FARMACOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Farmacología del tratamiento de la DR. RODOLFO VALENZUELA CÁCERES

Profesor Asistente

Insuficiencia Cardiaca
Facultad de Medicina
Universidad Finis Terrae
 2

1. Relacionar los diferentes mecanismos

Al final de esta fisiopatológicos en insuficiencia cardiaca con una
clase podrás: estrategia terapéutica diferente
2. Comprenderás las bases fisiopatológicas de la
farmacoterapia en insuficiencia cardiaca
3. Conocerás el mecanismo de acción y el uso de
diuréticos, vasodilatadores
4. Aplicarás tus conocimientos sobre familias de
fármacos ya estudiados para aplicarlos en el
manejo de la insuficiencia cardiaca
Insuficiencia Cardiaca Congestiva
Epidemiología

Epidemiología: En Chile
• Más de 1 millón de defunciones en USA
• No contamos con estadística. Prevalencia
• 50% de mortalidad a 1 año en pacientes con ICC
estimada 3% de la población
avanzada
• Gasto en salud: 27 billones de dólares.
• Letalidad mayor a 50% a 5 años de
diagnosticada la enfermedad
• Principal causa de hospitalización en servicios de
medicina 1

Farmacoterapia
o Inicialmente enfocada en reducir la sobrecarga de volumen y la función
ventricular.
o Paradigma actual: corregir sintomas, mejorar calidad de vida,
disminuir morbimortalidad, retrasar progression de la enfermedad.
(1) Circulation Research. 2013;113:646-659
Insuficiencia Cardiaca Congestiva 4

Fisiopatología

Disfunción
Miocárdica

Hiperactivación
sistemas de
contrarregulación

Daño órgano
blanco
 Farmacoterapia en insuficiencia cardiaca 5

Manejo del
Fármacos volumen Manejo de la
modificadores de intravascular: disfunción Optimizar
Enfermedad: 1. Diuréticos diastólica y contractilidad
1. Inhibidores de 2. Antagonistas de arritmias: 1. Digitálicos
ECA la Hormona 1. Antiarritmicos 2. Inotropos no
2. Antagonistas Antidiurética Clase III digitalicos
Receptores AT2 (Vaptanes) 2. Beta
tipo 1 3. Vasodilatadores bloqueadores
venosos
Diuréticos 6

Mecanismos de acción

• Bloqueo de la reabsorción de Na+

• Antagonistas de acción de la Aldosterona
• Bloqueo de hormona antidiurética
• Osmóticos
• Inhibidores de anhidrasa carbónica

Importantes en falla cardiaca

Diuréticos de Asa:
Furosemida, Bumetanida, Torsemida
• Bloqueo de reabsorción de Na: Tiazidas, de asa,
triamtereno, amiloride(poca utilidad) Tiazidas:
• Antagonistas de aldosterona: Espironolactona, Hidroclorotiazida, clortalidona, metolazona
Eplerona
Diuréticos 7

Diuréticos de asa: Farmacocinética y Farmacodinamia

1. Inducen natriuresis del 15-25% del filtrado

2. Emax: 30min iv, 1h po.
3. Actuán bloqueando el NKCC2, de la porción gruesa del asa de Henle.
4. Mas potente bumetanida
5. Pueden producir falla renal a dosis altas.
6. Metabolismo por glucoronidación (furosemida): t1/2 90min, duración de acción 6 horas promedio.

Clinical Pharmacology & Therapeutics (2013); 94 4, 490–498.

Diureticos de asa 8

Farmacoterapia

Seguridad:
1. Dosis altas tienen mayor riesgo de falla renal aguda
2. Ototoxicidad reportada como efecto de clase
3. Alteraciones hidroelectrolíticas:
Hiponatremia/Hipokalemia/Hipomagnasemia
4. Ojo con Resistencia Diurética: síndrome nefrótico, síndrome
cardiorenal, uso de fármacos que reducen el FPR.
5. RAMs menos comunes: ototoxicidad, rash, aplasia medular
Diuréticos de asa 9

Datos desde la evidencia

• Análisis post-hoc han mostrado aumentos de

mortalidad asociados a uso de diuréticos: dosis –
mortalidad
• Dosis altas de diuréticos de asa > 160mg /día
mostraron mayor mortalidad HR 1.56 (IC95% 1.35 –
1.80) (1)
• BEST (Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial):
Diseñado originalmente para evaluar sobrevida en
ICC con el uso de beta-bloqueadores.
• Niveles nitrógeno ureico identifican pacientes con
peor pronóstico y mayor riesgo de outcomes
adversos con uso de diuréticos en altas dosis vs
bajas dosis.

(1) J Am Coll Cardiol 2011 Jul 19; 58(4): 375–382.

Diuréticos en insuficiencia cardiaca aguda 10

Estudio DOSE (Diuretic Optimization Strategies Evaluation)

Resumen del estudio:

1. n=308
2. Randomización a dosis altas o bajas de diuréticos, por bolo cada 12 horas e
infusión continua
3. Diurético usado: Furosemida por vía endovenosa
4. Inclusión: si en las últimas 24 horas tuvo síntomas de falla cardiaca aguda
5. Outcome primario: Mejora de los síntomas mediante escala VAS (Visual
Analogue Scale) y cambios en la creatinina sérica > 0.3mg/dL a las 72
horas.
6. Conclusión:
1. No existe diferencias en uso de bolo versus/infusión continua
2. No hay diferencias estadísticamente significativas entre el manejo con
dosis baja y dosis alta de diuréticos de asa en términos de la aparición
de falla renal
 Tiazidas 11

Farmacocinética y Farmacodinamia

• Menos efectivas que los diuréticos de asa

• Su acción es sobre el transporte de sodio en el túbulo
contorneado distal
• Exponentes: bendroflumetazida e hidroclorotiazida
• Se unen al cotransportador Na+/Cl- del túbulo distal.
• Tiene menor efecto que los diuréticos de asa sobre la presión
arterial en agudo
• Farmacocinética: administración oral, biodisponibilidad (HCT)
70% por vía oral. Excreción renal.
Tiazidas 12

Farmacoterapia

1. Manejo como coadjuvante de primera línea en Hipertensión

2. Pueden ser usado en estados edematosos con refractariedad a la acción de otro
diurético: metolazona + diurético de asa.

1. Efecto adverso importante: disfunción eréctil.

2. Genera efectos metabólicos importantes: aumento de la resistencia a insulina, deterioro
del perfil lipídico
3. Trastornos hidroelectrolíticos: hiponatremia/hipokalemia
4. Encefalopatía Hepática: mecanismo desconocido
 Antagonistas de la aldosterona 13

1. Espironolactona y Eplerona
2. Buena absorción por vía oral
3. Tienen efecto de primer paso: metabolito activo de la espironolactona: canrenona
4. Rango terapéutico: 25 a 400mg día

Sustento Fisiopatológico del uso de Antagonistas de Aldosterona

Daño Podocitos, Proliferación de

células del mesangio, Fibrosis.

Fibrosis perivascular
Proliferación celular
Daño miocárdico

Briet, M. & Schiffrin, E. L. Nat. Rev. Nephrol. 6, 261–273 (2010)

 Antagonistas de la aldosterona 14

Evidencia en insuficiencia cardiaca

Estudio RALES: Espironolactona vs Placebo en pacientes con falla

cardiaca congestiva (1)
Pacientes: Falla cardiaca NYHA III-IV, FEVI < 35%. Uso de iECA o ARA 2
tolerado

Resultados:
1. Mortalidad por causa cardiovascular menor en grupo tratado con espironolactona vs 30% menor riesgo
placebo
2. Mortalidad por cualquier causa menor en grupo tratado con espironolactona vs
placebo
3. Efectos adversos reportados: Hiperkalemia (2%), Ginecomastia en hombres(2%)

(1) N Engl J Med 1999:341:709-17

Antagonistas de la Aldosterona 15

Evidencia en insuficiencia cardiaca

Estudio TOPCAT: Espironolactona vs Placebo en FEVI conservada(1)

Pacientes: >50 años, ICC por clínica, FEVI>45%, mayoría NYHA II-III

(1) N Engl J Med 2014;370:1383-92

Inhibidores Neprilisina 16

Fundamento: falla en el uso de agonista de péptidos

natriuréticos para el manejo de la insuficiencia cardiaca.
Bloqueo de la enzima que degrada los péptidos natriuréticos
tiene mejores resultados.
 Inhibidores Neprilisina 17

Estudio PARADIGM-HF

• Pacientes: Falla cardiaca congestiva,

FEVI < 35%
• Enalapril vs Sacubitril/valsartán
• Reducción de hospitalizaciones
21%
• Reducción del riesgo de re-
hospitalización
Resultados estudio PARADIGM-HF 18
Vasodilatadores y antianginosos 19

Clases y Farmacodinamia

Nitratos orgánicos: vasodilatación por NO

• Isosorbide dinitrato
• Nitroglicerina
• Nitroprusiato de sodio

Bloqueadores de canales de calcio: Disminución del calcio

intracelular
• DHP: Nifedipino, Nitrendipino, Amlodipino
• No DHP: Diltiazem, Verapamilo

Beta-bloqueadores: solo antianginosos, lusitropismo negativo

Ivabradina: bloqueo de corriente If, disminuyen FC

Vasodilatadores y antianginosos 20

Nitratos orgánicos
Tres medicamentos de uso frecuente: isosorbide dinitrato, nitroglicerina, nitroprusiato de sodio

• Todos actúan como prodrogas generando NO por diferentes vías metabólicas

• Aumentan la actividad de la Guanilil ciclasa : Aumentos de concentación de cGMP. Desfosforilación de la
MLCK y disminución del calcio intracelular.
• Efectos fisiológicos:
1. Venodilatación: reducen la precarga
2. Vasodilatación sistémica y del lecho vascular pulmonar
3. Relajación del VSMC de arterias grandes: Reducción de la presión aórtica central
4. Vasodilatación coronaria y de colaterales: reduce la isquemia miocárdica en zonas de alto
riesgo
Vasodilatadores y antianginosos 21

Nitratos orgánicos
Tolerancia
Pueden desarrollar tolerancia, principalmente en
uso prolongado o por perfusión continua.

24 – 72 horas

Activación

Nitroglicerina y Nitroprusiato: Activados

por la aldehído deshidrogenasa en la
mitocondria y oxidadas a oxido nítrico por
la Citocromo Oxidasa

Circ Res. 2005;97:618-628

Vasodilatadores y antianginosos 22

Seguridad, RAMs y rango terapeutico

• Metabolismo Hepático
• Sufren efecto de primer paso:
Farmacocinética uso iv BIC o sublingual
• Isosorbide permite uso
prolongado

• Hipotensión Ortostática
• Cefalea
RAMs • Metahemoglobinemia
• Toxicidad: Nitroprusiato→ cianuro y tiocianato →
acidosis láctica

• Isosorbide dinitrato: 10 a 30mg día en

2 a 3 tomas
Uso clínico • Nitroglicerina: 0,1-0,3ug/k/min
• Nitroprusiato de Sodio: 0,15 a
1,5ug/k/min
Vasodilatadores 23

Hidralazina

Farmacocinética:
• Buena absorción oral
• Biodisponibilidad: 16% acetilador
rápido, 35% acetilador lento
• Clp: 50ml/k/min hepático
• Emax: 30-120 min, t1/2: 1h.
Seguridad:
• Duración: 12 horas
• RAMs tipo A: nauseas, diaforesis, flushing, hipotensión, palpitaciones,
taquicardia y angor.
• RAMs tipo B: Lupus Like Syndrome, Polineuropatía por déficit de
piridoxamina(Vit B6), GnRP, Enfermedad del Suero, Anemia
Farmacodinamia:
Hemolítica, Vasculitis
• Bloqueo del aumento de Ca2+
intracelular dependiente de IP3
• No produce venodilatación
• Selectividad por territorio arterial
• No produce hipotensión
ortostática
Vasodilatadores 24

Hidralazina

Lupus Like Syndrome

RAM tipo B, de baja frecuencia

Factor de Riesgo: • Clinica: fiebre, artralgias, pericarditis, pleuritis, falla renal, disfunción neurológica
1. Dosis • Laboratorio: Anticuerpos antinucleares (ANA) positivos: patrón homógénceo
1. 10% si 200mg día • Anti ssDNA + 75% de los casos
2. 5% 100mg día
3. 0% 50mg día
2. Acetilador: lento > rápido
• Otras drogas causantes: procainamida, timolol, isonazida, fenitoina
3. Sexo: M > H
4. Raza: caucásico > afroamericano
 Inotrópicos 25

Digoxina

Farmacocinética:
Vida media 40 horas
Rango terapéutico: 0.5 -1.5 ng/ml
Presentación, comprimidos de 0.5mg

Seguridad:
Cuidado: Enfermedad Renal Crónica, uso de Beta-bloqueantes,
trastornos hidroelectrolíticos, amiodarona
Antiarritmicos 26

Clases y antiarrítmicos de uso clínico actual

En resumen 27

Eur Heart J. 2016;37(27):2129-2200