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Harper Bioquímica ilustrada, 31e

Capítulo 14: Visión general del metabolismo y la disposición de los combustibles metabólicos

David A. Bender; Peter A. Mayes

OBJETIVOS
OBJETIVOS

Después de estudiar este capítulo, usted deberá ser capaz de:

Explicar qué son las vías metabólicas anabólicas, catabólicas y anfibólicas.

Describir en líneas generales el metabolismo de los carbohidratos, los lípidos y los aminoácidos, a nivel de tejidos y órganos, así como a nivel
subcelular, y la interconversión de los combustibles metabólicos.

Describir cómo se regula el flujo de metabolitos a través de las vías metabólicas.

Describir cómo se proporciona un suministro de combustibles metabólicos durante la alimentación y el ayuno; la formación de reservas de
combustibles metabólicos durante la alimentación y su movilización en el ayuno.

IMPORTANCIA BIOMÉDICA
Metabolismo es el término utilizado para describir la interconversión de compuestos químicos en el cuerpo, las vías que toman las moléculas
individuales, sus interrelaciones y los mecanismos que regulan el flujo de metabolitos a través de las vías, las cuales se dividen en tres categorías. (1)
Las vías anabólicas son endotérmicas y se involucran en la síntesis de compuestos más grandes y más complejos a partir de precursores más
pequeños, por ejemplo, la síntesis de proteínas a partir de aminoácidos y la síntesis de reservas del triacilglicerol y el glucógeno. (2) Las vías
catabólicas son exotérmicas y se involucran en la descomposición de las moléculas más grandes, que por lo general provocan reacciones oxidativas.
Producen equivalentes reductores y, principalmente, la vía de la cadena respiratoria (véase capítulo 13), el ATP. (3) Las vías anfibólicas se producen
en las “encrucijadas” del metabolismo, actuando como enlaces entre las vías anabólicas y las catabólicas, por ejemplo, el ciclo del ácido cítrico
(véase capítulo 16).

El conocimiento del metabolismo normal es esencial para la comprensión de las anomalías que subyacen en la enfermedad. El metabolismo normal
incluye la adaptación a periodos de ayuno, la inanición y el ejercicio, así como al embarazo y la lactancia. El metabolismo anormal puede ser el
resultado de la deficiencia nutricional, la deficiencia de enzimas, la secreción anormal de hormonas o las acciones de fármacos y toxinas.

Un ser humano adulto de 70 kg requiere entre 8 y 12 MJ (1 920–2 900 kcal) de combustibles metabólicos por día, en dependencia de la actividad
física. Los animales más grandes requieren menos por kilogramo de peso corporal, y los animales más pequeños, más. Los niños y animales en
crecimiento tienen un requerimiento proporcionalmente mayor para permitir el costo de energía del crecimiento. Para los seres humanos, este
requerimiento de energía se obtiene de los carbohidratos (40–60%), los lípidos (sobre todo el triacilglicerol, 30–40%) y las proteínas (10–15%), así
como del alcohol. La mezcla de los carbohidratos, los lípidos y las proteínas que se oxidan varía, en dependencia de si el sujeto está en estado de
ayuno o de alimentación, y de la duración e intensidad del trabajo físico. Existe un requerimiento constante de combustibles metabólicos a lo largo
del día; la actividad física promedio incrementa la tasa metabólica en aproximadamente 40 a 50% sobre la tasa metabólica basal o en reposo. Sin
embargo, la mayoría de las personas consumen su gasto diario de combustibles metabólicos en dos o tres comidas, por lo que es necesario formar
reservas de carbohidratos (el glucógeno en el hígado y los músculos), lípidos (el triacilglicerol en el tejido adiposo) y reservas de proteínas lábiles
durante el periodo después de una comida, para usar durante el tiempo intermedio, cuando no hay ingesta de alimentos.

Si la ingesta de combustibles metabólicos es mucho mayor que el gasto de energía, el excedente se almacena, principalmente triacilglicerol, en el
tejido adiposo, lo que conduce al desarrollo de la obesidad y sus riesgos asociados para la salud. Por el contrario, si el consumo de combustibles
metabólicos es mucho menor que el gasto energético, hay reservas insignificantes de grasas y carbohidratos, y si los aminoácidos derivados del
recambio de proteínas se utilizan para el metabolismo que produce energía, en lugar de la síntesis de proteínas de reemplazo, esto conduce a la
emaciación, desgaste y, finalmente, la muerte (véase capítulo 43).

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Durante la alimentación, después de una comida hay un amplio suministro de carbohidratos, y el combustible metabólico para la mayoría de los
tejidos es la glucosa. En el estado de ayuno, la glucosa debe ser preservada para su uso por el sistema nervioso central (que depende en gran medida
de la glucosa) y los glóbulos rojos (que dependen de la glucosa). Por tanto, los tejidos que pueden usar combustibles distintos a la glucosa lo hacen;
el músculo y el hígado oxidan los ácidos grasos, y el hígado sintetiza los cuerpos cetónicos de los ácidos grasos para exportarlos a los músculos y a
otros tejidos. A medida que las reservas de glucógeno se agotan, los aminoácidos derivados del recambio de proteínas se utilizan para la
gluconeogénesis (véase capítulo 19).

La formación y utilización de las reservas del triacilglicerol y el glucógeno, y el grado en que los tejidos captan y oxidan la glucosa, están controlados
en gran medida por las hormonas insulina y glucagón. En la diabetes mellitus, hay alteración en la síntesis y secreción de la insulina (diabetes tipo I,
algunas veces llamada de aparición juvenil o diabetes insulinodependiente) o una sensibilidad alterada de los tejidos a la acción de la insulina
(diabetes tipo II, a veces llamada de inicio en adultos o diabetes no insulinodependiente), que conduce a un trastorno metabólico grave. En el
ganado, las demandas intensas de lactancia pueden conducir a la cetosis, al igual que las demandas del embarazo gemelar en las ovejas.

VÍAS QUE PROCESAN LOS PRINCIPALES PRODUCTOS DE LA DIGESTIÓN

La naturaleza de la dieta establece el patrón básico del metabolismo. Existe la necesidad de procesar en la dieta los productos de la digestión de los
carbohidratos, los lípidos y las proteínas: la glucosa, los ácidos grasos y el glicerol, y los aminoácidos, respectivamente.

En los rumiantes (y, en menor medida, en otros herbívoros), la celulosa dietética se fermenta mediante los microorganismos simbióticos a ácidos
grasos de cadena corta (el acético, el propiónico, el butírico), y el metabolismo en estos animales se adapta para usar estos ácidos grasos como
sustratos principales. Todos los productos de la digestión se metabolizan a un producto común, la acetil-CoA, que luego se oxida por el ciclo del ácido
cítrico (véase capítulo 16) (figura 14–1).

FIGURA 14–1
Esquema de las vías para el catabolismo de los carbohidratos, las proteínas y las grasas. Todas estas vías conducen a la producción de la acetil-CoA,
que se oxida en el ciclo del ácido cítrico, produciendo ATP en última instancia por el proceso de fosforilación oxidativa.

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El metabolismo de los carbohidratos se centra en la disposición y el destino de la glucosa

La glucosa es el principal combustible de la mayoría de los tejidos (figura 14–2). Se metaboliza a piruvato por la vía de la glucólisis (véase capítulo 17).
Los tejidos aeróbicos metabolizan el piruvato a acetil-CoA, que puede entrar en el ciclo del ácido cítrico para la oxidación completa a CO2 y a H2O,

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vinculado a la formación de ATP en el proceso de fosforilación oxidativa (véase figura 13–2). La glucólisis también puede ocurrir anaeróbicamente (en
ausencia del oxígeno) y entonces el producto final es el lactato.

FIGURA 14–2
Esquema general del metabolismo de los carbohidratos que muestra las principales vías y los productos finales. La gluconeogénesis no se muestra.

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La glucosa y sus metabolitos también forman parte de otros procesos, por ejemplo, la síntesis del polímero de almacenamiento glucógeno en el
músculo esquelético y el hígado (véase capítulo 18) y la vía de la pentosa fosfato, una alternativa aparte de la vía de la glucólisis (véase capítulo 20).
Es una fuente de equivalentes reductores (NADPH) para la síntesis de ácidos grasos (véase capítulo 23) y la fuente de ribosa para la síntesis de los
nucleótidos y los ácidos nucleicos (véase capítulo 33). Los intermediarios de la triosa fosfato en la glucólisis dan lugar al resto del glicerol de los
triacilgliceroles. El piruvato y los intermediarios del ciclo del ácido cítrico proporcionan los esqueletos de carbono para la síntesis de aminoácidos no
esenciales o dispensables (véase capítulo 27), y el acetil-CoA es el precursor de los ácidos grasos (véase capítulo 23) y del colesterol (véase capítulo
26); por tanto, de todas las hormonas esteroides sintetizadas en el cuerpo. La gluconeogénesis (véase capítulo 19) es el proceso de síntesis de la
glucosa a partir de precursores no carbohidratos tales como el lactato, los aminoácidos y el glicerol.

El metabolismo lipídico se refiere principalmente a los ácidos grasos y al colesterol

La fuente de ácidos grasos de cadena larga es la de lípidos dietéticos, o la síntesis de novo, a partir de la acetil-CoA derivada de los carbohidratos o
los aminoácidos. Los ácidos grasos se pueden oxidar hasta acetil-CoA (betaoxidación) o esterificarse con el glicerol, formando el triacilglicerol como
reserva de combustible principal del cuerpo.

La acetil-CoA formada por la betaoxidación de ácidos grasos puede seguir tres destinos (figura 14–3):

FIGURA 14–3
Esquema del metabolismo de los ácidos grasos que muestra las principales vías y productos finales. Los cuerpos cetónicos son el acetoacetato, el 3-
hidroxibutirato y la acetona (que se forma no enzimáticamente por la descarboxilación del acetoacetato).

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1. Al igual que con el acetil-CoA derivado de la glucólisis, se oxida a CO2 + H2O a través del ciclo del ácido cítrico.

2. Ser el precursor de la síntesis de colesterol y otros esteroides.

3. En el hígado, se usa para formar los cuerpos cetónicos, el acetoacetato y el 3-hidroxibutirato (véase capítulo 22), que son combustibles
importantes en el ayuno prolongado y la inanición.

Gran parte del metabolismo de los aminoácidos implica la transaminación

Los aminoácidos son necesarios para la síntesis de proteínas (figura 14–4). Algunos deben ser incluidos en la dieta (los aminoácidos esenciales o
indispensables), ya que no pueden ser sintetizados en el cuerpo. El resto son aminoácidos no esenciales o dispensables, que se suministran en la
dieta, pero también se pueden formar a partir de intermediarios metabólicos mediante la transaminación usando el grupo amino de otros
aminoácidos (véase capítulo 27). Después de la desaminación, el nitrógeno amino se excreta como urea y los esqueletos de carbono que permanecen
después de la transaminación pueden (1) oxidarse a CO2 a través del ciclo del ácido cítrico, (2) utilizarse para sintetizar la glucosa (gluconeogénesis,
véase capítulo 19), o (3) formar cuerpos cetónicos o acetil-CoA, que pueden oxidarse o usarse para la síntesis de ácidos grasos (véase capítulo 28).

FIGURA 14–4
Descripción general del metabolismo de los aminoácidos que muestra las principales vías y los productos finales.

Varios aminoácidos también son precursores de otros compuestos, por ejemplo, las purinas, las pirimidinas, las hormonas como la adrenalina y la
tiroxina, y los neurotransmisores.

LAS VÍAS METABÓLICAS PUEDEN ESTUDIARSE A DIFERENTES NIVELES DE ORGANIZACIÓN

Además de los estudios en todo el organismo, la localización y la integración de las vías metabólicas se revela mediante estudios en dos niveles de
organización. A nivel de tejido y de órgano se puede medir la naturaleza de los sustratos que entran y los metabolitos que salen de los tejidos y los
órganos. A nivel subcelular, cada orgánulo celular (p. ej., la mitocondria) o el compartimiento (p. ej., el citosol) tiene funciones específicas que forman
parte de un patrón subcelular de vías metabólicas.

A nivel de tejido y órgano, la circulación sanguínea integra el metabolismo

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Los aminoácidos resultantes de la digestión de la proteína de la dieta y la glucosa resultantes de la digestión de los carbohidratos se absorben a
través de la vena porta-hepática. El hígado tiene la función de regular la concentración sanguínea de estos metabolitos solubles en agua (figura 14–
5). En el caso de la glucosa, esto se consigue tomando más cantidad de la requerida y usándola para sintetizar el glucógeno (la glucogénesis, capítulo
18) o los ácidos grasos (la lipogénesis, capítulo 23). Entre las comidas, el hígado actúa para mantener la concentración de glucosa en sangre al
descomponer el glucógeno (la glucogenólisis, capítulo 18) y, junto con el riñón, convirtiendo los metabolitos que no son carbohidratos como el
lactato, el glicerol y los aminoácidos en glucosa (la gluconeogénesis, capítulo 19). El mantenimiento de una concentración sanguínea adecuada de
glucosa es esencial para aquellos tejidos para los cuales es el combustible principal (el cerebro) o el único combustible (los eritrocitos). El hígado
también sintetiza las proteínas plasmáticas principales (p. ej., la albúmina) y desamina aminoácidos que exceden los requerimientos, sintetizando
urea, que se transporta al riñón y se excreta (véase capítulo 28).

FIGURA 14–5
Transporte y destino de los principales sustratos y metabolitos de los carbohidratos y los aminoácidos. Nótese que existe poca glucosa libre en el
músculo, ya que se fosforila rápidamente después de la captación.

El músculo esquelético utiliza la glucosa como combustible, tanto aeróbicamente, formando el CO2, como anaeróbicamente, formando el lactato.
Almacena glucógeno como combustible para usar en la contracción muscular, y sintetiza la proteína muscular a partir de los aminoácidos en el
plasma. El músculo representa alrededor de 50% de la masa corporal y, en consecuencia, es un considerable almacén de proteínas del que se pueden
extraer aminoácidos para la gluconeogénesis en la inanición (véase capítulo 19).

Los lípidos principales de la dieta (figura 14–6) son los triacilgliceroles que se hidrolizan a monoacilgliceroles y a ácidos grasos en el intestino, luego
se reesterifican en la mucosa intestinal. Aquí son empaquetados con las proteínas y secretados al sistema linfático, y de allí al torrente sanguíneo
como quilomicrones, la mayor de las lipoproteínas plasmáticas (véase capítulo 25). Los quilomicrones también contienen otros nutrientes solubles
en lípidos, incluidas las vitaminas A, D, E y K (véase capítulo 44). A diferencia de la glucosa y los aminoácidos absorbidos del intestino delgado, el
triacilglicerol del quilomicrón no es captado directamente por el hígado. Primero se metaboliza por los tejidos que tienen lipoproteína lipasa, que
hidroliza el triacilglicerol, liberando los ácidos grasos que se incorporan a los lípidos tisulares, o se oxidan como combustible. Los quilomicrones
restantes son eliminados por el hígado. La otra fuente principal de ácidos grasos de cadena larga es la síntesis (la lipogénesis) de los carbohidratos, el
tejido adiposo y el hígado (véase capítulo 23).

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FIGURA 14–6
Transporte y destino de los principales sustratos lipídicos y metabolitos. [LPL (lipoprotein lipase): lipoproteína lipasa; MG (monoacylglycerol):
monoacilglicerol; NEFA (nonesterified fatty acids): ácidos grasos no esterificados; TG (triacylglycerol): triacilglicerol; VLDL: lipoproteína de muy baja
densidad].

El triacilglicerol en el tejido adiposo es la principal reserva de combustible del cuerpo. Se hidroliza (lipólisis) y se liberan a la circulación el glicerol y
los ácidos grasos no esterificados (libres). El glicerol es un sustrato para la gluconeogénesis (véase capítulo 19). Los ácidos grasos se transportan
unidos a la albúmina sérica; son absorbidos por la mayoría de los tejidos (pero no por el cerebro o los eritrocitos) y esterificados a triacilgliceroles
para su almacenamiento u oxidados como combustible. En el hígado, el triacilglicerol recién sintetizado a partir de los restos de quilomicrones (véase
figura 25–3) se secreta a la circulación en la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL, very low-density lipoprotein). Este triacilglicerol sufre un
destino similar al de los quilomicrones. La oxidación parcial de los ácidos grasos en el hígado conduce a la producción de cuerpos cetónicos (la
cetogénesis, capítulo 22). Los cuerpos cetónicos se exportan a los tejidos extrahepáticos, donde proporcionan un combustible en el ayuno
prolongado o en la inanición.

En el nivel subcelular, la glucólisis se produce en el citosol y el ciclo del ácido cítrico en las mitocondrias

La compartimentación de vías en compartimientos subcelulares separados u orgánulos permite la integración y la regulación del metabolismo. No
todas las vías son de igual importancia en todas las células. En la figura 14–7 se muestra la compartimentación subcelular de las vías metabólicas en
una célula parenquimatosa hepática.

FIGURA 14–7
Ubicación intracelular y visión general de las principales vías metabólicas en una célula parenquimatosa hepática. (AA→, metabolismo de uno o más
aminoácidos esenciales; AA ↔, metabolismo de uno o más aminoácidos no esenciales.)

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La función central de la mitocondria es inmediatamente evidente, ya que actúa como el foco del metabolismo de los carbohidratos, los lípidos y los
aminoácidos. Contiene las enzimas del ciclo del ácido cítrico (véase capítulo 16), la betaoxidación de los ácidos grasos y la cetogénesis (véase
capítulo 22), así como la cadena respiratoria y la ATP sintasa (véase capítulo 13).

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La glucólisis (véase capítulo 17), la vía de la pentosa fosfato (véase capítulo 20) y la síntesis de los ácidos grasos (véase capítulo 23) se producen en el
citosol. En la gluconeogénesis (véase capítulo 19), los sustratos como el lactato y el piruvato, que se forman en el citosol, entran en la mitocondria
para producir el oxalacetato como un precursor de la síntesis de la glucosa en el citosol.

Las membranas del retículo endoplasmático contienen el sistema enzimático para la síntesis del triacilglicerol (véase capítulo 24) y los ribosomas son
responsables de la síntesis de las proteínas (véase capítulo 37).

EL FLUJO DE METABOLITOS A TRAVÉS DE LAS VÍAS METABÓLICAS DEBE REGULARSE DE MANERA

AJUSTADA
La regulación del flujo completo a través de una vía es importante para garantizar un suministro adecuado de los productos de esa vía. Se logra
mediante el control de una o más reacciones clave en la ruta, catalizadas por las enzimas reguladoras. Los factores fisicoquímicos que controlan la
velocidad de una reacción catalizada por enzimas, como la concentración de sustrato, son de importancia primaria en el control de la velocidad
completa de una vía metabólica (véase capítulo 9).

Las reacciones que no estén en equilibrio son puntos de control potenciales

En una reacción en equilibrio, las reacciones en ambos sentidos ocurren a tasas iguales y, por tanto, no hay flujo neto en ninguna dirección.

In vivo, en condiciones de “estado en equilibrio”, hay un flujo neto de izquierda a derecha porque hay un suministro continuo de sustrato A y
eliminación continua del producto D. En la práctica, es normal que haya una o más reacciones que no estén en equilibrio en una vía metabólica,
donde los reactivos están presentes en concentraciones alejadas del equilibrio. Al intentar alcanzar el equilibrio, ocurren grandes pérdidas de energía
libre, lo que hace que este tipo de reacción sea esencialmente irreversible. Tal vía tiene flujo y dirección. Las enzimas que catalizan las reacciones que
no están en equilibrio se encuentran presentes, de manera general, en baja concentración, y se hallan sujetas a una variedad de mecanismos
reguladores. Sin embargo, la mayoría de las reacciones en las vías metabólicas no se pueden clasificar como equilibrio o desequilibrio, sino que se
ubican en algún lugar entre los dos extremos.

La reacción de generación de flujo es la primera reacción en una vía que está saturada con el sustrato

La reacción de generación de flujo se puede identificar como una reacción que no está en equilibrio, en la cual la Km de la enzima es muchísimo más
baja que la concentración normal del sustrato. La primera reacción en la glucólisis, catalizada por la hexocinasa (consúltese figura 17–2), es un paso
generador de flujo debido a que su Km para glucosa de 0.05 mmol/L está muy por debajo de la concentración normal de glucosa en la sangre de 3 a 5
mmol/L. Las reacciones posteriores controlan la velocidad del flujo a través de la vía.

LOS MECANISMOS HORMONALES Y ALOSTÉRICOS SON IMPORTANTES EN EL CONTROL

METABÓLICO DE LAS REACCIONES CATALIZADAS POR ENZIMAS
En la vía metabólica que se muestra en la figura 14–8,

las reacciones A ↔ B y C ↔ D son reacciones de equilibrio y B → C es una reacción que no está en equilibrio. El flujo a través de esta vía puede
regularse por la disponibilidad del sustrato A. Esto depende de su suministro de la sangre, que a su vez depende del consumo de alimentos o
reacciones clave, que liberan sustratos de las reservas tisulares en el torrente sanguíneo, por ejemplo, la glucógeno fosforilasa en el hígado (véase
figura 18–1) y en la lipasa sensible a las hormonas en el tejido adiposo (véase figura 25–8). También depende del transporte del sustrato A en la célula.

FIGURA 14–8
Mecanismos de control de una reacción catalizada por enzima. Los números circulados indican los posibles sitios de acción de las hormonas: ①
alteración de la permeabilidad de la membrana; ② conversión de una enzima inactiva a una enzima activa, que generalmente implica reacciones de
fosforilación/desfosforilación; ③ alteración de la velocidad de traducción del mRNA a nivel ribosómico; ④ inducción de nueva formación de mRNA, y
⑤ represión de la formación de mRNA. ① y ② son mecanismos rápidos de regulación, mientras que ③, ④ y ⑤ son más lentos.

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Los músculos y el tejido adiposo sólo captan la glucosa del torrente sanguíneo en respuesta a la hormona insulina. El flujo también se determina
mediante la eliminación del producto final D y la disponibilidad de cosustratos o cofactores representados por X y Y. Las enzimas que catalizan
reacciones que no están en equilibrio son a menudo proteínas alostéricas sujetas a las acciones rápidas de control de “retroalimentación” o
“prealimentación” mediante los modificadores alostéricos, en respuesta inmediata a las necesidades de la célula (véase capítulo 9). Con frecuencia,
el producto final de una vía biosintética inhibe la enzima que cataliza la primera reacción en la vía. Otros mecanismos de control dependen de la
acción de las hormonas que responden a las necesidades del cuerpo como un todo; pueden actuar de forma rápida al alterar la actividad de las
moléculas de enzima existentes, o de manera lenta al alterar la velocidad de síntesis de las enzimas (véase capítulo 42).

MUCHOS COMBUSTIBLES METABÓLICOS SON INTERCONVERTIBLES

Los carbohidratos en exceso de los requerimientos para el metabolismo productor de energía inmediata, y la formación de las reservas de glucógeno
en el músculo y el hígado, se pueden usar fácilmente para la síntesis de los ácidos grasos y, por tanto, del triacilglicerol tanto en el tejido adiposo
como en el hígado (de donde se exporta en las lipoproteínas de muy baja densidad). La importancia de la lipogénesis en los seres humanos no está
clara; en los países occidentales la grasa dietética proporciona de 35 a 45% del consumo de energía, mientras que en los países menos desarrollados,
donde los carbohidratos pueden proporcionar de 60 a 75% del consumo energético, la ingesta total de alimentos es tan baja que hay poco excedente
para la lipogénesis. Un alto consumo de grasa inhibe la lipogénesis en el tejido adiposo y en el hígado.

Los ácidos grasos (y los cuerpos cetónicos formados a partir de ellos) no pueden usarse para la síntesis de la glucosa. La reacción de piruvato
deshidrogenasa, formando acetil-CoA, es irreversible, y por cada unidad de dos carbonos de acetil-CoA que ingresa en el ciclo del ácido cítrico hay
una pérdida de dos átomos de carbono como dióxido de carbono, antes de que se reforme el oxalacetato. Esto significa que la acetil-CoA (y por tanto
cualquier sustrato que produzca acetil-CoA) nunca se puede usar para la gluconeogénesis. Los ácidos grasos con un número impar de átomos de
carbono (relativamente poco frecuentes) producen el propionil-CoA como el producto del ciclo final de la betaoxidación, y este puede ser un sustrato
para la gluconeogénesis, como el glicerol liberado por la lipólisis de las reservas de triacilglicerol del tejido adiposo.

La mayoría de los aminoácidos que superan los requerimientos para la síntesis de proteínas (que surgen de la dieta o del recambio de proteínas en
los tejidos) producen el piruvato, o productos intermediarios de cuatro y cinco carbonos del ciclo del ácido cítrico (véase capítulo 29). El piruvato se
puede carboxilar a oxalacetato, que es el sustrato principal para la gluconeogénesis, y los otros intermediarios del ciclo también dan como resultado
un aumento neto en la formación del oxalacetato, que luego está disponible para la gluconeogénesis. Estos aminoácidos se clasifican como
glucogénicos. Dos aminoácidos (la lisina y la leucina) producen sólo la acetil-CoA en la oxidación y, por tanto, no puede utilizarse para la
gluconeogénesis, y otros cuatro (la fenilalanina, la tirosina, el triptófano e isoleucina) dan lugar tanto a la acetil-CoA como a los intermediarios, que

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pueden usarse para la gluconeogénesis. Aquellos aminoácidos provocan el aumento de la acetil-CoA, que se conoce como cetogénico, porque en el
ayuno prolongado y la inanición, gran parte de la acetil-CoA se utiliza para la síntesis de los cuerpos cetónicos en el hígado.

UN SUMINISTRO DE COMBUSTIBLES METABÓLICOS SE PROPORCIONA DURANTE LA ALIMENTACIÓN

Y EL AYUNO
El sistema nervioso central y los eritrocitos siempre necesitan glucosa

Los eritrocitos carecen de mitocondrias y, por tanto, dependen por completo de la glucólisis (anaeróbica) y de la vía de la pentosa fosfato en todo
momento. El cerebro puede metabolizar los cuerpos cetónicos para cumplir con aproximadamente 20% de sus requerimientos de energía; el resto
debe ser suministrado por la glucosa. Los cambios metabólicos que ocurren en el ayuno o en la inanición sirven para preservar la glucosa y las
limitadas reservas de glucógeno del cuerpo para el uso del cerebro y los glóbulos rojos, y para proporcionar combustibles metabólicos alternativos
para otros tejidos. En el embarazo, el feto requiere de una cantidad significativa de glucosa, al igual que la síntesis de la lactosa en la lactancia (figura
14–9).

FIGURA 14–9
Interrelaciones metabólicas entre el tejido adiposo, el hígado y los tejidos extrahepáticos. En tejidos como el corazón, los combustibles metabólicos
se oxidan en el siguiente orden de preferencia: cuerpos cetónicos > ácidos grasos > glucosa. (LPL: lipoproteína lipasa; NEFA: ácidos grasos no
esterificados; VLDL: lipoproteína de muy baja densidad.)

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Durante la alimentación, las reservas de combustible metabólico se depositan

Durante varias horas después de una comida, mientras se absorben los productos de la digestión, hay un suministro abundante de combustibles
metabólicos. En estas condiciones, la glucosa es el principal combustible para la oxidación en la mayoría de los tejidos; esto se observa como un
incremento en el cociente respiratorio (la proporción de dióxido de carbono producido/oxígeno consumido) de casi 0.8 en el estado de ayuno a cerca
de 1 (cuadro 14–1).

CUADRO 14–1
Rendimientos de energía, consumo de oxígeno y producción de dióxido de carbono en la oxidación de combustibles metabólicos

Rendimiento energético (kJ/g) O2 consumido (L/g) CO2 producido (L/g) RQ (CO2 producido/O2 consumido) Energía (kJ)/L O2

Carbohidrato 16 0.829 0.829 1.00 ~20

Proteína 17 0.966 0.782 0.81 ~20

Grasa 37 2.016 1.427 0.71 ~20

Alcohol 29 1.429 0.966 0.66 ~20

La captación de glucosa en los músculos y el tejido adiposo está controlada por la insulina, que es secretada por las células β de los islotes del
páncreas en respuesta a una concentración aumentada de glucosa en la sangre portal. En estado de ayuno, el transportador de glucosa del músculo y
el tejido adiposo (GLUT-4) se encuentra en las vesículas intracelulares. Una respuesta temprana a la insulina es la migración de estas vesículas a la
superficie de la célula, donde se fusionan con la membrana plasmática, exponiendo los transportadores de la glucosa activa. Estos tejidos sensibles a
la insulina, sólo captan la glucosa del torrente sanguíneo de forma significativa en presencia de la hormona. A medida que la secreción de insulina
cae en el estado de ayuno, los transportadores se internalizan otra vez, reduciendo el consumo de la glucosa. Sin embargo, en el músculo
esquelético, el incremento de la concentración citoplasmática de iones de calcio en respuesta a la estimulación nerviosa, incita la migración de las
vesículas a la superficie celular, y la exposición de los transportadores de glucosa activa, ya sea que haya estimulación significativa de la insulina o
no.

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La captación de glucosa en el hígado es independiente de la insulina, pero aquel tiene una isoenzima de hexocinasa (glucocinasa) con una Km alta.
Por tanto, a medida que aumenta la concentración de glucosa que ingresa al hígado, también lo hace la tasa de síntesis de glucosa-6-fosfato. Esto
excede los requerimientos del hígado para el metabolismo que produce energía, y se usa principalmente para la síntesis del glucógeno. Tanto en el
hígado como en el músculo esquelético, la insulina actúa para estimular la glucógeno sintasa e inhibir la glucógeno fosforilasa. Parte de la glucosa
adicional que ingresa al hígado también puede usarse para la lipogénesis y, por tanto, para la síntesis de triacilglicerol. En el tejido adiposo, la
insulina estimula la captación de glucosa, su conversión a ácidos grasos y su esterificación al triacilglicerol. Inhibe la lipólisis intracelular y la
liberación de ácidos grasos no esterificados.

Los productos de la digestión de los lípidos entran en la circulación como quilomicrones, la mayoría de las lipoproteínas plasmáticas, que son muy
ricas en triacilglicerol (véase capítulo 25). En el tejido adiposo y el músculo esquelético, la lipoproteína lipasa extracelular se sintetiza y activa en
respuesta a la insulina; los ácidos grasos no esterificados resultantes son absorbidos en gran medida por el tejido y se utilizan para la síntesis de
triacilglicerol, mientras que el glicerol permanece en el torrente sanguíneo, y es absorbido por el hígado y se usa tanto para la gluconeogénesis como
para la síntesis de glucógeno o la lipogénesis. Los ácidos grasos que permanecen en el torrente sanguíneo son absorbidos por el hígado y
reesterificados. Los quilomicrones restantes depletados de lípidos son eliminados por el hígado, y el triacilglicerol restante se exporta, junto con el
que se sintetiza en el hígado, en las lipoproteínas de muy baja densidad.

En condiciones normales, la tasa de catabolismo de las proteínas tisulares es más o menos constante durante el día; sólo en la caquexia asociada con
el cáncer avanzado y otras enfermedades existe una mayor tasa de catabolismo proteico. Existe un catabolismo neto de proteínas en el estado de
ayuno, cuando cae la tasa de síntesis de proteínas y una síntesis neta de proteínas durante la alimentación, cuando la tasa de síntesis aumenta de 20
a 25%. La mayor tasa de síntesis de proteínas en respuesta a una mayor disponibilidad de aminoácidos y combustible metabólico es, otra vez, una
respuesta a la insulina. La síntesis de proteínas es un proceso costoso de energía; puede representar hasta 20% del gasto de energía en reposo
después de una comida, pero sólo 9% en el estado de ayuno.

Las reservas de combustible metabólico se movilizan en el estado de ayuno

Existe una pequeña caída en la glucosa plasmática en el estado de ayuno, y luego pocos cambios a medida que el ayuno se prolonga hasta la
inanición. Los ácidos grasos no esterificados en el plasma aumentan en el ayuno, pero luego se incrementan un poco más en la inanición; como el
ayuno es prolongado, la concentración plasmática de los cuerpos cetónicos (el acetoacetato y el 3-hidroxibutirato) se eleva marcadamente (cuadro
14–2, figura 14–10).

CUADRO 14–2
Concentraciones plasmáticas de los combustibles metabólicos (mmol/L) durante la alimentación y el ayuno

Alimentación 40 horas de ayuno 7 días de inanición

Glucosa 5.5 3.6 3.5

Ácidos grasos no esterificados 0.30 1.15 1.19

Cuerpos cetónicos Insignificante 2.9 4.5

FIGURA 14–10
Cambios relativos en las hormonas plasmáticas y los combustibles metabólicos durante el inicio de la inanición.

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En el estado de ayuno, a medida que disminuye la concentración de glucosa en la sangre portal proveniente del intestino delgado, la secreción de
insulina decrece, y el músculo esquelético y el tejido adiposo absorben menos glucosa. El incremento de la secreción de glucagón por las células α

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del páncreas inhibe la glucógeno sintasa, y activa la glucógeno fosforilasa en el hígado. La glucosa-6-fosfato resultante es hidrolizada por la glucosa-
6-fosfatasa, y la glucosa se libera en el torrente sanguíneo para que sea usada por el cerebro y los eritrocitos

El glucógeno muscular no puede contribuir directamente a la glucosa en el plasma, debido a que el músculo carece de glucosa-6-fosfatasa, y el uso
principal del glucógeno muscular es proporcionar una fuente de glucosa-6-fosfato para el metabolismo que produce energía en el músculo mismo.
Sin embargo, la acetil-CoA formada por la oxidación de los ácidos grasos en el músculo inhibe la piruvato deshidrogenasa, lo que conduce a una
acumulación de piruvato. La mayoría de éste es transaminado a alanina, a expensas de los aminoácidos que surgen de la descomposición de la
proteína muscular. La alanina, y la mayoría de los cetoácidos resultantes de esta transaminación, se exportan desde el músculo y son absorbidos por
el hígado, donde la alanina se transamina para producir el piruvato. Los aminoácidos resultantes se exportan en gran medida a los músculos, para
proporcionar grupos amino para la formación de más alanina, mientras que el piruvato proporciona un sustrato para la gluconeogénesis en el
hígado.

En el tejido adiposo, la disminución de la insulina y el aumento del glucagón dan como resultado la inhibición de la lipogénesis, la inactivación e
internalización de la lipoproteína lipasa y la activación de la lipasa intracelular sensible a hormona (véase capítulo 25). Esto conduce a la liberación
desde el tejido adiposo de mayores cantidades de glicerol (que es un sustrato para la gluconeogénesis en el hígado) y los ácidos grasos no
esterificados, que son utilizados por el hígado, el corazón y el músculo esquelético como su combustible metabólico preferido, por lo que ahorran
glucosa.

Aunque el músculo capta y metaboliza preferentemente los ácidos grasos no esterificados en el estado de ayuno, no puede cumplir todos sus
requerimientos de energía mediante la betaoxidación. Por el contrario, el hígado tiene una mayor capacidad de betaoxidación, que la necesaria para
satisfacer sus propias necesidades de energía, y como el ayuno se vuelve más prolongado, forma más acetil-CoA, que la que puede oxidarse. Esta
acetil-CoA se utiliza para sintetizar los cuerpos cetónicos (véase capítulo 22), que son los principales combustibles metabólicos para el músculo
esquelético y cardiaco, y pueden cubrir hasta 20% de las necesidades energéticas del cerebro. En la inanición prolongada, la glucosa puede
representar menos de 10% del metabolismo que produce energía en todo el cuerpo.

Si no hubiera otra fuente de glucosa, se agotaría el glucógeno hepático y muscular después de casi 18 horas de ayuno. A medida que el ayuno se
vuelve más prolongado se utiliza una mayor cantidad de aminoácidos liberados como resultado del catabolismo proteico en el hígado y los riñones
para la gluconeogénesis (cuadro 14–3).

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CUADRO 14–3
Resumen de las principales características metabólicas de los órganos principales

Productos principales
Órgano Principales vías Sustratos principales Enzimas especializadas
exportados

Hígado Glucólisis, gluconeogénesis, lipogénesis, Ácidos grasos no Glucosa, triacilglicerol Glucocinasa, glucosa-6-fosfatasa,
betaoxidación, ciclo del ácido cítrico, esterificados, glucosa en VLDL,a cuerpos glicerol cinasa, fosfoenolpiruvato
cetogénesis, metabolismo de lipoproteínas, (durante la cetónicos, urea, ácido carboxicinasa, fructocinasa,
metabolismo de fármacos, síntesis de sales alimentación), lactato, úrico, sales biliares, arginasa, HMG-CoA sintasa, HMG-
biliares, urea, ácido úrico, colesterol, proteínas glicerol, fructosa, colesterol, proteínas CoA liasa, alcohol deshidrogenasa
plasmáticas aminoácidos, alcohol plasmáticas

Cerebro Glucólisis, ciclo del ácido cítrico, metabolismo Glucosa, aminoácidos, Lactato, productos Aquellas para la síntesis y el
de aminoácidos, síntesis de neurotransmisores cuerpos cetónicos en finales del catabolismo de
la inanición metabolismo de los neurotransmisores
prolongada neurotransmisores

Corazón Betaoxidación y ciclo del ácido cítrico Cuerpos cetónicos, — Lipoproteína lipasa, cadena de
ácidos grasos no transporte de electrones muy
esterificados, lactato, activa
quilomicrón y
triacilglicerol VLDL,
algo de glucosa

Tejido Lipogénesis, esterificación de ácidos grasos, Glucosa, quilomicrón Ácidos grasos no Lipoproteína lipasa, lipasa
adiposo lipólisis (en el ayuno) y triacilglicerol VLDL esterificados, glicerol sensible a hormonas, enzimas de
la vía de la pentosa fosfato

Músculo de Glucólisis Glucosa, glucógeno Lactato, (alanina y —

contracción cetoácidos en el ayuno)
rápida

Músculo de Betaoxidación y ciclo del ácido cítrico Cuerpos cetónicos, — Lipoproteína lipasa, cadena de
contracción quilomicrón y transporte de electrones muy
lenta triacilglicerol VLDL activa

Riñón Gluconeogénesis Ácidos grasos no Glucosa Glicerol cinasa, fosfoenolpiruvato

esterificados, lactato, carboxicinasa
glicerol, glucosa

Eritrocitos Glucólisis anaeróbica, vía de la pentosa fosfato Glucosa Lactato Hemoglobina, enzimas de la vía
de la pentosa fosfato

aLipoproteína de muy baja densidad (VLDL).

ASPECTOS CLÍNICOS
En la inanición prolongada, a medida que se agotan las reservas de tejido adiposo hay un aumento muy considerable en la tasa neta de catabolismo
proteico para proporcionar aminoácidos, no sólo como sustratos para la gluconeogénesis, sino también como el principal combustible metabólico de
todos los tejidos. La muerte se produce cuando las proteínas del tejido esencial se catabolizan y no se reemplazan. En pacientes con caquexia como
resultado de la liberación de las citocinas en respuesta a tumores y enfermedades, hay un aumento en la tasa de catabolismo de proteínas tisulares,
así como una tasa metabólica considerablemente mayor, por lo que se encuentran en un estado de inanición avanzada. De nuevo, la muerte se
produce cuando las proteínas del tejido esencial se catabolizan y no se reemplazan.

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La alta demanda de glucosa por parte del feto, y la síntesis de lactosa en la lactancia, pueden conducir a la cetosis. Esto puede verse como cetosis
leve con hipoglucemia en los seres humanos; en el ganado lactante y en las ovejas que llevan un embarazo gemelar, puede haber una cetoacidosis
muy pronunciada y una hipoglucemia profunda.

En la diabetes mellitus tipo 1 mal controlada, los pacientes pueden volverse hiperglucémicos, por la falta de insulina para estimular el consumo y la
utilización de glucosa o porque en ausencia de insulina para antagonizar las acciones del glucagón, aumenta la gluconeogénesis a partir de los
aminoácidos en el hígado. Al mismo tiempo, la falta de insulina para antagonizar las acciones del glucagón da como resultado un incremento de la
lipólisis en el tejido adiposo, y los ácidos grasos no esterificados resultantes son sustratos para la cetogénesis en el hígado.

La utilización de los cuerpos cetónicos en el músculo (y otros tejidos) puede estar alterada debido a la falta de oxalacetato (todos los tejidos
requieren de metabolismo de la glucosa para mantener una cantidad adecuada de oxalacetato para la acción del ciclo del ácido cítrico). En la
diabetes no controlada, la cetosis puede ser tan grave que podría provocar una acidosis pronunciada (la cetoacidosis); el acetoacetato y el 3-
hidroxibutirato son ácidos relativamente fuertes. El resultado del coma es tanto de la acidosis, como del aumento considerable de la osmolalidad del
líquido extracelular (sobre todo como consecuencia de la hiperglucemia y la diuresis resultante de la excreción de la glucosa y los cuerpos cetónicos
en la orina).

RESUMEN
Los productos de la digestión proveen a los tejidos con los bloques de construcción para la biosíntesis de las moléculas complejas y también con el
combustible para los procesos metabólicos.

Casi todos los productos de la digestión de los carbohidratos, las grasas y las proteínas se metabolizan a un metabolito común, la acetil-CoA, antes de
la oxidación a CO2 en el ciclo del ácido cítrico.

La acetil-CoA también es el precursor de la síntesis de los ácidos grasos de cadena larga y los esteroides (incluido el colesterol) y los cuerpos
cetónicos.

La glucosa proporciona esqueletos de carbono para el glicerol de los triacilgliceroles y los aminoácidos no esenciales.

Los productos de digestión solubles en agua se transportan directamente al hígado a través de la vena porta hepática. El hígado regula las
concentraciones de la glucosa y los aminoácidos disponibles para otros tejidos. Los lípidos y los productos liposolubles de la digestión entran al
torrente sanguíneo desde el sistema linfático, y el hígado elimina los restos después de que los tejidos extrahepáticos hayan absorbido los ácidos
grasos.

Las vías están compartimentadas dentro de la célula. La glucólisis, la glucogénesis, la glucogenólisis, la vía de la pentosa fosfato y la lipogénesis
ocurren en el citosol. Las mitocondrias contienen las enzimas del ciclo del ácido cítrico y la betaoxidación de los ácidos grasos, así como la cadena
respiratoria y la ATP sintasa. Las membranas del retículo endoplasmático contienen las enzimas para otros procesos, incluida la síntesis del
triacilglicerol y el metabolismo de los fármacos.

Las vías metabólicas están reguladas por mecanismos rápidos que afectan la acción de las enzimas existentes, es decir, la modificación alostérica y
covalente (a menudo en respuesta a la acción de la hormona) y los mecanismos lentos que afectan la síntesis de enzimas.

Los carbohidratos y los aminoácidos en exceso en la dieta pueden usarse para la síntesis de los ácidos grasos y, por tanto, del triacilglicerol.

En el ayuno y en la inanición se debe administrar glucosa para el cerebro y los glóbulos rojos; en el estado de ayuno temprano, esto es provisto por
las reservas de glucógeno. Para ahorrar glucosa, el músculo y otros tejidos no absorben glucosa cuando la secreción de insulina es baja; utilizan
ácidos grasos (y cuerpos cetónicos posteriores) como su combustible preferido.

El tejido adiposo libera ácidos grasos no esterificados durante el ayuno. En el ayuno prolongado y la inanición, éstos son utilizados por el hígado para
la síntesis de los cuerpos cetónicos, que se exportan para proporcionar el combustible principal para el músculo.

La mayoría de los aminoácidos, que surgen de la dieta o del recambio de proteínas en los tejidos, se pueden usar para la gluconeogénesis, al igual
que el glicerol del triacilglicerol.

Ni los ácidos grasos, que surgen de la dieta, ni a partir de la lipólisis del tejido adiposo triacilglicerol, ni los cuerpos cetónicos, formados a partir de los
ácidos grasos en el ayuno, pueden proporcionar sustratos para la gluconeogénesis.

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