínas) localizados en el núcleo de las células.
El núcleo celular tiene doble membrana nuclear. La molécula de ADN está presente en el
núcleo celular en una forma peculiar llamada cromatina.
La estructura de la doble hélice de DNA tiene una distancia entre los nucleótidos de 0,34 μm.
El genoma humano *****, con lo cual, la longitud del genoma humano sería de 1 metro.
Cada núcleo contiene dos copias del genoma. El DNA tiene que sufrir un alto grado de
empaquetamiento. Además, existe una unión de esta doble hélice con varios tipos de
proteínas para que le dé una consistencia. Es importante recordar que el DNA está cargado
negativamente, ya que las histonas están cargadas positivamente para la compactación.
Si hablamos de cromatina nos referimos a la unión de esta doble hélice con varios tipos de
proteína, es decir, es ese DNA que está presente en el núcleo celular de una forma peculiar.
Cuando la célula va a comenzar la división, la cromatina se individualiza y adquiere una forma

condensada parecida a un bastón.
La cromatina al principio sería como un largo hilo de lana, pero cuando comienza la división
hay un cambio morfológico, se empieza a condensar, la cromatina se individualiza y vemos
cómo se va formando el cromosoma.
Los hematíes carecen de

ADN por carecer de núcleo
Una parte muy importante del cromosoma es el centrómero.

Un cromosoma realmente estaría enrollado como si fuese un ovillo, así puede transportarse
mucho mejor y así no se pierde nada de información. Del mismo modo, es mucho más fácil
para la célula repartir el material genético a las células hijas si la cromatina se condensa en los
cromosomas.
Las células eucariotas, al proliferar, siguen una serie de etapas para dar lugar a dos células
hijas:
- Duplicar los componentes celulares
- Segregarlos espacialmente
- Dividir la célula -7
Estas etapas constituyen el ciclo celular. Se divide en varias fases ordenadas:
- La interfase (etapa en la que la célula duplica su contenido).
- La mitosis (etapa en la que los componentes se separan a polos opuestos de la célula)
- Citoquinesis (separación física de las dos células hijas).
Probablemente, la cromatina sea el componente celular en el que es más importante la

duplicación y segregación correctas, ya que esto va a asegurar que la información genética se
esté transmitiendo sin alteraciones, por lo que es importante saber cómo se comporta la
cromatina en las distintas fases del ciclo celular.
Interfase:
 Etapa más larga del ciclo
 La cromatina está sujeta a un grado de empaquetamiento de 2000 veces
 Estado natural ocupa 2000 μm se reduce a un tamaño de – 1 μm
Histonas:
 La compactación se consigue gracias a la unión de la doble hebra de ADN con
proteínas básicas histonas
 Sus grupos positivos interaccionan con grupos negativos del esqueleto fosfato del
ADN.
 5 tipos histonas, H1, H2A, H2B, H3 y H4
Octámero:
 Las histonas se asocian para formar un octámero Está constituido por dos
tretrameros, uno de ellos formados por H3 + 2 H4 forman un tetrámero, y 2 dímeros
H2A/H2B forman otro tetrámero
 Ambos tetrámeros se asocian para formar un núcleo proteico (octámero) alrededor

del cual se enrolla la molécula de ADN 47f1-7
La histona H1 es la base donde se va a asentar todo el octámero.
Nucleasoma:
-En concreto, 146 pares de bases de ADN dan 1,65 vueltas alrededor del octámero, y sobre
este complejo se une la histona H1.
-Esta estructura, de unos 10 nm de diámetro, es lo que se conoce con el nombre de

nucleosoma, y es la unidad básica de organización de la cromatina.
- Los nucleosomas están unidos entre sí por el filamento de ADN que se va enrrollando a su
alrededor, como bolas en una cuerda, y esto da lugar a la fibra de cromatina. La unidad que
forma la fibra de cromatina (unidad básica de organización de la cromatina) es el nucleosoma.
- En esta estructura, unos 200 pares de bases ocupan 10 nm, lo que significa un grado de
empaquetamiento de unas 6 veces respecto al tamaño lineal que ocuparía un fragmento de
ADN de esa longitud (200 X 0,34 nm = 64 nm).
SOLENOIDE:
- En condiciones fisiológicas, la fibra de 10 nm sufre un segundo grado de enrollamiento sobre

sí misma para dar lugar a una estructura en forma de solenoide, con 6 nucleosomas por vuelta
- Esta estructura es un empaquetamiento que ocupa 6 nucleosomas.
- Esta configuración constituye la fibra de 30 nm, en la que el grado de empaquetamiento del

ADN es de unas 40 veces.
Cromosoma:
La fibra de 30 nm (solenoide) sufre diferentes grados de empaquetamiento durante interfase

(fase más larga del ciclo biológico) y, especialmente, en la mitosis, en la que la cromatina
alcanza su empaquetamiento máximo (unas 10.000 veces) y da lugar a las estructuras visibles
que llamamos cromosomas.
Estos tipos de alto grado de enrollamiento se consiguen porque la fibra de 30 nm forma asas
que se unen por su base a una estructura proteica que sirve como andamio. El andamio
("scaffold") está constituido por proteínas histonicas y no histonas.
Las principales no histonicas son la Sc1 y la Sc2, que pertenece a una familia de proteínas
llamada SMC (Structural Maintenance of Chromosomes). Estas proteínas (no histónicas)
cumplen también un papel importante en el mantenimiento de la condensación de la
cromatina (de ahí que también se les llame condensinas).
La estructura que resulta de este enrollamiento da lugar a una fibra de unos 300 nm de grosor,
en la que el grado total de empaquetamiento del ADN es de unas 2.000 veces.
Finalmente, el empaquetamiento máximo de la cromatina durante la mitosis consigue al

espiralizarse la fibra de 300 nm para dar lugar a una estructura de 600 nm de grosor (una
cromátide) en la que el ADN alcanza ya un grado de empaquetamiento de 10.000 veces, un
grado de empaquetamiento máximo.
 Las proteínas no histónicas que principalmente nos interesan son las condesinas, que
le dan rigidez a la estructura. 44fff47f1-7
Las asas o bucles son importantes para el empaquetamiento del DNA, ya que si no serian muy
rígidos, ya que sería lineal. Con ello hacemos referencia a una flexibilidad que necesita la
molécula para que se pueda compactar. Es una característica no una estructura.
VER VIDEO QUE MUESTRA LA FORMACIÓN DEL NUCLESOMA
La cromatina debe presentar este alto nivel de compactación para que no reaccione, quepa
bien, facilitar el transporte, dividirse y se evitan errores.
El cromosoma es un cuerpo que se tiñe.
El cromosoma humano contiene acerca de 140 millones de nucleótidos en su DNA.
La cantidad de informacion que contiene un cromosoma podria estar en 280 libros de 1000
páginas y cada nucleotido corresponde a una palabra u cada página contiene 500 palabras.
Los cromosomas tienen una expresión dinámica en las distintas fases del ciclo celular.
En la mitosis estas estructuras comienzan un proceso de compactación que alcanza su máximo
nivel en la metafase.
Si no están en metafase, no
podemos observar su
Los cromosomas se tiñen fácilmente cuando están condensados y pueden ser individualizados
con el microscopio óptico.
El contenido de genes en los cromosomas es variable y está en relación con su tamaño. Por
eso, cualquier alteración en el número o en la estructura de los cromosomas puede ser causa
de enfermedades.
 Numero: trisomía.
 Estructura: translocación.
Las anomalías cromosómicas son una causa importante de abortos espontáneos, retraso
mental y malformaciones. Para la detección de estas alteraciones se desarrollaron numerosas
técnicas y todas ellas requieren de un observador entrenado que las interprete.
 La citogenética es la rama de la biología que se encarga del estudio de los cromosomas

y sus anomalías.
CITOGENÉTICA
La citogenética
constitucional: análisis de
los cromosomas en células
de la línea germinal,
habitualmente linfocitos de
sangre periférica.
Distinta a los estudios
LOS CROMOSOMAS Y EL CARIOTIPO
El cariotipo representa la constitución cromosómica de un individuo y es un estudio de rutina

en genética médica.
Los cariotipos pueden informarse presentando todos los pares cromosómicos ordenados de
acuerdo a su forma y tamaño.
Actualmente, aunque existen analizadores automáticos que abrevian en trabajo, los ojos
expertos del citogenetista resultan irremplazables.
Los humanos tenemos un número total de 46 cromosomas, pero este número varía según las
especies. Los 46 cromosomas están constituidos por 23 pares y cada miembro del par proviene
de un progenitor.
 A veces ocurre que se heredan dos alelos maternos o paternos, que causan alteraciones.
De los 23 pares, el par de cromosomas sexuales es señalado por separado para indicar el sexo
del individuo. Para citar el cariotipo de un individuo se indica primero el número total de
cromosomas y seguidamente los componentes del par sexual, precedidos de una coma. Así, el
cariotipo normal de un varón se escribe 46,XY y el de una mujer 46,XX.
El cariotipo es la dotación cromosómica que posee un individuo.
Los cromosomas difieren ampliamente en apariencia:
 Varían en tamaño y en tinción
 En la ubicación del centrómero
 En la longitud relativa de los dos brazos a cada lado del centrómero. Pueden ser
cortos, largos, más grandes, pequeños.
- El cariotipo debe ser homogéneo en todas las personas

Esta tabla es una tabla que compara el número de cromosomas en distintas especies (nombra
la mosca y el gusano de sea).
En los procesos experimentales, en los ensayos clínicos muchos anticuerpos se testan primero
en ratón, habiendo una diferencia significativa en el numero de cromosomas, aunque luego
tengan características muy similares.
VENTAJAS Y DESVENTAJAS DEL CARIOTIPO

¿CUÁNDO HACER UN CARIOTIPO?
Indicaciones para el estudio citogenético
1) Periodo prenatal:
 Edad mayor de 35 años.
 Ansiedad materna
 Triple o cuádruple screening alterado
 Oligoamnios-polihidramnios
 Retraso del crecimiento intrauterino
 Sospecha ecográfica de cromosopatía
SCREENING DEL PRIMER TRIMESTRE
El screening es una prueba que consiste en un cribado, no un diagnóstico, que confirma la

presencia o ausencia de ciertas patologías. Consiste en la estimación de las probabilidades de
que el feto esté afectado de Síndrome de Down o de otros síndromes como Edwards (trisomía
18) y Patau (trisomía 13).
Este riesgo se calcula ajustando el riesgo de estas patologías por edad materna, por
marcadores ecográficos y niveles bioquímicos en sangre materna en el primer trimestre.
Analítica de sangre en el primer trimestre (semana 7 a 14) del embarazo se mide:
1. Proteína A del plasma sanguíneo asociada al embarazo (PAPP-A). En el síndrome de

Down PAPP-A disminuye.
2. La subunidad beta libre de la gonadotropina coriónica humana (fßhCG). En el

síndrome de Down la Beta-HCG se incrementa.
3. Estudio mediante la ecografía del feto. En ella se mide la translucencia nucal. Es

importante la edad gestacional, la que ofrece datos más garantizables (11.2 y la 13.6
semana). Cuanto mayor es el grosor de la translucencia nucal, peor pronóstico fetal.
Síndrome de Down tienden a tener una mayor cantidad de fluido en este espacio.
Algunos centros valor Doppler (tipo de prueba) del ductus venoso (vaso sanguíneo
próximo al corazón), presenta alteraciones en los fetos con cromosomopatías.
En caso de alteración se realiza prueba invasiva: amniocentesis o biopsia corial.
Actualmente también se hace disgnóstico NO INVASIVO conocido como NIPT: test

diagnóstico prenatal no invasivo (se analiza el DNA del feto)
Esta prueba está indicada paramujeres embarazadasde cualquier edad a partir de la semana 9
de embarazo.1. En las siguientes situaciones:
 Embarazo único o gemelar
 Embarazos por Fecundación in vitro
 Embarazo por ovodonación
 Gemelo evanescente (Gemelo desaparecido). Esto ocurre en el 7 al 36% por ciento de
los embarazos gemelares con fertilización in vitro (FIV).2. ¿Qué detecta?
 Trisomías 21, 18 y 13 (Síndrome de Down, Síndrome de Edwards, Síndrome de Patau)
Monosomía X (Síndrome de Turner) y otras aneuploidías sexuales.
 Triploidía
 Microdeleciones (Síndrome Di George, Monosomía 1p36, Síndrome de Cri-du-chat,
Síndrome de Angelman, Síndrome de Prader –Willi)
 Sexo fetal
HAY QUE SABER QUE MIDE, LAS PROTEÍNAS Y CARACERÍSTICAS DEL SINDROME DE
DOWN.
TRIPLE O CUÁDRUPLE SCREENING:
En el segundo trimestre de embarazo se realiza el triple test ( o cuadruple test), se realiza

entre la semana 15 y 20 del embarazo. Se realiza una analítica de sangre materna midiendo
estos parámetros:
1. Alfa-fetoproteína. Los valores bajos pueden indicar un síndrome de Down. Los muy
elevados otros problemas fetales.
2. Gonadotropina coriónica humana total. Los niveles altos indican riesgo de síndrome
de Down, los bajos otros problemas del feto.
3. Estriol no conjugado. Los niveles bajos indican riesgo de síndrome de Down, los altos
otros problemas del feto
4. Inhibina A. Los valores altos pueden ser sospechosos de una trisomía 21 ó 13 (Patau).
En el estudio ecográfico en esta fase de embarazo ya se pueden ver otros problemas aparte de
la translucencia nucal. Por ejemplo: hueso de la nariz, malformaciones de órganos (corazón,
tubo digestivo), calcificaciones hepáticas, tamaño de huesos largos, etc..
OLIGOAMNIOS-POLHIDRAMNIOS:
o El líquido amniótico es un elemento fundamental en el embarazo, ligeramente

amarillento que comienza a rellenar el saco amniótico dos semanas después de la
fecundación y rodea al bebé durante su desarrollo dentro del útero materno. Es muy
importante que los niveles de este líquido estén controlados.
o Contiene proteínas, carbohidratos, lípidos y fosfolípidos, urea y electrolitos, todos ayudan

al desarrollo del feto. Además, contiene células fetales, gracias a lo cual se pueden
diagnosticar posibles malformaciones.
o Durante el primer trimestre, el líquido amniótico lo produce la madre. Es un ultrafiltrado

del plasma materno que pasa de su sistema circulatorio al saco amniótico.
o A partir del segundo trimestre, el bebé empieza a tragar ese líquido y produce orina. Lo
hace varias veces al día, 90% del líquido amniótico está compuesto por orina fetal.
o El bebé controla el volumen del líquido compensando la velocidad de producción

(orinando) con la velocidad de eliminación (tragándolo). 47f
1-7
o Cuando se produce un desequilibrio entre la cantidad de líquido amniótico que se produce

y elimina, surge una anomalía, o bien por exceso (polihidramnios) como por déficit
(oligohidramnios).
2) Periodo neonatal:
 Malformaciones mayores aisladas
 Presencia de 3 o más defectos congénitos menores.
 Recién nacido con rasgos dismórficos
 Recién nacido con genitales ambiguos
 Parto con feto muerto de causa inexplicable
 Muerte neonatal de causa inexplicada

3) Período de lactancia:
 Niños con dificultades para el aprendizaje
 Niños con rasgos dismórficos
 Niños con retraso psicomotor
4) Períodos preescolar-escolar
 Trastornos del crecimiento
 Retraso psicomotor
 Rasgos dismórficos
5) Período de adolescencia:
 Ginecomastia (desarrollo de las mamas en un varón)
 Falta del desarrollo puberal
 Amenorrea primaria o secundaria (falta de menstruación):
 La amenorrea primaria es la ausencia de menstruación a la edad 16 años o 2 años

después del inicio de la pubertad o en niñas de alrededor de los 14 años que no han
pasado por la pubertad (p. ej., crecimiento acelerado, desarrollo de caracteres
secundarios)
 La amenorrea secundaria es el cese de las menstruaciones después de que han

comenzado.
 Retraso mental.
 Rasgos dismórficos.
6) Período de adolescencia/adulto:
 Padres de niños con anomalías cromosómicas estructurales. Es un estudio de portadores.
 Abortos de repetición.
 Infertilidad inexplicable.
 Diagnóstico prenatal (líquido amniótico y biopsia de corion).
 Rasgos dismórficos.
7) En todas las edades:

 Procesos malignos (cariotipo constitucional y tumoral).
 Control de transplantes de médula ósea.
PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL
El método habitual de cariotipado incluye:
1. El cultivo un tejido fresco del individuo donde las células puedan crecer y dividirse
rápidamente. El tejido más accesible para ese fin es la sangre y las células que proliferan
son los linfocitos.
2. La adición de un mitógeno (habitualmente fitohemaglutinina, que es un estimulante que

se añade para estimular el crecimiento y por ellos es mitógeno) para estimular la división
celular. Muy importante.
3. El cultivo de las células durante 48-72 horas.
4. Cuando hay suficiente número de células, se detiene el ciclo celular en mitosis utilizando
colchicina, que actúa inhibiendo la formación del huso mitótico de modo que todas las
células se paran en metafase (momento en que los cromosomas se hacen visibles).
5. El tratamiento con una solución hipotónica hace que las células se hinchen y se rompan
de manera que los cromosomas se liberan y se separan.
6. Se fija el material y se aplican distintas tinciones, que producen patrones de bandas

característicos en los distintos cromosomas. La tinción más común es Giemsa.
La manera más habitual de hacer un cariotipo es en tejido fresco, como es la sangre. 
Partimos de linfocitos (línea germinal en laboratorio).
El segundo método de la foto es un método antiguo  Los glóbulos rojos se extraen y se

meten en tubos que contengan heparina. La heparina es un anticoagulante.
Plasma vs. Suero.
Plasma y suero son partes MUESTRAS

importantes de la sangre. La
sangre se compone de plasma,
suero, glóbulos blancos y globos
- Médula ósea extraída mediante punción esternal o
rojos. La principal diferencia entre de cresta ilíaca, en un tubo estéril de heparina
plasma y suero se encuentra en sus sódica
factores de coagulación.
- Sangre Periférica extraída en un tubo de 10ml de
Una sustancia llamada
heparina sódica
fibrinógeno es esencial en la
coagulación de la sangre. El
plasma sanguíneo contiene este - Biopsia ganglionar guardada en un tubo con medio
fibrinógeno. Básicamente, cuando de cultivo
se separan el suero y plasma de la
sangre, el plasma aún conserva el
fibrinógeno que ayuda a la
Heparina
coagulación, mientras anticoagulante
que el suero
es la parte de la sangre que queda a los
y permite crecer
linfocitos
después de quitareste fibrinógeno.
¡INTENTAR QUE SEAN MÁXIMAS CONDICIONES DE ASEPSIA!
Metafer: Software de análisis de imagen por microscopio para seleccionar metafases y no

necesita ultravioleta. Es un microscopio de campo claro. Es importante el ojo clínico.
PARTES DEL CROMOSOMA
 Satélite cromosómico segmento distal en algunos cromosomas, que está separado del
resto del cromosoma por un pedúnculo o constricción secundaria, no confundirlo con
DNA satélite.
 Tallo constricción secundaria en el brazo corto llamada tallo, a partir de la cual queda un
trozo muy pequeño del DNA, el satélite cromosómico. Los tallos contienen genes que
codifican el ARN ribosómico.
 NOR región organizadora nucleolar, sitio del cromosoma sonde se localizan los clusters
de genes ribosómicos (ADNr), codifican para el ARN robosómico y está asociado a una
constricción secundaria
 Constricción secundaria región del cromosoma ubicado en los extremos de los brazos
que en algunos cromosomas corresponde a la región organizadora del nucléolo, donde se
sitúan los genes que se transcriben como ARN.
 Cinetocoro estructura proteica situada sobre los cromosomas. Sobre esta estructura se
anclan los microtúbulos del huso mitótico durante los procesos de división celular. Está
localizado en una zona específica del centrómero.
 Centrómero Constricción primaria
Las cromátidas se
encuentran unidas por el
centrómero, que es una
constricción primeria que
alberga (**). Los telómeros
son los extremos de los
brazos del cromosoma, y
hay una zona más próxima
al centrómero, y una zona
alejada del centrómero,
zona distal.
En el brazo corto, la parte 5

nos dice que es la parte
satélite, es decir, el
cromosoma satélite, que es
un segmento distal que se
encuentra en el brazo corto.
La constricción secundaria
es a la que llamamos tallo,
que separa una región del
cromosoma (cromosoma
satélite del resto del
cromosoma). NOR, tallo y
cromosoma satélite no lo
tienen todos los EL BANDEO CROMOSÓMICO
cromosomas.
Se aplican distintas tinciones a los cromosomas fijados en
NOR se alberga en la metafase, que producen patrones de bandas característicos
constricción secundaria, es en los distintos cromosomas:
decir, en el tallo. En el
centrómero tenemos unas - En el método de bandas Q, el primero en aparecer
proteínas que son los históricamente, los cromosomas se tiñen con un colorante
cinetocoros. fluorescente con afinidad por regiones ricas en adeninas y
timinas, lo cual produce unas bandas características en los
(*** diapo) cromosomas cuando se observan con luz ultravioleta.
44fff47f1-7
- El método de bandas G es el más usado en citogenética clínica, consiste en someter las

preparaciones a una digestión suave con tripsina antes de teñirlas con Giemsa, un colorante
con afinidad por el ADN; cuando se analizan las preparaciones al microscopio de luz, se
observan unas bandas oscuras (bandas G) separadas por unas bandas claras. Las bandas
oscuras contienen ADN rico en bases A-T que replica tardíamente y son pobres en genes
constitutivos y las bandas claras contienen ADN rico en G-C que replica tempranamente y
tienen muchos genes constitutivos (se encuentran en todas las células).
Genes constitutivos: genes

housekeeping:
Los genes constitutivos son

genes que están muy
presentes en todos los tipos
celulares
- Para teñir los cromosomas según el método de bandas R se someten las preparaciones a un
tratamiento de calor en solución salina antes de la tinción con Giemsa, lo cual produce un
patrón de bandas claras y oscuras que es justamente el inverso al que se obtiene con el
método de bandas G. Esto es así porque el tratamiento por calor hace que se desnaturalicen
las regiones ricas en adeninas y timinas, por lo que las bandas R oscuras corresponden a las
bandas G claras.
- El método de bandas C se utiliza para teñir la heterocromatina constitutiva (centrómeros), y

consiste en la tinción con Giemsa tras la desnaturalización en una solución saturada de
hidróxido de bario.
CROMATINA
La cromatina se define como ADN asociado a proteínas histonicas y no histonicas localizadas

en el nucleo de las celulas eucariotas.
Se ha dividido en:
 Eucromatina  geneticamente activa y con actividad transcripcional de genes
 Heterocromatina:
 Facultativa puede presentarse como eucromatina o como heterocromatina en

funcion del momento del ciclo de celular (***) Los genes de los que está
compuesta se van desactivando en el ciclo celular.
 Constitutiva cromatina estructural
Significado funcional y estructural de las bandas
- Las bandas C (heterocromatina constitutiva) corresponden a regiones cromosómicas

carentes de genes que permanecen condensadas durante la interfase.
- En las bandas G y Q , ricas en AT, se localizan un 20% de los genes humanos, pero
están desprovistas de genes con función constitucional.
- En las bandas R están los genes con función constitucional.
- Regiones organizadoras del nucleolo (bandas NOR), correspondientes a las regiones

cromosómicas donde residen los genes del ARN ribosomal; se tiñen con una tinción
especial de plata.
Bandeo fluorescente Q necesita un microscopio de fluorescencia para su observación
Bandeo G Necesitan un tratamiento previo de digestión con Tripsina y luego tinción con
Giemsa.
Bandeo R Reverso. Las muestras se someten a calor que hace que se desnaturalicen las
regiones ricas AT, por eso el bandeo va a ser inverso al de G. Tambien tiene tinción con
Giemsa.
Bandeo C para ver centrómeros
Heterocromatina mas densa, esta inactiva y no se transcribe
Eucromatina transcripción activa
EL CROMOSOMA METAFÁSICO
La forma de ordenar los cromosomas responde a un convenio (París, 1971) y se lleva a

cabo teniendo en cuenta el tamaño del cromosoma y la posición del centrómero, o
constricción primaria, que divide al cromosoma en dos brazos que se designan p (petit) para el
brazo corto y q para el brazo largo.
De esa manera, por

ejemplo, 7p es el brazo corto
del cromosoma7 e Yq es el
brazo largo del
cromosomaY.
La posición del centrómero permite clasificara los cromosomas en tres tipos principales:
- Metacéntricos: cuando el centrómero es más o menos central y los brazos son de

aproximadamente igual longitud.
- Submetacéntricos: cuando el centrómero está alejado del centro y los brazos son
desiguales, con el brazo p más corto que el brazo q.
- Acrocéntricos: cuando el centrómero está cerca de uno de los extremos y uno de los brazos
es muy corto y está formado por ADN satélite. Los cromosomas acrocéntricos humanos
tienen satélites unidos por un tallo, excepto el Y. Son los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22 y
dichos satélites están constituidos por heterocromatina.
Así, el cromosoma 1 es el de
mayor tamaño, y el
cromosoma 21 el más Teniendo en cuenta todas estas características, el cariotipo
pequeño. humano se divide en varios grupos (que van del grupo A
hasta el grupo G).
LOS GRUPOS CROMOSÓMICOS
- Existen 24 cromosomas humanos distintos: los 22 autosomas, el X y el Y.
- Estos se pueden clasificar en 7 grupos, A, B, C, D, E, F y G, de acuerdo con su morfología y su

tamaño de mayor a menor.
- Estos grupos se conformaron de acuerdo a la tinción standard con Giemsa que no permitía
reconocer a cada cromosoma individualmente y solo su pertenencia a un grupo.
- De todos modos, sigue siendo de utilidad denominarlos por grupos especialmente cuando
hay dificultades de reconocimiento con el bandeo. De todos modos, sigue siendo de utilidad
denominarlos por grupos especialmente cuando hay dificultades de reconocimiento con el
bandeo.
La trisomía de Down es más

frecuente que en los
procesos de división, al ser
más pequeños, haya una
ganancia. (**)
44fff47f1-
CARIOTIPO vs Idiograma
- El cariotipo es una prueba que se realiza para identificar anomalías cromosómicas como
causa de malformaciones o de enfermedad, mientras que el idiograma es la representación
esquemática del tamaño, forma y patrón de bandas de todo el complemento cromosómico,
los cromosomas se sitúan alineados por el centrómero, y con el brazo largo siempre hacia
abajo.
- Mediante el uso del examen de cariotipo se puede no sólo contar la cantidad de cromosomas
sino también detectar cambios cromosómicos estructurales, que puedan indicar cambios
genéticos asociados con un aumento en el riesgo de enfermedad.
- Al cariotipo se le puede denominar también Análisis cromosómico.
- Mientras que al idiograma se le suele denominar mapa cromosómico  Cada cromosoma

puede entonces disponerse en pares de acuerdo con su tamaño y patrón de bandas, formando
un cariotipo.
LA NOMENCLATURA CROMOSÓMICA INTERNACIONAL
Los patrones de bandas G que definen cada cromosoma humano se publican periódicamente
en el International System for Cytogenetics Nomenclature (ISCN), mostrando distintas
resoluciones: desde 350-550 bandas por cariotipo cuando se estudian células en metafase,
hasta 850 bandas por cariotipo cuando se analizan células en prometafase.
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- Las regiones y las bandas se enumeran a partir del centrómero y hacia los telómeros.
- El centrómero no constituye una banda.
- Para designar una banda en particular se acordó poner primero el número del cromosoma
seguido del símbolo del brazo, el número de la región, el número de la banda, subbanda, etc.,
todo seguido y sin dejar espacios.
- Ejemplo, 14q32.3 es la designación para la subbanda 3, de la banda 2, de la región 3, del

brazo largo del cromosoma 14.
- Al leerlo de corrido, los números que corresponden a región, banda y subbanda deben
decirse separadamente y no como decenas.
- La nomenclatura cromosómica internacional
Los cromosomas se
clasifican en función de la
posición del centrómero
El ISCN también es responsable de unificar la nomenclatura
para la descripción de cariotipos normales o alterados. Las reglas básicas más importantes
que hay que conocer son las siguientes:
o Se especifica en primer lugar el número total de cromosomas, seguido de los

cromosomas sexuales y, si las hay, las alteraciones que se encuentren. Estos datos van
separados por comas, sin espacios antes ni después de la coma. Por ejemplo, el cariotipo
de un varón normal se expresaría como "46,XY".
o Los individuos denominados "mosaicos" (es decir, aquellos que tienen dos ó más
constituciones cromosómicas distintas) se describen separando cada constitución
cromosómica por una barra "/".
o Las alteraciones que estudiaremos más adelante se describen utilizando abreviaturas

apropiadas. Por ejemplo, "del" significa deleción, "dup" duplicación, "inv" inversión, "ins"
inserción, "t" translocación, "i" isocromosoma, "r" cromosoma en anillo. Después de
cada una de estas alteraciones se indican los cromosomas implicados (entre paréntesis)
y a continuación las regiones implicadas (en otro paréntesis distinto).
- Las ganancias o pérdidas de cromosoma completos se indican con el signo + ó - antes del
número correspondiente al cromosoma implicado.
HIBRIDACIÓN FLUORESCENTE IN SITU, FISH
El cariotipo es una técnica que tiene poca sensibilidad.
- Además de las técnicas convencionales de bandeo, hoy contamos con una serie de técnicas
que se engloban bajo una nueva disciplina llamada Citogenética Molecular, que combina la
citogenética clásica con la hibridación específica de sondas marcadas con fluorocromos (FISH
= Fluorescence In Situ Hybridisation).
- La técnica de FISH, consiste en la hibridación de sondas específicas con cromosomas

metafásicos.
Sonda es todo aquello que hibrida

algo
- Aunque inicialmente se utilizaban preparaciones de metafases, también se puede hacer FISH

directamente en núcleos interfásicos, lo que permite detectar anomalías numéricas o
estructurales específicas (utilizando sondas específicas) incluso en poblaciones celulares que
no pueden dividirse o que no producen buenas metafases (células fijadas e incluidas en
parafina, por ejemplo). También se pueden ver delecciones.
PINTADO CROMOSÓMICO
Algunas variantes de la técnica de FISH incluyen el llamado pintado cromosómico (painting),

que permite resaltar un cromosoma concreto, incluyendo los fragmentos del mismo que se
hayan translocado a otras posiciones.
SKY
- Igualmente, la técnica de SKY (Spectral Karyotyping) consiste en el pintado de cada

cromosoma con un color distinto, gracias a combinaciones de fluorocromos.
- A pesar de su complejidad y alto coste, el SKY-FISH es una técnica valiosísima para detectar
pequeñas alteraciones cromosómicas que, de otra forma, pasarían totalmente
desapercibidas.
INCONVENIENTES DE PAINTING SKY
- Requieren cultivo de tejido fresco
- Analizan sólo células en división
- Personal experimentado tanto en la realización como en la interpretación
- Sensibilidad similar al cariotipo, aunque la información sea más concluyente
- No detectan delecciones, inversiones o duplicaciones dentro de un cromosoma

- Elevado coste económico
- Equipo informático sofisticado
Hibridación genómica comparativa, CGH
- Otra variante es la técnica de CGH (Comparative Genomic Hybridisation), que permite

detectar ganancias o pérdidas de material genético (variaciones en el número de copias, CNV)
en un ADN prueba cuando se compara con un ADN de referencia, y es muy utilizada en la
búsqueda de regiones cromosómicas amplificadas o delecionadas en tumores.
- Tiene mayor resolución que el bandeo cromosómico y FISH.
- Se etiqueta de manera independiente cada muestra de ADN con diferentes fluoróforos

(moléculas fluorescentes) de distintos colores (generalmente rojo y verde)
- Mayor intensidad de color de la muestra de prueba en una región específica de un

cromosoma indica la ganancia de material en esa región, mientras que una mayor intensidad
de color de la muestra de referencia indica la pérdida de material en la muestra de ensayo en
una región específica.
- Un color neutro (amarillo cuando las etiquetas de fluoróforos son de color rojo y verde) indica
que no hay diferencia entre las dos muestras en esa región.
- Esta técnica solo puede detectar anormalidades cromosómicas no balanceadas, debido a

que las anomalías cromosómicas equilibradas como lo son las translocaciones recíprocas, las
inversiones o los cromosomas anillo no afectan el número de copias y las aberraciones
pequeñas no son detectadas.
- Las aberraciones más pequeñas son detectadas con array-CGH: limitación de esta técnica es
la incapacidad de detectar aberraciones que no dan cambios en el número de copias y
mosaicismos. Importante detectar las CNVs, la limitación no podemos anomalías (**)
CROMOSOMAS SEXUALES
- Un cromosoma sexual es un tipo de cromosoma que participa en la determinación del sexo.
- Las hembras tienen dos cromosomas X en sus células somáticas, mientras que los machos
tienen un X y un Y.
- Todos los óvulos, sin embargo, contienen solo un cromosoma X, mientras que los
espermatozoides pueden contener un cromosoma X o uno Y.
- Esta disposición significa que es el macho el que determina el sexo de la descendencia

cuando se produce la fertilización
ESTRUCUTURA DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES
Lo que ahora conocemos como cromosomas X e Y, formaban una pareja de autosomas hace
aproximadamente 300 millones de años.
- Los datos más recientes apoyan la "ley de Ohno" (formulada por Susumu Ohno en 1967), que
dice que el primer paso en el proceso de creación del dimorfismo de los cromosomas sexuales
fue la fijación del gen responsable del desarrollo del sexo masculino (gen SRY) en uno de los
cromosomas (el que se convertiría en el futuro cromosoma Y) y su pérdida en el otro
cromosoma del par (el futuro X).
- Después, la limitación progresiva de recombinación entre ellos condujo a una evolución

separada de ambos cromosomas: el Y perdió material rápidamente por la falta de
recombinación y se quedó con pocos genes, de los cuales un gran porcentaje tienen
homólogos en el X.
• El cromosoma X, en cambio, se conservó mejor gracias a la existencia de recombinación

entre las dos copias presentes en mujeres
- Actualmente, ambos cromosomas sexuales sólo se recombinan entre ellos en las dos
pequeñas regiones pseudoautosómicas que están en los extremos de cada brazo.
CROMOSOMA X
En el cromosoma X se pueden distinguir:
- Dos regiones pseudoautosómicas PAR1 y PAR2, por las que se recombinan los cromosomas
X e Y (al menos una recombinación en PAR1 es necesaria en la meiosis masculina). PAR1 (en
Xp e Yp) tiene mayor tamaño que PAR2 (en Xq e Yq).
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- Una gran región conservada (XCR, "X-conserved region") ocupa la mayor parte del brazo
largo del cromosoma X. Una pequeña porción de ésta región se encuentra transpuesta al
cromosoma Y (XTR, "X-transposed region").
- Una región "añadida" (XAR, "X-added region") representa la mayor parte del brazo corto del
cromosoma X actual.
CROMOSOMA Y
- El cromosoma Y es el más peculiar de todos los cromosomas humanos, ya que de sólo 23

Megabases (de un total estimado de 50 Mb) están formadas por eucromatina. Por ello, este
cromosoma es también el más pobre en genes.
- La peculiar estructura del cromosoma Y actual se debe a su comportamiento durante la

meiosis: lógicamente, no puede quedar sin emparejar durante la emeiosis, y de hecho se
empareja con el cromosoma X a través de las dos regiones pseudoatosómicas que contiene en
los extremos del brazo corto y del brazo largo, respectivamente.
- El resto del cromosoma Y no se recombina nunca, y por esto ha ido acumulando mutaciones
y degenerando con el tiempo.
El cromosoma Y es muy pequeño.
¿QUE PODEMOS DIAGNOSTICAR?

Ciclo celular:
Incluye la mitosis y la interfase. La interfase es el período entre dos mitosis sucesivas y consta
de varias etapas:
 Fase G1: se toma la decisión de replicarse, una vez que se sobrepasa el “punto de
restricción” o de no retorno, tras el cual el proceso es irreversible. Hay síntesis de
muchos de los factores y enzimas necesarios para la replicación (5h)
 S: el ADN se replica a partir de varios orígenes. También hay síntesis de histonas. En

células en estado activo de división prácticamente toda la interfase está como período
S (7h)
 G2: la célula se prepara para entrar en mitosis. Encontramos síntesis de varios factores
citoplásmicos importantes para la división (2h).
Cuando la célula no va a dividirse de nuevo, tras la mitosis entra en el estado G0. La mitosis es
la etapa más corta del ciclo celular (1h).
El ciclo celular tiene 3 puntos de control que dependen de la actividad de unos complejos de
quinasas dependientes de ciclinas (Cdk).
Algunos eventos destacables en G1 son:

 Aumento de los niveles del complejo Cdk-ciclina G1 (ciclina E y Cdk2: quinasa de inicio)
solo alcanzan los niveles adecuados para entrar en la fase S si la célula reúne las
condiciones necesarias para dividirse (tamaño, ADN sin daños,…) en caso contrario los
niveles se mantienen hasta que la célula soluciona los fallos. Esta quinasa de inicio
depende de factores de crecimiento que se unen a receptores de membrana y activa
factores de transcripción. Se replica el centrosoma.
 En el paso de G1 a S tiene un papel destacado en el gen p53 (supresor de tumor) cuya

acción es evitar la proliferación de células anormales (si está mutado y pierde su
función, la célula va a proliferar de forma incontrolada)
 S: en este período va aumentando la concentración de las clínicas mitóticas.
Puntos de control G2:

 Interviene el factor promotor de la maduración o de la mitosis (MPF) formado por la
ciclina B y la Cdk1 que van aumentando progresivamente si la replicación del ADN ha
sido correcta. Las funciones del MPF son:
- estimular la condensación de la cromatina (fosforila la histona H1)
- desintegración de la membrana nuclear (fosforila la laminina
- formación del huso mitótico.
Punto de control paso de metafase a anafase:

 Ocurre antes de la migración de las cromátidas a los polos para asegurar que el huso
acromático está bien constituido y los cinetocoros bien unidos a él.
 Este paso parece depender de ciertas enzimas cuya síntesis es estimulada por el MPF.
MITOSIS
Es el reparto del material genético o división del núcleo (cariocinesis) que, asociada a la
división de las células (citocinesis), produce dos células hijas genéticamente idénticas. Es la
etapa más corta del ciclo celular (5-10%). Se divide en 4 fases:
1. Profase: dura unos 36 minutos y se caracteriza por:

 Condensación de la cromatina
 Desaparición de los nucleótidos y membrana nuclear
 Los centriolos del centrosoma se dividen y comienza a formarse el huso
2. Metafase: dura unos 3 minutos y se caracteriza por:

 Los cromosomas que están condensados al máximo, se disponen de uno en uno en la
placa ecuatorial
 Se visualiza el huso mitótico. Los cromosomas se fijan al huso por una parte del
centrómero, el cinetocoro (RNA y proteínas)
3. Anafase: dura 3 minutos siendo la etapa más corta de todo el ciclo celular
 Las fibras del huso se acortan
 Se dividen los centrómeros
 Las cromátidas hermanas se separan. Las cromátidas hermanas permanecen unidas
hasta la anafase gracias a las COHESINAS cuyas funciones son posicionamiento del
cromosoma y biorientación de los cinetocoros que permiten segregación anfitélica
(SEPARASA rompe la cohesina)
4. Telofase: dura 18 minutos:

 Desenrrollamiento de los cromosomas con una sola cromátida
 Reaparición del nucléolo y membrana nuclear
 Las cromátidas son ahora cromosomas hijos
TEMA 2: REPRODUCCIÓN HUMANA
SIGNIFICADO GENÉTICO DE LA MEIOSIS
o Reducir a la mitad el material genético. Así, al darse la fecundación se recupera

el número cromosómico normal porque en organismos de reproducción sexual, la
formación de los gametos implica un modo de división celular diferente al de las
células somáticas.
o Recombinación genética. Se produce este fenómeno que hace posible el

aumento de la variabilidad.
- Tiene 2 divisiones llamadas meiosis I y meiosis II.
Meiosis I:
PROFASE I
- Leptoteno, comienza con la condensación de la cromatina.
- Cigoteno, los cromosomas homólogos se emparejan longitudinalmente. La unión entre los

cromosomas de cada par se hace progresivamente más fuerte, dando lugar a un fenómeno
que se conoce como sinapsis, que se mantiene gracias a la formación del
complejo sinaptonémico.
- Paquiteno, en la que los cromosomas se condensan todavía más y cada par

de homólogos apacece como un bivalente (una estructura formada por dos
cromosomas) ó tétrada (por estar formada por cuatro cromátides). Se
produce el intercambio de material genético entre cromosomas homólogos,
a través del proceso de recombinación.
- Diploteno, desaparece el complejo sinaptonémico y los cromosomas

homólogos comienzan a separarse. En los puntos donde se produjo un
sobrecruzamiento, se forman "puentes" que mantienen unidos a los dos
cromosomas homólogos e impiden la separación total. Estos puntos se
denominan quiasmas.
La profase I termina con una etapa corta denominada diaquinesis, en la que

la cromatina alcanza su grado máximo de condensación, los cromosomas
aparecen más cortos y gruesos.
METAFASE I:
Desaparece la membrana nuclear, se forma el huso e inserción de las fibras del huso en los
centrómeros. Esto hace que los bivalentes, que llevan los cromosomas parcialmente separados
(unidos únicamente por los quiasmas), se orienten en el ecuador de la célula. Debido a esta
configuración, los cromosomas homólogos se sitúan en la placa metafásica.
ANAFASE I:
La tracción de los microtúbulos y la activación del Complejo Promotor de la Anafase permiten

la separación total de cada cromosoma homólogo hacia uno de los polos, fenómeno llamado
DISYUNCIÓN.
TELOFASE I:
.Se han formado ya dos grupos de cromosomas en cada polo de la célula: cada uno de estos
grupos consta de un número haploide (n) de cromosomas, cada uno de los cuales posee dos
cromátidas (contenido total de ADN iguala 2C).
La meiosis I termina con la citoquinesis, la división física de las dos

células hijas.
Meiosis II:
Esta última fase es diferente en la línea germinal masculina y femenina, porque, así como las
células hijas del espermatocito primario son iguales, en el caso de la línea femenina una de las
dos células hijas se lleva casi todo el citoplasma mientras que la otra es mucho menor. Por
tanto, en la espermatogénesis cada espermatocito primario da lugar a dos espermatocitos
secundarios, mientras en la ovogénesis cada oocito primario da lugar a un oocito secundario y
a un corpúsculo polar de primer orden.
Variabilidad genética
La gran importancia de la meiosis reside en que es uno de los principales mecanismos de
creación de variabilidad genética. Esto sucede a dos niveles:
o por la segregación aleatoria de los cromosomas de cada progenitor a los gametos. a

Cuando los homólogos se separan en la meiosis, no pasan todos los de origen paterno a
una de las células hijas, y todos los de origen materno a la otra; si no que se distribuyen
aleatoriamente. El resultado es que cada gameto lleva una combinación única de
cromosomas de origen paterno y materno mezclados. La variabilidad que se puede
generar por este sencillo mecanismo es altísima, porque con 23 parejas de cromosomas
el número de combinaciones posibles es igual a 223, ó lo que es lo mismo 8.388.608.
o por el intercambio de material genético que tiene lugar durante los procesos de
recombinación. Se producen unos 55 sobrecruzamientos por célula, porque ese es el
número medio de quiasmas que se observan. Esto supone una media de al menos 2
sobrecruzamientos por par cromosómico, incluidos los cromosomassexuales.
Así la variabilidad genética generada durante la meiosis es alta, y por eso la probabilidad de
que dos individuos tengan dos descendientes genéticamente idénticos es prácticamente nula.
GAMETOGÉNESIS
En organismos de reproducción sexual, la formación de los gametos implica un modo de

división celular diferente al de las células somáticas.
Los gametos deberán poseer una sola copia de cada cromosoma, de modo que el cigoto
resultante de la unión del gameto masculino y del gameto femenino en la fertilización sea
diploide (con un cromosoma de origen paterno y otro cromosoma de origen materno en cada
par cromosómico).
Para obtener un número haploide (n) de cromosomas en los gametos, el proceso de formación
de los mismos (gametogénesis) tiene unas características especiales.
La principal peculiaridad es la existencia de un tipo distinto división celular en el que una célula
diploide (2n) replica su ADN una vez pero experimenta dos divisiones cromosómicas; esto
tiene como consecuencia que los gametos masculino (espermatozoide) y femenino (oocito)
llevan un numero haploide de cromosomas (n).
La célula diploide (2n) replica su ADN una vez (duplicando su contenido total en ADN de 2C a
4C) pero experimenta dos divisiones cromosómicas; esto tiene como consecuencia que los
gametos masculino (espermatozoide) y femenino (ovocito) llevan un número haploide de
cromosomas (n) y un contenido total de ADN igual a C (una cromátida por cromosoma).
El cigoto resultante de la unión del gameto masculino y del gameto femenino en la fertilización
sea diploide (con un cromosoma de origen paterno y otro cromosoma de origen materno).
En ambas líneas germinales, masculina o femenina, la gametogénesis comienza cuando los

gonocitos experimentan una serie de divisiones mitóticas típicas en las que las células van t
madurando hasta llegar a formar las gonias (espermatogonias u oogonias, respectivamente) uy
los gametocitos primarios, que son células diploides (2n). A partir de este momento, las
células replican su ADN en la fase S y a continuación entran en meiosis, en vez de dividirse por
mitosis.
La última fase de la meiosis I es diferente en la línea germinal masculina y femenina. En la

espermatogénesis cada espermatocito primario da lugar a dos espermatocitos secundarios,
que son iguales, mientras en la oogénesis cada oocito primario da lugar a un oocito
secundario (que se lleva casi todo el citoplasma) y a un corpúsculo polar de primer orden (con
un citoplasma mucho menor).
El final de la meiosis II también es diferente en ambos sexos:
Espermatogénesis:
Discurre de un modo continuo en los túbulos seminíferos desde que se alcanza la madurez
sexual y dura unos 64 días.
Los espermatocitos primarios sufren la meiosis I y forman dos espermatocitos secundarios que
son haploides.
Los espermatocitos secundarios entran en meiosis II y forman cuatro espermátidas, que se

diferencian a gametos.
Como resultado tenemos 4 espermatozoides por cada espermatocito primario.
Ovogénesis:
Comienza en la vida prenatal pero no de forma sincrónica (en el ovario fetal coexisten
diferentes estadíos).
Los ovocitos primarios realizan la profase I hasta dictiotena, donde se detiene la meiosis, antes
del nacimiento de la niña. De los 2,5 millones de ovocitos primarios que hay al nacimiento la
mayoría degeneran antes de la pubertad (solo madurarán unos 400).
La meiosis se reanuda cíclicamente desde la pubertad y el ovocito primario continua con la

meiosis I originando el ovocito secundario y el primer corpúsculo polar.
El ovocito secundario hace la meiosis II dando lugar a la ovótida y al segundo corpúsculo

polar. En la ovulación se libera un ovocito secundario en metafase II y solo se concluirá la
meiosis si es fecundado.
ETAPAS DEL DESARROLLO EMBRIONARIO
El desarrollo embrionario es el periodo desde la fecundación hasta el nacimiento del bebe. Se

da en las siguientes fases:
Fecundación
Es la unión de las dos células reproductoras de sexos contrarios, los gametos, hasta que sus
núcleos y parte del citoplasma se funden en uno solo. Es un proceso complicado que conduce
a la formación de una célula, el zigoto o huevo, y que comienza con la penetración de un
espermatozoide en un óvulo
Los espermatozoides atraviesan el útero y llegan a las trompas de Falopio, donde se encuentra
el óvulo.
Sólo uno de ellos logrará entrar en su interior y fecundarlo. En ese momento, la membrana del
óvulo, hasta entonces permeable, altera su estructura química y cierra el paso al resto de
espermatozoides.
Al unirse con el óvulo, el espermatozoide pierde la cola y fusiona su núcleo con el del óvulo. De
esta simbiosis nace la primera célula del bebé, el huevo fecundado o cigoto, que contiene una
información genética única.
Empujado por los impulsos musculares de la trompa, el cigoto inicia un viaje de 3 o 4 días hacía
el útero.
En este viaje, se produce la segmentación.
Segmentación
Es la repetida división por mitosis del óvulo fecundado que se da en la primera semana de
vida, dando lugar a numerosos blastómeros, que son las células formadas por esta división y
que tienen todas igual tamaño.
Formaciones de la segmentación:
- BLASTÓMEROS: cada una de las células en que se divide el huevo o cigoto para dar lugar a las
primeras fases embrionarias
- MÓRULA: el cigoto se divide por sucesivas mitosis, aumentando el número de blastómeros

en proporciones 2, 4, 8, 16 y 32, los cuales se agrupan y forman esta masa esférica maciza
(mórula)
- BLÁSTULA: se forma a través de la disposición de los blastómeros en una sola capa celular
continua que circunda una cavidad interior, el blastocele.
Hacia el sexto o séptimo día, el blastocito (nombre que recibe el embrión después de 5-6 días
tras la fecundación) se implanta en la mucosa uterina dando paso a la anidación en la que éste
queda completamente.
Gastrulación
Ocurre a partir de una serie de migraciones y reordenamientos celulares que transforman la

blástula esférica en un cáliz con dos capas, durante la segunda y la tercera semana de vida.
La capa interna se denomina endodermo, que recubrirá el aparato digestivo internamente; la

capa externa se llama ectodermo, del cual se originan la piel y el tejido nervioso, y entre estas
dos capas se forma el mesodermo
Además, se forman los anejos embrionarios: corion, saco vitelino, amnios, mesénquima
extraembrionario y alantoides, encargados de la nutrición y protección del embrión.
Organogénesis
En esta etapa se da el crecimiento del feto, la diferenciación de los tejidos y la formación de los
órganos.
Además, el aumento de amnios y del líquido contenido en él, permite que el bebe flote en la
placenta, que es la integración de las vellosidades placentarias con la mucosa uterina,
permitiendo la comunicación maternofetal, a través del cordón umbilical, para proveer al bebe
de los nutrientes que necesita para su formación.
Las capas germinales primarias dan paso a la formación de:
- ECTODERMO: Contribuye al origen de la capa externa de la piel, el pelo, las uñas y las células
secretoras de las glándulas sudoríparas. También al sistema nervioso y a los receptores
terminales especializados de los órganos de los sentidos, una parte del recubrimiento de la
boca, del ano y del esmalte de los dientes
- ENDODERMO: Recubre el aparato digestivo y de los principales conductos del aparato

respiratorio, las células del hígado y el páncreas, la vejiga, la capa interna de la uretra y las
glándulas tiroides y paratiroides.
- MESODERMO: Es el origen de todos los músculos, los tejidos conectivos (huesos, cartílagos y
fibras), la sangre, los vasos sanguíneos, la dermis, los riñones y los órganos reproductores
ANOMALIAS MIEÓTICAS:
NO DISYUNCIÓN
Los cromosomas homólogos y las cromátides hermanas se separan en cada una de las dos
divisiones que tienen lugar durante la meiosis. Las aneuploidías (alteración del número de
cromosomas) se producen por una separación incorrecta (no-disyunción) en una de las dos
divisiones meióticas, aunque lo más frecuente es la falta de disyunción en meiosis I por la
presencia de un sobrecruzamiento mal posicionado.
Los efectos de una no-disyunción en la meiosis I serán distintos a los efectos de una no-
disyunción en la meiosis II:
- Si la no-disyunción ha tenido lugar en meiosis I, se producirán 2 gametos nulisómicos (sin

ninguna copia de ese cromosoma) y dos gametos disómicos (con dos copias), los cuales
llevarán una copia de cada cromosoma homólogo presente en la célula progenitora (es decir,
son heterodisómicos).
- Por el contrario, si la no-disyunción sucede en la meiosis II, tendremos 2 gametos normales,

un gameto nulisómico (sin copia del cromosoma da cromosomas monosómicos) y un
gameto disómico con dos copias idénticas (isodisómico).
Kleinfelter es una trisomía
Se estima que hasta un 5% de todas las concepciones humanas son aneuploides, aunque la
gran mayoría de éstas terminan en abortos espontáneos y no se reconocen clínicamente.
La incidencia de aneuploidías varía según el periodo gestacional:
- Mortinatos (20 a 40 semanas de gestación): 4%. Muerte del feto en el útero.
- Abortos espontáneos detectables clínicamente (7 a 8 semanas de gestación): 35%
- Abortos espontáneos NO detectables clínicamente (antes de 7 semanas): 20%
También se ha visto que hasta un 20% de los oocitos humanos son portadores de aneuploidías,
mientras que sólo el 1-2% de los espermatozoides tienen alteraciones en el número de
cromosomas.
De estos datos se concluye que la segregación de cromosomas durante la meiosis —

especialmente durante la oogénesis— es un proceso que no se lleva a cabo de modo
totalmente eficaz en humanos.
La segregación cromosómica incorrecta origina alteraciones cromosómicas en el embrión, pero

la mayoría de estos embarazos se pierden porque esas alteraciones son letales en estadios
iniciales del desarrollo embrionario.
Está comprobado que la mayoría de los errores de disyunción tienen lugar durante la
oogénesis, especialmente en meiosis I.
Esto se ha relacionado con el hecho de que la gametogénesis femenina ―al contrario de lo

que sucede en la espermatogénesis― experimenta una meiosis I especialmente larga
(comienza en el periodo fetal y culmina individualmente con cada ovulación, entre 15 y 45
años después). Este hecho podría aumentar la sensibilidad del oocito a sufrir no-disyunciones.
Estudios recientes muestran que la aparición de no-disyunciones tiene que ver con la
posición de los quiasmas durante la recombinación, de modo que los quiasmas que están
demasiado cerca de los centrómeros o de los telómeros favorecen los errores en la separación
de los cromosomas homólogos.
Actualmente se piensa que la maquinaria que procesa los quiasmas va perdiendo eficacia con
los años, por lo que los oocitos con quiasmas en localizaciones "subóptimas" originan errores
de disyunción con mayor facilidad en oocitos "viejos" que en oocitos "jóvenes". Esto encaja
bien con el hecho de que las aneuploidías son más frecuentes al aumentar la edad materna.
TEMA 3: ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
Las anomalías cromosómicas(cromosomopatías) son un tipo muy importante de patología

genética.
Los fenotipos provocados por las anomalías cromosómicas son muy variables, pero hay
algunas características generales que se cumplen en casi todos los casos:
 se asocian a retraso en el desarrollo y retraso mental, frecuentemente con talla baja.
 se asocian con alteraciones faciales y otras anomalías menores de cabeza y cuello.
 se asocian a determinadas malformaciones congénitas (defectos cardíacos,

malformaciones en manos y pies, etc) que suelen seguir un patrón específico de cada
síndrome.
Anomalías constitucionales vs. Adquiridas
- CONSTITUCIONAL  los errores cromosómicos ocurren en el embrión de manera que todos

los tejidos tienen la misma anomalía. Estos errores pueden ocurrir antes de la r fecundación o
en el cigoto fecundado. Puede ocurrir que haya alguna división anómala cuando el cigoto ya
esté fecundado y eso se arrastre a todas las células en las primeras divisiones
- ADQUIRIDA  sólo está involucrado un órgano, el resto de los tejidos son sanos. El paciente
desarrolla cáncer en el órgano afectado. Dentro de las "anomalías adquiridas" se incluyen los
tumores malignos, y también los mosaicos; pero hay que tener en cuenta que hay mosaicos
constitucionales, dependiendo del momento de esa alteración.
Homogéneas vs Mosaicos m
HOMOGÉNEA: Cuando todas las células (estudiadas) poseen la misma anomalía.
Ejemplos:
1. En un gameto parental ocurre una anomalía constitucional (ejemplo + 21) que se

encontrará en cada una de las células del hijo (trisomía 21 homogénea).
2. En una leucemia, podemos encontrar una anomalía adquirida en todas las células de la
médula ósea estudiadas (cuando el crecimiento de las células normales es inhibido por
el proceso maligno (ejemplo la t(9;22) en la leucemia mieloide crónica (LMC)).
MOSAICO: Cuando sólo algunas células poseen una anomalía mientras que otras células son
normales (o poseen otra anomalía). Así, podemos encontrar clones de células con un cambio
particular, derivado de una célula original con una anomalía primaria. Ejemplos:
1. Después de varias divisiones en el cigoto, ocurre un fenómeno de no-disyunción

(ejemplo + 21). Sólo algunas células del embrión poseerán la anomalía (46,
XY/47, XY, +21).
2. Cambios cromosómicos muy comunes en leucemias y otros tipos de cáncer. Sólo un

porcentaje de las células que entran en mitosis poseen la anomalía, mientras que las
otras células son normales. Un ejemplo podría ser la leucemia linfoblástica aguda con
un clon normal, un clon con un cambio específico, y un tercer clon con cambios
adicionales (46, XY / 46, XY, t(4;11) / 46, XY, t(4;11), i(7q)).
Numéricas vs Estructurales t
Clásicamente las anomalías cromosómicas se dividen en dos grandes grupos:
- NUMÉRICAS aquellas debidas a un número anormal de cromosomas (anomalías

numéricas). En conjunto tienen una frecuencia en torno al 0,5% de nacidos vivos (1/200).
A continuación, se detalla la frecuencia de las anomalías numéricas más frecuentes:
- ESTRUCTURALES  las debidas a alteraciones en la estructura de los cromosomas (anomalías

estructurales).
Anomalías cromosómicas numéricas
Las anomalías numéricas pueden ser de 2 tipos:
- Euploidías  Poliploidias (todos los cromosomas)

- Aneuploidias  Monosomias y Trisomias (sólo 1 par cromosómico)
EUPLOIDÍAS
Se trata de constituciones cromosómicas con un número total de cromosomas que es múltiplo

del número haploide (n=23 en humanos).
Si un cariotipo normal es diploide (46 cromosomas, 2n), es posible encontrar anomalías

numéricas debidas a la presencia de otros múltiplos del número haploide: tri-ploidías (3n, 69
cromosomas), tetra-ploidías (4n, 92 cromosomas), etc.
La nomenclatura aprobada de estos transtornos consiste en especificar el número total de

cromosomas seguido de coma (sin espacios) y el conjunto de cromosomas sexuales. Por
ejemplo, una triploidía en una mujer se representaría como 69,XXX.
- Triploidía
La triploidía es el tipo más frecuente de poliploidía (se estima que un 2% de todas las
concepciones son triploides), pero la gran mayoría son letales y son muy raras en e nacidos
vivos.
Las causas más frecuentes son la disperma (fecundación de un óvulo por dos
espermatozoides), la fusión de un óvulo con un cuerpo polar (diginia), o un error meiótico en la
gametogénesis que dé lugar a un gameto diploide.
En el caso de los mellizos, dos óvulos son liberados y dos espermatozoides los fecundan. Sin
embargo, en el caso de los gemelos, hay una clonación del cigoto.
Caso clínico:
- Tetraploidia
La tetraploidía (4n) aparece normalmente en las células somáticas de algunos tejidos, y es el

resultado de una reduplicación endomitótica (duplicación a nivel de mitosis), en la que hay dos
duplicaciones cromosómicas con una sola división celular. Lo que falla es la citocinesis, y por
ello la célula queda tetraploide.
- Aneuploidias
Son alteraciones numéricas que no afectan a todo el complemento cromosómico, sino

solamente a un par cromosómico. Son letales.
En ocasiones, la alteración no afecta a todo el cromosoma, sino sólo a un segmento

cromosómico, en cuyo caso suelen denominarse aneuploidías segmentarias. Pueden ser
microdeleciones, microduplicaciones, cromosomas enanitos... e
Las aneuploidías son alteraciones con distintos grados de severidad en cuanto a los fenotipos
que provocan, aunque en general se puede decir que son más graves cuando afectan a un
autosoma que a un cromosoma sexual, y que son más severas las pérdidas de cromosomas
(monosomías) que las ganancias de cromosomas (trisomías). La única monosomía viable en
humanos es el síndrome de Turner.
Se producen por:
 No disyunción en la meiosis, refiriéndonos a la etapa de la anafase.
 Anaphase-lag (atraso en el reparto de los cromosomas) Son las más comunes y de

mayor significado clínico
*VÍDEO EXPLICATIVO
Se estima que hasta un 5% de todas las concepciones humanas son aneuploides, aunque la
gran mayoría de éstas terminan en abortos espontáneos y no se reconocen clínicamente.
.
También se ha visto que hasta un 20% de los oocitos humanos son portadores de aneuploidías,
mientras que sólo el 1-2% de los espermatozoides tienen alteraciones en el número de
cromosomas.
Las aneuploidías se producen por una separación incorrecta (no-disyunción) en una de las dos
divisiones meióticas, aunque lo más frecuente es la falta de disyunción en meiosis I por la
presencia de un sobrecruzamiento mal posicionado. Esto ocurre cuando los quiasmas ocurren
en zonas distales.
Este 20% es una exageración, y por ello, muchas fecundaciones no llegan a término. Muchas
de ellas se deben a que, hay un estudio con el bifenol. El bifenol es un componente que se
encuentra en muchos plásticos y en utensilios como los biberones o tetinas. El bifenol afecta a
los receptores extrogénicos principalmente e incrementa la falta de no disyunción durante la
meiosis.
A continuación, veremos algunas de las aneuploidías más frecuentes en patología humana.

Síndromes asociados más comunes
- En cromosomas autosómicos:
 Trisomía 21 (47,XX ó XY,+21), Síndrome de Down.
 Trisomía 18 (47,XX ó XY,+18), Síndrome de Edwards.
 Trisomía 13 (47,XX ó XY,+13), Síndrome de Patau.
- En cromosomas sexuales:
 Monosomía X (45,X), Síndrome de Turner (única monosomía viable en humanos).
 Síndrome de Klinefelter (47,XXY)

 Síndrome del triple X (47,XXX) Super hembra
 Síndrome XYY (47,XYY) Super hombre.
TRISOMÍA 21 (47,XX Ó XY,+21), : SÍNDROME DE DOWN
Es la causa más común de retraso mental congénito en el mundo.
Así, aunque la incidencia global de la enfermedad es de 1 por cada 700 nacidos vivos, las tasas
de incidencia desglosada por tramos de edad materna muestran una clara tendencia, sobre
todo a partir de los 30 años de edad:
El riesgo de recurrencia de la enfermedad en una pareja joven (la probabilidad de tener un

segundo hijo con Síndrome de Down) está en torno al 1%.
Causas del síndrome de Down:
- 95%: libre.
- 2-3%: mosaicismo.
- 2-3%: translocación del cromosoma
Incidencia:1 de cada 700 nacimientos.
Origen parental: 90% de origen materno, 10% de origen paterno.

Se plantea que 1/3 de duchas translocaciones son heredadas.
Por ello, resulta de especial interés la detección de portadores en edad reproductiva

(portadores balanceados).
 La flecha indica el caso índice, es decir, el primer individuo que se estudia porque presenta
una manifestación clínica de la enfermedad.
Una línea transversal significa que ha fallecido el individuo.
 Blanco: sano
 Mitad pintado: portador de la enfermedad.
 Pintado entero: presenta la enfermedad.
Individuo afectado:
Los dos cromosomas 21 están perfectos, pero el 14 no. Se da una translocación robertsioniana
en el cromosoma 14, que se da entre dos cromosomas acrocéntricos (brazos cortos muy
pequeños) que han perdido los brazos cortos y se forma un nuevo cromosoma, el 14-21 que
tiene unido los brazos largos.
Tiene los cromosomas 14 perfectos, porque, aunque uno de ellos haya perdido el brazo corto,
no afecta al individuo porque no hay genes codificantes. Sin embargo, tienen tres dosis del
cromosoma 21, que sí que codifica porque es brazo largo.
- Individuo portador
Podemos observar la ausencia de un cromosoma 21, y este se encuentra translocado en el

cromosoma 14. A efecto fenotípicos no muestra nada, porque tiene la dosis balanceada. Tiene
la información de los 2 cromosomas 21, y la información de los dos cromosomas 14. Tiene la
carga genética balanceada, no tiene genes ni en exceso ni en defecto.
ARTÍCULOS DE MOSAICISMO PUBMED
Microduplicacion del cromosoma 21, que causa una trisomía. Dependiendo del genotipo, el fenotipo se
manifestará de manera más o menos pronunciada.
Las características fenotípicas más comunes son las siguientes mostradas en la tabla:
- Dermatoglifos: patrón de huellas dactilares e impresiones que se encuentran en
la palma de las manos y los pies.
- Hipotonía o hipertonía es cuando no se mantiene el mismo grado en la musculatura.
- Clinodactilia doblez del quinto dedo.
- Macroglosia: lengua más grande.
- Pie plano por la zona de arriba.

Las personas con síndrome de Down experimentan grados variables de daño mental,
alteraciones en ciertos rasgos corporales, problemas circulatorios, mayor susceptibilidad a las
enfermedades infeccionas y un riesgo mucho más alto de padecer leucemia y enfermedad de
Alzheimer de inicio.
- Tratamiento
No existe un tratamiento estándar y único para el síndrome de Down.
Los tratamientos dependen de las necesidades físicas e intelectuales de cada individuo, así
como de sus destrezas y limitaciones personales.
Un niño con síndrome de Down probablemente recibirá atención de un equipo de

profesionales de la salud. Esto incluye, a modo de ejemplo: médicos, educadores especiales,
terapeutas del habla, terapeutas ocupacionales, fisioterapeutas y trabajadores sociales.
Las personas con síndrome de Down corren más riesgo de desarrollar determinadas
enfermedades y problemas de salud que las personas sin síndrome de Down.
Muchas de estas enfermedades asociadas pueden requerir cuidados inmediatos al nacer,

tratamiento ocasional durante la infancia y la adolescencia y tratamientos a largo plazo de por
vida.
Por ejemplo, un niño con síndrome de Down podría necesitar ser operado unos días después
de nacer para corregir un defecto cardíaco o podría tener problemas digestivos que requieran
una dieta especial de por vida.
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1.1.2. TRISOMÍA 18 (47,XX Ó XY,+18 ): SÍNDROME DE EDWARDS
Es la segunda alteración cromosómica autosómica más común después del síndrome de

Down. La prevalencia de esta aneuploidía es de 1/6000 nacidos vivos. Es la anomalía
cromosómica que se encuentra más frecuentemente en abortos espontáneos. Muy pocos
casos sobreviven el primer año de vida.
Supervivencia:
- 5% sobreviven nacimiento
- 50% al mes
- 12% llegan al año
Las principales causas de fallecimiento son las cardiopatías congénitas, las apneas y la
neumonía. Entre aquellos que superan los primeros años de vida, se presentan otro tipo de
complicaciones médicas:
- Problemas de alimentación.
- Escoliosis.
- Estreñimiento.
- Infecciones recurrentes (otitis, neumonía, etc.).
- Retraso psicomotor significativo.
- 95% trisomía completa
- 5% trisomía en mosaico (por eso en ocasiones pueden vivir un poco más)
- Se debe principalmente a la meiosis II
A nivel clínico, el síndrome de Edwards se caracteriza por un amplio cuadro médico, con más
de 130 alteraciones diferentes descritas. d
Las manifestaciones clínicas más frecuentes, presentes en más del 50% de los casos:
 Retraso en el desarrollo y crecimiento en la etapa prenatal y post natal.

Generalmente el peso medio al nacer no suele superar los 2300g.
 Presencia de una masa muscular reducida al nacer.
 Hipotonía (tono muscular reducido) que tiende a derivar en hipertonía (tono muscular
elevado)
 Alteraciones y malformaciones craneofaciales: microcefalia (tamaño craneal y

encefálico por debajo (más pequeño) del valor correspondiente para la edad y sexo del
individuo), prominencia en la parte posterior de la cabeza, orejas displásicas (ausencia
o malformación de estructuras que conforman la oreja), micrognatia (mandíbula
anormalmente pequeña).
 Alteraciones y malformaciones en las extremidades:
o mano trisómica (presencia de puños cerrados con una dificultad significativa

para abrirlos)
o uñas de manos y pies hipoplásticas (grosor y textura disminuido, prominencia

del talón -pies en mecedora-)
 Alteraciones y malformaciones renales: Presencia de riñón en herradura (adopción de forma de U).
 Alteraciones y malformaciones cardiovasculares: cardiopatías congénitas (alteraciones cardiacas

prenatales).
 Alteraciones y malformaciones gastrointestinales:
o divertículo de Meckel (tejido remanente del desarrollo embrionario debido a un mal cierre la
unión intestino-cordón umbilical)
o páncreas ectópico (presencia de tejido pancreático fuera de su localización habitual).
Signos radiológicos: reducción de los núcleos de osificación, esternón corto, entre otros.
Actualmente no existe ningún tratamiento curativo para el síndrome de Edwards. Además, la
escasa supervivencia dificulta el diseño de intervenciones terapéuticas específicas.
A pesar de que no se conocen con exactitud los factores que contribuyen a la supervivencia
prolongada de los individuos que padecen síndrome de Edwards, todas intervenciones
médicas se orientan a paliar las complicaciones médicas secundarias .
De esta forma, lo más beneficioso es emplear un tratamiento rehabilitador integral consistente

en terapia física, cognitiva, ocupacional, entre otras.
- TRISOMÍA 13 (47, XX Ó XY, +13): SÍNDROME DE PATAU
El síndrome de Patau es la tercera trisomía autosómica en más frecuente, tras el síndrome de

Down y el Síndrome de Edwards tiene una prevalencia de 1/10.000 nacidos vivos.
La tasa anual de abortos espontáneos en esta patología representa aproximadamente un 1%
del total de abortos.
En cuanto a la distribución del síndrome de Patau por sexos, se ha observado que esta
patología afecta con mayor frecuencia a mujeres que a hombres.
En cuanto a la supervivencia, el 90% mueren durante el primer año de vida. Las causas de
fallecimiento más comunes son las complicaciones cardiorespiratorias. El 80% son trisomía
completa, el 20% translocaciones brazo largo del 13. Tiene un efecto significativo la edad de la
madre.
Los hallazgos clínicos más frecuentes en los afectados por síndrome de Patau son:
- Alteración del crecimiento: un crecimiento lento o retrasado en la etapa prenatal y postnatal

en aproximadamente el 87% de los casos de síndrome de Patau.
- Alteraciones y malformaciones en el sistema nervioso central (SNC):
hipotonía/hipertonía (tono muscular reducido o elevado), crisis de apnea (reducción o

paralización de la respiración durante un período breve de tiempo), holoprosencefalia
(malformaciones a nivel cerebral), microcefalia (perímetro craneal inferior a lo esperado) ,
retraso psicomotor (dificultades para coordinar y ejecutar todo tipo de actos motores) o
discapacidad intelectual grave.
- Alteraciones y malformaciones craneofaciales: frente aplanada, alteraciones oculares

(microftalmia, el coloboma del iris, significa que el iris no es continuo y tiene un surco, o el
hipotelorismo (ojos muy separados) ocular, ciclopia (malformación congénita caracterizada por
la presencia de una única órbita facial o "pseudo-órbita"), malformaciones diversas en el
pabellón auricular, labio leporino y fisura palatina (cierre incompleto de los labios y cierre
incompleto de toda la estructura que conforma el paladar, respectivamente).
- Malformaciones musculo-esqueléticas: Cuello (cuello corto o poco desarrollado en el 79% de
los afectados, mientras que un exceso de piel en la nuca está presente en el 59% de los casos),
extremidades (polidactilia, más dedos de los normales), dedos flexionados o superpuestos,
surcos en las manos o uñas hiperconvexas).
- Alteraciones del sistema cardiovascular: constituyen la condición médica más grave en el

síndrome de Patau, ya que amenaza gravemente la supervivencia de los afectados.
- Alteraciones del sistema genitourinario: las manifestaciones del sistema genitourinario

suelen estar relacionadas con la presencia de criptorquidia en los varones, riñón poliquístico,
útero bicorne en las mujeres.
- TRATAMIENTO
En la actualidad, no existe un tratamiento específico o curativo para el síndrome de Patau, por lo tanto, las
intervenciones terapéuticas se orientarán hacia el tratamiento de las complicaciones médicas.
Debido a la grave afectación multisistémica, las personas afectadas por el síndrome de Patau van a requerir
asistencia médica desde el momento del nacimiento.
Por otro lado, las alteraciones cardíacas y respiratorias son las principales causas de fallecimiento, por lo tanto,
resulta fundamental realizar un seguimiento y tratamiento médico de ambas condiciones.
Además de la intervención farmacológica para diferentes signos y síntomas, también es posible el empleo de
procedimientos quirúrgicos para la corrección de algunas malformaciones y anormalidades musculo-esqueléticas.
En resumen, el tratamiento del síndrome de Patau será específico en función de cada caso y del curso clínico
asociado. Generalmente, la intervención suele requerir el trabajo coordinado de diferentes especialistas: pediatras,
cardiólogos, neurólogos, etc.
2. ALTERACIONES NUMÉRICAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES  pueden generar infertilidad
Monosomía X (45,X), Síndrome de Turner.
• Síndrome de Klinefelter (47,XXY)
• Síndrome del triple X (47,XXX)
• Síndrome XYY (47,XYY)
2.1. MONOSOMÍA X (45,X): SÍNDROME DE TURNER
Las mujeres son XO,

Es la única monosomía viable en humanos.
El Doctor Henry Turner la describió el síndrome en 1938.
En 1959 se identificó la causa, presencia de un solo cromosoma X (es la única monosomía

viable en humanos).
Las mujeres son mosaicos para el cromosoma X Por eso en Turner va a haber muchos
fenotipos diferentes, porque se van a activar y a desactivar distintos genes.
La frecuencia de la enfermedad es 1/5000 niñas recién nacidas.
El síndrome de Turner puede presentarse en aproximadamente un 10% de los casos de aborto

involuntario.
Es una patología de origen genético congénito, es decir, está en los genes y se manifiesta al
nacer, por lo que el fenotipo físico está presente desde el momento del nacimiento, aunque
los síntomas pueden ser sutiles en muchos casos.
Por tanto, el Síndrome de Turner suele diagnosticarse antes del nacimiento o poco tiempo
después. Sin embargo, existen casos muy leves que pueden permanecer sin diagnosticar toda
la infancia, incluso en la edad adulta.
No se asocia a la edad materna.
Se piensa que esta enfermedad se debe a que el cromosoma X contiene genes que escapan a
la inactivación fisiológica de uno de los cromosomas X, y que por tanto se necesitan las dos
copias para un correcto funcionamiento celular.
Al existir un solo cromosoma X, estos genes estarán en dosis génica mitad de la normal (una
sola copia), originando las alteraciones propias de la enfermedad.
Cuando el área corta del cromosoma X se mantiene conservada, las afectadas podrán mostrar
un desarrollo normal de la pubertad. Esto ocurre en alrededor del 10-15% de los casos,
mientras que, si se mantiene el brazo más largo, el signo más característico será la reducción
de la altura.
También existen individuos que son mosaicos 45,X/46,XX; 45,X/46,XY; 45,X/47, WWW o tienen
anomalías estructurales del cromosoma X (como cromosoma X en anillo o isocromosoma del
brazo largo X[i(X)(q10)].
- Características clínicas
El Síndrome de Turner puede provocar rasgos clínicos diferenciales entre los afectados, sin
embargo, algunas de las alteraciones musculoesqueléticas más comunes:
- estatura baja, cuello reducido: acompañada de la presencia de pliegues de piel
- cubito valgo: es una malformación estructural que afecta al antebrazo son una desviación
hacia afuera, con los codos semi-flexionados de forma permanente
- reducción de los metacarpianos: dedos más cortos de lo normal n
- malformación de Madelung: muñeca más corta de lo normal
- Escoliosis: desviación o curvatura de la columna vertebral. Es una de las alteraciones más

molestas.
- genu valgo: piernas en X
- mamilas hipoplásticas: las mamas suelen presentarse escasamente desarrolladas.
El Síndrome de Turner puede provocar rasgos clínicos diferenciales entre los afectados, sin
embargo, algunos de los más comunes son:
En cuando a las alteraciones linfáticas, lo más frecuente es observar una obstrucción linfática,
es decir, un atasco o bloqueo del líquido drenado de los diferentes tejidos corporales a través
de los vasos linfáticos. Cuando esto ocurre, puede desarrollarse diversas anomalías, las más
comunes son:
- Pterigium Colli: malformación cervical que afecta a la estructura del cuello, en la que se
observa la presencia de membranas o bandas de tejidos y fibras musculares, que discurren
desde el mastoides hacia el hombro
- línea de implantación capilar baja: implantación del cabello a un nivel bajo, especialmente
en los casos que aparece el pterigium Colli
- edema en las extremidades: acumulación de líquido especialmente en las manos y los pies
En cuanto a las alteraciones en las células germinales, las principales son:
- Anomalía gonadal: insuficiencia ovárica y desarrollo incompleto de los órganos genitales

externos infantilismo sexual
- infertilidad: la ausencia de producción de hormonas por los ovarios implica un desarrollo
deficiente de la pubertad y la incapacidad de producir óvulos y de menstruar. Toda mujer
Turner es infertil.
Patrón neuropsicológico normal: aunque suelen tener problemas con el desarrollo de la

direccionalidad y la orientación, las habilidades memorísticas y atencionales o la capacidad de
resolución de problemas.
Otro tipo de alteraciones comunes:
- anomalías cardiacas: acortación de la aorta
- anomalías renales: riñones en herradura, malformaciones en el tracto urinario
- anomalías oculares y visuales: estrabismo o parpados caídos.
- anomalías auditivas: orejas y canal auditivo externo con una disposición baja que puede
ocasionar una reducción significativa de la capacidad auditiva
- Tratamiento
Aunque no existe ninguna medida curativa para el síndrome de Turner, existen diversas estrategias terapéuticas
para el tratamiento de los signos y síntomas propios de esta patología.
Algunos de los abordajes específicos más frecuentes incluyen:
- Tratamiento farmacológico para la hipertensión y alteraciones cardíacas.
- Herramientas compensatorias para los casos de hipoacusia.

- Tratamiento hormonal, basado en la administración de estrógenos para estimular el
desarrollo de las características sexuales secundarias.
- Administración de Hormona de crecimiento (GH), para la estimulación de incremento de la

talla.
- Regulación nutricional para el control y regulación del peso corporal.
- Estimulación temprana y tratamiento neuropsicológico para la intervención en las áreas .
cognitivas más deficitarias.
2.2. SÍNDROME DE KLINEFELTER (47, XXY)
Esta aneuploidía se encuentra con una frecuencia de 1/1000 nacidos varones. Siempre es en
varones.
Son individuos con talla alta, hipogonadismo y ginecomastia, infertilidad e inteligencia

ligeramente inferior a lo normal.
Muchos varones no reciben un diagnóstico hasta que alcanzan la pubertad o edad adulta.
Hasta dos tercios de los hombres con el síndrome nunca recibirán un diagnóstico al respecto
Muchos hombres con síndrome de Klinefelter mosaico tienen pocos indicios obvios, excepto
testículos muy pequeños.
- Causas
Hasta un 15% de los enfermos muestran mosaicismo.
De los raros casos de enfermos con S. de Klinefelter que tienen cariotipos 48,XXXY y 49,XXXXY,
se deduce que a mayor número de cromosomas X "extra", la gravedad de la enfermedad y el
retraso mental son también mayores.
Son individuos con talla alta, hipogonadismo y ginecomastia, inteligencia ligeramente inferior a
lo normal y estériles.
El tratamiento puede ayudar a los varones a superar muchos de los problemas físicos, sociales
y de aprendizaje que son parte del síndrome.
Los hombres con el síndrome de Klinefelter deben recibir tratamiento de un equipo

multidisciplinar que puede incluir a endocrinólogos, médicos generales, pediatras, urólogos,
terapeutas de dicción, asesores genéticos y psicólogos.
Es posible que sea necesaria una operación para reducir el tamaño de los pechos. Con
tratamiento, los hombres pueden llevar una vida muy normal.
Los expertos recomiendan terapia de testosterona sustitutiva a partir de la pubertad para el

debido desarrollo de los músculos, huesos, características masculinas como vellos faciales y
función sexual. El tratamiento continuo durante toda la vida ayuda a evitar problemas de salud
a largo plazo.
Sin embargo, la testosterona sustitutiva no cura la infertilidad. El tratamiento para la

infertilidad requiere técnicas especializadas y costosas, pero algunos hombres con el síndrome
de Klinefelter han podido tener hijos, mediante técnicas de reproducción asistida.
2.3. SINDROME DEL TRIPLE X
El síndrome triple X es una afección genética que solo afecta a las mujeres.
Lo padece 1 de cada 1.000 chicas.
Las chicas con este síndrome, también llamado síndrome XXX, trisomía X o 47 XXX, pueden
ser más altas que otras chicas.
La mayoría de las chicas afectadas por un síndrome de triple X pueden crecer sanas, tener un
desarrollo sexual y una fertilidad normal y llevar vidas productivas.
Causas:
- El síndrome de triple X está causado por no-disyunción en la meiosis I materna.
- Esté relacionado con la edad materna.

- Cuando el cromosoma de más se debe a una división celular incorrecta que tiene lugar en el
embrión, la mujer puede tener una forma en mosaico del síndrome de Triple X. Esto significa
que algunas de sus células tendrán un cromosoma X de más, pero esto no afectará a todas las
células. Las mujeres afectadas por esta forma o tipo de síndrome de Triple X suelen presentar
menos síntomas.
Los síntomas y los signos perceptibles del síndrome de Triple X pueden variar de forma considerable. Algunas
mujeres no presentan ningún signo evidente, mientras que hay otras que presentan síntomas leves. En algunas
ocasiones, este trastorno provoca problemas importantes.
Las mujeres con síndrome de Triple X pueden tener algunos de los siguientes síntomas físicos en alguna medida o
bien todos ellos:
- estatura superior a la estatura promedio (generalmente con las piernas muy largas).
- poco tono muscular o debilidad muscular (hipotonía).
- dedos curvos y de color rosado (clinodactilia).
- ojos muy separados (hipertelorismo).
Las chicas con síndrome de triple X también pueden tener un retraso en el desarrollo social, del lenguaje y de la
capacidad de aprendizaje.
También pueden tener problemas en la lectura y la comprensión de las matemáticas y leves retrasos en el
desarrollo de la coordinación motora.
Las chicas con síndrome de Triple X pueden desarrollar ansiedad, depresión y trastorno por déficit de atención con
hiperactvidad (TDAH). Es posible que estos problemas se vayan suavizando a medida que vayan creciendo y se
acerquen a la etapa adulta.
Con menos frecuencia, las chicas pueden tener un desarrollo anormal de los ovarios y/o del útero, un inicio precoz o
tardío de la pubertad y problemas de fertilidad.
Raramente, las chicas afectadas por este síndrome pueden desarrollar problemas renales y de corazón, infecciones
de orina frecuentes, dolor de estómago, estreñimiento, pies planos, así comopecho y caja torácica de
una morfología anormal ("pectus excavatum").
Ejemplo de mosaicismo (presencia de dos o más líneas celulares en un individuo):
El síndrome de Triple X no tiene cura, pero los tratamientos pueden ayudar a tratar síntomas
específicos. Las opciones varían considerablemente en función de la edad que tenga la niña
cuando la diagnostiquen, de si tiene síntomas evidentes y de la gravedad de esos síntomas.
Los tratamientos incluyen:
- Visitas regulares al médico. En las visitas periódicas, el médico puede supervisar el desarrollo
de la niña en busca de retrasos, dificultades sociales o relacionadas con el lenguaje, o
problemas de salud y tratarlos lo antes posible.
- Servicios de apoyo educacional. El apoyo educacional puede enseñar a las niñas a

mantenerse al día en la escuela.
- Servicios de intervención precoz. Puede ayudar mucho que una niña reciba terapia del habla,
terapia ocupacional, fisioterapia o terapia del desarrollo en los primeros meses de vida o bien
en cuanto se identifiquen las primeras dificultades.
La terapia del habla y la fisioterapia pueden mejorar el habla, la lectura y la escritura de su hija
y ayudarle a ganar en fuerza y capacidad de coordinación. La terapia ocupacional y la terapia
de conducta pueden ayudar a su hija a desarrollar más confianza en sí misma y a relacionase
mejor con otros niños.
- Atención psicológica. Toda la familia se puede beneficiar de recibir atención psicológica para
entender mejor el síndrome de triple X y ayudar a la niña que lo padece a llevar una vida
productiva.
- La intervención precoz se debe considerar desde la lactancia en lo que se refiere a la
fisioterapia, desde los 15 meses en lo que se refiera al retraso del lenguaje, desde el primer
grado de enseñanza formal en lo que se refiere a la lectura y los problemas de aprendizaje y
desde el tercer grado en los que se refiere a la ansiedad y la depresión.
2.4. SÍNDROME XYY
Las anomalías genéticas asociadas al síndrome XYY, van a producir una serie de signos y
síntomas clínicos. Sin embargo, en buena parte de los afectados esta condición no se presenta
de forma relevante, por lo que puede permanecer sin diagnosticar toda la vida
Por tanto, a pesar de que la configuración cromosómica XYY, no suele causar características
físicas inusuales o significativamente patológicas, es posible identificar algunos signos y
síntomas de forma frecuente entre los individuos afectados:
- Desarrollo físico más acentuado o exagerado de los esperado para el sexo y edad biológica
- Macrocefalia
- Fertilidad y desarrollo sexual normales
- Desarrollo motor y cociente intelectual normal
- Inmadurez emocional
- Hiperactividad
- Dificultad para el aprendizaje
- Retraso del lenguaje
- Tendencia a la distracción
Las intervenciones médicas empleadas en el síndrome XYY son fundamentalmente de apoyo.

Actualmente no existe una cura para esta enfermedad, por lo tanto, el tratamiento se orienta
hacia en trabajo con las dificultades de aprendizaje o el retraso psicomotor
2.5. TETRASOMÍA 48 (XXXX)
Características clínicas:
- Retraso del habla y del desarrollo - Dificultades en el aprendizaje
- Dismorfia facial
Apenas hay 40 casos conocidos en el mundo. Está producida por no-disyunción.
2.6. PENTASOMÍA 49 (XXXXX)
Características clínicas:
- Retraso del desarrollo

- Estatura baja
- Anomalías craneofaciales y musculoesqueléticas
Apenas hay 30 casos conocidos en el mundo.
3. MOSAICISMO GENÉTICO
El mosaicismo se puede causar por:
Consiste en la presencia de al menos dos líneas celulares, no puedes tener una, que son genéticamente diferentes
pero que proceden del mismo cigoto, en un mismo individuo o tejido.
Puede afectar a todo tipo de células, tanto somáticas como sexuales (células germinales).
Hay dos tipos:
- mosaicismo de línea germinal (afecta a las células reproductivas).
- mosaicismo somático (afecta a las células somáticas y puede o no afectar a las reproductivas).
¿Por qué se origina?
- Se origina a partir de un mismo cigoto, a diferencia de las quimeras.

- Puede ser causado por un error en la división celular del feto en fases tempranas.
¿Qué consecuencias tiene?
- Son variadas, dependiendo del individuo y de cómo se comporten las células.

- Se asocia al mosaicismo con los síndromes de Klinefelter, Down, Turner y de triple X ya que
estos pacientes pueden tener tanto células normales como células afectadas, de manera que
los síntomas asociados son atenuados por la línea celular sana
- La susceptibilidad a padecer otras enfermedades asociadas depende de la cantidad de las

células normales frente a las afectadas.
- También dependerá mucho de dónde se encuentren las células afectadas, si no se

encuentran en tejidos y órganos importantes.
¿Cómo se diagnostica el mosaicismo?
- El diagnóstico del mosaicismo es bastante complejo ya que los síntomas son bastantes
variados.
- Comúnmente se realizan cariotipos a varias células de pacientes con malformaciones visibles

lo cual permite determinar el porcentaje de células sanas y de células afectadas en el
organismo.
- También si el paciente posee líneas cutáneas como las de Blaschko, patrones de ajedrez y
similares a hojas se le debe realizar el cariotipo, ya que estos pueden representar células de la
piel diferentes debido a mosaicismo.
Patrones en la piel:
- Mosaicismo ≠ Quimerismo
El quimerismo es también un individuo que posee dos o más tipos de células diferentes, cada
una con una constitución genética distinta, pero este individuo se originó de la combinación de
dos cigotos.
- Síndrome de Tuner mosaico: una mujer con un porcentaje de línea celular normal (46, XX),
más otro porcentaje de línea celular anormal (45,XX).
- Síndrome de Klinefelter mosaico: un hombre con un porcentaje de línea celular normal

(46,XY), más otro porcentaje de una línea celular anormal asociada con el síndrome de
Klinefelter. (47, XXY).
- Síndrome de Down mosaico: un hombre o una mujer con un porcentaje celular normal
(46,XX o 46, XY) más una línea celular anormal (47, XX +21 O 47, XY + 21).
4. DISOMÍA UNIPARENTAL
Es la presencia de dos cromosomas o genes del mismo progenitor. Puede ocurrir durante la
formación del oocito y espermatocito, o en el desarrollo temprano del feto.
La carga genética procede del mismo progenitor.
- Isodisomía: los dos alelos parentales son idénticos, y esto provoca un rescate monosómico,
que consiste en la duplicación de un cromosoma en un cigoto monosómico (No disyunción
meiosis II).
 un nulisomico + 1
gameto normal del padre los dos alelos parentales son iguales y ocurre una
duplicación del cromosoma en el cigoto
Causa rescate monosómico: duplicación de un cromosoma en un cigoto monosómico
- Heterodisomía: los dos alelos son del mismo origen parental, pero difieren. Aparecen 3
cromátidas, dos alelos paternos y uno materno.
 un gameto disomico se une a uno
monosomico y obtenemos un cigoto que genera una trisomia (se intenta perder uno de los
cromosomas) y por tanto se queda dos cromosomas de origen paterno
Causa → Rescate trisómico: pérdida de un cromosoma en un cigoto trisómico, en vez de

perder el paterno, se pierde el alelo paterno, por lo que se tienen dos alelos paternos (no
disyunción meiosis I).
En humanos, las concepciones uniparentales son letales en el periodo embrionario, y esa

letalidad tiene dos formas diferentes:
- Ginogénesis o diginia: es el proceso por el que se forma un huevo con dotación genética
completa procedente exclusivamente de la madre y da lugar a quistes dermoides o teratomas
ováricos (“monstruo” en griego, tumor encapsulado con componentes de tejidos u órganos
que recuerdan los derivados normales de las tres capas germinales). Requiere fecundación por parte de un
espermatozoide que actúe como señal de estimulación del huevo, pero cuyo genoma no se incorpore. Dado que el
genoma del padre es necesario para la formación de estructuras extraembrionarias, esto explica que no se llega a
desarrollar ni siquiera la placenta.
- Androgénesis o diandria: es el proceso por el que se forma un cigoto con dotación cromosómica completa
(diploide porque tiene dos copias de cada cromosoma, pero procedente solo del padre, debido a que los
cromosomas derivan solo del espermatozoide sin la participación del huevo materno) y se manifiesta en una
estructura que se conoce como mola hidatidiforme completa. Usualmente ocurre cuando un huevo vacío es
fertilizado por un espermatozoide que después, por fallo en la disyunción de la meiosis I, duplica su ADN. Un 90% de
los productos de este tipo de concepción son femeninos (XX) y un 10%masculinos (XY). Dado que el genoma
materno es necesario para el desarrollo del feto, esta causa explica la aparición de placentas sin feto.
Estos hallazgos se explican actualmente por la existencia en el genoma de genes "improntados" (sometidos al
fenómeno de la impronta), en los que de algún modo se reconoce el origen parental de cada alelo y se produce el
silenciamiento selectivo de uno de ellos: en unos casos siempre se silencia el materno, en otros genes siempre se
silencia el alelo paterno. Por tanto, cuando el núcleo del cigoto sólo contiene material de uno de los progenitores,
pero no una mezcla de ambos, los embriones resultantes son inviables. Esto sugiere la existencia de una asimetría
de los genomas materno y paterno, en cuanto a que ambos genomas tienen silenciados distintos grupos de genes.
Esta asimetría es necesaria para el correcto desarrollo embrionario.
- Mola hidatidiforme
Una mola es una degeneración placentaria que causa una gestación anómala.
La mola hidatidiforme o embarazo molar es un trastorno del embarazo caracterizado por la

presencia de un crecimiento anormal de la placenta en el útero.
En algunos casos el útero contiene un embrión adicional a una mola hidatiforme.

Es una masa o tumor poco común que se forma en el interior del útero al comienzo de un
embarazo y es un tipo de enfermedad trofoblástica gestacional.
Un embarazo molar se produce cuando la placenta crece de forma anormal durante los
primeros meses y se convierte en una masa de quistes (llamada mola hidatidiforme) que se
parece a un racimo de uvas blancas.
El embrión no se llega a formar o se forma mal y no puede sobrevivir, y es muy raro, 1/ 1500
embarazos es molar.
Factores de riesgo:
- Edad: embarazos > 35 años y embarazadas adolescentes corren un mayor riesgo.
- Antecedentes: si ha habido un embarazo molar previo, es más posible que se repita. También
hay más riesgo si se han tenido múltiples pérdidas con anterioridad.
- Deficiencias en la dieta: la falta de caroteno (una forma de vitamina A) puede aumentar el

riesgo de un embarazo molar. Una dieta baja en proteína y grasa animal también puede
perjudicar.
- Ovulación estimulada: estimular la ovulación con medicamentos (en los casos de problemas
de fertilidad) también aumenta el riesgo de una mola hidatidiforme.
Una mola hidatidiforme puede presentarse en dos formas básicas:

- Embarazo molar parcial: Hay una placenta anormal y algo de desarrollo fetal. El tejido
anormal proviene de ambos padres, pero con incorrecta dotación genética.
- Embarazo molar completo: Hay una placenta anormal pero no hay ningún feto. El tejido
embrionario anormal deriva solo del padre o solo de la madre.
En una mola parcial pueden presentarse restos de placenta e incluso un pequeño feto atrófico.
Las partes fetales normalmente se pueden presenciar en el examen general.
La causa es una herencia biparental con poliploidía.
El ADN es de origen tanto paterno como materno, pero con mayor dotación genética de lo
normal.
Pueden ser triploides (69,XXX; 69,XXY o 69,XYY, en vez de los normales 46,XX o 46,XY) o
pueden incluso ser tetraploides.
Síntomas:
- Crecimiento anormal del útero.
- Náuseas y vómitos que pueden ser tan intensos que requieren hospitalización.
- Sangrado vaginal durante los primeros 3 meses del embarazo.
- Síntomas de hipertiroidismo, incluso intolerancia al calor, frecuencia cardíaca rápida,

inquietud o nerviosismo, piel caliente y húmeda, manos temblorosas, o pérdida de peso
inexplicable.
- Hemorragia vaginal, normalmente ce color marrón oscuro, alrededor de la 10a semana del
embarazo. Antes de ese momento parece un embarazo normal.
- Alta presión arterial.
- Calambres abdominales.
- Sialorrea (aumento de la producción de saliva).

El tratamiento consiste básicamente en extraer todo el tejido molar del útero para evitar que
se desarrolle un cáncer a causa del embarazo malogrado.
Por lo general, esto se realiza mediante un procedimiento llamado curetaje de succión con anestesia general.
Ocasionalmente, si la masa de quistes es grande y la mujer ha decidido que no desea tener más embarazos, puede
practicarse histerectomía (extirpación quirúrgica del útero).
Para controlar el posible desarrollo de cáncer, se mide la concentración de Gonadotropina Coriónica (hCG) después
de la operación. Si ha bajado a cero, por lo general la mujer no necesita tratamiento adicional. Sin embargo, se sigue
supervisando las concentraciones de hCG durante 6 meses-1 año para asegurarse de que no queda tejido molar.
TEMA 4: ANOMALIAS CROMOSÓMICAS ESTRCUTURALES
Los cambios en la estructura de los cromosomas ocurren cuando el material de un cromosoma se rompe y se
reordena de algún modo, lo que puede implicar un aumento o pérdida de dicho material cromosómico. También
pueden darse por errores de recombinación. Esto puede ocurrir de muchas maneras, tal y como se describe más
adelante.
Los cambios en la estructura de los cromosomas pueden ser muy sutiles y difíciles de detectar; incluso si se
encuentra, a menudo es difícil predecir qué efecto tendrá sobre la descendencia.
Existen muchos posibles tipos de alteraciones en la estructura de los cromosomas:
 Si la alteración da lugar a la pérdida o ganancia de material genético, se habla de alteraciones

desequilibradas ono equilibradas.
 En el caso contrario, se denominan equilibradas. Las alteraciones equilibradas no suelen producir
patología en el individuo que las lleva, aunque determinadas alteraciones equilibradas pueden favorecer
la formación de aneuploidías en la descendencia, como se verá más adelante.
Se piensa que las alteraciones estructurales se producen por errores durante la meiosis, bien porque los
cromosomas homólogos no se alinean correctamente ó bien porque se produce emparejamiento entre secuencias
homólogas que pertenecen a cromosomas distintos.
La recombinación entre cromosomas que no están correctamente alineados o entre cromosomas que no son
homólogos tiene como resultado la generación de duplicaciones, deleciones, inversiones, translocaciones,
isocromosomas o cromosomas enanillos.
1. NO EQUILIBRADAS
1.1. Deleción
El término deleción cromosómica significa que una parte del cromosoma se ha perdido o se ha
eliminado.
Una deleción puede ocurrir en cualquier cromosoma y en cualquier parte del mismo (terminal
o intersticial).
Una deleción puede tener cualquier tamaño, y dan lugar a una monosomía parcial, es decir,
solo de la parte que se ha perdido.(monosomia porque lo que hemos perdido va a seguir en el
otro cromosoma y parcial porque perdemos una parte)
La gravedad de estas deleciones va a depender del tamaño del fragmento del cromosoma
delecionado y del sitio donde se haya producido la deleción.44fff47f1-2
Las deleciones pueden ser terminales (afectan a la región terminal o telomérica de un

cromosoma) o intersticiales, afectan a zonas más proximales. ato
Si son lo suficientemente grandes como para ser visibles citogenéticamente suelen ser graves.
Por ejemplo:
- La deleción denominada 46,XY,del(5p), en la que se pierde un fragmento terminal del

brazo corto del cromosoma 5, es causa del Síndrome de Cri-du-chat (maullido de gato).
- La deleción terminal 46,XY,del(4p) da lugar al Síndrome de WolfHirschhorn.
Desde que se ha utilizado la técnica de FISH, se ha conseguido delimitar mejor las deleciones
cromosómicas, e incluso se han podido identificar algunos síndromes debidos a deleciones que
no eran visibles por citogenética convencional (cariotipo de bandas G).
Por esta razón, estas enfermedades se denominan "Síndromes por Microdeleción", aunque
también se les llama aneusomías segmentarias o síndromes de genes contiguos (ya que en las
pequeñas deleciones se pierden habitualmente varios genes). En los brazos cortos de los
cromosomas acrocéntricos no hay genes codificantes.
La siguiente tabla recoge algunos de los principales síndromes por microdeleción, indicando la
región delecionada y el gen (ogenes) implicados en esas deleciones:
*(7q11,23): indica la posición que se ha perdido. Subsubbanda 3, de la subbanda 2, de la banda
1 de la región 1 del brazo largo del cromosoma 7.
Wolf-hirschhorn dice que es muy importante.
Síndrome Cri-du-Chat e
El síndrome del maullido de gato (del francés cri du chat), también llamado síndrome de
Lejeune, es una enfermedad congénita (nada mas nacer la tienes) infrecuente con alteración
cromosómica provocada por un tipo de deleción autosómica terminalo intersticial del brazo
corto del cromosoma 5, caracterizada por un llanto que se asemeja al maullido de un gato (por
laringo malacia con hipoplasia de la epiglotis) y que se va modificando con el tiempo.
La incidencia de este síndrome se estima entre el 1:20.000 y el 1:50.000 de los nacimientos

vivos, siendo el causante del 1 % de los casos de discapacidad intelectual severa y afectando
f
en mayor medida al sexo femenino(66% de los casos).
Se pueden considerar varias causas que provocan este tipo de anomalías cromosómicas:
 Deleción simple consiste en la rotura de uno de los brazos cortos del par 5, con la
pérdida del material y la correspondiente información genética en él contenida.
 Traslocación consiste en la rotura de un cromosoma, con la transferencia del

fragmento desprendido a otro cromosoma. En este caso, la información genética no se
pierde. Pero dependiendo de que cromosoma, puede estar generando manifestación
clínica, aunque se mantenga la dotación cromosómica.
 Mosaico consiste en disponer en el mismo par cromosómico de cromosomas sanos y otros con rotura.
Esto ocurre en el feto durante una fase muy temprana de su desarrollo.
 Causas: ó
Cuanto mayor sea la pérdida de material genético, mayores, en cuantía y gravedad, serán el número de
alteraciones; el coeficiente intelectual será menor al igual que su estatura y peso al nacer.
Alrededor del 80-85% de los casos son de aparición esporádica y en el 10-15% restante son hijos de
portadores de una translocación, siendo estos casos más severos que los casos esporádicos (de novo).
De novo no es lo mismo
que nuevo, de novo es
cuando los abuelos
tienen esa enfermedad
pero los padres no y los
hijos sí
 Características clínicas
En la etapa de recién nacido, o neonato, y durante los primeros meses de vida, los bebés presentan el
llanto característico similar al maullido de un gato que cambia de tonalidad a medida que el niño crece.
Además, presentan de un dimorfismo cráneo-facial consistente en microcefalia, cara redondeada, ojos
separados, pliegues epicánticos y un puente nasal ancho. -2
Es común que el niño presente un peso bajo al nacer, inferiora 2,5Kg., que es, por lo
general, inferior a la media en un 90% de los casos.
Las alteraciones en la talla suelen ser menos marcadas, aunque a lo largo de las etapas
del desarrollo tanto el peso, como la talla y el perímetro craneal, permanecen
inferiores a la media.
Otro aspecto importante en estos niños es que tienen marcado sentido del humor,
son cariñosos y muy afectivos y presentan retraso significativo en el desarrollo
psicomotor, apareciendo, en todos los casos, discapacidad intelectual.
Síndrome Wolf-Hirschhorn
Está causado por la microdeleción distal del brazo corto del cromosoma4.
La prevalencia se estima en 1 de cada 50000 nacimientos. Es una enfermedad rara.
Por razones desconocidas, ocurre con una proporción mujer: varón de 2:1.
La supervivencia no suele superar los 2 años de vida, debido a complicaciones respiratorias y cardiacas,
infecciones o pulmonares.
De los pacientes que sobreviven a mayor edad, sólo unos pocos son capaces de caminar por sí mismos,
la mayoría requiere silla de ruedas.
Entre las causas más comunes se encuentran:
 Delección cromosómica en el cromosoma 4 que ocurre “de novo”durante la formación de los

gametos o durante el desarrollo embrionario temprano. (causa más común). Esto significa que
no hay portador.
 Cromosoma4 en anillo, que también puede ocurrir “denovo”. (Se forma cuando un cromosoma
se fragmenta por sus dos extremos y los nuevos extremos resultantes se fusionan para dar
lugar a una estructura circular. En el proceso se pierden los extremos cromosómicos y, por
tanto, los genes localizados en dicha región.)
 Translocación no equilibrada que afecta al cromosoma 4 por herencia de una translocación

equilibrada en uno de los progenitores (pequeño porcentaje de casos).
 Características clínicas:
Se caracteriza por microcefalia con cráneo con forma peculiar de forma de yelmo de guerrero
griego
Presentan una afectación multisistémica, definida por la presencia de características faciales
atípicas, retraso generalizado del crecimiento, discapacidad intelectualy episodios convulsivos
El cuadro clínico se caracteriza por:
- Malformaciones congénitas nada más nacer
- Microcefalia con asimetría craneal
- Hipertelorismo
- Fisuras palpebrales oblicuas
- Boca en forma de carpa
- Orejas displásicas de implantación baja
- Convulsiones de inicio temprano (9-10meses)

- Cardiopatía congénita
- Retraso mental
- Retardo del crecimiento
La mitad de los pacientes tienen paladar hendido y los varones pueden presentar hipospadias y
criptorquidia.
El yelmo de guerrero griego está formado por:
- Microcefalia
- Nariz ancha y corta
- Philtrum pequeño
- Hipertelorismo
- Glabella prominente
- Frente amplia
Actualmente no existe una cura para el síndrome de Wolf-Hirschhorn, ni tampoco un abordaje
terapéutico estándar, por lo que el tratamiento se diseña de forma específica en función de las
características individuales y el curso clínico de la patología.
Normalmente la intervención médica se centra el tratamiento de las convulsiones a través de la administración de

fármacos antiepilépticos, el suplemento nutricional, la corrección quirúrgica de las malformaciones físicas, la
rehabilitación cognitiva y la educación especial.
1.2. Duplicación
El término duplicación cromosómica significa que una parte del cromosoma está duplicada o presenta dos copias.
El resultado es material cromosómico adicional.
Este material cromosómico extra puede provocar que los genes no funcionen correctamente, y como resultado dar
lugar a dificultades en el aprendizaje, retrasos en el desarrolloy problemas de salud en el niño.
Ocurre por sobrecruzamiento defectuoso
1.3. Inserción
El término inserción cromosómica significa que parte de un cromosoma se ha insertado en una posición inusual
dentro del mismo u otro cromosoma. a
Si no hay ganancia o pérdida de material cromosómico, la persona normalmente será sana.
Sin embargo, si hay ganancia o pérdida de material cromosómico, la persona puede tener algún tipo de secuela.
1.4. Cromosoma en anillo
El anillo cromosómico implica que los extremos de un cromosoma se han unido adquiriendo éste una forma
s
anular.
Habitualmente ocurre cuando los extremos de un mismo cromosoma (telómeros) se delecionan, de modo que los
extremos resultantes se unen.
El efecto en la persona depende de la cantidad de material, y por lo tanto de información, que ha sido delecionada
antes de que el cromosoma formara el anillo.
Frecuentemente inestable en meiosis. Algunas células conservan el cromosoma anular, otras lo han perdido y son
monosómicas.
1.5. Isocromosoma
Un isocromosoma es un cromosoma anormal en el que ambos brazos son idénticos, se ha perdido un

brazo y el otro se ha duplicado de manera especular, dando lugar a una monosomía parcial debido al
brazo perdido, y a una trisomía parcial, debido al brazo duplicado.
Se origina durante la meiosis o mitosis, cuando la división del centrómero se produce según el plano
transversal en vez de vertical (misdivisión del centrómero). Como consecuencia, uno de los brazos del
cromosoma original se pierde y los brazos del isocromosoma resultante son genéticamente idénticos
entre sí, pero en sentido inverso.
Los isocromosomas de cromosomas autosómicos son habitualmente letales; el isocromosoma más

frecuente en humanos es el del cromosoma X, que aparece en algunos sujetos con
Síndrome de Turner dando lugara cariotipos 46,X,i(Xq).

Todavía no se ha podido determinar de forma precisa cómo se forman los isocromosomas, si bien se han
descrito dos mecanismos:
 Un error de división del centrómero durante la meiosis II (misdivisión del centrómero). o
Este es el mecanismo menos frecuente.
 Un intercambio en un brazo de un cromosoma con su homólogo o cromátida hermana en la

región del brazo próxima al centrómero. Se obtienen cromosomas dicéntricos, aunque los dos
centrómeros están demasiado juntos como para distinguirlos citogenéticamente. Este es el
mecanismo más frecuente.
2. EQUILIBRADAS
2.1. Inversión
Las inversiones son alteraciones estructurales intracromosómicas debidas a la aparición de dos roturas
dentro de un mismo cromosomay la inversión completa del segmento que queda entre ellas.
Hay dos tipos de inversiones:
- Pericéntricas: el centrómero del cromosoma queda incluido dentro de la región invertida.

- Paracéntricas: la región invertida está en uno de los brazos cromosómicos, sin incluir el centrómero.
Habitualmente, las inversiones son equilibradas. Sin embargo, pueden originar problemas cuando se
forman los bivalentes entre cromosomas homólogos durante la recombinación en miosis: al formarse el
bivalente, el cromosoma con la inversión puede formar un bucle para que todas las regiones queden
alineadas con las correspondientes secuencias del cromosoma homólogo.
 Si tiene lugar un sobrecruzamiento dentro del bucle de una inversión paracéntrica, se originará un
cromosoma acéntrico (sin centrómero) y otro dicéntrico (con dos centrómeros). En anafase, cada
centrómero del cromosoma dicéntrico migrará hacia cada uno de los polos, formándose un puente
que se romperá al final de anafase. El resultado del cromosoma dicéntrico será la generación de
gametos con diversas deleciones y/o duplicaciones, dependiendo del punto donde se rompa el
puente anafásico. 44fff47f1-2
 En cambio, si el sobrecruzamiento se produce dentro de una inversión pericéntrica, los dos

cromosomas resultantes llevarán un solo centrómero pero tendrán duplicada ó delecionada la
región distal a los límites de la inversión. Por tanto, aunque un individuo portador de una inversión
sea fenotípicamente normal, es importante recordar que en su descendencia pueden aparecer
individuos con reordenaciones desequilibradas (deleciones o duplicaciones).
2.2. Translocaciones
Las translocaciones consisten en el intercambio de fragmentos cromosómicos entre cromosomas no

homólogos.
Un individuo con una translocación no es afecto si no hay pérdida o ganancia de material y si la rotura
del cromosoma no interrumpe la función de un gen.
Si no hay pérdida ni ganancia

de material, la translocación se
considera "equilibrada". s
Una translocación es
"desequilibrada", si hay pérdida
o ganancia de material. Las personas con translocaciones equilibradas no tienen
repercusiones médicas, aunque algunas pueden tener problemas
reproductivos, como fertilidad reducida.
La importancia de ser portador de una translocación equilibrada es que, aunque la persona es sana, los
oocitos o espermatozoides, pueden tener un desequilibrio cromosómico y como consecuencia, el
embrión o embarazo resultante, heredarán este desequilibrio.
Las personas con una translocación pueden, por tanto, experimentar abortos múltiples o tener niños
con síndromes letales.
Las translocaciones pueden ser recíprocas y no recíprocas s
La translocación recíproca tiene lugar cuando dos fragmentos de dos cromosomas diferentes se rompen
e intercambian sus posiciones.
La rotura puede darse en cualquier punto a lo largo del cromosoma dando lugar a fragmentos que
pueden intercambiarse entre ellos.
Los cromosomas con translocaciones recíprocas pueden dar lugar, en función del tipo de segregación, a
la generación de gametos desequilibrados (es decir, con ganancia o pérdida de material genético) que
pueden conducir a embarazos de fetos con anomalías.
Las translocaciones recíprocas desequilibradas, en las que se ha perdido o ganado material genético durante el
proceso de formación de la translocación, son habitualmente causa de enfermedad.
Por el contrario, las translocaciones equilibradas no son necesariamente patogénicas, a no ser que los puntos de
rotura en alguno de los cromosomas interrumpan algún gen concreto.
En cambio, un individuo portador de una translocación recíproca equilibrada puede tener descendencia con
alteraciones cromosómicas estructurales.
Esto se debe a que, durante la meiosis, los cromosomas translocados se alinean con los dos cromosomas normales
respectivos, dando lugar a la formación de un tetravalente o cuadrivalente en vez de un bivalente.
La segregación de los cromosomas del cuadrivalente a cada gameto puede realizarse según un patrón adyacente o
alternante:
- mientras la segregación alternante puede generar gametos normales o equilibrados, a
- la segregación adyacente da lugar a gametos nulisómicos o disómicos, que causarán monosomías o

trisomías en el embrión.
2.3. Translocaciones no reciprocas
Una translocación no recíproca es aquella donde se produce la ruptura de un trozo de un cromosoma que se integra
dentro de otro.
Los cromosomas implicados no son homólogos y el producto final será un cromosoma con falta de material y un
cromosoma que posee material extra de otro.
2.4. Trabslocacion robertiosnana
Las translocaciones Robertsonianas son una forma particular de reordenamiento que ocurre
únicamente entre aquellos cromosomas (13, 14, 15, 21, 22) que tienen un brazo corto muy pequeño
(acrocéntricos).
En una translocación Robertsoniana los brazos cortos de dos de estos cromosomas se pierden y los
brazos largos se unen en este punto. e
Dado que el material cromosómico de los brazos cortos de estos cromosomas no contiene información
genética importante, esta translocación se considera equilibrada y no tiene consecuencias médicas para
esa persona.
Al igual que en las translocaciones equilibradas, los individuos portadores de una translocación
robertsoniana no suelen padecer ninguna patología, ya que llevan dos copias completas de cada uno
de los cromosomas implicados (la copia normal más la copia presente en el cromosoma con la
translocación).
En cambio, en la descendencia sí que pueden aparecer monosomías o trisomías de los segmentos
implicados.
Esto se debe a que durante la meiosis el cromosoma con la fusión céntrica se apareará con los dos
cromosomas homólogos correspondientes, formando un trivalente en vez de un bivalente. 47f1-2
El resultado de esta estructura, dependiendo de cómo sea la segregación, será la formación de gametos
normales (segregación alternante) o de gametos nulisómicos o disómicos (segregaciones adyacentes),
que a su vez provocarán monosomías o trisomías en la descendencia.
3. IMPRONTRA GENOMICA
El imprinting o impronta genómica es la marca epigenética que define una región genómica como
materna ó paterna en el cigoto.
La existencia de este fenómeno se descubrió al crear embriones de ratón por transferencia nuclear:
cambiando un pronúcleo masculino por un segundo pronúcleo femenino se obtiene un ginogenonte;
reemplazando el pronúcleo femenino por un segundo pronúcleo masculino se obtiene un
androgenonte. Se observó que estas modificaciones son letales en el periodo embrionario, y que esa
letalidad tiene dos formas diferentes: los ginogenontes muestran un embrión normal con falta de
desarrollo de tejidos extraembrionarios, mientras que los androgenontes muestran más alteraciones en
el embrión que en tejidos extraembrionarios
En humanos, las concepciones uniparentales androgenéticas, que se originan raramente por la
pérdida de los cromosomas maternos poco después de la fertilización, se manifiestan en una estructura
que se conoce como mola hidatidiforme completa.
Por el contrario, los oocitos que sólo contienen material materno, y dan lugar a quistes dermoides o
teratomas ováricos.
Estos hallazgos se explican por la existencia en el genoma de genes "improntados" (sometidos al

fenómeno de la impronta), en los que de algún modo se reconoce el origen parental de cada alelo y se
produce el silenciamiento selectivo de uno de ellos: en unos casos siempre se silencia el materno, en
otros genes siempre se silencia el alelo paterno.
Por tanto, cuando el núcleo del cigoto sólo contiene material de uno de los progenitores, pero no una
mezcla de ambos, los embriones resultantes son inviables. Esto sugiere la existencia de una asimetría de
los genomas materno y paterno, en cuanto a que ambos genomas tienen silenciados distintos grupos de
genes.
Esta asimetría es necesaria para el correcto desarrollo embrionario.
Dado que ambos alelos de los genes sometidos a imprinting son idénticos y capaces de interaccionar con
los mismos factores de transcripción, el mecanismo que silencia uno de ellos de manera estable y
heredable debe ser un mecanismo epigenético, que haga posible que el imprinting pueda borrarse
durante la gametogénesis y re-establecerse tras la fecundación.
t
i
La metilación, como mecanismo silenciador de la expresión génica, cumple la mayor parte de estos
requisitos, por ello el papel que tiene la metilación en el fenómeno de imprinting
La impronta es, por tanto, un mecanismo fisiológico normal.
Sin embargo, algunas alteraciones genéticas que afectan a regiones sometidas a imprinting pueden dar
lugar a enfermedades.
Este es el caso de la disomía uniparental, situación en la que ambas copias de un cromosoma o de una
región cromosómica proceden del mismo progenitor.
Si esa región contiene genes improntados, el resultado puede ser la presencia de dos copias silenciadas de un gen,
con lo que el efecto viene a ser similar a una deleción homocigótica de ese locus.
Se han detectado regiones improntadas en los cromosomas 11, 15, 7 y 14.
La impronta genómica se establece durante el desarrollo embrionario temprano
El patrón de la impronta genómica presente en las células somáticas con un solo alelo activo ya sea materno o
paterno, se propaga durante las divisiones mitóticas.
Las células de la línea germinal darán lugar a los gametos. En la célula germinal se elimina la impronta, pero luego
r
hay una reprogramación de la impronta en el cigoto.
En primer lugar, se borran las improntas heredadas de los padres.
Luego, se produce la remetilación, estableciéndose las nuevas improntas específicas de sexo para los nuevos
gametos.
Como resultado, se obtienen nuevos gametos con una reprogramación primaria completa, que se transmitirá a la
siguiente generación.
Síndromes causados por alteraciones de la impronta genómica:
- El Síndrome de Prader-Willi, cuya incidencia estimada es de 1/25.000, se caracteriza por:
o disminución de la actividad fetal d
o obesidad
o hipotonía muscular
o retraso mental
o hipogonadismo hipogonadotrófico
o manos y pies pequeños
o hipopigmentación a
o baja estatura
o rasgos dismórficos. N
Se debe a la falta de expresión del gen SNRPN, localizado en la región improntada del
cromosoma 15 paterno.
- Por el contrario, el Síndrome de Angelman tiene una incidencia de 1/15.000 nacimientos y está
caracterizado por un fenotipo distinto al de Prader-Willi:
o retraso mental severo c
o temblor, ataxia p
o marcha anormal a
o tendencia a la risa t
o transtornos del sueño e
o convulsiones. e
Está provocado por la falta de expresión del gen UBE3A, que se expresa específicamente la
misma región del cromosoma 15 materno. 44fff47f1-2
- CASO CLINICO, ALTERACION EN EL IMPRINTING
Error por el cual, en la línea germinal de los progenitores no se borra la marca de imprinting
(impronta) que determina de qué progenitor procede el cromosoma 15. Este error hace que
permanezca la impronta materna en un cromosoma transmitido por el padre, lo que implica
que no se expresen genes de la región SPW. De este modo genes que deberían haberse
activado, no lo hacen y permanecen silencioso
Cada individuo, en sus células reproductoras, debe borrar la impronta de sus padres y escribir la
suya en función de su sexo.
M
m* tiene un proceso de metilación
Las alteraciones de la impronta de todos estos genes pueden tener lugar por varios mecanismos:
1. Deleciones grandes de la región: producirán Síndrome de Prader-Willi (SPW) si la deleción afecta al
sr
cromosoma paterno, ó Síndrome de Angelman (AS) si la deleción afecta al cromosoma materno.

Constituyen la principal causa de estas enfermedades (70% de todos los casos).
2. Disomía uniparental (UPD), debida a no-disyunción durante una de las meiosis parentales. La no-
disyunción puede originar gametos disómicos o nulisómicos, que originan cigotos trisómicos o
monosómicos. En estas circunstancias, la disomía uniparental puede ser resultado tanto de la
recuperación de un cigoto trisómico por pérdida de uno de los cromosomas, como de la duplicación
completa de un cromosoma para recuperar un cigoto monosómico. En este último caso vemos una
isodisomía (ambos cromosomas provienen de la duplicación de un mismo cromosoma parental),
mientras que los casos de reducción de cigotos trisómicos dan lugar a heterodisomía (presencia de
los dos cromosomas del mismo progenitor). La presencia de dos cromosomas 15 paternos da lugar
a un 2% de los casos de Síndrome de Angelman, mientras que el 25% de los casos de Síndrome de
Prader-Willi se deben a la presencia de dos cromosomas 15 maternos.
3. Mutaciones puntuales en los genes responsables. En el Síndrome de Angelman se detectan
mutaciones en el gen UBE3A (que codifica la E6 ubiquitin-ligasa) hasta en un 20% de los enfermos.
En el caso del Síndrome de Prader-Willi, el principal gen implicado es SNRPN (ribonucleoproteína).
4. Mutaciones o microdeleciones que afectan a los centros de imprinting, de manera que no se
podrán re-establecer los patrones durante la gametogénesis en el caso de que haya transmisión
de un sexo al opuesto (madre-hijo ó padre-hija). El resultado funcional en el cigoto es idéntico a lo
que sucede en la disomía uniparental: ambos alelos llevan el mismo patrón de imprinting. Este tipo
de alteraciones son responsables de un 5% de los casos de Síndrome de Prader-Willi o de Síndrome
de Angelman.
El diagnóstico genético en estas dos enfermedades va dirigido a la detección de deleciones, de disomía

uniparental o de alteraciones en el centro de imprinting, y se realiza por los siguientes procedimientos:
- Cariotipo convencional. Es insuficiente para detectar la microdeleción típica, pero es útil en el

probando y en los padres para detectar posibles translocaciones, ya que un pequeño porcentaje de
las deleciones son fruto de translocaciones no equilibradas (casi siempre de novo)… e
- FISH: detecta todas las deleciones, usando sondas frente al gen SNRPN en combinación con una
sonda centromérica del cromosoma 15. La mayoría de las deleciones son intersticiales, siendo la
más frecuente una pequeña deleción de unas 4 Mb de tamaño.
- Detección de Disomía Uniparental: se usan microsatélites del cromosoma 15 para determinar el

origen parental de cada cromosoma. Lógicamente, es necesario descartar primero la presencia de
deleción, y además este procedimiento viene limitado por la necesidad de obtener muestras del
probando y de ambos progenitores, así como por la posible falsa paternidad
- Análisis de metilación: puede hacerse bien por Southern blot tras digestión del ADN genómico con
enzimas de restricción sensibles a metilación, o por PCR específica de metilación (MS-PCR). Si el
exón 1 de SNRPN y el centro de imprinting adyacente están metilados en los dinucleótidos CpG,
esto indica un patrón materno; si no están metilados, podemos excluir el silenciamiento de SNRPN y
los demás genes de expresión paterna.
- Es un análisis que no requiere muestras de los progenitores, y permite confirmar la existencia de

Síndrome de Prader-Willi cuando se observa sólo el patrón de metilación materno. Tiene la
ventaja de que si el análisis es normal (es decir, si se observan dos patrones distintos de metilación,
correspondientes a los cromosomas paterno y materno), esto automáticamente excluye la
presencia de deleción o de disomía uniparental. Cuando esta prueba es anormal (patrón
únicamente materno) y no se detecta deleción ni disomía uniparental, esto sugiere la existencia de
alteraciones en el centro de imprinting.
- En el caso concreto del Síndrome de Angelman también es necesario buscar mutaciones en

UBE3A: aunque esto sólo supone un 20% de los pacientes, su detección es de gran importancia por
el aumento dramático en el riesgo de recurrencia de la enfermedad en la misma familia. Se estima
que hasta un tercio de los pacientes que tienen estudios de metilación normales tienen mutaciones en
UBE3A, por lo que la estrategia diagnóstica recomendada es comenzar con estudios de metilación y después
buscar mutaciones de UBE3A en aquellos sujetos con resultados de metilación normales.
- SINDROME DE PRADER WILLI r
Es un trastorno caracterizado por exceso de apetito y obesidad, manos y pies, pequeños, estatura baja,
hipogonadismo y retraso mental, hipotonía neonatal.
Hipotonía: La flacidez muscular en esta patología está especialmente acentuada en la nuca y el tronco, sobre todo
en la etapa neonatal y los primeros meses de vida. Con el desarrollo biológico tiende a mejorar.
Deformidades o malformaciones músculo-esqueléticas: escoliosis, genu valgo (piernas en X), reducción del tamaño
de pies y manos, displasia en la cadera, presencia de seis dedos, entre otros.
Peso y talla bajos, especialmente en el momento del nacimiento.. n
Exceso de apetito y obesidad: apetito insaciable, caracterizado por una obsesión o fijación por la comida. Debido a
la ingesta de grandes cantidades de alimentos, los afectados tienen a desarrollar obesidad y otras complicaciones
médicas asociadas, como la diabetes mellitus tipo II.
Hipogonadismo: desarrollo parcial de los genitales externos es muy frecuente. En la mayor parte de los casos, el
desarrollo puberal no logra alcanzar los estadios finales o adultos.
Trastornos respiratorios y alteración de los ciclos sueño-vigilia.
Rasgos faciales atípicos: cráneo estrecho, estrabismo ocular, piel y pelo poco pigmentado, boca pequeña y labios
finos, malformaciones dentarias, etc...
Manifestaciones cognitivas como discapacidad intelectual ligera o moderada.
Manifestaciones conductuales: Rabietas o irritabilidad, interacción social deficiente, trastornos obsesivos y

conductas de agresividad.
Actualmente no existe cura para el síndrome de Prader-Willi. Al igual que en otras enfermedades raras,
los tratamientos se limitan al control sintomatológico y a la mejora de la calidad de vida de las personas
afectadas.
Sin embargo, uno de los aspectos fundamentales será el control nutricional y de la alimentación, ya que
la obesidad es la principal causa de morbilidad y mortalidad en esta patología.
Por otro lado, la presencia de alteraciones cognitivas y conductuales requerirá la intervención de

profesionales especializados tanto en la rehabilitación cognitiva como en el manejo de trastorno de
conducta. 44fff47f1-2
- SINDROME DE ANGELMAN
Se caracteriza por baja estatura, retraso mental severo, convulsiones, falta en su totalidad del habla,
hiperactividad, falta de aprendizaje, tamaño de la cabeza menor de lo habitual, epilepsia en un 80%.
Habitualmente, el diagnóstico de la enfermedad ocurre entre los 2-5 años de edad, cuando los rasgos y
las características de este síndrome se hacen más evidentes.
Las personas con Síndrome de Angelman presentan a nivel físico: e
- Curva del perímetro craneal con evolución deficiente y en la mayoría de los casos con
microcefalia.
- Tanto el cabello, la piel y los ojos con hipopigmentación.
- Boca grande y dientes muy anchos y separados.
- Protusión en la lengua y prognatismo (deformación mandibular).
- En ocasiones problemas en el nervio óptico y estrabismo.
- Occipucio (parte posterior inferior de la cabeza) plano.
- Problemas de alimentación e hipotonía del tronco.
- Babeo.
- Sensibilidad aumentada al calor.
- Pies pequeños.
Además, presentan problemas a nivel neurológico:
- Crisis epilépticas (habitualmente con inicio anterior a los 3 años). Las convulsiones se
mantienen durante la etapa adulta, sin embargo, son menos graves con el paso del tiempo.
- Ataxia o apraxia de la marcha.
- Problemas de sueño.
- Grave retraso motor.
- Ausencia del habla.
A nivel conductual:
- Autoagresiones en situaciones donde se frustran.

- Buena actitud interpersonal e interés hacia otras personas.
- Masticación y salivación excesiva.
- Afables y afectuosos.
- Aleteo de manos.
- Sonrisa fácil.
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TEMA 5.1 CROMOSOMAS SEXUALES. DETERMINACIÓN DEL SEXO.
ANOMALÍAS DEL FENOTIPO SEXUAL
1. CROMOSOMAS SEXUALES
- ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES

Lo que ahora conocemos como cromosomas X e Y, formaban una pareja de autosomas hace
aproximadamente 300 millones de años.
Los datos más recientes apoyan la "ley de Ohno" (formulada por Susumu Ohno en 1967), que dice
que el primer paso en el proceso de creación del dimorfismo de los cromosomas sexuales fue la
fijación del gen responsable del desarrollo del sexo masculino en uno de los cromosomas (el que se
convertiría en el futuro cromosoma Y) y su pérdida en el otro cromosoma del par (el futuro X).
Después, la limitación progresiva de recombinación entre ellos condujo a una evolución

separada de ambos cromosomas: el Y perdió material rápidamente por la falta de recombinación y
se quedó con pocos genes, de los cuales un gran porcentaje tienen homólogos en el X.
El cromosoma X, en cambio, se conservó mejor gracias a la existencia de recombinación entre las

dos copias presentes en mujeres.
Actualmente, ambos cromosomas sexuales sólo se recombinan entre ellos en las dos
pequeñas regiones pseudoautosómicas que están en los extremos de cada brazo.
En el cromosoma X se pueden distinguir:
- Dos regiones pseudoautosómicas PAR1 y PAR2, por las que se recombinan los
cromosomas X e Y (al menos una recombinación en PAR1 es necesaria en la meiosis
masculina). PAR1 (en Xp e Yp) tiene un tamaño de 2,7 Mb, mientras que PAR2 (en el
extremo del brazo largo de ambos cromosomas) mide 330 kb.
- Una gran región conservada (XCR, "X-conserved region") que ocupa la mayor parte del
brazo largo del cromosoma X. Una pequeña porción de esta región se encuentra
transpuesta al cromosoma Y (XTR, "X-transposed region").
- Una región "añadida" (XAR, "X-added region"). Esta región representa la mayor parte del
brazo corto del cromosoma X actual.
De los aproximadamente 1.000 genes que hay en el cromosoma X, 54 tienen un homólogo

funcional en el Y: 24 de ellos están en PAR1,5 en PAR2 y 25 en las regiones no-
recombinantes de ambos cromosomas. De éstos 25, 15 están en la XAR y 3 en XTR; los 7 genes
restantes se localizan en la XCR.
El cromosoma Y es más pequeño y pobre en genes.
La peculiar estructura del cromosoma Y actual se debe a su comportamiento
durante la meiosis: se empareja con el cromosoma X a través de las dos regiones
pseudoatosómicas que contiene en los extremos del brazo corto y del brazo largo,
respectivamente.
El resto del cromosoma Y no se recombina nunca, y por esto ha ido acumulando

mutaciones y degenerando con el tiempo.
La región eucromática del Y (es la activa, la que se transcribe), comprende unas

22 Mb (el resto del cromosoma es heterocromatina) y está constituida por 3 tipos
de secuencias:
1. un bloque de 3,4 Mb fruto de una transposición procedente del X (XTR, región

transpuesta desde el X).
2. un total de 8,6 Mb de secuencias derivadas del cromosoma X.
3. un total de 10,2 Mb de regiones palindrómicas, distribuidas en 7 bloques,

claves en el mantenimiento de la secuencia y estructura del cromosoma Y.
En total, en el cromosoma Y sólo se han encontrado 158 unidades

transcripcionales, entre las que destacan 27 genes que tienen homólogos claros
en el cromosoma X. De éstos, 13 están degenerados y se han convertido en
pseudogenes; los 14 restantes son auténticos genes que se expresan en varios
tejidos, con la excepción de SRY (que sólo se expresa en células germinales
masculinas).
En las regiones palindrómicas, aquellas que se leen igual en ambas direcciones,
hay unos 60 genes, agrupados en 9 familias, que sólo se expresan en el tejido
testicular y que no tienen un homólogo claro en el cromosoma X: estos genes
parecen codificar proteínas necesarias para la fertilidad masculina.
El sexo cromosómico se establece en el momento de la fecundación: en humanos,

los hombres son XY y las mujeres XX.
La dotación cromosómica determina cómo se desarrollará el individuo, qué
órganos reproductores desarrollará.
Los órganos empiezan en una fase de gónada indiferenciada (es una gónada sin
células gametogénicas). En un momento determinado del desarrollo embrionario,
la gónada se coloniza por células germinales primordiales, que darán lugar a las
células gametogénicas, y que son necesarias para la diferenciación sexual del
individuo.
Esta diferenciación se produce gracias al gen SRY del cromosoma Y (gen
conmutador del sexo), ya que es este gen el que “escoge” el camino a seguir,
haciendo que se desarrolle el tejido testicular.
Además, el cromosoma Y está especializado y contiene un grupo de genes
relacionado con la funcionalidad de la espermatogénesis y, por consiguiente, con
la fertilidad masculina.
Los cromosomas sexuales desempeñan un papel determinante en la

especificación del sexo primario (gonadal).
Entre PAR1 y el resto del cromosoma (ya sea en X o en Y) hay una región
frontera, separando zona homóloga y zona específica.
Muy cerca de la región frontera se encuentra el gen SRY (en el cromosoma Y). Es
el gen determinante de la masculinidad. El hecho de que esté tan cerca de la
región frontera que separa la zona homóloga de la específica, puede provocar
errores, si falla el entrecruzamiento y se entrecruza un trozo más de lo pertinente
(recordad que PAR1 se entrecruza siempre), puede irse SRY al cromosoma X,
dando lugar a reversiones sexuales.
2. DETERMINACIÓN DEL SEXO
La diferenciación sexual es un proceso secuencial y organizado y el sexo

cromosómico se establece en el momento de la fecundación determinando el
sexo gonadal, que a su vez da lugar al desarrollo del sexo fenotípico responsable
del aparato urogenital masculino o femenino. Cualquier alteración en las etapas del
proceso embriogénico produce una alteración de la diferenciación sexual.
Periodo fetal:
- Sexo cromosómico, determinado por los cromosomas XX o XY y la
presencia/ausencia del gen SRY.
- Sexo gonadal. Destinación de una gónada indiferenciada a ser gónada
masculina o femenina (testículos u ovarios).
- Sexo fenotípico. La formación de genitales depende de hormonas
segregadas por las estructuras gonadales.
En el hombre lo que determina el sexo es la ausencia/presencia del cromosoma Y.

La región más importante para esta determinación sexual es la región SRY (del
cromosoma Y, cerca de la región PAR1).
Sin embargo, hay reversiones sexuales. Puede haber:
 reversión sexual XY: Personas XY femeninas. 1/3.000 nacimientos. Si falla
alguno de los muchos procesos que determinan el sexo masculino, se da el
femenino.
 reversión sexual XX: Personas XX masculinas. 1/20.000 nacimientos. Es
menos común porque hace falta una señal para ser masculino.
- GEN SRY
Desde que quedó claro que el cromosoma Y es determinante sexual masculino, se postuló la
existencia de un factor determinante testicular.
Este factor determinante testicular se descubrió en 1990 como el gen SRY.
El nombre SRY proviene de “Sex-determining region of the Y”, ya que se observó la existencia de
varones con cariotipos 46,XX con el gen SRY translocado a uno de los cromosomas X.
El gen SRY se encuentra en el brazo corto del cromosoma Y, más concretamente se localiza en la
región Yp11.3, constituida por un solo exón, que está muy próxima a la región pseudoautosómica .
A veces, erróneamente, el gen SRY entra en un proceso de entrecruzamiento meiótico entre el Y y

el X, y se transfiere a un cromosoma X, haciendo que aparezca la fórmula XX con fenotipo
masculino.
- Desarrollo de la gónada bipotencial

Una vez se ha determinado el sexo de forma genética, se forman los órganos a partir de los cuales
se puede dar tanto sexo masculino como femenino.
- Periodo indiferenciado del desarrollo sexual

El sexo del individuo se determina en la fecundación, de forma genética, ya que entran en contacto
el espermatozoide y el óvulo, adquiriéndose en caso del sexo masculino XY y en el sexo femenino
XX.
Se denomina período indiferenciado del desarrollo sexual al tiempo en el cual no se puede observar
las diferencias de si el embrión será niño o niña. El sexo del embrión queda determinado una vez se
ha dado la fecundación, aunque durante el período de las primeras cinco semanas, en humanos, es
imposible distinguir si va a ser del sexo masculino o femenino.
La gónada ser forma a partir del mesodermo intermedio durante la cuarta semana de desarrollo, y a
partir de esta semana entra en un estadio bipotencial o de indiferenciación, por lo que no posee ni
características femeninas ni masculinas hasta la séptima semana.
- Gónada bipotencial
Las gónadas aparecen a partir del gononefrotomo, son estructuras pares situadas donde más
adelante estará el aparato reproductor, es decir, es la estructura a partir del cual se forman
las gónadas y se encuentran situados a ambos lados de la línea media. Se origina del
mesodermo intermedio.
Del gononefrotomo surge el mesonefro (estructura que dará lugar al riñón) que interviene en
el desarrollo de estructuras del sistema genital.
Se forman los cordones sexuales primitivos que se han formado antes de que lleguen las
células primordiales a la gónada.
Se encuentran unidos al epitelio de la superficie de la gónada, tanto en embriones

femeninos como masculinos.
Las células germinales primordiales aparecen en la pared del saco vitelino, y
viajan hasta la futura gónada (quinta semana) por los cordones sexuales
primitivos e invaden las crestas genitales (a la sexta semana).
Estos son esbozos de las futuras gonádas, por lo tanto, son bipotenciales,
independientemente de si se da el sexo femenino o masculino, podrán evolucionar
hacia testículos o ovarios según la genética del feto.
Además, se dan los conductos mesonéfricos de Wolff y los conductos
paramesonéfricos de Müller, que son los esbozos de los genitales internos que a
diferencia de los gonadales son unipotenciales.
- Desarrollo masculino en la gestación según los andrógenos
Durante el desarrollo de los mamíferos, las gónadas pueden transformarse tanto
en ovarios como en testículos.
A partir de la 4ª semana ya se pueden encontrar unas gónadas rudimentarias en

el mesodermo intermedio cerca de los riñones en desarrollo.
En los varones, el gen SRY del cromosoma Y controla el desarrollo del fenotipo
masculino, incluyendo la conversión de la gónada bipotencial primitiva en
testículos
Hacia la 6ª semana, se desarrollan los cordones sexuales epiteliales en los

testículos en formación e incorporan las células germinales.
Las células epiteliales derivadas de los cordones sexuales de los testículos en
desarrollo se transforman en células de Sertoli cuya función será facilitar la
formación de esperma.
A partir de la 8ª semana de desarrollo fetal humano, aparecen las células de
Leydig en las gónadas diferenciadas masculinas.
Las células de Leydig son una población menor de células no epiteliales (a

diferencia de las de Sertoli, que sí que lo son), encargadas de la producción de
andrógenos, que funcionan a modo de hormonas paracrinas y son necesarias para
que las células de Sertoli puedan facilitar la producción de esperma. Puede
producir hipospadias, que es una anomalía congénita por la que el pene no se
desarrolla de la manera usual.
Al poco tiempo de diferenciarse, las células de Leydig empiezan a producir

andrógenos, necesarios para la masculinización del feto varón en desarrollo
(incluida la formación del pene y del escroto). Sino se produce una pipospacnia
Por influencia de los andrógenos, ciertos restos del mesonefros, en concreto los
conductos mesonéfricos (conductos de Wolff), evolucionan en epidídimos,
conducto deferente y vesículas seminales.
Esta acción de los andrógenos recibe el apoyo de una hormona de las células de
Sertoli, la hormona antimülleriana (HAM), la cual evita que los conductos
embriónicos de Müller se transformen en trompas de falopio u otro tejido del
aparato reproductor femenino en los embriones masculinos.
Las HAM y los andrógenos colaboran para permitir el movimiento normal de los
testículos hacia el escroto.
Antes de la producción de la hormona pituitaria luteinizante (HL), encargada de

regular la secreción de testosterona, que empieza en el embrión a partir de las
semanas 11-12, la gonadotrofina coriónica humana (GCh) potencia la
diferenciación de las células de Leydig y su producción de andrógenos.
- Desarrollo femenino en la gestación según las hormonas ováricas
Las hormonas ováricas son los estrógenos (estradiol y estriona cuando la mujer tiene
menopausia) y la progesterona.
Como función conjunta, son las responsables del desarrollo de los caracteres secundarios que
marcan algunas diferencias entre el hombre y la mujer, como la contextura física, tono de la voz,
distribución del vello y la grasa corporal, etc
Son compuestos derivados del colesterol. Estas hormonas circulan por la sangre unidas casi por
completo a varias proteínas plasmáticas. Específicamente, el estrógeno influye en el desarrollo de
los caracteres y en la maduración de los órganos femeninos.
El estradiol es el estrógeno más importante, encargado del desarrollo de los cambios observados
en el cuerpo de la mujer en la pubertad y la edad adulta, como el desarrollo de
los llamados órganos diana del sistema reproductor: mamas, y útero. También del
ensanchamiento de la pelvis, crecimiento y distribución del vello corporal y la iniciación del
ciclo menstrual.
Por su parte, la progesterona influye en el desarrollo de las glándulas mamarias y prepara el
útero para la implantación del óvulo. Aumenta sus niveles a partir del día 14 del ciclo
menstrual e induce en el útero cambios imprescindibles para la implantación del óvulo que
ha sido fecundado. También interviene durante el embarazo en la preparación de las mamas
para la lactancia.
La determinación del sexo tiene su origen embriológico en la diferenciación de la
gónada primitiva indiferencia bien hacia la gónada femenina (ovario) ó hacia la
gónada masculina (testículo).
En el caso de que se inicie la vía de diferenciación testicular, este órgano

comienza a producir la hormona antimülleriana (en las células de Sertoli) y
andrógenos (en las células de Leydig), que determinan el desarrollo de los
caracteres sexuales secundarios. Lo fundamental, por tanto, es la diferenciación
inicial de la gónada primitiva en los primeros momentos del desarrollo
embrionario.
SRY ("Sex-determining Region on the Y") es el gen iniciador de una cascada en la

que también participan otros genes del cromosoma Y junto con otros genes
localizados en autosomas.
El proceso comienza cuando la cresta genital es poblada por células del

mesonefros y del saco vitelino, que aportan las células somáticas y germinales
respectivamente.
La cresta genital se desarrolla hacia la gónada indiferenciada por acción de dos
factores de transcripción llamados WT1 ("Wilms Tumor 1") y SF1 ("Steroidogenic
Factor 1").
A partir de este momento, la diferenciación hacia ovario o testículo será fruto de la
acción de diversos genes.
Si SRY está presente (como sucede en individuos con un cromosoma Y) la acción
de este factor de transcripción y de otro llamado SOX9 hace que la gónada
primitiva se desarrolle hacia testículo. Éste, a su vez, producirá factores que
inhiben el desarrollo de los conductos de Müller, estabilizan el desarrollo de los
conductos de Wolff y promueven el desarrollo de los genitales externos
masculinos.
En ausencia de SRY, como ocurre en mujeres con dos cromosomas X, los genes
DAX1 y WNT4 promueven la diferenciación de la gónada primitiva hacia tejido
ovárico; la ausencia del receptor androgénico y la presencia de WNT4 promueven
la regresión de los conductos de Wolff y el desarrollo de las estructuras derivadas
de los conductos de Müller.
.
Por tanto, en el desarrollo sexual intervienen gran cantidad de genes que actúan a
distintos niveles de la vía, y mutaciones en cualquiera de ellos puede dar lugar a
alteraciones en el desarrollo sexual y por tanto a varones con cariotipo XX o a
mujeres con constitución cromosómica XY.
- GENES ASOCIADOS AL DESARROLLO SEXUAL

- GEN SOX9
Este gen está localizado en el cromosoma 17q24.3-25.1 y funciona como factor de
transcripción. Tiene una participación crucial en la diferenciación de la gónada
masculina y las mutaciones con pérdida de su función están asociadas a sexo
reverso XY.
- GEN WNT
Este gen se encuentra en 1p31-35 y, su producto, es una molécula de
señalización. En el sexo femenino 46,XX, WNT regula la expresión de DAX1, que
suprime la expresión de SOX9 u otros genes masculinizantes. En el sexo 46,XY,
SRY suprime la acción de WNT y de DAX1 y, por lo tanto, se da diferenciación
testicular.
- GEN DAX1
Este gen se localiza en Xp21.3-21.2.
Dentro de esa clasificación se encuentran otros indicadores como son:
- El sexo gonadal, que consiste en la determinación del sexo a partir de la
identificación de las glándulas sexuales siendo el ovario característico de la
mujer y los testículos del hombre. La diferenciación del sexo gonadal está
determinada de manera directa por el sexo genético.
- El sexo genital corresponde a la apariencia externa de los órganos
sexuales de modo que el escroto y el pene son propios del hombre y la
vulva de la mujer.
- Estas características fenotípicas que diferencian al hombre de la mujer
están determinadas por la presencia de hormonas sexuales diferentes que
permiten también establecer diferencia entre los dos sexos, conocida como
sexo hormonal. El hombre posee una porción mucho mayor de
andrógenos mientras que la mujer la carga hormonal predominante
corresponde a los estrógenos.
Los cambios físicos en niñas son:

- Crecimiento de vello púbico.
- Cambios en la vagina, el útero, y los ovarios.
- Inicio de la menstruación y fertilidad.
- Cambio en la forma pélvica, redistribución de la grasa y composición
corporal.
- Crecimiento de vello facial y corporal.
- Aumento de estatura.
- Olor corporal, cambios en la piel y acné.
Los cambios físicos en niños son:

- Desarrollo de la musculatura.
- Crecimiento del pene y de los testículos.
- Crecimiento del vello púbico.
- Erecciones involuntarias del pene.
- Vello facial y corporal.
- Emisión nocturna.
- Engrosamiento de la voz.
- Olor corporal.
- Crecimiento en estatura.
- Inactivación del cromosoma X

Para la mayoría de los cromosomas, tener una copia de más o de menos es letal en etapas
tempranas del desarrollo.
Aún así, las mujeres tienen dos cromosomas X (XX), mientras que los hombres tienen solo uno
(XY). ¿Por qué no causa problemas a los hombres tener solo una copia del cromosoma X cuando
las mujeres tienen dos?
De hecho, mujeres con un solo cromosoma X (cariotipo 45,X0) desarrollan el Síndrome de Turner.
¿Por qué no sucede esto en varones, que tienen un solo cromosoma X?
Porque el cromosoma X, al igual que los cromosomas autosómicos, está impuesto al

fenómeno de la impronta.
El nivel de actividad de los genes que produce un solo cromosoma X es la "dosis" normal para un
ser humano. Los hombres tienen esta dosis porque solo tienen un cromosoma X. Las mujeres tienen
la misma dosis porque “apagan” uno de sus dos cromosomas X en un proceso
llamado inactivación del cromosoma X.
Murray Barr describió en 1949 que las células femeninas se podían distinguir por la presencia
en su núcleo de un corpúsculo de cromatina, pegado a la pared interna del núcleo, que pasó
a conocerse como corpúsculo de Barr.
Posteriormente, se comprobó que el corpúsculo de Barr se ajusta a la llamada "regla (n―1)",
según la cual el número de corpúsculos de Barr de una célula es igual al número de cromosomas X
que posee esa célula (n) menos 1.
Estas observaciones se completaron cuando Susumu Ohno demostró en 1959 que el
y
corpúsculo de Barr corresponde a un cromosoma X condensado en forma de heterocromatina
propuso que uno de los dos cromosomas X está inactivo en células somáticas, de
manera que sólo se expresan los genes del cromosoma X que permanece activo.
En 1961 Mary Lyon formuló la hipótesis de que dicha inactivación se lleva a cabo
al azar en fases precoces del periodo embrionario, y queda fijada una vez que
se establece. Es decir, todas las células hijas procedentes de una célula en la que
se ha producido la inactivación tendrán el mismo patrón de inactivación que la
célula original.
Esta hipótesis permitía explicar la expresión de algunos rasgos ligados al

cromosoma X, tales como el color del pelaje en los gatos, en el que las gatas
(que se conocen como gatas calico) muestran a veces manchas o bandas de color
negro y naranja, mientras los gatos macho son de color totalmente negro o
totalmente naranja.
Hoy en día, el fenómeno de inactivación temprana y aleatoria de un
cromosoma X en mujeres es universalmente aceptado, y se conoce también con
el nombre de "Lyonización" en honor a Mary Lyon.
Las mujeres XX son mosaico en lo que respecta a la expresión de los genes
ligados al X.
Mediante este mecanismo, las células somáticas femeninas tienen uno de sus
cromosomas X en estado inactivado, es decir, transcripcionalmente silenciado y
altamente compactado en forma de heterocromatina.
La inactivación del X se realiza al azar mediante un mecanismo de recuento que

determina el cociente entre el número de cromosomas X y el número de
autosomas. Si se detecta más de un cromosoma X, el proceso continúa con la
inactivación, inicialmente temporal e inestable, de todos los cromosomas X menos
uno.
Finalmente, el proceso termina con el silenciamiento estable y definitivo de

esos cromosomas.
Los procesos de inactivación se ejecutan gracias un locus multifuncional

denominado XIC, que está localizado en Xq13 y que contiene los elementos
necesarios para el recuento del número de cromosomas X, para la elección del X
que será silenciado y para el propio mecanismo de silenciamiento.
Este locus incluye el gen XIST, un gen de 32 kb que se transcribe en un ARN

de 19 kb, es procesado y poliadenilado pero no se traduce. XIST es necesario
para iniciar el silenciamiento del cromosoma X, pero no para los mecanismos de
contaje, elección ni para el posterior mantenimiento del estado silenciado.
En XIC también se encuentra el mecanismo de contaje y posiblemente un
mecanismo de elección, que dependen del locus XCE.
Todos estos procesos comienzan en los estadíos iniciales del desarrollo

embrionarionario.
En la mórula de 4-8 células se detecta expresión de XIST a bajo nivel en ambos

cromosomas X, tanto en el de origen paterno (Xp) como en el de origen materno
(Xm).
A partir de ese momento, XIST deja de expresarse en uno de los cromosomas
X (en el caso de embriones XX), o en el único cromosoma X (en embriones XY).
Por tanto, la expresión inicial de XIST es transitoria y sólo se estabiliza en torno
a la fase de blastocisto en uno de los dos cromosomas X (en aquél que quedará
finalmente inactivado).
El gen antisentido, denominado TSIX, sigue un patrón de expresión similar a

XIST pero contrario: inicialmente se expresan ambos alelos, pero al comienzo de
la inactivación únicamente se expresa el alelo del cromosoma X que permanecerá
activo, inactivando XIST.
El factor CTCF se encarga de elegir el cromosoma que permanecerá activo,

uniéndose a la región de metilación diferencial cercana a TSIX. Dicha unión sólo
se produce cuando esa región está desmetilada, y tiene dos posibles efectos: o
bien impide la acción de un enhancer sobre XIST (porque CTCF es un elemento
aislador ó insulator); ó bien estimula la transcripción de TSIX, con el consiguiente
silenciamiento de XIST.
CTCF se une a TSIX, que previene la expresión de XIST, manteniendo ese

cromosoma X activo.
Tras la elección, tiene lugar el proceso de iniciación del silenciamiento, seguida
de otros cambios que permiten mantener el estado silenciado.
En este proceso, el ARN codificado por XIST recubre todo el cromosoma y

desencadena los cambios que caracterizarán al cromosoma X inactivo:
metilación de las islas CpG, desacetilación de las histonas, replicación tardía en la
fase S, presencia de una histona especial (macroH2A) en vez de H2A.
En un embrión XY sólo hay expresión baja y transitoria de XIST en el

cromosoma X de origen materno, que nunca se inactiva porque el mecanismo
de contaje detecta la presencia de un solo cromosoma X.
Mary Lyon también ha propuesto que la propagación del estado inactivado a partir
del XIC se ve facilitada por la presencia de elementos distribuidos a lo largo de
todo el cromosoma X y que actuarían como "estaciones repetidoras" del proceso
de inactivación.
Unos elementos que podrían cumplir esta función son los LINE (Elementos nucleares dispersos
largos), que son especialmente abundantes en el cromosoma X respecto a los autosomas (forman
un 30% de la secuencia de este cromosoma).
Además, al estudiar pacientes con translocaciones entre el cromosoma X y un autosoma, se ha

comprobado que la inactivación del X se propaga a los autosomas, pero sólo parcialmente, y que
esta propagación es directamente proporcional a la riqueza en LINEs de cada autosoma.
La secuenciación del cromosoma X apoya esta hipótesis, ya que se ha comprobado que los LINE
se distribuyen a lo largo del X de manera coherente con la inactivación: son especialmente
abundantes en las zonas que flanquean el XIC y disminuyen en abundancia en las regiones más
distales del brazo corto, precisamente la región donde la inactivación es más débil.
La inactivación del cromosoma X no es completa, es decir, no afecta a todos los genes del
cromosoma.
De hecho, se estima que sólo un 65% de los genes presentes en el cromosoma X se inactivan;
un 20% de los genes se inactivan sólo parcialmente (es decir, no están inactivados en todas las
células) y un 15% escapan totalmente al proceso de inactivación.
Esto quiere decir que, para esos genes, existen dos copias funcionales en mujeres XX pero sólo
existe una copia en varones XY. Para evitar las diferencias de dosis génica en estos casos, algunos
de estos genes que escapan a la inactivación tienen un gen homólogo funcional en el cromosoma Y,
lo que hace que ambos sexos tengan la misma dosis génica funcional.
Se piensa que el fenotipo de mujeres X0 con Síndrome de Turner se debe precisamente a la

disminución de dosis de todos o algunos de los genes que escapan la inactivación, ya que
estas pacientes sólo tienen una dosis funcional de estos genes (cuando deberían tener dos).
Antes de la inactivación, el RNA de XIST es inestable, y hay factores que bloquean su

unión al cromosoma X
Se estabiliza el RNA de XIST y se extiende a lo largo del cromosoma X, en las regiones LINE
El RNA estable de XIST recubre todo el cromosoma X antes de inactivarlo

Se produce un silenciamiento transcripcional de los genes del cromosoma X
por asincronia en la replicación.
Se modifica la cromatina (desacetilación y metilación de promotores génicos del
cromosoma X, asociación con macroH2A) convirtiéndose en cromatina
condensada y por tanto inactiva.
4. ANOMALIAS DEL FENOTIPO SEXUAL
- Hermafroditas verdaderos
- Pseudohermafroditismo masculino
- Pseudohermafroditismo femenino
- Disgenesia gonadal
- Displasia Campomélica
- Reversiones del sexo
Dado que el desarrollo sexual femenino y masculino comienza de manera idéntica,

no sorprende que se produzcan anomalías en la diferenciación del sexo.
En algunos casos estas anomalías producen individuos con características de

ambos sexos, que reciben el nombre de hermafroditas.
Los hermafroditas verdaderos tienen tejido testicular y ovárico. Ambos tejidos
puedes estar en el mismo lado contenidos en una gónada (ovotestes) o en un lado
puede tener un ovario y al otro lado un testículo.
Los genitales externos son ambiguos

Existen diferencias cromosómicas en los diferentes tipos de hermafroditas
verdaderos, pudiendo ser:
- 46,XX (los más frecuentes: 59,5%),
- mosaicos (46,XX/46,XY: 12,8%)
- 46,XY (12,3%).
- Existen, a su vez, diferentes mecanismos genéticos para originar
hermafroditas: las quimeras o mosaicos cigóticos se dan por la fusión de
dos cigotos para dar un único embrión con dos líneas celulares distintas;
también puede ser que no haya presencia del gen SRY en ninguna línea
celular XY o que este gen esté en el segmento distal (Xp22) del cromosoma
X.
Este tipo de anomalías se producen en etapas posteriores a la del desarrollo

gonadal y se clasifican en masculinos (XY, poseen testículos con apariencia
femenina) y femeninos (XX, poseen ovarios con apariencia masculina).
El sexo genotípico está oculto por el aspecto fenotípico muy semejante al sexo
opuesto.
Presentan genitales externos ambigüos.

TEMA 5.2. CROMOSOMAS SEXUALES. DETERMINACION DEL SEXO. ANOMALÍAS DEL
FENOTIPO SEXUAL.
También se le llama hiperplasia suprarrenal congénita o síndrome adrenogenital. Son característicos del
cuadro clínico los siguientes datos:
- Cariotipo 46 XX (femenino).
- Fenotipo de aspectomasculino.
- Genitales externos virilizados con clítorishipertrofiado.
- Vagina normal con presencia de útero yanexos.
La causa más frecuente es la hiperplasia suprarrenal virilizante congénita.
En este caso no existe alteración ovárica, sin embargo, un déficit congénito de la enzima 17 y/o 21-
hidroxilasa desencadena un fallo en la síntesis de cortisol, haciendo que haya una producción excesiva de
andrógenos por las glándulas suprarrenales, lo que provoca la masculinización de los genitales externos durante
el período fetal, que varía desde una hipertrofia de clítoris hasta genitales casi masculinos.
Síntomas:
El diagnóstico de esta condición se da en la mayoría de los casos (70%) en la edad adulta, entre los 40 y 60
años aproximadamente, por una deficiencia excesiva en los niveles normales de testosterona (niveles inferiores
el 20% de un hombre normal), causada por una insensibilidad a la testosterona.
La evidencia clínica ha demostrado que los pacientes comienzan a experimentar una feminización tardía
después de los 40 años, incluyendo el desarrollo mamario, cambio en el fenotipo, cabello más grueso,
disminución en la masa muscular y en la masa ósea.
También se ha observado un aumento en los niveles de hormonas femeninas como la progesterona o el

estrógeno, que no alcanza los niveles de una mujer normal, pero que con el paso del tiempo alcanzan niveles
muy superiores a los de un hombre promedio. Se calcula que solo en el 10% de los casos esta condición es
diagnosticada durante la infancia y en el 20% de los casos en la pubertad, ya sea por la formación incompleta
de los órganos sexuales externos masculinos o su falta de funcionalidad.
Tratamiento:
Pacientes diagnosticados con esta condición, han manifestado sentir desde temprana edad
incongruencia con su género y/o sexo, sintiéndose pertenecer al sexo femenino, por lo que el
diagnóstico puede resultarles revelador y un alivio para ellos. La asistencia psicológica es muy
importante.
Si el paciente es diagnosticado en la pubertad, es posible mediante el control de los niveles de

hormonas que su calidad de vida como hombre sea casi normal (si así lo desea) controlando sus
niveles de testosterona, estrógeno y progesterona, incluso con tratamientos asistidos es posible que pueda
concebir hijos, aunque esto no es garantía que desarrolle en la edad adulta
insensibilidad a los andrógenos.
Cuando el paciente ya ha desarrollado insensibilidad a los andrógenos el proceso de

feminización es irreversible, por lo que en la mayoría de los casos optan por hacer la
transición física hacia el sexo femenino y vivir como mujeres (si así lo desean), aunque
también se han identificado pacientes que deciden seguir viviendo como hombres, aunque
su apariencia sea inevitablemente más femenina con el paso del tiempo.
- Cariotipo 46, XX (femenino) con fenotipo de aspecto masculine.

- Genitales externos virilizados con clítoris hipertrofiado.
- Vagina normal con presencia de útero y anejos
- Prevalencia 1/500.000
- PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO
También conocido como Síndrome de feminización testicular, Síndrome de insensibilidad a
andrógenos o Síndrome de Morris.
Se caracteriza por:
- Cariotipo 46,XY (masculino)
- Caracteres sexuales femeninos secundarios normales
- Las mamas están bien desarrolladas pero no existe vello en axilas y pubis.
- La vagina es ciega, no se continua con el útero pues este no existe habitualmente.
- Las gónadas son testículos de histología normal aunque suelen ser
intraabdominales.
- Los niveles de testosterona son similares a los del hombre, pero hay un déficit en
los receptores intranucleares androgénicos.
- Se debe a una producción deficiente de andrógenos por parte de las células
intersticiales de los testículos (células de Leydig) asociado a una escasa
producción de la hormona antimulleriana.
Puede ser asintomático hasta la pubertad, y en ésta es donde se empiezan a ver los
signos característicos:
 Mamas: Forma, tamaño y consistencia normales, o incluso de gran tamaño, por la

 ausencia de andrógenos.
 Vello del pubis y de las axilas: Escaso, ralo, fino y mal distribuido. Incluso ausente.
 Caracteres sexuales secundarios femeninos bien definidos y desarrollados.
 Labios atróficos, con vagina que termina en un fondo de saco ciego, no existe
útero.
 Amenorrea primaria (ausencia de menstruación).
 Niñas con posibles hernias inguinales, que en realidad son testículos parcialmente
descendidos.
Tratamiento:
Además de los problemas psicológicos derivados de la ambigüedad sexual y del posible
riesgo de malignización de los aparatos reproductores, el Síndrome de Morris puede
presentar problemas en la edad adulta, como osteoporosis e infertilidad.
Las últimas investigaciones están demostrando que las mujeres con este síndrome
presentan mayores niveles de colesterol, mayor cantidad de grasa y mayor resistencia a la
insulina.
El tratamiento adecuado consistiría:

- Refuerzo de la identidad sexual a través de psicólogos y psiquiatras
- Extirpación del tejido testicular (gonadectomía)
- Tratamiento con estrógenos (hormonas femeninas), para conseguir la lubricación
vaginal (de la que se carece) y ganar masa ósea.
Los pacientes con Síndrome de Morris son más propensos a padecer neoplasias en
testículos, próstata y mama.
Varones con constitución cromosómica normal XY que tienen apariencia externa femenina
(vagina ciega, útero infantil, ginecomastia acusada) y testículos ocultos, localizados bajo
los labios mayores, en los canales inguinales o en el interior del
abdomen.
Este síndrome fue descrito por Botella y Nogales en 1958.
Genéticamente se debe a alteraciones en el receptor de andrógenos (mutaciones

puntuales o deleciones) que se localiza en el cromosoma X.
- ANOMALÍAS DEL FENOTIPO SEXUAL. DISGENESIA GONADAL
La disgenesia gonadal femenina o Síndrome de Swyer es un desorden del desarrollo
sexual caracterizado por la falta de desarrollo de las glándulas sexuales femeninas
(ovarios).
- Catiopico XY
- Fenotipo femenino (genitales femeninos)
Las trompas y el útero son hipoplásicos (sin terminar de desarrollar) y en lugar de ovarios
habría un tejido estriado fibroso.
Causas
- La causa de que se produzca el Síndrome de Swyer, radica en la mutación de
genes de los cromosomas sexuales.
- En un 20% de los pacientes se produce dicha alteración en el gen SRY que se

encuentra en el cromosoma Y.
- Las investigaciones muestran que existen mutaciones también en otros genes
del cromosoma X y del 12, por eso la causa exacta no se conoce con exactitud.
- Lo que si se sabe es que algunos casos son heredados, porque se han
encontrado pacientes con la mutación en el gen SRY, cuyos padres e incluso
hermanos, también la tenían pero no desarrollaron el síndrome. Posiblemente,
deba darse la confluencia de varios factores a la vez.
- Otros casos adquieren la mutación de manera congénita (durante el embarazo), de forma espontánea
y sin causa conocida.
Síntomas:
- Es en el momento de la pubertad, cuando una adolescente comprueba la ausencia del periodo,
amenorrea primaria, es cuando acude al médico.
- La talla es algo elevada debido al cierre tardío de los cartílagos de crecimiento, por falta de hormonas
esteroides sexuales y la presencia de un gen promotor del crecimiento en el cromosoma Y.
- Ausencia de caracteres sexuales secundarios en la pubertad: vello púbico, mamas, vello axilar,
caderas redondeadas, etc…
- Presencia de útero y trompas de falopio.
- Clítoris agrandado.
- Ausencia de ovarios
Diagnóstico:
- Debe realizarse la evaluación clínica de los signos que hacen sospechar de la presencia del Síndrome de
Swyer: falta de menstruación, falta de ovarios, etc…
- Deben realizarse los análisis genéticos moleculares pertinentes, para determinar si existen las
mutaciones habituales que producen el síndrome. Además es aconsejable realizar estos análisis también
a la familia, para comprobar si la condición es heredada.
- El diagnóstico diferencial se realiza con Síndrome de Turner y Síndrome de Morris
Tratamiento:
- El tratamiento requiere de la instauración de terapia hormonal femenina mediante estrógenos y
progesterona, para provocar la aparición de los caracteres sexuales secundarios, además de prevenir
la pérdida de calcio en los huesos.
- El riesgo de aparición de tumores en los ovarios fibrosados, recomienda su extirpación temprana, que
puede realizarse mediante laparoscopia.
- Disgenesia gonadal pura, se produce por la deleción del brazo corto del cromosoma Y, incluyendo el
gen SRY (o mutaciones puntuales en el mismo)
- El cariotipo es 46, XY, el cromosoma Y no se expresa. Lo que no se expresa es el trozo que le falta, el
SRY concretamente.
- El fenotipo es femenino
- Hipoplasia gonadal.
- Es frecuente el cáncer de ovario (30%)
- DISPLASIA CAMPOMÉLICA
Otros genes relacionados con SRY son los genes de la familia SOX.
SOX9 está mutado en una enfermedad autosómica dominante llamada Displasia

campomélica
Se caracteriza por:
- inversión de sexo en varones,

- arqueamiento congénito de huesos largos,
- paladar hendido,
- ausencia costillas
- tórax pequeño.
Se piensa que las malformaciones esqueléticas de la displasia campomélica se deben a

que SOX9 es un factor de transcripción que transactiva (potenciar una activación)
secuencias reguladoras que se encuentran en el primer intrón del gen COL2A1, que
da lugar al colágeno tipo II. Por tanto, la falta de SOX9 lleva consigo una producción
insuficiente de cadenas alfa-1 del colágeno tipo 2, con las consiguientes
malformaciones en huesos y cartílagos.
Es una alteración del desarrollo óseo que se presenta de forma autosómica dominante.
Se caracteriza por el encorvamiento del fémur y la tibia, junto con otras alteraciones
orofaciales, cardiopulmonares y neurológicas.
El cariotipo puede mostrar sexo reverso.
Las mutaciones del gen SOX9 son responsables en la mayoría de los casos de estas
alteraciones esqueléticas y genitales.
- REVERSIONES COMPLETAS DE SEXO

VARONES XX
Aunque pueda parecer lo contrario, esta afectación no es del todo remota, puesta que se
estima que 1 de cada 20.000 nacimientos tienen esta condición.
Estos individuos tienen apariencia masculina, testículos pequeños con azoospermia (falta
de espermatozoides) y nivel normal o bajo de andrógenos.
Los pacientes tienen un cariotipo de mujer normal (46,XX) pero su cromosoma X contiene
DNA del cromosoma Y.
La mayoría de estos pacientes (69%) portan el segmento del cromosoma Y que

contiene el gen SRY. Esto se debe a un error en la meiosis del padre, en la cual se
produjo una recombinación génica fuera de la región pseudoautosómica PAR1. Al darse la
recombinación más cerca del centrómero, el gen SRY se ve involucrado en ella puesto que
está muy cerca de la PAR1.
Por lo tanto, la mayoría de estos individuos responden a este mecanismo.
No obstante, hay una minoría de varones XX que no tienen DNA del cromosoma Y. Se
cree que existe una mutación en otro gen de la cascada génica que regula la
determinación sexual.
MUJERES XY
Cuando se da una recombinación anómala con la translocación de un segmento del
cromosoma
Y con el gen SRY, también se produce un cromosoma Y con un segmento transferido del
cromosoma X (sin gen SRY).
Cuando se produce un cigoto XY, como no tiene el gen SRY, no se forma testículo y,
consecuentemente, el sexo fenotípico es femenino.
Estos individuos se asemejan a los individuos con Síndrome de Turner.

No obstante, no existe una proporción de 1:1 (varones XX y mujeres XY por cada
recombinación anómala). Se cree que la baja prevalencia de mujeres XY se debe a su alta
mortalidad embrionaria, que es mayor que la de hombres XX (debido a los “estigmas de
Turner”.
Existen otras patologías de mujeres XY que no son debidas a una recombinación anómala:
el Síndrome de Swyer o disgenesia gonadal (mujeres XY con SRY+). Estas mujeres
pueden clasificarse en dos grupos:
- Gen SRY mutado: mutaciones en el segmento “caja GAM”

- Gen SRY normal: puede ser que la función del gen esté afectada o que el defecto se
dé en algún otro gen posterior de la cascada regulatoria.
46,XX (65% de los casos): las hipótesis sugeridas para que exista un testículo sin
cromosoma Y son:
- Pérdida del cromosoma Y tras el inicio de la diferenciación testicular.

- Mosaicismo o quimera con cromosoma Y no detectado.
- Translocaciones de los determinantes testiculares del cromosoma Y al
cromosoma X o a un autosoma
- Mutación genética única.
46,XY (10% de los casos) causadas por:

- Mutación en los genes determinantes del testículo que evitaría en algunas células
la supresión de los genes determinantes del ovario.
- Mosaicismos, 46,XX/46,XY ó 45,X/46,XY (25%de los casos), cada línea celular
daría un tejido gonadal diferente.
TEMA 6. TIPOS DE HERENCIA
GENÉTICA CLÍNICA
La genética clínica se ocupa del diagnóstico y atención de las personas y familias en las que aparece una
enfermedad genética. Incluye varios aspectos, algunos de ellos algo diferentes de la práctica médica
habitual:
 Diagnóstico correcto de la enfermedad, de lo contrario el cálculo de riesgos genéticos no tiene
sentido. Para ello, además de los métodos clásicos de diagnóstico, es importante realizar bien el
diagnóstico molecular y reconstruir la historia familiar detallada.
 La aplicación de los principios de la genética mendeliana permite calcular el riesgo de
recurrencia de la enfermedad en la misma familia, establecer el pronóstico, iniciar medidas de
diagnóstico precoz y de prevención en individuos de riesgo (antes de la aparición de los
síntomas).
Un elemento fundamental es el consejo genético, que, según la definición de la Sociedad Americana de

Genética Humana (1975) "es un proceso de comunicación que trata de los problemas humanos asociados
con la ocurrencia, o riesgo de ocurrencia, de una patología genética en una familia.
Este proceso requiere de personal cualificado que ayuden al paciente o a la familia a:
1) Comprender los hechos médicos, incluyendo el diagnóstico, la evolución probable de la patología y el

tratamiento disponible.
2) Entender el modo en que la herencia contribuye a la patología y el riesgo de recurrencia en parientes
concretos.
3)Comprender las alternativas para enfrentarse al riesgo de recurrencia.
4) Escoger un curso de acción que les parezca apropiado a la vista de su riesgo, sus objetivos
familiares y sus normas éticas y religiosas, y actuar de acuerdo con la decisión tomada.
5) Procurar la mejor adaptación posible a la enfermedad en un miembro afectado de la familia y/o al
riesgo de esta enfermedad".
En contraste con el método médico tradicional, en el que el facultativo prescribe al paciente lo que debe
hacer, entre profesionales de la Genética Clínica existe un amplio consenso a favor de que el consejo
genético sea un proceso no-directivo, es decir, que sea el propio paciente o la familia los que decidan
qué acción tomar en función de la información proporcionada por el facultativo.
En este sentido, es importante comprender que la carga de una enfermedad genética para el paciente
y para la familia puede ser valorada de modo muy distinto de unos casos a otros, dependiendo de
varias circunstancias.
Es importante explicar bien las posibilidades de modificar la carga genética o el riesgo genético, y
poner a las familias afectadas en contacto con servicios sociales de apoyo, organizaciones de afectados
por la enfermedad, etc.
Las dos herramientas básicas de la genética clínica son la realización de la historia familiar y la
estimación de riesgos genéticos.
HISTORIA FAMILIAR
La historia familiar es la parte de la historia clínica en la que se reconstruye el árbol
familiar y se intenta identificar otros miembros del mismo que puedan estar
afectados por la
enfermedad. Esto permitirá deducir el tipo de herencia y el riesgo de recurrencia.
Se utilizan las reglas generales de construcción de árboles familiares, y además es

importante:
1. Preguntar acerca de nacidos muertos O abortos espontáneos.

2. Indagar la existencia de posible consanguinidad.
.
3. Tener en cuenta posibles casos de falsa paternidad.

4. Recoger también información básica de las ramas del árbol que parezcan no estar
afectadas.
5. Tener en cuenta que el diagnóstico puede no ser acertado, sobre todo en el caso de
individuos ya fallecidos. Por tanto, es importante examinar directamente, siempre que sea
posible, tanto a los individuos afectados como a los presuntamente sanos, para excluir que
en realidad tengan una forma poco severa de la enfermedad.
6. Tratar de obtener toda la información posible de otros parientes más lejanos.
ESTIMACIÓN DEL RIESGO GENÉTICO
Por lo que respecta a la estimación del riesgo genético, se expresa siempre como una
probabilidad, es decir, en modo fraccional o en porcentaje (un riesgo de ½ es igual a
un riesgo del 50%).
El riesgo genético es la probabilidad de padecer la enfermedad que tiene un individuo

concreto de la familia, probabilidad estimada a partir de los datos del árbol familiar que nos
permiten deducir el tipo de herencia y aplicar las leyes mendelianas.
Los patrones hereditarios típicos se pueden reconocer al analizar el árbol genealógico de

la familia en la que hay individuos enfermos, ya que cada tipo de herencia produce árboles
familiares con unas características propias.
Para la construcción de árboles familiares, llamados también "genealogías" ó "pedigrís"

(por el término inglés pedigree), se utilizan unos símbolos aceptados por convenio, y se
construyen siguiendo unas reglas que hay que conocer.
SÍMBOLOS UTILIZADOS EN GENEALOGÍAS:

ANÁLISIS DE GENEALOGÍAS
Permite:
 Interpretar de las relaciones de parentesco entre los individuos y toda otra

información adicional contenida en el pedigrí.
 Determinar del modo de herencia del carácter en cuestión (recesivo
o dominante/autosómico o ligado al sexo).
 Contestar cuestiones relativas a la probabilidad de que una persona que pide
consejo sea portadora o tenga un hijo que exprese el carácter.
CONCEPTOS
 ALELOS: formas variantes de un mismo gen (Aa).

 LOCUS: posición fija en un cromosoma, que determina la posición de un gen o de
un marcador.
 LOCI: plural de locus.
 HETEROCIGOTO: célulao individuo que contiene diferentes alelos en loci
homólogos.
 HOMOCIGOTO: célula o individuo con alelos iguales en loci homólogos.
 ALELO DOMINANTE: expresión en el fenotipo tanto en estado homocigoto
como heterocigoto.
 ALELO RECESIVO: expresión en el fenotipo solo si está presente en dosis doble
(homocigoto).
 HEMICITOGO: célula o individuo diploide que contiene solo un alelo de un gen,
debido a la ausencia de un cromosoma por características naturales o
accidentales.
HERENCIA MENDELIANA
PRIMERA LEY DE MENDEL

Ley de la uniformidad: dos miembros de una pareja génica (alelos) segregan (se separan)
en gametos diferentes.
SEGUNDA LEY DE MENDEL
Ley de segregación: durante la formación de los gametos, la segregación de los alelos de
un gen ocurre de forma independiente de la segregación de los alelos de otro gen.
44fff47f1-7
PATRONES DE HERENCIA GENÉTICA

Las enfermedades genéticas se producen como consecuencia de alteraciones o
mutaciones en el ADN.
Estas mutaciones pueden aparecer de forma espontánea (como una mutación de novo),
o transmitirse a la descendencia siguiendo distintos patrones de herencia genética:
 HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE: se da cuando el alelo alterado es dominante

sobre el normal y basta una sola copia para que se exprese la enfermedad.
 HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA: se da cuando el alelo alterado es recesivo

.
sobre el normal, por lo que con una sola copia del alelo alterado no se expresa la
enfermedad.
 HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA X DOMINANTE: se da cuando el alelo

alterado es dominante sobre el normal, basta una sola copia para que se exprese la
enfermedad y el gen se encuentra en el cromosoma X.
 HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X RECESIVA: se da cuando el alelo alterado

es recesivo sobre el normal, por lo que con una sola copia del alelo alterado no se
expresa la enfermedad y el gen se encuentra en el cromosoma X.
Para calcular el riesgo de padecer la enfermedad en la descendencia, se utilizan los

cuadrados de Punnet.
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
El patrón de herencia autosómica dominante se da cuando el alelo alterado es
dominante sobre el normal y basta una sola copia para que se exprese la
enfermedad.
El árbol típico de una enfermedad autosómica dominante muestra individuos enfermos
en todas las generaciones, afectando ambos sexos por igual.
El alelo alterado se puede haber heredado tanto del padre como de la madre.
Cada persona afectada tiene normalmente un progenitor afectado y una probabilidad

del 50% con cada hijo de que éste herede el alelo mutado y desarrolle la enfermedad
autosómica dominante.
44fff47f1-7
Las enfermedades autosómicas dominantes suelen tener una frecuencia génica

muy baja (la prevalencia de estas enfermedades es habitualmente inferior a
1/1000 individuos), y por tanto los individuos homocigotos son extremadamente
infrecuentes; de hecho, la homocigosidad para estas enfermedades es muchas
veces letal y provoca abortos espontáneos.
➢ Ejemplos:
 Acondroplasia
 Enfermedad de Huntington
 Neurofibromatosis
 Algunos tipos de osteogénesis imperfecta
 Síndrome de Marfan
 Algunos tipos de retinosis pigmentosa
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
También se pueden encontrar individuos homocigotos en enfermedades autosómicas dominantes en las

que existe una cierta predisposición a las uniones entre individuos enfermos.
Por ejemplo, la acondroplasia.
Los individuos que sufren esta enfermedad, dada su baja estatura, tienden a formar matrimonios entre
ellos, lo que eleva la probabilidad de que aparezcan sujetos homocigotos.
El pedigrí de una enfermedad con herencia autosómica dominante: todas las generaciones tienen
individuos enfermos, afecta a ambos sexos por igual, y el porcentaje de enfermos es aproximadamente el
50% de la descendencia.
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

La herencia autosómica recesiva se da cuando el alelo alterado es recesivo sobre el
normal, por lo que con una sola copia del alelo alterado no se expresa la
enfermedad.
Al ser autosómico, puede afectar con igual probabilidad a hijos e hijas.
El alelo alterado tiene que heredarse tanto del padre como de la madre para que se dé la
enfermedad. Normalmente no se da en todas las generaciones de una familia.
Cada persona afectada tiene normalmente ambos progenitores sanos, pero

portadores sanos heretocigotos del alelo mutado.
Los hijos de una pareja en la que ambos son portadores tienen una probabilidad del
50% de ser portadores de una copia del alelo alterado (no expresarán la enfermedad,
pero podrían transmitirla a sus descendientes), 25% de probabilidad de tener dos
copias del alelo alterado y desarrollar la enfermedad autosómica recesiva y 25% de
probabilidad de heredar dos copias del alelo normal y no desarrollar la enfermedad ni
ser portador.
Es muy frecuente la presencia de uniones con-sanguíneas (entre individuos que
comparten un ancestro común, como primos, primos segundos, etc.).
➢ Ejemplos:
 Fenilcetonuria
 Fibrosis quística
 Algunos tipos de osteogénesis imperfecta
 Algunos tipos de retinosis pigmetaria
 Talasemia
El pedigrí de una enfermedad de herencia autosómica recesiva: pocos individuos

enfermos, saltando generaciones en las que no hay ninguno; el porcentaje medio de
afectados es del 25%.
Obsérvese la presencia de consanguinidad (matrimonio entre III-1 y III-2), típico de estas
enfermedades.
La interrogación significa que no se ha sometido a la prueba
44fff47f1-7
HERENCIA AUTOSÓMICA
Hay una serie de fenómenos que complican la evaluación de los árboles de
enfermedades autosómicas dominantes y recesivas, y hacen que el cálculo de los
riesgos en la descendencia sea menos fiable. A continuación, se señalan los problemas
más frecuentes:
• HETEROGENEIDAD GENÉTICA DE LOCU: muchas enfermedades hereditarias pueden

estar causadas por mutaciones en genes distintos. Esto se manifiesta, habitualmente, en
la aparición de distintos patrones de herencia en familias diferentes.
.
Un ejemplo es el Síndrome de Ehlers-Danlos, que puede estar causado por mutaciones

en al menos 8 loci diferentes, dando lugar a familias con patrón autosómico dominante,
autosómico recesivo o ligado al sexo recesivo, dependiendo del gen implicado en
cada caso. Lógicamente, la identificación del tipo de herencia en una familia concreta nos
ayudará a predecir el gen afectado (y buscar mutaciones en el mismo, si es posible) y a
estimar el riesgo de padecer la enfermedad en la descendencia.
• PENETRANCIA INCOMPLETA: hasta ahora hemos dado por supuesto que siempre que
un gen está mutado se desarrollará la enfermedad correspondiente. Por desgracia para el
profesional de la Medicina (pero por suerte para los pacientes), esto no se cumple en el
100% de los casos.
De hecho, no es infrecuente encontrar árboles en los que un individuo ha transmitido
una enfermedad dominante sin haber estado él mismo afectado por dicha
enfermedad. Este individuo es portador de la mutación, pero no expresa la
enfermedad. Este fenómeno se denomina "penetrancia incompleta", y es
característico de algunas enfermedades dominantes, como por ejemplo el Retinoblastoma
hereditario.
• EXPRESIVIDAD VARIABLE: muchas enfermedades hereditarias tienen manifestaciones

clínicas complejas, con signos y síntomas que se pueden presentar en distintas
combinaciones y con distinto grado de severidad. Se dice entonces que estas
enfermedades tienen expresividad clínica variable.
44fff47f1-7
Es probable que este fenómeno esté originado por factores ambientales que influyen en
el desarrollo de la enfermedad o por diferencias inter-individuales en otros genes que
modifican la expresión del fenotipo.
En este pedigrí es evidente que la penetrancia de esta enfermedad no es del 100%, ya

que el individuo II-2 ha transmitido la enfermedad (que había recibido de su madre) pero
no manifiesta la enfermedad.
La flecha NO indica el caso índice
Se salta generaciones por penetrancia incompleta
El individuo señalado es portador pero no expresa la enfermedad
HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X RECESIVA

Al igual que las enfermedades autosómicas, las enfermedades ligadas al sexo pueden ser
recesivas o dominantes.
Lo más habitual es encontrar enfermedades de herencia ligada al sexo recesivas, en las

que las mujeres portadoras son sanas:
 Una mujer afectada por una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X

transmitirá el alelo mutado a todos sus descendientes, todas las hijas serán
portadoras, mientras que un hombre afectado transmitirá el alelo mutados a
todas sus hijas, que serán portadoras, pero a ninguno de sus hijos.
 Una mujer portadora tiene una probabilidad del 50% con cada hijo o hija
(independientemente de sus sexo) de que éste herede el alelo mutado, si lo
hereda un niño desarrollará la enfermedad y si lo hereda una niña será
portadora de la enfermedad.
El árbol típico muestra más varones enfermos, habitualmente sin transmisión de la

enfermedad de un padre a sus hijos varones.
➢ Ejemplos:
 Distrofia muscular de Duchene y Becher
 Hemofilia
 Algunos tipos de retinosis pigmentaria.
El patrón de herencia recesiva ligada al cromosoma X se da cuando el alelo alterado es
recesivo sobre el normal, por lo que con una sola copia del alelo alterado no se expresa
la enfermedad, y el gen se encuentra en el cromosoma X( las mujeres tienen dos
cromosomas X y los hombres uno X y uno Y).
Normalmente se da con más frecuencia en hombres dado que tienen un solo

cromosoma X, por lo que si heredan el alelo mutado desarrollarán la enfermedad,
sin embargo, las mujeres al tener dos cromosomas X, si solo heredan un alelo
mutado serán portadoras pero no desarrollarán la enfermedad, para esto tendrían
que heredar dos alelos mutados.
Un hombre afectado transmitirá el alelo mutados a todas sus hijas, que serán portadoras, pero a
ninguno de sus hijos. Sin embargo, una mujer portadora tiene una probabilidad del 50% con cada
hijo o hija (independientemente de sus sexo) de que éste herede el alelo mutado, si lo hereda un niño
desarrollará la enfermedad y si lo hereda una será portadora de la enfermedad.
Se pueden dar tres situaciones, cuyos cuadrados de Punnet se presentan a continuación:

 En primer lugar, la unión entre una mujer portadora sana y un varón sano, dará lugar a la mitad
de hijas homocigotas sanas y la otra mitad heterocigotas portadoras, mientras que la mitad de
los hijos serán sanos y la otra mitad serán enfermos.
 En el caso de uniones entre una mujer portadora sana y un varón enfermo, los hijos varones
tendrán los mismos riesgos que en el caso anterior (la mitad sanos y la mitad enfermos), pero
las hijas serán homocigotas (enfermas, por tanto) en el 50% de los casos y portadoras sanas en
el otro 50%.
 Por último, las uniones entre un varón enfermo y una mujer homocigota sana dan lugar a una
descendencia en la que todos los hijos son sanos y todas las hijas son portadoras sanas.
La inactivación del cromosoma X se realiza al azar en células somáticas, de forma que toda mujer es, en
el fondo, un mosaico con poblaciones celulares en las que se ha inactivado un cromosoma X y
poblaciones celulares en las que se ha inactivado el otro.
Sin embargo, en algunas circunstancias la inactivación puede ser preferencial, inactivándose el

mismo cromosoma X en todas las células. Esto sucede, por ejemplo, en casos de anomalías
estructurales (deleciones o duplicaciones) que afectan a uno de los cromosomas X, en cuyo
caso suele inactivarse el cromosoma anormal.
En cambio, en individuos con translocaciones equilibradas entre el cromosoma X y un autosoma

se inactiva preferencialmente el cromosoma normal, ya que de lo contrario se produciría a una
monosomía parcial del autosoma implicado en la translocación.
En algunos casos raros de enfermedades ligadas al sexo recesivas, la inactivación preferencial

del cromosoma X normal en mujeres portadoras (que deberían ser fenotípicamente sanas)
puede dar a lugar a la aparición de la enfermedad, aunque habitualmente con unas
manifestaciones más leves.
El pedigrí típico de las enfermedades de herencia recesiva ligada al cromosoma X muestra

pocos individuos enfermos (todos varones) y un número elevado de mujeres portadoras
(heterocigotas, símbolos con el punto dentro).
HEMOFILIA
La hemofiliaes un trastorno hemorrágico o de coagulación hereditario.
Los niños que tienen hemofilia carecen de la capacidad de detener una hemorragia debido
a que su sangre presenta bajos niveles, o ausencia total, de unas proteínas específicas
denominadas “factores de coagulación”, que son necesarios para la coagulación.
La correcta coagulación sanguínea ayuda a prevenir el sangrado excesivo.
DALTONISMO
Sigue el mismo patrón hereditario que la hemofilia. Esto es que un daltónico no puede
distinguir el rojo del verde.
44fff47f1-7
HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X DOMINANTE
El árbol típico de las enfermedades con herencia ligada al sexo dominante muestra una
estructura similar al de las enfermedades autosómicas dominantes, con la peculiaridad de
que nunca hay transmisión padre-hijo, pero en cambio todas las hijas de los varones
enfermos son heterocigotas enfermas.
Por el contrario, desarrollará la enfermedad el 50% de los hijos y el 50% de las hijas
de una mujer portadora y un varón normal.
En general, los árboles suelen mostrar la presencia del doble de mujeres enfermas que, de
varones enfermos, excepto en aquellos casos en que la enfermedad es letal en varones.
Las mujeres suelen desarrollar formas más leves de la enfermedad, debido a que algunas
de sus células habrán inactivado el cromosoma X portador de la mutación y expresarán el
alelo normal del gen implicado.
Algunos ejemplos de estas enfermedades son el Síndrome de Rett o el síndrome del X
frágil.
Las enfermedades de herencia dominante ligada al cromosoma X (familia inferior)
muestran un patrón típico de enfermedad dominante y se distingue por la ausencia de
transmisión padre-hijo (por ejemplo, los enfermos II-5 y III-2).
HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA Y

Las enfermedades ligadas al cromosoma Y son muy poco comunes, ya que el cromosoma
Y contiene poca cantidad de información genética.
Todos los genes que se encuentran en el segmento diferencial del cromosoma Y los
heredan solo los hijos varones.
No aparecen nunca en las mujeres porque carecen de cromosoma Y. Un ejemplo de este
tipo de herencia holándrica es la hipertricosis auricular, determinada por genes del
segmento diferencial del cromosoma Y que hace que este carácter pase únicamente
de padres a hijos, sin que haya mujeres que tengan pelos en las orejas.
44fff47f1-7
RESUMEN
RECESIVO AUTOSÓMICO:
• Se salta generaciones
• Igual distribución ente sexos
• Suele aparecer en matrimonios consanguíneos
• Dos padres sanos tienen hijos afectados
DOMINANTE AUTOSÓMICO:
• Aparece cada generación

• Si un progenitor está afectado y el otro es sano, tendrán el 50% de sus hijos afectados
• Igual distribución entre sexos
RECESIVO LIGADO AL SEXO:
• Aparece más en hombres

• Mujeres afectadas tienen todos los hijos afectados
• Mujeres afectadas tienen un padre afectado y al menos una madre portadora
DOMINANTE LIGADO AL SEXO:
• Aparece cada generación

• Hombres afectados tienen hijas afectadas
• Hombres afectados provienen de madres afectadas.
HERENCIA MITOCONDRIAL
La mayor parte del material genético se encuentra en los cromosomas en el interior del
núcleo de la célula, pero las mitocondrias, unos orgánulos celulares encargados de
suministrar la mayor parte la energía necesaria para la actividad celular (respiración
celular), también contienen una
pequeña cantidad de ADN denominado ADN mitocondrial.
Las alteraciones del material genético de las mitocondrias son la causa de alguna
enfermedades que se transmiten con un patrón característico debido a que las
mitocondrias solo se heredan de la madre.
Todos los hijos e hijas de una mujer afectada heredarán las mitocondrias con la mutación y
serán afectados por la enfermedad, mientras que ninguno de los hijos e hijas de un
hombre afectado heredarán la alteración ni desarrollarán la enfermedad.
El ADNmt presenta una serie de características genéticas que lo diferencian
claramente del ADN nuclear:
 ALTA TASA DE MUTACIÓN: la tasa de mutación espontánea del ADNmt es unas 10 veces
superior a la del ADN nuclear.
Se ha propuesto que una acumulación de este daño mitocondrial pudiera ser la causa de la
disminución en la capacidad respiratoria de los tejidos que tiene lugar durante el envejecimiento.
 POLIPLASMIA Y SEGREGACIÓN MITÓTICA: en cada célula hay cientos o miles de moléculas

de ADNmt. En principio, todas las células de un individuo normal tienen moléculas idénticas de
ADNmt, situación que se denomina homoplasmia. Si en una célula aparecen dos poblaciones
de ADNmt, una normal y otra mutada, se dice que estamos en una situación de heteroplasmia.
Durante la división celular, las mitocondrias -y, por tanto, las moléculas de ADNmt- se distribuyen
al azar entre las células hijas.
 EFECTO UMBRAL: el fenotipo de una célula en heteroplasmia dependerá del porcentaje de

ADN dañado que exista en la célula; es decir, del grado de heteroplasmia de una mutación.
Cuando el número de moléculas de ADNmt mutadas es pequeño, el ADNmt normal es capaz de
mantener la función mitocondrial. Sin embargo, cuando el número de copias de ADNmt mutado
sobrepasa un umbral determinado, la producción de ATP puede llegar a estar por debajo de
los mínimos necesarios para el funcionamiento de los tejidos, llevando al desarrollo de patología
mitocondrial.
Los distintos tejidos pueden variar en el grado de homoplasmia o heteroplasmia para un ADNmt
mutado, lo que origina una gran variabilidad en la expresividad clínica de las enfermedades
mitocondriales. Por otra parte, los tejidos tienen distintas necesidades energéticas, y el número de
orgánulos y de moléculas de ADNmt es también diferente en cada tejido. Por tanto, los órganos
preferentemente afectados en las enfermedades mitocondriales son aquellos que dependen en
mayor grado de la producción de energía para su correcto funcionamiento. 44fff47f1-7
• HERENCIA MATERNA: el ADNmt se hereda exclusivamente por vía materna. La
pequeña cantidad de genoma mitocondrial contenido en el espermatozoide raramente
entra en el óvulo fecundado, y cuando lo hace es eliminado activamente.
El tipo de herencia matrilineal es bastante fácil de reconocer al examinar un árbol

genealógico, y tiene importantes consecuencias en el consejo genético.
La figura inferior muestra un árbol genealógico típico de herencia matrilineal. La figura

muestra el pedigrí de una familia en la que se transmite una enfermedad mitocondrial. Se
observa un patrón de herencia matrilineal, con transmisión siempre por vía materna:
ningún varón afectado transmite la enfermedad.
Los órganos afectados son aquellos con mayor dependencia del metabolismo mitocondrial,
es decir, los que requieren mayor aporte energético: cerebro, corazón, hígado, músculos
esqueléticos, riñones, ojo, oído, páncreas.
➢ Síntomas:
 Pérdida del control motor
 Debilidad muscular y dolor
 Desórdenes gastrointestinales
 Dificultades para tragar
 Retraso en el crecimiento
 Enfermedad cardiaca
 Diabetes
 Problemas visuales y auditivos
44fff47f1-7
➢ Causas:
 Mutaciones en el ADN mitocondrial.
 Mutaciones en genes nucleares que codifican para proteínas implicadas en el
correcto funcionamiento de la mitocondria.
Comparando la cantidad de ADN mitocondrial (alrededor del 0,1%) con la cantidad de

ADN nuclear (99,9%), la gravedad y el espectro de las enfermedades mitocondriales
parece en un primer vistazo desproporcionado.
Sin embargo, debemos recordar lo siguiente:

 Todo el ADN mitocondrial es codificante.
 Existen menos mecanismos de reparación genética que en el núcleo.
 La mitocondria es un orgánulo con presencia de radicales libres.
 Al darse segregación citoplásmica de las mitocondrias, una persona puede tener
mitocondrias normales y afectadas, por lo que la enfermedad aparece más
tardíamente, y al tener descendencia, ésta presenta un alto índice de variabilidad,
puede haber hijos ligeramente afectados, muy afectados o no afectados,
dependiendo de las mitocondrias afectadas que reciba del óvulo.
44fff47f1-7
NEUROPATÍA ÓPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LOHN)

Descrita por el oftalmólogo alemán Theodore Leber en 1871.
Cuatro familias con hombres jóvenes que sufrieron pérdidas abruptas de visión en ambos
ojos de manera simultánea o consecutivamente.
Se caracteriza por degeneración de los ganglios de la retina, lo que lleva a la pérdida

aguda de la visión central en los adultos jóvenes que son portadores. Se pierde la
visión en ambos ojos simultáneamente o de forma secuencial, con pérdida de visión en el
segundo ojo semanas o meses después de perder la visión del primer ojo.
EJEMPLOS
Un examen oftalmoscópico muestra tortuosidad vascular.
La histología muestra fibras rojas rasgadas en las fibras musculares debido a la
acumulación de mitocondrias.
TEMA 7: HERENCIA MULTIFACTORIAL
- HERENCIA POLIGÉNICA
Herencia monogénica (Mendeliana): producida por la acción de un único gen (variación

discontinua) que afecta a caracteres discretos.
Herencia poligénica: producida por la acción de varios genes (variación continua), que
afectan a caracteres cuantitativos.
El fenotipo de los caracteres cuantitativos está controlado por dos ó más genes, localizados
en distintos cromosomas o distintos loci de un mismo cromosoma y los efectos de cada
gen sobre ese carácter se suman.
Se cuantifica midiendo más que contando.
La expresión fenotípica abarca un gran rango
Ejemplos: altura, peso, color de ojos y de piel, inteligencia, muchas formas de comportamiento. d
La herencia poligénica se da cuando algún carácter se debe a la acción de más de un gen que pueden tener
además más de dos alelos, lo cual origina numerosas combinaciones que son la causa de que exista una
gradación en los fenotipos
Es típico de caracteres cuantitativos, es decir, que se pueden medir con alguna unidad de medida.
- HERENCIA MULTIFACTORIAl
La existencia de variación ambiental añadida hace que las diferencias entre las clases
fenotípicas se suavicen y la variación sea más gradual.
A la combinación de herencia poligénica con la variación introducida por factores

ambientales se le llama herencia multifactorial, para indicar la multiplicidad de factores que
intervienen en la expresión del carácter fenotípico.
En el campo de la Genética Humana la herencia multifactorial es de gran importancia,

porque la mayoría de los fenotipos y muchas enfermedades, llamadas también
enfermedades complejas, siguen este tipo de herencia.
De hecho, las enfermedades multifactoriales o complejas son las más importantes desde
el punto de vista epidemiológico, por lo que actualmente son objeto de investigación con el
fin de identificar los factores genéticos y ambientales implicados.
Alteraciones que muestran una herencia multifactorial
Malformaciones congénitas:
- Labio leporino/hendidura palatina
- Luxación congénita de la cadera
- Defectos cardiacos congénitos
- Defectos del tubo neural
.
- Estenosis pilórica
Enfermedades del adulto:

- Diabetes mellitus
- Epilepsia
- Glaucoma
- Hipertensión arterial
- Cardiopatía isquémica
- Esquizofrenia
- Cáncer
- Enfermedades neurodegenerativas
Rasgos:
- Estatura
- olor de la piel
- Coeficiente intelectual
- Presión sanguínea
Características
Agregación familiar, sin un patrón claro de herencia en una familia.
El riesgo es mayor para parientes de primer grado, menor para parientes de segundo
grado, y desciende más lentamente para familiares más lejanos. Esto ocurre porque
cuanto más cerca estamos del paciente afectado a nivel generacional se comparten más
genes.
44fff47f1-
El riesgo de recurrencia aumenta mientras más afectados hay en la familia.
El riesgo de recurrencia aumenta con la severidad de la malformación.

La consanguinidad aumenta el riesgo.
El riesgo de recurrencia disminuye mientras más lejanía generacional tenga con el

afectado.
Si ambos sexos tienen diferencias en las frecuencias, el sexo menos frecuente, si está
afectado, es más probable que tenga un hijo afectado con el sexo más probable.
.
El riesgo de recurrencia se incrementa cuando los padres son consanguíneos.
Algunas de las enfermedades multifactoriales se manifiestan en rasgos fenotípicos

claramente cuantitativos, como por ejemplo la presión arterial o los niveles de glucosa en
sangre.
Se puede demostrar que los rasgos cuantitativos que se encuentran en la población

mostrando una distribución normal pueden explicarse por la interacción de varios genes
(cada uno de los cuales se heredaría de forma mendeliana).
Por ejemplo, podemos imaginar un modelo sencillo de dos loci que regulan la presión
sanguínea, de forma que cada uno de ellos se hereda de modo mendeliano y provoca un
aumento de 20 mm de presión arterial cuando se encuentra en estado homocigoto para el
alelo dominante (mayúscula), 10 mm en los heterocigotos o no provoca ningún aumento
en los homocigotos para el alelo recesivo (minúscula).
44fff47f1-
Representando estos valores en un gráfico de barras, se puede comprobar que 1/16 de la

población tendrá un genotipo AA/BB (aumento de 40 mm de presión arterial), 4/16 de la
población tendrá genotipos que provocan un aumento de 30 mm, 6/16 tendrá genotipos
con 20 mm, 4/16 con 10 mm y 1/16 serán genotipo aa/bb (0 mm de aumento).
Estos valores se aproximan a una distribución normal.
La presencia de más loci hace que aparezcan más categorías (más barras) y que la curva
de distribución se "suavice" cada vez más.
La variación debida a factores ambientales (ingesta de sal, ejercicio físico, etc.)

sobreañadidos a los factores genéticos producirá la curva gaussiana típica de muchos de
estos rasgos cuantitativos.
Hay otro tipo de enfermedades que no tienen una herencia mendeliana reconocible, sino
que se ajustan al modelo de enfermedades multifactoriales, y sin embargo no se presentan
como rasgos cuantitativos típicos, sino que originan fenotipos cualitativos.
Por ejemplo, algunas malformaciones frecuentes, como el labio leporino, forman parte de esta categoría.
Una explicación bastante aceptada de estos rasgos propone que es la predisposición a manifestar la
enfermedad o malformación lo que tiene un origen multifactorial (mezcla de factores genéticos mendelianos y de
factores ambientales).
Por tanto, aunque esta predisposición sí que se ajusta a una distribución normal en la población, la enfermedad
sólo se desarrolla cuando se supera un cierto umbral de predisposición.
En estos casos se presupone que los familiares directos de estos enfermos comparten con ellos algunos
factores genéticos y/o ambientales, por lo que tendrán mayor predisposición que la población general a sufrir la
misma enfermedad.
Esto explica que el riesgo de recurrencia de la enfermedad (probabilidad de que haya otro miembro afectado en
una misma familia) sea mayor en los familiares de un enfermo que en la población general.
o Efecto umbral.
Existe un límite de adición de factores, por debajo del cual el rasgo no se expresa, es el umbral.
Cuando se sobrepasa el umbral, el rasgo se hace aparente.
Algunos individuos exceden el umbral, pese a tener poca exposición a factores ambientales, porque tienen
riesgo genético alto, y otros lo hacen por exposición a una carga ambiental elevada, alcanzando el umbral, luego
el resultado es el mismo.
Para calcular el riesgo de recurrencia en estas enfermedades (la aparición de otro caso en una familia
en la que ya hay un enfermo) se utilizan siempre riesgos empíricos, basados en la observación de los
datos de prevalencia de la enfermedad en la población, datos que pueden variar considerablemente
de una población a otra.
Una propiedad a tener en cuenta es que en estos casos el riesgo es variable, al contrario de lo que
ocurre en enfermedades con herencia mendeliana simple, en las que el riesgo es fijo.
Cuando hay varios miembros de una misma familia afectados por una enfermedad multifactorial, el
riesgo de que aparezca un nuevo caso en la misma familia es mayor que si hay un solo miembro
enfermo.
44fff47f1-
Igualmente, cuando el individuo enfermo es del sexo que se afecta con menor frecuencia,
el riesgo también aumenta.
Esto explica porque, en estos casos, se supone que en esa familia concreta concurren
más factores genéticos y/o ambientales y su curva de predisposición está desplazada a la
derecha.
o El estudio de los caracteres poligénicos depende del análisis estadístico.

La aplicación más importante en Genética Humana es la posibilidad de determinar la
importancia relativa de los factores genéticos y de los factores ambientales en las
enfermedades multifactoriales, por las implicaciones que esto tiene para la prevención y
tratamiento de estas dolencias.
Una forma de resolver este problema es estimar la parte de la variación total de una
variable que es debida a factores ambientales, para de ahí deducir la variación atribuible a
factores genéticos.
En el caso de los caracteres cuantitativos, pueden estudiarse con métodos

estadísticos, analizando los parámetros que definen las variables poblacionales y sus
relaciones:
- Media.
- Varianza.
- Desviación típica.
- Error típico de la media.
- Covarianza.
- Regresión a la media.
Normalmente no es factible medir la expresión de un carácter poligénico en cada uno de

los individuos de una población, por lo que normalmente para medir se selecciona un
grupo de individuos al azar que proporciona una muestra, que debe estar tomada al azar y
ser representativa de la población.
Si la muestra medida para la expresión del carácter cuantitativo es suficientemente grande

y representativa de la población de la que se ha tomado, a menudo encontramos que los
datos forman una distribución normal con una característica curva en campana cuando se
representa como un histograma de frecuencias
44fff47f1-
▪ La media
La media proporciona información sobre donde se sitúa el punto central a lo largo del
rango de medidas de un carácter cuantitativo.
La media es el promedio aritmético de una serie de medidas y se calcula en donde:
- X es la media.
- Exi representa la suma de todos los valores individuales de la muestra, y n el
número de valores individuales.
Un segundo estadístico, la varianza, proporciona información sobre la dispersión de los

datos alrededor de la media.
En la figura se observa que las distribuciones de dos grupos de medidas fenotípicas

representadas se agrupan alrededor de un valor central.
Esta agrupación se llama tendencia central y el punto central es la media.
La media proporciona un resumen descriptivo útil de la muestra, aunque no nos dice nada
acerca del rango o amplitud de los datos.
Una distribución simétrica de valores de una muestra puede agruparse cerca de la media,
y puede haber otro grupo de medidas con la misma media, pero distribuidos más
ampliamente a su alrededor.
En la figura se observa que las distribuciones de dos grupos de medidas fenotípicas

representadas se agrupan alrededor de un valor central.
44fff47f1-
▪ La Varianza
La varianza de una muestra es la distancia promedio al cuadrado de todas las medidas

respecto de la media.
Se calcula:
- en donde la suma de (E) los cuadrados de las diferencias entre cada valor (Xi) y la
media (X)se divide por el tamaño total de la muestra menos uno (n - 1).
Dos muestras de un carácter cuantitativo pueden tener la misma media, pero varianzas
diferentes.
▪ Desviación típica
Debido a que la varianza es un valor elevado al cuadrado, sus unidades de medida están
también elevadas al cuadrado.
Para expresar la variación alrededor de la media en las unidades originales de medida,

podemos utilizar la raíz cuadrada de la varianza, un término denominado desviación típica
(s):
La tabla muestra el porcentaje de los valores individuales en una distribución normal que
caen dentro de múltiplos diferentes de la desviación típica.
Una desviación típica a ambos lados de la media abarca al 68 por ciento de todos los
valores de la muestra.
Alrededor del 95 por ciento de todos los valores se encuentran dentro de dos desviaciones
típicas a ambos lados de la media.
Esto significa que la desviación típica s también se puede interpretar como una
probabilidad.
Por ejemplo, una medida de la muestra tomada al azar tiene una probabilidad del 68 por
ciento de caer dentro del rango de una desviación típica a ambos lados de la media.
▪ Error típico de la media

Si se toman muchas muestras de una población y se miden para el mismo carácter cuantitativo, podemos
encontrar que sus medias varíen.
Teóricamente, muestras grandes tomadas realmente al azar representarán a la población más exactamente y
sus medias estarán más próximas entre sí.
Para medir la exactitud de la media de la muestra utilizamos el error típico de la media que se calcula:
- s es la desviación típica, y la raíz cuadrada de n es la raíz cuadrada del tamaño de la muestra.
Debido a que el error típico de la media se calcula dividiendo s por raíz cuadrada de n siempre es un valor más
pequeño que la desviación típica.
▪ Covarianza
A menudo los genéticos que trabajan en caracteres cuantitativos tienen que considerar dos
caracteres fenotípicos simultáneamente.
La covarianza mide cuanta variación es común para ambos caracteres cuantitativos.
Se calcula tomando las desviaciones de cada carácter respecto de la media (como se hizo para estimar la
varianza) para cada individuo de la muestra.
Esto da un par de valores que se multiplican; la suma de todos estos productos se divide por el número de
individuos de la muestra menos uno.
Así la covarianza cov de dos grupos de medidas x e y de un carácter se calcula:

xy
La covarianza se puede normalizar con otro estadístico, el coeficiente de correlación (r). El cálculo es:
- Sx es la desviación típica del primer grupo de medidas cuantitativas x y Sy la desviación típica del
segundo grupo de medidas y.
Los valores del coeficiente de correlación r van de 1 a -1.
Valores positivos significan que un aumento en la medida de un carácter tiende a estar asociado con
un aumento en la medida del otro carácter.
Por otro lado, un valor negativo de r sugiere que un aumento en la medida de un carácter tiende a
estar asociado con una disminución en la medida del otro carácter.
Tendencia en un sistema poligénico a que los descendientes de unos parentales con

fenotipos extremos muestren un fenotipo que constituya el término medio de los fenotipos
de los parentales.
- HEREDABILIDAD
La cuestión que se preguntan más a menudo los genéticos que trabajan con caracteres
multifactoriales es cuánto de la variación fenotípica observada en una población se
debe a las diferencias genéticas entre los individuos y cuánto se debe al ambiente.
El término heredabilidad se utiliza para describir la proporción de la variación fenotípica

total de una población que se debe a factores genéticos.
Para un carácter multifactorial de una población dada, una estima de heredabilidad alta
indica que gran parte de la variación se puede atribuir a factores genéticos, teniendo el
ambiente menos impacto en la expresión del carácter.
Con una estima de heredabilidad baja, es probable que los factores ambientales tengan un
mayor impacto sobre la variación fenotípica en la población.
La heredabilidad no indica cuanto de un carácter está determinado genéticamente, o la

proporción en la que el fenotipo de un individuo se debe al genotipo, si no que indica la
proporción de variación fenotípica que se puede atribuir a la variación genética
dentro de una población dada en un ambiente particular.
Una estimación media de la heredabilidad de 0,65 para la estatura humana no significa

que su estatura sea debida a sus genes en un 65 por ciento, sino más bien que en las
poblaciones muestreadas, como promedio, el 65 por ciento de toda la variación en
estatura puede explicarse por diferencias genéticas entre individuos.
La varianza es el parámetro que mejor define la dispersión de una variable continua

en torno a la media, por tanto, se puede estimar la variación fenotípica calculando la
varianza total de ese rasgo en la población.
La varianza fenotípica total de la población (VP; del inglés: Phenotypic Variance) se puede
subdividir en varianza genética VG, varianza ambiental VE y varianza de la interacción
genotipo-ambiente VG x E, se refiere el grado en el que los genotipos individuales
afectan de manera diferente al fenotipo en ambientes diferentes).
44fff47f1-
Los valores de heredabilidad de un carácter en una población van de 0 a 1.
Un valor próximo a 1 indica que las condiciones ambientales tienen poco impacto en la
varianza fenotípica, que por consiguiente se debe en gran medida a las diferencias
genéticas entre los individuos de la población.
Los valores próximos a 0 indican que son los factores ambientales, no las diferencias
genéticas, los responsables en gran medida de la variación fenotípica observada en la
población estudiada.
Muy pocos caracteres cuantitativos tienen estimaciones de heredabilidad muy altas

o bajas, sugiriendo que tanto los genes como el ambiente juegan un papel en la expresión
de muchos fenotipos del rango.
Para cuantificar la heredabilidad (magnitud del componente genético de una
enfermedad), se utilizan dos procedimientos:
- Cálculo del riesgo relativo.
- Cálculo de las tasas de concordancia en parejas de gemelos.
RIESGO RELATIVO
Si calculamos el riesgo relativo de padecer la enfermedad que tienen distintos grupos de

personas relacionadas genéticamente, como por ejemplo los hermanos de individuos
enfermos, y vemos que el riesgo de padecer la enfermedad en ese grupo es
significativamente mayor que en la población general, podemos deducir que existen
factores genéticos que determinan la aparición de esta enfermedad.
Se calcula como el cociente de la prevalencia de la enfermedad en un pariente de la

persona afectada entre la prevalencia de dicha enfermedad en la población.
Cuanto más común sea la enfermedad en la población, mayor es la probabilidad de

que la agregación familiar sea más una coincidencia que el resultado de compartir
alelos que predisponen a la enfermedad.
TASA DE CONCORDANCIA EN GEMELOS
Si una enfermedad tiene un componente genético significativo, aparecerá con mayor

frecuencia en individuos con mayor parecido genético que en individuos genéticamente
más distantes.
Un modo de estudiar esto en la práctica es comparar los gemelos dicigóticos (cuyo grado
de identidad genética es igual al de una pareja cualquiera de hermanos, es decir, mellizos)
y los gemelos monocigóticos, ya que éstos son prácticamente idénticos desde el punto
de vista genético.
Este tipo de estudios se basan en el cálculo de las tasas de concordancia, es decir, el

porcentaje de parejas de gemelos que concuerdan para un mismo rasgo fenotípico (una
enfermedad, en este caso), de manera que simplemente calculamos el porcentaje de
parejas de gemelos en las que ambos padecen la misma enfermedad.
Las enfermedades con una heredabilidad en torno a 1 (o superior) tienen un componente

genético importante.
 Mayor de 1: causa genética.

 Diabetes tipo II: tiene mayor efecto ambiental que heredable.
- LOS LOCI DE LOS CARACTERES CUANTITATIVOS SE PUEDEN CARTOGRAFIAR.
El tipo de análisis de genealogías de caracteres cualitativos son poco útiles para

identificar los genes múltiples implicados en los caracteres cuantitativos.
Los efectos ambientales, la interacción entre los alelos que segregan y el número de
genes que contribuye a un fenotipo poligénico hacen difícil aislar el efecto de cualquier
gen individual.
Sin embargo, ya que muchos caracteres cuantitativos tienen importancia económica o

médica, es útil identificar los genes implicados y determinar su localización en el genoma.
Los genes múltiples que contribuyen a un carácter cuantitativo se conocen como loci de
caracteres cuantitativos (QTL).
La identificación de estos loci proporciona información de cuantos genes están implicados

en un carácter cuantitativo y si todos contribuyen de la misma manera o algunos genes
influyen más que otros.
La cartografía revela si los QTL asociados a un carácter están agrupados en un único

cromosoma o dispersos por todo el genoma.
- ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN GENÉTICA Y GWAS.

Los estudios de asociación genética consisten en secuenciar el ADN de un gen
sospechoso de estar implicado en la enfermedad, en personas enfermas y sanas, e
intentar encontrar qué mutación aparece más frecuentemente entre las personas
enfermas.
Sin embargo, muchas de las enfermedades con base genética no son debidas a una
mutación en un gen concreto, sino que están causadas por la combinación de muchas
mutaciones en un gran número de genes que forman parte de redes reguladoras
complejas.
La técnica de secuenciación de Nueva Generación (Next-Generation Sequencing) he

permitido pasar de los estudios de asociación de genes candidatos a los estudios de
asociación de todo el genoma, conocidos como GWAS (Genome-Wide Association
Studies).
Los GWAS tienen la ventaja de que no hace falta tener un gen candidato, no se requiere una hipótesis previa
de asociación entre un gen y una enfermedad.
En estos estudios se examinan todas las mutaciones presentes en el genoma, aumentando la probabilidad
de encontrar el gen o los genes causantes de una determinada enfermedad.
Se reclutan los casos (gente enferma) y los controles (gente sana), se secuencia el genoma y se hace un test
de asociación entre cada mutación y la enfermedad.
Si la frecuencia de una mutación es significativamente más alta en los casos que en los controles, quiere
decir que esa mutación está asociada a la enfermedad.
- CARACTERES CUALITATIVOS VS CUANTITATIVOS.
Mendel se centró en el estudio de caracteres cualitativos (es decir, caracteres que sólo aparecen en dos
.
posibles formas alternativas), que generan un tipo de variación llamada variación discontinua.
Por el contrario, los caracteres cuantitativos o continuos admiten muchos valores posibles que se agrupan en
torno a una media.
Darwin daba preferencia a los caracteres cuantitativos respecto a los cualitativos (que consideraba de menor
importancia) y aceptaba una teoría llamada pangénesis. Según esta teoría, la herencia sería el resultado de la
mezcla de gémulas, unas partículas somáticas que de algún modo llegarían a la descendencia y determinarían
que los caracteres de la descendencia fuesen intermedios a lo encontrado en ambos progenitores.
Para Darwin fue muy importante la influencia del pensamiento de su primo Francis Galton, que estaba
convencido de que los caracteres cuantitativos constituyen la base de la variación entre individuos.
Se generó una fuerte controversia a principios del siglo XX entre los partidarios del mendelismo y los
biometricistas (discípulos de Galton, defensores de la variación continua).
- GENÉTICA DEL COMPORTAMIENTO.

La genética de la conducta surgió a finales del siglo XIX cuando Francis Galton comenzó a plantearse,
basándose en las teorías de su primo Darwin sobre la evolución, si la herencia afecta a la conducta humana.
Galton sugirió algunos de los métodos más utilizados en genética de la conducta humana (estudios
sobre familias o estudios de gemelos)
La genética del comportamiento o psicogenética es el estudio de la influencia de la composición

genética de un organismo en relación con su comportamiento y la interacción de la herencia y el
medio ambiente en la medida en que afectan el comportamiento.
Algunas enfermedades mentales como la esquizofrenia, el trastorno bipolar o la depresión mayor,

que tienen una predisposición o susceptibilidad genética. Pero este factor no es suficiente para
explicar el desarrollo de dichas patologías, para que la enfermedad se desarrolle debe interactuar con
ciertos factores ambientales desencadenantes.
Existen personas con un mayor riesgo genético para desarrollar una enfermedad
psiquiátrica, también es verdad que poseen mecanismos ambientales compensatorios que
pueden evitarla.
- EUGENESIA
Francis Galton (1822-1911) fue el padre de la eugenesia.
La eugenesia tiene como objeto mejorar la raza humana, eliminando aquellos

individuos cuyos genes son defectuosos o no cumplen con los estándares
previamente establecidos.
Médico inglés, primo de Charles Darwing, desarrolló las primeras bases para mejora de la
raza.
Su primera idea fue inspirada en el proceso de selección y mejora de caballos de carrera.

Decidió aplicar la metodología de la cría de caballos a criar hombres y así mejorar la raza
humana.
La influencia de Galton y la aplicación de las ideas de los biometricistas a sujetos humanos
ocasionaron una de las páginas más oscuras de la Genética a principios del siglo XX, ya
que dieron lugar al movimiento eugenésico, que floreció en los Estados Unidos de la mano
de Charles Davenport en el laboratorio de Cold Spring Harbor.
El eugenismo pretendía el aumento de personas más fuertes, sanas, inteligentes o de
determinada etnia o grupo social para lo que promovía directa o indirectamente la no
procreación de aquellos que no poseían esas cualidades llegando a considerar su
aplicación como una ventaja en el ahorro de recursos económicos para los países.
La presión de Davenport fue suficiente para que el gobierno de los Estados Unidos
aprobase (entre 1910 y 1939) legislación eugenésica en tres áreas:
- Restricción de la inmigración europea.
- Impedir matrimonios entre individuos de razas distintas.
- Esterilización de los individuos "genéticamente infradotados".
En el programa de eugenesia nazi, donde los nazis pusieron en práctica su ideología

racial, se deshicieron de aquellas razas que ellos consideraban inferiores (6 millones de
judíos, 800.000 gitanos…), y ejecutando un programa médico denominado Aktion T4, en el
que se eliminó o esterilizó a 275.000 personas, entre impedidos, enfermos mentales y
homosexuales.
El auge del movimiento nazi con la aplicación de la "solución final" contribuyó al descrédito
del movimiento eugenista americano, llevando al cierre de su principal laboratorio en
1939.
Por desgracia, muchas de las leyes aprobadas siguieron vigentes durante años, y la
esterilización de los deficientes mentales continuó en Estados Unidos hasta los años 1970;
para entonces, unos 60.000 norteamericanos habían sido esterilizados sin consentimiento
propio o de los responsables legales.
TEMA 8. GENÉTICA DEL CÁNCER.
- CÁNCER COMO ENFERMEDAD MULTIFACTORIAL.

El cáncer es una enfermedad multifactorial: responde a factores génicos de susceptibilidad y a factores
ambientales desencadenantes.
Por lo general el desarrollo de cáncer requiere de varios cambios genéticos que se acumulan durante varios
años, hasta alterar el comportamiento de una célula: un clon que dará origen a una población de células con
comportamiento antisocial capaces de competir y de ganar los nutrientes y el espacio de las células normales.
Aproximadamente el 5% del total de los cánceres aparece con características hereditarias que implican un alto
riesgo de recurrencia en la familia que puede llegar al 50%.
- EL CANCER COMO ENFERMEDAD GENÉTICA.

Las alteraciones genómicas que se asocian al cáncer van desde la sustitución de un único nucleótido hasta
grandes reorganizaciones cromosómicas, amplificaciones y deleciones
El cáncer es causado por mutaciones que se producen predominantemente en células somáticas.
El cáncer no suele surgir como consecuencia de una única mutación, sino de la acumulación de muchas
mutaciones
Las mutaciones que conducen al cáncer afectan a múltiples funciones celulares, que incluyen la reparación de
los daños del DNA, la división celular, la apoptosis, la diferenciación celular y los contactos célula-célula.
- TUMOR BENIGNO VS. MALIGNO.
Todas las células cancerosas comparten dos propiedades fundamentales:
1. Un crecimiento y división anormales (proliferación celular).

2. Anormalidades en las restricciones normales que evitan que las célulasse propaguen e invadan otras
partes del cuerpo (metástasis).
En las células normales, estas funciones están fuertemente controladas por genes que se expresan en el
momento y en el lugar adecuados. En las células cancerosas, estos genes están mutados o se expresan de
manera inadecuada.
Cuando una única célula pierde el control de su crecimiento, puede crecer hasta formar
una masa multicelular, un tumor benigno. Los tumores de este tipo se pueden eliminar
quirúrgicamente, y generalmente no causan un daño grave.
Sin embargo, si las células del tumor también adquieren la capacidad de perder la
cohesión, entran en el torrente sanguíneo, invaden otros tejidos y forman tumores
secundarios (metástasis), se convierten en malignos.
Diagnóstico mediante PET (Positron Emission Tomography), que es un diagnostico in vivo

de la actividad metabólica, ya que los tumores tienen glicolisis anaerobias muy rápidas.
- TIPOS DE CÁNCER.
o Carcinoma: cáncer que empieza en la piel o en tejidos que revisten o cubren
los órganos internos.
o Sarcoma: cáncer que empieza en hueso, en cartílago, grasa, músculo,
vasos sanguíneos u otro tejido conjuntivo o de sostén.
o Leucemia: cáncer que empieza en el tejido en el que se forma la sangre, como la

médula ósea, y causa que se produzcan grandes cantidades de células
sanguíneas anormales y que entren en la sangre.
o Linfoma o mieloma: cánceres que empiezan en las células del sistema

inmunitario.
o Cánceres del sistema nervioso central: cánceres que empiezan en los tejidos
del cerebro y de la médula espinal.
- DESARROLLO DEL CÁNCER.
Tres etapas:
- Iniciación: mutación inicial de una célula normal.

- Promoción: proliferación anormal = clones anormales: cómo progresa.
- Progresión: mutaciones adicionales de población tumoral.
- ORIGEN CLONAL DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS.

o Las mutaciones ocasionan la transformación celular.
o Pérdida de los controles de proliferación, luego es aberrante.
o Aparece un grupo celular clonal que mantiene las características.
o Continuará con la acumulación de más mutaciones en el genoma.
o Como resultado se produce la metástasis.
o
- ORIGEN CLONAL DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS.

Todas las células cancerosas en los tumores primarios (tumor madre) y secundarios
(resultado de la metástasis) son clonales, lo que significa que se han originado de una
célula ancestral común que había acumulado numerosas mutaciones.
Las células cancerosas de pacientes con linfoma de Burkitt muestran translocaciones

recíprocas entre el cromosoma 8 (cuyo punto de rotura se encuentra cerca del gen c-myc)
y los cromosomas 2, 14 y 22 (cuyo punto de rotura se encuentra cerca o dentro de uno de
los genes de las inmunoglobulinas). La rotura se encuentra cerca de algunos de los genes
de las inmunoglobulinas.
44fff47f1-
Cada paciente afectado de linfoma de Burkitt muestra un punto de rotura propio en las
secuencias de DNA de los genes c-myc y de las inmunoglobulinas; sin embargo, todas las
células del linfoma de un mismo paciente contienen exactamente los mismos puntos de
rotura.
Esto demuestra que todas las células cancerosas de cada caso de linfoma de Burkitt
provienen de una única célula, y que esta célula pasa esta aberración genética a su
progenie.
Otra demostración de que las células cancerosas son clonales es su patrón de inactivación
del cromosoma X.
Las mujeres son mosaicos, algunas de cuyas células contienen el cromosoma X paterno
inactivado, mientras que otras tienen inactivado el cromosoma X materno.
La inactivación del cromosoma X se produce pronto durante el desarrollo, y ocurre al azar.
Todas las células cancerosas de un tumor, tanto en el tumor primario como en los
metastáticos de una misma mujer, contienen el mismo cromosoma X inactivado: son
clones.
Esto apoya el concepto de que todas las células cancerosas de un paciente provienen de
una célula común ancestral.
- EL CÁNCER REQUIERE MÚLIPLES MUTACIONES.
Una única mutación no es suficiente para transformar una célula normal en una célula
maligna formadora de un tumor (tumorigénica), de lo contrario el cáncer sería mucho más
frecuente de lo que es.
El hecho de que la aparición de un cáncer esté relacionada con la edad es una indicación
de que el cáncer se desarrolla a partir de la acumulación de diversos sucesos mutagénicos
en una sola célula.
La incidencia de la mayoría de los cánceres crece exponencialmente con la edad.
Otra indicación de que el cáncer es un proceso con múltiples pasos es el retraso que hay
entre la exposición a un carcinógeno (un agente que provoca cáncer) y la aparición del
cáncer.
Por ejemplo, hubo un periodo de incubación de 5 a 8 años entre la exposición de las

personas a la radiación de las bombas atómicas de Hiroshima y Nagasaki y la aparición de
leucemias. El cuerpo tiene mecanismos protectores.
Entre la década de 1930 y la de 1950, los pacientes de tuberculosis eran a menudo tratados con rayos X.
Algunas de estas pacientes desarrollaron cáncer de mama, pero éste se inició con un retraso de unos 15 años
después de los tratamientos.
Pérdida del crecimiento normal.
La observación de que a menudo los cánceres se desarrollan en pasos sucesivos, de células

ligeramente aberrantes a células cada vez más tumorigénicas y malignas, apoya la naturaleza en
múltiples pasos del desarrollo de esta enfermedad.
El desarrollo de cánceres cervicales ilustra esta naturaleza progresiva del cáncer. En un cérvix
normal, las células de la capa basal se dividen y se diferencian en células quiescentes (que no se
dividen) que con el tiempo salen de la superficie del cérvix.
A veces, las células de la capa basal adquieren mutaciones que les permiten crecer de
manera anormal, y pierden parte de su capacidad de diferenciarse y convertirse en
quiescentes.
Estas áreas con células que se dividen de manera anormal se denominan displasias.
Si un área de displasia continúa así durante unos años, con las células proliferando
todavía más, adquiriendo mutaciones y sin poder diferenciarse, se convierten en lo que se
denomina un carcinoma in situ. Hasta este estadio, tratar y curar un carcinoma cervical
es relativamente sencillo.
Sin embargo, en el 20-30 % de los casos, los carcinomas in situ progresan gradualmente
hasta la malignidad completa, caracterizada por células que se sueltan del tumor,
atraviesan la lámina basal e invaden los tejidos adyacentes. En estos estadios tardíos, es
mucho más difícil tratar un cáncer cervical invasivo.
Las células de la zona del cérvix se comienzan a dividir. A veces, dejan de ser quiescentes
y empiezan a dividirse hasta formar displasias.
- DESARROLLO DEL CÁNCER.
La transformación cancerosa implica una pérdida del comportamiento social de la célula.

La célula cancerosa adquiere ventajas evolutivas sobre las células normales:
- Proliferación sin señal.

- Pierde la adhesión a las células vecinas.
- Es capaz de atravesar la membrana basal.
- Puede formar sus propios vasos sanguíneos.
- Son inmortales
44fff47f1-
- EL CÁNCER AFECTA LOS CONTACTOS CÉLULA-CÉLULA.
El crecimiento incontrolado por sí mismo es insuficiente para generar un cáncer (maligno)

que ponga la vida del afectado en riesgo.
Las células cancerosas también deben adquirir las características de la metástasis, que
incluyen la capacidad de desprenderse del tumor original, entrar en el sistema sanguíneo o
en el linfático, invadir los tejidos adyacentes y desarrollar tumores secundarios.
Para dejar el sitio del tumor primario e invadir otros tejidos, las células tumorales deben
digerir componentes de la matriz extracelular y de la lámina basal, que contienen y
separan los tejidos.
.
Algunos tipos celulares normales también tienen la capacidad de invadir la matriz

extracelular. Por ejemplo, la implantación del embrión en la pared uterina durante el
embarazo requiere de emigración celular a través de la matriz extracelular. Además, los
glóbulos blancos sanguíneos alcanzan el sitio de la infección cruzando la pared de los
capilares.
Probablemente, los mecanismos de invasión son muy parecidos en estas células normales
y en las cancerosas. La diferencia es que, en las células normales, la capacidad invasiva
está fuertemente regulada, mientras que en las células tumorales se ha perdido esta
regulación.
Aunque se sabe mucho menos sobre los genes que controlan la metástasis que sobre los
que controlan el ciclo celular, es probable que la metástasis sea controlada por un gran
número de genes, incluidos los que codifican moléculas de adhesión celular y enzimas
proteolíticas.
Por ejemplo, los tumores epiteliales tienen un nivel inferior al normal de la glucoproteína E-
caderina, que es responsable de la adhesión célula-célula en los tejidos normales.
Además, en los tumores especialmente malignos algunas enzimas proteolíticas como las
metaloproteinasas se encuentran presentes en niveles más altos que los normales, y no
son sensibles a los controles normales conferidos por moléculas reguladoras como los
inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP).
Se ha mostrado que el grado de agresividad de un tumor presenta una correlación positiva

con el nivel de enzimas proteolíticas que expresa el tumor.
Por eso, la expresión inadecuada de moléculas de adhesión celular y de enzimas

proteolíticas puede ayudar a que las células tumorales relajen las restricciones normales
de localización celular y generen agujeros por los que las células tumorales puedan pasar
y llegar al sistema circulatorio.
Las células tumorales pierden el contacto social con sus vecinas.

 1ª foto: adenoma encapsulado.
 2ª foto: tumor diseminado.
Las células tumorales pueden crecer sin soporte.
- CÁNCER.
Genes involucrados en el cáncer:
- Protooncogenes.
- Genes supresores tumorales.
o Protooncogenes.
En las células cancerosas hay dos categorías generales de genes mutados o que se expresan incorrectamente,
son los protooncogenes y los genes supresores de tumores.
Los protooncogenes son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la división celular.
Codifican factores de transcripción que estimulan la expresión de otros genes, moléculas de

transducción de señales que estimulan la división celular y reguladores del ciclo celular que
hacen que la célula progrese a través de este ciclo.
Los productos de los protooncogenes pueden localizarse en la membrana plasmática, en el citoplasma y en el
núcleo, y sus actividades se controlan de diversas maneras, incluyendo la regulación a nivel transcripcional
(regulando el ARN), traduccional (regulando la proteína) y de modificación de la proteína (se ha hecho la
proteína, pero se puede modificar).
Cuando las células se convierten en quiescentes y dejan de dividirse, reprimen la expresión de
la mayor parte de los productos de los protooncogenes.
En las células cancerosas, uno o más de un protooncogén está alterado de manera que su
actividad no puede ser controlada de manera normal.
A veces esto es debido a una mutación en el protooncogén que resulta en un producto proteico
que funciona de manera anormal.
En otros casos, los protooncogenes pueden codificar productos proteicos normales, pero los
genes se sobre-expresan y no pueden ser transcripcionalmente reprimidos en el momento
correcto.
fff47f1-
En estos casos, el producto del protooncogén está continuamente activo, lo que estimula
constantemente la célula a dividirse.
Cuando un protooncogén está mutado o se expresa incorrectamente, y contribuye al

desarrollo de un cáncer, pasa a denominarse oncogén (gen que causa cáncer).
En consecuencia, un solo alelo mutado de un
Los oncogenes son protooncogén mutado o expresado de manera incorrecta
aquellos protooncogenes es suficiente para estimular un crecimiento incontrolado.
que han sufrido una Esto significa que tiene una herencia dominante.
alteración de ganancia de
función.
Por eso, los oncogenes confieren un fenotipo canceroso
dominante.
Clasificación de los oncogenes.

Los oncogenes se pueden clasificar en función de la proteína que codifican en:
1. Factores de crecimiento: v-sis, HST, KST.
2. Receptores de los factores de crecimiento:
o Con actividad tirosina kinasa: EGFR, c-KIT, HER2-neu. Son muy agresivos, por
lo que hay muchas terapias, ya que las farmacéuticas les conviene desarrollarlas.
Sin un tipo de terapia no funciona, hay una gran variedad de alternativas para
poder tratar el tumor.
o Sin actividad tirosina kinasa.
3. Factores de transcripción: v-fos, v-jun, v-myc.
4. Remodeladores de la cromatina: ALL1 (MLL).
5. Transductores de señales:
o Tirosina kinasa citoplasmática: SRC, ABL.
o Asociados a la proteína G: H-RAS, k-RAS, N-RAS, BRAF.
Activación de los oncogenes.

Un protooncogen se transforma en un oncogen por:
1. Mutaciones ocasionadas por:

- Error fortuito en la duplicación de ADN.
- Causas físicas:
 Radiaciones ionizantes (Rx, R gamma).

 Rayos ultravioleta (UVB, UVC).
 Causas químicas: carcinógenos (tabaco).
 Causas biológicas: virus oncogénicos (v-onc, c-onc), aflatoxinas (procedentes
de hongos).
2. Fallo en alguno de los mecanismos de reparación del ADN.
3. Remodelación de la cromatina (cambios epigenéticos):
- Cambios en la compactación del ADN (alteración en las histonas).

- Metilación de nucleótidos.
Hay que conocer los protooncogenes y que no suenen principalmente.
- PROTOONCOGEN RAS.
Unos de los genes que se encuentran mutados con más frecuencia en los tumores
humanos son los de la familia génica ras.
Estos genes se encuentran mutados en más del 40 por ciento de los tumores
humanos.
La familia génica ras codifica moléculas de transducción de señales que están asociadas a
la membrana celular y que regulan el crecimiento y la división celular.
Normalmente, las proteínas Ras transmiten señales de la membrana celular al núcleo,

estimulando a la célula a dividirse en respuesta a factores de crecimiento externos.
Las proteínas ras ciclan entre un estado inactivo (desconectadas) y un estado activo
(conectadas) al estar unidas a GDP o a GTP, respectivamente.
Cuando una célula encuentra un factor de crecimiento (como PDGF –platelet derived
growth factor- o EGF -epidermal growth factor-), los receptores de los factores de
crecimiento de la membrana celular se unen a ellos, lo que provoca la autofosforilación de
la porción citoplasmática del receptor.
Esto provoca el reclutamiento de proteínas conocidas como factores de intercambio de

nucleótidos en la membrana plasmática.
Estos factores de intercambio de nucleótidos hacen que Ras libere GDP y se una a GTP,
activándose.
La forma activa de Ras unida a GTP envía sus señales a través de cascadas de
fosforilaciones proteicas en el citoplasma.
El final de estas cascadas es la activación de factores de transcripción que estimulan la

expresión de genes cuyos productos conducen las células del estado de quiescencia al
ciclo celular.
Una vez Ras ha enviado sus señales al núcleo, hidroliza GTP a GDP y se vuelve inactivo.
44fff47f1-
Las mutaciones que convierten el protooncogén ras en un oncogén evitan que la proteína
Ras hidrolice el GTP en GDP, manteniendo siempre la proteína Ras en su conformación
activa, lo que estimula constantemente la célula a dividirse.
La comparación de la secuencia aminoacídica de las proteínas Ras entre células normales

y cancerosas revela que las proteínas Ras oncogénicas tienen sustituciones de un
único aminoácido en posición 12 ó 61. Cada uno de estos cambios aminoacídicos
puede generarse por una sustitución nucleotídica en el gen ras.
Protooncogen en el la parte 12 7 61.

- En la 12 en vez glutamina hay una arginina.
- En la 61 vez de una glutamina hay una arginina
- GENES SUPRESORES DE TUMORES.
Son genes que cumplen función contraria a los oncogenes.
Inhiben la proliferación y el desarrollo de tumores. Podemos diferenciar entre:
- Genes supresores de tumores guardianes (gatekeepers): regulan el ciclo celular (RB1, p53, APC:
cáncer de colon).
- Genes supresores de tumores cuidadores o de mantenimiento (caretakers): reparación de DNA e
integridad genómica (BRCA1, BRCA2).
Los genes supresores de tumores son aquellos cuyos productos regulan, en condiciones normales, los
puntos de control del ciclo celular, e inician el proceso de apoptosis.
En las células normales, las proteínas codificadas por los genes supresores de tumores detienen la progresión
del ciclo celular en respuesta a un daño en el DNA o a señales de supresión del crecimiento provenientes del
medio extracelular.
Cuando los genes supresores de tumores están mutados o son inactivos, las células no pueden responder
normalmente a los puntos de control del ciclo celular, o son incapaces de realizar muerte celular programada si
el daño del DNA es demasiado importante.
Esto conduce a un incremento en las mutaciones y a la incapacidad de la célula de dejar el ciclo celular cuando
debería convertirse en quiescente.
Cuando los dos alelos de un gen supresor de tumores son inactivos, y hay otros cambios en la célula
que la mantienen creciendo y dividiéndose, las células pueden convertirse en tumorigénicas.
Ejemplos de genes supresores de tumores:

- CÁNCER CAUSADO POR MUTACIONES EN GENES QUE REGULAN EL CICLO CELULAR.
Una de las aberraciones fundamentales en todas las células cancerosas es la pérdida de control
sobre la proliferación celular.
La proliferación celular es el proceso de crecimiento y división celular que es esencial para el

desarrollo y la reparación de los tejidos.
Aunque algunas células, como las células epidérmicas de la piel y los precursores
sanguíneos de la médula ósea continúan creciendo y dividiéndose durante toda la vida del
organismo, la mayor parte de las células de un organismo adulto se encuentran en un
estado diferenciado de quiescencia, sin dividirse.
Las células diferenciadas son aquellas que están especializadas en una función
específica, como las células fotorreceptoras de la retina o las células cardíacas del
corazón.
La regulación normal sobre la proliferación celular implica un gran número de productos

génicos que controlan las fases del ciclo celular, la muerte celular programada y la
respuesta de las células a las señales externas de crecimiento.
En las células cancerosas, muchos de los genes que controlan estas funciones se
encuentran mutados o se expresan de manera aberrante, lo que conduce a una
proliferación celular incontrolada.
Hay tres puntos diferentes del ciclo celular en los que la célula examina su equilibrio
interno antes de continuar con el siguiente estadio del ciclo celular.
Estos puntos de control se encuentran en G1/S, en G2/M y en M

1. En el punto de control G1/S, la célula examina su tamaño y determina si su DNA ha
sido dañado.
2. El segundo punto de control importante es el G2/M (antes de la mitosis). Si no se ha
completado la replicación del DNA o la reparación de los daños que pueda
contener, el ciclo celular se detiene hasta que se completen estos procesos.
3. El tercer punto de control se produce durante la mitosis (punto de control M). En él
se examina la formación del sistema de fibras de huso acromático y la unión de
estas fibras a los cinetocoros asociados a los centrómeros.
También hay dos clases de proteínas que regulan a marcha del ciclo celular siguiendo un
patrón preciso durante el ciclo celular: las ciclinas y las quinasas dependientes de
ciclinas (CDK).
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La ciclina se une a una CDK específica, estimulando la actividad del complejo CDK/ciclina,
que fosforilan y activan selectivamente otras proteínas necesarias para que la célula
progrese por el ciclo celular.
Por ejemplo, en la fase G1, los complejos CDK4/ciclina D activan las proteínas que
estimulan la transcripción de grupos de genes cuyos productos (como la DNA polimerasa y
la DNA ligasa) se requieren para que el DNA se replique durante la fase S.
Otro complejo CDK/ciclina, el complejo CDK1/ciclina B, fosforila diversas proteínas que

estimulan los sucesos de la mitosis inicial, como la rotura de la membrana nuclear, la
condensación de los cromosomas y la reorganización del citoesqueleto.
- CÁNCER Y APOPTOSIS.
Si la replicación o la reparación del DNA, o el ensamblaje de los cromosomas son
aberrantes, la célula detiene su progresión por el ciclo celular hasta que se corrige esta
condición.
Esto reduce el número de mutaciones y de anomalías cromosómicas que se acumulan en

las células en proliferación.
Sin embargo, si el daño en el DNA o en los cromosomas en tan grave que no se puede
reparar, la célula puede iniciar una segunda línea defensiva, un proceso denominado
apoptosis o muerte celular programada, que es un proceso controlado genéticamente
en el que la célula se suicida.
La apoptosis se diferencia de otros tipos de muerte celular, como la necrosis, en que la

célula que muere no activa el sistema inmunitario del huésped.
Los pasos de la apoptosis son: se fragmenta el DNA nuclear, se rompen las estructuras
celulares internas y la célula se disuelve en pequeñas estructuras esféricas denominadas
cuerpos apoptóticos.
44fff47f1-
El paso final es la fagocitosis de los cuerpos apoptóticos por las células fagocitarias del
sistema inmunitario.
Las moléculas responsables de iniciar la apoptosis y de digerir los componentes

intracelulares son un grupo de proteasas denominadas caspasas.
La apoptosis está genéticamente controlada, de modo que la regulación de productos

génicos específicos como las proteínas Bcl2 y BAX puede estimular o evitar la apoptosis.
Al eliminar las células dañadas, la muerte celular programada reduce el número de
mutaciones que se propagan a la siguiente generación, incluidas las de los genes que
causan cáncer.
.
Glóbulo blanco normal (abajo) y glóbulo blanco en apoptosis (arriba).
Los cuerpos apoptóticos tienen el aspecto de un racimo de uva sobre la superficie celular.
La concentración relativa de las proteínas Bcl2 y BAX regula la apoptosis.
En una célula normal la cantidad de Bcl2 y BAX está equilibrada, formándose

heterodímeros inactivos.
Un exceso relativo de Bcl2 resulta en homodímeros Bcl2, lo que evita la apoptosis. Las
células cancerosas con sobreexpresión de Bcl2 son resistentes a quimioterapia y a
radioterapia.
Un exceso relativo de BAX resulta en homodímeros BAX, lo que induce apoptosis. En

células normales, la proteína p53 activada induce la transcripción de BAX e inhibe la de
Bcl2, lo que conduce a muerte celular.
En muchas células cancerosas, p53 es defectuoso, lo que evita que la ruta apoptótica
elimine las células cancerosas.
- GENES SUPRESORES DE TUMORES GUARDIANES: P53
El gen que se encuentra mutado con más frecuencia en los cánceres humanos, en más
del 50 % de todos los cánceres, es el gen p53.
Este gen codifica una proteína nuclear que actúa de factor de transcripción reprimiendo o
estimulando la transcripción de más de 50 genes.
Normalmente, la proteína p53 se sintetiza de forma continua, pero se degrada rápidamente y por consiguiente
se encuentra en las células en cantidades muy pequeñas.
Además, la proteína p53 suele estar unida a otra proteína denominada Mdm2, que evita las fosforilaciones y las
acetilaciones que convierten la proteína p53 de la forma inactiva en la activa.
Diversos tipos de sucesos pueden provocar un rápido incremento del nivel nuclear de la proteína p53 activada,
como la presencia de daños en el DNA, roturas de la doble cadena de DNA inducidas por radiación ionizante o
la presencia de intermediarios de la reparación del DNA generados por la exposición de las células a luz
ultravioleta.
El incremento de proteína p53 activada es el resultado del incremento de su fosforilación, acetilación o

estabilidad.
La proteína p53 inicia dos respuestas diferentes ante daños en el DNA: detiene el ciclo celular y estimula la
reparación de los daños, o estimula la apoptosis y la muerte celular si los daños no pueden ser reparados.
Estas dos respuestas se realizan mediante la acción de p53 actuando como factor de transcripción, que
estimula o reprime la expresión de los genes implicados en estas respuestas.
En las células normales, p53 puede detener el ciclo celular en diferentes fases.
Para detener el ciclo celular en el punto de control G1/S, la proteína p53 activada estimula la
transcripción del gen que codifica la proteína p21.
La proteína p21 inhibe el complejo CDK4/ciclina D1, lo que evita que la célula pase de la fase G1
a la fase S.
La proteína p53 activada también regula la expresión de genes que retardan el avance de la
replicación del DNA, lo que concede un tiempo suplementario a la reparación del DNA durante
la fase S.
Si el daño en el DNA se produce durante la fase S, p53 activada puede bloquear las células en el
punto de control G2/M regulando la expresión de otros genes.
P53 activada también puede ordenar a la célula dañada que cometa suicidio por apoptosis.
Esto lo consigue activando la transcripción del gen Bax y reprimiendo la expresión del gen
Bcl2.
En las células normales, la proteína BAX se encuentra formando un heterodímero con la

proteína Bcl2, y la célula es viable.
Cuando p53 estimula la transcripción del gen Bax, los niveles de proteína BAX se
incrementan, se forman homodímeros BAX y éstos activan los cambios celulares que
conducen a la autodestrucción celular.
En las células cancerosas que carecen de p53 funcional, los niveles de proteína BAX no
se incrementan en respuesta a daños celulares, por lo que la apoptosis no se puede
producir.
Por eso, las células que carecen de p53 funcional son incapaces de detener el ciclo celular
en los puntos de control o de hacer que la célula entre en apoptosis en respuesta a daños
en el DNA.
Las células que carecen de p53 tienen una tasa de mutación más alta, y acumulan los
tipos de mutaciones y de aberraciones cromosómicas que conducen al cáncer.
Dada la importancia del gen p53 para la integridad genómica, a menudo se la denomina
«guardian del genoma»
- GENES SUPRESORES DE TUMORES GUARDIANES: RB1.

La pérdida o la mutación del gen supresor de tumores RB1 (retinoblastoma 1) contribuye
al desarrollo de muchos cánceres, incluidos los de mama, óseos, pulmón y vejiga.
El gen RB1 se identificó originalmente como resultado de estudios de retinoblastoma, una

enfermedad hereditaria que provoca el desarrollo de tumores en los ojos en niños.
En la forma familiar de la enfermedad las personas heredan un alelo mutado del gen RB1,
y tienen un 85 % de posibilidades de desarrollar retinoblastoma, y un incremento en la
probabilidad de desarrollar otros cánceres.
Todas las células somáticas de los pacientes con retinoblastoma hereditario contienen un
alelo mutado del gen RB1.
Sin embargo, sólo cuando el segundo alelo del gen RB1, que es normal, se pierde o muta
en determinadas células de la retina, se desarrolla el retinoblastoma.
El alelo silvestre puede inactivarse por la mutación de un único par de bases, una deleción
o por otro tipo de aberración cromosómica.
En las personas que no tienen esta condición hereditaria, el retinoblastoma es

extremadamente poco frecuente, ya que requiere que se produzcan dos mutaciones
somáticas independientes en una misma célula de la retina para que se inactiven las dos
copias del gen RB1.
La proteína retinoblastoma (pRB), como la proteína p53, es una proteína supresora de

tumores que controla el punto de control G1/S del ciclo celular.
La proteína pRB se encuentra en el núcleo de todos los tipos celulares en todos los
estadios del ciclo celular.
Sin embargo, su actividad varía durante el ciclo celular, en función de su estado de

fosforilación.
Cuando las células se encuentran en la fase G0 del ciclo celular, la proteína pRB no está
fosforilada, y se une a factores de transcripción como E2F, inactivándolos.
Cuando factores de crecimiento estimulan la célula, entra en G1 y se aproxima a la fase

S.
Durante la fase G1, el complejo CDK4/ciclina D1 fosforila la proteína pRB.

La proteína pRB fosforilada es inactiva, y libera las proteínas reguladoras que mantenía
unidas.
Cuando E2F y las otras proteínas reguladoras son liberadas, pueden inducir la expresión
de más de 30 genes cuyos productos son requeridos para la transición de la fase G1 a la
fase S.
Cuando la célula pasa por las fases S, G2 y M, pRB vuelve al estado no fosforilado, se une
a proteínas reguladoras como E2F, y las mantiene secuestradas hasta que son requeridas
para el siguiente ciclo celular.
En células normales quiescentes, la proteína pRB es activa y previene la entrada a la fase

S.
En muchas células cancerosas, incluidas las células con retinoblastoma, ambas copias del
gen RB1 son defectivas o están ausentes, y la progresión por el ciclo celular no está
regulada.
.
Es una forma de cáncer hereditaria, pero se hereda como AD. Frecuentemente es bilateral
y se presenta en los primeros meses de vida. El riesgo de desarrollar el tumor es cercano
al 100% para los que portan el gen.
- GENES SUPRESORES DE TUMORES GUARDIANES: APC
Algunos casos de cáncer de colon son el resultado de una predisposición genética a un tipo de cáncer conocido
como poliposis adenomatosa familiar (FAP).
En el FAP, se hereda una copia mutante del gen APC (poliposis adenomatosa).
La función normal del producto del gen APC es actuar de supresor de tumores controlando los contactos célula-
célula e inhibiendo el crecimiento mediante la interacción con b-catenina.
La presencia de una mutación APC en heterocigosis hace que las células epiteliales del colon escapen
parcialmente al control del ciclo celular, y la célula se divide para formar un pequeño grupo de células
denominadas pólipo o adenoma.
Las personas que son heterocigotas para esta condición cientos o miles de pólipos en el colon y en el recto al
principio de su vida.
Con el tiempo, algunos pólipos adquieren una serie de mutaciones que conviertes estos pólipos benignos en
tumores malignos.
La segunda mutación en las células del pólipo que contienen una mutación en el gen APC ocurre en el
protooncogén ras.
El producto del gen ras estimula el crecimiento y la división celular trasmitiendo señales de crecimiento desde la
superficie celular hasta el núcleo.
La combinación de las mutaciones en los genes APC y ras dispara el desarrollo de adenomas intermedios.
Estos adenomas presentan defectos en la diferenciación celular normal y crecerán en condiciones de cultivo en
ausencia de contacto con otras células, y por eso se describen como transformados.
El tercer paso hacia la malignidad requiere la pérdida de función de los dos alelos del gen DCC (delecionado en
el cáncer de colon). Se cree que el producto del gen DCC está implicado en la adhesión y la diferenciación
celular. La mutación de los dos alelos DCC provoca la formación de adenomas de estado tardío, con
protuberancias en forma de dedo (villi).
Para que los adenomas tardíos progresen hasta adenomas cancerosos, deben sufrir la pérdida de la función de
los genes p53.
Los pasos finales hacia la malignidad implican mutaciones en un número desconocido de genes asociados a la
metástasis.
- CÁNCER CAUSADO POR MUTACIONES EN GENES DE REPARACIÓN DE ADN

Mecanismos de escisión Son aquellos mecanismos de reparación en los que se elimina la
zona en la que se encuentra la lesión. Hay dos tipos de mecanismos de reparación por
escisión:
1. BER: Reparación por escisión de bases: la base que se encuentra modificada se
escinde.
2. NER: Reparación por escisión de nucleótidos, se corta la cadena de azúcar –
fosfato.
- Reparación dedesapareamiento de bases (Mismatch Repair)

Los errores que comete la DNA polimerasa dan lugar a desapareamientos de bases, así si
a una G por error se le enfrenta una A, aunque son bases normales, no lo es su
apareamiento, (mismatch: bases desapareadas). En condiciones normales la actividad
exonucleasa asociada a la polimerasa evita los desapareamientos, pero si no lo hace hay
que eliminarlo antes de que la banda se replique, ya que, si no, la mutación quedaría
fijada
- Reparación inducida
Ante una cantidad masiva de daños en el DNA, se disparan, como respuesta, aumentan
los niveles de P53, factor de transcripción que activa la expresión de p21. p21 bloquea la
ciclina G1/cdk y por lo tanto se para el ciclo celular en G1, de esta manera se impide la
replicación del DNA, dando tiempo para que se reparen los errores. p53 activa
mecanismos de reparación y también induce apoptosis.
Diversos cánceres hereditarios son causados por defectos en genes que controlan la
reparación del DNA.
1. Xeroderma pigmentosum (XP) es una enfermedad hereditaria poco frecuente que se

caracteriza por una sensibilidad extrema a la luz ultravioleta y a otros carcinógenos.
a. A menudo, los pacientes con XP desarrollan cáncer maligno de piel.
b. Las células XP no tienen la capacidad de reparar lesiones de DNA como
los dímeros de timina inducidos por luz UV.
2. Otro cáncer hereditario, el cáncer colorectal no polipótico hereditario (HNPCC)
también es causado por mutaciones en los genes que controlan la reparación del DNA.
a. Los pacientes afectados de HNPCC tienen más riesgo de desarrollar
cáncer de colon, de ovario, de útero y de riñón.
b. Las células de pacientes con HNPCC muestran una tasa de mutación y
de inestabilidad cromosómica más alta de lo habitual.
c. Hay al menos ocho genes asociados a HNPCC, y cuatro de ellos
están relacionados con la reparación de emparejamientos erróneos del
DNA.
Árbol genealógico de una familia con HNPCC. Las familias con HNPCC son aquellas en
que se ha diagnosticado cáncer de colon al menos en tres parientes en dos generaciones,
siempre que al menos uno de los parientes diagnosticados tenga menos de 50 años.
- Cáncer de colon: C.
- Cáncer de estómago: S.
- Cáncer de endometrio: E.
- Cáncer de páncreas; P.
- Cáncer de vejiga urinaria: B.
Los símbolos azules indican miembros de la familia con cáncer de colon; los símbolos con
líneas diagonales significan que el diagnóstico es dudoso; los símbolos naranjas indican
otros tumores.
- GENES SUPRESORES DE TUMORES CUIDADORES: BRCA1 Y BRCA2.

La mutación en los genes que incrementan la susceptibilidad frente al cáncer de mama:
BRCA1 en el cromosoma 17 y BRCA2 en el cromosoma 13.
El cáncer de mama tiene un fuerte componente genético
El riesgo de cáncer de mama en una mujer aumenta hasta 3 veces si se tiene un familiar
afectado de primer grado y hasta 10 veces si se tiene más de un familiar de primer grado
afectado por esta enfermedad.
BRCA-1 y BRCA-2: alrededor del 5-10 % de los cánceres de mama son familiares, y las
mutaciones de los genes BRCA-1 y BRCA-2 podrían justificar hasta el 80% de estos
casos.
Las mujeres que heredan copias defectuosas de BRCA-1 corren un riesgo mayor de
desarrollar cánceres de ovario, mientras que las mutaciones de BRCA-2 en la línea
germinal imponen un mayor riesgo de sufrir cánceres de ovario y mama y, posiblemente,
de otros órganos.
La función de estos genes no se conoce por completo; sus productos se localizan en el

núcleo y parece que desempeñan un papel en la reparación del DNA.
- EL CÁNCER HEREDITARIO.
Aunque la inmensa mayoría de los cánceres humanos son esporádicos, una pequeña
fracción (entre todos los cánceres) tienen un componente familiar o hereditario.
La mayoría de los genes de susceptibilidad al cáncer, aunque se transmiten de forma

mendeliana dominante, no son suficientes por sí mismos para estimular el desarrollo de un
cáncer.
Es necesario que se produzca al menos otra mutación somática en la otra copia del gen
para que la célula empiece el camino de la tumorigénesis.
b
Además, generalmente es necesario que se produzcan también mutaciones en otros

genes para que se exprese completamente el fenotipo canceroso.
La segunda mutación somática puede ser una mutación puntual, una deleción o una
alteración del gen causada por una aberración cromosómica.
El fenómeno de mutación tumoral del segundo alelo, el silvestre, se denomina pérdida de
heterocigosidad.
Aunque la pérdida de heterocigosidad es un primer paso esencial para la expresión de

estos cánceres hereditarios, hace falta que se produzcan otras mutaciones en otros
protooncogenes y genes supresores de tumores para que las células tumorales cambien
en células completamente malignas.
- Modelo de dobre impacto de Knudson.
- CANCER HEREDITARIO.
Se puede sospechar la presencia de un cáncer hereditario en una determinada familia
Las posibles causas de sospecha son:
 La existencia de dos o más miembros diagnosticados con tumores relacionados
 La edad temprana de aparición de la enfermedad.
 La presencia de tumores múltiples o bilaterales
 La evidencia de transmisión mendeliana.
- SÍNDROMES HEREDITARIOS DE CÁNCER.

Los cánceres no causados por mutaciones genéticas heredadas a veces pueden dar la impresión de que "son
de familia".
Por ejemplo, un ambiente compartido o el mismo estilo de vida, tal como el consumo de tabaco, pueden hacer
que cánceres similares se presenten en los miembros de una familia.
Sin embargo, ciertos patrones familiares (como los tipos de cáncer, otras enfermedades no cancerosas
observadas y la edad en la que se presenta el cáncer) pueden sugerir la presencia de un síndrome hereditario
de cáncer.
Aun cuando una mutación que predispone al cáncer se encuentre presente en una familia, no todos los que
hereden la mutación padecerán necesariamente cáncer.
Ejemplos de genes que pueden tener una función en los síndromes hereditarios de cáncer.
- El gen mutado más comúnmente en todos los cánceres es el TP53, el cual produce una proteína que
inhibe el crecimiento de los tumores. Además, las mutaciones de la estirpe germinal en este gen
pueden causar el síndrome de Li-Fraumeni, una enfermedad heredada muy poco común que causa un
mayor riesgo de padecer ciertos cánceres.
- Las mutaciones heredadas en los genes BRCA1 y BRCA2 están asociadas con el síndrome
hereditario de cáncer de seno y de ovario, que es una enfermedad marcada por un riesgo mayor de
por vida de cánceres de seno y de ovario en mujeres. Se han asociado otros tipos de cáncer con este
síndrome, entre ellos, los cánceres de páncreas y de próstata, así como el cáncer de seno masculino.
- Otro gen que produce una proteína inhibidora del crecimiento de tumores es el gen PTEN. Las
mutaciones en este gen están relacionadas con el síndrome de Cowden, una enfermedad heredada
que aumenta el riesgo de cánceres de seno, de tiroides, endometrio, y de otros tipos.
- EL CANCER CAUSADO POR VIRUS.
Los retrovirus (virus de RNA) que transforman células en células cancerosas, se conocen como
retrovirus de transformación aguda.
En 1910, Francis Peyton Rous estaba estudiando sarcomas en pollos, y observó que los extractos
de estos tumores causaban la formación de nuevos sarcomas cuando se inyectaban en pollos
sin sarcomas.
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Varias décadas más tarde se identificó el agente del extracto que causaba los sarcomas,
un retrovirus, y se denominó virus del sarcoma de Rous (RSV).
Cuando un retrovirus infecta una célula, la enzima retrotranscriptasa, que es traída a la

célula por el propio virus que causa la infección, copia su genoma de RNA en una
molécula de DNA.
Esta copia de DNA, denominada provirus, entra en el núcleo de la célula infectada, donde
se integra al azar en el genoma de la célula huésped.
El DNA provírico contiene unos potentes elementos promotores e intensificadores en las

secuencias U5 y U3 en los extremos del provirus.
El promotor U5 utiliza los factores de transcripción de la célula huésped para transcribir los
genes víricos (gag, pol y env) y formar nuevas partículas retrovíricas.
Un retrovirus puede provocar cáncer de dos maneras diferentes:

1.El DNA provírico se puede integrar por casualidad cerca de uno de los protooncogenes
normales de la célula de manera que los promotores e intensificadores del provirus
estimulan la transcripción del protooncogén, lo que conduce a la estimulación de la
proliferación de la célula huésped.
2. Un retrovirus puede coger una copia de un protooncogén del huésped e integrarla en su
genoma.
a. El nuevo oncogén vírico puede mutar durante el proceso de transferencia al virus,
o puede expresarse en cantidades anormales puesto que se encuentra bajo el
control de un promotor vírico.
b. Un oncogén transportado por un retrovirus se denomina v-onc; la versión celular
normal de ese gen se denomina c-onc..
c. Los retrovirus que transportan estos genes v-onc pueden infectar células normales
y transformarlas en células tumorales.
Se cree que, a nivel mundial, el 15 % de los cánceres está asociado a virus, lo que
convierte a las infecciones víricas en el segundo factor de riesgo más importante para
desarrollar cáncer, después de fumar tabaco.
N
Los virus que más contribuyen al desarrollo de cánceres son los papillomavirus (HPV 16 y
18), el virus de la leucemia humana (HTLV-1), el virus de la hepatitis B, y el virus de
Epstein-Barr.
Como sucede con otros factores de riesgo para el cáncer, incluyendo la predisposición
hereditaria a determinados tipos de cáncer, la infección vírica por sí misma no es
suficiente para iniciar un cáncer humano.
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Para que la célula entre en el camino de múltiples pasos que conduce al cáncer son
necesarios otros factores, como daño en el DNA o la acumulación de mutaciones en uno o
en más de un oncogén o gen supresor de tumores de la célula.
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.
TEMA 9 INMUNO GENÉTICA
- BASE GENÉTICA DE LA RESPUESTA INMUNITARIA
El sistema inmunitario coordina una serie de respuestas defensivas ante la entrada de
sustancias extrañas o ante la invasión de virus y microorganismos en el cuerpo.
Estas respuestas son específicas e implican dos fases:

- Inmunidad innata: Una respuesta primaria inespecífica ante la exposición inicial.
- Inmunidad adaptativa: Una respuesta que se activa ante un ataque específico y
que mejora ante posteriores exposiciones al mismo agente.
Desde el punto de vista genético, el sistema inmunitario tiene dos características

fundamentales:
- Debe reconocer lo propio, de manera que las células y los tejidos del organismo no
sean atacadas por su propio sistema inmunitario.
- Debe poder producir células específicas y productos génicos (anticuerpos) que
neutralicen y posteriormente destruyan los agentes foráneos(antígenos).
- COMPONENTES DEL SI INNATO

Constituye la primera línea de defensa del organismo:
1. Fagocito: células que fagocitan y destruyen al microorganismo
2. Sistema del complemento: sus proteínas pueden destruir directamente a los
microbios perforando a sus membranas celulares, y al recubrir sus membranas
pueden atraer a los fagocitos.
FAGOCITOS
Es un glóbulo blanco que fagocita y destruye las moléculas y los microorganismos
foráneos.
Un tipo es el macrófago: Función esencial tanto en la inmunidad mediada por anticuerpos

como en la inmunidad mediada por células ya que señala a otras células del SI que hay
antígenos foráneos presentes.
Los fagocitos maduros pueden dejar el sistema circulatorio pasando por las paredes de los
capilares para entrar en tejidos inflamados o dañados para identificar, fagocitar y destruir
antígenos.
Las células dendríticas también son un tipo de fagocitos que, aunque son capaces de
fagocitar patógenos, su función principal es procesar material antigénico, devolverlo a su
superficie y presentarlo a las células especializadas (inmunidad adaptativa: linfocitos B y T)
del sistema inmunitario.
En la función de señalización, los macrófagos y las células dendríticas se conocen como

células
presentadoras de antígenos.
f1-
- COMPONENTES DEL SI ADAPTATIVOS
Componente especializado capaz de adaptarse a las características del microorganismo

invasor.
Da una respuesta inmunológica más efectiva.
Componentes:
- Sistema inmunológico humoral: está especializado en combatir las
infecciones extracelulares como las causadas por bacterias circulantes.
o Linfocito B: Leucocitos que se forman en la médula ósea y maduran en ella.
Sintetizan los anticuerpos. Los agentes que activan la producción de anticuerpos
son los antígenos. Una característica estructural específica del antígeno,
denominada epítopo, estimula la producción de anticuerpos.
- Sistema inmunológico celular: combate lasinfeccionesintracelulares como las

causados por virus y parásitos celulares. Proporciona respuesta inmune que están
mediadas por las moléculas de anticuerpos del suero sanguíneo.
o Linfocito T: leucocitos que se forman en la médula ósea y maduran en eltimo.
- ORIGEN CÉLULAS DEL SI
- SI HUMORAL
La inmunidad humoral es la respuesta específica del sistema inmune en la que interviene
el reconocimiento de antígenos y la producción de anticuerpos.
A diferencia de la inmunidad celular, en la que los microorganismos y sus toxinas son

atacados directamente por células, en la inmunidad humoral el ataque se produce con
anticuerpos que inactivan y/o marcan los agentes potencialmente peligrosos para que
sean destruidos.
- RESPUESTA PRIMARIA Y SECUNDARIA
La inmunidad humoral primaria comienza con el reconocimiento de antígenos extraños por

parte de los linfocitos B.
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Los antígenos son moléculas, principalmente de carácter proteico, que se suelen situar en
la superficie de los microorganismos, como bacterias.
Existen diferentes cepas de linfocitos B, cada una diseñada para reconocer antígenos
específicos.
Cuándo se reconoce la presencia de un antígeno extraño, que no pertenece al propio

organismo, las células B específicas para ese antígeno se activan y se multiplican
(expansión clonal) generándose multitud de células B que secretan anticuerpos
específicamente diseñados parareaccionar con el antígeno detectado. Estos linfocitos B se
denominan células plasmáticas, que sintetizan y secretan de 2000 a 20.000 anticuerpos
por segundo en el torrente sanguíneo.
Estos anticuerpos se unen a los antígenos para los que están diseñados y de esta forma el
organismo invasor queda marcadoy puede ser identificado para ser destruido por los
fagocitos.
Cuándo el invasor ha sido eliminado muchos de los LB producidos en respuesta al ataque
simplemente morirán pero otros permanecerán en el cuerpo almacenados en la médula
ósea, los llamados linfocitos o células B de memoria.
Los linfocitos de memoria permiten poder actuar de forma más rápida en futuros ataques
por el mismo agente invasor.
Al nacer se cuenta con un conjunto de células B capaces de reconocer grupos amplios de

antígenos comunes en determinados organismos que pueden ser una amenaza.
Pero la inmunidad humoral es adquirida a medida que el sistema inmunitario se va
exponiendoa virus, bacteriasy otras sustancias dañinas.A través de estos contactos con
agentes infecciosos el cuerpo va creando un arsenal de células B de memoria y se
adquiere así inmunidad específica contra las enfermedades que producen.
En esta respuesta humoral primaria el pico máximo de anticuerpos se suele alcanzar entre
los 5 y 10 días de la entrada en contacto con el agente extraño, suele haber una mayor
producción de IgM sobre otros isotipos del anticuerpo y suelen ser necesarias altas dosis
de infección para desencadenar la respuesta.
La segunda y posteriores veces que el organismo se enfrente al mismo agente agresor,

este será reconocido y se producirá una respuesta humoral secundaria que se caracteriza
por la activación de los linfocitosB de memoria. Esta respuesta es más rápida y se alcanza
el máximo de concentración de anticuerpos aproximadamente en 3 días con una
producción mayor de anticuerpos con mayor afinidad por el antígeno. La dosis de agente
infectante requerida para desencadenar la respuesta humoral secundaria suele ser menor
y, además, dura más tiempo siendo la caída de anticuerpos en sangre más lenta.
Los anticuerpos actúan de diferentes maneras para inactivar los antígenos.
Los anticuerpos pueden interaccionar con los antígenos para formar complejos antígeno-
anticuerpo que marcan a los antígenos para que sean destruidos, siendo ingeridos y
destruidos por los macrófagos
Los anticuerpostambién pueden interaccionar con antígenos destruyendo su capacidad

funcional.
Las células de memoria producidas por células B activadas también producen anticuerpos,
pero en vez de tener un periodo vital de varios días, como es el caso de las células
plasmáticas, tienen un periodo vital prolongado de varios meses o años.
44fff47f1-
Las células T8 supresoras siguen la respuesta inmunitaria completa, y cuando los
antígenos detectables se han inactivado o destruido, detienen la proliferación de las
células B y desactivan la producción de anticuerpos.
- VACUNACIÓN
Las células B de memoria son la base de funcionamiento de las vacunas.
Con la vacunación se inoculan virus y bacterias que producen enfermedades, pero se

inoculan muertos o en formas inactivadas que no representan un ataque real pero que
siguen teniendo la capacidad de estimular la respuesta humoral.
De esta forma, si alguna vez en el futuro la persona vacunada se expone al agente
virulento real, habrá una respuesta humoral secundaria rápiday eficaz que permita eliminar
al patógeno antes de que pueda producir un daño serio.
Para algunos virus y bacterias que sufren mutaciones frecuentes, es muy difícil encontrar
una vacuna realmente efectiva, ya que las nuevas cepas, al mutar, tienen antígenos
diferentes que ya no sean reconocidos por las células B de memoria; esto es lo que
ocurre, por ejemplo, con las vacunas contra la gripe.
- SI CELULAR
La repuesto inmune mediada por células, que es un proceso muy eficaz para destruir:
1. Células extrañas procedentes de otro individuo distinto, aunque sea de la misma
especie (por ejemplo, órganos trasplantados).
2. Células propias tumorales.
3. Células infectadas por virus.
4. Células que contienen microorganismos de crecimiento intracelular (como la

bacteria de la tuberculosis).
Los LT + macrófagos, son los encargados de realizar la respuesta inmune celular.

Cuando un microorganismo ha penetrado en el ser vivo y es detectado, es fagocitado por
un macrófago, que lo digiere y coloca algunos fragmentos del antígeno (péptidos más
sencillos) sobre su membrana, junto con sus antígenos del complejo mayor de
histocompatibilidad (MCH o HLA en humanos). A esta célula se le denomina célula
presentadora de antígenos.
Hay dos tipos generales de linfocitos T:

1. Los linfocitos T4 cooperadores (Th), que activan la respuesta inmunitaria.
2. Los linfocitos T8 citotóxicos (Tc), que detienen o reducen la respuesta inmunitaria.
Los LTh reconocerán como extraños los antígenos presentados por los macrófagos a
través del MCH, se unirána ellos mediante sus receptores de membrana (TCR) y se
activarán, provocando la diferenciacióny proliferación de varios tipos de LT (los citotóxicosy
los supresores), así como la transformación de los LB en células plasmáticas productoras
de anticuerpos.
Los LTc,se unen a los antígenos extraños presentados por el complejo MCH y segrega
perforinas, unas proteínas que perforan la membrana celular, provocando la muerte de la
céluladiana.
.
d
LT supresores (LTs) también intervienen, pero después de haber superado la infección,

cuando el
antígeno ya se ha eliminado y es necesario detener la respuesta inmunitaria.
- DIVERSIDAD GENÉTICA EN EL SI:
ANTICUERPOS
Cada individuo puede producir millones de tipos diferentes de anticuerpos, cada uno
respondiendo a un antígeno diferente. Hay 5 clases de anticuerpos o de Ig:
1. IgG: 80% de los anticuerpos encontrados en sangre. Están asociadas a la
memoria inmunológica.
2. IgA: se encuentran en la leche materna y pueden secretarse a través de las
membranas plasmáticas y están asociadas a la resistencia inmunitaria a las
infecciones de los tractos respiratorio y digestivo.
3. IgM: son los primeros que una células plasmática secreta en respuesta a un
antígeno, y están asociados a los primeros estadios de la respuesta
inmunitaria.
4. IgD: están asociadas a la superficie de las células B y podrían regular su
acción
5. IgE: implicados en la lucha contra infecciones parasitarias, y asociados a las
respuestas alérgicas.
Una molécula de IgG típica está formada por dos cadenas polipeptídicas diferentes, cada
una presenta dos copias:
1. La cadena pesada (H) contiene ± 400 aa. La secuencia de los primeros 110 aa del
extremo N-terminal difieren entre diferentes cadenas pesadas, y se denomina
región variable (VH). Los aa C-terminales restantes son iguales en todas las
cadenas H y forman la región constante (CH). Están codificadas por genes
localizados en el brazo largo del cromosoma 14.
2. La cadena ligera (L) está formada por 220 aa, de los cuales los 110 primeros
forman la región variable (VL),y el resto de aa del extremoC-terminal forman la
región constante (CL). Hay dos tipos: las kappa, codificadas por genes localizados
en el cromosoma 2, y las lambda, codificadas por genes localizados en el brazo
largo del cromosoma 22.
Las regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras forman el sitio de combinación del
anticuerpo, que tiene una conformación única que le permite unirse a un antígeno
específico, como una llave a una cerradura.
Los genes de la cadena ligera kappa están formados por diversos elementos:
1. Regiones V (líder-variables), con 70-300 segmentos diferentes
2. Regiones J (de unión), con 6 segmentos diferentes
3. Una región C (constante), con 1 segmento.
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La diversidad en la producción de la cadena ligera kappa es el resultado de combinar
cualquiera de los genes V con cualquiera de los seis genes J y con el gen C.
Los genes de la cadena pesada ocupan una gran región de DNA e incluyen cuatro tipos
de segmentos:
1. regiones V (variables), con 300 segmentos diferentes.
2. D (de diversidad), con 10-50 segmentos diferentes.
3. J (de unión), con 4 segmentos diferentes.
4. C (constantes), con 5 segmentos diferentes, uno para cada tipo de Ig.
El potencial de diversidad total de anticuerpos puede estimarse calculando la combinación

de todos los genes de la cadena pesada (30.000) con todos los genes de las cadenas
ligeras (3.600), lo que resulta en 108 millones de genes de anticuerpos posibles a partir de
unos pocos centenares de secuencias codificantes.
- TCR
Cada individuo puede producir millones de tipos diferentes de anticuerpos, cada uno
respondiendo a un antígeno diferente.
Del mismo modo, también las células T tienen millones de sitios de reconocimiento
antigénico diferentes en su superficie.
La base genética de esta diversidad molecular yace en la secuencia aminoacídica que

forma estas proteínas, denominadas receptores de las célula T (TCR).
Los TCR están codificados por una familia de genes, y la reordenación de estos genes
durante el desarrollo de las células T es la base de esta diversidad.
Hay dos clases de receptores:

1. alfa/beta (se encuentran en casi todas las células T)
2. gamma/delta (se encuentran en el 5% de las célulasT)
La diversidad en los TCR se consigue mediante sucesos de recombinación somática que

se producen durante la maduración de las células T, de manera parecida a la generación
de la diversidad de anticuerpos durante la maduración de las células B.
Las cadenas alfa están codificadas por la recombinación de genes V y J y las cadenas
beta por la recombinación de genes V, D y J.
La estructura del receptor finalmente se conforma con el ensamble del heterodímero

alfa/beta (alternativamente se integran cadenas del tipo gamma/delta) y de otras cadenas
accesorias denominadas el "complejo CD3".
Estos mecanismos de recombinación también explican la gran diversidad molecular de los

TCR que reconocen a los péptidos procesados y presentados en el contexto de las
moléculas del MHC.
Una de las consecuencias del ensamble aleatorio de los genes V, D y J es que cada
individuo desarrolla en sus diversos TCR su propio repertorio de combinaciones.
Eso ocurre aún en los gemelos monocigóticos, en quienes existe un patrón genético
idéntico para todos los genes, excepto para los que codifican para los TCR y para los
BCR/anticuerpos.
Ese fenómeno explica, junto con la probable exposición diferencial a agresores

ambientales, la discordancia entre los gemelos monocigóticos para padecer las
enfermedades autoinmunes (en particular la discordancia para diabetes tipo 1 alcanza un
valor cercano al 50%).
SISTEMA HLA
Los antígenos de histocompatibilidad, un tercer grupo de proteínas implicadas en la
respuesta inmunitaria, también están codificados por una familia de genes, el complejo
HLA (antígeno leucocitario humano), pero en este caso la diversidad se logra mediante un
gran número de alelos en cada locus de la familia, en vez de mediante reorganizaciones
génicas.
Los genes del complejo HLA, localizados en el cromosoma 6, desempeñan una función
esencial en los transplantes histocompatibles.
Normalmente, los transplantes de órganosy los injertos de piel entre individuos no

relacionados son rechazados a las pocas semanas.
La rapidez con que se produce un segundo rechazo indica que el sistema inmunitario está
implicado en la aceptación y en el rechazo de injertos y de transplantes.
La interacción de antígenos de superficie celular del donante, codificados genéticamente,

con el sistema inmunitario del receptor determina si los injertos se aceptarán o se
rechazarán.
El complejo HLA está formado por cuatro genes importantes estrechamente ligados: HLA-
A, HLA- B, HLA-C y HLA-D. Estos genes codifican antígenos que pueden agruparse en
dos clases:
1. Ag de clase I, que se encuentran en la superficie de todas las células del cuerpo
(HLA-A, HLA-B y HLA-C)
2. Ag de clase II, representados por HLA-D, que codifican antígenos que sólo se
encuentran en las células del sistema inmunitario, como los linfocitos B, los
linfocitos T activados y los macrófagos. Los HLA-D se subdividen en los genes
HLA- DR,HLA-DQ y GLA-DP.
En cada uno de los genes HLA se ha identificado un gran número de alelos, es uno de los
sistemas génicos más altamente polimórfico del genoma humano.
Hay al menos 23 alelos en HLA-A, 47 en HLA-B, 8 en HLA-C, 14 en HLA-DR, 3 en HLA-

DQ y 6 en HLA-DP, lo que literalmente posibilita millones de combinaciones genotípicas.
Cada uno de estos alelos codifica un antígeno distinto identificado por una letra y por un
número.
Los genes del sistema HLA están estrechamente ligados y se heredan de manera
codominante (se expresan los dos alelos, como en el grupo sanguíneo AB).
La ordenación de los alelos HLA en una copia dada del cromosoma 6 se denomina
haplotipo.
Puesto que tenemos dos copias del cromosoma 6, tenemos 2 haplotipos HLA.
El éxito del trasplante de órganos y de tejidos depende en gran medida de la semejanza

de haplotipos entre el donante y el receptor.
Debido al elevado número de alelos HLA, las mejores oportunidades de semejanza se dan
entre hermanos y entre parientes cercanos.
Los gemelos idénticos siempre concuerdan perfectamente.
Entre los donantes y los receptores sin parentesco, las posibilidades de una buena
concordancia están entre 1/100.000- 1/200.000
Puesto que la frecuencia alélica de HLA varía ampliamente entre grupos raciales y étnicos,
a menudo las concordancias entre grupos son difíciles.
Cuando los tipos de HLA concuerdan, la supervivencia de los órganos transplantados

mejora drásticamente.
En los transplantes en los que hay concordancia de los HLA, más del 90% de los riñones
transplantados sobrevivieron el periodo de4 años, mientras que en los transplantes que no
hay concordancia, menos del 50% de los riñones eran funcionales a los 4 años.
Las causas más importantes de rechazo son la falta de concordancia de los alelos
HLA y /o ABO.
- GRUPOS SANGUÍNEOS
Para realizar transfusiones sanguíneas y transplantes de órganos es necesario conocer las
moléculas que se encuentran en la superficie de las células sanguíneas.
Para una transfusión segura, los tipos de sangre del donante y del receptor deben
concordar. Si los glóbulos rojos implicados en la transfusión tienen un antígeno foráneo en
su superficie, el cuerpo del receptor producirá anticuerpos contra ellos provocando que los
glóbulos rojos de la transfusión se agrupen y bloqueen la circulación en los capilaresy en
otros vasos sanguíneos, lo que tiene consecuencias graves y a menudo mortales.
Hay dos grupos sanguíneos que tienen una gran importancia inmunológica en las
transfusiones, el sistema ABO y el grupo sanguíneo Rh.
- SISTEMA ABO
El sistema ABO es un gen con alelos múltiples. El gen I (isoaglutinina) codifica una enzima
que modifica un glicolípido de superficie ABO celular y que presenta tres alelos: IA , IB , e IO
.
Los alelos IA e IB son codominantes, produciendo cada uno una versión ligeramente
diferente del producto génico, mientras que IO es un alelo recesivo de falta de función.
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Las personas con el grupo sanguíneoA (genotipos AAy AO) tienen el antígeno A en sus
glóbulos rojos, por lo que no tienen anticuerpos contra este marcador de superficie celular,
pero sí tienen anticuerpos contra el antígeno codificado por el alelo B.
Las personas que tienen el grupo sanguíneo B tienen el antígeno B en sus glóbulos rojos y
fabrican anticuerpos contra el antígeno A.
Las personas que tienen el grupo sanguíneo AB tienen ambos antígenos y no hacen
ningún anticuerpo contra ellos, mientras que las que tienen el grupo sanguíneo O no tienen
ninguno de estos antígenos y tienen anticuerpos contra los antígenos A y B.
En transfusiones, los individuos AB no hacen anticuerpos contra A ni contra B, por lo que

pueden recibir sangre de cualquier tipo, mientras que los individuos O no tienen ninguno
de estos antígenos en sus glóbulos rojos y por lo tanto son donantes universales.
.
- GRUPO Rh
El grupo sanguíneo Rh (denominado así por los monos Rhesus en los que se descrubrió)
está formado por 3 genes (C,Dy E), cada uno con dos alelos (C, c; D, d; E, e), lo que
posibilita un gran número de combinaciones.
Los antígenos codificados por los genes C y E son débiles, y solo provocan una respuesta
inmunitaria mínima, por lo que se puede considerar el sistema Rh como un sistema de un
solo gen (el gen D) con dos alelos.
Las personas con genotipos DD o Dd son Rh positivas (Rh+), y las que tienen el genotipo
dd son Rh negativas (Rh-).
Aunque el grupo sanguíneo también desempeña una función en las transfusiones, la

mayor preocupación de incompatibilidad se produce entre la madre y el feto, una
enfermedad conocida como enfermedad hemolítica del recién nacido (HDN, hemolitic
disease of the newborn).
Esta enfermedad se produce cuando una madre es Rh- (genotipo dd) y el feto es Rh+
(genotipo DD o Dd).
Si la madre es Rh- y entra sangre Rh+ del feto en la circulación materna, se harán
anticuerpos contra el antígeno Rh.
La manera más común por la que sangre fetal entra en la circulación materna es durante el
nacimiento, por lo que generalmente el primer hijo Rh+ no está afectado.
Sin embargo, después del primer hijo Rh+, la circulación materna contiene anticuerpos
contra este antígeno, y un feto Rh+ posterior se ve afectado ya que estos anticuerpos
cruzan la placenta y destruyen los glóbulos rojos del feto.
- Incompatibilidad Rh:
La anemia resultante puede matar al feto antes del nacimiento, o la hemoglobina liberada
de los glóbulos rojos lisados puede convertirse en un producto de degradación que se
acumula en el cerebro provocando la muerte del recién nacido, o en los que sobreviven,
retrasos mentales graves
Para evitar este problema, a las madres Rh- se les suministran anticuerpos Rh antes del
nacimiento del primer hijo Rh+ y en todos los posteriores embarazos Rh+. Estos
anticuerpos se mueven por el sistema circulatorio materno y destruyen cualquier célula
fetal antes de que el sistema inmunitario tenga la oportunidad de fabricar sus propios
anticuerpos contra el antígeno Rh.
El anticuerpo se administra a las madres Rh- antes del primer nacimiento puesto que
pueden estar sensibilizadas por un aborto o por transfusiones sanguíneas con sangre
Rh+.
- ENFERMEDADES DEL SI
Las enfermedades de inmunodeficiencia determinadas genéticamente están provocadas
por mutaciones que inactivan o destruyen algún componente del sistema inmunitario.
Generalmente, estas enfermedades causan deficiencias en la producción y en el

funcionamiento de uno más tipos celulares del sistema inmunitario
Consideraremos tres enfermedades, una que afecta a las células B, una que afecta las
células T y una que afecta tanto a las células B como a las células T.
Otras enfermedades del sistema inmunitario son debidas a infecciones.
Una enfermedad en la que faltan las células B es la agammaglobulinemia ligada al X, o

enfermedad de Burton.
Las personas afectadas son casi siempre varones, y la enfermedad se inicia entre los 6-
12 meses.
Los individuos afectados no tienen ni células B ni células plasmáticas o, alternativamente,

tienen células B inmaduras que nunca llegarán a ser funcionales.
El resultado es la completa ausencia de anticuerpos circulantes y la incapacidad de

producirlos.
En consecuencia, las personas afectadas no tienen inmunidad mediada por anticuerpos y

son muy susceptibles a infecciones causadas por microorganismos como bacterias y
hongos.
Sin embargo, estos individuos tienen niveles normales de células T y mantienen el

sistema inmunitario mediado por células intacto, lo que les confiere inmunidad a la mayoría
de infecciones víricas.
El método más efectivo de tratamiento es el transplante de médula ósea, que les
proporciona una población de células madre que puede generar células B funcionales.
Una vez éstas se establecen, confieren inmunidad mediada por anticuerpos que corrigen
permanentemente su enfermedad.
Se ha descrito un tipo de inmunodeficiencia de células T controlado genéticamente,

aunque el número de casos descritos es muy pequeño.
Los individuos afectados tienen la enzima nucléósido fosforilasa deficiente, enzima que
forma parte de la ruta bioquímica de recuperación de nucleótidos.
En estas personas, el número de células B y T al nacer es normal, pero después se

produce una disminución gradual del número de células T y de la inmunidad mediada por
células.
El número de células B no se ve afectado, y se mantienen la inmunidad mediada por

anticuerpos.
Sin la inmunidad mediada por células, incrementa la frecuencia de infecciones víricas y

hay un mayor riesgo a determinadas formas de cáncer.
Se ha sugerido que la disminución de célulasT está causada por la acumulación de

purinas como resultado de la deficiencia enzimática, y que la toxicidad resultante mata las
células T pero no afecta las células B.
El gen estructural de la nucleósido fosforilasa se sitúa en el brazo largo del cromosoma 14,
y la enfermedad se hereda como un carácter autosómico dominante.
En el síndrome de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) no hay poblaciones de

células T ni de célulasBo éstas no son funcionales,y las personas afectadas no tienen
inmunidad mediada por anticuerpos ni inmunidad mediada por células.
Como consecuencia, son susceptibles a infecciones bacterianas, víricas y fúngicas graves
y recurrentes.
Hay formas de SCID autosómicas y ligadas al X, lo que indica que esta enfermedad es
genéticamente heterógenea.
En la forma ligada al X (XSCID), hay infecciones persistentes que empiezan
aproximadamente a los6 meses de nacimiento,y las personas afectadas no tienen células
T, Tienen niveles normales e incluso superiores de células B, pero no producen
anticuerpos.
El paciente con esta forma de la enfermedad que sobrevivió más tiempo fue David, de
Texas, que fue aislado del mundo exterior poniéndolo en una cámara libre de gérmenes.
Murió a los 12 años por complicaciones después de un transplante de médula ósea.
En los casos de SCID heredado autosómicamente asociadosa deficiencia de la enzima
adenosina desaminasa (ADA), los individuos afectados no tienen células T, y las células B
(si es que tienen) no son funcionales. El resultado es una ausencia completa de inmunidad
mediada por células y de inmunidad mediada por anticuerpos,e infecciones gravesy
recurrentes conduce a la muerte antes del año de edad.
El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es una colección de enfermedades
que se desarrollan como consecuencia de la infección de un retrovirus denominado virus
de inmunodeficiencia humano (VIH).
El virus VIH está formado por una cubierta proteica que encierra una molécula de RNA que
sirve de material genético y una enzima, la retrotranscriptasa.
El virus infecta selectivamente células T4 cooperadoras del sistema inmunitario. Dentro de

la célula, el RNA vírico se transcribe a una molécula de DNA mediante la
retrotranscriptasa, y el DNA vírico se inserta en un cromosoma humano, donde puede
permanecer durante meses e incluso años.
En un estadio posterior, cuando se requiere a la célula T infectada para que participe en

una respuesta inmunitaria, se transcribe el DNA celular y el vírico.
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Los transcritos de RNA víricos se traducena proteínasy se forman nuevas partículas
víricas, que forman brotes en la superficie de la célula, la rompen y la matan empezando
un nuevo ciclo de infección de células T.
Gradualmente, durante el curso de la infección de VIH, hay una disminución en el número

de células T4 cooperadoras, y por lo tanto una disminución de la capacidad de organizar
una respuesta inmunitaria.
El resultado es un incremento de la susceptibilidad a infecciones y del riesgo a

determinados tipos de cáncer.
.
El VIH se transmite por fluidos del cuerpo entre los individuos infectados y los no
infectados; estos fluidos incluyen la sangre, el semen, las secreciones vaginales y la leche
materna.
El virus no sobrevive más de 1-2 horas fuera del cuerpo y no puede transmitirse por la
comida, por el agua o por un contacto casual.
- AUTOINMUNIDAD
Al madurar el sistema inmunitario se desarrolla un estado de tolerancia inmunológica entre
las células del cuerpo y las del sistema inmunitario.
Esta distinción entre lo propio y lo foráneo evita que el sistema inmunitario ataque y
destruya los tejidos corporales. Pero a veces la tolerancia inmunológica se estropea
causando una respuesta autoinmunitaria en la que el sistema inmunitario se vuelve contra
las células, los tejidos y/o los órganos del cuerpo.
Esto puede producirse de dos maneras:

1. En las células puede aparecer un antígeno nuevo, previamente desconocido por el
sistema inmunitario
2. Un nuevo anticuerpo producido contra un antígeno foráneo acaba atacando un antígeno
preexistente en las células del cuerpo.
Por ejemplo, muchas proteínas del ojo nunca están expuestas al sistema inmunitario
cuando se desarrolla la tolerancia inmunológica,y por lo tanto el sistema inmunitario no las
reconoce como propias.
En una herida traumática, los antígenos del ojo pueden quedar expuestos al sistema
inmunitario, y como no son reconocidos como algo propio, se producen anticuerpos contra
las proteínas oculares.
Estos anticuerpos pueden atacar y provocar ceguera incluso en el ojo normal no dañado,
una enfermedad denominada oftalmia simpatética.
En la fiebre reumática, una infección de estreptococos provoca la producción de

anticuerpos que matan las bacterias invasoras, pero estos anticuerpos también atacan las
células de las válvulas del corazón, causando los problemas cardíacos típicos asociados a
la fiebre reumática. Algunas enfermedades autoinmunitarias son sistémicas (afectan a
muchos órganos), mientras que otras son específicas de tejidos u órganos concretos.
Hay un gran número de enfermedades autoinmunitarias que afectan tejidos conjuntivos,

pudiendo formar la base subyacente de muchas formas de artritis .
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Una enfermedad autoinmunitaria con una diana específica es la diabetes dependiente de
insulina o diabetes juvenil.
.
Esta enfermedad empieza durante la infancia y precisa inyecciones diarias de insulina
como terapia. La insulina es una hormona producida por grupos de células (islotes)
situados dentro del páncreas.
La diabetes juvenil se desarrolla cuando el sistema inmunitario ataca y destruye las células
de los islotes que producen insulina. Sin insulina, no hay ningún control sobre el nivel de
azúcar en sangre.
Los síntomas iniciales incluyen sed y altos niveles de azúcar en sangre. Sin tratamiento, la
enfermedad progresa hasta que fallan los riñones, se produce ceguera, enfermedades
cardíacas y la muerte prematura. Más del 50% de los individuos afectados mueren antes
de los 40 años desde el inicio de la enfermedad.
TEMA 10. POTENCIAL PATOGÉNICO DE LAS SECUENCIAS REPETIDAS
ADN GÉNICO VS. ADN EXTRAGÉNICO
El genoma humano se clasifica en:

1) LOS GENES Y SECUENCIAS RELACIONADAS CON GENES (exones, intrones,
regiones no traducidas que contienen elementos reguladores, etc.): constituye el 30
% del genoma humano, del cual sólo un 5% está constituído por ADN codificante
(exones), siendo el resto ADN no-codificante asociado a genes. Por tanto, resulta
que sólo un 1,5-2% del total del genoma humano es ADN codificante.
2) EL ADN QUE ESTÁ ENTRE LOS GENES (ADN EXTRAGÉNICO): no codifica

ninguna proteína ni contiene ningún elemento funcional. Constituye el 70% del
genoma humano. El ADN extragénico está formado, sobre todo, por los
componentes repetitivos del genoma humano.
TIPOS DE MUTACIONES
 Mutaciones simples o puntuales:
 ADN codificante (sinónimas, missense, nonsense, frameshift).

 ADN no-codificante.
 Mutaciones dinámicas en secuencias repetidas (se denominan dinámicas
porque las secuencias repetidos son sitios de inestabilidad genómica y se
caracterizan por experimentar cambios reversibles en su longitud):
 Repeticiones en tándem (minisatélites, microsatélites).

 Repeticiones dispersas (elementos Alu, LINE…).
MUTACIONES PUNTUALES EN REGIONES CODIFICANTES
Cuando las sustituciones puntuales tienen lugar en ADN codificante, sus efectos pueden
ser de varios tipos:
A. SUSTITUCIONES SILENCIOSAS (llamadas sinónimas, sin cambio de sentido):
no cambian ningún aminoácido en la proteína codificada, debido a que la mutación
cambia un codón por otro codón sinónimo. Como son biológicamente neutras, no
están sujetas a selección y por tanto son relativamente frecuentes en ADN
codificante. Habitualmente se producen por cambios en la tercera base de un
triplete, ya que es habitualmente este nucleótido el que varía entre codones
sinónimos.
B. SUSTITUCIONES NO-SINÓNIMAS (el cambio de nucleótidos origina un cambio en

la capacidad codificante del ARNm). Según el cambio introducido, podemos
distinguir:
 Mutaciones con cambio de sentido(missense): cuando el cambio de nucleótidos
provoca un cambio de aminoácidos. Se habla de cambio conservativo cuando
ambos aminoácidos (el original y el nuevo) pertenecen al mismo grupo bioquímico,
o no conservativo cuando pertenecen a grupo distintos. Estos últimos son en
general más graves, puesto que alteran la estructura de la proteína en mayor
grado. También son importantes los cambios que afectan a cisteínas y prolinas,
que son aminoácidos muy importantes en el mantenimiento de la estructura
terciaria de la proteína.
 Mutaciones sin sentido(nonsense): cuando un codón que codifica un aminoácido
se convierte en un codón de parada (UAA, UAG o UGA). Estas mutaciones dan
lugar a en la región C-terminal, además de disminuir la estabilidad del ARNm. En
general son muy graves, por lo que son menos frecuentes que las mutaciones
con cambio de sentido.
C. DELECIONES E INSERCIONES DE UNO O DE UNOS POCOS NUCLEÓTIDOS
PUEDEN INTRODUCIR O ELIMINAR AMINOÁCIDOS SIN CAMBIAR LA PAUTA
DE LECTURA(in frame), siempre que se trate de inserciones o deleciones de tres
nucleótidos (o múltiplos de tres): cuando se insertan o delecionan nucleótidos en
un número que no es múltiplo de tres, se produce un frameshift (desplazamiento
del marco de lectura) con un cambio muy importante en la estructura proteica.
Al igual que las mutaciones sin sentido, las mutaciones con cambio del marco de lectura
provocan alteraciones importantes del producto proteico y, por tanto, están sometidas a
mayor lpresión selectiva, por lo que suelen ser menos frecuentes en ADN codificante que
las mutaciones sinónimas. Además, los cambios del marco de lectura suelen introducir
codones de parada prematuros, por lo que habitualmente se producen también proteínas
truncadas que ven muy comprometida su funcionalidad.
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MUTACIONES PUNTUALES EN REGIONES NO CODIFICANTES
Las mutaciones puntuales que tienen lugar en ADN no codificante intragénico (es decir,
en intrones y regiones no traducidas) son silenciosas, excepto cuando afectan a las
secuencias consenso de splicing de los extremos 5' y 3' de los intrones. En este caso,
podemos encontrar:
 Mutaciones que destruyen una de las secuencias de consenso. Habitualmente se

lee todo el intrón, que queda así incluido en el ARNm. Esto hace que se añadan
aminoácidos a la proteína, aunque también es posible que se introduzca un
cambio en el marco de lectura y se altere toda la secuencia de aminoácidos a
partir de ese punto.
 En ocasiones, las mutaciones que destruyen una de las secuencias consenso de

splicing hacen que se "salte" el exón adyacente (skipping), dando lugar a una
proteína que ha perdido un cierto número de aminoácidos, aunque también es
posible que produzca un cambio en el marco de lectura.
EL ADN REPETITIVO
Hasta un 50% del Genoma Humano está constituido por ADN repetitivo.
Podemos encontrar ADN repetitivo tanto en el ADN codificante como en el ADN no-
codificante, pero la mayor parte se encuentra en el ADN no-codificante.
Un ejemplo de ADN repetitivo codificante es el correspondiente al ADN ribosomal, que se
concentra en los brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21 y 22) y
está formado por tres genes que dan lugar a los tres ARN ribosomales de 5,8S, de 18S y
de 28S. Los tres genes están juntos formando un bloque que se encuentra repetido unas
50 veces.
El ADN repetitivo se trata de una secuencia de ADN que se repite en el genoma cientos o
miles de veces. Estas repeticiones pueden encontrarse en tándem (es decir, seguidas
una detrás de otra) o dispersas.
EL ADN REPETITIVO EN TANDEM
El ADN repetido en tandem se divide en varios grupos según el tamaño total que origina
la repetición:
 El ADN SATÉLITE está formado por la repetición de una secuencia de ADN miles
de veces en tandem. Esto da lugar a regiones repetidas con tamaños que van
desde 100 kb hasta varias megabases. Un tipo de ADN satélite muy importante es
el ADN alfoide oSatélite alfa, que forma parte del ADN de los centrómeros de los
cromosomas humanos.
 El ADN MINISATÉLITE está formado por secuencias de 6 - 25 nucleótidos que se

repiten en tándem hasta dar un tamaño total entre 100 nucleótidos y 20 kb. Un
ejemplo de ADN Minisatélite es la repetición que forma los telómeros de los
cromosomas humanos.
 El ADN MICROSATÉLITE está formado por secuencias de 2, 3 o 4 nucleótidos que

se repiten hasta dar bloques con un tamaño total habitualmente no superior a 150
nucleótidos. Hay repeticiones de este tipo por todo el genoma humano, y muchas
de ellas son muy útiles como marcadores genéticos porque el número de
repeticiones varía entre individuos.
Ejemplos de ADN microsatélite son los dinucleótidos (CA)o las repeticiones
de trinucleótidos (CAG).
.
EL ADN REPETITIVO DISPERSO
El ADN repetido disperso está formado por secuencias que se repiten miles de veces en
el genoma humano, pero. no en tándem sino de manera dispersa. Este tipo de
repeticiones constituyen un 45% de todo el genoma humano, y se clasifican en función del
tamaño de la unidad repetida:
- Los SINE (Short Interspersed Nuclear Elements, elementos nucleares dispersos
cortos):m suponen un 13% del genoma humano. Son secuencias cortas repetidas
miles de veces en el genoma humano de forma dispersa.
El principal SINE es la familia de elementos Alu, que es específica de primates y

constituye un 10% de nuestro genoma. Un elemento Alu está formado por una
secuencia de 250-280 nucleótidos, con unas 1.500.000 copias por genoma y una
repetición cada 4 kb como promedio. Es un elemento relativamente rico en
guaninas+ citosinas. Se localiza predominantemente en la bandas R de los
cromosomas humanos. se transcribe por la ARN polimerasa III a partir de un
promotor interno, pero no codifica ninguna proteína. Actúa como un
retrotransposón, ya que puede copiarse e insertarse en otras regiones del genoma.
- Los LINE (Long Interspersed Nuclear Elements, o elementos nucleares dispersos
largos): constituyen un 20% del genoma humano. Son secuencias con un tamaño de
varias kilobases, agrupados en distintas familias. El principal LINE es el llamado
LINE-1 o L1.
Estos elementos, al contrario que los SINE, no son ricos en guaninas+ citosinas y
se localizan predominantemente en las bandas G de los cromosomas. Los
elementos LINE son retrotransposones, puesto que pueden copiarse a sí mismos a
través de un intermediario ARN y transponerse a otras localizaciones genómicas. La
secuencia propia de los L1 tiene la propiedad de inhibir la transcripción: un
80% de los genes humanos tienen L1 en sus intrones, y la densidad en L1
correlaciona negativamente con los niveles de expresión de estos genes.
- Los HERV (retrovirus endógenos humanos): representan copias de los retrovirus

humanos que se han ido integrando en el genoma humano en el curso de la
evolución y con frecuencia son el origen de proto-oncogenes celulares.
Habitualmente representan copias truncadas del genoma de estos virus, y como
habitualmente conservan alguna de las repeticiones terminales largas de estos
genomas, se denominan también repeticiones tipo LTR(Long Terminal Repeat).
- Transposones ADN: suponen un 3% del total del genoma. Estos elementos

contienen el gen (habitualmente truncado) de la transposasa.
Los retroelementos dispersos tienen la capacidad de movilidad. Tanto los LINE como los
Alu que estén completos pueden, en teoría, copiarse e insertarse en otra posición del
genoma a través de un intermediario ARNm.
El potencial patogénico de estos elementos viene dado por la propia capacidad de

insertarse aleatoriamente en el genoma (e interrumpir genes), por la desregulación de la
expresión de genes cercanos (por los elementos promotores de los LINE y SINE), pero
sobre todo por recombinación ilegítima entre copias de Alu o L1 que están en
localizaciones cromosómicas distintas, dando lugar a duplicaciones o deleciones.
MUTACIONES EN SECUENCIAS REPETIDAS EN TÁNDEM
Un tipo de mutación que afecta con frecuencia a las repeticiones cortas en tándem de tipo
microsatélite es la expansión o contracción de la repetición.
Este fenómeno se produce habitualmente por un mecanismo llamado "desemparejamiento

por deslizamiento de cadenas" (slipped-strand mispairing).
Los desemparejamientos entre bases normales pueden originarse por los errores de la
ADN polimerasa durante la replicación del ADN .
El deslizamiento de la cadena nueva sobre la cadena molde durante la replicación también

puede producir (IDLs= bucles de inserción/deleción) si se da un deslizamiento hacia atrás
o hacia delante de la cadena que está siendo sintetizada sobre la cadena molde.
➢ Expansión de tripletes:
MUTACIONES EN SECUENCIAS REPETIDAS
 Si la expansión o contracción tiene lugar en la región codificante de un gen que

contiene repeticiones en tandem cortas, el resultado será la aparición de
inserciones o deleciones de aminoácidos (si se insertan o delecionan 3
nucleótidos) o cambios en el marco de lectura (si se insertan o delecionan
repeticiones de 1, 2, 4 o 5 nucleótidos).
 La secuencia nativa del gen CFTR (mutado en una enfermedad llamada "Fibrosis
Quística del páncreas"), que contiene una repetición en tandem del nucleótido
Timina (hay 5 Timinas seguidas en los codones 142 y 143). La deleción de una T
provocará un cambio del marco de lectura.
 La deleción de un trinucleótido TTG en la región codificante del Factor IX de la

coagulación: la secuencia nativa contiene dos repeticiones TTG en tandem, de
modo que la deleción de una de ellas provoca la deleción de un aminoácido sin
alterar el marco de lectura.
ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES
Los microsatélites de tripletes pueden sufrir expansiones mayores, dando lugar a un

grupo de enfermedades conocidas como "enfermedades por expansión de tripletes".
Se caracterizan por el fenómeno clínico de “anticipación genética” o paradoja de

Sherman: la aparición de la enfermedad a una edad cada vez más temprana y de forma
más severa en sucesivas generaciones de una misma familia.
El fenómeno de anticipación se debe a la presencia de secuencias trinucleotídicas

inestables, que aumentan de tamaño en cada generación.
Las enfermedades por expansión de trinucleótidos pueden agruparse en dos grandes

categorías:
1. Enfermedades debidas a expansiones mayores (desde 50 hasta miles de
repeticiones) de trinucleótidos situados en regiones no codificantes.
2. NEnfermedades debidas a expansiones cortas (40 a 70 repeticiones) de un

trinucleótido CAG localizado en la región codificante de un gen
ENFERMEDADE
ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES EN REGIONES CODIFICANTES
Las enfermedades producidas por expansiones cortas en regiones codificantes tienen

como resultado la expansión de un tracto de poliglutaminas en la proteína codificada por el
gen respectivo, y constituyen un grupo de enfermedades neurodegenerativas.
El modo de expansión, en general, es gradual.
La inestabilidad va aumentando con el tamaño de la expansión: por debajo de las 40

repeticiones, la frecuencia de expansiones es baja, pero al llegar a un rango de 40 a 100
repeticiones, la inestabilidad ya es prácticamente del 100%.
Además, se observan diferencias si la transmisión es materna (las repeticiones de la
descendencia se distribuyen normalmente alrededor de la media materna) o paterna
(produce repeticiones con una media más alta que la paterna, con tendencia a aumentar
en función de la edad paterna).
El mecanismo patogénico en estas enfermedades se ha atribuido a la expansión de un

tracto de glutaminas en las proteínas implicadas, lo que llevaría al mal plegamiento y/o
formación de agregados proteicos que alteran la función neuronal.
En general, se piensa que la expansión produce una ganancia de función, ya que

mutaciones y deleciones que anulan la función de esos mismos genes no dan lugar a la
misma enfermedad que la expansión del trinucleótido.
Por ejemplo, la expansión de un trinucleótido CAG en el gen del receptor de andrógenos

da lugar a la Atrofia Muscular Espino-Bulbar (SBMA, Enfermedad de Kennedy), mientras
que las mutaciones de ese mismo gen provocan el Síndrome de feminización testicular.
Por otro lado, la longitud de la expansiones correlaciona con la gravedad de la

sintomatología, lo que hace pensar que estas enfermedades se deben a una ganancia de
función con un efecto tóxico que aumenta con el número de glutaminas que lleva la
proteína, probablemente a partir de un umbral de 35-40 residuos.
NEUROPATÍAS POR EXPANSIÓN DE CAG

También se ha demostrado que, para provocar degeneración neuronal, las proteínas
mutantes deben entrar en el núcleo, ya que cuando se envían al citoplasma no se
observa efecto patogénico alguno.
Esto sugiere que pueden interaccionar con factores de transcripción ricos en glutamina y
alterar la transcripción de genes necesarios para la supervivencia neuronal.
Dado que las proteínas con tractos de poli-glutaminas pueden unirse entre sí por
interacciones proteína-proteína, otros factores de transcripción con poli-glutaminas
también podrían quedar secuestrados en estas enfermedades.
En el caso concreto de la huntingtina (la proteína codificada por el gen mutado en la
Enfermedad de Hutington) se ha demostrado, por ejemplo, que la presencia de huntingtina
con expansión de glutaminas impide la expresión del gen que codifica el receptor D2 de la
dopamina, mediante un mecanismo como el descrito.
ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES EN REGIONES NO

CODIFICANTES
Incluye enfermedades más heterogéneas, aunque también se caracterizan por afectar al
sistema nervioso.
La inestabilidad propia del rango de 40-100 repeticiones ("premutación") no causa la
enfermedad, sino que favorece la aparición de una expansión explosiva, llegando de
golpe hasta varios miles de repeticiones ("mutación completa"), que ya causa la
enfermedad.
Esta "explosividad" no se produce cuando la repetición está interrumpida por un
triplete distinto; por ejemplo, algunos alelos del gen FRAXA tienen repeticiones del
trinucleótido CGG que están interrumpidas por el trinucleótido AGG cada 10 repeticiones
CGG, y esos alelos no sufren expansión.
En estas enfermedades, el efecto patogénico esresultado de la pérdida de función de la

proteína o de la alteración en la función del ARNm, ya que las expansiones están en
regiones no codificantes.
En este grupo destacan:
 SÍNDROME DEL X FRÁGIL: es la causa más frecuente de retraso mental ligado

al cromosoma X (un 40% de los casos). Fue el primer ejemplo de una enfermedad
originada por la expansión de una repetición de trinucleótidos.
Las mutaciones de la región codificante también provocan la enfermedad cuando
implican disminución de la proteína FMRP, lo que sugiere que la expansión del
trinucleótido provoca una pérdida de función. La proteína posee dominios de
unión al ARN y dominios de unión a otras proteínas, y se ha comprobado que se
une a su propio mensajero, a un 4% de todos los ARNm de cerebro fetal, y
también a la subunidad mayor de los ribosomas. Podría por tanto entrar en el
núcleo, capturar mensajeros y exportarlos al citoplasma como parte de la
maquinaria traduccional, específicamente aquellos mensajeros que son cruciales
para el desarrollo de las dendritas y para la función sináptica en las neuronas.
 La DISTROFIA MIOTÓNICA se hereda de forma autosómica dominante, y

presenta un fenotipo complejo (miotonía muscular, cataratas y arritmias
cardíacas).
Se puede producir por alteraciones en 2 loci, DMPK y SIX5.
La forma más frecuente es la DM1, debida a la expansión del trinucleótido CTG

en la región no traducida-3’ del gen DMPK, que codifica una quinasa, e inhibe la
expresión de un gen vecino llamado SIX5.
Se ha visto que los ratones knock-out para el gen DMPK tienen una arritmia similar
a la que se ve en los pacientes con distrofia miotónica, mientras que los ratones
knock-out para SIX5 sufren unas cataratas que recuerdan a las de los enfermos.
La miotonia se produce por la presencia de ARN con largas expansiones de

repeticiones CUG. La hipótesis es que la expansión da lugar a un ARN que es
capaz de unirse a varias proteínas de unión a ARN que regulan el fenómeno de
splicing, alterando su función. Como resultado, se altera el splicing correcto de
otros ARNm, y de hecho se han identificado más de 10 genes cuyo splicing y
función está alterada en esta enfermedad.
 La ATAXIA DE FRIEDREICH: enfermedad autosómica recesiva que no muestra el

fenómeno clínico de anticipación, pero también es un ejemplo de pérdida de
función debida a la expansión, ya que los sujetos enfermos deben ser homocigotos
(tener ambos alelos con la expansión) o heterocigotos compuestos (un alelo
con expansión y el otro alelo con una mutación puntual).
El trinucleótido GAA que sufre la expansión está localizado en una secuencia Alu
del primer intrón del gen FRDA, que codifica una proteína llamada frataxina. Los
alelos normales están interrumpidos por la secuencia (GAGGAA)5-9 y no tienen
más de 32 repeticiones GAA.
La expansión impide la transcripción del gen, al formar un intrón muy largo con
estructuras de triple hélice en el ADN genómico.
Los niveles bajos de frataxina alteran la función mitocondrial, ya que esta proteína
es importante en la homeostasis del hierro en la mitocondria, y dan lugar a una
disminución en la producción de energía y a la formación de especies reactivas de
oxígeno.
 EPILEPSIA MIOCLÓNICA PROGRESIVA: descrita recientemente de herencia

autosómica recesiva, debida a la expansión de una secuencia de 12 nucleótidos
(CCCCGCCCCGCG).
Este es el primer ejemplo de enfermedad por expansión de un minisatélite,

que se encuentra en la región promotora del gen CSTB (cistatina B, un inhibidor de
proteasas).
Los alelos normalestienen hasta 3 repeticiones, mientras que sujetos con

"premutación" tienen 12 a 17 repeticiones y los enfermostienen entre 30 y 75
copias (en total, un tamaño de 360-900 nucleótidos).
Un 14% de los individuos con esta enfermedad tienen mutaciones en la región

codificante del gen, por lo que el mecanismo patogénico parece ser por pérdida de
función.
De hecho, la presencia de la expansión conduce a disminución de los niveles de

ARNm, probablemente debido a la desorganización del promotor del gen CSTB.
MUTACIONES EN SECUENCIAS REPETIDAS DISPERSAS

Las repeticiones dispersas del genoma humano suelen dar lugar a reordenamientos
cromosómicos por un mecanismo denominado "sobrecruzamiento desigual" (UnEqual
Cross-over, UEC).
El sobrecruzamiento desigual consiste en la recombinación entre secuencias

homólogas, pero no- alélicas (es decir, que tienen homología en su secuencia, pero están
en localizaciones genómicas diferentes).
Este es el caso de los genes parálogos (miembros de una familia génica, con alto grado
de homología entre ellos) o de las repeticiones dispersas tipo SINE o LINE.
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SITUACIONES MÁS SUSCEPTIBLES A UN ENTRECRUZAMIENTO DESIGUAL
Miembros de “familias” multigénicas cuyos genes comparten una homología significativa

entre sí (p. ej. grupo de genes de alfaglobina; grupo de genes de pigmentos visuales rojos
y verdes).
Cuando un gen y un pseudogen están dispuestos en tándem en un cromosoma (p. ej.

CYP21 y su pseudogen CYP21P; SMN1y SMN2).
Cuando hay secuencias similares a lo largo de la misma cadena de ADN que predisponen
a inversiones o deleciones (por ejemplo, el gen F8; síndromes de genes contiguos, tales
como deleción en 22q11.2).
Cuando hay secuencias no codificadoras homólogas (p. ej. familia Alu de secuencias
repetidas de ADN dispersas en todo el genoma).
* Pseudogen: copia de un gen que carece normalmente de intrones y de otras secuencias

de ADN esenciales para su función. Los pseudogenes, aunque son genéticamente
similares al gen funcional original, no se expresan y frecuentemente contienen numerosas
mutaciones.
 Consisten en secuencias de ADN muy similares a los genes conocidos, pero no
son funcionales.
 Se encuentran dispersos en el genoma.
 Se cree que son subproductos de la evolución, que representan genes
rudimentarios que una vez fueron funcionales.
 Se supone que han perdido su función original por la introducción de mutaciones
en las secuencias codificadoras o reguladoras.
Un ejemplo que ilustra los efectos del sobrecruzamiento desigual es el mecanismo que
origina varones con cariotipo XX o mujeres XY (con disgenesia gonadal y disfunción
ovárica).
Hasta un 30% de los casos de estas patologías son debidos a un sobrecruzamiento

desigual entre los genes PRKX y PRKY, genes homólogos que están cerca de la Región
Pseudoautosómica de los cromosomas sexuales X e Y, respectivamente.
Como resultado, el gen SRY acompaña al fragmento telomérico del cromosoma Y que se
mueve al cromosoma X, dando como resultado un cromosoma X que contiene SRY y un
cromosoma Y sin SRY.
Los fenómenos de recombinación desigual son causa de duplicaciones o deleciones

cuando tienen lugar entre repeticiones no alélicas de gran tamaño con un alto grado de
homología, como son las duplicaciones segmentarias del genoma humano (segmentos
cromosómicos con >90% de identidad de secuencia)
Habitualmente, esto sucede entre secuencias que pertenecen a cromosomas distintos,

pero también puede tener lugar entre cromátidas hermanas.
En este caso se produce el llamado "intercambio desigual entre cromátidas

hermanas"
(UnEqual Sister Chromatid Exchange, UESCE), que da lugar a alteraciones en ambas
cromátidas de un mismo cromosoma: habitualmente se produce una duplicación en una
cromátida y una deleción en la otra.
Otro posible efecto de la recombinación desigual entre secuencias homólogas es la
conversión génica entre ellas.
Durante los procesos de recombinación homóloga se forma un heterodúplex que puede

dar lugar a un proceso de conversión génica, de modo que una de las secuencias se
copia a la otra.
Habitualmente, la conversión génica tiene lugar entre alelos de un mismo gen; sin
embargo, la recombinación desigual entre dos secuencias no alélicas (un gen y un
pseudogen no funcional, por ejemplo) puede provocar la conversión de la secuencia del
gen en la secuencia del pseudogen, lo que equivaldría a anular la función del gen.
Un ejemplo clásico de este mecanismo es la enfermedad llamada "Hiperplasia
Suprarrenal
Congénita" (déficit del enzima 21-hidroxilasa). Alrededor del 75% de los casos de esta
enfermedad están provocados por un fenómeno de conversión génica entre el gen
CYP21B (que
codifica el enzima) y el pseudogen CYP21A (que no es funcional).
De modo general, hasta ahora hemos considerado que los elementos repetidos que se
recombinan están en la misma orientación. Pero puede suceder que estén invertidos (en
orientaciones contrarias uno respecto del otro). En este caso, la recombinación entre
elementos
repetidos dará lugar a la inversión de la región que queda entre las repeticiones.
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DESÓRDENES GENÓMICOS
En conjunto, los procesos de recombinación desigual dan lugara un grupo de

enfermedades humanas que se conocen con el nombre de desórdenes genómicos.
Los desórdenes genómicos pueden ser debidos a:
 Delecciones.
 Duplicaciones
 Inversiones: cuando la recombinación desigual se produce entre repeticiones
invertidas que están en la misma cromátida, a menudo se originan inversiones
cromosómicas.
Este fenómeno es especialmente frecuente como causa de Hemofilia A (sólo saber

ejemplo, no procedimiento), una coagulopatía debida al déficit de Factor VIII de la
coagulación. El gen que codifica el Factor VIII tiene un elemento llamado int22h que está
repetido dos veces antes del exón 1 y otra vez (en la orientación contraria) en el intrón 22
(entre los exones 22 y 23). Un sobrecruzamiento desigual entre uno de los elementos que
están antes del exón 1 con el elemento del intrón 22 dará lugar a una inversión de toda la
región comprendida entre ambas repeticiones, rompiendo totalmente la capacidad
codificante del gen. Este mecanismo es responsable de un 45% de los casos de Hemofilia
A en humanos.
TEMA 11. MARCADORES GENÉTICOS
- PROYECTO DE GENOMA HUMANO.

El proyecto Genoma Humano comenzó en EEUU en 1990, con el objetivo de conseguir la secuencia completa
del genoma humano en 2005.
Primero se planteó un plan para desarrollar las herramientas que permitiesen lograr este objetivo.
Estas herramientas eran:
- La construcción de mapas genéticos (de ligamiento)

- La construcción de mapas físicos (de clones).
- El desarrollo de la tecnología para realizar secuenciación a gran escala.
- MAPAS GENÉTICOS
.
El establecimiento de mapas genéticos, también llamados mapas de ligamiento o meióticos, se basa en el

hecho de que, durante la meiosis, los loci que se encuentran en diferentes cromosomas se separan al azar en
los gametos, mientras que los que se encuentran en un mismo cromosoma tienden a co-segregar, a no ser que
se produzca un sobrecruzamiento que rompa esa asociación de tipo “parental”.
La probabilidad de que dos genes sean separados por un sobrecruzamiento dependerá de la distancia que haya
entre ellos.
En el caso de dos loci no ligados, la frecuencia de gametos esperada será 50% tipo parental y 50% tipo no
parental (recombinante), mientras que en aquellos loci que estén ligados la frecuencia de gametos tipo
parentales será siempre mayor al 50%.
Tipos de segregación:
1. Segregación independiente de alelos en el caso de loci no ligados. Los cuatro gametos tienen
frecuencias similares.
2. Segregación no independiente de alelos pertenecientes a loci ligados. Como consecuencia del

ligamiento, el porcentaje de gametos del tipo parental es mayor del 50%.
3. Efecto de la presencia de múltiples entrecruzamiento en la detección de

cromosomas recombinantes. Aunque este tipo de eventos es muy infrecuente,
cuando el número de recombinaciones múltiples es par, la recombinación no se
detecta.
Los mapas genéticos describen la organización cromosómica de caracteres (un rasgo
fenotípico, una enfermedad) o de marcadores genéticos, mediante estudios de ligamiento
genético.
Los marcadores de ADN tienen que estar distribuidos por todo el genoma, ser fáciles de
estudiar en un número alto de individuos y tener una posición cromosómica conocida, de
manera que permitan realizar estudios de ligamiento genético en familias que padecen una
determinada enfermedad genética para determinarsi esa enfermedad está en ligamiento
con alguno de estos marcadores, lo que facilitaría la identificación del gen responsable.
Para desarrollar este tipo de mapas es esencial que haya alelos diferentes en dos o más
loci, para poder estudiar el patrón de segregación en la descendencia.
Es por esta razón que los mapas de ligamiento dependen de la disponibilidad de

polimorfismos (la existencia de 2 ó más alelos en un locus dado).
La unidad de mapeo es el centiMorgan (cM), que corresponde al 1% de probabilidad de

producir un gameto recombinante en la meiosis.
1 cM en el genoma humano corresponde a 1000 kb. Estos datos deben considerarse

estrictamente como promedios porque no hay una correlación absoluta entre escalas en
cM y kb.
Por ello, dos genes pueden aparecer completamente ligados en un mapa de alta
resolución y resultar estar muy distantes en términos moleculares mientras que,
contrariamente, dos genes pueden parecer relativamente alejados uno del otro si existe
un “hot spot” de recombinación en la región intergénica.
También hay que considerar que existe un fenómeno conocido como interferencia de
entrecruzamientos que impide la formación de quiasmas cercanos en un mismo
cromosoma (la localización de los quiasmas en las cromátides no es al azar).
- FRACCIÓN DE RECOMBINACIÓN Y DISTANCIA GENÉTICA
Según las leyes de la herencia mendeliana dos loci que están en cromosomas distintos
segregarán de manera independiente, es decir, los dos alelos de cada locusse distribuirán
en los gametos de modo aleatorio.
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En cambio, cuando los dos loci están en el mismo cromosoma (se dice entonces que son
sinténicos), cabe pensar que siempre se heredará la misma combinación de alelosy un
miembro de la descendencia que herede un alelo concreto de uno de los loci también
heredará el alelo del otro locus que estaba en el mismo cromosoma parental.
Por el contrario, si se produce una recombinación (con sobrecruzamiento) en algún punto

intermedio entre ambos loci durante la meiosis, los gametos llevarán combinaciones
alélicas que no estaban presentes en ninguno de los progenitores, es decir, se formen
gametos recombinantes.
Si nunca se detecta recombinación entre loci localizados en el mismo cromosoma, se

considera que están ligados.
La probabilidad de que haya una recombinación entre dosloci depende de la distancia

física que los separa, y por tanto la frecuencia con que aparecen recombinantes puede
utilizarse para deducir la distancia que separa dos genes que están en el mismo
cromosoma.
Cuando dos loci están suficientemente alejados (aunque estén en el mismo cromosoma)
existe una probabilidad tan alta de que haya un sobrecruzamiento entre ellos que
segregarán de manera similar a una segregación independiente, produciendo gametos
recombinantes en la mitad de la descendencia (50% de gametos recombinantes y 50% de
gametos no-recombinantes).
El sobrecruzamiento tiene lugar entre dos cromátides, cada una pertenecientea un

cromosoma homólogo; las otras dos cromátides no se recombinan, de ahí que un
sobrecruzamiento da lugar a cuatro gametos de los cuales dos son recombinantes y los
otros dos son idénticos a los cromosomas originales.
Sin embargo, a medida que dos loci sinténicos se sitúan más cerca uno del otro, la
probabilidad de que haya un sobrecruzamiento entre ellos es cada vez menor, y por tanto
la probabilidad de formación de gametos recombinantes también va decreciendo.
Puede llegarse a un punto en que los loci estén tan juntos que nunca se dé un
sobrecruzamiento entre ellos, de modo que no se originarán gametos recombinantes y no
se encontrarán individuos recombinantes en la descendencia.
Para realizar mapas de ligamiento entre marcadores, es necesario genotipar cada uno de
los marcadores en todos los miembros de una ó varias familias.
Al analizar los genotipos de cada individuo y la segregación de los diferentes alelos, se

pueden identificar los individuos recombinantes, aquellos cuyo genotipo sólo puede
explicarse por una recombinación en uno de sus progenitores.
La cantidad de individuos recombinantes en la descendencia nos permite calcular la

fracción de recombinación (representada por la letra griegaӨ), que se define como el
número de individuos recombinantes dividido por el número total de individuos en la
descendencia.
El análisis de ligamiento nos permitirá calcular la distancia entre el marcador y el gen

responsable de una enfermedad.
La fracción de recombinación nos permite estimar la distancia genética entre dos loci,
distancia que se mide en centimorgans (cM): cuando entre dos loci se detecta una fracción
de recombinación Ө = 0,01 (1% de individuos recombinantes), se dice que ambos loci
están a una distancia genética de 1 cM, que equivale aproximadamente a 1 Mb
(megabase) de distancia física.
La fracción de recombinación nunca podrá ser mayor a 0,5 (50%), ya que éste es
precisamente el porcentaje de individuos recombinantes que se producen en ausencia de
ligamiento o en el caso de que ambos loci estén situados en cromosomas distintos.
- INFORMATIVIDAD DE LOS MARCADORES

Lo posibilidad de perder informatividad subraya la importancia de usar marcadores para
los que todos los árboles analizados sean informativos, lo cual dependerá directamente de
la informatividad de los marcadores utilizados.
La informatividad de un marcador refleja la probabilidad de encontrar individuos

heterocigotos para ese marcador en la población general, y es función del número de
alelos posibles para el marcador y de las frecuencias relativas de cada alelo en la
población.
Teniendo en cuenta las características de cada tipo de marcador, es posible calcular dos
parámetros que definen la informatividad de un marcador genético:
1. El índice de heterocigosidad: el porcentaje de individuos de la población general

que son heterocigotos para ese marcador.
2. El PIC (contenido de información de un polimorfismo, Polymorphism Information

Content): la probabilidad de que una familia no sea informativa debido a que
ambos padres son heterocigotos idénticos (en cuyo caso, la mitad de la
descendencia será informativa (homocigotos) y la mitad será no-informativa (los
heterocigotos).
- MARCADORES GENÉTICOS DE ADN
La cuantificación de la frecuencia de recombinación se hace estudiando la segregación de

dos secuencias de ADN en los individuos de una familia, e identificando aquellos
individuos cuyo genotipo sólo pueda explicarse por una recombinación en la meiosis de
uno de los progenitores.
Las secuencias que se utilizan en estudios de ligamiento se denominan marcadores

genéticos, que son secuencias de ADN específica cuya localización exacta ha sido
identificada en su correspondiente cromosoma y cuya herencia puede ser rastreada.
La secuencia de ADN que forma un marcador genético puede ser un gen completo o sólo
una secuencia sin función conocida o no codificante
Estas secuencias de ADN se encuentran en distintas formas (distintos alelos) en la

población general, ya que para detectar si ha habido recombinación debemos ser capaces
de distinguir los distintos alelos. Por tanto, los marcadores utilizados en estudios de
ligamiento son polimorfismos genéticos, es decir, secuencias que se encuentran en la
población en varias formas posibles.
Diferentes individuos de la población pueden tener, por tanto, distintos genotipos (distintas
combinaciones de alelos) para un marcador concreto.
Las características de un marcador genético ideal son:

- Elevada capacidad de detectar polimorfismo
- Hereditarios
- Capacidad para acceder a todas las regiones de genoma
- Independencia del estado de desarrollo del individuo
- Independencia del estado físico del individuo
- Independencia de las condiciones ambientales
- Facilidad de obtención
- Métodos de detección económicos
- Posibilidad de obtención en cualquier célula del organismo que contenga núcleo
- MARCADORES DE MAPAS GENÉTICOS:
RFLP
Los tipos de marcadores más utilizados en estudios de ligamiento son:
- Polimorfismos de Longitud de Fragmentos de Restricción (RFLP, Restriction Fragment Length Polymorphism).

Un RFLP es un polimorfismo originado por un cambio de un nucleótido que crea o destruye una diana de
restricción, de manera que encontraremos alelos con esa diana y alelos sin ella. Por tanto, un RFLP es por
definición un marcador bialélico (sólo hay dos alelos posibles). La presencia o ausencia de esa diana hace que
los fragmentos originados por la digestión del ADN con esa enzima de restricción sean de distinto tamaño.
En general, un polimorfismo tipo RFLP puede detectarse de dos modos:
- Digerir directamente el ADN genómico, separar los fragmentos en un gel, hacer un Southern blot e
hibridarlo con una sonda específica para detectar cada uno de los fragmentos polimórficos.
- Amplificar la región del polimorfismo mediante PCRy digerir directamente el producto de PCR para
separar los fragmentos en un gel.
VNTR
Los marcadores tipo número Variable de Repeticiones en Tándem (VNTR, Variable Number of Tandem
Repeats) son polimorfismos originados por pequeñas secuencias de ADN que están repetidos en tándem,
flanqueadas por los sitios de restricción de las enzimas.
El número de repeticiones es diferente en los distintos individuos de la población, por lo que en principio pueden
existir más de dos alelos distintos para cada marcador (aunque cada individuo sólo lleve dos alelos, en la
población general pueden existir más).
Los marcadores en los que la secuencia repetida es corta (2 a 4 nucleótidos) se

denominan también microsatélites ó STR (“Short Tandem Repeats"), pueden detectarse
mediante PCR y están homogéneamente distribuidos por todo el genoma.
Los marcadores en los que la secuencia repetida es más larga (decenasa cientos de
nucleótidos) se denominan minisatélites. Son más abundantes hacia las regiones
teloméricas de los cromosomas, y debido a su tamaño en principio deben detectarse
mediante Southern blot e hibridación.
Estos marcadores tienen una gran cantidad de alelos diferenciados por el número de
repeticiones que posee cada uno.
Esta característica se refleja en el alto porcentaje de heterocigosis (generalmente mayor al
80%) alcanzado para estos loci, lo que los convierte en marcadores altamente
informativos en estudios de análisis de ligamiento y pruebas de identificación.
SNP:
Los SNP son polimorfismos de un solo nucleótido (“Single Nucleotide Polymorphisms”) en
los que el simple cambio de un nucleótido en una secuencia genómica da lugar a distintos
alelos.
Lógicamente, para cada posición sólo puede haber cuatro alelos como máximo (A, C, G ó
T), aunque lo habitual es que un SNP tenga dos alelos en la población general.
Se estima que, como promedio, hay al menos un SNP cada 500-1.000 pares de bases, de
los cuales un porcentaje importante son polimorfismos codificantes (es decir, cambian un
aminoácido en la proteína codificada por el gen)y constituyen la principal fuente de
variabilidad genética inter-individual, puesto que dos individuos cualesquiera tienen
alrededor de un 0,1% de sus nucleótidos distintos.
La gran ventaja de los SNP sobre los demás tipos de marcadores, además de ser tan
abundantes y estar muy uniformemente distribuidos por todo el genoma humano, es la
posibilidad de analizarlos mediante métodos automatizables a gran escala, como los
microarrays, de manera que se pueden determinar cientos ó miles de SNPs a la vez en un
mismo experimento.
- MAPAS FÍSICOS
Los mapas físicos, en cambio,reconstruyen la estructura de un segmento deADN,
determinando los tipos y orden relativo de las distintas secuencias que lo componen, sus
tamaños, y las distancias entre ellas.
El mapa físico de mayor resolución posible es la secuencia completa de ese segmento

(resolución de 1 nucleótido), pero también es posible realizar mapas de menor resolución,
como los mapas de restricción, que muestra la localización relativa de dianas de restricción
a lo largo de un segmento de DNA.
El tipo de marcador utilizado en la creación de mapas físicos se denominó STS

(Sequence-Tagged Site= Sitio Etiquetado por su Secuencia). Un STS es un pequeño
fragmento de ADN (unos pocos cientos de pares de bases) de secuencia y localización
genómica conocidas, fácilmente amplificable mediante PCR.
- LOCALIZACIÓN DE RASGOS CUANTITATIVOS (QLT)
La asunción de que las enfermedades genéticas están causadas porun gen (o unos pocos
genes), fue uno de los incentivos que promovieron el proyecto Genoma Humano.
Cuando se hizo el anuncio oficial de que se había completado el primer borrador del
genoma humano, en el año 2000, los científicos tenían la esperanza de poder descubrir los
genes causantes de la gran mayoría de las enfermedades.
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Sin embargo, muchas de las enfermedades con base genética no son debidasa una
mutación en un gen concreto, sino que están causadas por la combinación de muchas
mutaciones en un gran número de genes que forman parte de redes reguladoras
complejas.
Aún así,se han descubierto un gran número de mutaciones causantes de enfermedades

usando los estudios de asociación congenes candidatos(GWAS, Genome-Wide
Association Studies). En el caso de patologías multifactoriales, los estudios GWAS
normalmente se centran en la asociación entre SNPs y los rasgos más importantes de
dichas patologías.
Si un tipo de la variante (un alelo) es más frecuente en las personas con la enfermedad, se
dice que el SNP está asociado con la enfermedad.
El SNP asociado se considera entonces como marcador de QTL para una región del
genoma humano que influye en el riesgo de la enfermedad.
Para encontrar y cartografiar los QTL, los investigadores buscan la asociación entre
secuencias de DNA particulares del genoma y fenotipos que caen dentro de un cierto
rango del fenotipo cuantitativo.
Los investigadores miden la expresión del carácter en cada individuo de la población

cartografiada e identifican distintos genotipos utilizando marcadores de DNA (RFLP,
microsatélites o SNPs).
Entonces se utilizan análisis estadísticos para examinar las correlaciones entre los
marcadores y la variación fenotípica del carácter.
Si un marcador de DNA no está ligado a un QTL, entonces la media fenotípica del carácter
no variará entre individuos con genotipos diferentes en dicho locus marcador.
Sin embargo, si un marcador de DNA está ligado a un QTL, entonces los genotipos que
difieren en dicho locus marcador también diferirán en la expresión del carácter.
Cuando esto ocurre, se dice que el locus marcador y el QTL cosegregan. Una
cosegregación consistente establece la presencia de un QTL junto o cerca del marcador
de DNA a lo largo del cromosoma: El marcador y el QTL están ligados.
Cuando se han localizado numerosos QTL para un carácter dado, se puede construir un
mapa genético con la posición de los genes implicados en cromosomas distintos.
TEMA 12 GENÉTICA FORENSE
La genética forense es la parte de la genética destinada a la identificación de los individuos en base al análisis
del ADN
El análisis de ADN es un conjunto de técnicas utilizadas para detectar regiones polimórficas o polimorfismos en
la población. El término polimorfismo expresa la variabilidad que existe dentro de un fragmento de ADN, es
decir, el número de alelos que hay en un locus.
Como regla general cuantos más alelos haya, mayor polimorfismo, y por tanto mayor poder de identificación. Al
analizar un determinado número de regiones polimórficas la probabilidad de que dos individuos sean
genéticamente iguales es prácticamente nula, excepto en los gemelos monocigóticos.
La genética forense se centra básicamente en tres áreas:

1. Investigación de la paternidad: Impugnación por parte del supuesto padre o reclamación por parte de
la madre y/o del hijo.
2. Criminalística: Asesinato y delitos sexuales (violación sexual). Se analizan restos orgánicos humanos
(sangre, pelo, saliva, esperma, piel).
3. Identificación: Restos cadavéricos (por ejemplo, los restos del zar Nicolás II de Rusia y su familia) o
personas desaparecidas (como sucedió en Argentina con los niños desaparecidos durante la dictadura
militar).
- Huella genética.
La idea de distinguir personas por sus características genéticas no es nueva. El descubrimiento en 1900, de los
tipos sanguíneos AB0 fue el primer marcador genético en ser usado en ciencia forense, complementado más
tarde con los grupos sanguíneos MN (1927) y el factor Rhesus (1937). Incluso cuando se analizan los tres
grupos sanguíneos simultáneamente, una de cada diez personas da resultados idénticos; esto hace que las
transfusiones de sangre sean posibles.
Para fines forenses, sin embargo, es una desventaja.
En los años 70 y 80, se empezaron a emplear diferentes formas de enzimas (isoenzimas) en los glóbulos rojos y
en el suero sanguíneo. La certeza de que la muestra realmente viniera del sospechoso dependía del número de
proteínas analizadas (habitualmente cuatro); se denomina a dicha certeza poder de discriminación. El poder de
discriminación de esta técnica era todavía sólo de 1:10.000, mejor que el 1:10 del análisis de grupos
sanguíneos, pero todavía no lo suficiente bueno.
El primer método de huella genética fue inventado en 1984 por Alec Jeffreys, quién utilizó secuencias de ADN
repetido (VNTR).
Sólo el 2% del genoma humano (incluso algo menos) corresponde a DNA codificante y el resto
(la gran mayoría) es DNA no codificante.
El ADN codificante es, en general, poco variable o polimórfico entre las personas, con
excepción de la región HLA. Sin embargo, el ADN no codificante, al no estar sujeto a presión
selectiva intensa, admite unos niveles de variación muy grandes en comparación con las
regiones de ADN codificante.
Los polimorfismos pueden ser de diversos tipos, desde la mutación de una sola base
hasta el cambio en el número de unidades repetidas en tándem en ciertas regiones del
ADN y se suelen clasificar en:
a) Polimorfismos de secuencia (SNPs), producidos por el cambio de un

nucleótido (mutación puntual) en una secuencia de ADN. Los SNPs poseen una tasa
de mutación muy baja y al afectar a una sola base, la posibilidad de que esté intacta
en material degradado es máxima. Permiten un análisis a gran escala. Otra de las
grandes utilidades de los SNPs es la determinación del origen geográfico de una
muestra biológica o de determinadas características físicas como el color del pelo
(pelirrojo) o el color de los ojos.
b) Polimorfismos de longitud, producidos por inserciones o deleciones de uno o más

nucleótidos. Este tipo de polimorfismo es el que se observa más frecuentemente en
el ADN repetitivo nuclear.
- MARCADORES QUE SE UTILIZAN EN GENÉTICA FORENSE.

Los marcadores genéticos que se utilizan están constituidos por regiones VNTR (regiones
polimórficas de ADN repetitivo que presentan una gran variabilidad de tamaño entre los
distintos individuos de una población).
Ventajas de estos polimorfismos:
 Son muy variables en la población: los perfiles de ADN varían de una persona a
otra, por tanto, podemos afirmar que no existen dos personas con el mismo
número de repeticiones en tándem. Cuando se comparan los perfiles de un solo
locus VNTR para individuos no relacionados entre sí, habitualmente son diferentes.
No obstante, es posible que dos personas tengan el mismo perfil en uno o dos loci
por casualidad. Sin embargo, la probabilidad de que dos personas tengan el
mismo perfil de ADN en 4, 5 o 6 loci VNTR diferentes es extremadamente
baja. Cuando se usan los perfiles de ADN con fines medico-legales, se
analizan de 4 a 6 loci VNTR diferentes.
 El número de repeticiones es heredable. Dado que recibimos un cromosoma de
cada tipo del padre y otro de la madre, tendremos un número de repeticiones
proveniente de éste y otro de ésta.
- TÉCNICAS DE IDENTIFICACIÓN DE LAS HUELLAS GENÉTICAS, RFLP DE

MINISATÉLITES
El término “huella genética” (o perfil genético (genetic profiling o fingerprinting)) abarca dos
técnicas muy diferentes, RFLP de minisatélites y PCR de microsatélites o STRs, siendo
ésta última la que se utiliza comúnmente en la ciencia forense en la actualidad.
El primer método de huella genética fue inventado en 1984 por Alec Jeffreys, utilizando
los minisatélites, descubiertos en 1980.
En primer lugar, el ADN que se va a analizar se separa de otros materiales.
A continuación, debe cortarse en fragmentos de diferentes tamaños usando enzimas de

restricción.
Los fragmentos se ordenan por tamaño empleando la electroforesis en gel.

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El ADN que tiene carga negativa avanza en el campo eléctrico
Las moléculas más pequeñas se mueven más rápidamente a través del gel, por lo que se
localizarán más alejadas del origen que los fragmentos más grandes.
Luego, por calor o solución alcalina, se desnaturaliza el ADN y se separa en fragmentos

individuales.
Una vez realizado esto, el ADN está listo para ser analizado utilizando una sonda
radiactiva de reacción de hibridación.
Muchos minisatélites comparten entre sí una secuencia más corta (del orden de 15 pb)
llamada “core”, formando así familias de minisatélites con un core en común.
El fingerprinting de ADN es el patrón de bandas único y específico de individuo (excepto
para los gemelos monocigóticos) obtenido por la hibridación de muestras de ADN digerido
con sondas basadas en la secuencia core, capaces de detectar múltiples minisatélites a lo
largo del genoma (fingerprinting multi-locus).
El tipo de sondas que se utilizan en el Southern Blot pueden ser de dos tipos:
 Sondas Uni-locus (SLP): La técnica permite detectar loci minisatélites únicos.
Son específicas para una región de un determinado cromosoma. Como resultado
se observan una o dos bandas por individuo, según sea homocigoto o
heterocigoto. El patrón de bandas obtenido con estas sondas se denomina perfil
unilocus de ADN o “DNA profiling”. Se utiliza principalmente en investigaciones de
paternidad porque identifica loci minisatélites muy informativos.
 Sondas Multi-locus (MLP): permiten identificar simultáneamente muchas
regiones hipervariables. Son sondas de 10 a 15 nucleótidos que se repiten
múltiples veces y tras el revelado se observan de 10 a 20 bandas por persona.
Este patrón de múltiples bandas es característico de cada individuo, constituye
algo así como su “huella dactilar de ADN” y se conoce como huella genética
multilocus o “DNA fingerprint”.
La invención de Kary Mullis, en 1983, de la PCR junto con el descubrimiento a finales de

1980 de los microsatélites o STRs, permitió desarrollar una técnica de huella genética de
alta velocidad que los científicos forenses utilizan hoy.
Mediante la PCR, un locus de ADN de interés, es amplificado exponencialmente,
generando mil millones de copias de una sola molécula de ADN en pocas horas, lo que
tiene la ventaja de hacer el análisis a partir de muy poca cantidad de muestra.
Para el análisis de PCR, necesitamos STR flanqueados por secuencias que sean idénticas
en todos los seres humanos (decimos que estas secuencias están conservadas), a partir
de las cuales se diseñan los primers empleados. Una vez el ADN ha sido amplificado, lo
podemos separar ya sea por gel de electroforesis o por secuenciación automatizada
electroforética y visualizarlo como una huella genética.
Si sólo analizamos un STR, la posibilidad de dos personas no relacionadas tenga la misma

huella genética basada en PCR es alta – entre 1:2 y 1:100. Esto es porque los STR tienen
menos alelos y más baja heterocigosidad que los minisatélites utilizados en huellas
genéticas basadas en RFLP.
Para superar esta desventaja, se analizan múltiples STR simultáneamente, (con 16 STR
se consigue un poder de discriminación de 1:10 mil millones (equivalente a una persona en
la población mundial).
Para análisis de criminalística biológica se prefiere usar STRs de pequeño tamaño (menos de 200 bp) pues el
tamaño es inversamente proporcional a la degradación y en muestras muy degradadas sólo cabe esperar éxito
con la amplificación de estos sistemas.
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- EJEMPLOS DE UTILIZACIÓN DE LA “HUELLA GENÉTICA”.
El primer caso en que se utilizó esta técnica fue en un caso de inmigración al Reino Unido.
Se trataba de un chico originario de Ghana al que, al volver de un viaje a su país, se le
negó la residencia porque su documentación parecía falsificada. Las pruebas de ADN
demostraron con un 99,997% de probabilidad que era hermano de los demás hijos de su
madre, de nacionalidad británica, por lo que pudo quedarse en el Reino Unido.
Ha permitido exonerar a personas condenadas a cadena perpetúa y a la pena de muerte.

El primer caso fue el del estadounidense Kirk Bloodsworth, condenado a pena de muerte
en 1985 por el asesinato y violación de una niña de 9 años. La revisión del caso se
produjo en 1992 y Bloodsworth quedó en libertad en 1993.
La oveja Dolly fue presentada en 1997 como el primer mamífero clonado de una célula
adulta.
Esta afirmación no se pudo sostener científicamente hasta que se realizó la comprobación

de que su ADN era idéntico al de la oveja donante.
- TIPOS DE ADN QUE SE EMPLEAN EN GENÉTICA FORENSE.

En su mayoría, los marcadores genéticos usados en la actualidad en los laboratorios
forenses son de origen nuclear.
Pero existen algunos casos en los que las muestras han sido expuestas a condiciones tan
adversas que el estudio del ADN nuclear no es posible.
En estos casos, tan solo el ADNmt podrá ser estudiado ya que, debido a sus
características, las probabilidades de éxito en la amplificación son muy superiores a la
amplificación de marcadores nucleares (ejemplo; pelos sin bulbo o muestras muy
degradadas como restos óseos).
La utilización de la prueba del ADNmt para la resolución de casos judiciales forenses es
muy reciente. Así, los primeros casos en el que los resultados del análisis de ADNmt
fueron llevados a los tribunales fue en 1996.
- MARCADORES DE ADN NUCLEAR.
Siempre que sea posible se realizará el análisis de polimorfismos de este ADN, pues son
los que más información nos darán en cuanto a la identidad de la muestra.
Las características más importantes del ADN nuclear para identificación humana son:
1. Es único para cada persona, excepto en el caso de los gemelos monocigóticos.

2. Permite establecer relaciones entre hermanos, primos, abuelos nietos, y otro
grados de parentesco, porque otros tipos de ADN sólo nos permitirán establecer
relaciones de paternidad (cromosoma Y) y de maternidad (ADN mitocondrial). 44fff47f1-
3. Sirve para determinar el sexo de la persona de la que proviene una muestra

porque se puede establecer la presencia de XX o XY en el par 23.
4. Posee un enorme potencial de estudio, por la gran cantidad de ADN no codificante
y las regiones tipo STR y SNP.
Uno de los fragmentos de ADN nuclear más estudiados es la amelogenina, un marcador

muy útil que nos informa sobre el sexo del individuo al que pertenece la muestra. Es un
locus localizado en una región homóloga de los cromosomas sexuales. Existe una
diferencia de 6 pares de bases entre el tamaño del alelo presente en el cromosoma X y el
Y, que se debe a una pequeña deleción en el cromosoma X. El resultado de la
amplificación por PCR de este locus en un ADN femenino (XX) será de una única banda,
mientras que si el ADN es masculino (XY), el resultado serán dos bandas de distinto
tamaño.
- MARCADORES DE DNA MITOCONDRIAL.

Existen numerosas mitocondrias en cada célula (entre 250 y 1000 ) y varias copias de
ADN mitocondrial en cada mitocondria, es decir, frente a una sola copia de ADN nuclear
puede haber miles de copias de ADNmt.
La distribución de las bases difiere en las dos cadenas del ADNmt. Una de las cadenas de
la molécula es rica en purinas y es conocida como la cadena pesada o H (heavy). La
cadena complementaria es rica en pirimidinas y es conocida como la cadena ligera o L
(light)
Este hecho hace que en muestras forenses muy críticas (con escasa cantidad de ADN o
con ADN en mal estado) tenga más éxito el análisis de ANDmt que el de ADN nuclear.
Sin embargo, el ADNmt se hereda única e íntegramente de la madre, sin que exista
ninguna combinación con el material del padre.
Las características básicas que lo hacen útil en investigación forense y antropológica son:
1. El elevado número de copias por célula que hace alguna de ellas resista las
condiciones adversas sin ser degradada.
2. Su pequeño tamaño. Esto facilita la conservación en el tiempo a pesar de que
las condiciones no sean apropiadas.
3. El ADNmt humano es una molécula ADN circular, cerrado y de doble cadena, lo
que le confiere mayor estabilidad (con respecto al genoma nuclear) frente a
fenómenos de degradación.
Estas características garantizan la estabilidad postmortem y una mayor resistencia que el

nuclear. Pero también tiene desventajas o puntos débiles como:
1. No es específico de cada persona, sino que se asocia a todas las personas que
proceden de la misma madre, abuela materna, etc.
2. Sólo es útil cuando se trata de hacer estudios por vía materna, de modo que
permite identificar a cualquier persona (hombre o mujer) frente a su madre, no
frente a su padre.
3. Presenta gran dificultad técnica por lo que restringe su uso a laboratorios
especializados.
Este tipo de ADN se utiliza sobre todo en los casos siguientes:

1. Cuando existe una gran degradación de las muestras por las malas condiciones de
conservación en que permanecieron hasta que fueron encontradas en lugar del
crimen o por la antigüedad que tienen. Tal es el caso de restos óseos y dientes
antiguos o sometidos a condiciones extremas.
2. Cuando la cantidad de muestra de que se dispone es mínima (pelos sin bulbo por
ejemplo). Un pelo con bulbo caduco o un fragmento de pelo contendrá una cantidad
de ADN nuclear tan escasa que en principio los análisis de estas muestras
mediante ADN nuclear resultará negativo.
3. En la identificación de restos biológicos y el establecimiento de una relación
familiar cuando no se dispone de los progenitores y no queda más remedio que
realizar una comparación con familiares más lejanos. Si se trata de familiares vía
materna tendrán exactamente el mismo ADN mitocondrial aunque se trate de
familiares lejanos. Un estudio de ADN nuclear en estos casos sería poco
informativo ya que cuanto más alejada sea su relación familiar, menos alelos
compartirán.
- MARCADORES DE DNA DEL CROMOSOMA Y.

Todos los individuos varones emparentados por línea paterna comparten el cromosoma Y
(casi en su totalidad) pues se hereda directamente de padres a hijos sin mezclarse con
ningún material procedente de la madre.
Por tanto, sólo es posible identificar linajes paternos mediante el estudio de su cromosoma
Y, mientras que no es posible identificar individuos.
Los principales problemas derivan de las características hereditarias del cromosoma Y:

- No sufren ningún proceso de recombinación por su localización en la región no
pseudoautosomal del cromosoma Y.
- No es único de cada persona, sino que es común para todos los pertenecientes a
un linaje paterno común.
- Su herencia exclusivamente paterna, se traduce en su mantenimiento generación
tras generación sin ningún otro cambio que los producidos por eventos
mutacionales.
- Sólo se puede aplicar a los hombres de modo que en un estudio de paternidad, no
sirve para determinar si un hombre es padre de una mujer.
Existen varios casos especiales en los cuales el análisis de los polimorfismos del cromosoma Y son de gran
utilidad:
1. 1.Casos de paternidad en los que no se dispone de material biológico de la madre. Nos bastará con
disponer de la muestra del padre y compararla con la del presunto hijo para comprobar si ambas
presentan idénticos polimorfismos Y.
2. En casos complejos en los que falta el padre, pero tenemos por ejemplo al abuelo.
3. Casos de mezclas en agresiones sexuales: Agresiones en las que el semen del sospechoso varón se
encuentra mezclado con células de una víctima mujer: los polimorfismos del cromosoma Y son
detectados de forma más sensible en el ADN de un individuo a pesar de que éste se encuentre
inmerso en una gran cantidad de ADN femenino. Con marcadores nucleares esto no ocurre pues se
detecta antes el material femenino sobre todo si la cantidad de células epiteliales femeninas es muy
superior al número de espermatozoides.
4. Delitos en los que el agresor es un individuo azoospérmico: los individuos azoospérmicos tienen
ausencia de espermatozoides en el eyaculado. Los espermatozoides son la mayor fuente de ADN en
las muestras de semen
5. Agresiones sexuales múltiples: el uso de los microsatélites del cromosoma Y en estos casos permite
determinar el número mínimo de agresores.
- RECOGIDA DE MUESTRAS.
1. Procurar condiciones de máxima esterilidad (guantes, pinzas, tijeras, etc…)
2. Volver a limpiar o utilizar un nuevo instrumento para recoger un indicio diferente.
3. Usar diferentes recipientes para cada indicio.
4. Etiquetar perfectamente cada uno de los recipientes haciendo referencia a:
a. Fecha y hora.
b. Identificación de la víctima.
c. Localización del indicio
d. Tipo de indicio.
e. Número del mismo.
f. Nombre de la persona que lo recoge.
g. Referencia del caso judicial
5. Enviar lo más rápidamente posible al Juzgado o laboratorio
6. Tomar muestras referencia de la víctima y del sospechoso (siempre con autorización de la persona
implicada).
7. Tomar la filiación de todas las personas que han intervenido o colaborado en la recogida
1. de las evidencias por si se produce algún problema de contaminación cruzada.
- TIPOS DE MUESTRAS.
Sangre:se puede encontrar bien en estado líquido o en forma de mancha. La sangre líquida bien
conservada no ofrece ningún tipo de problema, pero es frecuente que al laboratorio llegue
sangre putrefacta bien porque se ha estropeado durante el transporte o bien porque pertenece
a un cadáver en el cual se ha iniciado la descomposición. Para evitar el primer problema es
conveniente realizar una mancha sobre una gasa antes de proceder al transporte de la muestra
y para el segundo hay que tratar de buscar otra muestra para el análisis, bien sea un tejido blando,
uñas, o
un resto óseo, dependiendo del estado de conservación del cuerpo. Por el
contrario, la sangre en forma de mancha se conserva más fácilmente y puede analizarse
tras varios años si las condiciones de secado fueron adecuadas. Quizás las manchas
sobre cueros, maderas tratadas, restos vegetales y tierras sean de las más críticas pues
estos materiales tienen diferentes grados de absorción y en ellos se encuentran presentes
gran cantidad de inhibidores de la PCR como los taninos, que impiden que la reacción
funcione. Para detectar muestras de sangre en la escena de una agresión, se utilizan una
serie de métodos como: colorimetría (detección mediante oxidasas), cristalografía,
quimioluminiscencia (mediante luminol), inmunocromatografía, etc.
.
Saliva: estas muestras no suelen presentar problemas en la analítica de ADN. Suelen

llegar al laboratorio en forma de mancha, sobre filtros de cigarrillo, sellos, chicles o
prendas o bien en otros soportes como vasos, botellas o huesos de fruta. Se detectan
mediante alfa-amilasa.
Esperma: se recoge en los casos de agresiones sexuales. El principal problema es que
además de los espermatozoides del agresor se suele encontrar las células del epitelio
vaginal de la víctima. Por ello, a la hora de analizar estas muestras aparece una mezcla
de perfiles genéticos, pero como el perfil genético de la víctima sí lo conocemos podemos
determinar cuál es el del agresor.
Pelos: estas muestras requieren un análisis microscópico previo a la analítica molecular
con el fin de determinar el tipo de análisis que es posible en ellos (estudios de ADN
nuclear o de ADN mitocondrial) además de otras características importantes. Con el
análisis microscópico se determinan, entre otros, los siguientes puntos:
a. Si se trata de pelos de origen animal o humano.
b. Si se trata de pelos completos (con bulbo) o de fragmentos de pelos (sin bulbo).
En el caso de fragmentos de pelos los estudios a realizar son los de ADN
mitocondrial. En el caso de los pelos con bulbo se puede determinar en
qué fase vital se encuentra éste. En los pelos con bulbo telogénico (en fase
de caída) se suele realizar análisis de ADN mitocondrial y en los pelos con
raíz anagénica (en fase de crecimiento) se puede realizar un análisis de
ADN nuclear.
Tejidos: las muestras suelen estar relacionadas sobre todo con la identificación de
cadáveres en los que han comenzado los procesos de putrefacción. Los mejores
resultados se obtienen con músculo esquelético tomado de las zonas que se estén más
preservadas de la putrefacción.
Huesos y dientes: estas muestras se obtienen de los cadáveres ya esqueletizados y son

las más problemáticas en cuanto a identificación genética. Los huesos largos (fémur o
húmero) y los molares (muelas) son las muestras que ofrecen mejores resultados. La
extracción de ADN a partir de este tipo de restos es más larga y costosa que en los casos
anteriores.
- MUESTRAS DUBITATIBAS E INDUBITATIVAS.
Las muestras con las que se trabaja en criminalística se pueden clasificar en dos tipos:
1. Muestras dubitadas o evidencias: son restos biológicos de procedencia

desconocida, es decir, no se sabe a quién pertenecen (por ejemplo las muestras
recogidas en la escena del delito o de un cadáver sin identificar). Los tipos de
muestras dubitadas más frecuentemente analizadas por técnicas genético
moleculares son: sangre (habitualmente en forma de mancha), semen (lavados
vaginales o manchas sobre prendas de la víctima), saliva (colillas de cigarrillo,
chicles, sobres y sellos), pelos, uñas, tejidos blandos, restos óseos y dentarios
(estos últimos relacionados fundamentalmente con la identificación de cadáveres).
2. Muestras indubitadas o de referencia: son restos biológicos de procedencia
conocida, es decir, se sabe a quién pertenecen (por ejemplo la sangre tomada de
un cadáver identificado, o las muestras tomadas a familiares de un desaparecido).
El tipo de muestras indubitadas más habituales son sangre y saliva (frotis bucal).
.
- EXCLUSION E INCLUSION.
Una vez que se ha estudiado todo lo anterior y se han obtenidos los resultados de ADN de
las muestras y se tienen supuestos sospechosos, hay que decidir si el sospechoso es el
verdadero autor del crimen o sin embargo se ha inculpado a la persona equivocada. Para
ello se definen dos conceptos: Exclusión e inclusión.
En las muestras tomadas del supuesto criminal como en las muestras recogidas en la
escena del crimen se han analizado una serie de loci polimórficos, los mismos en los dos
casos:
- Si al analizar los loci de ambos, tanto en la muestra problema como en el
sospechoso aparecen los mimos alelos, se habla de inclusión, pero esta inclusión
nunca es del 100% ya que se está trabajando con probabilidades. Estas
probabilidades hacen referencia a las frecuencias de los alelos en la población.
Así, para obtener este valor hay que multiplicar la frecuencia de que los dos alelos
del locus 1 se den en la población, por la frecuencia de que los alelos del locus 2
se encuentren en la población, y así sucesivamente hasta multiplicar todas las
frecuencias de los loci polimórficos analizados. Este valor será un número muy
pequeño, por lo que para dar el resultado final se hace una conversión. Por
convenio, está establecido que si tras hacer la conversión se obtiene una
probabilidad del 99.73% y todos los alelos de todos los loci coinciden, se estará en
lo cierto con una probabilidad altísima si se inculpa al presunto sospechoso como
verdadero sospechoso.
- Si por el contrario, al analizar los loci de ambos, hay algún alelo en el que la
muestra problema y sospechoso no coinciden, aunque sólo sea uno, se habla de
exclusión, y en este caso sí es del 100%, es decir, que se tiene certeza absoluta
cuando se rechaza al supuesto sospechoso como verdadero autor y por tanto hay
que seguir buscando al verdadero sospechoso.
- Si el ADN paterno coincide con el supuesto padre más allá de una probabilidad
mínima de 99,9%, entonces el hombre examinado es el verdadero padre
(inclusión).
- Si hay por lo menos dos diferencias en el patrón de ADN, el presunto padre es

excluido como el padre biológico del niño.
- PRUEBAS DE PATERNIDAD.
El análisis de la paternidad se basa en las leyes de la herencia mendeliana. Por tanto, si
en un hijo encontramos un alelo que no posee el presunto padre, la paternidad queda
excluida con seguridad absoluta.
Si por el contrario el hijo tiene un alelo que pueda haber heredado de un presunto padre,
hay que realizar cálculos estadísticos con el objetivo de calcular cuantas personas, entre la
población general, podrían ser padres potenciales por tener ese alelo.
Las inclusiones en los supuestos de paternidad tienen que hacerse igual que los casos
de criminalística, usando probabilidades estadísticas que deben ser lo más altas posibles.
Se tiene que tratar de conseguir siempre una probabilidad de paternidad (escrita como
W) superior al 99,9%.
O, si se expresa en índice de paternidad (IP), debe ser superior a 1000; esta cifra de 1000 significa que es mil
veces más probable que el señor analizado sea el padre a que lo sea otra persona de esa población.
La validez de la inclusión depende del número de loci examinados y de la frecuencia con que el perfil de ADN se
encuentre en la población general.
Existen dos reglas fundamentales que determinan dos tipos de exclusiones:
1. La primera regla de Landsteiner o exclusión directa: establece que todo carácter presente en el hijo
que no lo posea la madre, debe forzosamente proceder de su padre biológico. Si el supuesto padre no
lo posee, se produce la exclusión de primer orden.
2. La segunda regla de Landsteiner o exclusión indirecta: el hijo y el padre son homocigotos para un alelo
distinto. Si esto sucede se produce la exclusión de segundo orden, denominado así porque es menos
categórica que la anterior. En este caso se debe tener en cuenta la posibilidad de que existan alelos
silentes, mutaciones o alelos presentes pero no identificados.
Estadísticamente el hecho de investigar a la madre es menos frecuente, ya que en el momento del
nacimiento la madre queda perfectamente identificada. Sin embargo, hay excepciones, como
confusiones de recién nacidos en hospitales, el abandono de menores tras partos clandestinos, el
secuestro infantil y las desapariciones.
- La probabilidad de paternidad.
La probabilidad de paternidad (W) se calcula mediante la fórmula derivada del teorema de Bayes:
W=X/X+Y
Indica la probabilidad que tiene ese individuo de ser el padre biológico (X), comparado con un hombre al azar de
la población (Y). Así, el valor de X depende exclusivamente del resultado de los análisis realizados al trío, y el
valor de Y corresponde a la frecuencia en la población del alelo del hijo que ha recibido del padre.
- Índice de paternidad
Indica cuantas veces es mayor la probabilidad del presunto padre de ser el padre biológico del hijo con respecto
a un hombre tomado al azar.
P=X/Y
 X = Probabilidad de que el presunto padre sea el padre biológico del hijo/a.

 Y = Probabilidad de que lo sea un hombre al azar en la población de referencia.
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- POLIMORFISMOS.
TEMA 13. TERAPIA GÉNICA ASESORAMIENTO GENÉTICO Y DIAGNÓSTICO PRENATAL
- TERAPIA GÉNICA; EX VIVO VS IN VIVO
La terapia génica es una modalidad terapéutica surgida a finales de los años 80, y que puede definirse como la
transferencia de ácidos nucleicos (ADN o ARN) al interior de un grupo de células con fines terapéuticos.
Estas células pueden ser las células enfermas –cuyo daño se pretende reparar–, o bien un grupo de células
normales que se modifican genéticamente para que sean las efectoras de una acción terapéutica, por ejemplo,
sintetizando una proteína concreta.
Por lo tanto, todo sistema de terapia génica es análogo a un sistema de transporte, en el que hay un agente que
es transportado y un vehículo de transporte. En nuestro caso, el agente transportado es un ácido nucleico y el
vehículo encargado de llevarlo al interior de las células diana se denomina vector.
Según el modo de hacer llegar el vector (conteniendo el agente terapéutico) a las células diana, hay que
distinguir entre:
- Terapia génica ex vivo: la administración del vector se realiza fuera del cuerpo: se obtiene una biopsia
del órgano de interés, se expanden las células mediante cultivo celular y se ponen en contacto con el
vector mientras están siendo cultivadas. Esto hace posible seleccionar las células que hayan sido
modificadas genéticamente y re-introducirlas en el paciente.
- Terapia génica in vivo: el vector terapéutico se administra directamente al individuo enfermo por
cualquiera de las vías habituales (intramuscular, oral, intravenosa, intraportal, subcutánea),
escogiendo aquella que nos permita alcanzar la máxima eficacia terapéutica.
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- ESTRATEGIAS DE TERAPIA GÉNICA
Según el efecto biológico que pretendemos obtener, el agente terapéutico será de distinta
naturaleza, dependiendo de si buscamos la corrección directa de una mutación, la
suplementación génica, o la inhibición de la expresión.
1. Se ha conseguido corregir específicamente defectos a nivel del ADN mediante

la utilización de quimeraplastos, oligonucleótidos formados por una molécula lineal
de ADN que contiene un tracto de 5 desoxiribonucleótidos complementarios a la
secuencia genómica que se quiere corregir. Es importante que esta región
correctora esté flanqueada por fragmentos de 10 ribonucleótidos (ARN). El
oligonucleótido se empareja específicamente con la región mutada y los sistemas
de reparación celulares llevan a cabo la reparación de la mutación tomando como
molde la base correspondiente del oligonucleótido terapéutico.
2. En el caso de mutaciones que producen pérdida de función, puede ser suficiente la

suplementación génica, es decir, suplementar las células con copias normales del
gen sin necesidad de corregir las mutaciones presentes en el ADN genómico. Lo
más habitual en estos casos es que el agente terapéutico sea un vector de
expresión en el que la transcripción del gen terapéutico está regulada por
promotores virales potentes, por promotores regulables o por promotores
específicos de un tipo celular concreto.
3. Cuando el defecto genético origina una ganancia de función (mutaciones con

efectos oncogénicos) se intenta inhibir la expresión del gen que está causando el
fenotipo aberrante. Para la inhibición de la expresión de genes endógenos se
pueden utilizar oligonucleótidos formadores de triple hélice, que se unen al ADN
bicatenario del genoma nuclear e impiden la transcripción del gen. También es
posible actuar a nivel del ARN mensajero, utilizando oligonucleótidos antisentido
(que se unen al ARNm y provocan su degradación) o ribozimas (que rompen
específicamente el ARN mensajero).
Muestran baja eficacia en modelos in vivo.
- MIRNA VS SIRNA
Las mejores perspectivas de inhibición eficaz y específica de la expresión génica se basan

en la interferencia de ARN, un mecanismo de silenciamiento génico post-transcripcional
que consiste en la degradación de ARN mensajeros endógenos por la presencia de
moléculas pequeñas de ARN de doble cadena homólogas al mensajero que se destruye.
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Este proceso depende de una RNAasa tipo III llamada DICER, responsable de la
formación de los ARN pequeños, y de un complejo llamado RISC (RNA Induced Silencing
Complex) que contiene unas proteínas del complejo ARGONAUTA y los ARN pequeños
que dirigen el complejo a la diana.
Por otro lado, los miRNAs (microRNAs) son ARN pequeños (aproximadamente 75
nucleótidos) que forman horquillas y que son procesados por DICER y proteínas del
complejo Argonauta para generar ARN intereferentes pequeños, de unos 21-22
nucleótidos.
Ambos tipos de moléculas (miRNA y siRNA) tienen la misma vía efectora, que actúa
impidiendo la traducción (si la homología de la molécula interferente con el ARN mensajero
no es total), o bien eliminando los mensajeros si la homología es total.
- CRISPR/Cas9.
Los CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats), son familias de
secuencias de ADN en bacterias que contienen fragmentos de ADN de virus que han
atacado a las bacterias. Estos fragmentos son utilizados por la bacteria para detectar y
destruir el ADN de nuevos ataques de virus similares, y así poder defenderse eficazmente
de ellos.
Son loci de ADN que contienen repeticiones cortas de secuencias de bases. Tras cada
repetición siguen segmentos cortos de "ADN espaciador" proveniente de exposiciones
previas a un virus.
Están asociados con los genes cas, que codifican para nucleasas relacionadas con los
CRISPR.
El sistema CRISPR/Cas es un sistema inmunitario procariota que confiere resistencia a

agentes externos como plásmidos y fagos y provee una forma de inmunidad adquirida.
Los espaciadores de los CRISPR reconocen secuencias específicas y guían a las

nucleasas cas para cortar y degradar esos elementos génicos exógenos de una manera
análoga al ARNi en sistemas eucarióticos.
Desde 2013, el sistema CRISPR/Cas se ha utilizado para la edición de genes (agregando,

interrumpiendo o cambiando las secuencias de genes específicos) y para la regulación
génica en varias especies.
Al administrar la proteína Cas9 y los ARN guía apropiados a una célula, el genoma de esta
puede cortarse en los lugares deseados, cuyas secuencias serán complementarias a las
de los ARN guía utilizados. Esto permite la eliminación funcional de genes o la introducción
de mutaciones (tras la reparación del corte realizado por la maquinaria celular de
reparación del ADN) para estudiar sus efectos.
- TERAPIA GÉNICA:
El vector ideal de terapia génica debería:
- Ser fácil de preparar.
- Tener gran capacidad para aceptar genes terapéuticos de gran tamaño.
- Funcionar tanto en células en división como en células quiescentes.
- Ser totalmente inocuo e invisible para el sistema inmune, fácilmente dirigible a
distintos tipos de células diana.
- Ser capaz de persistir en las células durante periodos prolongados.
- Poseer elementos reguladores de la transcripción del gen terapéutico que sean
fácilmente regulables para poder variar los niveles del producto terapéutico según
sea necesario.
- APLICACIONES DE LA TERAPIA GÉNICA:

Desde el caso de la niña Ashanti Da Silva, primer paciente de la historia tratado mediante
terapia génica en 1989 por sufrir Inmunodeficiencia Combinada Severa (déficit del enzima
adenosín- desaminasa), el número de ensayos clínicos llevados a cabo en todo el mundo
ha aumentado rápidamente, de manera que en la actualidad hay varios miles de enfermos
incluídos en protocolos clínicos de terapia génica.
Las estrategias más utilizadas son:
- Terapia génica del cáncer.

La estrategia más utilizada es la utilización de los llamados genes suicidas. Se trata de
transferir a las células tumorales un gen que codifique una proteína capaz de activar un
pro-fármaco inactivo a su forma activa. Es muy popular la utilización del gen de la timidín-
kinasa del virus del Herpes Simplex (HSV-tk), que codifica una timidín-kinasa capaz de
fosforilar el ganciclovir a ganciclovir-trifosfato, que es la forma activa capaz de interferir con
la replicación del ADN y provocar la muerte de las células que están dividiéndose
activamente.
Por tanto, si somos capaces de transferir el gen de la HSV-tk a las células de un tumor,
que tienen una alta tasa replicativa, la administración sistémica de ganciclovir conseguirá
matar selectivamente las células tumorales. Una ventaja añadida es el llamado efecto
espectador (bystander), mediante el cual la timidín-kinasa producida en unas células
puede pasar a las células vecinas, de forma que aunque no todas las células tumorales
hayan incorporado el gen terapéutico, el efecto citotóxico es bastante homogéneo en todo el tumor. Esta
estrategia se ha empleado en tumores cerebrales, usando vectores retrovirales para transducir sólo células
tumorales (en división) pero no neuronas (que no se dividen).
Otra estrategia utilizada en terapia génica del cáncer se basa en la suplementación de las células malignas con
genes supresores tumorales (p53, por ejemplo).
Se ha utilizado también la transferencia al tumor de genes que inhiben la angiogénesis (endostatina,

angiostatina, etc) para eliminar el tumor por falta de aporte vascular.
Una de las estrategias de más éxito y con mejores perspectivas de futuro es la inmunopotenciación, es decir,
favorecer la puesta en marcha de una respuesta inmune frente a las células tumorales. En este sentido, se han
transferido los genes de gran variedad de citoquinas o moléculas inmunopotenciadoras (IL-2, IL-12, GM-CSF,
IFN-b, TNFa, etc.) tanto a células tumorales como a células presentadoras de antígeno (células dendríticas), o
bien se han transferido a las células tumorales los genes de moléculas co-estimuladoreas del complejo mayor
de histocompatibildad para favorecer la presentación de los antígenos tumorales.
- Terapia génica de enfermedades hereditarias.

La mayoría de las enfermedades metabólicas debidas a mutaciones inactivantes en genes que codifican
proteínas con actividad biológica (un enzima, un factor de coagulación, una hormona, etc) pueden abordarse
mediante una estrategia de suplementación génica que restaure los niveles de la proteína deficiente. Por
ejemplo, se ha utilizado la transferencia génica al músculo para conseguir la producción local de distrofina en
casos de distrofia muscular de Duchenne, así como la transferencia mediada por virus adenoasociados del gen
del factor IX de la coagulación al músculo esquelético, para producir niveles plasmáticos de este factor que
puedan corregir los defectos en la coagulación.
- Inmunización.
Mediante transferencia génica frente a enfermedades infecciosas, con el fin de que las células sinteticen
péptidos inmunogénicos y estimulen al sistema inmune hasta eliminar el agente patógeno. Ejemplos:
inmunizaciones génicas frente a virus (virus B y virus C de la hepatitis, virus de la gripe) u otros agentes, como
el parásito de la malaria. La eficacia de estos tratamientos reside en la capacidad de producir localmente una
proteína que sea liberada y capturada por macrófagos y otras células presentadoras de antígenos,
que procesan esas proteínas a pequeños péptidos y los presentan con moléculas del
sistema mayor de histocompatibilidad (MHC) para estimular los linfocitos T (linfocitos T
helper CD4+ y linfocitos T citotóxicos CD8+)
- ASESORAMIENTO GENÉTICO
Una Consulta de Asesoramiento Genético está integrada por especialistas en genética

cuya misión es:
 EVALUAR la posible existencia de riesgos genéticos que pueden afectar al

paciente y sus familiares.
 En caso de existir riesgo genético, establecer una ESTRATEGIA molecular que
contemple los análisis genéticos que deberían llevarse a cabo y opciones
disponibles para una mejor gestión de su situación.
 Ayudar en la INTERPRETACIÓN de los RESULTADOS de las pruebas prescritas,
actuando como soporte y apoyo del paciente y el/los médicos de las
especialidades implicadas.
 RESPONDER a todas las dudas del paciente para llevar a cabo este cometido, se
necesita información lo más detallada y precisa posible sobre la historia familiar del
paciente, su historial clínico y todas las pruebas relacionadas con la patología
motivo de la consulta que pudiera haberse realizado con anterioridad.
¿Cuándo acudir a expertos en consejo genético?

- Si el médico ha encontrado hallazgos que indiquen posibilidad de enfermedad
genética.
- Si en la familia ha habido casos de la misma enfermedad en varias generaciones.
- Si se ha tenido un hijo que sufre de alteraciones en el desarrollo o padece algún
síndrome o enfermedad rara.
- Si se padece infertilidad o se han tenido varios abortos espontáneos.
- Si durante el embarazo el ginecólogo indica la existencia de hallazgos anormales
en cualquiera de las pruebas realizadas.
- DIAGNÓSTICO GENÉTICO
El diagnóstico genético es un elemento básico dentro del área del asesoramiento genético,
y es útil para:
- Confirmar un diagnóstico clínico en un paciente en el que los especialistas médicos
sospechan de una enfermedad genética concreta según los síntomas o rasgos
físicos y clínicos que presenta.
- Detectar personas portadoras de mutaciones de enfermedades recesivas. La
identificación de estas personas puede ser relevante para su descendencia, ya que
pueden transmitir la enfermedad, si la pareja también es portadora de la mutación
- Llevar a cabo diagnóstico prenatal, destinado a detectar la presencia de anomalías
en el feto, antes de su nacimiento, o incluso antes de la implantación del embrión
en la madre, en los casos de diagnóstico prenatal preimplantatorio, en el contexto
de la fecundación in vitro.
- Llevar a cabo diagnóstico presintomático, antes de la aparición de los síntomas,
en personas con familiares afectados de enfermedades genéticas.
- Determinar si un paciente responderá de forma adecuada a un fármaco en base a
ciertas variantes genéticas. Esto es importante, puesto que la respuesta a
determinados fármacos puede venir determinada por la presencia de variantes
genéticas concretas.
- Las pruebas genéticas, diseñadas para detectar cambios en los cromosomas,
genes o proteínas, incluyen pruebas moleculares de análisis de ADN, pruebas de
análisis de cromosomas y pruebas que evalúan cambios en niveles o actividad de
proteínas (provocados por mutaciones en el ADN).
- Las técnicas de diagnóstico genético varían en función del tipo de mutación que se
quiere detectar o de si hay sospecha de la participación de un gen concreto en la
enfermedad.
- Cuando se desconocen los genes implicados y no se tiene ninguna idea previa,
puede llevarse a cabo también un análisis del genoma o del exoma (parte del
genoma que codifica para proteínas) completo.
- PRUEBAS GNÉTICAS DISPONIBLES.

- Compatibilidad genética: un estudio genético realizado a futuros padres con
objeto de minimizar la posibilidad de transmitir una enfermedad hereditaria. Se
realiza mediante NGS y el análisis de más de 500 genes relacionados con
enfermedades recesivas.
- Paneles de genes: Análisis simultáneo de grupos de genes relacionados con
patologías de base multigénica. Se realiza mediante NGS.
- Análisis de CNV (copy number variation): Estudio de deleciones o duplicaciones
en el genoma relacionadas con enfermedades genéticas. Se realiza mediante
MLPA, arrays CGH o arrays SNPs.
- Diagnóstico prenatal: Detección patologías hereditarias en el feto a partir de
líquido amniótico o vellosidad corial. Se realiza mediante catiopico fetal, FISH, QF-
PCR, arrays CGH.
- Mutaciones puntuales: Estudio genético de trombofilia, hemocromatosis,
talasemia, apoE, alfa-1-antitripsina, IL28, etc. Se realiza mediante secuenciación
Sanger.
La secuenciación de Sanger:
Esta estrategia se basa en sintetizar, de forma secuencial, una hebra de ADN
complementaria a una hebra de cadena simple (que se utiliza como molde), en presencia
de ADN polimerasa, los cuatro deoxinucleótidos que componen la secuencia del ADN
(dNTPs) y cuatro dideoxinucleótidos (ddNTPs), marcados con 4 fluorocromos diferentes.
Los ddNTPs carecen del grupo 3’-OH, que permite la adición del nucleótido consecutivo,
de forma que cuando uno de ellos es incorporado por la polimerasa se interrumpe la
síntesis de la nueva hebra. Esto lleva a que se obtengan fragmentos secuenciados de
diferente tamaño, según dónde se incorporen los dideoxinucleótidos, que son separados
mediante electroforesis.
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Sin embargo, sólo es realmente fiable cuando el ADN mutado está en una proporción
superior al 15-20% del total de ADN presente en la muestra.
Aunque esto se cumple en las enfermedades hereditarias, no es el caso de la detección de

mutaciones en mosaico, como pueden ser muestras procedentes de tumores, en las que
con frecuencia la cantidad de células tumorales es baja y no todas son portadoras de una
mutación concreta.
MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification)
En esta técnica se emplean para cada gen, dos sondas:
 Una de ellas es complementaria a la secuencia que se quiere estudiar (21-30

nucleótidos), a la que se añade la secuencia de un primer universal en el extremo
5‘ (forward).
 La otra sonda de la pareja tiene otra secuencia complementaria a la diana, un ADN
de relleno (que puede ser de distintos tamaños) y la secuencia de otro
primer universal en el extremo 3‘ (reverse).
Ambas sondas hibridan a ambos lados de la secuencia diana, y son ligadas por una ligasa
termoestable.
Con un par de primers universales se pueden amplificar las sondas que se han ligado
correctamente. Utilizando secuencias de relleno de distintos tamaños para cada gen,
podemos amplificar en una misma reacción muchos fragmentos distintos, lo que permite
determinar el número de copias de hasta 45 genes en un solo ensayo, pudiendo
discriminar secuencias que difieren en un solo nucleótido. Por tanto, MLPA permite
detectar deleciones y amplificaciones, además de detectar mutaciones.
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NGS (Next Generation Sequencing)

Ultrasecuenciación o tecnología de secuenciación masiva, cuyo principal fundamento es realizar múltiples
secuencias cortas (de alrededor de 100 pares de bases) de un modo paralelo, produciendo millones de lecturas
al mismo tiempo y a un coste muy bajo. Una vez ensambladas estas secuencias a un genoma de referencia, se
puede secuenciar, en lugar de un gen, múltiples genes o incluso un genoma completo.
Si se quiere realizar una secuenciación genómica o exómica, se precisan aproximadamente 50ng de ADN,
íntegro y no contaminado con sustancias orgánicas (RNA, de fenol, de etanol, proteínas, detergentes, etc.).
Este ADN se somete a varios procesos antes de ser secuenciado, que incluyen la disolución, la fragmentación
en cadenas corto tamaño, adicción de adaptadores, la captura (cuando se quiere secuenciar solamente las
regiones del genoma que nos interese) y la amplificación mediante PCR.
Las principales aplicaciones de las diferentes plataformas NGS son:

- El estudio de genomas completos.
- Secuenciación “de novo” de genomas, exomas o regiones codificantes de todo el genoma.
- Paneles de genes implicados en el desarrollo de patologías raras y/o cánceres (targeted sequencing).
- Estudios de expresión de genes mediante RNA-seq.
- PIROSECUENCIACIÓN
Es una tecnología que permite determinar una secuencia de ADN mediante luminiscencia.
Cuando se incorporan los nucleótidos a la cadena que se está sintetizando, se libera un pirofosfato. A
continuación, una ATP sulfurilasa transforma este pirofosfato (PPi) en ATP, que se acoplará a la luciferina,
formando un complejo que será utilizado por una luciferasa para producir una señal luminosa, capturada por el
secuenciador, que lo reproduce como un pico en un pirograma.
La altura de este pico variará en función de la intensidad de la señal luminosa, que a su vez es proporcional al
número de nucleótidos incorporados.
- DDPCR (DROPLET DIGITAL PCR).
El principio teórico del funcionamiento de este sistema se basa en la formación y análisis

de fluorescencia de miles de nanogotas construidas por un aceite especial que encapsula
reactivos y muestra de DNA, que posteriormente son amplificadas por PCR.
El sistema ddPCR mide la fluorescencia de toda la población de gotas para determinar con
ello los positivos y negativos con lo que se obtiene una cuantificación absoluta del material
genético analizado.
Esta técnica es especialmente útil para detectar mutaciones en mosaico en porcentajes

muy bajos.
- QF-PCR (Quantitative Fluorescent PCR)
QF-PCR consiste en la amplificación, mediante PCR, de secuencias genómicas repetitivas

(STR altamente polimórficos, y, por tanto, muy informativos) localizadas en los
cromosomas de interés (cromosomas 13, 18, 21, X e Y).
Se analizan el número de alelos por cromosoma y la intensidad fluorescente relativa,

permitiendo conocer el número de cromosomas presentes por célula.
QF-PCR se emplea en el diagnóstico prenatal de aneuploidías fetales en muestras de

líquido amniótico o vellosidades coriales en mujeres embarazadas con alto riesgo de
anomalías cromosómicas en el cribado prenatal.
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- DIAGNÓSTICO PRENATAL
El avance de las técnicas diagnósticas genéticas permite realizar diagnóstico precoz

dentro del útero.
Esta modalidad diagnóstica, llamada diagnóstico prenatal, es con frecuencia causa de la

petición de consejo genético, y tiene unos matices especiales por las implicaciones
emocionales fuertes que conlleva para la familia.
Dado que los procesos de diagnóstico prenatal suponen una cierta tensión emocional para
la familia, especialmente para la madre, y pueden provocar una mortalidad fetal
significativa, se recomienda que sólo se realice diagnóstico prenatal en el caso de
enfermedades graves para las que exista un método diagnóstico específico y fiable, y que
sean susceptibles de tratamiento o prevención.
Las indicaciones principales, por tanto, son las cromosomopatías, los defectos del tubo
neural, y la edad materna avanzada.
También se debe valorar la aceptación o no, por parte de la familia, del aborto eugenésico
como opción, ya que en algunos casos se desaconseja iniciar los estudios de diagnóstico
prenatal cuando dicha opción no se acepta (por motivos éticos, religiosos o de índole
personal).
En estas circunstancias, el diagnóstico prenatal sólo sería de utilidad si se pueden tomar

medidas preventivas o terapéuticas en el periodo fetal, lo cual sólo es posible en un
número reducido de enfermedades.
Es importante que no se realice diagnóstico prenatal sin una estimación previa del riesgo
que tiene un feto concreto de padecer la enfermedad: el diagnóstico prenatal no está
exento de complicaciones y supone en sí mismo un riesgo para el feto, por lo que no está
justificado realizarlo cuando el riesgo previo de padecer esa enfermedad es muy bajo. Esto
supone, lógicamente, que el diagnóstico prenatal debe formar parte del proceso global de
consejo genético.
Los dos métodos más utilizados para la obtención de material fetal son la amniocentesis y
la toma de una biopsia de vellosidades coriónicas.
 Amniocentesis: Consiste en la toma de una muestra de líquido amniótico, que

contiene células fetales en suspensión. Dichas células se pueden cultivar in vitro
para después realizar estudios cromosómicos, bioquímicos o moleculares, lo cual
requiere entre 1 y 3 semanas. Sus principales inconvenientes son el límite de edad
fetal, ya que no puede realizarse antes de las 15 semanas de gestación, y los
riesgos de pérdida fetal que conlleva (en torno al 0,5-1%).
 Biopsia de vellosidades coriónicas: Puede realizarse durante el primer trimestre
del embarazo, en torno a la décima semana, y es especialmente útil para realizar
estudios moleculares y en la presencia de un riesgo alto de cromosomopatía. El
procedimiento se realiza mediante punción a través de la pared abdominal
(transabdominal) o a través del cuello del útero (transcervical), bajo guía
ecográfica. En ese momento, el tejido coriónico todavía no forma una placenta
propiamente dicha, por lo que la biopsia se examina bajo microscopio y se aíslan
las vellosidades (que únicamente contienen tejido fetal). El material obtenido puede
utilizarse directamente (sin necesidad de cultivo) para estudios moleculares o
enzimáticos. Aparte del riesgo de aborto, con ambos procedimientos hay un riesgo
de infección y de pérdida de líquido amniótico, que si no se trata puede
desembocar en pulmones infradesarrollados en el bebé.
 No invasivos: Dado el riesgo de daño fetal que tienen la amniocentesis y la

obtención de vellosidades coriónicas, desde hace años se están buscando
métodos no invasivos que permitan realizar estudios moleculares o bioquímicos en
material fetal. La sangre de la madre durante la gestación contiene ADN fetal, y se
puede detectar y analizar entre las semanas 12 y 24 de embarazo. Bastan 5ml
para medir las cantidades de cromosomas concretos y compararlos con los
maternos para establecer un riesgo.
Diagnóstico prenatal no invasivo
Presenta una sensibilidad del 100%; es decir, si la prueba es negativa, estamos seguros
de que nuestro hijo no sufre una cromosomopatía. La especificidad es del 98%, es decir,
que si la prueba es positiva, en ese caso, sí se necesita amniocentesis para estar
totalmente seguros antes de proceder a una interrupción voluntaria de embarazo.
Actualmente en España no está costeado por la Seguridad Social, y pocas aseguradoras
médicas lo cubren, siendo su coste asumido por la paciente (aproximadamente unos 500-
700 euros). Su gran ventaja es la ausencia de riesgo.
- Preimplantacional: Tanto el Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) como el

Screening Genético Preimplantacional (SGP) son técnicas de última generación en las que
se realiza un estudio genético en el embrión antes de su implantación en el útero materno,
con el objetivo de seleccionar aquellos embriones libres de determinadas alteraciones
genéticas.
En el caso del DGP, se estudia en el embrión una alteración genética o cromosómica

determinada que ha sido previamente identificada en los progenitores, para evitar la
transmisión de estas alteraciones a la descendencia. Esta técnica está dirigida a parejas
que se encuentran en riesgo de transmitir a sus hijos una determinada enfermedad
monogénica, como hemofilia, fibrosis quística, enfermedad de Huntington, etc. o que son
portadores de alteraciones cromosómicas, por ejemplo, una translocación.
El SGP consiste en estudiar todos los cromosomas del embrión para determinar si tiene un
número correcto de éstos, mediante secuenciación masiva (NGS). Para ello, se
seleccionan los embriones cromosómicamente normales consiguiendo aumentar las tasas
de embarazo. Esta técnica se utiliza principalmente en casos de abortos de repetición,
fallos de implantación previos, anomalías cromosómicas en gestaciones anteriores y edad
materna avanzada.
- ¿Cómo se realiza un DGP/SGP?

Para llevar a cabo cualquiera de estas dos técnicas, en primer lugar, la paciente debe
someterse a un ciclo de fecundación in vitro mediante ICSI (inyección espermática
intracitoplasmática), que consiste en extraer óvulos del ovario de la paciente e introducir en
cada uno de ellos un espermatozoide en el laboratorio.
Estos óvulos fecundados se cultivan en el laboratorio durante cinco días y se realiza una
biopsia embrionaria de cada uno de ellos, extrayendo un grupo de células del embrión. A
continuación, se realiza el estudio genético correspondiente en el material biopsiado, lo
que permite identificar aquellos embriones que son portadores de las anomalías genéticas
analizadas.
Finalmente, se transfieren al útero materno aquellos embriones libres de la alteración genética analizada.
- CONSEJO GENÉTICO Y TEOREMA DE BAYES
La genética clínica se ocupa del diagnóstico y atención de las personas y familias en las que aparece una
enfermedad genética. Incluye varios aspectos, algunos de ellos algo diferentes de la práctica médica habitual:
- Diagnóstico correcto de la enfermedad, de lo contrario el cálculo de riesgos genéticos no tiene

sentido. Para ello, además de los métodos clásicos de diagnóstico, es importante realizar bien el
diagnóstico molecular y reconstruir la historia familiar detallada.
- La aplicación de los principios de la genética mendeliana permite calcular el riesgo de recurrencia de la
enfermedad en la misma familia, establecer el pronóstico, iniciar medidas de diagnóstico precoz y de
prevención en individuos de riesgo (antes de la aparición de los síntomas). Por todo esto, la genética
clínica es un pilar básico de la "Medicina predictiva" del futuro.
- Un elemento fundamental es el consejo genético, que, según la definición de la Sociedad Americana
de Genética Humana (1975) "es un proceso de comunicación que trata de los problemas humanos
asociados con la ocurrencia, o riesgo de ocurrencia, de un trastorno genético en una familia.
Por lo que respecta a la estimación del riesgo genético, se expresa siempre como una
probabilidad, es decir en modo fraccional o en porcentaje (un riesgo de ½ es igual a un riesgo
del 50%).
El riesgo genético es la probabilidad de padecer la enfermedad que tiene un individuo concreto

de la familia, probabilidad estimada a partir de los datos del árbol familiar que nos permiten
deducir el tipo de herencia y aplicar las leyes mendelianas.
El consejo genético hace uso de la estadística bayesiana, derivada de la aplicación del teorema
de Bayes. En su formulación general, el teorema de Bayes dice que:
Esto significa que la probabilidad de un suceso A cuando se verifica una condición B, es
igual a la probabilidad inicial del primer suceso, multiplicado por la probabilidad de que la
condición B se verifique en presencia del suceso A, dividido por la probabilidad total de la
condición B (que es el sumatorio de todos los posibles numeradores).
TEMA 14 LA DINAMICA DE POBLACIONES. DEMOGRAFÍA Y CONSANGUINIDAD.
- EVOLUCIÓN.
La evolución biológica es el resultado de los cambios en los tipos y frecuencias de los alelos existentes
en una población de individuos, siempre y cuando dichos cambios son transmitidos a la generación
siguiente.
Es decir, la evolución es el cambio en la constitución genética de una población a lo largo del tiempo.
Es importante comprender que:

1. el hecho de que los cambios sean heredables quiere decir que la base molecular de la evolución está
en los genes.
2. la evolución no afecta a individuos, sino a poblaciones.
La elaboración del concepto actual de evolución se remonta a los orígenes de la genética de poblaciones, que
describe la estructura genética de una población de individuos y predice sus cambios en el tiempo.
- EL EQUILIBRIO DE HARDY-WEINBERG.
G.H. Hardy y W. Weinberg demostraron en 1908 que en una población sometida a unas condiciones
determinadas se observa que:
1. las frecuencias de los alelos se mantienen estables durante sucesivas generaciones
2. y las frecuencias genotípicas también se mantienen constantes, debido a que dependen

exclusivamente de las frecuencias alélicas.
Estos postulados se conocen como la Ley del equilibrio de Hardy-Weinberg. Cuando no se dan las condiciones
necesarias para se cumplan estos postulados, aparecen alelos nuevos en la población o cambian las
frecuencias alélicas, y esto crea las condiciones básicas necesarias para que pueda darse evolución.
Las condiciones que deben cumplirse para que una población se encuentre en equilibrio genético, es decir, para
que se cumpla la Ley de Hardy-Weinberg, son:
1. Población de tamaño grande en la que todos los individuos se reproducen.
2. Los cruzamientos entre individuos de la población se producen al azar.
3. Ausencia de mutación.
4. Ausencia de selección natural.
5. Ausencia de flujos migratorios.
En la práctica es muy improbable encontrar una población en la que se cumplan todas estas
condiciones, por eso la evolución esun hecho tan frecuente en la naturaleza. • Hardy y Weinberg
dedujeron una ecuación que permite predecir las frecuencias genotípicas a partir de las
frecuencias alélicas, y por tanto saber si una población se encuentra en equilibrio.
Según la ecuación del equilibrio de Hardy-Weinberg,
 p y q son las frecuencias de los dos alelos A y a de un gen que controla un

carácter fenotípico
 p2 es la frecuencia de individuos con el genotipo AA
 q2 es la frecuencia de individuos con el genotipo aa
 2pq es la frecuencia de individuos heterocigotos Aa.
 El total es el 100% de los individuos de la población.
- CRUZAMIENTOS NO ALEATORIOS.
.
Las frecuencias alélicas son en sí mismas estables. Este concepto fue revolucionario en su
momento, porque antes de Hardy y Weinberg se pensaba que los alelos dominantes van
desplazando a los alelos recesivos de la población con el transcurso del tiempo, hasta
eliminarlos por completo. Hardy y Weinberg demostraron que esto no es así, siempre que
se cumplan las condiciones básicas de equilibrio.
Cambios en las condiciones que mantienen el equilibrio:

- Cruzamientos no aleatorios; Hardy y Weinberg demostraron que, en una
población que no esté sometida a ninguna fuerza evolutiva, las frecuencias
alélicas se mantendrán constantes en generaciones sucesivas siempre que
los cruzamientos entre individuos sean aleatorios. Por ejemplo, para un
carácter determinado por un gen que tiene dos alelos A y a, de modo que la mitad
de los alelos sean A y la otra mitad sean a (18 de cada, frecuencias alélicas de 0,5
para cada alelo), las frecuencias genotípicas serán 0,25 AA, 0,5 Aa y 0,25 aa.
Si los individuos de esta población se reproducen al azar, encontraremos teóricamente 9

tipos de cruzamientos, todos en la misma proporción.
Los genotipos de la descendencia que resulta de cada cruzamiento, asignando 4

descendientes por pareja, son los siguientes:
44fff47f1-41
En la descendencia se mantienen las frecuencias genotípicas que existían en la

generación anterior: 25% de individuos AA, 50% de individuos Aa y 25% de individuos aa.
Las frecuencias alélicas también se mantienen estables (18 alelos de cada, 50% de alelos
A y 50% de alelos a).
En la naturaleza es bastante frecuente que los cruzamientos no se realicen
totalmente al azar.
Se suelen dar cruzamientos preferenciales por razones culturales, sociales, étnicas,
geográficas, etc. Esto rompe las condiciones de equilibrio y cambia las proporciones
genotípicas esperadas.
- CRUZAMIENTO PREFERENCIAL POSITIVO.

Se distinguen varios tipos de cruzamientos preferenciales:
- Cruzamiento preferencial positivo: en este caso, los individuos tienden a cruzarse
con otros que comparten sus mismas características fenotípicas. En el caso más
extremo, sólo tendremos cruzamientos de individuos genotípicamente iguales, es decir AA
X AA, Aa X Aa y aa X aa. Por tanto, habrá un incremento en el porcentaje de homocigotos
y una disminución en la proporción de heterocigotos:
En una sola generación las frecuencias genotípicas han variado sustancialmente
apartándose del equilibrio, aunque las frecuencias alélicas se mantienen en 50% A y
50% a (6 alelos de cada).
44fff47f1-41
- CRUZAMIENTO PREFERENCIAL NEGATIVO.
Cruzamiento preferencial negativo: es muy raro en humanos, y se da cuando los

individuos se cruzan preferencialmente con otros que tienen características fenotípicas
distintas a las suyas.
Teóricamente, se producirían 6 tipos de cruzamientos, con un aumento en la proporción
de heterocigotos y un descenso en las proporciones de homocigotos:
Las frecuencias genotípicas se apartan del equilibrio pero las frecuencias alélicas se
mantienen constantes (12 alelos de cada, 50% A y 50% a).
- EDOFAMIA O COSANGUINIDAD.
- Endogamia.
En poblaciones humanas se denomina consanguinidad, y es el cruzamiento entre
individuos que guardan algún tipo de parentesco, es decir, que comparten un ancestro
común.
Constituye una forma extrema de cruzamiento preferencial positivo, ya que los individuos
comparten una gran proporción de sus alelos (1/2 en el caso de hermanos, 1/8 en el caso
de primos hermanos, etc.).
La endogamia se puede cuantificar mediante el coeficiente de endogamia o

consanguinidad (F), que mide la probabilidad de que dos alelos en dos individuos de una
población procedan de un ancestro común (es decir, sean idénticos por descendencia).
El cociente de endogamia F puede variar entre 0 (cruzamiento aleatorio) y 1 (todos los
alelos son idénticos porque proceden del mismo progenitor).
Con cada generación de cruces endogámicos, la frecuencia de heterocigotos

disminuye y la de homocigotos aumenta.
El problema es que a veces un carácter resulta deletéreo y los individuos homocigotos

tienen su viabilidad ó su fertilidad reducidas, por lo que toda la población se ve afectada.
Este fenómeno se conoce como depresión endogámica.
La endogamia es un fenómeno más grave que el apareamiento preferencial, ya que en
éste último sólo se alteran las frecuencias genotípicas para uno o varios genes (aquellos
que controlan el carácter que condiciona la preferencia del apareamiento). La endogamia,
por el contrario, afecta a todo el genoma y tiene consecuencias más severas.
Un ejemplo de endogamia es el de la comunidad Amish de Pennsylvania y Ohio, que

llevan varios siglos viviendo aislados por razones culturales y religiosas.
Los matrimonios repetidos entre miembros de la misma comunidad han provocado una situación de endogamia
en la que han aflorado algunas enfermedades recesivas que son mucho más frecuentes en esta población que
en la población general.
Se ha visto que los hijos de primos hermanos tienen una mortalidad superior a la de niños de matrimonios no
endogámicos.
Los matrimonios entre primos hermanos son relativamente frecuentes en ciertas culturas, como en la hindú o la
árabe.
¿Qué tienen en común Albert Einstein, Alfonso XII y Charles Darwin?

Además de ser personajes relevantes para la historia, decidieron emparentarse con primos hermanos y elevar el
coeficiente de consanguinidad en su descendencia.
El coeficiente de consanguinidad mide la probabilidad de que dos alelos de un gen en un individuo sean
idénticos por descendencia. Es decir, la probabilidad de que sus genes, los caracteres hereditarios, incluso sus
mutaciones, estén repetidos al haber recibido la misma copia de su madre y de su padre. Es lo que mide las
consecuencias de emparentarse con familiares cercanos.
Charles Darwin estudió y sufrió las consecuencias de la consanguinidad de sus diez hijos por el matrimonio con
su prima Emma Wedgwood, que fue la causa del fallecimiento de hasta tres de sus hijos antes de los diez años.
El coeficiente de consanguinidad por padres que son primos-hermanos es del 0.0625. Es decir, que de unos
30.000 genes que tenemos en total los humanos, unos 2.000 tendrán los alelos duplicados. Si esto no provoca
la muerte prematura por aumento de probabilidad en enfermedades hereditarias lo puede hacer por
debilitamiento del sistema inmunológico.
La depresión consanguínea incluye una amplia variedad de defectos físicos y de salud, entre los que podemos
encontrar como más comunes:
- elevada incidencia de enfermedades genéticas recesivas

- reducción de fertilidad femenina y viabilidad espermática
- fenómenos de asimetría física.
- Alta mortandad prenatal y de recién nacidos
- Rento ritmo de crecimiento.
- menor talla de adulto
- carencias del sistema inmunológico.
- Alteraciones del comportamiento.
El récord de coeficiente de consanguinidad de un individuo famoso lo tiene un rey del siglo XVIII, Carlos II de
Habsburgo el ‘Hechizado’, que murió sin descendencia y sufriendo diversas enfermedades que convirtieron su
existencia en 39 años de sufrimiento.
Carlos II pertenecía a la Casa de los Austrias, que se emparejaban entre primos, sobrinos e incluso hermanos
por temor a contaminarse con sangre ‘demasiado roja’ o enfermedades propias de la plebe. La mitad de sus
relaciones eran incestuosas.
Carlos II tenía un coeficiente de consanguinidad incluso más alto que el que poseen los hijos de hermanos: casi
10.000 de sus 30.000 genes tenían alelos duplicados. Esto le provocaba impotencia, raquitismo, trastornos
gastrointestinales, deficiencias hormonales, hidropesía...
En sus primeros años de vida precisó hasta 14 amas de lactancia. A los cinco años
todavía no andaba ni se ponía en pie. La Casa de los Austrias desapareció con él.
- EFECTOS DEL TAMAÑO POBLACIONAL.
Hemos visto que la ausencia de cruzamientos aleatorios provoca un desvío del

equilibrio, con cambios en las frecuencias genotípicas pero sin afectar a las
frecuencias alélicas.
Pero hay otras situaciones que, además de alterar las frecuencias genotípicas, también
producen cambios en las frecuencias alélicas en la población.
.

- Efectos del tamaño poblacional.
Con cierta frecuencia se producen cambios aleatorios en el número de alelos que pasan
de una generación a la siguiente, por un efecto de error de muestreo.
Dicho error se debe a que en una población no siempre se reproducen todos los
individuos, por lo que en la siguiente generación sólo tendremos un subgrupo de los alelos
que estaban presentes en la generación anterior, y esto da lugar a oscilaciones aleatorias
en las frecuencias alélicas de una generación a la siguiente. Este fenómeno se conoce
como deriva genética aleatoria.
- DERIVA GENETICA ALEATORIA.

El fenómeno de deriva genética aleatoria es equivalente a sacar bolas de un saco que
contiene, por ejemplo, 10 bolas verdes y 10 bolas rosas (20 bolas en total). Si sacamos 4
bolas para formar 2 parejas lo normal es observar pequeñas desviaciones respecto a la
proporción teórica esperada de 10 bolas verdes y 10 bolas rosas.
Del mismo modo, con cada generación (cada vez que sacamos bolas de una bolsa), las
frecuencias alélicas oscilan por efecto del azar.
Estas oscilaciones serán mayores cuanto menor sea el tamaño de la población.

Por ejemplo, si de la bolsa que contiene 20 bolas sacamos sólo 4 bolas, por mero azar,
podríamos sacar las 4 bolas verdes, en cuyo caso el color verde se habría fijado en la
nueva población ya que habría desaparecido la posibilidad de sacar bolas rosas en
sucesivas generaciones.
Por tanto, en el caso de poblaciones con un pequeño número de individuos que se

reproducen, la deriva genética aleatoria puede tener efectos muy marcados sobre
las frecuencias alélicas, pudiendo incluso hacer que uno de los alelos sustituya
completamente al otro (se dice entonces que un alelo ha quedado fijado y el otro ha
sido "barrido" de la población).
La deriva genética tiene dos efectos principales: origina cambios en las frecuencias
alélicas, y puede también reducir la variabilidad genética cuando alguno de los alelos se
fija en la población. Además, como es un fenómeno aleatorio, encontramos que diferentes
poblaciones pueden derivar de modo distinto, aunque al principio del proceso tengan el
mismo tamaño y las mismas frecuencias alélicas.
Dos circunstancias afectan especialmente a poblaciones humanas y provocan cambios en

las frecuencias alélicas de la población por deriva genética aleatoria:
1. Efecto fundador: se presenta cuando un número pequeño de organismos funda

colonias aisladas. Puede suceder que en el grupo inicial de pobladores existiese algún
alelo concreto (por ejemplo, una mutación que causa una enfermedad genética) en baja
frecuencia. Si todos los individuos se reproducen, incluyendo los enfermos, el resultado
tras muchas generaciones será que ese alelo (y la enfermedad causada por él) serán muy
frecuentes en la población actual. Ejemplos:
a. La alta frecuencia del grupo sanguíneo 0 entre los indios de América del Sur y
Central parece deberse a que todos proceden de un pequeño número de
pobladores que entraron por el estrecho de Behring al final de la última glaciación,
entre los que ese grupo sanguíneo debía ser predominante.
b. El caso de la enfermedad de Huntington, un desorden neurológico que se
encuentra con una frecuencia mucho más alta de lo normal en una pequeña
población del lago Maracaibo, en Venezuela. Parece que la gran mayoría de los
pobladores actuales de esa región, unos 20.000, proceden de una misma mujer que
llegó a la zona en el siglo XIX y que sufría la enfermedad.
2.Otro fenómeno similar que perturba las frecuencias alélicas por deriva genética aleatoria
es el efecto de cuello de botella. En este caso, alguna causa (un desastre natural,
epidemias, guerras) reduce drásticamente el tamaño de una población en una generación,
por lo que las frecuencias alélicas de la generación siguiente serán muy distintas a las de
la generación anterior. En casos de cuello de botella muy acentuados, puede llegarse a la
pérdida de algún alelo, y a menudo los cuellos de botella provocan una reducción
importante en la diversidad genética de la población que sobrevive.
44fff47f1-41
- MIGRACION O FLUJO GENETICO.
Los mecanismos más importantes para generar evolución son los que introducen nuevos
alelos en una población (trasladándolos desde otras poblaciones o generando alelos
nuevos a partir de los ya existentes) y la selección natural, que elimina o favorece aquellos
alelos que permiten la mejor adaptación de la especie a su medio.
- Los fenómenos migratorios son la principal causa de entrada de alelos nuevos en

poblaciones humanas y de aumento de la variabilidad en una población concreta.
La llegada de individuos con una constitución genética distinta (flujo genético), en la
.
medida en que los nuevos individuos se mezclan con la población existente, hace que las
frecuencias alélicas de la población receptora cambien ó que aparezcan nuevos alelos que
antes no estaban presentes. Del mismo modo, la población que sufre la emigración
también puede verse sometida a cambios en las frecuencias alélicas, si los individuos que
la abandonan no son totalmente representativos del acervo genético de la población.
- RECOMBINACIÓN.
Los fenómenos moleculares capaces de crear nuevos alelos ó nuevas combinaciones de
alelos ya existentes son la mutación y la recombinación, respectivamente.
La recombinación tiene lugar en las células germinales, durante la meiosis, en la que los
cromosomas del gameto masculino y del gameto femenino intercambian segmentos de
material genético.
Esto hace que los cromosomas resultantes lleven combinaciones de alelos (haplotipos)
que no estaban presentes en ninguno de los progenitores. Aunque no se crean nuevos
alelos sino nuevas combinaciones de los ya existentes, la recombinación constituye un
importantísimo mecanismo de creación de diversidad genética.
44f
- MUTACIÓN.
La mutación es el cambio introducido en el material genético a nivel molecular, alterando la secuencia de
nucleótidos. Las mutaciones pueden ser puntuales (si afectan únicamente a un nucleótido) o pueden alterar
segmentos más o menos grandes del genoma (alteraciones cromosómicas).
Desde el punto de vista evolutivo, las únicas mutaciones que interesan son las que afectan a las células
germinales, pues son las únicas que se transmitirán a la generación siguiente.
Es necesario que la mutación se exprese en un fenotipo, es decir, que altere alguna función biológica. Esto no
es lo habitual, ya que la mayoría de las mutaciones son silenciosas (no alteran la secuencia de aminoácidos de
la proteína codificada por el gen) y, por tanto, son "neutras" desde el punto de vista evolutivo.
Las mutaciones deletéreas suelen ser eliminadas por selección, aunque a veces quedan en el acervo genético
u
en forma recesiva y pueden aflorar en generaciones futuras (se conoce como "lastre genético").
Cuando la mutación es la única fuerza evolutiva que actúa sobre una población, los cambios en las
frecuencias alélicas son muy pequeños y serían necesarias muchas generaciones para producir
variaciones significativas. Aunque la tasa mutacional (el número de mutaciones que se introducen por
generación) varía de una especie a otra y en general es bastante baja, la mutación es la "materia prima" sobre
la que actúa la principal fuerza evolutiva: la selección.
- SELECCIÓN.
Cambios en las condiciones que mantienen el equilibrio: Selección
Charles Darwin ya escribió en"El origen de las especies“ que el principal mecanismo evolutivo es la selección
natural.
El concepto de selección natural es la diferente eficacia biológica (entendida como viabilidad o capacidad
reproductiva) que confieren alelos distintos.
Los alelos que permiten una mejor adaptación al medio tienden a ser favorecidos, mientras que los
alelos deletéreos tienden a ser eliminados de la población. Los alelos neutros, que no confieren ninguna
ventaja ni desventaja, no estarán sometidos a selección.
r
Ejemplo:
- La polilla Biston betularia, una especie que podía presentar dos colores distintos, claro u oscuro. Las
polillas oscuras eran menos del 2% de la población de polillas de la zona.
- Durante los años siguientes, la proporción de polillas oscuras fue creciendo hasta llegar a constituir el
95% del total en las zonas industrializadas, mientras que en las zonas rurales el aumento de polillas
oscuras era menos acusado.
- Como el color de las polillas es un rasgo codificado por un gen, el cambio en los colores era el
resultado de cambios en las frecuencias alélicas.
- Se atribuyó el cambio al hecho de que la industrialización de la región hizo que el hollín se depositase
en los abedules donde se posaban las polillas, y esto hacía que las de color claro destacasen más y
fuesen presa más fácil de los pájaros depredadores.
- Las polillas oscuras, en cambio, tenían una mayor probabilidad de pasar desapercibidas y sobrevivir.
Por tanto, las polillas oscuras sobrevivían más que las claras y se reproducían con más
47f
frecuencia, haciendo que los alelos que generan el color oscuro pasaran
preferentemente a las generaciones sucesivas.
- La mejor adaptación al medio de las polillas oscuras, simplemente por un
mecanismo de selección, provocó la evolución de esta especie en esa región.
- Para cuantificar los efectos de la selección es necesario calcular la eficacia
biológica relativa o “fitness”, que es el éxito reproductivo relativo de un genotipo
concreto.
- La eficacia se representa por la letra w y su valor varía entre 0 y 1.
- Por ejemplo, para dos alelos A y a, se puede calcular la descendencia media que
produce cada genotipo.
.
- Suponiendo que los individuos con genotipo AA tienen una media de 10

descendientes, los Aa 5 descendientes y los aa 2 descendientes.
- La eficacia de cada genotipo se calcula como el número de descendientes de ese
genotipo respecto al genotipo más eficaz:
 wAA =10/10 = 1
 wAa = 5/10 = 0,5
 waa = 2/10 = 0,2
- Una variable relacionada con la eficacia biológica relativa es el coeficiente de

selección (s), que indica la intensidad de la selección frente a un genotipo
determinado.
 s = 1-w
- En el ejemplo anterior
 sAA = 0
 sAa = 0,5
 saa = 0,8
Existen varios tipos de selección que tienen distintos efectos sobre las frecuencias alélicas
y la variabilidad genética de la población.
Si consideramos un rasgo fenotípico controlado por un gen con dos alelos, podemos
distinguir 4 tipos principales de selección:
1. Selección contra uno de los homocigotos. En este caso, uno de los genotipos
homocigóticos (AA ó aa) tiene desventaja adaptativa y por eso la selección actúa en su
contra. La consecuencia es la disminución progresiva de la frecuencia del alelo
presente en ese genotipo. Por ejemplo, en el caso extremo de selección completa en
contra del genotipo aa, los individuos aa no llegarán a reproducirse y los únicos
emparejamientos posibles serán los que se muestran en la siguiente tabla:
Como se observa, en la siguiente generación la frecuencia del alelo a habrá caído al 25%
(8 alelos a de un total de 32), y esta tendencia se mantendrá mientas dure la selección.
El alelo a nunca llegará a desaparecer de la población, porque siempre será transmitido

por individuos heterocigotos Aa.
En las poblaciones humanas, los rasgos recesivos se ven sometidos a este tipo de
selección, aunque de un modo mucho más leve. Por una parte, algunos rasgos recesivos,
como el albinismo, no suponen una gran desventaja selectiva.
Otras enfermedades más severas, en las que hace años había una alta mortalidad antes
de llegar a la edad reproductiva, cuentan hoy en día con tratamientos más eficaces y se
consigue que los enfermos vivan más años y puedan reproducirse, por lo que el efecto de
la selección sobre las frecuencias alélicas es menor.
.
En la historia reciente de las poblaciones humanas encontramos un ejemplo muy ilustrativo

de selección contra un homocigoto.
Un alelo concreto del gen que codifica el receptor 5 de quimioquinas (alelo denominado
CCR5delta32) confiere a las células resistencia frente a la invasión por la bacteria
causante de la peste bubónica.
Los individuos homocigotos para ese alelo son inmunes a la peste, y los heterocigotos
tienen cierta inmunidad. Los homocigotos sin ese alelo, en cambio, son los más
susceptibles.
Dado que las poblaciones europeas fueron sometidas a varias epidemias de peste en los
siglos XIV a XVIII, durante las que murieron millones de personas, el alelo CCRdelta32
aumentó mucho en su frecuencia, y hoy se encuentra en torno al 10% en poblaciones
europeas, muy superior a otros continentes.
Recientemente se ha visto que este alelo también protege frente a la infección por el virus
VIH causante del SIDA.
2. selección contra ambos homocigotos.

En este caso, ambos homocigotos están en desventaja selectiva en comparación con los
heterocigotos (wAA < wAa > waa), de ahí que se llame selección a favor de
heterocigotos ó también sobredominancia.
En el caso más extremo, los individuos AA y aa nunca llegan a reproducirse, por lo que
sólo hay cruzamientos Aa X Aa.
Aunque este tipo de cruzamientos produce ¼ de homocigotos AA y ¼ de homocigotos aa,

éstos no llegan a reproducirse y sólo los heterocigotos Aa pasan sus alelos a la generación
siguiente.
El efecto neto es que en pocas generaciones se estabilizan las frecuencias de los dos
alelos (equilibrio polimórfico estable), por lo que este tipo de selección se llama también
selección estabilizante.
Ejemplo: la relación entre la anemia falciforme y la malaria en el África sub-

sahariana.
La anemia falciforme es una enfermedad recesiva rara, en la se produce un tipo de

hemoglobina anormal (hemoglobina S) que hace que sus hematíes adquieran una
conformación anómala.
Los homocigotos sufren una forma grave de la enfermedad y mueren en la infancia, por lo
que habitualmente no llegan a reproducirse.
Los heterocigotos, en cambio, sufren una forma leve que no compromete su

viabilidad.
44fff47f1-41
Curiosamente, la anemia falciforme protege frente a la infección por Plasmodium

falciparum, el organismo causante de la malaria. El parásito crece dentro de los hematíes,
pero no puede entrar en hematíes que están deformados como consecuencia de la
hemoglobina S. Por tanto, los individuos con hemoglobina normal son mucho más
susceptibles a la infección que los individuos con anemia falciforme: los individuos
heterocigotos para la hemoglobina S están relativamente protegidos frente al Plasmodium,
aunque no tanto como los homocigotos.
Por tanto, ambos tipos de homocigotos tienen comprometida su viabilidad: los

individuos con dos alelos de hemoglobina S, debido a la anemia falciforme, y los individuos
con hemoglobina normal, debido a que son más fácilmente infectados y mueren de
malaria.
En cambio, los heterocigotos con un solo alelo falciforme están relativamente

protegidos frente a la malaria y no padecen la forma mortal de anemia, de modo que
se ven favorecidos respecto a los homocigotos.
El efecto neto es que en las zonas de África donde hay malaria la frecuencia del alelo
falciforme es mucho más alta que en el resto del planeta.
3. Selección contra heterocigotos y uno de los homocigotos.
Esto equivale a la selección a favor de uno de los genotipos homocigotos (wAA > wAa >
waa, por ejemplo).
En este caso, los cambios en las frecuencias alélicas serán muy rápidos a favor del alelo
presente en el genotipo más eficaz.
N
En el caso extremo en que los heterocigotos y un tipo de homocigotos no se reproduzcan,

en una sola generación puede perderse un alelo y quedar fijado el otro.
Por ejemplo, si la selección actúa contra heterocigotos Aa y homocigotos aa, sólo llegarán
a reproducirse los individuos AA, con lo que el alelo a estará ausente en la siguiente
generación.
Esta forma extrema de selección no es frecuente en poblaciones humanas, aunque las

enfermedades dominantes en las que tanto los heterocigotos como los homocigotos sufren
la enfermedad podrían estar sujetas a este tipo de selección siempre que estos individuos vean reducida su
viabilidad.
4. Selección contra heterocigotos.

Si la selección actúa únicamente en contra de los heterocigotos (WAA > WAa < Waa) la población se polarizará
hacia los homocigotos, y esto se conoce como infradominancia.
En el caso de alelos A y a con frecuencias p = q = 1/2, únicamente habrá cruzamientos entre homocigotos de
ambos tipos, que producirán una descendencia típica con proporciones 25% AA, 50% Aa y 25% aa.
- FACTORES QUE AFECTAN EL EQUILIBRIO HARDY-WEINBERG.
- Apareamiento al azar
- Deriva genética
- Migración
- Mutaciones y Recombinación
- Selección natural
APLICACIONES EN GENETICA HUMANA.

La Ley de Hardy-Weinberg permite calcular las frecuencias de los alelos mutantes que causan
enfermedades humanas.
e
Esto es especialmente útil en el caso de enfermedades recesivas, en las que sólo los homocigotos desarrollan
la enfermedad.
Si se conocen las cifras de prevalencia de la enfermedad en una población podemos calcular las
frecuencias alélicas, la tasa de portadores en la población y las tasas de incidencia previstas en
generaciones futuras.
Por ejemplo, si la prevalencia de una enfermedad recesiva es de 25 enfermos por cada 100.000
habitantes, entonces q2=0,00025 y q=0,016. Por tanto, p=0,984 y 2pq=0,031. En otras palabras,
en esa población la tasa de portadores es del 3,1% y se mantendrá estable si no se alteran
significativamente las condiciones del equilibrio.
44fff47f1-41
 p y q son las frecuencias de los dos alelos A y a de un gen que controla un

carácter fenotípico
 -p es la frecuencia de individuos con el genotipo AA
2
 -q es la frecuencia de individuos con el genotipo aa

2
 2pq es la frecuencia de individuos heterocigotos Aa

 El total es el 100% de los individuos de la población
¿Cuál es el papel de la selección natural en poblaciones humanas en la actualidad?
A lo largo de nuestra historia la selección ha jugado un papel importante en los cambios de

frecuencias alélicas, y en gran parte del mundo todavía es así (ejemplo de la malaria en
África)
Sin embargo, en el mundo industrializado el papel de la selección es cada vez menor.

Esto es consecuencia de las mejoras en la calidad de vida y en los cuidados sanitarios,
que hacen posible que individuos enfermos (que, de otro modo, fallecerían antes de la

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TEMA 1: CROMOSOMAS HUMANOS

Cuando la célula va a comenzar la división, la cromatina se individualiza y adquiere una forma

Los hematíes carecen de

Una parte muy importante del cromosoma es el centrómero.

- Duplicar los componentes celulares

Estas etapas constituyen el ciclo celular. Se divide en varias fases ordenadas:

- La interfase (etapa en la que la célula duplica su contenido).

- La mitosis (etapa en la que los componentes se separan a polos opuestos de la célula)

- Citoquinesis (separación física de las dos células hijas).

Probablemente, la cromatina sea el componente celular en el que es más importante la

 Etapa más larga del ciclo

 La cromatina está sujeta a un grado de empaquetamiento de 2000 veces

 Estado natural ocupa 2000 μm se reduce a un tamaño de – 1 μm

 5 tipos histonas, H1, H2A, H2B, H3 y H4

 Ambos tetrámeros se asocian para formar un núcleo proteico (octámero) alrededor

La histona H1 es la base donde se va a asentar todo el octámero.

-Esta estructura, de unos 10 nm de diámetro, es lo que se conoce con el nombre de

- En condiciones fisiológicas, la fibra de 10 nm sufre un segundo grado de enrollamiento sobre

- Esta estructura es un empaquetamiento que ocupa 6 nucleosomas.

- Esta configuración constituye la fibra de 30 nm, en la que el grado de empaquetamiento del

La fibra de 30 nm (solenoide) sufre diferentes grados de empaquetamiento durante interfase

Finalmente, el empaquetamiento máximo de la cromatina durante la mitosis consigue al

VER VIDEO QUE MUESTRA LA FORMACIÓN DEL NUCLESOMA

El cromosoma humano contiene acerca de 140 millones de nucleótidos en su DNA.

 La citogenética es la rama de la biología que se encarga del estudio de los cromosomas

LOS CROMOSOMAS Y EL CARIOTIPO

El cariotipo representa la constitución cromosómica de un individuo y es un estudio de rutina

El cariotipo es la dotación cromosómica que posee un individuo.

Los cromosomas difieren ampliamente en apariencia:

 Varían en tamaño y en tinción

 En la ubicación del centrómero

- El cariotipo debe ser homogéneo en todas las personas

VENTAJAS Y DESVENTAJAS DEL CARIOTIPO

Indicaciones para el estudio citogenético

 Edad mayor de 35 años.

 Triple o cuádruple screening alterado

 Retraso del crecimiento intrauterino

 Sospecha ecográfica de cromosopatía

SCREENING DEL PRIMER TRIMESTRE

El screening es una prueba que consiste en un cribado, no un diagnóstico, que confirma la

1. Proteína A del plasma sanguíneo asociada al embarazo (PAPP-A). En el síndrome de

2. La subunidad beta libre de la gonadotropina coriónica humana (fßhCG). En el

3. Estudio mediante la ecografía del feto. En ella se mide la translucencia nucal. Es

En caso de alteración se realiza prueba invasiva: amniocentesis o biopsia corial.

Actualmente también se hace disgnóstico NO INVASIVO conocido como NIPT: test

TRIPLE O CUÁDRUPLE SCREENING:

En el segundo trimestre de embarazo se realiza el triple test ( o cuadruple test), se realiza

o El líquido amniótico es un elemento fundamental en el embarazo, ligeramente

o Contiene proteínas, carbohidratos, lípidos y fosfolípidos, urea y electrolitos, todos ayudan

o Durante el primer trimestre, el líquido amniótico lo produce la madre. Es un ultrafiltrado

o El bebé controla el volumen del líquido compensando la velocidad de producción

o Cuando se produce un desequilibrio entre la cantidad de líquido amniótico que se produce

 Malformaciones mayores aisladas

 Presencia de 3 o más defectos congénitos menores.

 Recién nacido con rasgos dismórficos

 Recién nacido con genitales ambiguos

 Parto con feto muerto de causa inexplicable

 Muerte neonatal de causa inexplicada

 Niños con dificultades para el aprendizaje

 Niños con rasgos dismórficos

 Niños con retraso psicomotor

 Trastornos del crecimiento

 Ginecomastia (desarrollo de las mamas en un varón)

 Falta del desarrollo puberal