BIOQUIMICA

Introducción

Los nutrientes al ingresar en el organismo tienen como objetivos generales asegurar el

crecimiento y el mantenimiento en su sentido estructural y producir compuestos muy diversos
con múltiples finalidades fisiológicas. Todo ello constituye el metabolismo y para que tenga
una clara repercusión en el organismo debe regularse.

La naturaleza pluricelular del ser humano organizada a su vez en diversos tejidos, órganos y
sistemas, exige una buena comunicación entre ellos que permita no sólo la ejecución de
funciones sino la regulación de las mismas. Desde una perspectiva metabólica, las hormonas
son claves en la comunicación intertisular, y así también lo son otras sustancias como factores
de crecimiento, citokinas y eicosanoides.

Ni el metabolismo es posible ni tampoco lo es su regulación sin la participación de multitud de

proteínas cumpliendo una enorme diversidad de funciones. Todas estas proteínas en su gran
diversidad, con una cantidad presente variable y su patrón temporal de actuación y
destrucción, es posible gracias a la expresión de los genes que las codifican. Y estos genes que
son determinantes del patrón proteico corporal son influenciados de una manera fundamental
por los nutrientes, los cuales pueden hacerlo directa o indirectamente a través de metabolitos
intermediarios o de hormonas que ellos ayudan a liberar.

La utilización de los macronutrientes tanto en su sentido anabólico para procesos biosintéticos

como catabólicos para generar energía o para la obligada degradación en muchos casos, es
donde la perspectiva de la nutrición, es una de las parcelas más obligadas de conocer. Conocer
la utilización metabólica de los nutrientes es posiblemente una de las bases más importantes
para saber nutrición.
Uno de los aspectos más interesantes y básicos de la bioquímica nutricional es la esencialidad
de los nutrientes. Existe una gran capacidad endógena de síntesis de nutrientes, pero existen
nutrientes que se denominan esenciales porque no pueden formarse endógenamente debiendo
aportarse a través de la dieta. Lo más novedoso dentro de esta faceta metabólica es que en
determinadas condiciones siempre ligadas a la patológica, ciertos nutrientes no se sintetizan a
la velocidad en la cual son demandados en situaciones no fisiológicas y deben ser
parcialmente aportados por la dieta. Son los llamados actualmente nutrientes
condicionalmente esenciales.
Capítulo 1.- Metabolismo y su regulación

Visión General del Contenido del Capítulo

Las transformaciones químicas que sufren los nutrientes en los tejidos permiten obtener la energía necesaria para
el funcionamiento celular.

La metabolización de dichos nutrientes converge en el ciclo tricarboxílico, principal fuente de coenzimas

reducidos que son llevados a las cadenas de transporte electrónico mitocondrial, a través de las cuales se permite
la obtención de la moneda energética, el ATP.

El metabolismo de los nutrientes está muy regulado para poder hacer frente a situaciones fisiológicas y
patológicas diversas.

La actividad metabólica de las células en los distintos tejidos se regula de forma coordinada gracias
fundamentalmente a las hormonas.
1.1. Metabolismo 
Se conoce con el nombre de metabolismo a las transformaciones químicas que sufren los
nutrientes en los tejidos, una vez superados los procesos de digestión y absorción
correspondientes. Este metabolismo incluye reacciones de tipo degradativo que se utilizan
fundamentalmente para obtener energía (catabolismo) y reacciones de tipo biosintético por la
que se forman diversas biomoléculas utilizando parte de esa energía (anabolismo).

Es clásico distinguir entre metabolismo energético y metabolismo intermediario aunque se

trata de dos partes del mismo proceso. Los aspectos energéticos del metabolismo se refieren a
la producción y utilización de ATP (adenosín trifosfato) en las vías metabólicas, mientras que
el metabolismo intermediario está constituido por el estudio detallado de dichas vías.

La energía contenida en los macronutrientes, hidratos de carbono, grasa y proteínas, es

almacenada parcialmente en la molécula energética, adenosín trifosfato (ATP), que se utiliza
para llevar a cabo todas las actividades de la célula.

1.1.1. Metabolismo energético 

Una función importante de algunos nutrientes, concretamente los macronutrientes, hidratos de
carbono, grasas y proteínas, es la de suministrar la energía necesaria para permitir el
funcionamiento del organismo. Sin embargo, los tejidos no pueden utilizar directamente la
energía contenida en las citadas macromoléculas nutricionales. Por ello, los macronutrientes
deben sufrir distintos procesos metabólicos para producir finalmente una molécula única, el
adenosín trifosfato (ATP), en cuyos enlaces se almacena parte de aquella energía.
Posteriormente, este compuesto es el que suministra la misma para cualquier trabajo celular.

El ATP es un nucleósido trifosfato. Los dos enlaces pirofosfato que contiene producen una
gran cantidad de energía cuando se hidrolizan (y la necesitan igualmente para formarse). Las
reacciones más características de esta molécula se especifican en la figura 1.1.

 
Figura 1.1: Estructura y reacciones principales del ATP (adenosín trifosfato).

  Figura 1.2:
Obtención metabólica de ATP por vía anaerobia y por vía aerobia.

 
La obtención metabólica del ATP se muestra esquemáticamente en la figura 1.2. Como se
acaba de indicar, la energía que utiliza el organismo proviene de los macronutrientes de la
dieta y, también, del alcohol.

a) Los hidratos de carbono, que constituyen o deben constituir la mayor proporción de los
nutrientes ingeridos, son principalmente almidón y diversos disacáridos (sacarosa y lactosa)
que originan como producto de la digestión fundamentalmente glucosa. Este azúcar
representa, por tanto, el mayor aporte energético potencial del organismo.

b) La grasa, sea del tipo que sea, contribuye al suministro energético mayoritariamente a
través de los ácidos grasos que la componen, y que pueden considerarse prácticamente del
mismo valor energético.

c) Las proteínas contribuyen al aporte energético a través de los aminoácidos que las
componen.

En la figura 1.2 se indica que los macronutrientes se degradan por vías específicas a glucosa,
ácidos grasos y aminoácidos. A partir de estas moléculas sencillas se puede obtener el ATP
por dos vías diferentes.

1. Sin el concurso del oxígeno: fosforilación a nivel de sustrato

Este proceso se muestra en la parte derecha de la figura 1.2, donde se muestra que en la vía
metabólica que lleva de glucosa a piruvato hay una liberación de energía que es aprovechada
para la síntesis de ATP. Se puede observar, asimismo, que este proceso está asociado al
fenómeno de la fermentación o formación de lactato a partir del piruvato.

Esta es la vía obligada cuando no hay oxígeno disponible. Si lo hubiera, el piruvato seguiría la
vía oxidativa que se muestra también en la figura y que se comentará posteriormente.

El proceso descrito se conoce desde la perspectiva energética como glucolisis o glucolisis

anaerobia. No hay realmente una oxidación del sustrato glucosa sino una óxido-reducción
interna, de modo que los productos de la fermentación están globalmente al mismo nivel de
reducción que el nutriente del que proceden, por lo que conservan todavía un gran poder
energético. Así, el ácido láctico tiene un carbono al mismo nivel de reducción que la mayoría
de los carbonos de la glucosa (-CHOH), mientras que el carbono carboxílico está más oxidado
(-COOH) y el carbono metílico está más reducido (-CH3)

(Figura 1.3).

Figura 1.3: Fosforilación a nivel de sustrato (fermentación).

Los aspectos más destacados de la glucolisis anaerobia son:

a) La rentabilidad energética del proceso se puede considerar muy baja, dado que por cada
glucosa se obtienen solo dos ATP, cantidad mucho menor que la que se consigue cuando la
glucosa es oxidada, como se verá posteriormente.

b) La glucolisis anaerobia no depende del oxígeno, lo cual es útil y obligado en determinados

tejidos y situaciones. Así, el músculo en ejercicio intenso obtiene su energía a través de este
proceso, y lo mismo ocurre en otros tejidos cuando se ven afectados por hipoxia.

Otros tejidos dependen de este proceso anaerobio porque carecen de mitocondrias, que es el
orgánulo celular en el que residen los sistemas enzimáticos para la obtención de energía por la
vía oxidativa. Esto es lo que ocurre con los hematíes, la médula renal o el cristalino.

c) El sistema de fosforilación a nivel de sustrato que se está tratando es muy rápido, lo que
permite esfuerzos musculares intensos y rápidos, que son tan frecuentes en la actividad física y
el deporte

d) El producto final de la glucolisis anaerobia, el ácido láctico, puede ser todavía aprovechado
para obtener energía, no en el tejido que lo produce sino en otros tejidos. Esta utilización
puede ser directa, como ocurre en el músculo cardíaco, o a través de su conversión en glucosa
como ocurre en el hígado durante el proceso de la gluconeogénesis.

e) La obtención de energía sin el concurso del oxígeno mediante la fosforilación a nivel de

sustrato solo ocurre con los hidratos de carbono. Por el contrario, la extracción de energía a
partir de grasas o proteínas necesita siempre el metabolismo oxidativo. Este hecho diferencial
justifica la importancia del aporte exógeno de los hidratos de carbono a través de la
alimentación.

2. Con el concurso de oxígeno: fosforilación oxidativa

Como se puede apreciar en la figura 1.2, los aminoácidos resultantes de la degradación

proteica, los ácidos grasos y la glucosa se van catabolizando por vías específicas que
confluyen mayoritariamente en una molécula común, el acetil-CoA, que es degradada
posteriormente en el ciclo de Krebs, localizado en las mitocondrias. Este ciclo metabólico es la
fuente principal de producción de determinados coenzimas reducidos (NADH y FADH 2) que
posteriormente serán oxidados en las cadenas respiratorias mitocondriales. En estas cadenas,
los electrones de los coenzimas reducidos se transfieren hasta el oxígeno pasando por una serie
de intermediarios (flavoproteínas, coenzima Q, citocromos, etc.) de potenciales de óxido-
reducción decrecientes. La reducción final del oxígeno molecular ingresado por la respiración
produce agua y la energía resultante se utiliza para sintetizar ATP mediante el proceso de la
fosforilación oxidativa, que está acoplado a la cadena de transporte electrónico (figura 1.4).

NADH: nicotín-adenín-dinucleótido reducido.

FADH2: flavín-adenín-dinucleótido reducido.
coQ: coenzima Q.
cit: citocromo.

ATP: adenosín trifosfato.

Figura 1.4: Obtención de ATP a través del ciclo de Krebs, cadena respiratoria y fosforilación oxidativa.  

Es interesante destacar que la energía que se desprende en la cadena respiratoria al reaccionar

en último extremo el hidrógeno con el oxígeno es muy grande, lo que explica la necesidad de
los correspondientes intermediarios de potenciales de óxido-reducción decrecientes.

Esta energía no es utilizada directamente en la síntesis de ATP. Existe un mecanismo

intermedio entre el transporte de electrones (cadena respiratoria) y la síntesis de ATP
(fosforilación oxidativa) constituido por el flujo de protones a través de la membrana interna
mitocondrial. En efecto, la energía que se va liberando durante el transporte electrónico se
utiliza para sacar protones de dentro a fuera de la membrana interna mitocondrial, por lo que
estos protones se van acumulando en el exterior. Es precisamente la reentrada de los protones
al interior de la mitocondria lo que transforma la fuerza del movimiento de protones en la
energía química del ATP. Esto último se consigue gracias a que la reentrada de los protones se
realiza únicamente a través de estructuras proteicas definidas con actividad ATP sintetasa.

 
MIM: membrana interna mitocondrial.
NADH: nicotín-adenín-dinucleótido reducido.

ATP: adenosín trifosfato.

Figura 1.5: Desacoplamiento de la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa por la proteína UCP (proteína

desacoplante).

Como se puede observar en la figura 1.5, existe la posibilidad de que los protones regresen al
espacio intramitocondrial por otra vía denominada UCP ("Uncoupler Protein": proteína
desacoplante). En este caso, la energía de la fuerza del movimiento de protones no se traduce
en la síntesis de ATP y se disipa en forma de calor. Este es el mecanismo de producción de
calor por el tejido adiposo marrón, muy rico en mitocondrias y proteínas desacoplantes (UCP1
o termogenina). Aunque este tejido está representado muy pobremente en el humano adulto, se
ha descubierto recientemente la existencia de otras proteínas desacoplantes en tejido adiposo
blanco y músculo esquelético (UCP2 y UCP3) que sugieren un importante papel de este
mecanismo en la regulación del gasto energético corporal.

En el proceso de la fosforilación oxidativa merecen destacarse varios aspectos:

a) Se trata de un proceso de una eficacia energética relativamente grande. Concretamente, la

utilización de esta vía oxidativa por la glucosa supone la obtención de hasta 36 moles de ATP
por cada mol de glucosa mientras que la vía anaerobia se traduce únicamente en 2 moles de
ATP.
b) Es un proceso dependiente de oxígeno utilizado por todas las células del organismo,
especialmente por miocardio y sistema nervioso, y con la excepción del músculo esquelético
en ejercicio intenso, hematíes, médula renal y cristalino.

c) Dado que un punto clave es la formación de coenzimas reducidos, cuanto más reducido sea
el macronutriente, más capacidad potencial energética tendrá. Este es el caso de las grasas
frente a los hidratos de carbono y las proteínas.

d) La fosforilación oxidativa es la vía común de la degradación energética de hidratos de

carbono, grasas y proteínas, aunque estos macronutrientes pueden tener otros destinos
metabólicos.

e) El agua constituye un producto metabólico final. Se denomina precisamente "agua

metabólica" y contribuye al equilibrio hídrico del organismo.

La participación del oxígeno en la degradación de los macronutrientes permite

obtener mucha más energía que en condiciones anaerobias

Como se ha indicado anteriormente, el ATP es directamente utilizable para las necesidades del
organismo: generación de impulsos nerviosos, trabajo muscular, transporte a través de
membrana, biosíntesis de macromoléculas, etc. Este compuesto energético no se almacena
sino que tiene que formarse al mismo tiempo que se utiliza. Sin embargo, en el tejido
muscular, donde los requerimientos energéticos pueden ser muy grandes en un momento
determinado, existe la posibilidad de almacenar una sustancia que se transforma muy
fácilmente en ATP y viceversa: el creatín fosfato. Con esta excepción, la imposibilidad de
almacenar ATP obliga a su obtención inmediata a partir de los nutrientes energéticos
circulantes (llamados comúnmente combustibles metabólicos) y de los depósitos de glucógeno
o grasa e, incluso, en determinados casos, debe obtenerse ATP a partir de la proteína muscular
y visceral. En cualquier caso, todas estas fuentes energéticas proceden de los macronutrientes
de la dieta: hidratos de carbono, grasa y proteínas.

1.1.2. Metabolismo intermediario 

El metabolismo, como ya se ha indicado, incluye el anabolismo y el catabolismo. Se
denominan vías o rutas catabólicas a las series de reacciones por las que las grandes moléculas
se degradan en moléculas más sencillas, con generación directa o indirecta de energía. Las
vías o rutas anabólicas son los procesos de síntesis de macromoléculas a partir de dichas
moléculas simples y requieren aporte energético. Ciertas vías metabólicas pueden considerarse
tanto degradativas como biosintéticas por lo que reciben el nombre de anfibólicas.

Es muy útil considerar tres grandes fases en las rutas centrales del metabolismo intermediario,
en conexión con lo que ya se ha comentado anteriormente (figura 1.6).

Fase I. Relaciona las macromoléculas (proteínas, polisacáridos y triglicéridos) con las

moléculas simples correspondientes (aminoácidos, hexosas, ácidos grasos y glicerol).

Fase II. Relaciona estas moléculas simples con el acetil CoA.

Fase III. Está constituido por el metabolismo oxidativo del acetil CoA, es decir, el ciclo
tricarboxílico (ciclo de Krebs), cadena respiratoria y fosforilación oxidativa.

 
Figura 1.6: Las tres grandes fases del metabolismo.

Como ya se ha indicado anteriormente, la primera y segunda fase transcurren por vías

catabólicas específicas para cada macronutriente, convergiendo en la gran mayoría de los
casos (con la excepción de algunos aminoácidos, que originan intermediarios del ciclo
tricarboxílico) en la molécula del acetil CoA. La tercera fase, que se origina en esta molécula,
es común para los tres tipos de nutrientes energéticos.

En las fases I y II existen también vías anabólicas. Las vías anabólicas de la Fase I permiten la
síntesis de glucógeno, triglicéridos y proteínas. Las vías anabólicas de la Fase II permiten la
síntesis de ácidos grasos a partir del acetil-CoA, la síntesis de glucosa a partir de piruvato
(gluconeogénesis) y la síntesis de los aminoácidos no esenciales a partir de intermediarios
metabólicos de la glucolisis y del ciclo de Krebs.

La fase III es fundamentalmente catabólica y constituye la fuente principal de ATP. No

obstante, también hay algunas etapas en las fases anteriores que originan ATP. Esto es lo que
ocurre en la glucolisis (fase II) como consecuencia de procesos de fosforilación a nivel de
sustrato. En cambio, el ATP se utiliza ineludiblemente como donador de energía en todas las
fases biosintéticas.

Como se ha indicado, algunos componentes del ciclo tricarboxílico se utilizan en las etapas
iniciales de la biosíntesis de aminoácidos. Otros intermediarios del ciclo juegan también un
papel en la síntesis de glucosa o ácidos grasos. Por eso, las enzimas implicadas en estas
reacciones se consideran componentes de rutas anfibólicas.

Papel de las vitaminas y minerales en el metabolismo

Las grandes rutas metabólicas indicadas en la figura 1.6 están compuestas por múltiples
reacciones, estando la práctica totalidad de las mismas catalizadas por enzimas, muchas de las
cuales requieren el concurso de uno o varios coenzimas. La mayoría de estos coenzimas son
derivados de algunas vitaminas. Por ello, para un correcto funcionamiento del metabolismo
hacen falta niveles adecuados de dichas vitaminas. Las deficiencias en su aporte afectarán por
tanto a las etapas en las que intervienen, produciendo alteraciones bioquímicas que pueden
llegar a conducir en los casos más acusados a las alteraciones patológicas correspondientes.
Por ejemplo, el pirofosfato de tiamina es un coenzima derivado de la vitamina B1 que
interviene en la reacción catalizada por la piruvato deshidrogenasa. Esta reacción consiste en
el paso de piruvato a acetil-CoA y constituye, como ya se ha mencionado, una etapa decisiva
en la utilización oxidativa de la glucosa. Dada la importancia de la glucosa como sustrato
metabólico de las neuronas, la deficiencia de tiamina afecta la utilización de glucosa por el
sistema nervioso originando el cuadro clínico del Beri-Beri.

A título de ejemplo, en la figura 1.7 se señalan algunas formas coenzimáticas de varias

vitaminas que intervienen en las rutas catabólicas centrales. Asimismo, en la tabla 1.1 se
sumarizan las formas coenzimáticas de estas vitaminas y las vías metabólicas en las que se
utilizan.

CP: ciclo de las pentosas fosfato.

β-Ox: β oxidación.
PLP: piridoxal fosfato.
TPP: pirofosfato de tiamina.
FAD: flavín adenín dinucleótido.
NAD: nicotín adenín dinucleótido.
CoA: coenzima A.
ADP: nicotín adenín dinucleótido fosfato.
OA: oxalacetato.

α-KG: α-cetoglutarato.

Figura 1.7: Vitaminas como coenzimas en el metabolismo intermediario (vías catabólicas).

Vitaminas Coenzimas Funciones principales

Tiamina Pirofosfato de Tiamina Descarboxilación oxidativa de alfa-cetoácidos

Riboflavina FMN y FAD Reacciones de óxido-reducción

Niacina NAD y NADP Reacciones de óxido-reducción

Ácido pantoténico Coenzima A Activación metabólica de los ácidos grasos

Piridoxina Piridoxal-fosfato Metabolismo de aminoácidos

Biotina Biocitina Reacciones de carboxilación

Ácido fólico A. Tetrahidrofólico Metabolismo de fragmentos monocarbonados

Cobalamina Desoxiadenosil-cobalamina Metabolismo de fragmentos monocarbonados

Ácido ascórbico Ácido ascórbico Reacciones de hidroxilación

Filoquinona Filoquinona Carboxilación de restos de glutamato en proteínas

FMN: flavín mononucleótido.

FAD: flavín dinucleótido.

NAD: nicotín adenín dinucleótido.

NADP: nicotín adenín dinucleótido fosfato.

Tabla 1.1. Funciones coenzimáticas de las vitaminas.

Algunos elementos minerales forman parte de la constitución de enzimas o intervienen como

cofactores en sus funciones catalíticas. Así, por ejemplo, el cobre forma parte de numerosas
enzimas, entre las que podemos destacar la citocromo oxidasa, que cataliza la última etapa en
la cadena respiratoria. Por otra parte, el magnesio se utiliza como cofactor en las reacciones
catalizadas por las kinasas, como la hexokinasa, que interviene en la formación de glucosa-6-
fosfato a partir de glucosa, iniciando así su metabolización en los tejidos periféricos. Al igual
que en el caso de las vitaminas, las deficiencias en alguno de estos minerales puede llevar
consigo las perturbaciones metabólicas correspondientes. Así, la falta de cobre puede originar
trastornos nerviosos por la ineficacia de la citocromo oxidasa, dada la trascendencia del
metabolismo oxidativo en las neuronas.

Las deficiencias de las vitaminas y de los minerales que intervienen en el

metabolismo intermediario afectan a la eficacia en la obtención de energía.

 Los alimentos muy refinados carecen prácticamente de vitaminas y minerales por lo que sus
macronutrientes originan únicamente calorías ("calorías vacías"). Por tanto, se necesita el
aporte de otros alimentos que proporcionen los minerales y las vitaminas que permitan el
aprovechamiento de dichos macronutrientes. El abuso de este tipo de alimentos (grasas,
aceites, pan blanco, azúcar, alcohol, etc.) puede por tanto originar deficiencias vitamínicas y
minerales y repercutir de forma muy negativa en el metabolismo.  

La ingesta excesiva y habitual de alimentos con calorías vacías conduce a

deficiencias vitamínicas y minerales con sus correspondientes secuelas clínicas.

Nutrientes esenciales y no esenciales

Las vías anabólicas del organismo humano no posibilitan la síntesis de toda la amplia gama de
nutrientes necesarios para el metabolismo celular normal, siendo preciso que una parte
importante de ellos sea aportado por la dieta. Esto ocurre no solamente con la mayoría de las
vitaminas y minerales sino con un número considerable de aminoácidos y con ciertos ácidos
grasos (tabla 1.2). Estos nutrientes se denominan esenciales, mientras que aquellos para los
que el organismo posee la correspondiente vía biosintética son los nutrientes no esenciales.

Aminoácidos Ácidos grasos

Fenilalanina

Histidina*

Isoleucina Ácido linoleico

Leucina Ácido linolénico

Lisina Ácido araquidónico**

Metionina Ácido eicosapentenoico**

Treonina Ácido docosahexanoido**

Triptófano

Valina

* Aunque la histidina no se sintetiza en los tejidos del organismo humano, puede ser aportada por la flora

intestinal.

** Estos ácidos grasos pueden ser sintetizados en el hígado humano, pero esta síntesis puede ser insuficiente en el

neonato.

Tabla 1.2. Aminoácidos y ácidos grasos esenciales.  

El hecho de que el organismo pueda sintetizar los nutrientes no esenciales no excluye la

recomendación de que sean aportados por la dieta. En algunos casos, estos nutrientes se
forman a partir de otros que son esenciales (la tirosina de la fenilalanina, por ejemplo), con lo
cual se realiza un "dispendio" innecesario de nutrientes esenciales. Y aunque esto no sea así, el
funcionamiento de la vía biosintética correspondiente supone siempre un gasto energético
suplementario. Así, por ejemplo, la glucosa, que es un nutriente no esencial, puede formarse
en el organismo a partir de los aminoácidos, algunos de ellos esenciales, cuando no se aporta
por la dieta. En el caso de la niacina, una vitamina, se puede formar en parte del triptófano,
pero éste es un aminoácido esencial.

Se consideran compuestos semiesenciales o "condicionalmente esenciales" aquellos que

pueden ser sintetizados en el organismo (incluyendo la aportación de la flora intestinal) pero
en cantidades que pueden resultar insuficientes en determinados estados de requerimientos
aumentados (crecimiento, embarazo, lactancia, senectud, enfermedades diversas, etc.). Por
ejemplo, en el caso de la histidina, este aminoácido es sintetizado en el organismo por la flora
intestinal y esta aportación puede ser insuficiente cuando las bacterias intestinales no están aún
bien instaladas (lactantes) o son destruídas por un tratamiento con antibióticos.

En la actualidad, se engloban dentro de estos nutrientes semiesenciales a los siguientes

compuestos:

 Aminoácidos y otros componentes nitrogenados

- Aminoácidos azufrados y derivados

- Carnitina

- Colina y derivados

- Glutamina y arginina

- Histidina

 Ácidos grasos

- Acidos grasos omega-3

 Nucleótidos o bases púricas

Compartimentación celular

Los procesos metabólicos se localizan en diferentes compartimentos celulares. Así, la

glucolisis se desarrolla en el citosol y el ciclo tricarboxílico se produce en la mitocondria
mientras que el ciclo de la urea utiliza ambos territorios. En la figura 1.8 se indica la
localización celular de algunos de los principales procesos metabólicos.

Figura 1.8: Localización celular de algunas enzimas y procesos metabólicos.

La compartimentación celular plantea problemas de transporte de metabolitos y coenzimas y

puede jugar un papel importante, aunque generalmente no bien establecido, en la regulación
de los correspondientes procesos.

Compartimentación tisular

La mayor parte de las células del organismo son capaces de realizar las principales vías
metabólicas, pero existen generalmente diferencias cualitativas y cuantitativas en el
funcionamiento de las mismas. Así, por ejemplo, la síntesis de colesterol es mucho más
importante en hígado que en los demás tejidos. Además, hay células que carecen del
equipamiento enzimático necesario para llevar a cabo determinados procesos catabólicos o
biosintéticos. Así, en los eritrocitos no se da el ciclo tricarboxílico por carecer de
mitocondrias. La síntesis de ácidos grasos y triglicéridos es muy importante en hígado y tejido
adiposo y mucho menos en el músculo y el sistema nervioso. Por otra parte, la
gluconeogénesis, proceso de formación de glucosa a partir fundamentalmente de aminoácidos,
que resulta tan importante para mantener la glucemia durante el ayuno, se realiza casi
exclusivamente en el hígado y la corteza renal.

Un corolario importante de las diferentes capacidades metabólicas de los tejidos es la

existencia de los que podríamos llamar "comercio intertisular de nutrientes y metabolitos". En
un primer acercamiento a este tema resulta evidente que el hígado funciona como una
"estación intermedia" que regula el aporte de los diferentes nutrientes a los demás tejidos de
acuerdo con la composición de la dieta y las demás circunstancias fisiológicas. Sin embargo,
los tejidos extrahepáticos no funcionan como meros receptores de dichos nutrientes sino que
envían a su vez al hígado y a otros tejidos determinados productos de su metabolismo. Resulta
así una trama compleja de interrelaciones, que varía con el estado fisiológico, tipos de dieta o
circunstancias patológicas. En la figura 1.9 se señalan algunas de estas interrelaciones, que se
desarrollarán en capítulos sucesivos.
Figura 1.9: Algunas relaciones metabólicas entre hígado, músculo y tejido adiposo.  

El hígado es el órgano fundamental en las relaciones intertisulares e interviene en

la regulación del metabolismo de los hidratos de carbono, de las grasas y de las
proteínas, así como en el almacenamiento y distribución de minerales y
vitaminas.

1.2. Regulación del metabolismo

El metabolismo de los nutrientes no puede estar organizado de una manera rígida sino que
tiene que presentar modificaciones en su magnitud o en su velocidad para hacer frente a
situaciones diversas, fundamentalmente de tipo nutricional y fisiológico, o incluso en algunas
condiciones patológicas.

a) Regulación en situaciones nutricionales.

El aporte nutritivo al organismo es discontinuo y variable tanto en cantidad como en calidad,

mientras que la actividad del mismo es básicamente constante, aunque también puede variar,
de acuerdo con la actividad física, por ejemplo. Como la ingesta energética se produce en las
dos, tres o cuatro comidas que se hacen diariamente, es necesario almacenar la citada energía.
Posteriormente, se irá liberando en el transcurso del día en función de las necesidades de cada
momento. Esto exige una regulación metabólica.

Algunos tejidos tienen la capacidad de utilizar diferentes nutrientes para obtener energía. Así,
el músculo esquelético puede degradar glucosa o ácidos grasos, mientras que otros, como el
sistema nervioso, dependen casi exclusivamente de la glucosa en condiciones normales. Esto
obliga a regular la actividad de distintas vías metabólicas en respuesta a diferentes estímulos
entre los que destacan especialmente las circunstancias nutricionales. Así, en los períodos
interdigestivos se facilita el aporte de combustibles no glucídicos al músculo esquelético para
reservar la glucosa como combustible neuronal.
Otro ejemplo de regulación metabólica ocurre en el ayuno. En esta situación se producen
grandes pérdidas proteicas musculares destinadas a formar glucosa con destino preferente al
sistema nervioso que pueden comprometer gravemente la subsistencia. Por eso, a los pocos
días de iniciado el ayuno se produce una adaptación metabólica. Las neuronas empiezan a
consumir compuestos cetónicos procedentes de la grasa, que sustituyen aunque parcialmente a
la glucosa, disminuyendo de forma importante la proteolisis muscular.

b) Regulación en situaciones fisiológicas.

La gestación y lactación son dos condiciones fisiológicas en donde hay gran demanda de
nutrientes. Para satisfacer estas demandas, además de aumentar los mecanismos fisiológicos
que incrementan la ingesta de alimentos o reducen la actividad física, existe una adaptación
metabólica que implica el aumento de las capacidades absortivas, digestivas, de utilización
metabólica y de reabsorción renal. Se disminuyen así las exigencias nutricionales y se
minimiza el riesgo de un posible peligro por un aporte comprometido.

c) Regulación en situaciones patológicas.

En muy diversas condiciones patológicas se producen adaptaciones o intentos adaptativos

metabólicos para compensar o aliviar aquellas condiciones. Un ejemplo ilustrativo lo tenemos
en la anemia ferropénica en donde aumenta la absorción del hierro y su reutilización
metabólica. Igualmente ocurre en la deficiencia de yoduro con relación a la función tiroidea. Y
como ejemplo más evidente tenemos las situaciones de gran estrés, donde las adaptaciones
metabólicas tienen como fin último la supervivencia del individuo.

Entre los mecanismos de control existentes, el primero es lógicamente la asequibilidad o

disponibilidad de los nutrientes en las células o compartimentos celulares; pero existen además
otros procesos de regulación que se realizan a nivel de la actuación de las enzimas. En
cualquier caso, conviene distinguir entre los mecanismos que operan a nivel celular, en
respuesta a señales exclusivamente celulares, y que son comunes a la generalidad de los seres
vivos, y los que se ponen de manifiesto cuando interesa una regulación a nivel de un
organismo superior.
1.2.1. Mecanismos generales de la regulación enzimática:
regulación a nivel celular
De una manera muy general, se puede establecer que la mayoría de las enzimas que
intervienen en las vías metabólicas carecen de propiedades reguladoras, es decir, que actúan
siempre con idéntica actividad. Suelen tener buenas características cinéticas (baja KM, es decir,
gran afinidad por su sustrato, y alta velocidad máxima) y se encuentran en cantidades
largamente suficientes, sean cuales sean las condiciones fisiológicas. Por otra parte, existen
algunas enzimas que poseen características moduladoras. Estas enzimas tienen generalmente
"peores" características cinéticas y varían en su actividad o en su cantidad de acuerdo con las
circunstancias. Estas enzimas se encuentran situadas al principio de las vías metabólicas,
siendo en cada caso la primera reacción específica de la ruta en cuestión.

A veces, una enzima puede desarrollar funciones reguladoras sin estar sometida a variaciones
en su actividad, lo que resulta posible gracias a sus propiedades cinéticas y su localización
tisular. Es el caso, por ejemplo, de la glucokinasa (GK) hepática, en contraposición con la
hexokinasa (HK) de los tejidos periféricos en relación a su sustrato común, la glucosa, sobre la
que actúan formando glucosa 6-fosfato (figura 1.10).
 
G: glucosa.

G6P: glucosa 6 fosfato.

Figura 1.10: Propiedades cinéticas de la hexokinasa (HK) y la glucokinasa (GK).

Ambas enzimas tienen velocidades máximas similares pero la KM de la glucokinasa es muy

superior a la de la hexokinasa, es decir, la glucokinasa tiene mucha menos afinidad por la
glucosa que la hexokinasa. Esta última enzima actúa con gran eficacia sobre la glucosa
captada por las células de los tejidos periféricos (su KM está en el rango de las concentraciones
plasmáticas de glucosa). En cambio, como la KM de la glucokinasa es mucho mayor, la
fosforilación de la glucosa en los hepatocitos solo se realiza si sus concentraciones son muy
grandes (como ocurre después de comer), iniciándose así su metabolización. Como se verá
más adelante, esta metabolización supone su transformación en materiales de reserva tales
como el glucógeno o los triglicéridos, que se podrán utilizar por los tejidos periféricos en los
períodos interdigestivos. Cuando la cantidad de glucosa que llega al hígado es escasa no hay
metabolización, permitiéndose que acceda a la circulación sistémica y sea utilizada por los
demás tejidos.
Otro mecanismo de regulación básico lo constituye la existencia de agrupaciones de enzimas
que catalizan etapas vecinas en la secuencia metabólica. Estos sistemas multienzimáticos
multiplican su eficacia, al permitir que el producto de una reacción sea utilizado como sustrato
de la siguiente sin abandonar la localización, cosa que sucede inevitablemente cuando las
enzimas no están agrupadas, como es regla habitual. Sistemas multienzimáticos son la
piruvato deshidrogenasa (que cataliza la formación de acetil-CoA a partir de piruvato) o la
sintetasa de los ácidos grasos.

Aparte de los casos concretos que se acaban de mencionar existen dos formas fundamentales
de regulación enzimática: la regulación de la actividad y la regulación de la cantidad.

a. Regulación de la actividad enzimática (regulación alostérica)

La regulación de la actividad enzimática es el principal mecanismo de regulación que utilizan

todas las clases de células, desde los microorganismos a la especie humana y no se limita al
campo del metabolismo sino que se extiende a toda clase de proteínas reguladoras, como la
hemoglobina, por ejemplo.

Simplificando mucho, se puede establecer que las enzimas alostéricas tienen las siguientes
características:

a) Son oligómeros, es decir, están compuestas por varias subunidades o cadenas proteicas
(estructura cuaternaria).

b) Presentan una cinética "no michaeliana", con una representación gráfica sigmoide y un
"efecto umbral" (figura 1.11).

Esto permite que la enzima solo funcione de forma eficaz cuando se alcance una
concentración de sustrato determinada, "disparándose" la actividad en cuanto se supera esta
concentración "umbral". Se puede considerar que este mecanismo es una sofisticación del
efecto que se consigue con una KM elevada, como ocurría en el caso ya comentado de la
glucokinasa hepática de una forma mucho más elemental.

El carácter sigmoide de la cinética de estas enzimas se debe a la cooperación entre las

subunidades. Aunque habitualmente se considera esta cooperación para explicar el
comportamiento de la enzima frente a concentraciones crecientes de sustrato, existe también
cooperación y cinética sigmoide en relación a otras moléculas que se comportan como
inhibidores o activadores.

v: velocidad de reacción.

[s]: concentración de sustrato.

Figura 1.11: Cinética "michaeliana" (a) y cinética sigmoide (b).

c) El aspecto más destacado de las enzimas alostéricas es precisamente la existencia de

efectores de la actividad enzimática, tanto negativos como positivos, no relacionados
estructuralmente con el sustrato y que actúan en otros puntos de la molécula proteica distintos
del centro activo (efectores alostéricos) (véase más adelante).

d) En todos los casos, el cambio de actividad (que puede afectar a la afinidad por el sustrato o
a la velocidad máxima) implica cambios en la conformación espacial de las cadenas proteicas.
Se suele denominar estado T (de "tenso") a la conformación menos activa y estado R (de
"relajado") a la forma de mayor actividad.
Las enzimas alostéricas son, por tanto, los candidatos ideales para regular una vía metabólica
porque:

- Modulan su actividad de acuerdo con las concentraciones de sustrato (efecto umbral).

- Modulan su actividad de acuerdo con las concentraciones de efectores alostéricos diversos.

Aunque existen muchas posibilidades, el caso más corriente de regulación por efectores
alostéricos es la inhibición de la primera enzima específica de la vía metabólica por acúmulo
del producto final (inhibición "feed-back" o retroalimentación). Se evita así la formación
excesiva, innecesaria o incluso nociva del mismo, e incluso de sus precursores inmediatos al
impedir el funcionamiento de la vía metabólica desde el principio (figura 1.12).

Figura 1.12: Inhibición por retroalimentación negativa (feed back).

Es importante resaltar que el producto final de una vía metabólica no suele parecerse
estructuralmente al sustrato de la primera enzima, lo que descarta la inhibición competitiva
sobre el centro activo y exige, por tanto, un efecto alostérico sobre otro lugar de la proteína
enzimática. Un ejemplo característico es la inhibición de la aspartato transcarbamilasa por los
nucleótidos pirimidínicos. Esta enzima cataliza el primer paso en la síntesis de estos
nucleótidos, que consiste en la formación de carbamil aspartato a partir de carbamil fosfato y
aspartato, dos moléculas de bastante menor tamaño y muy diferentes de los productos finales
de la ruta biosintética (uridín-trifosfato y citidín-trifosfato) (figura 1.13). En este caso,
además, la enzima está constituido por dos tipos de subunidades. Uno de los tipos contiene el
centro activo mientras que el otro tipo contiene el sitio de inhibición.

 
Figura 1.13: Regulación alosférica de la aspartato transcarbamilasa (ATC) por el CTP (citidín trifosfato). Puede
observarse que no hay analogía estructural entre los sustratos de la enzima (ácido aspártico y carbamil fosfato) y
el producto final de la vía metabólica (CTP).

Aunque menos frecuentes, también existen casos de modulaciones positivas por metabolitos
anteriores o posteriores a la enzima alostérica, de acuerdo con la naturaleza de la vía
metabólica. Uno de estos casos es la activación por citrato (un metabolito del ciclo de Krebs)
de la acetil CoA carboxilasa, la enzima reguladora de la biosíntesis de los ácidos grasos. En
efecto, el citrato es un precursor del sustrato de la enzima, el acetil CoA citoplasmático
(figura 1.14) y funciona como "sensor" del funcionamiento del ciclo de Krebs en respuesta a
ingestas nutricionales altas en hidratos de carbono.

Figura 1.14: Modulación positiva de la acetil CoA carboxilasa por citrato.

Muchos efectores alostéricos son nucleótidos energéticos, tales como ATP, ADP, AMP, GTP,
etc. En general, las enzimas reguladoras de vías catabólicas se inhiben por ATP y se activan
por AMP o ADP, ocurriendo lo contrario en el caso de las rutas anabólicas. Es decir, el estado
energético de una célula (que se corresponde evidentemente con el estado nutricional) es
capaz de controlar de alguna manera el funcionamiento de su metabolismo.

El estado energético celular, determinado por la concentración de las diversas

moléculas energéticas es fundamental para regular las vías metabólicas de
obtención de energía a partir de los nutrientes.

No hay que olvidar que la regulación alostérica actúa en la utilización de

nutrientes, teniendo como objetivo una adecuada metabolización de los mismos.

b. Regulación de la concentración de enzima

Los cambios en la velocidad de una vía metabólica se realizan casi instantáneamente en el

caso de una regulación alostérica, donde se modifica la actividad de una enzima por simple
presencia de un determinado metabolito (o más exactamente, por variaciones en sus
concentraciones). Así, por ejemplo, un aumento de la concentración del inhibidor produce un
descenso inmediato de la actividad enzimática; pero la actividad volverá a recuperarse
instantáneamente al descender otra vez la concentración del inhibidor. Para conseguir una
regulación menos transitoria no basta con regular la actividad: hay que recurrir a modificar la
cantidad de moléculas enzimáticas, es decir, la concentración de la enzima.

Los cambios en la concentración de una proteína se pueden conseguir modulando la velocidad

de su síntesis o de su degradación. El primer mecanismo está mejor conocido porque es más
universal y se ha estudiado con detalle en los microorganismos. El aumento en la velocidad de
la síntesis de una enzima se llama inducción; la disminución de la velocidad de síntesis se
denomina represión. Se trata de fenómenos muy complejos que implican, entre otros
procesos, la interacción con la maquinaria genética. En las bacterias, estos cambios están
encaminados fundamentalmente a la adaptación al entorno nutricional. Así, por ejemplo, en
los microorganismos es la propia concentración de un nutriente, la lactosa, la que condiciona
la inducción de los sistemas enzimáticos que la degradan (beta-galactosidasa, galactósido
permeasa, etc.) y permiten su utilización celular. En estos casos, los cambios de concentración
son muy grandes (hasta mil veces) y muy rápidos (del orden de minutos). Como se verá más
adelante, en los organismos superiores los cambios son mucho menos marcados.

1.2.2. Mecanismos de regulación en los seres superiores.

Hormonas
 

La actividad metabólica de una célula no puede regularse independientemente del conjunto del
organismo. Por eso, las señales de regulación exclusivamente celulares no son suficientes e
incluso pueden ser contraproducentes en una situación determinada. Por ejemplo, la
degradación del glucógeno hepático no debe estar regulada únicamente por señales celulares
tales como los niveles de ATP o AMP. En efecto, otros territorios del organismo pueden
necesitar glucosa hepática aunque los hepatocitos estén en perfecto estado energético. Por eso,
existen procedimientos peculiares en los organismos superiores que ajustan el metabolismo
celular a las necesidades del conjunto.

Los principales reguladores de la actividad y de la concentración de enzimas a nivel del

organismo son las hormonas. Las hormonas liposolubles (esteroides, 1-25 hidroxicalciferol o
calcitriol, etc.) actúan fundamentalmente modificando la concentración de enzima. Las
hormonas hidrosolubles (adrenalina, glucagón, etc.) actúan preferentemente sobre la actividad
enzimática, alterando la constitución química y la conformación espacial de las proteínas
enzimáticas. El mecanismo de acción de la insulina implica ambos tipos de cambios.

Las hormonas liposolubles pueden atravesar las membranas y son reconocidas por un receptor
nuclear, actuando finalmente sobre el DNA, modulando la síntesis de proteínas o enzimas
determinadas. En cambio, las hormonas hidrosolubles no pueden atravesar en principio la
membrana plasmática. Sus receptores se encuentran por tanto enclavados en la superficie
externa de dicha membrana. Para transmitir su mensaje necesitan un sistema de transducción
de señales y la producción de segundos mensajeros intracelulares (estos mecanismos se
estudiarán con más detalle en el capítulo 2).

De una manera general se puede decir que las hormonas hidrosolubles suelen
regular a través de la modificación de la actividad enzimática, lo que origina
cambios rápidos en el metabolismo. En cambio, las hormonas liposolubles
modifican la producción de enzimas, por lo que los cambios metabólicos tardan
cierto tiempo en efectuarse.

1.2.2.1. Regulación de la actividad enzimática por modificación covalente

reversible

El mecanismo final común de los sistemas de transducción de membrana tras la producción de

los segundos mensajeros intracelulares es la fosforilación (o defosforilación) de proteínas
diversas, incluyendo entre ellas enzimas con funciones reguladoras. La fosforilación (y la
defosforilación) es la forma principal de un tipo de regulación de la actividad enzimática que
se denomina "regulación por modificación covalente reversible".
Este procedimiento consiste esencialmente en la conversión de una proteína enzimática
sensible a efectores alostéricos en una forma insensible a estos efectores y que es más activa (o
menos activa) que la forma anterior, pero de forma permanente. Es decir, una enzima que
presenta una actividad determinada puede regularse a dos niveles. Por ejemplo, en su forma
defosforilada responde a los efectores alostéricos mientras que al fosforilarse ya no responde a
dichos efectores. La transformación covalente suele implicar un cambio conformacional,
generalmente similar al que produce transitoriamente el efector alostérico; pero se consigue
por vía química, con creación de un nuevo enlace covalente que estabiliza la conformación
deseada. Naturalmente, para volver a la forma primitiva hace falta una nueva reacción
química. Y en ambos casos, formación y reconversión, se necesitan sendas enzimas que
catalicen dichas reacciones.

Como ya se ha mencionado, el procedimiento químico más habitual para estas

transformaciones reversibles es la fosforilación-defosforilación. En la proteína enzimática se
crean ésteres fosfóricos sobre grupos alcohólicos (en restos de serina o treonina) o fenólicos
(restos de tirosina) por enzimas de tipo kinasa. Estos ésteres se hidrolizan posteriormente por
las correspondientes fosfatasas. Es clásico el esquema de regulación de la fosforilasa del
glucógeno, enzima responsable de su degradación (figura 1.15). Como se muestra en la
figura, la fosforilasa degrada al glucógeno produciendo glucosa 1-fosfato, que es transformada
posteriormente en glucosa 6-fosfato. Este metabolito puede ya degradarse por la vía
glucolítica, aerobia o anaerobia, produciendo ATP.
 

Figura 1.15: Esquema simplificado del metabolismo del glucógeno. 

En la figura 1.16 se detalla el mecanismo regulador correspondiente a la fosforilasa del

glucógeno muscular. La enzima hepática es un poco más complicada pero tiene un
comportamiento básicamente similar.

(1) Fosforilasa b kinasa.

(2) Fosforilasa fosfatasa.

Figura 1.16: Regulación de la fosforilasa muscular por mecanismos alostéricos (a) y por modificación covalente

(b).
 

La fosforilasa "b" puede considerarse como la proteína enzimática sensible a los efectores
alostéricos (fundamentalmente AMP y glucosa 6-P), que influyen en su conformación
espacial, a través de las formas R (activas) y T (inactivas), modulando así su actividad. Por
otra parte, la fosforilación (por la fosforilasa "b" kinasa) origina la conformación activa (forma
R) que denominamos fosforilasa "a". Esta enzima es activa con independencia de las señales
alostéricas celulares siendo necesaria una nueva reacción química, catalizada por una fosfatasa
(fosforilasa fosfatasa), para volver a reproducir las condiciones de partida. La fosforilasa "a"
es, por tanto, una enzima activa que va a intervenir "diligentemente" en la degradación del
glucógeno, sin "hacer caso" de las señales celulares. Así, por ejemplo, en condiciones
postprandiales, con las células hepáticas en un buen estado energético (altos niveles de ATP y
bajos niveles de AMP), la fosforilasa "b" estaría inactiva, en su forma T. La liberación de
adrenalina o glucagón, sin embargo, daría la señal de degradación de glucógeno al pasar la
fosforilasa "b" a fosforilasa "a", independientemente del estado energético celular,
proporcionando inmediatamente glucosa a la circulación.

En el caso concreto del metabolismo degradativo del glucógeno, la fosforilasa "b" kinasa se
puede activar a su vez por varios mecanismos según el tejido implicado y la hormona que
desencadene el proceso. Por ejemplo, cuando se trata del hígado y del glucagón, la fosforilasa
"b" kinasa posee también dos formas conectadas por mecanismos de fosforilación-
defosforilación. En último extremo, la fosforilación es desencadadenada por la proteína kinasa
dependiente de AMP cíclico. A su vez, este nucleótido aumenta su concentración intracelular
cuando se activa la adenilato ciclasa, enzima responsable de su formación a partir de ATP. En
la figura 1.17 se esquematiza el proceso de regulación de la degradación de glucógeno
hepático en respuesta al glucagón.
 

Figura 1.17: Secuencia amplificadora del proceso de activación para la degradación del glucógeno.

Conviene resaltar que las cantidades de ATP que se utilizan en este tipo de regulación (tanto
en la formación de AMP cíclico como en las reacciones catalizadas por las kinasas) son muy
pequeñas, muy inferiores a las que podrían tener efectos de tipo alostérico. Los procesos de
modificación covalente reversible se disponen frecuentemente en forma de "cascada", lo que
lleva anejo el fenómeno de amplificación, desde la señal hormonal hasta el efecto enzimático
final.  

La modificación covalente de una enzima para regular su actividad es uno de los

principales mecanismos utilizados por las hormonas para producir cambios
rápidos pero de cierta duración en el metabolismo de los nutrientes.
1.2.2.2. Regulación de la concentración enzimática en el organismo humano  

La regulación de la concentración de enzima en el organismo humano se produce

fundamentalmente en los tejidos que están en contacto con concentraciones variables de
nutrientes (hígado y mucosa intestinal). Los cambios son mucho menos importantes que los
que ocurren en bacterias (aumentos de la concentración enzimática que no suelen superar las
veinte o cuarenta veces en los casos más extremos) y se producen con relativa lentitud (pueden
necesitar muchas horas o días). A título de ejemplo, se puede mencionar que una alimentación
rica en hidratos de carbono conduce a una inducción de determinadas enzimas glucolíticas y
lipogénicas en el hígado. De manera semejante, una alimentación rica en proteínas origina el
incremento de la concentración de las enzimas de la ureogénesis.

Es interesante resaltar que el incremento en la concentración de enzimas puede ser realizado

directamente por los propios nutrientes. Así, la inducción de las enzimas glucolíticas y
lipogénicas que se acaba de citar puede ser producido por la propia glucosa (concretamente,
tras su metabolización a glucosa 6-fosfato). Sin embargo, los principales responsables de este
tipo de fenómenos de inducción son las hormonas. En el caso concreto que se describe, la
insulina es la principal responsable de la inducción enzimática, siendo el resultado final una
amplificación del efecto de los nutrientes.

En general, las hormonas que utilizan esta forma de actuación son los corticoides y la insulina,
aunque también puede actuar así el glucagón. El mecanismo implica la interacción de la
hormona con el material genético en el núcleo de la célula diana, una vez unida a su receptor,
lo que estimula la producción de la proteína enzimática correspondiente (figura 1.18). En los
capítulos siguientes se abordará con más detalle este tipo de regulación.

Algunos nutrientes pueden regular directamente su metabolismo mediante la

interacción con el DNA. Sin embargo, en la mayoría de los casos, esta regulación
se lleva a cabo más eficazmente por las hormonas, que "amplifican" el efecto de
 los nutrientes.

Figura 1.18: Inducción de enzimas por hormonas esteroides.  

La regulación de la concentración enzimática puede realizarse también a través de la

modulación de su degradación, aunque este tema está mucho peor conocido. Se sabe que
existen algunas proteínas cuya velocidad de degradación está regulada y se conocen algunos
mecanismos, pero es arriesgado realizar por el momento un esquema general. En cualquier
caso, vale la pena resaltar que se trata de un tipo de regulación vinculado fundamentalmente a
las células eucarióticas, ya que los microorganismos no suelen necesitar la degradación de las
proteínas "inservibles", que se diluyen en la masa microbiana por la gran rapidez de
proliferación.

Uno de estos mecanismos de degradación de enzimas lo constituye la protección que ejerce el

propio sustrato sobre la enzima. Así, la triptófano pirrolasa, enzima hepática responsable de
iniciar la degradación del triptófano, se degrada a poca velocidad cuando existen cantidades
importantes de este aminoácido y solo sufre una degradación intensa en su ausencia. Como las
enzimas proteolíticas son bastante inespecíficas, la resistencia de la triptófano pirrolasa a la
proteolisis se debe probablemente a un cambio conformacional inducido por su sustrato. En
una línea semejante, parece que algunos coenzimas protegen también de la degradación a la
proteína apoenzimática.Tal es el caso del piridoxal-fosfato con relación a las descarboxilasas
de aminoácidos.

Otro mecanismo de degradación de proteínas lo constituye la hidrólisis de las mismas a través

de la unión con una proteína denominada ubiquitina. En este caso, la ubiquitina se une
covalentemente a dichas proteínas, que se degradan finalmente en un sistema tubular
denominado proteasoma.

1.2.2.3. Otros sistemas de regulación. Isoenzimas. Zimogenos 

Con el nombre de isoenzimas se designan a las enzimas que catalizan el mismo tipo de
reacción pero cuya constitución química proteica es diferente, lo que repercute en sus
propiedades reguladoras. Las distintas formas isoenzimáticas se suelen localizar en tejidos
diferentes, contribuyendo a sus peculiaridades de regulación metabólica. El ejemplo más
característico de isoenzimas lo constituye la lactato deshidrogenasa (figura 1.19). Se trata de
una enzima de naturaleza tetramérica que posee dos tipos de subunidades, llamadas H (de
"heart", corazón) y M (de "muscle", músculo). La isoenzima más abundante en el músculo
cardíaco es la constituida por cuatro subunidades H, mientras que en el músculo esquelético
predomina la formada por cuatro subunidades M, existiendo formas intermedias en otros
tejidos. Aunque catalizan la misma reacción, la isoenzima muscular favorece la formación de
lactato mientras que la isoenzima cardíaca favorece la producción de piruvato, que es utilizado
luego por vía oxidativa en este tejido.

 
H: heart (corazón).
M: muscle (músculo).

NAD: nicotín adenín dinucleótido.

Figura 1.19: Isoenzimas de la lactato deshidrogenasa (LDH).

Otro sistema de regulación enzimática en seres superiores lo constituye la existencia de

mecanismos que hacen que una determinada enzima actúe únicamente en el momento
deseado. Para ello, la enzima se forma por una proteolisis limitada a partir de una proteína de
mayor tamaño (proenzima o zimógeno) que es inactiva. Se trata de un sistema de utilización
preferente en la fisiología digestiva así como en los procesos de coagulación y fibrinolisis. El
significado fisiológico de este sistema es el de impedir que la enzima activa produzca daño
tisular. Así, por ejemplo, si la tripsina, una enzima digestiva proteolítica, estuviera en forma
activa en el páncreas, originaría la destrucción del mismo al hidrolizar las proteínas
estructurales de la glándula. Por ello, se almacena en el páncreas como tripsinógeno inactivo,
que se transforma en tripsina activa en el lumen intestinal durante el proceso digestivo.
1.2.3. Adaptaciones nutricionales
Todos los tipos de seres vivos son capaces de adaptarse a entornos nutricionales variables. Ya
se ha comentado el caso de la adaptación de muchas bacterias a un medio nutricional en el que
existe lactosa como única fuente de carbono, mediante la inducción de las enzimas que
catalizan su captación y metabolización. Los organismos superiores también son capaces de
adaptarse a los distintos tipos de dieta. Para ello utilizan fundamentalmente los cambios en las
concentraciones enzimáticas, mediados por los propios nutrientes y, sobre todo, por las
hormonas.

Están muy bien estudiadas las influencias de los distintos tipos de dieta sobre la concentración
de enzimas en animales de experimentación. Así, como ya se ha comentado, el mantenimiento
por un período suficientemente largo de una dieta rica en hidratos de carbono induce algunas
de las enzimas clave en la utilización de la glucosa y la lipogénesis (glucokinasa, glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa, acetil-CoA carboxilasa, etc.) fundamentalmente a través de la acción
de la insulina. Por otra parte, una dieta muy rica en proteínas conduce a largo plazo al aumento
en las concentraciones de las enzimas degradativas de aminoácidos y a las enzimas de la
ureogénesis. Algo parecido sucede en los períodos de ayuno, donde también aumentan las
enzimas gluconeogénicas y disminuyen las lipogénicas. Este último efecto parece mediado por
el descenso en la insulina y el aumento de los glucocorticoides.

Algunos efectos de la dieta se explican por mecanismos diferentes. Así, las vitaminas pueden
influir sobre la actividad de una enzima cuando son precursores del coenzima correspondiente.
Es bien conocido que la transcetolasa puede tener una actividad disminuida en los alcohólicos.
Se trata de una enzima que utiliza como coenzima el TPP (tiamina pirofosfato), derivado de la
vitamina B1, que puede ser deficiente en estos individuos. Mecanismos semejantes pueden
aplicarse a las deficiencias en algunos elementos minerales.

En ciertos casos, las relaciones entre nutrientes y enzimas son muy complejas. Así, se sabe que
el colesterol de la dieta reduce la actividad de la HMGCoA (hidroxi-metil-glutaril-coenzima
A) reductasa hepática, enzima clave en la biosíntesis del colesterol, siguiendo el esquema
clásico de inhibición "feed-back". De acuerdo con datos recientes, la síntesis de esta enzima se
intensifica cuando una proteína específica (SREBP, "Sterol Regulatory Element Binding
Protein": proteína que se une al elemento de respuesta a los esteroles) se une a una región
reguladora del DNA (SRE, "Sterol Regulatory Element": elemento de respuesta a esteroles).
Cuando hay suficiente colesterol en la célula, como consecuencia de una ingesta adecuada, la
proteína SREBP está unida al retículo endoplásmico, de modo que en estas condiciones no se
sintetiza la enzima HMGCoA reductasa y no se sintetiza colesterol. En cambio, si el aporte
nutricional de colesterol es insuficiente, su concentración celular disminuye y la SREBP se
desprende del retículo endoplásmico, se une al SRE en el DNA y se intensifica la síntesis de la
HMGCoA reductasa y, por consiguiente, la síntesis de colesterol (figura 1.20). En el capítulo
3 se detallan los mecanismos de este proceso regulador.

SRE: elemento de respuesta a esteroles.

SREBP: proteína que se une al SRE.

Figura 1.20: Regulación de la síntesis de HMGCoA (hidroxi-metil-glutaril-coenzima A) reductasa por el

colesterol.

Capítulo 2 .- Integración metabólica. Señalización intertisular e

intracelular

Visión General del Contenido del Capítulo

El funcionamiento del organismo necesita de la "armonía" entre sus órganos y tejidos. Para ello existe una buena
comunicación intercelular que regula el metabolismo, el crecimiento y otras funciones fisiológicas.

Las hormonas son las señales intercelulares mejor conocidas y funcionan de forma endocrina, es decir, actuando
en células lejanas a las que las producen. Los factores de crecimiento, citokinas y eicosanoides comunican a las
células vecinas, de forma paracrina (células distintas) o autocrina (actuando sobre la misma célula que los
produce).

Las células responden a las señales intercelulares por medio de receptores. Las señales intercelulares
hidrosolubles actúan sobre receptores de membrana y segundos mensajeros intracelulares, modulando
generalmente actividades enzimáticas. Las liposolubles actúan preferentemente sobre receptores intracelulares,
casi siempre nucleares, que funcionan como factores de transcripción, modulando la expresión génica.

 
2.1. Integración metabólica
El funcionamiento del organismo es posible gracias a una serie compleja de reacciones
químicas que suceden a nivel de las células. Estas células son de muy diversos tipos y tienen
funciones específicas diferentes. Estas funciones se llevan a cabo por medio de reacciones
químicas diversas y características de cada grupo celular, aunque existen obviamente algunas
reacciones comunes para todas ellas.

Las células a su vez se organizan en tejidos y órganos diversos, de tal modo que la suma de las
funciones específicas de las células que configuran un órgano confiere una funcionalidad
específica al mismo.

El funcionamiento del organismo necesita de la "armonía" entre sus órganos y tejidos. A esta
armonía se le llama en fisiología homeostasis o constancia del medio interno.

Se podrían hacer diversas consideraciones en torno a lo dicho, pero en el contexto de este

módulo de Bioquímica Nutricional es obligado subrayar dos:

a) Las reacciones químicas que caracterizan la fisiología celular son posibles gracias a los
nutrientes, unas veces actuando como sustratos de las reacciones metabólicas, otras como
cofactores diversos y, en ciertas condiciones, como moléculas reguladoras o precursoras de las
mismas.

b) Dada la complejidad de los organismos pluricelulares, se necesita una buena comunicación

intertisular para regular el metabolismo, el crecimiento y otras funciones de los distintos
órganos y tejidos. Se trata de una red muy compleja de señales que va conociéndose poco a
poco. Son muchos los compuestos químicos implicados en la comunicación intertisular y muy
diversos también los mecanismos intracelulares de respuesta. Las alteraciones en las redes de
señalización originan enfermedades tan importantes como el cáncer o la diabetes.
2.2. Señalización intercelular
 

La comunicación entre las células se lleva a cabo fundamentalmente por hormonas,

neurotransmisores, factores de crecimiento, citokinas y eicosanoides. A efectos nutricionales
son especialmente interesantes las hormonas, los factores de crecimiento y los eicosanoides.

2.2.1. Hormonas
Las señales intercelulares de comunicación mejor conocidas son las hormonas. Bajo el punto
de vista de su mecanismo de señalización las podemos clasificar en liposolubles (esteroides,
calcitriol u hormona D3 y hormonas tiroideas) e hidrosolubles (proteínas, péptidos y derivados
de aminoácidos).

a. Hormonas liposolubles: pueden atravesar las membranas y son reconocidas en el interior

celular por receptores citoplasmáticos o nucleares, actuando finalmente sobre la transcripción
del DNA y modulando, por tanto, la síntesis de proteínas específicas.

b. Hormonas hidrosolubles: interaccionan con receptores de membrana, desencadenando

mecanismos complejos a través de numerosas proteínas adaptadoras y enzimas fosforilantes o
defosforilantes, que terminan por regular vías metabólicas citoplasmáticas o, en ocasiones,
actuando también sobre el DNA, modulando la síntesis de proteínas específicas (figura 2.1).
 

R: Receptor.

DNA: Ácido desoxirribonucleico.

Figura 2.1: Señalización celular mediada por receptores de membrana y receptores intracelulares.

Aunque no se trata de una hormona, conviene señalar que el retinol actúa de forma semejante
a las hormonas liposolubles en algunas células, como los keratinocitos. El retinol se almacena
en el hígado y se transporta a los tejidos unido a proteínas. En el interior celular se transforma
en ácido retinoico y éste actúa sobre un receptor nuclear, relacionado estructuralmente con el
de las hormonas ya citadas, modulando la síntesis de proteínas específicas.

Es interesante resaltar que la vitamina A (un nutriente) produce

intracelularmente un derivado (ácido retinoico) capaz de interaccionar con el
DNA y capaz de originar, por lo tanto, importantes cambios en el funcionamiento
celular.
2.2.2. Factores de crecimiento y citokinas
 

Mientras que las señales hormonales funcionan de manera endocrina, actuando sobre células
lejanas a las que producen las hormonas, los factores de crecimiento, las citokinas, los
eicosanoides y los neurotransmisores actúan de manera paracrina (sobre células vecinas) o
autocrina (sobre la misma célula productora). Los factores de crecimiento y diferenciación
son de naturaleza proteica y actúan siempre sobre receptores de membrana. Lo mismo ocurre
con las citokinas, que son factores de crecimiento originados fundamentalmente en los
leucocitos y que están implicados en la respuesta inflamatoria, la inmunidad y la
hematopoyesis. Es interesante subrayar que existe un cierto solapamiento entre hormonas,
factores de crecimiento y citokinas. Así, la insulina, la hormona de crecimiento y la
eritropoyetina son hormonas pero tienen mecanismos de acción y efectos semejantes a los
factores de crecimiento. Existe, sin embargo una clara distinción entre ambos tipos de
moléculas. Al contrario que las hormonas, los factores de crecimiento y citokinas se elaboran
en muchos tipos distintos de tejidos y suelen actuar conjuntamente sobre una misma célula.

2.2.3. Eicosanoides
 

Los eicosanoides son derivados de ácidos grasos poliinsaturados de veinte átomos de carbono,
especialmente araquidónico y eicosapentenoico. Incluyen muchos tipos de moléculas como las
prostaglandinas, prostaciclina, tromboxano y leucotrienos.

Aunque derivan de ácidos grasos, no son muy liposolubles, por lo que actúan tanto sobre
factores de transcripción nucleares como sobre receptores de membrana, aunque siempre de
manera paracrina o autocrina.

La transformación metabólica de determinados ácidos grasos esenciales en

eicosanoides es relevante desde el punto de vista nutricional, ya que estos últimos
 compuestos influyen decisivamente en múltiples funciones celulares.

2.3. Señalización intracelular

Como se acaba de señalar, las moléculas de señalización intertisular de carácter liposoluble
pueden atravesar las membranas y son reconocidas por receptores nucleares. Por el contrario,
las moléculas de señalización intertisular de carácter hidrosoluble son reconocidas por
receptores de membrana.

2.3.1. Receptores nucleares

Las hormonas esteroides, entre las que interesan especialmente los glucocorticoides, se unen a
receptores citoplasmáticos, desplazándolos de determinadas moléculas que los mantenían
inactivos. Una vez separados de dichas moléculas, los receptores unidos a la hormona se
desplazan al núcleo e interaccionan con regiones específicas del DNA modulando, como se ha
dicho anteriormente, la síntesis de proteínas específicas. Otras hormonas, como las tiroideas,
se unen directamente a receptores nucleares, modulando asimismo la transcripción. Es
destacable que algunos receptores nucleares pueden ser también regulados por ligandos
naturales como prostaglandinas, ácidos grasos poliinsaturados y ácidos biliares o síntéticos
como las tiazolídindionas, utilizadas como fármacos antidiabéticos.

 2.3.2. Receptores de membrana 

Existen muchos tipos diversos de receptores de membrana que se pueden clasificar en dos
grandes grupos:

a) Receptores que poseen restos de tirosina fosforilables (receptores con actividad tirosina-
kinasa).
b) Receptores que están relacionados con las proteínas G (proteínas conectadas con
nucléotidos de guanina).

Los primeros se comunican con el interior celular por proteínas adaptadoras diversas mientras
que los segundos se caracterizan por hacerlo a través de moléculas pequeñas (los clásicos
segundos mensajeros intracelulares).

También se puede hablar de un tercer tipo de receptores que está relacionado con la enzima
guanilato ciclasa y pueden ser también citoplasmáticos.

En todos los casos es típica la existencia de fenómenos de fosforilación-defosforilación.

2.3.2.1. Receptores con actividad tirosina kinasa  

Estos receptores tienen un dominio extracelular para reconocer al ligando (hormona, factor de
crecimiento, etc.) y un dominio intracelular con actividad tirosina-kinasa. La unión del ligando
al receptor produce los siguientes efectos:

 Unión de dos receptores por desplazamiento lateral a lo largo de la membrana

(dimerización).

 Estimulación de la actividad tirosina-kinasa, que produce la autofosforilación de

residuos de tirosina del dominio intracelular del receptor.

 Activación de proteínas adaptadoras que desencadenan la respuesta celular por

mecanismos diferentes: la vía de la proteína RAS, la vía del PI3K y la vía JAK/STAT.
Esta última vía se utiliza sobre todo por citokinas implicadas en efectos proliferativos. Se van
a considerar con algún detalle las otras dos vías porque son utilizadas por la insulina.

Vía de señalización de RAS

Esta vía es utilizada por factores de crecimiento y por la insulina (figura 2.2). Tras la
dimerización de los receptores, la autofosforilación de los residuos de tirosina y la activación
de las proteínas adaptadoras se produce la estimulación de las proteínas RAS (las siglas se
refieren al virus del sarcoma de rata, donde se descubrieron).

Las proteínas RAS son proteínas monoméricas relacionadas con los nucleótidos de guanina y
con actividad GTPasa. En su estado inactivo están unidas al GDP. Tras la unión del ligando al
receptor y el concurso de las proteínas adaptadoras, el GDP es sustituido por GTP, lo que
origina su activación (-GTP). A su vez, las proteínas activadas estimulan una serie de kinasas
que actúan en cascada y que reciben el nombre general de MAP kinasas (proteínas kinasas
activadas por mitógenos). Por último, una MAP kinasa denominada ERK (kinasa regulada por
señales extracelulares) es traslocada al núcleo y fosforila a unas proteínas específicas, que son
factores de transcripción, es decir, moléculas capaces de favorecer la expresión génica,
estimulando la síntesis de proteínas implicadas en la proliferación celular (figura 2.2).

FT: Factor de trascripción.

MAP kinasas: proteínas kinasas activadas por nitrógeno.

Figura 2.2: Vía de señalización de RAS.

El estímulo de la proliferación celular se produce mientras las proteínas RAS están unidas al
GTP, pero esta unión es transitoria ya que las propias proteínas RAS tienen una acción
GTPásica que hace que el GTP pase rápidamente a GDP y se inactiven (figura 2.3). Es
precisamente la alteración genética que provoca la pérdida de la actividad GTPásica en las
proteínas RAS las que dan a estas proteínas su carácter oncogénico al provocar un estímulo
proliferativo indefinido en las células afectadas.
 

Figura 2.3: Activación e inactivación de las proteínas RAS.

Vía de señalización del PI3K

Estas siglas corresponden a la enzima fosfatidil inositol 3 kinasa, que cataliza la fosforilación
del fosfatidil inositol 4,5 bisfosfato en fosfatidil inositol 3,4,5 trifosfato (figura 2.4). Esta
enzima está ligada fundamentalmente a la transducción de señales celulares promovida por la
insulina. El mecanismo de acción es el siguiente (figura 2.5).

Figura 2.4: Actividad Fosfatidil Inositol 3 Kinasa (PI3K).

 
El receptor de la insulina es ya un dímero antes de su unión con la hormona. La unión
hormona-receptor origina la autofosforilación del receptor en restos de tirosina. Pero, además,
se fosforilan también restos de tirosina de unas proteínas específicas denominadas IRS
(sustratos de receptores de insulina). Una vez fosforiladas, las IRS estimulan a la PI3K,
originando derivados tales como el fosfatidil inositol 3,4,5 trifosfato. Finalmente, a través de
otras kinasas se produce la fosforilación de la PKB (proteína kinasa B). Esta enzima provoca
múltiples respuestas celulares, tanto proliferativas como metabólicas, destacando la
traslocación a la membrana de los transportadores GLUT4 (transportador de membrana para la
glucosa) y la activación de la síntesis de glucógeno mediante la inactivación de la glucógeno
sintasa kinasa.

PI 4, 5 P2: fosfatidil inositol 4,5 bifosfato.

PI 3, 4, 5 P2: fosfatidil inositol 3,4,5 trifosfato.
IRS: sustratos de receptores de insulina.
PI3K: fosfatidil inositol 3 kinasa.
PKB: proteína kinasa B.
GLUT: transportador de gluclosa.

Figura 2.5: Esquema simplificado de la vía PI3K para la insulina. 

Los IRS también activan la vía del RAS, lo que explica en parte el efecto proliferativo de la
insulina. Recientemente se ha descubierto una tercera vía en la transducción de señales de la
insulina que implica a proteínas diferentes implicadas también en la traslocación de los
transportadores GLUT4.
2.3.2.2. Receptores acoplados a proteínas G

Estos receptores no se dimerizan ni se fosforilan. La unión a los ligandos (entre los que
podemos destacar la adrenalina, el glucagón y diversos eicosanoides) provoca un cambio
conformacional en los dominios intracelulares del receptor que se traduce en la estimulación
de unas proteínas triméricas denominadas proteínas G. Una de las subunidades de estas
proteínas (la subunidad alfa) se comporta como la proteína RAS, ya mencionada, es decir, se
activa por el intercambio GDP-GTP y se inactiva por la actividad GTPasa. Una vez activada,
la subunidad alfa se separa de las otras dos y activa a su vez a otros sistemas enzimáticos
productores de segundos mensajeros: la adenilato ciclasa o la fosfolipasa C (figura 2.7).

AMP cíclico como segundo mensajero

El AMP cíclico (AMPc) se forma a partir del ATP por la actividad de la adenilato ciclasa, una
vez activada por el sistema de las proteínas G (figura 2.6). A su vez, el AMPc estimula a una
proteína kinasa A (PKA) que puede fosforilar a proteínas y enzimas diversas, modulando así
el metabolismo celular. La cascada de señales promovida por el AMPc se puede detener
gracias a una enzima, la fosfodiesterasa, que hidroliza el AMPc a AMP, sin actividad de
segundo mensajero (figura 2.6).
Figura 2.6: Formación e hidrólisis del AMP cíclico.

Además de modular el metabolismo mediante la modificación de enzimas por fosforilación, el

AMPc puede regular la expresión génica ya que la PKA puede traslocarse al núcleo y
fosforilar a un factor de transcripción denominado CREB (proteína de unión al CRE: elemento
de respuesta al AMPc) provocando su dimerización y activación. Una vez activado, este factor
de transcripción se une al elemento de respuesta en el DNA (la región CRE) estimulando la
síntesis de las proteínas específicas correspondientes (figura 2.7).
 

GTP: guanidín trifosfato.

ATP: adenosín trifosfato.
AMPc: AMP cíclico.
PKA: proteína kinasa.
CREB: proteína de unión al elemento regulador de corticosteroides.
CRE: elemento regulador de corticosteroides.

Figura 2.7: Vía simplificada del AMP cíclico.

 
Inositol trifosfato y diacilglicerol como segundos mensajeros

Estas dos moléculas se forman a partir de fosfatidil inositol difosfato, un componente

minoritario de las membranas celulares, por la acción de la fosfolipasa C, una vez activada
dicha enzima por el sistema de las proteínas G (figura 2.8).

Figura 2.8: Formación de diacilglicerol e inositol trifosfato por la acción de la fosfolipasa C.

El inositol trifosfato (IP3) provoca la liberación de iones calcio desde el retículo endoplásmico
al citoplasma. Entre otros efectos, estos iones se unen a una proteína específica denominada
calmodulina y estimulan la actividad de determinadas proteína kinasas, como por ejemplo, las
implicadas en la activación de la fosforilasa kinasa muscular, enzima clave en la degradación
de glucógeno por el músculo para obtener energía.

El diacilglicerol (DAG) se desplaza por la membrana plasmática y activa a la proteín kinasa C

(PKC). Esta última enzima fosforila a muchas proteínas de gran importancia en múltiples
actividades celulares como la propia proliferación (figura 2.9).

 
 PIP2: fosfatidil inositol bifosfato.
DAG: Diacilglicerol.
IP3: inositol trifosfato.
PKC: proteínkinasa C.

Figura 2.9: Vía de señalización simplificada del inositol trifosfato y el diacilglicerol.

Algunos nutrientes y sus derivados (prostaglandinas, por ejemplo) pueden

interaccionar con receptores nucleares y modificar el comportamiento celular.
2.3.2.3. Receptores que emplean GMP cíclico como segundo mensajero  

De manera análoga a la producción de AMPc, el GMPc se produce por una enzima, la

guanilato ciclasa, a partir de GTP (guanosín trifosfato) y es hidrolizado por la fosfodiesterasa
correspondiente. Existe un receptor de membrana cuyo dominio intracelular posee actividad
guanilato ciclasa y que responde, por ejemplo, al denominado péptido atrial natriurético. Otra
forma de guanilato ciclasa es citoplasmática y es activada por el óxido nítrico, molécula
gaseosa de extraordinaria importancia fisiológica, que se sintetiza a partir de la arginina y cuya
función más conocida es la vasodilatación. El mecanismo de acción del óxido nítrico incluye
la activación de la guanilato ciclasa, producción de GMPc y activación de proteín kinasas
específicas (figura 2.10).

La arginina, un aminoácido, puede influir en el metabolismo a través de su

conversión en óxido nítrico y la cascada correspondiente de señalización
intracelular.

Figura 2.10: Formación de GMP cíclico a través de la activación de las dos formas de guanilato ciclasa.
Capítulo 3 .- Regulación de la expresión
génica

Visión General del Contenido del Capítulo

La utilización de los nutrientes exige el funcionamiento de una gran diversidad de proteínas (proteínas de
transporte, enzimas, etc.).

La síntesis de estas proteínas se realiza de acuerdo con las "instrucciones" contenidas en el DNA. Cada una de
ellas está codificada por un gen y se sintetiza tras la transcripción del mensaje genético a un RNA mensajero y la
lectura ribosómica del mismo. A este proceso se le denomina "expresión génica".

La regulación de la expresión génica se puede realizar a nivel transcripcional o postranscripcional.

Aunque la regulación de la expresión génica se realiza fundamentalmente por las hormonas, está ya bien
establecido que muchos nutrientes pueden modular directamente estos procesos, de tal manera que se puede decir
que "los nutrientes son estímulos para los genes que controlan su utilización".
 

3.1. Visión general

La complejidad de las funciones celulares, todas ellas basadas en una utilización adecuada de
nutrientes, exige una regulación también muy compleja. Las funciones celulares se llevan a
cabo por proteínas específicas de muy diversos tipos, transportadores, receptores, enzimas, etc.
Son estas últimas proteínas, las enzimas (catabólicas y anabólicas, reguladoras, etc.) las que
están fundamentalmente implicadas en la utilización de los nutrientes.

La síntesis de todas estas proteínas se realiza siguiendo las "instrucciones" almacenadas en el

DNA (ácido desoxirribonucleico). Cada una de ellas está codificada por un gen, es decir, un
trozo de DNA con un mensaje específico para cada una de ellas. En el esquema
supersimplificado de la figura 3.1 se muestra este proceso. Un fragmento de DNA que
constituye un gen origina un ácido ribonucleico mensajero (mRNA) complementario. Esta
etapa se denomina transcripción. Este mRNA permite la síntesis de una proteína específica a
partir de los correspondientes aminoácidos y el concurso de los ribosomas (traducción). Al
conjunto de estos procesos se le denomina expresión génica.

ADN: ácido desoxirribonucleico.

ARNm: ácido ribonucleico mensajero.

Figura 3.1: Influencia de los nutrientes sobre la expresión génica.

Como se acaba de mencionar, muchas de estas proteínas están implicadas en la utilización de

los nutrientes. Por tanto, es lógico que estos mismos nutrientes o algunos de sus metabolitos
derivados puedan intervenir en la regulación de estos procesos.

Para poder interpretar este tipo de intervenciones es preciso realizar una descripción algo más
detallada del proceso de la expresión génica, tal como se muestra en la figura 3.2. Se pueden
hacer varias consideraciones.

Figura 3.2: Esquema simplificado de la expresión génica.

1. Las regiones del DNA que codifican una proteína específica no solo contienen el mensaje
en sentido estricto sino que también existen unas regiones no codificadoras que pueden servir
de estímulo para la transcripción (promotores o elementos de respuesta a factores de
transcripción, véase más adelante) y unas regiones que se transcriben pero no se traducen
posteriormente (intrones).

2. Una vez estimulada la transcripción, una enzima denominada RNA polimerasa realiza la
síntesis de un RNA complementario al DNA correspondiente. Los transcritos primarios de
RNA (llamados asimismo RNA inmaduros) contienen, como ya se ha mencionado, regiones
no traducibles (intrones). Estos RNA deben abandonar el núcleo celular y acceder al citosol,
que es donde se va a realizar la síntesis proteica. Para ello sufren una serie de modificaciones
químicas a las que se denomina procesamiento y que consisten en la eliminación de intrones
y la adición de determinados nucleótidos en los extremos para conferirle mayor estabilidad
(poliadenilación, poliA). De esta manera se forma el mRNA maduro o estable.

3. El mRNA procesado (mRNA maduro) se une en el citosol a los ribosomas. Tiene lugar
entonces la traducción del mensaje genético para sintetizar una proteína determinada. Sin
embargo, estos mRNA todavía contienen regiones no traducibles (RNT) en sus extremos
(RNT5´ y RNT3´) que tienen funciones reguladoras (véanse las secciones 3.3.2 y 3.3.3).

La regulación de la expresión génica en las células del organismo humano es muy compleja.
El primer problema lo constituye el empaquetamiento del DNA en los cromosomas. Las
cadenas de DNA son muy largas por lo que deben enrollarse sobre proteínas específicas
llamadas histonas. La unión del DNA a estas proteínas se facilita por la atracción entre las
cargas negativas del DNA y las cargas positivas de las histonas. En estas condiciones, el DNA
es inaccesible a la RNA polimerasa. Por eso, el primer punto de regulación es el
desempaquetamiento programado de la región del DNA que debe ser transcrita.

La regulación de la expresión génica se realiza fundamentalmente a nivel de la

transcripción aunque también existen otros puntos de control.

Posteriormente, debe regularse la transcripción de ese trozo de DNA. Esta suele ser la fase
más importante a efectos de control de la expresión génica, pero también puede haber
regulación postranscripcional, tanto en el procesamiento como en la estabilidad del RNA así
como en la traducción ribosómica.

3.2. Regulación de la transcripción 

Se desconocen todavía muchos de los mecanismos necesarios para hacer accesible el DNA
para la transcripción. Uno de estos mecanismos es la acetilación de las histonas, que se realiza
sobre restos de lisina, por lo que se reducen las cargas positivas de dichas histonas y pueden
separarse más fácilmente del DNA al que estaban unidas. De esta forma pueden acceder al
DNA los factores de transcripción, moléculas que van a facilitar el inicio de la transcripción.
En algunos casos, los mismos factores de transcripción pueden realizar también la acetilación
de las histonas.

Los factores de transcripción son proteínas necesarias para que pueda actuar la RNA
polimerasa. Para ello se unen a zonas específicas del DNA (promotores o elementos de
respuesta), desencadenando entonces la transcripción de los genes correspondientes. Existen
factores de transcripción, llamados "generales", que son imprescindibles en todos los casos
para la actuación de la RNA polimerasa. Además, en muchas ocasiones se necesitan factores
de transcripción "específicos" de un determinado gen. A veces, la iniciación de la
transcripción puede necesitar un gran número de estos factores de transcripción, además de
diversos activadores y coactivadores.

Los factores de transcripción son proteínas expresadas generalmente a partir de genes situados
en otros cromosomas, por lo que se denominan elementos de regulación "trans". Existen
otros elementos reguladores a los que se denominan potenciadores, que facilitan también la
iniciación de la transcripción. Se trata de regiones del mismo DNA que se va a transcribir (por
eso se denominan elementos "cis") pero que están alejados de los promotores. Los
potenciadores facilitan el contacto de la RNA polimerasa con el promotor directamente o a
través de factores de transcripción adicionales.

Los factores de transcripción tienen, lógicamente, un dominio de unión al DNA que les
permite el reconocimiento de las regiones concretas (elementos de respuesta) implicadas en la
regulación de la expresión génica. Muchos de ellos tienen también otro dominio de unión a
proteínas u otro tipo de moléculas que permiten su activación cuando corresponda.

Los factores de transcripción pueden clasificarse de acuerdo con sus funciones celulares en
dos grandes grupos: los constitutivos y los reguladores. Los primeros facilitan la expresión
de genes que codifican proteínas que deben ser sintetizadas continuamente. Este es el caso, por
ejemplo, de algunas enzimas glucolíticas como la gliceraldehido deshidrogenasa, ya que se
trata de una enzima no regulada. Los segundos facilitan la expresión de proteínas que deben
sintetizarse de acuerdo con las situaciones fisiológicas. Un ejemplo característico sería el de la
glucokinasa hepática, enzima que debe funcionar especialmente en condiciones de aporte
suficiente de glucosa. En estos casos, los factores de transcripción se mantienen inactivos
hasta que reciben señales intracelulares o extracelulares.

Los factores de transcripción regulables pueden clasificarse en tres grandes grupos:

1) Superfamilia de los receptores esteroides.

Estos factores de transcripción se encuentran en el citoplasma o el núcleo celular y se activan

al entrar en contacto directo con la señal extracelular (hormonas esteroides, hormonas
tiroideas, calcitriol (hormona D3), ácido retinoico y diversas moléculas lipídicas).

2) Factores de transcripción activados por señales internas.

A este grupo pertenece el SREBP ("Sterol Response Element Binding Protein", proteína que
se une al elemento de respuesta a esteroles), que es regulado por el nivel de colesterol y ácidos
grasos en el retículo endoplásmico.

3) Factores de transcripción activados por señales extracelulares a través de receptores

de membrana.

En algunos casos, estos factores de transcripción se encuentran inactivos en el núcleo, como el

CREB ("Cyclic AMP Response Element Binding Protein", proteína que se une al elemento de
respuesta a AMP cíclico), que responde al glucagón o la adrenalina.

En otros casos, los factores de transcripción se encuentran en el citoplasma en estado inactivo

y pasan al núcleo tras su activación, como el NFkB (siglas derivadas del factor nuclear
responsable de la síntesis de cadenas kappa de inmunoglobulinas por los linfocitos B),
implicado en múltiples funciones celulares (proliferación, inflamación, etc.).

3.2.1. Superfamilia de los receptores de esteroides

a. Receptores de hormonas esteroides

Se incluyen aquí clásicamente a los receptores de las hormonas esteroides (glucorticoides,

mineralocorticoides, estrógenos, andrógenos y progestágenos).

En el caso de los glucocorticoides, estos receptores se encuentran en el citosol asociados a

proteínas que los mantienen inactivos. La unión de la hormona al receptor les permite
disociarse de esa proteína, accediendo el complejo hormona-receptor al núcleo. En los demás
casos, los receptores se encuentran en el núcleo y se activan al llegar la hormona. En todos los
casos se forman homodímeros que son los que interaccionan con el DNA, promoviendo la
síntesis de las proteínas correspondientes (figura 3.3). Es interesante destacar que la unión de
la hormona a sus receptores se realiza con una gran afinidad.

R: receptor de hormonas esteroides (factor de transcripción).

Figura 3.3: Mecanismo de acción de las hormonas esteroides.

b. Receptores de hormonas tiroideas, ácido retinoico y calcitriol (hormona D3)

Las hormonas tiroideas, el ácido retinoico y el calcitriol se unen a receptores nucleares

semejantes a los anteriores. En este caso, sin embargo, la unión al DNA se hace como
heterodímeros con el RXR (receptor del ácido cis-retinoico). A diferencia de los anteriores, las
implicaciones endocrinas se acompañan en este caso de aspectos nutricionales. En efecto, para
la síntesis correcta de hormonas tiroideas se necesita la ingestión de yodo suficiente. Por lo
que se refiere al ácido retinoico, se trata de un derivado metabólico de la vitamina A. Por
último, el calcitriol es un derivado de la vitamina D, que se forma tras su metabolización
hepática y renal. Su carácter hormonal deriva precisamente del hecho de que se forma en esos
órganos y actúa sobre otros, como la mucosa intestinal. Por otra parte, la propia vitamina D
puede de hecho ser sintetizada en el organismo a partir de un derivado del colesterol tras su
transformación química en la circulación sanguínea bajo la piel por la luz solar.

Las vitaminas A y D regulan la expresión génica tras su conversión en

metabolitos tales como el ácido retinoico y el calcitriol.

c. Receptores "huérfanos"

Existen otros receptores nucleares que fueron caracterizados en tiempos como "huérfanos"
porque no se conocían sus ligandos naturales. En la actualidad se cree que estos receptores
funcionan como "sensores" que favorecen la homeostasis lipídica. Entre ellos merecen
destacarse por su interés nutricional los PPAR ("receptores que activan la proliferación de
peroxisomas", en roedores), que son ligandos de ácidos grasos poliinsaturados y eicosanoides
(figura 3.4). A diferencia de los casos anteriores, la afinidad de los ligandos a los receptores
es débil.

 
PPAR: receptores que activan la proliferación de peroxisomas.

PPRE: elemento de respuesta a PPAR.

Figura 3.4: Mecanismo de acción de los factores de transcripción "huérfanos" estimulados por ácidos grasos
poliinsaturados y eicosanoides.

El PPAR alfa se encuentra fundamentalmente en el hígado. Es activado por ácidos grasos

poliinsaturados (especialmente omega-3) y algunos eicosanoides. Una vez activado se une al
elemento de respuesta correspondiente llamado PPRE (elemento de respuesta a PPAR) y
produce una respuesta múltiple entre la que se puede destacar la expresión de enzimas
degradativas de ácidos grasos.

Los ácidos grasos poliinsaturados y los eicosanoides que de ellos derivan pueden
controlar la expresión génica a través de la interacción con factores de
transcripción nucleares.
El PPAR gamma se encuentra sobre todo en tejido adiposo. Es estimulado también por ácidos
grasos poliinsaturados y eicosanoides, actúa sobre la región PPRE del DNA y facilita la
expresión de enzimas lipogénicas. Además, estimula la diferenciación de los preadipocitos en
adipocitos maduros.

3.2.2. Factores de transcripción que responden a señales

internas
El ejemplo más característico es el SREBP por su interés nutricional, como ya se ha indicado
anteriormente.

Las concentraciones tisulares de colesterol están muy reguladas, especialmente en el hígado.

El origen del colesterol hepático es triple:

1) Colesterol de la dieta. Es captado por el hígado con los remanentes de los quilomicrones
por receptores no regulables.

2) Colesterol circulante. Es captado por el hígado a partir de las LDL (lipoproteínas de baja
densidad) por receptores regulables.

3) Biosíntesis a partir de otros nutrientes. Cuando el aporte dietético de colesterol es

grande, se inhibe la síntesis hepática del mismo y la síntesis de receptores de LDL. Al bajar el
aporte de colesterol por la dieta se estimula su síntesis y la síntesis de los receptores de LDL.
Esta regulación es posible por el concurso de varias proteínas entre las que se encuentra el
SREBP2.

Los SREBP son factores de transcripción implicados en la síntesis de lípidos. El SREBP2

regula la síntesis de colesterol y el SREBP1 (especialmente el SREBP1c) regula la síntesis de
ácidos grasos y triglicéridos.

Una vez sintetizados, los SREBP se incorporan al retículo endoplásmico y permanecen

inactivos unidos a una proteína llamada SCAP ("SREBP-cleavage activating protein":
proteína que activa la escisión hidrolítica del SREBP). Cuando falta colesterol, ambas
proteínas, SREBP y SCAP, se desplazan al aparato de Golgi. Allí, la SREBP es hidrolizada
secuencialmente por dos proteasas específicas hasta originar una proteína de menor tamaño
molecular que puede ya comportarse como un factor de transcripción activo.

Tanto el SREBP1c como el SREBP2 se unen entonces a regiones del DNA denominadas SRE
(elemento de respuesta a esteroles). El SREBP1c "activo" se une a un SRE que regula la
expresión de genes que codifican enzimas lipogénicas. El SREBP2 "activo" se une a un SRE
que regula la expresión de enzimas implicadas en la síntesis de colesterol y receptores de las
LDL (figura 3.5).

SRE: elemento de respuesta a esteroides.

SREBP: proteína que se une al SRE.
SCAP: proteína que activa la escisión hidrolítica del SRE.

Figura 3.5: Activación del SREBP. 

Es interesante destacar que los ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados impiden

también la liberación de los SREBP del retículo endoplásmico. El mecanismo exacto de este
efecto no se conoce bien, pero probablemente esté relacionado con una redistribución del
colesterol intracelular, aumentando su concentración en el retículo endoplásmico.

Los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, tanto los de la serie omega tres como los de
la serie omega seis, ejercen también un efecto adicional sobre esta regulación. Concretamente,
inhiben la síntesis de SREBP1c y, por tanto, la lipogénesis hepática. Este efecto es
contrarrestado por la insulina.  

El mecanismo que se acaba de describir puede explicar la conocida acción

beneficiosa de los ácidos grasos mono y poliinsaturados sobre los niveles de
colesterol.

3.2.3. Factores de transcripción nucleares activados por

señales de membrana
Dentro de este grupo se pueden considerar los dos tipos que se describen a continuación.

a. Factores nucleares residentes

El caso más sobresaliente es el denominado factor CREB (proteína que se une al elemento de
respuesta al AMP cíclico), por su interés metabólico y nutricional.

El AMP cíclico es una molécula que se forma en las células como respuesta a diversos
estímulos extracelulares, como por ejemplo, el glucagón, la adrenalina y diversos
eicosanoides. El AMP cíclico activa a una proteína kinasa (PKA) que cataliza la fosforilación
de numerosas proteínas reguladoras.

La mayoría de estas proteínas son citosólicas, como la fosforilasa kinasa, enzima implicada en
la degradación del glucógeno (véanse capítulos 1 y 2). Pero la PKA también puede fosforilar
al factor de transcripción CREB localizado en el núcleo celular. Una vez fosforilado y
dimerizado, este factor de transcripción se une al DNA en la región CRE (elemento de
respuesta al AMP cíclico), estimulando la síntesis de proteínas como, por ejemplo, la
fosfoenolpiruvato carboxikinasa (PEPCK), enzima clave de la gluconeogénesis.

b. Factores citoplásmicos latentes

Probablemente, el factor más estudiado de este grupo es el NFkB, porque está presente en
muchos tipos de células y desempeña un papel decisivo en diversos procesos celulares, como
la respuesta inmunitaria, la inflamación, la apoptosis y la proliferación celular.
Las siglas NFkB aluden a su descubrimiento como factor nuclear responsable de la formación
de las cadenas kappa de las inmunoglobulinas en los linfocitos B. Su mecanismo de actuación
se esquematiza en la figura 3.6.

ROS: especies reactivas al oxígeno.

Otras abreviaturas: véase el texto.

Figura 3.6: Activación del factor de transcripción NFkB.

En su forma más usual, se trata de un heterodímero constituido por dos subunidades proteicas,
p50 y p65. Mientras este heterodímero está unido a otra proteína llamada IkB, el complejo es
inactivo. Sin embargo, la fosforilación de esta última proteína por las kinasas correspondientes
(IkB kinasas) lleva a su separación del heterodímero NFkB. Éste puede entonces experimentar
translocación al núcleo, donde se une a secuencias específicas del DNA y estimula la síntesis
de una gran cantidad de proteínas relacionadas con las funciones ya comentadas: proteínas de
adhesión, citokinas, quimiokinas, proteínas de fase aguda, etc.

Por su parte, la IkB fosforilada es sometida al proceso de ubiquitinación y proteolisis en el

proteasoma. Los activadores principales del NFkB son las citokinas TNF alfa e interleukina 1,
así como las especies reactivas de oxígeno.

3.3. Regulación postranscripcional

El control de la expresión génica se realiza fundamentalmente sobre la etapa de transcripción,
como acabamos de describir, pero existen también otros puntos de regulación que se
comentarán brevemente.

3.3.1. Control del procesamiento del RNA

A partir de una misma molécula inicial de RNA mensajero se pueden formar proteínas
diferentes dependiendo de la manera en que se produce el procesamiento, por ejemplo, por la
eliminación diferencial de intrones.

Este tipo de regulación se emplea en la síntesis de las inmunoglobulina M (IgM). Estas

proteínas pueden secretarse o anclarse en la membrana plasmática exponiendo al exterior
celular la zona de reconocimiento de antígenos. Ambas formas de proteína se producen por
eliminación diferencial de intrones. Así, el mRNA de la forma IgM secretora carece del exón
que codifica el dominio de anclaje a la membrana, lo que le permite salir al exterior celular
donde debe actuar.

Otro tipo de control relacionado con el procesamiento del RNA lo constituye la denominada
edición, que afecta, por ejemplo, a la síntesis de las apoproteínas B, que forman parte de las
lipoproteínas sanguíneas.

La apoproteína B48 se sintetiza en la mucosa intestinal para formar parte de la estructura de

los quilomicrones pero no es reconocible por receptores. En el hígado se sintetiza la
apoproteína B100 para formar parte de la estructura de las VLDL (y, posteriormente, LDL).
Además de su función estructural, esta proteína posee un dominio reconocible por los
receptores correspondientes, del que carece la apoB48. Ambas proteínas son codificadas por el
mismo gen. El transcrito primario que se forma en ambos tejidos contiene toda la información
para sintetizar la apoB100, pero en la mucosa intestinal se produce una modificación
postranscripcional que consiste en la transformación química de una citosina en uracilo. De
esta forma aparece un triplete UAA que se interpreta como señal de terminación, por lo que la
proteína resultante carece del dominio de reconocimiento por receptores.

3.3.2. Control de la estabilidad del mRNA

La estabilidad del mRNA influye positivamente en la velocidad de la síntesis de la proteína
correspondiente.

Un ejemplo bien conocido de este tipo de control es el ejercido sobre el mRNA del receptor de
la transferrina. Esta proteína debe ser abundante cuando la concentración intracelular de hierro
es baja para facilitar su captación. Esto es posible porque en la región 3´ no traducida de este
RNA existe una secuencia denominada IRE ("Iron Response Element": elemento de respuesta
al hierro) que tiene cinco estructuras características en horquilla. Este IRE es reconocido por
una proteína (IRP: proteína reguladora del hierro) cuando la concentración intracelular de
hierro es baja, porque en estas condiciones la proteína IRP tiene varios grupos tiólicos que
facilitan la unión al elemento IRE. La interacción del IRP con la región IRE protege a esta
última de la acción de las endonucleasas. En consecuencia, el mRNA es estable y el receptor
de la transferrina se sintetiza sin problemas. Al aumentar la concentración de hierro
intracelular, se oxidan los grupos tiólicos y disminuye la afinidad de la IRP por la región IRE.
Por consiguiente, el mRNA se degrada y termina la síntesis del receptor de la transferrina
(figura 3.7.A).
 

IRP: proteínas reguladoras del hierro.

IRE: elementos reguladores del hierro.

Figura 3.7: Regulación de la expresión génica del receptor de transferrina y ferritina según los niveles de hierro
alimentario.
3.4. Nutrientes y expresión génica 
Está bien establecido que los nutrientes pueden regular la expresión génica de las enzimas que
intervienen en su utilización a través de la liberación de las hormonas correspondientes. Así,
por ejemplo, como ya se ha comentado en el capítulo 1, la elevación de la glucemia
postprandial conduce a una liberación de insulina y esta hormona induce la síntesis de la
glucokinasa y de las enzimas reguladoras de la lipogénesis hepática. Sin embargo, en la
actualidad se dispone de datos que indican que los nutrientes regulan también la expresión
génica de las enzimas que intervienen en su metabolismo de forma directa o a través de
metabolitos, pero sin necesidad de intermediación hormonal. En las secciones anteriores se
han descrito casos concretos de estas actuaciones. En la tabla 3.1 se muestra a modo de
ejemplo la actuación de determinados nutrientes sobre la transcripción. Lo que destaca de la
relación que existe entre los distintos nutrientes y los genes es que esa relación está al servicio
de la utilización de aquéllos. Todo ello se enmarca perfectamente en la lógica fisiológica de
que los nutrientes son "estímulos para los genes que controlan su utilización".

NUTRIENTE GEN REGULADOR

Glucosa Glucoquinasa

Fosfofructoquinasa hepática

Piruvatoquinasa hepática

Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Acetil CoA carboxilasa

Sintetasa de ácidos grasos

Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa

Insulina

GLUT2 hepática

GLUT4 muscular
 GLUT4 adiposa

Ácido graso sintetasa hepática

Ácidos grasos poliinsaturados
Estearoil CoA desaturasa

HMG CoA reductasa

Colesterol HMG CoA sintetasa

Receptor LDL

Xantina oxidasa

Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa

Serina deshidratasa

Proteínas y aminoácidos Treonina deshidratasa

Albúmina

IGF-1 renal

IGFBP-1 hepático

Minerales Óxido nítrico sintetasa

Hierro Ferritina

Cinc Metalotioneína

Vitaminas
Calcitonina
1,25 (OH)2 calciferol
Procolágeno
Ácido ascórbico
Receptor esteroides
Vitamina B6

Restricción energética IGF-1 hepático

 Leptina

GLUT: transportador de glucosa.

HMG CoA: hidroximetilglutaril coenzima A.

Tabla 3.1. Ejemplos destacados de nutrientes que actúan a nivel de transcripción.

Capítulo 4 .- Destino metabólico de los
hidratos de carbono

Visión General del Contenido del Capítulo

El hígado es el órgano clave en la utilización de la glucosa procedente de la digestión de los hidratos de carbono.

Otros monosacáridos, especialmente fructosa y galactosa, se incorporan a la vía glucolítica, pudiendo ser
convertidos en glucógeno o ser utilizados energéticamente.

Todos los tejidos periféricos utilizan glucosa, aunque algunos de forma exclusiva o casi exclusiva.

La importancia de la glucosa exige una fina regulación hormonal de su metabolismo.

 
 OBJETIVOS

- Dar una visión global del destino metabólico de los hidratos de carbono proporcionados por la dieta.

- Esquematizar las vías metabólicas más importantes de la glucosa en los distintos tejidos.

- Distinguir los aspectos metabólicos diferenciales entre las distintas etapas tras la ingestión de los alimentos.

- Proporcionar una visión global de la regulación hormonal de la glucemia.

- Realizar las correspondientes consideraciones nutricionales.

4.1. Introducción 
Los hidratos de carbono de la dieta proporcionan fundamentalmente glucosa, además de
pequeñas cantidades de fructosa y galactosa. El organismo puede realizar la síntesis de todos
los derivados glucídicos a partir de glucosa, incluyendo la ribosa para los nucleótidos y los
ácidos nucleicos. Por tanto, monosacáridos tan importantes como la galactosa y la fructosa no
son nutrientes esenciales. Es más, todos los azúcares de la dieta se transforman en el hígado en
intermediarios del metabolismo de la glucosa, que es el único azúcar circulante en condiciones
fisiológicas. Cuando la dieta carece de glucosa -lo que no suele suceder de ordinario- el
organismo puede sintetizarla a partir de los otros azúcares o de los aminoácidos. Por tanto, se
podría considerar que la glucosa tampoco es un nutriente esencial. Sin embargo, las dietas sin
hidratos de carbono, cuando se realizan de manera habitual, producen alteraciones patológicas.
4.2. Metabolismo hepático 
El hígado es capaz de realizar prácticamente todas las vías metabólicas que afectan a los
hidratos de carbono:

- Metabolizar la fructosa y la galactosa, convirtiéndolas en derivados de la glucosa o

intermediarios de la glucolisis.

- Almacenar el exceso de glucosa como glucógeno para poder proporcionar glucosa al resto de
los tejidos en los períodos interdigestivos.

- Convertir parte de la glucosa en triglicéridos para enviarlos a los demás tejidos en forma de
lipoproteínas circulantes.

- Sintetizar derivados glucídicos (como el ácido glucurónico, por ejemplo) para funciones
específicas.

- Sintetizar aminoácidos a partir de intermediarios glucolíticos y del ciclo tricarboxílico.

- Sintetizar glucosa a partir de sustratos no glucídicos (gluconeogénesis) en situación de

ayuno.

Todas estas funciones metabólicas se esquematizan en la figura 4.1.

 

Figura 4.1: Metabolismo de los hidratos de carbono en el hígado.

4.2.1. Situación postprandial
Como resultado de la absorción intestinal, llegan al hígado por la vena porta glucosa, fructosa
y galactosa. La glucosa penetra en las células hepáticas gracias a la existencia de
transportadores específicos (GLUT2) y es fosforilada por la glucokinasa, una enzima de alta
KM e inducible por sustrato y por insulina. Los transportadores GLUT2, al igual que la
glucokinasa, también muestran poca afinidad por la glucosa. De esta forma, este azúcar solo se
metaboliza en el hígado si llega en cierta cantidad. De lo contrario, atraviesa los sinusoides
hepáticos sin metabolizarse y se vierte directamente a la circulación sistémica a través de la
vena suprahepática para ser utilizada por los demás tejidos. En cambio, la galactosa y la
fructosa se fosforilan en el hígado por kinasas específicas de baja KM, lo que asegura su
metabolización en este órgano, pasando solo a la circulación sistémica en condiciones límites
de exceso.

a. Metabolismo de la glucosa

La fosforilación de la glucosa se produce en posición seis, formándose glucosa 6-fosfato. Este

metabolito tiene varias posibilidades metabólicas (figura 4.2).

UDPG: Uridín difosfato glucosa.

TG: Triglicéridos.
VLDL: Lipoproteínas de baja densidad.
 GK: Glucokinasa.
CP: Ciclo de las pentosas.

Figura 4.2: Metabolismo hepático de la glucosa en situación postprandial.

1) Síntesis de glucógeno. El glucógeno hepático constituye la reserva de glucosa que podrá

liberarse a la sangre en los períodos interdigestivos. La cantidad de glucógeno que puede
almacenarse en el hígado es muy variable, con un máximo de alrededor de 200 g.

2) Glucolisis. Mientras que en la mayor parte de los tejidos la glucolisis supone la

metabolización de la glucosa con fines energéticos, en el hígado (y en el tejido adiposo) la vía
glucolítica funciona principalmente para la síntesis de triglicéridos (lipogénesis). De esta
forma el hígado canaliza el exceso de glucosa absorbida que no puede almacenarse como
glucógeno para la síntesis de triglicéridos, que serán enviados a los tejidos periféricos en
forma de lipoproteínas de baja densidad (VLDL), como se detallará en el capítulo siguiente.
Los triglicéridos pueden formarse totalmente a partir de glucosa: los ácidos grasos se elaboran
a partir del acetil CoA mientras que el glicerol fosfato puede proceder de las triosas fosfato.
Tanto las triosas fosfato como el acetil CoA se producen en la vía glucolítica. Por otra parte, el
poder reductor para la síntesis de los ácidos grasos se obtiene mediante el funcionamiento de
la vía de las pentosas.

La lipogénesis hepática es importante, como lo es la que se produce en el tejido adiposo. La

mayor diferencia entre ambos tejidos es que los triglicéridos hepáticos se exportan al resto de
los tejidos mientras que los triglicéridos del tejido adiposo se almacenan como tales en los
adipocitos. Cuando los triglicéridos hepáticos no pueden ser totalmente enviados a los tejidos
se acumulan en el hígado originando una situación patológica denominada hígado graso o
esteatosis hepática.

3) Vía de las pentosas fosfato. Esta vía metabólica permite la obtención de coenzimas
reducidos en forma de NADPH (nicotín adenín dinucleótido fosfato reducido). Estos
equivalentes de reducción se utilizan fundamentalmente, como se acaba de mencionar, para la
biosíntesis de ácidos grasos a partir del acetil CoA (lipogénesis), aunque tienen también otras
funciones metabólicas (reducción del glutatión, hidroxilación de esteroides y xenobióticos,
etc.). En la vía de las pentosas se puede obtener también ribosa-fosfato, que se utiliza en la
formación de nucleótidos, los sillares estructurales de los ácidos nucleicos. Se trata de un
proceso de gran importancia puesto que la sede principal de la síntesis de nucleótidos es
precisamente el hígado desde donde se exportan al resto de los tejidos como nucleósidos. Por
otra parte, es lógico que el ciclo de las pentosas funcione también de manera importante en
tejidos de elevado nivel de proliferación, que requieren una síntesis grande de ácidos
nucleicos. Este es el caso típico de las células de la mucosa intestinal y de las células
formadoras de hematíes.

La vía de las pentosas fosfato debe funcionar de forma importante en los tejidos
con intensa lipogénesis (hígado y tejido adiposo) así como en aquellos que tienen
un elevado nivel de proliferación, como la mucosa intestinal.

4) Síntesis de UDP glucurónico. Este compuesto se utiliza para la conjugación de la

bilirrubina, algunos catabolitos de hormonas esteroídicas y compuestos extraños al organismo,
como los fármacos. Se trata en definitiva de un proceso de solubilización que permite la
eliminación a través de la bilis de los conjugados correspondientes.

5) Otros destinos metabólicos. La glucosa puede originar otros azúcares y derivados

(glucosamina, N-acetil glucosamina, etc.) con destino a las glucoproteínas de membrana. Por
otra parte, algunos intermediarios de la vía glucolítica pueden emplearse para la síntesis de
aminoácidos no esenciales. Así, la serina se forma a partir del 3-fosfoglicerato y la alanina se
origina a partir del piruvato.

En resumen, la glucosa se utiliza fundamentalmente en el hígado para sintetizar los materiales

de reserva que tiene el organismo (glucógeno y triglicéridos) y para las conjugaciones
metabólicas, aunque existen otras vías cuantitativamente menos importantes. En cualquier
caso, su destino directamente energético en el hígado (ciclo tricarboxílico y cadena
respiratoria) no es importante. Los principales sustratos energéticos del hígado son los ácidos
grasos.
 

El hígado forma grasa a partir de la glucosa postprandial, pero nunca la

deposita, sino que la envía con este fin de almacenamiento al tejido adiposo y a
otros tejidos para su utilización energética.

b. Metabolismo de galactosa y fructosa

La galactosa se convierte en el hígado en galactosa 1-fosfato, a través de una serie de

interrelaciones metabólicas, enlazando con el metabolismo del glucógeno y la glucolisis. La
fructosa se convierte en fructosa 1-fosfato y posteriormente se incorpora a la vía glucolítica a
nivel de las triosas fosfato. Ambos azúcares pueden originar también derivados ácidos o
aminados con destino a la formación de glucoproteínas. El hígado es capaz asimismo de
metabolizar azúcares o derivados de azúcares que puedan eventualmente acceder a su
territorio. El caso más corriente es el del sorbitol. Se trata de un polialcohol derivado de la
glucosa que se utiliza mucho como edulcorante. Aunque no se absorbe con rapidez, su
absorción puede ser importante cuando se consume en abundancia, llegando entonces a los
hepatocitos donde se transforma fácilmente en fructosa, por la actividad de la sorbitol
deshidrogenasa. El metabolismo hepático de la galactosa, fructosa y sorbitol se esquematiza en
la figura 4.3.
Figura 4.3: Metabolismo hepático de los azúcares procedentes de la dieta.

Desde un punto de vista nutricional, lo más destacable de la situación hepática postprandial es

que los azúcares absorbidos procedentes de la digestión de los hidratos de carbono se
transforman fundamentalmente en compuestos de reserva energética, glucógeno y
triglicéridos, que podrán ser utilizados en los períodos interdigestivos. De esta forma se evita
también una elevación de la glucemia que podría tener efectos indeseables a largo plazo o la
pérdida urinaria de glucosa en los casos más extremos.

4.2.2. Situación interdigestiva

 

Los tejidos periféricos utilizan la glucosa que les llega, generalmente de forma abundante, tras
la absorción de los hidratos de carbono. Algunos, como el sistema nervioso, el cristalino o los
eritrocitos, lo hacen de forma exclusiva o casi exclusiva. Otros, como el tejido adiposo o el
músculo, sin exclusividad. El consumo de glucosa por los tejidos periféricos hace que se
produzca una disminución gradual de la glucemia tras el período postprandial. Por
consiguiente, el metabolismo hepático se adapta para enviar glucosa a la circulación sistémica.
En este contexto es especialmente relevante la situación del sistema nervioso, dada su
excepcional importancia para el funcionamiento del organismo y su dependencia exclusiva de
la glucosa (salvo en casos de ayuno prolongado) como fuente energética celular.

La provisión de glucosa por el hígado se consigue en primer lugar por la degradación del
glucógeno (glucogenolisis). Se produce así glucosa 6-fosfato. Los azúcares fosforilados no
pueden atravesar la membrana plasmática y, por consiguiente, no pueden salir ni entrar en los
tejidos. Pero el hígado posee una enzima, la glucosa 6-fosfatasa, que cataliza la formación de
glucosa libre, lo que permite su liberación a la circulación sistémica. La capacidad de reserva
de glucógeno es limitada, sin embargo, como ya se ha mencionado, por lo que en condiciones
interdigestivas prolongadas debe formarse glucosa a partir de otras sustancias no glucídicas
(gluconeogénesis). El hígado puede sintetizar glucosa a partir de glicerol (que procede del
tejido adiposo, por la hidrólisis de los triglicéridos almacenados), del lactato (que procede del
metabolismo muscular y de las células sanguíneas) y de algunos aminoácidos, especialmente
la alanina (que proceden de la masa muscular) (figura 4.4).

La utilización de glucosa por el sistema nervioso es un hecho metabólico que

condiciona no solo el metabolismo de los otros macronutrientes, sino la necesidad
de un aporte exógeno de hidratos de carbono.

 
Gl 6P asa: Glucosa 6 fosfatasa.

Figura 4.4: Metabolismo glucídico hepático en situación interdigestiva.

4.3. Metabolismo en los tejidos periféricos

 

El metabolismo de la glucosa en los tejidos periféricos presenta matices específicos que se

exponen a continuación.

1) Tejido adiposo. En el tejido adiposo, la glucosa atraviesa la membrana por un mecanismo

de transporte (transportador GLUT4), de mucha afinidad, y que es estimulado por la insulina.
Por eso, este tejido consume glucosa, especialmente en situación postprandial, cuando existen
niveles adecuados de dicha hormona. Como en los demás tejidos periféricos, la enzima
fosforilante es la hexokinasa, de amplia especificidad y baja KM, lo que facilita su
metabolización completa en el intervalo de sus concentraciones fisiológicas. El destino
principal de la glucosa en los adipocitos es su transformación en triglicéridos, por una vía
metabólica similar a la hepática. Este destino es cuantitativamente más importante que la
producción de energía.
2) Sistema nervioso. En las neuronas, la glucosa atraviesa la membrana con el concurso de
transportadores GLUT1/3, de gran afinidad y que no necesitan insulina. Una vez en el interior
celular, la glucosa es metabolizada por una hexokinasa y se utiliza fundamentalmente para la
obtención de energía a través de la oxidación completa en el ciclo de Krebs y la cadena
respiratoria. No hay ni lipogénesis ni síntesis importante de glucógeno. El sistema nervioso
depende exclusivamente de la glucosa en condiciones normales. En cambio, en condiciones de
ayuno prolongado se puede sustituir parcialmente la glucosa por los compuestos cetónicos.

3) Músculo esquelético. En el músculo esquelético, la glucosa atraviesa la membrana por un

mecanismo de transporte similar al del tejido adiposo (transportadores GLUT4) estimulado
por la insulina y se metaboliza por una hexokinasa. Hay síntesis de glucógeno pero no hay
lipogénesis. El glucógeno muscular tiene funciones de reserva, como en el hígado. Sin
embargo, la glucosa procedente de esta reserva solo es utilizable por las células musculares.
En efecto, el producto de la glucogenolisis es la glucosa 6-fosfato, como en el hígado, pero las
células musculares carecen de glucosa 6-fosfatasa, por lo que no puede liberarse glucosa a la
sangre.

La degradación de la glucosa 6-fosfato por la vía glucolítica puede realizarse de manera

oxidativa o fermentativa, de acuerdo con la intensidad de la actividad muscular. Cuando se
realiza un ejercicio muy intenso, la necesidad de oxígeno para oxidar los sustratos
hidrocarbonados es muy grande y no puede ser satisfecha con el correspondiente flujo
sanguíneo. En estas condiciones funciona la vía fermentativa y se produce lactato que pasa a la
sangre, pudiéndose convertir posteriormente en glucosa mediante la gluconeogénesis en
hígado y corteza renal o ser utilizado oxidativamente (sobre todo por el hígado y el músculo
cardíaco), de acuerdo con las condiciones fisiológicas (figura 4.5).
 

CK: Ciclo de Krebs

CR: Cadena respiratoria
Pi: Fosfato inorgánico
ATP: Adenosín trifosfato

Figura 4.5: Catabolismo del glucógeno en hígado y músculo esquelético.

El glucógeno muscular no sirve para mantener la glucemia en los períodos

interdigestivos. Su único destino metabólico es la obtención de energía para la
propia contracción muscular.

4) Músculo cardíaco. En el músculo cardíaco, los procesos metabólicos transcurren de

manera similar al músculo esquelético, aunque no hay glucolisis anaerobia en condiciones
fisiológicas. Al contrario, el miocardio puede utilizar el lactato como combustible, gracias a
las peculiaridades de su isoenzima lactato deshidrogenasa, que cataliza la conversión de
lactato en piruvato y permite su metabolización posterior a acetil CoA y su entrada en el ciclo
de Krebs.

5) Riñón. Por lo que se refiere al riñón, la médula renal es glucolítica (se trata de un tejido con
muy poca irrigación sanguínea y, por tanto, de poca oxigenación) mientras que la corteza
realiza la gluconeogénesis.

La gluconeogénesis renal es un proceso metabólico algo peculiar. Aunque de hecho puede

contribuir a mantener la glucemia, su puesta en marcha por las células de la corteza renal se
realiza cuando existe acidosis metabólica. La acidosis metabólica se debe generalmente a la
producción excesiva de compuestos cetónicos por el hígado, sobre todo en condiciones de
ayuno o diabetes. En todos estos casos se necesita una importante síntesis de amoniaco en la
corteza renal para poder formar sales amónicas con los protones y contribuir a la regulación
del equilibrio ácido-básico. El amoniaco procede de la glutamina, que se convierte
sucesivamente en glutamato y alfa-cetoglutarato (figura 4.6). Este último compuesto es
metabolizado hasta oxalacetato a través de las reacciones del ciclo de Krebs y el oxalacetato es
transformado en fosfoenolpiruvato por la fosfoenolpiruvato carboxikinasa, enzima que se
activa en situaciones de acidosis metabólica y permite un buen funcionamiento de la
amoniogénesis renal. Como se trata igualmente de una enzima reguladora de la
gluconeogénesis, este último proceso también se estimula durante la acidosis.

PC: piruvato carboxilasa

PEP: fosfoenol piruvato
PEPCK: fosfoenol piruvato carboxikinasa

Figura 4.6: Relación entre la amoniogénesis y la gluconeogénesis en la corteza renal.

6) Eritrocitos. Los eritrocitos realizan la glucolisis hasta lactato porque carecen de
mitocondrias. Así obtienen la energía necesaria para mantener su estructura. La glucolisis es
también importante porque origina el 2,3-difosfoglicerato, molécula que interviene en las
adaptaciones de la hemoglobina a las variaciones en la tensión de oxígeno y que es
absolutamente imprescindible para su funcionalidad.

Los eritrocitos utilizan también la vía de las pentosas. De este modo obtienen NADPH que
utilizan para mantener reducido al glutation y protegerse de los oxidantes (figura 4.7).

ATP: Adenosín trifosfato

NADP: Nicotín adenín dinucleótido fosfato
NADPH+H+: Nicotín adenín dinucleótido fosfato reducido
G-S-S-G: Glutatión oxidado
GSH: Glutatión reducido
DPG: Difosfoglicerato
PG: Fosfoglicerato

Figura 4.7: Metabolismo de la glucosa en el eritrocito.

 
7) Otras células y tejidos.

Sería prolija la relación detallada de las vías metabólicas de la glucosa en todo tipo de células.
Ya se ha mencionado anteriormente que el cristalino utiliza la glucosa como combustible
exclusivo. La utilización es anaerobia porque no existen mitocondrias debido a las necesidades
fisiológicas de transparencia. A título indicativo se puede señalar ahora que el tejido
conjuntivo utiliza ampliamente las vías metabólicas de síntesis de derivados de azúcares para
generar el ácido hialurónico y demás componentes de la sustancia fundamental; la glándula
mamaria sintetiza lactosa durante la lactogénesis; etc.

Especialmente interesante es la posibilidad de que la glucosa se transforme en sorbitol y

fructosa por la acción sucesiva de las enzimas aldosa reductasa y sorbitol deshidrogenasa. Esto
ocurre en los tejidos periféricos no dependientes de insulina en condiciones de hiperglucemia
(diabetes).

Tanto el sorbitol como la fructosa se acumulan en el tejido provocando un aumento de la

osmolaridad, la entrada de agua en la célula y las alteraciones correspondientes. Este hecho,
junto con otras alteraciones metabólicas relacionadas, provoca daños celulares que ocasionan,
por ejemplo, visión borrosa por distensión del cristalino al reducir la capacidad para
acomodarse a la visión lejana. Igualmente, la acumulación de polioles afecta a la función
nerviosa periférica
4.4. Regulación de la glucemia 
La regulación de los niveles de glucosa en sangre es uno de los principales aspectos de la
homeostasis en los seres superiores. Como se ha considerado con anterioridad, la glucosa es
un combustible fundamental para los tejidos periféricos y el nutriente energético casi
exclusivo para el sistema nervioso en condiciones fisiológicas. Dada la importancia de la
glucosa para el sistema nervioso central, el organismo dispone de mecanismos muy sensibles
para evitar la hipoglucemia. En cambio, "se toleran" elevaciones de cierta amplitud que
pueden ser perjudiciales, sin embargo, a largo plazo.

Los niveles de glucosa en sangre dependen fundamentalmente de la liberación hepática de la

misma y del consumo por los tejidos periféricos.

 Producción de glucosa por el hígado. Como se ha comentado con anterioridad

(sección 4.2.2.), el hígado puede liberar glucosa a sangre procedente de sus reservas de
glucógeno. Como estas reservas son limitadas, el hígado puede también sintetizar glucosa a
partir de sustratos no glucídicos tales como el glicerol, el lactato y, sobre todo, aminoácidos,
principalmente la alanina (gluconeogénesis).

 Consumo periférico. Como se ha comentado también anteriormente (sección 4.3) la

mayoría de los tejidos periféricos captan habitualmente glucosa para su utilización metabólica
posterior.

En la regulación de la glucemia, sin embargo, no hay que considerar solamente el

metabolismo glucídico. Como se acaba de mencionar, el funcionamiento de la
gluconeogénesis exige el aporte de sustratos no glucídicos por parte de otros tejidos. El aporte
de glicerol depende de la lipolisis en el tejido adiposo, mientras que el suministro de
aminoácidos depende de la actividad proteolítica muscular. Vale la pena resaltar también que
los ácidos grasos liberados por la lipolisis en el tejido adiposo contribuyen al proceso
gluconeogénico mediante el aporte energético necesario para la síntesis de glucosa.

 
 La regulación de la glucemia es absolutamente fundamental. La hipoglucemia
afecta, muchas veces de forma muy grave, al sistema nervioso. La hiperglucemia
conduce a una deshidratación aguda con graves repercusiones orgánicas.

 En la regulación de todos estos procesos intervienen fundamentalmente cuatro hormonas: una
de ellas con efecto hipolgucemiante, la insulina, y tres con efecto hiperglucemiante, glucagón,
adrenalina y glucocorticoides (figura 4.8).

Figura 4.8: Regulación de la glucemia.

a) Hormonas hiperglucemiantes

El glucagón actúa sobre todo a nivel hepático, estimulando la degradación de glucógeno

(glucogenolisis) y la síntesis de glucosa (gluconeogénesis). De esta forma se favorece la
liberación hepática de glucosa cuando bajan los niveles plasmáticos de la misma. El glucagón
actúa también a nivel de los adipocitos donde favorece la lipolisis. De esta forma se libera
glicerol, un sustrato de la gluconeogénesis, y ácidos grasos. Aunque estos últimos no pueden
convertirse en glucosa, su utilización metabólica por el hígado se traduce en un estímulo
energético de la gluconeogénesis.

La adrenalina ejerce sobre el hígado acciones semejantes a las del glucagón, aunque por
mecanismos diferentes. Por otra parte, y a diferencia del glucagón, también actúa sobre el
músculo, favoreciendo la glucogenolisis. Esta acción no repercute directamente sobre la
glucemia, ya que la glucosa 6-fosfato producida no puede liberarse a la sangre sino que se
consume en el músculo por la vía glucolítica. Sin embargo, el lactato producido eventualmente
por esta ruta metabólica (cuando la glucolisis se realiza de forma anaerobia) puede ser
utilizado por el hígado como sustrato gluconeogénico. Además de estas acciones, la adrenalina
estimula fuertemente la lipolisis en el tejido adiposo, proporcionando glicerol, un sustrato
gluconeogénico, y ácidos grasos, un soporte energético para la síntesis de glucosa.

Los glucocorticoides actúan favoreciendo la proteolisis muscular, liberando por tanto

aminoácidos a sangre, fundamentalmente alanina, que es el principal sustrato para la
gluconeogénesis hepática. En el hígado estimulan directamente dicho proceso induciendo las
principales enzimas implicadas. También favorecen la lipolisis en el tejido adiposo.

b) Hormona hipoglucemiante: insulina

Frente a todas estas hormonas hiperglucemiantes, la insulina tiene un importante efecto

hipoglucemiante basado en las siguientes acciones:

- Estímulo de la captación de glucosa por las células musculares y los adipocitos a través de la
traslocación a la membrana de los transportadores GLUT4.

- Estímulo de la síntesis de glucógeno en hígado y músculo (glucogenosíntesis).

- Estímulo de la lipogénesis en hígado.

- Estímulo de la lipogénesis e inhibición de la lipolisis en el tejido adiposo.

- Estímulo de la captación de aminoácidos y de la síntesis proteica e inhibición de la

proteolisis en el músculo.

- Inhibición de la gluconeogénesis.

Se puede considerar que la regulación de la glucemia se realiza principalmente por la insulina

y el glucagón en las condiciones fisiológicas habituales. Así, la relación glucagón/insulina
aumenta durante los períodos interdigestivos y se hace muy grande en el ayuno. En cambio, la
acción de la adrenalina puede ser importante en circunstancias de fuerte hipoglucemia o estrés.
Los glucocorticoides ejercen una acción "permisiva" o de base, a largo plazo, sin la cual no
pueden actuar los demás mecanismos hiperglucemiantes, más inmediatos.

También existen otras hormonas que influyen en la glucemia aunque no parecen jugar un
papel habitual en su regulación. Entre ellas está la hormona de crecimiento, que actúa a nivel
muscular favoreciendo la síntesis proteica, como la insulina. Por otra parte también actúa
sobre las células beta pancreáticas, estimulando la liberación de insulina hasta llegar incluso a
agotarlas prematuramente. La somatostatina intestinal actúa asimismo sobre el páncreas
endocrino, inhibiendo tanto las células beta (productoras de insulina) como sobre las alfa
(productoras de glucagón).

La insulina es la única hormona que posee el organismo con carácter

hipoglucemiante. Además, tiene evidentes efectos anabólicos. De ahí su
importancia tanto en la normalidad fisiológica como en las condiciones
patológicas características de la diabetes mellitus originadas por su carencia o su
falta de eficacia.

Vale la pena subrayar que la regulación de la glucemia no puede separarse del contexto de la
regulación general del metabolismo. De hecho, acaban de citarse las relaciones de la lipolisis
en el tejido adiposo y del metabolismo proteico muscular con la gluconeogénesis. Esta
interrelación global del metabolismo justifica la consideración de hormonas catabólicas para
los glucocorticoides, la adrenalina o el glucagón y de hormona anabólica para la insulina.
4.5. Visión global del metabolismo de la
glucosa
 

En la figura 4.9 se muestran de una manera global los aspectos más sobresalientes del destino
metabólico de la glucosa, previamente comentados. Desde una perspectiva nutricional, se
pueden considerar dos situaciones claramente diferenciadas: la postprandial y la interdigestiva.

Figura 4.9: Metabolismo de los hidratos de carbono.

 
A. Situación postprandial

La glucosa procedente de la digestión de los hidratos de carbono se absorbe a nivel del

intestino proximal y va al hígado a través de la vena porta. En este órgano presenta dos
destinos diferentes:

 Metabolización hepática. La glucosa se convierte en glucógeno que se deposita en el

hígado y en grasa (lipogénesis) que se exporta en las lipoproteínas de baja densidad (VLDL) al
tejidos adiposo donde se almacena.

 Metabolización periférica. La glucosa puede ser utilizada también (glucolisis) por

todos los tejidos del organismo, destacando los siguientes aspectos:

- Sistema nervioso. La glucosa se utiliza como único combustible en condiciones normales

- Músculo. En el caso del músculo esquelético, la glucosa puede almacenarse como glucógeno
o metabolizarse para proporcionar energía. En el caso del músculo cardíaco se utiliza
fundamentalmente con fines energéticos.

- Tejido adiposo. La glucosa se convierte en grasa constituyendo así el principal depósito de

reserva energética del organismo.

La glucolisis se puede llevar a cabo en condiciones aerobias en todos los tejidos del organismo
excepto en el músculo esquelético en condiciones de bajo aporte de oxígeno, los eritrocitos, la
médula renal y el cristalino.

La hiperglucemia que se origina en condiciones postprandiales se reduce normalmente gracias

a la utilización metabólica de la glucosa, la cual es posible en la mayoría de los tejidos con el
concurso de la insulina. Pasadas unas horas de la ingesta, se llega a una situación de
hipoglucemia moderada, característica del período interdigestivo, que se comenta a
continuación.

B) Situación interdigestiva

La caída de los niveles de glucosa en sangre exige una respuesta metabólica para mantener la
glucemia, especialmente por las exigencias nutricionales del sistema nervioso. La solución a
este problema se puede contemplar desde una doble perspectiva: el aporte de glucosa al
sistema nervioso, que depende exclusivamente de la misma, y el aporte de otros nutrientes
(ácidos grasos, sobre todo) que aporten energía a la mayoría de los demás tejidos del
organismo.

 Suministro de glucosa al sistema nervioso. Se lleva a cabo a través de dos mecanismos.

- Degradación del glucógeno hepático (glucogenolisis). Como ya se comentó, el glucógeno

muscular no tiene esa capacidad y solo se utiliza para uso energético de la fibra muscular.

- Formación de glucosa a partir de sustratos no glucídicos (gluconeogénesis). El depósito

de glucógeno hepático es limitado y se agota, por lo que es preciso formar glucosa a partir de
los aminoácidos procedentes de las proteínas musculares y del glicerol originado en la lipolisis
de los triglicéridos almacenados en el tejido adiposo.

 Suministro de energía a los demás tejidos. La mayoría de los tejidos, como músculo
esquelético, músculo cardíaco, hígado, riñón, etc. necesitan cubrir sus demandas energéticas.
Ello es posible por la movilización de la grasa adiposa (lipolisis), que genera glicerol y ácidos
grasos. Los ácidos grasos a su vez tienen dos vías para suministrar energía:

- Tejidos en general, excepto el tejido nervioso. La degradación de los ácidos grasos se

realiza hasta la formación de acetil CoA, que es metabolizado en el ciclo de Krebs para
generar energía.

- Hígado. Las células hepáticas pueden utilizar los ácidos grasos para obtener energía,
degradándolos a través del ciclo de Krebs, como el resto de los tejidos ya citados. Esto es lo
que ocurre en los períodos postprandiales, en los que el aporte glucídico es importante y hay
concentraciones plasmáticas suficientes de insulina (estos aspectos se tratarán con más detalle
en el capítulo siguiente). Sin embargo, en los períodos interdigestivos, en los que ya no se dan
estas circunstancias metabólicas, los ácidos grasos originan compuestos cetónicos, que son
liberados por el hígado y pueden ser consumidos por el resto de tejidos con fines energéticos.
Los compuestos cetónicos pueden ser también utilizados por el tejidos nervioso pero solo en
circunstancias de ayuno prolongado como complemento a la glucosa.
Otra de las posibilidades metabólicas de los ácidos grasos en el hígado es su reconversión en
triglicéridos y su exportación a los demás tejidos como VLDL.
 En cuanto al glicerol originado tras la lipolisis en el tejido adiposo, las células
hepáticas pueden utilizarlo para sintetizar glucosa, junto a los aminoácidos musculares.

El riesgo de hipoglucemia en el periodo interdigestivo se evita gracias a la acción de las

hormonas hiperglucemiantes, fundamentalmente el glucagón en circunstancias fisiológicas
normales.
4.6. Consideraciones nutricionales
4.6.1. Recomendaciones nutricionales
 

Como los hidratos de carbono no son esenciales, es difícil realizar recomendaciones dietéticas
exactas. Hay, sin embargo, un amplio consenso en cifrar estas recomendaciones para la
población adulta en más del 50% del total de la ingesta calórica (incluso del 55 al 60%), con
preferencia por los hidratos de carbono complejos (que suelen ir acompañados de fibra) sobre
los azúcares simples, que no deben superar el diez por ciento de la energía total. El consumo
elevado de hidratos de carbono exige un gasto paralelo de vitaminas hidrosolubles,
especialmente de tiamina, que debe ser tenido también en cuenta al realizar las
recomendaciones. Este aspecto es particularmente importante cuando se trata de personas que
van a realizar una actividad física importante. En efecto, los hidratos de carbono son ideales
para suministrar las calorías suplementarias y aumentan por tanto también los requerimientos
vitamínicos.

Los hidratos de carbono, concretamente los hidratos de carbono complejos,

deben constituir la parte más importante de la dieta habitual desde la niñez.

4.6.2. Metabolismo
 

Se suele aconsejar la utilización de fructosa en vez de sacarosa para la diabéticos porque se

absorbe más lentamente y su metabolismo inicial no necesita el concurso de la insulina. Se ha
llegado inclusive a utilizar la fructosa en nutrición parenteral en este tipo de pacientes. Sin
embargo, la metabolización hepática de la fructosa es muy rápida y se traduce entre otras
cosas por un descenso importante del ATP hepático (deducido de la experimentación animal)
y un aumento de la uricemia, lo que desaconseja su uso en nutrición parenteral.
Existen datos que relacionan el consumo de sacarosa o fructosa con la absorción del cobre y la
tolerancia a la glucosa. En efecto, la deficiencia en cobre se traduce por intolerancia a la
glucosa y se ha descrito que la sacarosa reduce la biodisponibilidad del cobre en el intestino de
rata. Sin embargo, las investigaciones en la especie humana no confirman estos resultados. Al
contrario, los individuos con una dieta rica en fructosa parecen absorber el cobre mejor que los
que tomaban más almidón.

La exigencia de glucosa como fuente energética exclusiva o casi exclusiva para varios tipos de
células, especialmente las células nerviosas, obliga al suministro diario de alimentos ricos en
hidratos de carbono. En caso de aporte pobre o nulo de estos nutrientes, al igual que en el
ayuno, se tiene que sintetizar glucosa a partir fundamentalmente de proteínas. El consumo de
aminoácidos para la vía gluconeogénica impide lógicamente su utilización para el recambio
proteico. Además, se pueden perder por esta vía aminoácidos esenciales.

4.6.3. Consumo de hidratos de carbono y enfermedad

El consumo excesivo de hidratos de carbono se ha relacionado con enfermedades y
alteraciones metabólicas tales como la obesidad, la diabetes, la hipertrigliceridemia o la caries
dental. En general, se puede afirmar que la relación de las enfermedades adquiridas
mencionadas con el consumo de hidratos de carbono no es cierta (salvo en el caso de los
azúcares como la sacarosa y la caries dental) y parecen intervenir otros nutrientes y
circunstancias.
Capítulo 5 .- Destino metabólico de los
lípidos

Visión General del Contenido del Capítulo

Los ácidos grasos y el colesterol de la dieta acceden al hígado y a los tejidos periféricos en forma de
lipoproteínas.

Los ácidos grasos pueden utilizarse de forma energética directamente o tras su almacenamiento como
triglicéridos. También forman parte de las membranas celulares. Algunos ácidos grasos son esenciales y dan
origen a los eicosanoides.

En determinadas circunstancias, el catabolismo hepático de los ácidos grasos produce los llamados cuerpos
cetónicos. Estos compuestos pueden ser utilizados por otros tejidos pero su acumulación en sangre tiene carácter
patológico.

El colesterol se puede incorporar a las membranas o dar origen a hormonas esteroides y ácidos biliares. El
colesterol de la dieta inhibe su síntesis endógena.
 

5.1. Introducción
 

Los componentes lipídicos de la dieta incluyen fundamentalmente triglicéridos

(triacilgliceroles), a los que se les suele llamar "grasa", lípidos complejos (glicerolípidos y
esfingolípidos) y colesterol (figura 5.1). Los triglicéridos cumplen funciones energéticas o de
reserva y protección mecánica. En cambio, los lípidos complejos y el colesterol cumplen
funciones estructurales y reguladoras. Es interesante destacar que algunos de los ácidos grasos
que entran a formar parte de triglicéridos y lípidos complejos (y que incluso pueden esterificar
al colesterol) son ácidos grasos esenciales o sus derivados poliinsaturados de larga cadena.
Especialmente importantes son los ácidos grasos poliinsaturados de veinte átomos de carbono
porque pueden dar origen a compuestos de gran actividad biológica como son los
eicosanoides.

Una vez absorbidos, el metabolismo de los lípidos está condicionado por el transporte de
colesterol y de triglicéridos entre los distintos tejidos a través de la circulación sanguínea.
Dada la escasa solubilidad en agua de estos compuestos, su transporte se tiene que realizar en
forma de agregados moleculares a los que se denominan lipoproteínas.

5.2. Lipoproteínas plasmáticas

 

Las lipoproteínas plasmáticas están constituidas por triglicéridos, colesterol libre y

esterificado, fosfolípidos y proteínas (figura 5.2). Los fosfolípidos forman una monocapa en
la que las cadenas de los ácidos grasos contactan con el núcleo hidrofóbico de triglicéridos y
ésteres de colesterol, mientras que los grupos polares se orientan al exterior. El colesterol no
esterificado se dispone también en esta monocapa lipídica, de la misma forma que en las
membranas biológicas, con el grupo hidroxilo hacia el exterior y el núcleo esteroídico hacia el
interior. Las proteínas (denominadas apoproteínas) se sitúan preferentemente en el exterior,
aunque pueden ocupar todo el espacio de la monocapa fosfolipídica e incluir parte de su
estructura en el núcleo hidrofóbico. En estos casos, los aminoácidos más hidrofílicos se sitúan
hacia el exterior, mientras que los más hidrofóbicos se orientan hacia el interior.

Figura 5.2: Constitución general de una lipoproteína.

Las partículas lipoproteicas son agregados de moléculas unidas simplemente por interacciones
débiles. Por ello, pueden intercambiar sus componentes superficiales (colesterol, fosfolípidos
y determinadas apoproteínas) entre sí y con las membranas celulares. Estos intercambios son
fundamentales para comprender el metabolismo de las lipoproteínas.

Los principales tipos de lipoproteínas son los siguientes:

a) Quilomicrones.

b) VLDL o lipoproteínas de densidad muy baja ("Very low density lipoproteins").

c) IDL o lipoproteínas de densidad intermedia ("Intermediate density lipoproteins").

d) LDL o lipoproteínas de densidad baja ("Low density lipoproteins").

e) HDL o lipoproteínas de densidad alta ("High density lipoproteins").

En la tabla 5.1 se resumen las principales características fisicoquímicas y la composición de

los diferentes tipos de lipoproteínas. De una manera general, la densidad va aumentando desde
los quilomicrones a las HDL, conforme se incrementa el contenido proteico y disminuyen los
triglicéridos y el tamaño de la partícula. Los quilomicrones y las VLDL son ricas en
triglicéridos, mientras que las LDL y las HDL contienen mucho colesterol.

 
 Quilomicrón VLDL IDL LDL HDL2 HDL1

Movilidad β o
Origen Pre-β β α1 α2
electroforética Pre-β

2,02-
Peso molecular 5 x 3,9 x 1,9 x
109-1010 4,5-106 2,5 x
(daltons) 10 -10
5 7
10 5
105
106
CARACTERÍSTICAS

Diámetro 250- 250- 200- 50-

103-104 70-120
(A )0
800 300 250 100

Densidad 0,95- 1,006- 1,019- 1,063- 1,12-

0,95
(mg/ml) 1,006 1,019 1,063 1,12 1,21

Fracción proteica 1-2 10 18 25 40 55

Triglicéridos 85 55-50 30 7 5 3

COMPOSICIÓN
QUÍMICA % Col. éster 4 13 22 35 15 12
APROXIMADA Fracción

lipídica Col. libre 2 8 8 15 5 4

Fosfolípidos 8 15-18 22 20 35 25

Tabla 5.1. Características fisicoquímicas y composición de las lipoproteínas humanas.

Las concentraciones plasmáticas de colesterol se relacionan con la enfermedad

cardiovascular. Por ello es interesante subrayar que los valores de colesterol
plasmático incluyen el colesterol contenido en las LDL (que, como se verá más
 adelante, es un factor de riesgo aterosclerótico) y el colesterol contenido en las
HDL, que es protector.

Las transformaciones metabólicas de las lipoproteínas y su captación por los tejidos son el
resultado de una interacción muy compleja entre apoproteínas, receptores celulares de
lipoproteínas y enzimas celulares y plasmáticas.

Figura 5.1: Estructura química de los lípidos.

5.2.1. Apoproteínas
 

Las apoproteínas son los componentes más característicos de las lipoproteínas. Algunas, como
la apoB-100 y la apoB-48, son de gran peso molecular y forman parte de su estructura de
manera constante. Las demás son de peso molecular menor y pueden ser intercambiadas entre
los distintos tipos de lipoproteínas.

La apoB-100 es una proteína de gran peso molecular que se sintetiza en el hígado, se

incorpora a las VLDL y permanece posteriormente en las LDL (una molécula por partícula).
Tiene funciones estructurales pero también puede ser reconocida por receptores tisulares. La
apoB-48 se sintetiza en la mucosa intestinal y se incorpora a los quilomicrones. Esta proteína
contiene los aminoácidos que cumplen las funciones de ensamblaje. En cambio, carece de los
aminoácidos que intervienen en las funciones de reconocimiento. Ambas proteínas están
codificadas por el mismo gen, pero en el intestino se produce el procesamiento del mRNA
mediante la conversión enzimática de una citosina en un uracilo de tal modo que un codon
para la glutamina se transforma en una señal de terminación y se obtiene una proteína más
pequeña (véase la sección 3.5.1.).

Las apoproteínas A, C y E pertenecen a una familia multigénica y tienen regiones helicoidales

anfipáticas repetidas, separadas entre si por residuos de prolina. Se originan así dos superficies
opuestas, una hidrofílica y otra hidrofóbica, que facilitan las funciones de dichas apoproteínas,
que están en contacto con los lípidos de las partículas lipoproteicas y con el plasma sanguíneo.
Aunque estas apoproteínas pueden intercambiarse entre los distintos tipos de lipoproteínas, las
apoA (A-I, A-II y A-IV) caracterizan fundamentalmente a las HDL mientras que las apoC
(especialmente la apoC-II, que funciona como un cofactor de la lipoproteína lipasa) se
encuentran sobre todo en quilomicrones y VLDL. La apoE es la apoproteína que caracteriza a
las IDL y remanentes de quilomicrones y resulta fundamental para su captación tisular. Otras
apoproteínas bien conocidas son la apoD y la CETP ("Cholesteryl ester transfer protein":
proteína de transferencia de ésteres de colesterol), que intervienen en las transformaciones de
las lipoproteínas en el plasma.

5.2.2. Enzimas que intervienen en el metabolismo de las

lipoproteínas. Transformaciones intra-vasculares
 

a) Lipoproteín lipasa (LPL)

La LPL se sintetiza en muchos tejidos periféricos, sobre todo en el tejido adiposo, músculo y
glándula mamaria. Durante su síntesis, la proteína se glicosila con heparán sulfato, lo que le
permite ser exportada a los capilares vecinos, quedando unida por estos restos glucídicos a las
células endoteliales. Su actividad consiste en hidrolizar a los triglicéridos de las lipoproteínas
(especialmente quilomicrones y VLDL) siempre que estas partículas contengan la apoC-II,
que funciona como activador enzimático. Los ácidos grasos resultantes de la hidrólisis entran
en el tejido vecino (aunque algunos quedan en el plasma unidos a la albúmina y pueden ser
captados por otros tejidos) mientras que el glicerol permanece en plasma y es utilizado
finalmente por el hígado (figura 5.3). La pérdida de triglicéridos en quilomicrones y VLDL
hace que estas lipoproteínas se conviertan en remanentes de los quilomicrones y lipoproteínas
de densidad intermedia (IDL) respectivamente.

QM: quilomicrones. RM: remanentes de quilomicrones.

 AG: ácido graso. IDL: lipoproteínas de densidad intermedia.

VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad.

Figura 5.3: Actuación de la lipoproteín-lipasa (LPL) sobre partículas ricas en triglicéridos.

La actividad de la LPL en los diversos tejidos depende de las circunstancias fisiológicas. Así,
la lipoproteín lipasa del tejido adiposo es inducible por la insulina, por lo que aumenta en el
período postabsortivo (postprandial) y es la que actúa fundamentalmente sobre los
quilomicrones. En cambio, en los períodos interdigestivos y durante el ayuno, cuando
desciende la insulina circulante, las VLDL pueden ser catabolizadas también de forma
importante por la LPL del tejido muscular. La estimulación de la LPL de la glándula mamaria
por la prolactina permite la utilización prioritaria de los triglicéridos circulantes por esta
glándula durante la lactogénesis.

Además de su función catalítica, la LPL facilita el reconocimiento de los remanentes de los

quilomicrones y de las IDL por el hígado. En efecto, algunas de las moléculas de la enzima
permanecen adheridas a la superficie de estas partículas residuales e interaccionan con los
proteoglicanos de la superficie hepática cercanos a los receptores.

b) Lipasa hepática

Esta enzima se encuentra en las células endoteliales hepáticas y puede actuar como la
lipoproteín lipasa sobre las partículas ricas en triglicéridos, especialmente las IDL. Además,
no actúa solamente sobre los triglicéridos sino que tiene también actividad fosfolipasa, que
interviene en la metabolización hepática de las HDL. De la misma forma que la LPL, la lipasa
hepática contribuye al reconocimiento de los remanentes de los quilomicrones e IDL por sus
receptores específicos. De hecho, la LPL y la lipasa hepática son miembros de una familia
multigénica en la que se encuentra incluida también la lipasa pancreática.

c) Lecitín colesterol acil transferasa (LCAT)

La LCAT se sintetiza en el hígado, se libera al plasma y actúa sobre la superficie de las

lipoproteínas ricas en triglicéridos y sobre las membranas celulares. En presencia de apoA-I,
que actúa como activadora, cataliza la transferencia de un ácido graso (el situado en posición
2) desde un fosfolípido (habitualmente lecitina) hasta el colesterol. Tanto la lecitina como el
colesterol proceden de la superficie de lipoproteínas o membranas celulares en contacto con el
plasma sanguíneo. La lisolecitina resultante queda en el plasma (unida a la albúmina) y es
captada por los tejidos, mientras que el colesterol esterificado es insoluble y se introduce en la
partícula lipoproteica. La desaparición de los productos de la reacción permite la actuación
indefinida de la LCAT (figura 5.4).

Figura 5.4: Reacción catalizada por la LCAT (lecitina-colesterol acil transferasa).

d) Transformaciones de las lipoproteínas durante la lipolisis

La actividad de la lipoproteín lipasa sobre quilomicrones y VLDL hace que disminuya la

cantidad de triglicéridos en estas partículas. La pérdida de triglicéridos se traduce en una
importante disminución de su tamaño. Como consecuencia de ello, sobran elementos
superficiales y la cubierta se arruga. Los fosfolípidos, el colesterol libre y algunas
apoproteínas pueden ser entonces transferidos a otras lipoproteínas, generalmente las HDL.
Así, por ejemplo, la incorporación de los elementos superficiales de las partículas ricas en
triglicéridos a las HDL3, muy pequeñas, hace que se conviertan en HDL2, de mayor tamaño.
Esto se consigue porque el colesterol libre, de naturaleza anfipática y, por tanto, característico
de la cubierta lipoproteica, se transforma en colesterol esterificado, liposoluble, que puede ser
incorporado al núcleo de la partícula. Esta transformación, como se ha comentado, es obra de
la enzima LCAT, que se encuentra en el plasma, y que actúa durante estas interacciones al ser
activada por la apoA-I de las HDL (figura 5.5). Posteriormente, una proteína denominada
"proteína transferidora de ésteres de colesterol" (CETP) realiza la transferencia de ésteres de
colesterol desde las HDL2 hasta las lipoproteínas que contienen apoB: VLDL, LDL e IDL,
mientras que estas últimas ceden triglicéridos a las HDL2. Este proceso contribuye al
enriquecimiento de las LDL en colesterol.
 

TG: triglicéridos. FL: fosfolípidos.

LCAT: lecitin colesterol acil transferasa. LPL: lipoproteín-lipasa.

COL: colesterol. CE: colesterol esterificado.

Figura 5.5: Transferencias de fosfolípidos, colesterol y apoproteínas durante la lipolisis.

5.2.3. Receptores de lipoproteínas

 

a) Receptores E/B-100

Se conocen tradicionalmente como receptores de LDL y son los que se conocen mejor. Se
encuentran tanto en el hígado como en muchos tejidos periféricos, especialmente en ovarios y
corteza adrenal. De esta forma, estos tejidos pueden utilizar el colesterol procedente de las
LDL para sintetizar ácidos biliares (hígado) y hormonas esteroídicas (ovarios y corteza
adrenal). Estos receptores son capaces de reconocer a la apoE y a la apoB-100. Están situados
en microcavidades de la membrana recubiertas por clatrina. Una vez reconocida la partícula
lipoproteica, se produce la invaginación de la membrana plasmática, que luego se fusiona
formando una vesícula endocelular. Muchas de estas vesículas se fusionan posteriormente
entre si para formar lo que se llaman "endosomas". En estos endosomas se origina un pH ácido
que produce la disociación de los receptores y de las partículas lipoproteicas, lo que permite la
reincorporación a la superficie celular de los receptores. Posteriormente se produce la unión
del endosoma con un lisosoma y la destrucción de la lipoproteína. Los productos de la
degradación se liberan al citoplasma, entre ellos el colesterol. El aumento de colesterol en el
citoplasma produce tres importantes efectos:
- Inhibe la actividad de la hidroxi-metil-glutaril-coenzimaA reductasa (HMGCoA reductasa),
enzima clave en la biosíntesis del colesterol, reduciendo, por tanto, la síntesis del mismo en la
célula (véase la sección 5.5.2.).

- Aumenta la actividad de la ACAT (acil colesterol acil transferasa). Esta enzima cataliza la
esterificación del colesterol con un ácido graso, lo que se traduce en el depósito intracelular de
colesterol esterificado.

- Suprime la síntesis de nuevos receptores. De esta forma se limita la entrada de más partículas
cargadas de colesterol.

Esta última característica es la más sobresaliente y justifica la denominación de regulables que

se aplica a estos receptores (figura 5.6).

Figura 5.6: Captación celular de LDL y respuestas metabólicas.

Como ya se ha mencionado, los receptores E/B100 se denominan también receptores de LDL.

Estas partículas son reconocidas porque contienen apoB100. Aunque las VLDL y las IDL
contienen esta apoproteína, su mayor tamaño condiciona un plegamiento diferente que impide
su reconocimiento por dichos receptores. De todas formas, las IDL son bien reconocidas por
su riqueza en apoE. Igualmente, también son reconocidas las HDL enriquecidas en apoE,
incluso mejor que las LDL.

b) Receptores E

Las lipoproteínas ricas en apoE pueden ser captadas por los receptores que se acaban de
describir, pero también pueden ser reconocidas por unos receptores que se encuentran
fundamentalmente en el hígado y que se conocen como LRP ("LDL- receptor-related
protein": proteína relacionada con los receptores de las LDL). El reconocimiento de estas
lipoproteínas se realiza mediante el concurso de proteoglicanos de membrana vecinos a los
receptores. Además, la unión se facilita por la presencia residual en las partículas lipoproteicas
de la LPL o de la lipasa hepática.

Estos receptores no son regulables, lo que supone que las partículas ricas en apoE
(especialmente IDL y remanentes de los quilomicrones) pueden ser captadas por el hígado con
gran eficacia. Los LRP se encuentran también en macrófagos y células de músculo liso de la
pared arterial, lo que puede explicar la aterogenia de estas lipoproteínas en la hiperlipemia
postprandial.

c) Receptores de VLDL

Están relacionados estructuralmente con los receptores que acabamos de describir (E/B100 y
E). Se han encontrado sobre todo en tejido adiposo y músculo pero su función fisiológica no
está establecida todavía. Es posible que puedan estar implicados en la captación de los
triglicéridos endógenos (o de los ácidos grasos resultantes de su hidrólisis) por los tejidos que
los utilizan para su consumo energético (músculo) o su almacenamiento (tejido adiposo)
mientras que los receptores de las LDL, que son especialmente abundantes en los tejidos
esteroidogénicos, utilizarían preferentemente el colesterol para la síntesis de ácidos biliares
(hígado) y hormonas esteroides (ovarios, corteza adrenal).

d) Receptores "scavenger" (basureros)

Se encuentran fundamentalmente en las células del sistema retículo endotelial. No son

regulables por los niveles de colesterol celular y reconocen y captan sobre todo a las partículas
extrañas, como las LDL modificadas. Estos receptores desempeñan un papel crucial en la
aparición de las células espumosas ("foam cells") en el foco ateromatoso.

e) Receptores de HDL

Estos receptores se han descrito recientemente. Se encuentran especialmente en hígado y

tejidos esteroidogénicos y fueron caracterizados inicialmente como receptores "scavenger":
SR-BI ("scavenger receptors" clase B, tipo I). Reconocen a la apo A-I (muy abundante en las
HDL). A diferencia de los casos anteriores, el reconocimiento de las HDL por estos receptores
no supone endocitosis de la partícula lipoproteica, sino únicamente la captación específica de
colesterol esterificado que se utiliza para sintetizar ácidos biliares (en el hígado) o los
correspondientes esteroides hormonales (corteza adrenal, ovarios, etc.).
5.2.4. Metabolismo de las lipoproteínas
 

a) Quilomicrones

Los quilomicrones se forman en las células de la mucosa intestinal a partir de triglicéridos,

fosfolípidos y colesterol procedentes de la dieta, incorporando asimismo una serie de
apoproteínas, principalmente la apoB-48 así como las apo- A-I, A-II y A-IV. Los
quilomicrones formados se vierten a la linfa, desde donde pasan a la sangre por el conducto
torácico.

Los quilomicrones circulantes interaccionan con otras lipoproteínas, sobre todo con las HDL,
produciéndose intercambio de elementos superficiales, especialmente apoproteínas. Las HDL
reciben apoA y los quilomicrones adquieren apoC y apoE. Se trata de un proceso que puede
ser considerado como una verdadera maduración. En efecto, la apoC-II adquirida (efector
positivo de la lipoproteín lipasa) va a facilitar la utilización tisular de los triglicéridos,
mientras que la apoE permitirá el reconocimiento y captación de las partículas resultantes de la
lipolisis adiposa por el tejido hepático.

Los quilomicrones enriquecidos con apoC y apoE (maduros) sufren ahora la acción de la
lipoproteín lipasa, fundamentalmente en los capilares vecinos al tejido adiposo, de manera que
los ácidos grasos resultantes son utilizados por los adipocitos para sintetizar triglicéridos. El
proceso lipolítico continúa mientras los quilomicrones conservan apoC-II. Al avanzar la
lipolisis y disminuir el tamaño de las partículas, los componentes superficiales, entre los que
se encuentra esta apoproteína, son transferidos a las HDL. Las partículas residuales reciben el
nombre de remanentes de los quilomicrones o, simplemente, remanentes. Conservan la apoB-
48 y son ricas en apoE. Además, la pérdida de la apoC-II facilita el reconocimiento de la apoE
por los receptores hepáticos LRP. La captación hepática de los remanentes es prácticamente
total, ya que los receptores de las apoE no son regulables por el colesterol. En cambio, si el
aporte de éste es grande, sí que se suprime la síntesis hepática de colesterol a través de la
inhibición de la HMGCoA reductasa.
Los acontecimientos que acabamos de describir (figura 5.7) transcurren en pocos minutos, por
lo que los quilomicrones sólo se encuentran en el plasma inmediatamente después de comer y
nunca en ayunas, a no ser en circunstancias patológicas.

Figura 5.7: Metabolismo de quilomicrones.

Los triglicéridos procedentes de la dieta se utilizan mayoritariamente en el tejido

adiposo gracias a la actividad catalítica de la lipoproteín lipasa, que es activada
por la insulina. Por tanto, esta acción se facilita por la ingesta paralela de
hidratos de carbono, ya que la glucosa estimula la liberación de dicha hormona.

b) VLDL
Las VLDL se forman en el hígado en dos períodos distintos.

 En situación postprandial, el colesterol, los fosfolípidos y los triglicéridos proceden de

la dieta a través de los remanentes de los quilomicrones.

 En los períodos interdigestivos y durante el ayuno, los componentes lipídicos de las

VLDL se forman fundamentalmente a partir de los ácidos grasos liberados por el tejido
adiposo, procedentes de los triglicéridos almacenados.

Las VLDL van provistas de apoB-100 (una molécula por partícula) y contienen también apoC
y apoE, aunque en pequeña cantidad. Una vez en el plasma, las VLDL se enriquecen en apoC
y apoE al interaccionar con las HDL, lo que supone su maduración, tal como ocurría con los
quilomicrones. La hidrólisis de los triglicéridos transportados por las VLDL transcurre
también de manera análoga a lo descrito para los quilomicrones (figura 5.8). Durante el
período postprandial, el proceso lipolítico se realiza sobre todo en los capilares vecinos al
tejido adiposo, gracias a la actividad aumentada de la lipoproteín lipasa procedente de este
tejido debido a los niveles elevados de insulina. En los períodos interdigestivos y durante el
ayuno, cuando las concentraciones plasmáticas de insulina disminuyen, la actividad de la
lipoproteín lipasa desciende en el tejido adiposo y la actuación sobre las VLDL se realiza en
mayor proporción en los capilares vecinos al tejido muscular.

 
Figura 5.8: Metabolismo de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de las lipoproteínas de baja
densidad (LDL).

Los remanentes de las VLDL reciben el nombre específico de lipoproteínas de densidad

intermedia (IDL). Estas partículas contienen apoB-100 y apoE, lo que les permite ser
reconocidas tanto por los receptores E/B-100 como por los receptores LRP. Es probable que
las partículas más ricas en apoE sean captadas por el hígado a través de dichos receptores. El
resto (se estima que alrededor del 50%) se transforman en lipoproteínas de baja densidad
(LDL) por la acción de la lipasa hepática.

La vida media de una partícula de VLDL es de hasta una hora. Como se liberan por el hígado
de forma continua, se deben encontrar habitualmente en el plasma en ayunas. En cambio, las
IDL no se encuentran en estas condiciones porque su vida media es extraordinariamente corta:
o se consumen rápidamente por el hígado o se convierten en LDL.
 

Las VLDL transportan triglicéridos desde el hígado a los tejidos periféricos. Este
transporte es muy importante porque el hígado no puede almacenar triglicéridos.
Cuando los triglicéridos se almacenan en el hígado se origina una situación
patológica: hígado graso o esteatosis hepática.

c) LDL

Las LDL resultantes del metabolismo de las IDL son partículas con pocos triglicéridos y
mucho colesterol. El enriquecimiento en colesterol no es sólo relativo. Como se ha
mencionado anteriormente, existe transferencia de ésteres de colesterol desde las HDL2 hasta
las LDL. Las LDL carecen ya de apoE y sólo conservan la apoB-100. La mayor parte de estas
partículas son recapturadas por el hígado (probablemente más del 70%) a través de los
receptores E/B-100. Las LDL restantes son captadas por los tejidos periféricos,
fundamentalmente tras su reconocimiento por el mismo tipo de receptores. En todos estos
casos, la captación de LDL se realiza de acuerdo con las necesidades tisulares de colesterol,
dado el carácter regulable de dichos receptores.

El reconocimiento de la apoB-100 por sus receptores es un proceso lento, por lo que las LDL
permanecen mucho tiempo circulando (varios días). Por eso pueden alterarse químicamente,
especialmente por oxidación, originando las denominadas LDL oxidadas. Las LDL
modificadas son captadas por los macrófagos a través de receptores no regulables. Por tanto,
estas células pueden cargarse de colesterol, originando las ya citadas células espumosas (véase
sección 5.2.3.d.).

La captación por los macrófagos de las LDL modificadas químicamente,

generalmente por oxidación, explica su carácter aterogénico cuando se
encuentran en exceso o cuando el nivel de antioxidantes es demasiado bajo.
 

d) HDL

Las HDL se forman en el hígado y en el intestino. Su apoproteína característica es la apoA-I

aunque las HDL de origen hepático suelen llevar también apoA-II, apoC y apoE. Muchas de
las partículas iniciales son pobres en lípidos y tienen una estructura discoidal (una pequeña
bicapa fosfolipídica central rodeada de apoproteínas). La transformación de estas partículas
discoidales en esféricas se realiza mediante la captación de colesterol y fosfolípidos a partir de
las lipoproteínas ricas en triglicéridos o de los tejidos y su transformación en colesterol
esterificado por la acción de la LCAT. De esta forma, las HDL van también aumentando en su
tamaño. Las partículas más pequeñas se conocen como HDL 3 y las más grandes, como HDL2.
Como se ha considerado anteriormente, la CETP realiza el intercambio de colesterol
esterificado por triglicéridos de manera que las HDL se enriquecen progresivamente en
triglicéridos mientras que otras lipoproteínas, como por ejemplo, las LDL, se enriquecen en
colesterol esterificado. Las HDL2 ricas en triglicéridos constituyen un buen sustrato para la
lipasa hepática, que hidroliza dichos triglicéridos así como los fosfolípidos superficiales,
favoreciendo la cesión de colesterol desde dicha superficie al interior de las células hepáticas,
junto a glicerol, ácidos grasos y lisolecitina. De esta forma, las HDL2 vuelven a originar HDL3
o incluso se convierten en partículas pobres en lípidos y ricas en apoA-I, semejantes a las
HDL nacientes. En la figura 5.9 se esquematizan de forma muy simplificada los principales
aspectos del metabolismo de las HDL.

 
Figura 5.9: Metabolismo de las lipoproteínas de densidad elevada (HDL).

5.2.5. Transporte de colesterol entre los tejidos

 

La mayoría de los tejidos contienen la maquinaria enzimática para sintetizar colesterol, pero
esta síntesis se realiza preferentemente en la mucosa intestinal y el hígado. El resto de los
tejidos utilizan el colesterol hepático que se exporta en las VLDL y llega como LDL. Aunque
gran parte de las IDL y de las propias LDL son captadas de nuevo por este órgano, se puede
hablar, de hecho, de un transporte neto de colesterol desde el hígado a los tejidos periféricos.

Existe también un transporte de colesterol por medio de las HDL desde los tejidos periféricos
al hígado, que incluye su excreción por vía biliar. Este transporte "inverso" puede explicar, al
menos en parte, el carácter antiaterogénico de las HDL. Como se ha considerado
anteriormente, estas partículas pueden captar colesterol de otras lipoproteínas pero también de
las membranas celulares y transformarlo en colesterol esterificado. Las partículas más
eficientes en la captación del colesterol tisular son las HDL nacientes, formadas casi
exclusivamente por apoA-I. El colesterol tisular es cedido a las HDL con la colaboración de
unas proteínas que se encuentran en las invaginaciones de la membrana celular llamadas
caveolinas.
Una vez en las HDL, este colesterol puede acceder al hígado por varios mecanismos:

a) El colesterol esterificado se transfiere a otras lipoproteínas mediante la CETP, en

intercambio con triglicéridos. De esta forma, el colesterol esterificado vuelve al hígado cuando
se captan IDL o LDL.

b) El colesterol no esterificado superficial es transferido al hígado cuando la lipasa hepática

actúa sobre las HDL2 enriquecidas en triglicéridos (figura 5.9).

c) Es posible que los ésteres de colesterol puedan ser captados por el hígado a través de los
receptores SR-BI. Este mecanismo serviría igualmente para llevar el colesterol de las HDL a
los demás tejidos esteroidogénicos, donde también existen estos receptores.

d) Algunas HDL se pueden enriquecer en apoE por la aportación de otras lipoproteínas y

podrían ser captadas por los receptores específicos de esta apoproteína.

El transporte de colesterol desde el foco ateromatoso hasta el hígado explica el

carácter antiaterogénico de las HDL.

5.3. Utilización tisular de los ácidos grasos

5.3.1. Utilización energética
 

La mayoría de los ácidos grasos, especialmente saturados y monoinsaturados, tiene un destino

fundamentalmente energético mediante su degradación oxidativa. La degradación energética
de los ácidos grasos tiene lugar en la mitocondria y es importante en todos los tejidos que
contienen dichos orgánulos celulares, especialmente hígado, miocardio y músculo esquelético,
con la notable excepción del cerebro, que no puede utilizarlos. Se trata de un proceso cíclico
en el que se van produciendo sucesivamente moléculas de acetil CoA como resultado de una
oxidación en beta con el concurso de los coenzimas FAD y NAD. Las formas reducidas de
estos coenzimas conectan directamente con las cadenas de transporte electrónico respiratorio
produciendo así una importante cantidad de ATP. Las moléculas de acetil CoA (una por cada
dos carbonos del ácido graso original) ingresan por su parte en el ciclo de Krebs con
producción final de coenzimas reducidos y GTP (figura 5.10).

CR: cadena respiratoria.

Figura 5.10: Degradación oxidativa de los ácidos grasos (esquema simplificado).

El rendimiento energético de este proceso es muy alto, como corresponde al grado de

saturación de estas moléculas, con un contenido mínimo de oxígeno.

Es interesante destacar que los ácidos grasos de cadena corta y media pueden entrar sin
dificultad en la mitocondria para ser utilizados directamente. Sin embargo, los ácidos grasos
de longitudes superiores necesitan el concurso de la carnitina para penetrar en la mitocondria.

La carnitina es un compuesto de bajo peso molecular derivado de la lisina. Se puede sintetizar

perfectamente en el organismo siempre que se disponga de cantidades suficientes de este
aminoácido, de metionina y de ácido ascórbico. Por tanto, no se trata de un nutriente esencial,
aunque pueda estimular la velocidad de entrada de los ácidos grasos de cadena larga en la
mitocondria en condiciones de aporte insuficiente de lisina, metionina o vitamina C.

Como se acaba de mencionar, los ácidos grasos de cadena corta y media no necesitan carnitina
para penetrar en la mitocondria. Los triglicéridos que contienen estos ácidos (MCT:
triglicéridos de cadena media) constituyen un grupo especial de lípidos por cuanto se pueden
digerir sin el concurso de la lipasa y de las sales biliares. Se trata fundamentalmente de
productos artificiales de utilización terapéutica en casos de insuficiencia intestinal, biliar o
pancreática. En estas condiciones, los MCT se absorben sin problemas y se hidrolizan en los
enterocitos por una lipasa celular. Posteriormente llegan al hígado por la vena porta y se
metabolizan rápidamente, sin necesidad del concurso de la carnitina.
Cuando los ácidos grasos llegan en gran cantidad al hígado en determinadas circunstancias
(ayuno, diabetes, dieta pobre en hidratos de carbono), el acetil CoA que se origina no puede
ser consumido enteramente por el ciclo de Krebs, por falta de cantidades suficientes de
oxalacetato. Se produce así una especie de "rebosamiento o reflujo" de manera que las
moléculas de acetil CoA reaccionan entre sí para originar los llamados "cuerpos cetónicos":
acetoacetato, beta-hidroxibutirato y acetona (figura 5.11).

Figura 5.11: Formación de compuestos cetónicos en el hígado (esquema simplificado).

Estos compuestos, especialmente el beta-hidroxibutirato y el acetoacetato, pueden utilizarse en

otros tejidos de una manera muy simple, originando un intermediario del ciclo de Krebs
(figura 5.12). Los compuestos cetónicos son un buen combustible para los tejidos periféricos,
incluido el sistema nervioso central. Sin embargo, su acúmulo en plasma puede provocar
problemas de acidosis metabólica.Esto es lo que ocurre cuando su formación es excesiva,
como en el ayuno, la diabetes o las dietas sin hidratos de carbono.

A) Biosíntesis hepática
a: 3-hidroximetil glutaril CoA sintetasa
b: 3-hidroximetil glutaril CoA liasa
c: D-3-hidroxibutirato deshidrogenasa
B) Utilización en tejidos periféricos
c: D-3-hidroxibutirato deshidrogenasa
d: Succinil CoA acetoacetil transferasa

e: β-acetoacetil CoA liasa

Figura 5.12: Metabolismo de los compuestos cetónicos.

 
 Aunque los cuerpos cetónicos cumplen funciones fisiológicas, su exceso conduce a
problemas patológicos. Esto es lo que ocurre en condiciones tales como el ayuno y
la diabetes. Por ello, es desaconsejable el empleo de dietas pobres en hidratos de
carbono, que promueven su producción excesiva.

5.3.2. Utilización estructural

 

Los ácidos grasos, especialmente los insaturados, contribuyen decisivamente al

establecimiento de las características fisicoquímicas de la membrana. En la figura 5.13 se
esquematiza la constitución de la membrana celular, donde coexisten fosfolípidos, colesterol y
proteínas. Estas últimas condicionan también las propiedades físicas de las membrana pero su
papel se centra más bien en funciones de reconocimiento celular, transmisión de mensajes,
transporte de nutrientes y metabolitos y diversas actividades enzimáticas.

Figura 5.13: Diagrama esquemático de una membrana plasmática.

Fuente: Investigación y Ciencia, nº 111, 1985.

Por lo que se refiere al colesterol, este compuesto tiende a hacer a las membranas más rígidas,
disminuyendo las posibilidades de movimiento de las proteínas que se encuentran situadas en
ellas, pero el grado de fluidez depende sobre todo de la naturaleza de los ácidos grasos que
entran a forma parte de los fosfolípidos, especialmente de su grado de insaturación. Cuanto
mayor es la insaturación, mayor es también la fluidez, más se pueden mover las proteínas y
mayor es la permeabilidad de la membrana. No se conoce bien todavía el grado de fluidez
óptimo para el buen funcionamiento de la membrana ni los mecanismos de regulación ni la
intervención en ellos de los distintos tipos de fosfolípidos. No cabe duda, sin embargo, de que
se trata de un tema de extraordinario interés fisiológico y nutricional.
El grado de insaturación de los ácidos grasos no influye únicamente en la fluidez de la
membrana sino que está relacionado también con su facilidad de oxidación. Los ácidos grasos
poliinsaturados son muy oxidables de tal manera que pueden llegar a destruirse, afectando
gravemente la integridad de la membrana y las funciones correspondientes.

5.3.3. Biosíntesis de eicosanoides

 

A partir de determinados ácidos grasos de los fosfolípidos de membrana se forman una serie
de compuestos de gran actividad biológica llamados eicosanoides. Se denominan así porque
derivan de tres ácidos grasos poliinsaturados de veinte átomos de carbono: eicosatrienoico
(20:3 ω6), eicosatetraenoico o araquidónico (20:4 ω6) y eicosapentaenoico (20:5 ω3),
constituyendo respectivamente las series 1, 2 y 3. A su vez, estos ácidos grasos derivan de los
ácidos grasos esenciales por un proceso de desaturación y alargamiento de cadena (figura
5.14).

Figura 5.14: Formación de ácidos grasos poliinsaturados de larga cadena a partir de los ácidos insaturados de 18
carbonos.

a) Síntesis de los ácidos grasos precursores de los eicosanoides

Los sistemas enzimáticos que catalizan los procesos de desaturación y elongación son
fundamentalmente hepáticos, aunque también existen en intestino, glándula mamaria de
madres lactantes y placenta. Vale la pena realizar dos consideraciones.

 La actividad de la enzima delta-6-desaturasa puede ser insuficiente tras el nacimiento,

especialmente en niños prematuros.

 Cada elongasa o desaturasa puede actuar indistintamente sobre ácidos de cualquiera de

las series en las etapas correspondientes Esto produce fenómenos de competencia entre unas
series y otras. Las desaturasas y elongasas, especialmente la delta-6-desaturasa, tienen más
afinidad por lo ácidos grasos más insaturados (serie ω3). Sin embargo, este efecto puede ser
contrarrestado por la mayor cantidad de los derivados de la serie ω6 que se encuentran en
nuestro tipo de dieta.

b) Síntesis de eicosanoides

Los primeros eicosanoides investigados fueron los de naturaleza cíclica (prostanoides),

formados por la actividad de la ciclooxigenasa: prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclinas.
Posteriormente se descubrieron otros derivados de naturaleza lineal originados por la acción
de lipoxigenasas diversas, entre los que destacan los leucotrienos. En la figura 5.15 se indican
las estructuras fundamentales y las vías de formación de los principales eicosanoides
derivados del ácido araquidónico. Los eicosanoides de las series 1 y 3 son análogos
estructurales a los de la serie 2, derivada del araquidónico, con un enlace menos y un enlace
adicional respectivamente.

Figura 5.15: Síntesis de eicosanoides.

En la figura 5.16 se indican las semejanzas estructurales entre un mismo tipo de

prostaglandina (PGE) de cada serie.

Figura 5.16: Relaciones estructurales entre prostaglandinas con el mismo núcleo pero de distinta serie.

Es interesante destacar que la síntesis de eicosanoides se realiza a partir de los ácidos grasos
precursores una vez liberados de los fosfolípidos de membrana que los contienen por la acción
de las correspondientes fosfolipasas, que suelen estar sometidas a regulación. Una vez
realizada la hidrólisis, los ácidos grasos son transformados en eicosanoides por la actuación de
la ciclooxigenasa o de las lipooxigenasas, sin que tengan que pasar a acil-CoA, como es
habitual en otras reacciones. Las oxigenasas mencionadas carecen de especificidad, por lo que
puede existir competencia entre sustratos distintos para formar eicosanoides.

Así, por ejemplo, los ácidos eicosapentaenoico y docosahexaenoico se comportan como

inhibidores competitivos del ácido araquidónico. Por eso, la ingesta elevada de aceite de
pescado, rico en dichos ácidos de la serie ω3, no sólo aumenta la formación de eicosanoides
derivados del ácido eicosapentaenoico sino que disminuye de forma importante la formación
de prostaglandinas y leucotrienos derivados del ácido araquidónico.

Las características más sobresalientes de los eicosanoides son las siguientes.

- Lugar de actuación. Actúan en la vecindad de las células que los producen (mecanismo
paracrino) o en las mismas células productoras (mecanismo autocrino).

- Vida media. Su vida media es muy corta, degradándose muy rápidamente una vez llevada a
cabo su misión.

- Distribución tisular. Las prostaglandinas se encuentran prácticamente en todos los tejidos.

Los demás eicosanoides tienen localizaciones menos generalizadas. Así, los tromboxanos son
característicos de las plaquetas mientras que las prostaciclinas se producen en el endotelio
arterial y los leucotrienos son de origen fundamentalmente leucocitario.

- Funciones. Las funciones de los eicosanoides son muy diversas. En la tabla 5.2 se incluyen
algunas de estas funciones. De una manera general se puede señalar que los derivados del
araquidónico, los más abundantes dado el tipo de alimentación habitual en el mundo
occidental, son compuestos muy activos. En cambio, los eicosanoides de las otras series suelen
tener menos actividad.

ÓRGANO EFECTOS BIOLÓGICOS EICOSANOIDES

Vasos sanguíneos Vasodilatación PGI2, PGI3, PGE1

 Vasoconstricción TXA2

Agregación TXA2
Plaquetas
Antiagregación PGI2, PGI3, PGE1

Constricción bronquiolar PGF2, TXA2, TXA1

Pulmón
Dilatación bronquiolar PGE2, PGI3

Filtración glomerular PGE2, PGI3, TXA2

Secreción de renina PGF2, PGI3
Riñón
Natriuresis PGE2, PGI3
Diuresis PGE2

Estómago Inhibición de la secreción ácida PGE2, PGE1

Intestino delgado Peristalsis PGE2, PGF3

Secreción de amilasa PGE2, PGI3

Páncreas
Secreción de insulina PGE2

Hipófisis Secreción de hormona del crecimiento y adrenocorticotropa PGE2

Dolor PGE2
Tejidos en general
Citoprotección PGI3

Íleon Constricción LTC4, LTD4

Constricción LTC4, LTD4

Vascular
Permeabilidad LTC4, LTD4
 Páncreas Secreción de insulina LTB4, HETE

LTB4, HETE
Adhesión
Neutrófilos Quimiotaxis LTB4, HETE
Secreción lisosómica
LTB4, HETE

Monocitos Quimiotaxis LTB4, HETE

Basófilos Secreción de histamina LTB4, HETE

Tabla 5.2. Ejemplos destacables de las funciones atribuidas a diversos eicosanoides.

5.3.4. Consideraciones nutricionales

 

a) De tipo metabólico.

Se pueden hacer dos consideraciones generales: sobre la actividad de la delta 6 desaturasa y

sobre la influencia de los ácidos grasos poliinsaturados en la funcionalidad de la membrana.

La baja actividad de la delta 6 desaturasa en prematuros o recién nacidos de bajo peso para su
edad gestacional puede comprometer la formación de ácidos grasos poliinsaturados de larga
cadena, tan importantes para el desarrollo de su sistema nervioso. Esto se soluciona
alimentándolos con leche materna, que contiene estos ácidos grasos. Cuando este tipo de
alimentación no resulta posible pueden plantearse problemas cuando las fórmulas lácteas
carezcan de dichos ácidos grasos, siendo en cambio ricas en sus precursores (oleico, linoleico
y alfa-linolénico).

La posible disminución de la delta 6 desaturasa en la senectud hace recomendable que los

pescados grasos estén presentes en la dieta de los ancianos. En el pescado existen los ácidos
grasos poliinsaturados de larga cadena, por lo que se obvia la etapa enzimática defectuosa.
La composición en ácidos grasos insaturados de la dieta repercute en la funcionalidad de las
membranas, tanto por su influencia en la fluidez de la misma como, sobre todo, por la distinta
actividad de los eicosanoides que de ellos derivan. Es importante recordar que los ácidos
grasos poliinsaturados de la dieta no se suelen consumir de forma oxidativa sino que su
destino preferente es su incorporación a las membranas. Por ello, la composición en ácidos
grasos de los fosfolípidos de membrana está condicionada por el tipo de grasa de los alimentos
consumidos con anterioridad.

Simplificando excesivamente el tema, una dieta rica en aceite de semillas, con abundancia en
ácido linoleico (18:2 ω6), hará que predominen en las membranas los ácidos grasos
poliinsaturados de la serie ω6 y se formen sobre todo los eicosanoides de la serie 2, derivados
del ácido araquidónico. Por el contrario, las dietas ricas en pescado harán que predominen en
las membranas los ácidos grasos poliinsaturados de la serie ω3 y se formen especialmente los
eicosanoides de la serie 3 derivados del ácido eicosapentenoico.

En la generalidad de las ocasiones las cosas no son tan sencillas. Recordemos que desaturasas
y elongasas tienen mayor preferencia por los ácidos más insaturados, es decir, los de la serie
ω3. Sin embargo, las dietas occidentales, especialmente las de los países no mediterráneos, son
muy ricas en ácido linoleico. En estos casos, siempre habrá un buen funcionamiento de la vía
de formación de ácido araquidónico y de sus eicosanoides derivados ya que la mayor
preferencia de las desaturasas por la serie ω3 se contrarresta con el importante suministro del
ácido linoleico, precursor de la serie ω6. Para que funcione mucho la síntesis de ácido
eicosapentaenoico y se formen cantidades relativamente importantes de eicosanoides de la
serie 3 debe sustituirse prácticamente toda la grasa procedente de semillas y de animales
terrestres por grasa de pescado. Alternativamente, como ocurre con la dieta mediterránea, la
sustitución de la grasa de semillas por el aceite de oliva permite un mayor funcionamiento de
la síntesis de ácido eicosapentaenoico con un consumo moderado de pescado.

b) Insaturación y oxidabilidad.

Las dietas ricas en ácidos grasos poliinsaturados conducen a la formación de membranas muy
susceptibles a la oxidación. Esta oxidación se lleva a cabo sobre los dobles enlaces de los
ácidos grasos de los fosfolípidos de membrana por medio de los radicales libres derivados del
oxígeno molecular. El proceso oxidativo se lleva a cabo por reacciones en cadena que van
destruyendo los ácidos grasos, alterando profundamente la estructura y la función de las
membranas correspondientes.

Entre estas membranas deben considerarse no solamente la celular sino también las de los
orgánulos celulares tales como las mitocondrias o los lisosomas. Además, los fosfolípidos
intervienen también en otras estructuras relacionadas como la cubierta de las lipoproteínas
plasmáticas. Por todo ello, la susceptibilidad a la oxidación de los ácidos grasos adquiere un
protagonismo especial en la patogenia de numerosas enfermedades crónicas como la
aterosclerosis e incluso en el proceso de envejecimiento.

Es evidente, por tanto, que las dietas con ácidos grasos de menor grado de insaturación y la
presencia en la misma de nutrientes con carácter antioxidante deben ser objeto de atención
especial de cara a la prevención del daño oxidativo.

Así pues, en función de lo dicho, la grasa de la dieta, especialmente la consumida

habitualmente, tiene una clara repercusión funcional, que de un modo genérico se muestra en
la figura 5.17. La importancia de este hecho hace que en la actualidad se aconseje un consumo
de aceites y grasas de tal modo que las proporciones de los ácidos de las series estudiadas sean
tales que se permita una expresión adecuada de las mismas y no la predominancia de unas con
la anulación consiguiente de las otras.

Figura 5.17: Repercusión funcional de la grasa alimentaria.

5.4. Metabolismo y funciones de los

triglicéridos
5.4.1. Metabolismo de los triglicéridos
 

a) Biosíntesis.
La biosíntesis de los triglicéridos se realiza especialmente en la mucosa intestinal, hígado y
tejido adiposo.

En la mucosa intestinal se parte de los beta-monoglicéridos absorbidos, a los que se adicionan

los ácidos grasos correspondientes activados como acil CoA, como se considerará en la
sección siguiente. La síntesis de triglicéridos en las células de la mucosa intestinal está
condicionada básicamente por el aporte dietético. Los triglicéridos resintetizados se liberan a
los vasos linfáticos como quilomicrones.

La síntesis de triglicéridos en el hígado se realiza a partir de glicerol-fosfato y acil CoA

(figura 5.18). Es importante destacar que la fosforilación directa del glicerol para producir
glicerol-fosfato está catalizada por una enzima, la glicerol kinasa, que sólo se encuentra en
cantidades importantes en el tejido hepático. En el hígado, la síntesis de triglicéridos a partir
de ácidos grasos está influenciada positivamente por el alcohol etílico, que activa el paso de
ácido fosfatídico a diglicérido, etapa catalizada por la enzima fosfatidato hidrolasa. Los
triglicéridos de origen hepático se exportan al plasma como lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL), no almacenándose nunca en condiciones fisiológicas. La presencia de
triglicéridos en el parénquima hepático es siempre de carácter patológico (hígado graso) y se
debe generalmente a la existencia de dificultades para su exportación.

 
Figura 5.18: Biosíntesis de triglicéridos y fosfolípidos.

La síntesis de triglicéridos en el tejido adiposo depende de la dihidroxiacetona fosfato que se

obtiene a partir de glucosa por la vía glucolítica, ya que, al contrario que en el hígado, la
actividad de la glicerol kinasa es muy baja. Se deduce, por tanto, que cuando la dieta no
contenga hidratos de carbono será difícil la síntesis de triglicéridos en el tejido adiposo. A
diferencia del hígado, en el tejido adiposo los triglicéridos se almacenan como tales, aunque
hay un importante recambio de los mismos por la existencia de una lipolisis muy activa.

 
 No se pueden almacenar triglicéridos en el tejido adiposo aunque abunden en la
dieta si ésta no contiene suficientes hidratos de carbono, ya que se necesita el
funcionamiento de la vía glucolítica para la esterificación de los ácidos grasos.

b) Degradación (lipolisis).

La hidrólisis de los triglicéridos se lleva a cabo en el tejido adiposo gracias a la acción

catalítica de una enzima llamada lipasa, que es muy sensible a determinadas hormonas. Se
activa sobre todo por adrenalina, pero también puede ser estimulada por glucagón, ACTH,
glucocorticoides, hormona de crecimiento y tiroxina. La principal hormona antilipolítica es la
insulina. El mecanismo de la activación de la lipasa implica la producción de AMP cíclico, la
activación de la proteín kinasa y la fosforilación de la enzima. La insulina parece actuar en
este punto concreto del metabolismo, al menos en parte, a través de la activación de la
fosfodiesterasa, lo que contribuye a disminuir la concentración de AMP cíclico (figura 5.19).

 
Figura 5.19: Lipolisis en el tejido adiposo.

5.4.2. Funciones de los triglicéridos

 

Se pueden considerar varias funciones destacables.

a) Mecánica. El tejido adiposo ejerce una protección mecánica del esqueleto y, sobre todo, de
los órganos vitales.

b) Térmica. La función de aislamiento térmico ayuda de una manera clave en el

mantenimiento de la temperatura central corporal.

c) Depósito de nutrientes esenciales. Aunque generalmente sólo se habla de reserva

energética, los triglicéridos representan también una forma de almacenamiento de
determinados ácidos grasos, especialmente los ácidos grasos esenciales, amortiguando así las
posibles carencias alimentarias. De hecho, los ácidos grasos esenciales almacenados en los
triglicéridos del tejido adiposo permiten retrasar bastantes meses los signos clínicos de su
carencia en ausencia total de su consumo por un adulto. Asimismo, en el tejido adiposo se
almacenan vitaminas liposolubles (A,D,E y K), retrasando también los cuadros clínicos de su
deficiencia durante los períodos de ingestas insuficientes.

d) Reserva energética. Los triglicéridos constituyen fundamentalmente una forma de reserva

energética. A su elevada capacidad calórica unen la ventaja de su liposolubilidad, lo que les
permite almacenarse sin agua, ocupando, al contrario que el glucógeno, el mínimo espacio
posible. Por ello son la forma mejor de almacenamiento y la utilizada con preferencia por los
seres vivos.

5.4.3. Consideraciones nutricionales

 

Se pueden hacer las siguientes consideraciones.

- Cuando la dieta carece de hidratos de carbono no se pueden sintetizar triglicéridos en el

tejido adiposo. Recordemos que en estas condiciones no se liberará prácticamente insulina.
Por tanto, la glucosa no entrará fácilmente en los adipocitos, no funcionará adecuadamente la
vía glucolítica y se formará muy poca dihidroxiacetona-fosfato. Por consiguiente, no se
formarán triglicéridos aunque se disponga de los correspondientes ácidos grasos. Además, la
escasez de insulina facilitará el efecto lipolítico de las demás hormonas y los triglicéridos
almacenados comenzarán a hidrolizarse. El efecto neto será una disminución de los
triglicéridos en los adipocitos. En condiciones extremas, este tipo de dieta puede conducir
además a la cetoacidosis y a la excreción urinaria de compuestos cetónicos.

- El almacenamiento en el tejido adiposo de ácidos grasos esenciales y vitaminas liposolubles

debe tenerse siempre muy en cuenta. Por una parte, tiene el efecto positivo de permitir
períodos más o menos largos de carencia en su suministro alimentario sin que se produzcan
alteraciones clínicas. Por otro lado, tiene el efecto negativo de originar con cierta facilidad
estados de hipervitaminosis, especialmente de vitaminas A y D, con claras repercusiones
patológicas.

- La reserva energética de los triglicéridos almacenados en los adipocitos es muy considerable.

Un hombre de 1,70 metros de estatura y 70 kilos de peso puede tener alrededor de 15 kilos de
triglicéridos, es decir, unas 141.000 kilocalorías (calculando un rendimiento de 9.4
kilocalorías por gramo de grasa). Si no se tuvieran en cuenta otros parámetros ni
circunstancias, esta reserva energética le permitiría subsistir dos meses y medio sin tomar
alimento, a razón de un gasto calórico diario de 1.800 kilocalorías.

5.5. Metabolismo y funciones del colesterol

5.5.1. Constitución química y funciones fisiológicas
 

El colesterol es un componente casi exclusivo de las células animales. Contiene un grupo

alcohólico en posición 3, un doble enlace en posición 5-6 y una cadena alifática ramificada en
la posición 17 (figura 5.1). El colesterol forma parte de las membranas de las células animales
(contribuye en un 30% a la membrana citoplasmática y en un 5-10% a la membrana
mitocondrial), interviniendo en la regulación de su fluidez.
Como se ha comentado previamente, la fluidez de la membrana condiciona la funcionalidad de
las proteínas que la integran. A su vez, la fluidez depende de la longitud y de la insaturación
de los ácidos grasos de los lípidos complejos que constituyen la bicapa. Algunos animales,
como los peces, pueden alterar estas variables, singularmente la insaturación de las cadenas de
sus ácidos grasos, de acuerdo con el tipo de alimentación y las condiciones ambientales.Así,
por ejemplo, si los alimentos contienen ácidos grasos demasiado poco insaturados, estos
animales son capaces de incrementar los procesos de desaturación, manteniendo constante de
esta forma la fluidez de sus membranas. El proceso de desaturación puede incrementarse
también cuando el animal se encuentra en aguas más saladas o frías, en las que necesita más
fluidez para adaptarse al medio.

En la especie humana no existe esta capacidad de regulación del contenido en dobles enlaces.
El mantenimiento de la adecuada fluidez de la membrana puede lograrse probablemente
mediante la mayor o menor incorporación de moléculas de colesterol a la misma. Cuanto más
colesterol tiene una membrana, mayor es su rigidez. Este mecanismo ofrece importantes
perspectivas para la comprensión de las funciones del colesterol y de sus repercusiones
fisiológicas y patológicas, aunque todavía no existen conclusiones definitivas a este respecto.

Otras funciones del colesterol están relacionadas con su papel precursor de moléculas de tanta
trascendencia biológica como los ácidos biliares, las hormonas esteroides y la vitamina D
(figura 5.20).

 
Figura 5.20: Formación de vitamina D3, ácido cólico (ácido biliar) y hormonas esteroides.

5.5.2. Biosíntesis del colesterol

 

El colesterol se sintetiza en el organismo a partir de acetil CoA en el retículo endoplásmico de

la mayoría de nuestras células, aunque el proceso es más importante en la mucosa intestinal y
el hígado. La regulación de la síntesis del colesterol se realiza en un clásico esquema "feed
back", por inhibición del producto final sobre una de las enzimas iniciales de la vía
metabólica: la HMGCoA reductasa (hidroximetil glutaril coenzima A reductasa) (figura 5.21).
La inhibición la realiza el propio colesterol a través de los mecanismos detallados en la
sección 3.2.

 
Figura 5.21: Biosíntesis del colesterol HMGCoA: hidroximetil glutaril coenzima A.

5.5.3. Consideraciones nutricionales

 

Pocos nutrientes han merecido tanta atención en los últimos tiempos como el colesterol. Como
acabamos de ver, se trata de una molécula muy importante para el organismo ya que forma
parte de nuestras membranas y es el precursor de hormonas, ácidos biliares y vitamina D. Sin
embargo, su aporte dietético no es imprescindible ya que puede sintetizarse sin ningún
problema a partir de moléculas muy diversas.

El problema, por supuesto, es su exceso. Desde que se relacionaron los altos niveles de
colesterol plasmático con la patología coronaria se ha insistido mucho en la conveniencia de
mantener la colesterolemia lo más baja posible. Y como primera medida se han hecho
recomendaciones generalizadas en el sentido de limitar extraordinariamente su ingesta,
principalmente reduciendo el consumo de huevos.

Conviene hacer aquí las siguientes puntualizaciones:

1. La relación de los niveles de colesterol plasmático con las enfermedades coronarias es cierta
pero el problema no es simple ya que el colesterol se transporta en el plasma en lipoproteínas
diversas. Por tanto, cuando las cifras no son demasiado elevadas, la colesterolemia total puede
reflejar un exceso de lipoproteínas aterogénicas (LDL), lo que es malo, o antiaterogénicas
(HDL), lo que es bueno. Incluso puede ocurrir que los niveles de HDL sean demasiado bajos
con una colesterolemia total normal, lo que representa un riesgo aterogénico. Por supuesto, las
concentraciones de colesterol muy elevadas constituyen siempre un problema a resolver.

2. Los niveles plasmáticos de colesterol dependen de muchos factores, siendo quizás el

colesterol de la dieta uno de los menos importantes. En efecto, en la especie humana, al
contrario de lo que ocurre en algunos animales, existen mecanismos de control para
contrarrestar los excesos de aporte de colesterol en los alimentos:
- La absorción intestinal del colesterol se realiza con mayor dificultad cuando aumenta su
cantidad en los alimentos.

- El colesterol absorbido inhibe la síntesis hepática de nuevas moléculas de colesterol.

- El exceso de colesterol en los alimentos conduce a una mayor producción de ácidos biliares.

Por todo ello, el colesterol de la dieta debe repercutir muy poco en el colesterol plasmático a
no ser que se tomen cantidades muy grandes y el individuo sea susceptible, es decir, que tenga
alterados algunos de los mecanismos de control.

3. Los niveles altos de colesterol plasmático se deben generalmente a que las lipoproteínas que
lo contienen en mayor proporción, las LDL, no son captadas con normalidad por los tejidos
debido a un problema de receptores. Una de las principales causas de la disminución de estos
receptores es el consumo de grasa saturada. Este tipo de grasa procede sobre todo de los
animales terrestres y, por tanto, está acompañada por colesterol. Por eso, en la práctica resulta
difícil disociar el efecto que producen el colesterol y la grasa saturada de la dieta sobre los
niveles de colesterol en plasma. Vale la pena resaltar, por último, que determinados aceites
vegetales son también ricos en grasa saturada, especialmente los aceites de coco y palma.

5.6. Visión general simplificada del

metabolismo de colesterol y triglicéridos
5.6.1. Transporte y utilización de colesterol
 

El colesterol exógeno llega al hígado a través de los remanentes de los quilomicrones (aunque
estas partículas pueden llevar también colesterol sintetizado en las células de la mucosa
intestinal). Al hígado llega también colesterol procedente de IDL, LDL y HDL.

Sea cual sea su origen, el colesterol que llega al hígado ejerce una acción supresora sobre su
propia síntesis a través de la inhibición de la HMGCoA reductasa (sección 5.5.2.). El hígado
sintetiza colesterol a partir de distintos precursores, principalmente los ácidos grasos de los
remanentes y los que proceden del tejido adiposo. Todos estos ácidos grasos producen acetil
CoA, lo mismo que los azúcares y algunos aminoácidos, pudiendo formar, por tanto,
colesterol.

Las concentraciones hepáticas del colesterol regulan también el número de receptores E/B-100
(que reconocen a las LDL) mientras que no se modifica el número de receptores E (LRP) (que
reconocen a remanentes e IDL).

El hígado exporta colesterol en forma de VLDL y, menos, de HDL. El colesterol de las VLDL
llega a los tejidos periféricos con las LDL (que derivan de las VLDL). De esta forma, las
células extrahepáticas utilizan el colesterol que les llega por el plasma y mantienen al mínimo
su propia síntesis, a través de la inhibición de la HMGCoA reductasa.

Recordemos, sin embargo, que no todas las VLDL se transforman en LDL. Gran parte de las
IDL intermedias son recapturadas por el hígado. El resto se convierte en LDL, pero la mayor
parte de estas últimas lipoproteínas vuelven a ser captadas por el hígado. Por tanto, si bien es
verdad que existe un transporte de colesterol desde el hígado a los tejidos periféricos
(transporte "centrífugo"), no se trata en absoluto de un proceso simple, ya que la mayor parte
del colesterol exportado vuelve al hígado.

Por lo que se refiere a las HDL, la exportación hepática de colesterol es mínima, ya que las
HDL3 sintetizadas en el hígado carecen prácticamente de colesterol esterificado. Es mucho
más importante en este caso el transporte "centrípeto": las HDL 3 recogen colesterol de los
tejidos y lo llevan al hígado.

Este tipo de transporte tampoco es "limpio". Recordemos que el colesterol esterificado de las
HDL puede ser transferido a otras lipoproteínas por la acción de la proteína transferidora
(CETP). Se produce así una cesión de colesterol desde las HDL a las LDL, invirtiéndose el
sentido del transporte.

Por último, el colesterol hepático puede ser excretado por la bilis, como tal colesterol o en
forma de ácidos biliares. Este proceso está regulado por la propia concentración de ácidos
biliares en el hígado a través de la inhibición de la 7 hidroxilasa, enzima que cataliza una de
las primeras reacciones de la vía biosintética de estos compuestos. Así, cuando descienda la
concentración intrahepática de los ácidos biliares disminuirá la inhibición sobre esta enzima y
habrá una mayor utilización del colesterol para su biosíntesis.

En definitiva, las concentraciones hepáticas y plasmáticas de colesterol son el resultado de

múltiples procesos metabólicos y de transporte que hacen extraordinariamente difícil su
interpretación (figura 5.22).

QM: quilomicrones RM: quilomicrones remanentes

TG: triglicéridos AB: ácidos biliares AG: ácidos grasos

Figura 5.22: Esquema general simplificado del metabolismo y transporte del colesterol.

Las condiciones nutricionales pueden influir en estos procesos de varias formas: modulando su
síntesis, modificando el número de receptores o alterando el ciclo enterohepático de los ácidos
biliares. Estos mecanismos están relacionados entre sí. Por ejemplo, la fibra puede actuar
sobre el nivel de las LDL a través de las siguientes etapas:

a) Una ingesta importante de fibra produce pérdida fecal de ácidos biliares.

b) Al disminuir los ácidos biliares, desaparece la inhibición sobre la 7 hidroxilasa y aumenta

su síntesis en el hígado.

c) Esta síntesis hace disminuir el colesterol hepático.

d) Al disminuir el colesterol hepático aumenta el número de receptores E/B-100.

e) Al aumentar los receptores se captan más LDL y disminuye su concentración plasmática.

Sin embargo, al disminuir el colesterol hepático, también desaparece la inhibición sobre la

HMGCoA reductasa, lo que acelera la biosíntesis del colesterol. Al aumentar los niveles de
colesterol disminuye el número de receptores, se eliminan menos LDL del plasma y se tiende
a recuperar los niveles plasmáticos iniciales.

El efecto final es un descenso de las LDL plasmáticas pero no demasiado acusado. Para lograr
un efecto importante habría que inhibir la biosíntesis del colesterol, cosa que sólo es posible
por medios farmacológicos.

5.6.2. Transporte y utilización de los triglicéridos

 

La mayor parte de la grasa ingerida es absorbida y penetra en la circulación linfática en el

interior de los quilomicrones. Los procesos metabólicos más importantes que presentan los
triglicéridos o los ácidos grasos contenidos en ellos son los que se indican a continuación y
aparecen esquemáticamente en la figura 5.23.

a) Situación postprandial.

- Combustión biológica. Los ácidos grasos de los triglicéridos pueden utilizarse

oxidativamente por la mayoría de las células del organismo (con la excepción del sistema
nervioso)

- Almacenamiento. Los triglicéridos se almacenan en el tejido adiposo después de la ingestión

de grasas

- Formación de membranas celulares. Los ácidos grasos de la dieta y derivados formados

sobre todo a partir de los ácidos grasos esenciales constituyen una parte importante de las
membranas celulares, en las cuales se incorporan como fosfolípidos. Por ello, según el tipo de
lípidos de la dieta, la composición química de las membranas puede ser modificada variando
asimismo sus propiedades biológicas.

 
Figura 5.23: Esquema simplificado del metabolismo de los triglicéridos.

b) Situación interdigestiva.

Cuando se está en el período interdigestivo o en ayuno se produce una movilización del tejido
adiposo, liberándose ácidos grasos, los cuales a su vez pueden seguir distintas vías
metabólicas.

- Combustión biológica. Tiene el mismo significado anterior: proporcionar energía a los

tejidos en general.
- Formación de cuerpos cetónicos. Los ácidos grasos se transportan al hígado pudiendo
convertirse en los denominados cuerpos cetónicos, que también pueden ser oxidados por los
tejidos periféricos.

- Formación de membranas celulares. Como se ha especificado anteriormente, los ácidos

grasos de la dieta determinan en mayor o menor grado la composición acídica de los
fosfolípidos de la membrana.

Capítulo 6 .- Destino metabólico de los

aminoácidos

Visión General del Contenido del Capítulo

Todas las sustancias nitrogenadas del organismo derivan de los aminoácidos, excepto los compuestos vitamínicos.
Además, algunos aminoácidos son esenciales. Por eso se necesita un aporte importante de proteínas en la dieta.

Además de sus funciones metabólicas como integrantes de péptidos, proteínas y otros compuestos nitrogenados,
los aminoácidos pueden ser utilizados como fuentes energéticas o para sintetizar glucosa.

El hígado es el principal órgano implicado en la regulación del metabolismo de los aminoácidos. Además, es el
responsable de la desintoxicación del amoniaco procedente de dicho metabolismo mediante la síntesis de urea.
Otro destino de los grupos nitrogenados procedentes del catabolismo de los aminoácidos es la formación de iones
amonio en la corteza renal para combatir la acidosis metabólica.

OBJETIVOS

- Proporcionar una visión global del destino metabólico de los aminoácidos de la dieta.

- Describir las principales reacciones de los aminoácidos y sus funciones precursoras.

- Describir los aspectos peculiares del metabolismo de los aminoácidos en los distintos tejidos.

6.1. Panorámica general del metabolismo

nitrogenado
 

Existen muchas sustancias nitrogenadas en el organismo, todas las cuales, con la excepción de
los compuestos vitamínicos, derivan metabólicamente de los aminoácidos. Algunas de estas
sustancias, como, por ejemplo, las purinas o la colina, pueden ser aportadas por la
alimentación, pero existe la capacidad de su síntesis endógena, fundamentalmente en el
hígado. Por lo que se refiere a los aminoácidos, deben ser aportados globalmente por la dieta
en cantidad suficiente. Aunque la mayoría de ellos pueden sintetizarse en el organismo a partir
de algunos metabolitos de los azúcares que suministran el esqueleto carbonado, necesitan un
aporte de nitrógeno que solo puede provenir de los otros aminoácidos que ingresan en la
alimentación.

Las proteínas de la dieta se hidrolizan en el tracto gastrointestinal produciendo aminoácidos y

péptidos de pequeño peso molecular (dipéptidos y tripéptidos fundamentalmente) que se
absorben por las células de la mucosa. Algunos aminoácidos se utilizan para el recambio
tisular, que es muy importante en los enterocitos, mientras que otros sufren ciertas
transformaciones metabólicas (sobre todo la transaminación de los aminoácidos
dicarboxílicos), de manera que los aminoácidos que llegan al hígado por vía portal no son
exactamente los mismos que se absorbieron en la mucosa intestinal.

El destino metabólico de los aminoácidos en el hígado es extraordinariamente complejo:

utilización energética o gluconeogénica, síntesis de aminoácidos no esenciales, formación de
otros compuestos nitrogenados, síntesis de péptidos y proteínas, etc. Parte de estos productos
se utiliza en el propio hígado mientras que otros se liberan a la circulación sistémica,
fundamentalmente aminoácidos y proteínas.

La mayor parte de las proteínas plasmáticas se producen en el hígado y cumplen una gran
diversidad de funciones (equilibrio osmótico, transporte, etc.). Otro grupo importante de
proteínas circulantes está constituido por las inmunoglobulinas, que se forman en las células
plasmáticas.

Los aminoácidos liberados por el hígado son captados por los tejidos periféricos, pero, a su
vez, algunos de estos tejidos envían aminoácidos a la circulación, de acuerdo con las
circunstancias fisiológicas o patológicas (ayuno, estrés, diabetes, etc.). La insulina estimula la
captación de aminoácidos y la síntesis de proteínas en el tejido muscular mientras que los
glucocorticoides favorecen la proteolisis y la salida de los aminoácidos al plasma. En
cualquier caso, el aminograma plasmático es bastante constante, a no ser que existan
alteraciones patológicas muy graves, como la malnutrición, la insuficiencia hepática o alguna
aminoácidopatía.

Los tejidos periféricos utilizan los aminoácidos sobre todo para la síntesis de proteínas, pero
también pueden realizar otras vías metabólicas (síntesis de péptidos hormonales,
neurotransmisores, aminas biógenas, etc.), de acuerdo con sus características fisiológicas.
6.2. Reacciones generales del metabolismo
de los aminoácidos
 

La transaminación es la reacción más frecuente de los aminoácidos. Afecta prácticamente a

todos ellos en alguna etapa de su degradación y es utilizada también en la síntesis de los
aminoácidos no esenciales.

La transaminación se conecta con la desaminación del glutamato a alfa-cetoglutarato en la

utilización catabólica de los aminoácidos. De manera inversa, la transaminación se acopla a la
aminación del alfa-cetoglutarato a glutamato en la biosíntesis de los aminoácidos no
esenciales.Ambos hechos se verán a continuación.

La descarboxilación tiene otro significado, ya que los productos que se originan suelen tener
una gran actividad biológica como ocurre con las aminas biógenas.

6.2.1. Transaminación
 

La reacción de transaminación consiste en la transferencia de un grupo amino desde un

aminoácido a un alfa-cetoácido. Como resultado de ello, el aminoácido original queda
convertido en cetoácido, y el cetoácido original, en aminoácido. En casi todos los casos
interviene el sistema glutamato/alfa-cetoglutarato. Las enzimas se denominan
aminotransferasas o transaminasas y requieren el concurso del piridoxal-fosfato (PLP),
coenzima derivado de la piridoxina.

La conversión de aminoácidos en cetoácidos a través de la reacción de transaminación permite

dos funciones destacables:

a. Integración de los cetoácidos en las vías catabólicas de la glucosa (glucólisis y ciclo de

Krebs).
b. Conversión de los cetoácidos procedentes de los aminoácidos glucogénicos en glucosa,
aspecto que junto al anterior se considerará posteriormente.

Por el contrario, la conversión de cetoácidos en aminoácidos a través de la reacción de

transaminación, hace posible la síntesis de los aminoácidos no esenciales correspondientes a
aquellos cetoácidos.

Es importante destacar que las reacciones de transaminación tienen carácter reversible, y por
tanto sirven tanto para la degradación como para la biosíntesis.

En la figura 6.1 se incluyen dos reacciones de transaminación de gran interés fisiológico, pero
no hay que olvidar que son reacciones que pueden presentar todos los aminoácidos.

 
PLP: Piridoxal-fosfato
GPT: Glutamato-piruvato transaminasa

GOT: Glutamato-exalacetato transaminasa

Figura 6.1: Transaminasas.

6.2.2. Aminación
 

La reacción principal de aminación que se produce en el organismo humano es la formación

de glutamato a partir del alfa-cetoglutarato, con el concurso del NADH o del NADPH y la
enzima glutamato deshidrogenasa, que abunda especialmente en las mitocondrias hepáticas
(figura 6.2).

NAD(P): Nicotín-adenín-dinucleótido o nicotín-adenín-dinucleótido fosfato.

Figura 6.2: Reacción catalizada por la glutamato deshidrogenasa.

La transaminación posterior del glutamato con un cetoácido (por ejemplo, piruvato) lleva a la
formación del aminoácido correspondiente (alanina) (figura 6.3). Esta doble reacción
combinada es fundamental en la síntesis de aminoácidos no esenciales.

NAD(P): Nicotín-adenín-dinucleótido o nicotín-adenín-dinucleótido fosfato.

PLP: Piridoxal-fosfato.

Figura 6.3: Formación de alanina por aminación y transaminación.

6.2.3. Desaminación
 

El sistema de desaminación más frecuente en el organismo humano es la desaminación

oxidativa del glutamato, que consiste en la reacción anterior en el sentido opuesto. En este
caso, esta desaminación suele funcionar tras el proceso de transaminación de un determinado
aminoácido para hacer posible su utilización energética o gluconeogénica, como ya se ha
comentado. En la figura 6.4 se esquematiza la conexión de ambas reacciones en la utilización
catabólica del aspartato, como un ejemplo concreto.

Figura 6.4: Utilización catabólica del aspartato por transaminación y desaminación.

Por lo anteriormente indicado y como se mencionó al principio del apartado, se puede decir
que la aminación del alfa-cetoglutarato dando glutamato, hace disponible a éste, para la
síntesis de aminoácidos no esenciales, a partir de los cetoácidos correspondientes.

Por el contrario, la desaminación oxidativa del glutamato dando alfa-cetoglutarato, está al

servicio de la degradación de aminoácidos que dan cetoácidos utilizables, y NH3 que toma
inicialmente el alfa-cetoglutarato produciendo glutamato, que luego se desaminará.

Existen otros sistemas de desaminación con menos trascendencia fisiológica. Las aminoácido
oxidasas son flavoproteínas que funcionan en los peroxisomas y generan peróxido de
hidrógeno. Este es posteriormente metabolizado por la catalasa (figura 6.5). Por otra parte, los
aminoácidos con grupos alcohólicos o tiólicos pueden sufrir una desaminación deshidratante o
desulfhidrante, con el concurso del piridoxal fosfato. En la figura 6.6 se esquematiza la
desaminación deshidratante de la serina.

FMN: Flavín-mononucleótido.
Figura 6.5: Desaminación oxidativa de aminoácidos por aminoácido oxidasas (1) y catalasas (2).

Figura 6.6: Desaminación deshidratante de la serina.

6.2.4. Descarboxilación
 

La descarboxilación de aminoácidos origina aminas, muchas de las cuales tienen gran

actividad biológica, como ya se ha señalado (aminas biógenas). Las descarboxilasas de
aminoácidos utilizan también como coenzima el piridoxal fosfato. En la figura 6.7 se describe
la descarboxilación de la histidina.

Figura 6.7: Descarboxilación de la histidina.

En el catabolismo de algunos aminoácidos, especialmente de los aminoácidos ramificados, se

produce la descarboxilación oxidativa de los cetoácidos originados previamente por
transaminación. La reacción es análoga a la que interviene en el metabolismo de otros
cetoácidos como el piruvato y el alfa-cetoglutarato, y se necesita el concurso de varios
coenzimas (pirofosfato de tiamina, coenzima A, FAD y NAD).

El piridoxal fosfato, coenzima derivado de la vitamina piridoxina, interviene en la

mayoría de las reacciones del metabolismo de los aminoácidos.
6.3. Destino del esqueleto carbonado de los
aminoácidos
 

Los aminoácidos provenientes de la digestión proteica o los propios corporales, procedentes

de proteolisis tisular, pueden presentar diversos destinos metabólicos, que se globalizan en
tres:

a. Incorporación a péptidos y proteínas y, asimismo, utilización como precursores de otros

compuestos nitrogenados (purinas, pirimidinas, porfirinas, etc.).

b. Síntesis de glucosa a través del proceso denominado gluconeogénesis en situaciones de

ayuno, en diabetes no controlada con insulina o en condiciones de agresión en donde se
produce una gluconeogénesis exacerbada. Asimismo ocurre en la práctica de dietas exentas o
pobres en hidratos de carbono.

c. Obtención de energía o de grasa en función de las necesidades corporales.

En las dos últimas situaciones descritas en donde hay una utilización "degradativa", la vía
utilizada es la descrita previamente y representada en la figura 6.4 para el aspartato. Es decir,
los aminoácidos transaminan con alfa-cetoglutarato dando un cetoácido (que puede utilizarse
como sustrato energético o gluconeogénico), y glutamato el cual sufre una desaminación como
la reacción reversible representada en la figura 6.2, catalizada por la glutamato
deshidrogenasa. De esta manera se forma de nuevo alfa-cetoglutarato y NH3 el cual se
transforma en urea que es finalmente excretada.

El proceso degradativo que permite la obtención de energía ocurre en cualquier tejido, aunque
es el hígado el órgano más destacado en el citado proceso. No obstante, el hígado será capaz
de utilizar todos los aminoácidos menos los ramificados, que se degradan a nivel del músculo
esquelético.

En cuanto al proceso gluconeogénico se realiza en hígado sobre todo y, asimismo, en corteza

renal, siendo preciso en este caso, que los aminoácidos alcancen intactos ambos territorios.
No todos los aminoácidos se pueden convertir en glucosa. Para ello, su metabolización debe
llevar a la producción de cetoácidos capaces de incorporarse a la vía gluconeogénica, tales
como piruvato, alfa-cetoglutarato y oxalacetato. Aquellos aminoácidos reciben el nombre de
aminoácidos glucogénicos, aunque en la práctica, el aminoácido glucogénico principal es la
alanina. Otros aminoácidos tienen la posibilidad teórica de originar compuestos cetónicos. Son
los que llevan a la producción de acetil-CoA, como la leucina (aminoácidos cetogénicos).
Algunos aminoácidos, como la fenilalanina, por ejemplo, originan ambos tipos de
intermediarios en su metabolismo por lo que pueden considerarse glucogénicos y cetogénicos.
El destino metabólico de las cadenas carbonadas de los aminoácidos se ilustra en la figura 6.8.

CR: Cadena respiratoria

FO: Fosforilación oxidativa

Figura 6.8: Destino de las cadenas carbonadas de los aminoácidos.

6.3.1. Utilización energética

 

Los aminoácidos solo se utilizan como fuente de energía si llegan al hígado en cantidad
excesiva como consecuencia de una dieta muy rica en proteínas. Cuando la ingesta proteica es
normal, los aminoácidos resultantes se incorporan únicamente a las vías biosintéticas
(formación de proteínas, purinas, etc.). Esto se debe a las características cinéticas de las
enzimas que inician las rutas correspondientes. Mientras que las enzimas que catalizan la
incorporación de los aminoácidos a las proteínas (aminoacil-tRNA sintetasas) tienen una KM
muy baja, las enzimas que inician la degradación de los aminoácidos la tienen muy alta. Se
podría decir, por tanto, que las vías catabólicas solo utilizan los aminoácidos "cuando sobran".

La degradación de los aminoácidos transcurre, como puede observarse en la figura 6.8, a

través del ciclo de Krebs. En consecuencia, la energía que se produce es muy similar a la que
se origina en la degradación de los hidratos de carbono.
Por otra parte, si la ingesta de aminoácidos estuviera en exceso respecto a las demandas
corporales y el conjunto de macronutrientes superará el gasto energético total, el esqueleto
carbonado de los aminoácidos, puede conducir a la síntesis de grasa (a través del acetil CoA) o
incluso a glucógeno.

Los aminoácidos pueden utilizarse con fines energéticos pero solo cuando su
aporte dietético es suficientemente grande.

6.3.2. Utilización gluconeogénica

 

Los aminoácidos se utilizan como sustratos gluconeogénicos cuando se consumen dietas sin
hidratos de carbono, en el ayuno, en el estrés metabólico, en la diabetes y, en general, en todas
aquellas situaciones en las que las hormonas catabólicas predominen sobre la insulina.
Durante el ayuno y en las situaciones de estrés metabólico, los aminoácidos proceden de las
proteínas musculares, mientras que en las dietas sin hidratos de carbono proceden de las
proteínas alimentarias y asimismo de las musculares. En la diabetes pueden tener igualmente
ambos orígenes dependiendo del curso de la enfermedad.

En la figura 6.8 se puede comprobar esquematizada la vía gluconeogénica, en donde tanto a

nivel hepático como renal, a partir del oxalacetato (punto de salida del ciclo de Krebs donde
los diversos aminoácidos gluconeogénicos convergen) se forma fosfoenolpiruvato que sigue la
vía inversa de la glucólisis, para dar finalmente glucosa. Tal como se puede observar en la
figura todos los aminoácidos a excepción de leucina y lisina, pueden considerarse
gluconeogénicos, aunque en la realidad molecular celular el aminoácido gluconeogénico por
excelencia es la alanina.

 
 Aunque la mayoría de los aminoácidos son potencialmente gluconeogénicos, la
realidad celular es que la alanina y la glutamina son los mayoritarios o
preferenciales en este sentido.

6.3.3. Visión global de la degradación de aminoácidos

 

En la figura 6.9 se muestran de una manera integrada y global las vías más destacables de la
degradación de aminoácidos, que se pueden considerar en dos situaciones distintas.

α-KG:α-cetoglutarato.

Figura 6.9: Aspectos degradativos generales de los aminoácidos en situación de normalidad fisiológica (a) y en
diversas situaciones que cursan con gluconeogénesis (b).

a. Situación de mantenimiento

Como posteriormente se comentará, en condiciones normales la proteína está sometida a un

continuo "turnover" o recambio, con proteolisis y proteinosíntesis simultáneas, que se
producen en todos los tejidos, aunque en unos de manera más acentuada que en otros.

En la parte izquierda de la figura se representan los tejidos en general, en donde la proteína

sufre una proteolisis, dando lugar a los correspondientes aminoácidos. Estos pueden a su vez
seguir tres vías:

a) Salida de la célula y reutilización por células de otros tejidos (e incluso por la propia célula
de donde procede) para nueva síntesis proteica y otras funciones propias de aminoácidos.
Obviamente los tejidos con mayor nivel de captación son los que presentan una mayor
necesidad de síntesis proteica.
b) Catabolismo de aminoácidos. Aunque en pequeña cantidad, los aminoácidos pueden
degradarse, produciendo cetoácidos que se utilizan rindiendo energía y NH3. Este último para
salir de la célula no lo hace como tal, sino incorporado en la molécula de glutamina que lo
transporta fundamentalmente al hígado para cederlo, formándose urea como se ha comentado
previamente.

c) Salida de la célula y captación hepática. En el hígado, a nivel degradativo que es de lo que

se está tratando, los aminoácidos se catabolizan rindiendo cetoácidos y amoniaco. Los
primeros pueden ser destinados a energía o producir glucosa vía gluconeogénesis. El
amoniaco por su parte, es transformado en urea, para ser eliminado vía renal. Como se ha
indicado el hígado es el órgano en donde se produce la mayor proporción de degradación de
aminoácidos.

b. Situaciones gluconeogénicas

Tal como se ha comentado previamente, en determinadas situaciones como son ayuno,

diabetes mellitus no controlada, agresión y dietas muy pobres en hidratos de carbono, existe
una fuerte gluconeogénesis hepática con el fin de formar glucosa.

Pero además, en casi todas las condiciones citadas, se produce una apreciable movilización
lipídica, con formación de cuerpos cetónicos, cuya acidez debe neutralizarse a nivel renal, lo
que va acompañado de gluconeogénesis renal.

La gluconeogénesis tanto a nivel hepático como renal, es posible gracias a los aminoácidos
liberados por proteolisis muscular, y en especial a los de tipo ramificado, isoleucina y valina.
Estos sufren una transaminación con piruvato y alfa-cetoglutarato (este por dos veces),
originando alanina y glutamina, las cuales saliendo del músculo alcanzan el hígado para
formar glucosa, aspecto que se verá con algo más de detalle posteriormente. A su vez, los
cetoácidos ramificados se catabolizan, generando energía en el propio músculo, hecho que
caracteriza a estos aminoácidos como sustratos energéticos para la célula muscular, fenómeno
que, como se ha comentado, no ocurre a nivel hepático.

Por otra parte, la glutamina puede dirigirse también al riñón, donde cede dos NH3 para
neutralizar los H+ (acidez) generando ión amonio, y convirtiéndose en alfa-cetoglutarato que
por gluconeogénesis se convierte en glucosa.
 

La glutamina es el transportador por excelencia de restos amino, impidiendo así la

existencia a nivel celular de amoniaco, así como su transporte fuera de la célula.

En la gran mayoría de las situaciones en que hay gluconeogénesis hepática, se

produce simultáneamente la renal.

6.3.4. Metabolismo de aminoácidos y vitamina B12

 

El catabolismo de la metionina y de la isoleucina conduce a la formación de propionil-CoA.

La metabolización de este compuesto consiste en su carboxilación a metil-malonil-CoA y la
transformación posterior de éste en succinil-CoA. La primera reacción está catalizada por la
propionil-CoA carboxilasa y requiere biotina y ATP. La formación de succinil-CoA es obra de
la metil-malonil-CoA mutasa y necesita el concurso del coenzima B12. Otro aminoácido, la
valina, origina metil-malonil-CoA en su degradación (figura 6.10). El propionil-CoA puede
formarse también en la degradación de los ácidos grasos de número impar de átomos de
carbono, aunque en pequeña cantidad.

ATP: adenosín trifosfato

ADP: adenosín difosfato

Co B12: coenzima B12

Figura 6.10: Formación de succinil-CoA a partir de aminoácidos.

El succinil-CoA es un metabolito del ciclo de Krebs (figura 6.8) que puede convertirse en
glucosa. Por tanto, los aminoácidos citados y los ácidos grasos de número impar de átomos de
carbono son potencialmente gluconeogénicos.
6.3.5. Aminoacidopatías
 

La utilización catabólica de los aminoácidos puede estar alterada en ciertos individuos por la
falta de actividad de algunas de las enzimas implicadas. Esto produce el acúmulo en sangre del
aminoácido afectado o de uno de sus metabolitos, lo que puede repercutir gravemente en la
salud. Las aminoacidopatías se producen como consecuencia de errores genéticos que se
suelen heredar de forma recesiva, ya que los heterozigóticos pueden metabolizar
adecuadamente el aminoácido con la fracción enzimática no afectada. En cambio, los
homozigóticos exhiben la enfermedad desde el nacimiento, lo que produce frecuentemente un
daño cerebral irreversible. Como el proceso de mielinización no está concluido, el cerebro es
muy vulnerable en la época neonatal.

La aminoacidopatía de mayor incidencia (afecta aproximadamente a uno de cada diez mil

nacidos) es la fenilcetonuria, por fallo en la fenilalanina hidroxilasa (figura 6.11). Como
consecuencia de ello se acumula en sangre la fenilalanina, pero, además, se originan
cantidades elevadas de ciertos metabolitos secundarios, al estar bloqueada la vía metabólica
principal. Algunos de estos metabolitos contienen grupos cetónicos y son también tóxicos para
el cerebro. Su aparición en orina explica por otra parte el nombre de la enfermedad. La
detección precoz de la fenilcetonuria permite iniciar muy pronto su tratamiento e impide las
consecuencias clínicas de la enfermedad. El tratamiento consiste básicamente en utilizar
alimentos que contengan muy poca fenilalanina, solo la cantidad suficiente para el desarrollo
del individuo, evitándose así su utilización catabólica. No se puede prescindir completamente
de la fenilalanina en la alimentación porque se trata de un aminoácido esencial.

a) Fenilalanina hidroxilasa BH2: dihidrobiopterina

b) Tirosina aminotransferasa BH4: tetrahidrobiopterina
c) Tirosina hidroxilasa GTP: guanosín trifosfato
d) p-hidroxifenilpirúvico oxidasa
e) dihidropteridina reductasa
f) GTP ciclohidrolasa

g) tetrahidrobiopterina sintetasa

Figura 6.11: Metabolismo de la fenilalanina y tirosina.

6.4. Metabolismo del amonio

 

El amoniaco presente en el organismo puede proceder de dos fuentes principales:

 Intestino. Algunas proteínas presentes a nivel intestinal (sobre todo del intestino
grueso), son degradadas por la microbiota allí localizada, produciendo determinadas
cantidades de amoniaco. Este llega al hígado vía porta, pudiendo ser utilizado para la
formación de aminoácidos NO resenciales a través de la glutamato deshidrogenasa, o ser
convertido en urea que es un compuesto atóxico que se elimina vía renal. De esta manera se
impide la toxicidad del amoniaco que actúa sobre cualquier célula y sobre todo de las
cerebrales.

 Metabolismo proteico tisular. La desaminación de los aminoácidos y también de

otros compuestos nitrogenados como la alanina, produce amoniaco. Éste incorporado en la
glutamina alcanza el hígado donde se transforma en urea, o al riñón donde neutralizará H+
(acidosis) produciendo ión amonio siendo ambos compuestos eliminados por la orina.

En conjunto el destino principal del amoniaco es su transformación en urea.

6.4.1. Ciclo de la urea

 

La síntesis de la urea se realiza siguiendo un ciclo metabólico de reacciones alimentado por el

carbamil-fosfato (que se forma a partir de dióxido de carbono y amoniaco) y el aspartato, que
aporta el segundo grupo amino (figura 6.12). Algunas reacciones son mitocondriales y otras
son citoplasmáticas. El conjunto de ellas se desarrolla exclusivamente en el hígado, aunque
algunas de las etapas de este ciclo metabólico se pueden dar en otros tejidos. Concretamente,
hay una enzima que solo existe en el hígado: la ornitil transcarbamilasa.
 

Figura 6.12: Ciclo de la urea (uno de los grupos amino procede del NH3 y el otro de aspartato).

El carbamil-fosfato se origina a partir de dióxido de carbono y amoniaco con el concurso de la

enzima carbamil- fosfato sintetasa. Se gastan dos moléculas de ATP, lo que garantiza
energéticamente el funcionamiento de la reacción y, por tanto, la desaparición del amoniaco.
Como el carbamil-fosfato es un compuesto rico en energía de hidrólisis, la reacción de éste
con la ornitina, catalizada por la ornitina transcarbamilasa, también está favorecida. Se forma
citrulina, que es un aminoácido no proteinogénico. Ambas reacciones son mitocondriales.

Las reacciones siguientes se producen en el citosol. La citrulina se une al aspartato con

producción de arginín-succinato y gasto de ATP. La enzima se llama arginín-succinato
sintetasa. En la etapa siguiente, catalizada por la arginín-succinato liasa, se forma arginina y se
libera fumarato. Por último, la arginasa hidroliza a la arginina produciendo urea y regenerando
la ornitina.

A corto plazo, la regulación del ciclo de la urea se realiza a nivel de la carbamil-fosfato

sintetasa, enzima de carácter alostérico que es activada fuertemente por N-acetil- glutamato.
Este compuesto se forma a partir de acetil-CoA y glutamato y la reacción es activada por
arginina (figura 6.12). Se puede interpretar que los niveles de glutamato reflejan la magnitud
de los procesos de desaminación. Por otra parte, el efecto positivo de la arginina, un
intermediario del ciclo, tiene un sentido de autoestimulación que parece interesante en un
proceso de destoxicación.

A largo plazo se produce una inducción generalizada de las enzimas de la ureogénesis cuando
las dietas son muy ricas en proteínas o durante el ayuno, donde ocurre una acusada
movilización proteica.

 
 El papel regulador positivo de la arginina en la ureogénesis constituye unos de los
aspectos metabólicos que justifican el carácter condicionalmente esencial de este
aminoácido.

6.4.2. Metabolismo de la glutamina

 

La glutamina es el aminoácido más abundante en el plasma sanguíneo, lo que habla de sus

importantes funciones fisiológicas que se basan en sus relaciones metabólicas con el
glutamato. La glutamina se forma a partir de glutamato y de amoniaco en reacción catalizada
por la glutamina sintetasa con la colaboración del ATP. La hidrólisis de la glutamina
(catalizada por la glutaminasa) regenera el glutamato y el amoniaco (figura 6.13).

1) Glutamina sintetasa ATP: Adenosín trifosfato

2) Glutaminasa ADP: Adenosín difosfato

Figura 6.13: Metabolismo de la glutamina.

Como se ha descrito en la sección anterior, la formación de la urea se realiza exclusivamente

en el hígado. La ureogénesis es, sin embargo, un proceso de eficacia limitada por lo que a
veces se necesita otro mecanismo adicional para captar todo el amoniaco que puede llegar al
hígado. Este mecanismo consiste en la formación de glutamina a partir de glutamato. Esta
reacción sirve también para captar el amoniaco formado en los tejidos periféricos, donde no se
realiza la ureogénesis. De acuerdo con esta última función, se puede considerar, por tanto, a la
glutamina como una forma circulante de almacenamiento de amoniaco.
En algunos tejidos, como el músculo y el cerebro, predomina la síntesis de glutamina y su
liberación a la sangre. Para el cerebro, esta reacción tiene un significado muy claro de defensa,
dado el carácter tóxico del amoniaco sobre las células nerviosas.

En otros tejidos predomina la hidrólisis de la glutamina que llega por la circulación. En las
células de la mucosa intestinal, la glutamina se utiliza en gran parte para la síntesis de purinas,
que es muy activa en este tejido.

En la corteza renal, cuando existen condiciones de acidosis metabólica (ayuno, por ejemplo),
la glutamina cede sucesivamente sus dos grupos nitrogenados en forma de amoniaco, que se
elimina por la orina para regular el equilibrio ácido-básico del organismo. En estas
condiciones, el alfa-cetoglutarato resultante se transforma en glucosa gracias a la actividad
aumentada de la fosfoenolpiruvato carboxikinasa (véase el capítulo 4).

En el hígado se llevan a cabo los dos procesos. En los hepatocitos periportales (situados cerca
de los espacios porta, donde desembocan la vena porta y la arteria hepática) se realiza la
extracción de la glutamina sanguínea y su hidrólisis posterior, utilizándose el amoniaco en la
síntesis de urea. En los hepatocitos perivenosos (situados en la vecindad de la vena hepática),
en cambio, se sintetiza glutamina para captar el amoniaco que se hubiera podido escapar a la
ureogénesis (figura 6.14).

Las importantes funciones metabólicas de la glutamina justifican su carácter de

aminoácido condicionalmente esencial.

a) Glutaminasa

b) Glutaminasa sintetasa

Figura 6.14: Compartimentación hepática del metabolismo del amoniaco.

6.5. Biosíntesis de aminoácidos no esenciales
 

Como ya se ha comentado, los aminoácidos no esenciales se sintetizan a partir de cetoácidos

intermediarios del metabolismo de los hidratos de carbono mediante un proceso de aminación.
Cuando los aminoácidos derivan de cetoácidos que no se producen en el organismo humano,
su síntesis endógena es imposible; tienen, por tanto, que ser aportados por la alimentación y
reciben el nombre de aminoácidos esenciales. En la figura 6.15 se esquematizan las vías de
formación de los aminoácidos proteinogénicos, señalándose las etapas que no se producen en
nuestro organismo.

Figura 6.15: Vías de formación de aminoácidos.

Existen ocho aminoácidos claramente esenciales: valina, leucina, isoleucina, treonina, lisina,
metionina, fenilalanina y triptófano. A esta relación se pueden añadir algunos aminoácidos que
deben incluirse en la dieta en determinados casos que se van a considerar a continuación:
histidina, arginina, cisteína y tirosina.

- La histidina no se sintetiza en nuestros tejidos sino que es aportada por la flora bacteriana
intestinal. Este aporte puede ser insuficiente cuando los requerimientos sean importantes y la
flora sea escasa, como ocurre con los recién nacidos.

- La arginina se puede sintetizar en nuestros tejidos, especialmente en el hígado. No obstante,

dado que forma parte del ciclo de la urea una gran parte de la arginina sintetizada se degrada
habitualmente a ornitina. La arginina utilizable para otras funciones debe escapar del ciclo, lo
que supone una cierta limitación en los casos de requerimientos acentuados (crecimiento,
convalecencia, etc.).
- La cisteína y la tirosina se forman en el organismo a partir de dos aminoácidos esenciales,
metionina y fenilalanina. Unicamente se planteará la necesidad de añadir estos aminoácidos a
la dieta cuando no funcionen adecuadamente las enzimas directamente responsables de su
formación, lo que puede ocurrir en recién nacidos, especialmente prematuros. En estos casos
es necesario añadir también taurina, amina derivada de la cisteína, que se utiliza en la
conjugación de los ácidos biliares y que es también un neurotransmisor central.

A todos estos aminoácidos (histidina, arginina, cisteína y tirosina) se les denomina

aminoácidos semiesenciales o condicionalmente esenciales. En esta categoría se puede incluir
asimismo a la glutamina, por sus importantes funciones fisiológicas, que justifican su adición
a la dieta en numerosas situaciones. Este tema será tratado con más amplitud en un capítulo
posterior.

Los aminoácidos no esenciales solo pueden sintetizarse si hay un aporte

suficientemente grande en la dieta de los aminoácidos en general.

En niños prematuros deben aportarse en la dieta cisteína y tirosina dada la

inmadurez de las vías biosintéticas que conducen a su formación desde metionina y
fenilalanina.

6.6. Funciones precursoras de los

aminoácidos de la dieta
 

Como se ha mencionado anteriormente, las sustancias nitrogenadas que existen en el

organismo, con la notable excepción de las que tienen carácter vitamínico, proceden
metabólicamente de los aminoácidos ingeridos. Se incluyen aquí tanto a los aminoácidos no
proteinogénicos como a una gran cantidad de moléculas nitrogenadas con importantes
funciones fisiológicas.

6.6.1. Síntesis de aminoácidos no proteinogénicos

 

Algunos aminoácidos no proteinogénicos se originan en el metabolismo de los aminoácidos

proteinogénicos. Así, la ornitina se forma de la arginina en el ciclo de la urea; el gamma-
aminobutirato es un neurotransmisor que se origina por descarboxilación del glutamato, etc.

En otros casos, se trata de aminoácidos que se originan por modificación de los

proteinogénicos una vez que éstos están incorporados a las cadenas proteicas. Ocurre así en el
caso del colágeno, en el que aparecen hidroxi-prolina e hidroxi-lisina; en la miosina, donde
aparecen metil-lisina y metil-histidina; en la protrombina, donde aparece gamma-
carboxiglutamato; etc. Cuando se degradan estas proteínas, los aminoácidos transformados
no se pueden reutilizar para otras proteínas y se excretan como tales. Esto puede ser
aprovechado para determinar la velocidad de recambio ("turnover") de las proteínas
correspondientes. La 3-metil-histidina, por ejemplo, se determina en orina para conocer el
estado catabólico-anabólico del músculo esquelético, en el que abunda la miosina que la
contiene, por lo que tiene una gran utilidad en la valoración del estado nutricional cuando se
quiera cuantificar la velocidad de la depleción proteica.

Otro aminoácido que puede aparecer en los líquidos biológicos, especialmente en la orina, es
la cistina. La cistina está constituida por dos moléculas de cisteína unidas por un puente
disulfuro (figura 6.16). Puede provenir de péptidos o proteínas que la contengan, pero también
puede originarse por oxidación de la cisteína de forma inespecífica no enzimática.

Figura 6.16: Formación de cistina a partir de cisteína.

6.6.2. Síntesis de aminas biógenas

 

Como se ha indicado anteriormente, estos compuestos poseen una gran actividad biológica y
se producen a partir de diversos aminoácidos mediante descarboxilaciones. Así, de la histidina
se forma la histamina; de la tirosina, la tiramina; etc. En algunos casos, la descarboxilación
va acompañada de otras modificaciones metabólicas simples, como la hidroxilación y la
metilación. De esta forma se producen la serotonina (por hidroxilación y descarboxilación del
triptófano), la dopamina (por hidroxilación y descarboxilación de la tirosina) y la adrenalina
(por hidroxilación y metilación de la dopamina). En la figura 6.17 se describe la formación de
algunas aminas biógenas.

SAM: S-adenosil-metionina

Figura 6.17: Síntesis de algunas aminas biógenas.

6.6.3. Reacciones de metilación

 

Existen muchas reacciones de metilación de gran interés fisiológico. Algunas de estas

reacciones están relacionadas con el metabolismo de la serina, con el concurso de derivados
del ácido fólico, y son decisivas en la síntesis de purinas y timina. Otras metilaciones están
relacionadas con el metabolismo de la metionina y se utilizan en la síntesis de numerosas
moléculas activas (hormonas, neurotransmisores, etc.). Además, las alteraciones en el
metabolismo de la metionina pueden originar el aumento en la sangre de un aminoácido no
proteinogénico, la homocisteína, que influye en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular.

a. Metilaciones relacionadas con el metabolismo de la serina

La conversión de serina en glicina está acoplada a la transformación del ácido tetrahidrofólico

en metilén-tetrahidrofólico, en una reacción que requiere piridoxal-fosfato (figura 6.18).

 
PLP: Piridoxal-fosfato

Figura 6.18: Formación del ácido metilén-tetrahidrofólico (Metilén-FH4) a partir de la serina.

El ácido tetrahidrofólico es la forma coenzimática activa derivada del ácido fólico. La forma
circulante, sin embargo, es su derivado metilado, que es inactivo. La transformación de este
compuesto en la forma activa desmetilada se realiza con el concurso de la vitamina B 12.
Posteriormente, como se ha indicado, se realiza la síntesis del ácido metilén-tetrahidrofólico
acoplada a la conversión de serina en glicina.

El ácido metilén-tetrahidrofólico, a través de diversas transformaciones, puede llegar a ceder

su grupo metileno y derivados (formilo, formino, etc.) en diversas rutas metabólicas, entre las
que destaca la formación del anillo púrico. Además, el propio ácido metilén-tetrahidrofólico es
el donador de su grupo metileno para la formación de la timina. Esta última reacción es
fundamental para la síntesis de DNA (figura 6.19).

dUMP: desoxi-uridín monofosfato

dTMP: desoxi-timidín monofosfato

Figura 6.19: Metabolismo de fragmentos monocarbonados transportados por el ácido tetrahidrofólico (FH4) y su
relación con la síntesis de ácidos nucleicos (RNA y DNA).

b. Metilaciones relacionadas con el metabolismo de la metionina

La metionina es el principal donador del grupo metilo. Para ello tiene que convertirse
previamente en S-adenosil metionina, en reacción con el ATP. El grupo metilo de la S-
adenosil metionina es muy lábil y puede transferirse por tanto a otros compuestos. Una vez
realizada la metilación, la S-adenosil metionina queda como S-adenosil homocisteína,
compuesto este último que se hidroliza originando homocisteína.

La homocisteína puede regenerar la metionina con el concurso del derivado metilado de la

vitamina B12. Como se acaba de describir, este último compuesto se forma a partir del ácido
metil-tetrahidrofólico.

La homocisteína puede también metabolizarse a cisteína a través de la formación de un

intermediario denominado cistationina. La síntesis de cistationina se realiza con el concurso
del piridoxal-fosfato.

ATP: Adenosín-trifosfato
PLP: Piridoxal-fosfato

FH4: Ácido tetrahidrofólico

Figura 6.20: Vías metabólicas principales de la metionina.

En la figura 6.20 se esquematizan las vías metabólicas de la metionina que se acaban de

describir. Como puede observarse, la homocisteína es un intermediario que puede ser
metabolizado por dos vías diferentes. En una de ellas, su conversión en metionina, se necesita
el concurso de los derivados de dos vitaminas: fólico y vitamina B12. En la otra, su conversión
en cisteína, se necesita la acción coenzimática del piridoxal-fosfato, derivado de otra vitamina:
la piridoxina. Puede deducirse, por tanto, que la carencia de alguna de estas vitaminas,
especialmente la del ácido fólico, puede desencadenar un aumento en las concentraciones de
homocisteína, con sus graves repercusiones cardiovasculares.

Otra posibilidad de reacción de la S-adenosil metionina es la transferencia del grupo

aminopropilo, en una reacción en la que se produce también una descarboxilación. El grupo
aminopropilo se utiliza sobre todo en la síntesis de poliaminas a partir de ornitina (figura
6.21).
 

Figura 6.21: Síntesis de poliaminas.

El aporte dietético de ácido fólico, vitamina B 12 y piridoxina puede ayudar a

prevenir la enfermedad cardiovascular.

6.6.4. Síntesis de otros compuestos nitrogenados

 

Son muchos los compuestos nitrogenados que se forman a partir de aminoácidos, tal como se
indica a continuación.

- Ácido nicotínico. El ácido nicotínico es una de las formas vitamínicas de la niacina y

procede en gran parte de la alimentación, pero el organismo puede obtenerlo en cierta cantidad
a partir del triptófano.

- Aminoalcoholes. Los aminoalcoholes forman parte de los lípidos complejos. El

aminoalcohol más simple es la etanolamina, que se origina de la serina por descarboxilación.
Posteriormente, la metilación de la etanolamina conduce a la colina. Por su parte, la
esfingosina procede de la condensación del palmitil-CoA con la serina.

- Aminoazúcares. Estos compuestos (glucosamina, N-acetil glucosamina, etc.) entran a

formar parte de glucoproteínas y proteoglicanos. El grupo amino de los aminoazúcares
procede fundamentalmente de la glutamina.

- Carnitina. Es una molécula necesaria para que los ácidos grasos de cadena larga puedan
entrar en la mitocondria para ser utilizados energéticamente (capítulo 5). Se sintetiza a partir
de lisina con el concurso del ácido ascórbico.
- Conjugados de ácidos biliares. Los ácidos biliares se conjugan con glicina y taurina. Esta
última se forma por descarboxilación de un derivado de la cisteína (ácido cisteico) (figura
6.22).

Figura 6.22: Formación de taurina.

- Creatina. La creatina tiene como misión almacenar energía al pasar a creatín-fosfato y

abunda en el tejido muscular. La creatina procede de la condensación de la arginina con la
glicina y posterior metilación por la S-adenosil-metionina (figura 6.23).

SAM: S-adenosil metionina SAH: S-adenosil homocisteína

Figura 6.23: Metabolismo de la creatina.

- Hormonas tiroideas. Se originan a partir de dos moléculas de tirosina y posterior yodación.

- Melaninas. Son polímeros originados a partir de la tirosina en los melanocitos de la

epidermis, que son responsables del oscurecimiento de la piel.

- Óxido nítrico. Es un potentísimo agente vasodilatador y antiagregante plaquetario entre

otras propiedades. Se forma a partir de la arginina (figura 6.24). Este tema se estudiará con
más detalle en un capítulo posterior.

NADP: Nicotín adenosín dinucleótido fosfato

Figura 6.24: Formación de óxido nítrico (NO) a partir de arginina por la acción de la enzima óxido nítrico sintasa.

- Poliaminas. Las poliaminas (putrescina, espermidina y espermina) son compuestos con

muchos grupos amino derivados de la ornitina. Como se ha mencionado anteriormente, en su
biosíntesis interviene la S-adenosil-metionina (figura 6.21). Debido a su carácter básico, se
unen fácilmente a los ácidos nucleicos. Se les relaciona con los procesos de proliferación
celular.

- Porfirinas. Las porfirinas constituyen el grupo hemo cuando se unen al hierro. El hemo se
encuentra en la hemoglobina, mioglobina, citocromos y enzimas diversas. El anillo porfirínico
se origina a partir de glicina y succinil-CoA.

- Purinas y pirimidinas. Las pirimidinas proceden de la condensación del aspartato con

carbamil-fosfato. La síntesis de purinas requiere, entre otros, del aporte de glutamina, glicina,
aspartato y fragmentos monocarbonados transportados por derivados del ácido fólico.
Derivados semejantes intervienen también en la síntesis de timina, como se ha descrito con
anterioridad. La síntesis de bases púricas y pirimidínicas se considerará con más detalle en un
capítulo posterior.

Los aminoácidos son los precursores de todas las sustancias nitrogenadas del
organismo con la excepción de los derivados vitamínicos.

6.6. Funciones precursoras de los

aminoácidos de la dieta
 
Como se ha mencionado anteriormente, las sustancias nitrogenadas que existen en el
organismo, con la notable excepción de las que tienen carácter vitamínico, proceden
metabólicamente de los aminoácidos ingeridos. Se incluyen aquí tanto a los aminoácidos no
proteinogénicos como a una gran cantidad de moléculas nitrogenadas con importantes
funciones fisiológicas.

6.6.1. Síntesis de aminoácidos no proteinogénicos

 

Algunos aminoácidos no proteinogénicos se originan en el metabolismo de los aminoácidos

proteinogénicos. Así, la ornitina se forma de la arginina en el ciclo de la urea; el gamma-
aminobutirato es un neurotransmisor que se origina por descarboxilación del glutamato, etc.

En otros casos, se trata de aminoácidos que se originan por modificación de los

proteinogénicos una vez que éstos están incorporados a las cadenas proteicas. Ocurre así en el
caso del colágeno, en el que aparecen hidroxi-prolina e hidroxi-lisina; en la miosina, donde
aparecen metil-lisina y metil-histidina; en la protrombina, donde aparece gamma-
carboxiglutamato; etc. Cuando se degradan estas proteínas, los aminoácidos transformados
no se pueden reutilizar para otras proteínas y se excretan como tales. Esto puede ser
aprovechado para determinar la velocidad de recambio ("turnover") de las proteínas
correspondientes. La 3-metil-histidina, por ejemplo, se determina en orina para conocer el
estado catabólico-anabólico del músculo esquelético, en el que abunda la miosina que la
contiene, por lo que tiene una gran utilidad en la valoración del estado nutricional cuando se
quiera cuantificar la velocidad de la depleción proteica.

Otro aminoácido que puede aparecer en los líquidos biológicos, especialmente en la orina, es
la cistina. La cistina está constituida por dos moléculas de cisteína unidas por un puente
disulfuro (figura 6.16). Puede provenir de péptidos o proteínas que la contengan, pero también
puede originarse por oxidación de la cisteína de forma inespecífica no enzimática.

 
Figura 6.16: Formación de cistina a partir de cisteína.

6.6.2. Síntesis de aminas biógenas

 

Como se ha indicado anteriormente, estos compuestos poseen una gran actividad biológica y
se producen a partir de diversos aminoácidos mediante descarboxilaciones. Así, de la histidina
se forma la histamina; de la tirosina, la tiramina; etc. En algunos casos, la descarboxilación
va acompañada de otras modificaciones metabólicas simples, como la hidroxilación y la
metilación. De esta forma se producen la serotonina (por hidroxilación y descarboxilación del
triptófano), la dopamina (por hidroxilación y descarboxilación de la tirosina) y la adrenalina
(por hidroxilación y metilación de la dopamina). En la figura 6.17 se describe la formación de
algunas aminas biógenas.

SAM: S-adenosil-metionina

Figura 6.17: Síntesis de algunas aminas biógenas.

6.6.3. Reacciones de metilación

 

Existen muchas reacciones de metilación de gran interés fisiológico. Algunas de estas

reacciones están relacionadas con el metabolismo de la serina, con el concurso de derivados
del ácido fólico, y son decisivas en la síntesis de purinas y timina. Otras metilaciones están
relacionadas con el metabolismo de la metionina y se utilizan en la síntesis de numerosas
moléculas activas (hormonas, neurotransmisores, etc.). Además, las alteraciones en el
metabolismo de la metionina pueden originar el aumento en la sangre de un aminoácido no
proteinogénico, la homocisteína, que influye en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular.

a. Metilaciones relacionadas con el metabolismo de la serina

La conversión de serina en glicina está acoplada a la transformación del ácido tetrahidrofólico
en metilén-tetrahidrofólico, en una reacción que requiere piridoxal-fosfato (figura 6.18).

PLP: Piridoxal-fosfato

Figura 6.18: Formación del ácido metilén-tetrahidrofólico (Metilén-FH4) a partir de la serina.

El ácido tetrahidrofólico es la forma coenzimática activa derivada del ácido fólico. La forma
circulante, sin embargo, es su derivado metilado, que es inactivo. La transformación de este
compuesto en la forma activa desmetilada se realiza con el concurso de la vitamina B 12.
Posteriormente, como se ha indicado, se realiza la síntesis del ácido metilén-tetrahidrofólico
acoplada a la conversión de serina en glicina.

El ácido metilén-tetrahidrofólico, a través de diversas transformaciones, puede llegar a ceder

su grupo metileno y derivados (formilo, formino, etc.) en diversas rutas metabólicas, entre las
que destaca la formación del anillo púrico. Además, el propio ácido metilén-tetrahidrofólico es
el donador de su grupo metileno para la formación de la timina. Esta última reacción es
fundamental para la síntesis de DNA (figura 6.19).

dUMP: desoxi-uridín monofosfato

dTMP: desoxi-timidín monofosfato

Figura 6.19: Metabolismo de fragmentos monocarbonados transportados por el ácido tetrahidrofólico (FH4) y su
relación con la síntesis de ácidos nucleicos (RNA y DNA).

b. Metilaciones relacionadas con el metabolismo de la metionina

La metionina es el principal donador del grupo metilo. Para ello tiene que convertirse
previamente en S-adenosil metionina, en reacción con el ATP. El grupo metilo de la S-
adenosil metionina es muy lábil y puede transferirse por tanto a otros compuestos. Una vez
realizada la metilación, la S-adenosil metionina queda como S-adenosil homocisteína,
compuesto este último que se hidroliza originando homocisteína.

La homocisteína puede regenerar la metionina con el concurso del derivado metilado de la

vitamina B12. Como se acaba de describir, este último compuesto se forma a partir del ácido
metil-tetrahidrofólico.

La homocisteína puede también metabolizarse a cisteína a través de la formación de un

intermediario denominado cistationina. La síntesis de cistationina se realiza con el concurso
del piridoxal-fosfato.

ATP: Adenosín-trifosfato
PLP: Piridoxal-fosfato

FH4: Ácido tetrahidrofólico

Figura 6.20: Vías metabólicas principales de la metionina.

En la figura 6.20 se esquematizan las vías metabólicas de la metionina que se acaban de

describir. Como puede observarse, la homocisteína es un intermediario que puede ser
metabolizado por dos vías diferentes. En una de ellas, su conversión en metionina, se necesita
el concurso de los derivados de dos vitaminas: fólico y vitamina B12. En la otra, su conversión
en cisteína, se necesita la acción coenzimática del piridoxal-fosfato, derivado de otra vitamina:
la piridoxina. Puede deducirse, por tanto, que la carencia de alguna de estas vitaminas,
especialmente la del ácido fólico, puede desencadenar un aumento en las concentraciones de
homocisteína, con sus graves repercusiones cardiovasculares.

Otra posibilidad de reacción de la S-adenosil metionina es la transferencia del grupo

aminopropilo, en una reacción en la que se produce también una descarboxilación. El grupo
aminopropilo se utiliza sobre todo en la síntesis de poliaminas a partir de ornitina (figura
6.21).

Figura 6.21: Síntesis de poliaminas.

El aporte dietético de ácido fólico, vitamina B 12 y piridoxina puede ayudar a

prevenir la enfermedad cardiovascular.

6.6.4. Síntesis de otros compuestos nitrogenados

 

Son muchos los compuestos nitrogenados que se forman a partir de aminoácidos, tal como se
indica a continuación.

- Ácido nicotínico. El ácido nicotínico es una de las formas vitamínicas de la niacina y

procede en gran parte de la alimentación, pero el organismo puede obtenerlo en cierta cantidad
a partir del triptófano.

- Aminoalcoholes. Los aminoalcoholes forman parte de los lípidos complejos. El

aminoalcohol más simple es la etanolamina, que se origina de la serina por descarboxilación.
Posteriormente, la metilación de la etanolamina conduce a la colina. Por su parte, la
esfingosina procede de la condensación del palmitil-CoA con la serina.

- Aminoazúcares. Estos compuestos (glucosamina, N-acetil glucosamina, etc.) entran a

formar parte de glucoproteínas y proteoglicanos. El grupo amino de los aminoazúcares
procede fundamentalmente de la glutamina.
- Carnitina. Es una molécula necesaria para que los ácidos grasos de cadena larga puedan
entrar en la mitocondria para ser utilizados energéticamente (capítulo 5). Se sintetiza a partir
de lisina con el concurso del ácido ascórbico.

- Conjugados de ácidos biliares. Los ácidos biliares se conjugan con glicina y taurina. Esta
última se forma por descarboxilación de un derivado de la cisteína (ácido cisteico) (figura
6.22).

Figura 6.22: Formación de taurina.

- Creatina. La creatina tiene como misión almacenar energía al pasar a creatín-fosfato y

abunda en el tejido muscular. La creatina procede de la condensación de la arginina con la
glicina y posterior metilación por la S-adenosil-metionina (figura 6.23).

SAM: S-adenosil metionina SAH: S-adenosil homocisteína

Figura 6.23: Metabolismo de la creatina.

- Hormonas tiroideas. Se originan a partir de dos moléculas de tirosina y posterior yodación.

- Melaninas. Son polímeros originados a partir de la tirosina en los melanocitos de la

epidermis, que son responsables del oscurecimiento de la piel.

- Óxido nítrico. Es un potentísimo agente vasodilatador y antiagregante plaquetario entre

otras propiedades. Se forma a partir de la arginina (figura 6.24). Este tema se estudiará con
más detalle en un capítulo posterior.

 
NADP: Nicotín adenosín dinucleótido fosfato

Figura 6.24: Formación de óxido nítrico (NO) a partir de arginina por la acción de la enzima óxido nítrico sintasa.

- Poliaminas. Las poliaminas (putrescina, espermidina y espermina) son compuestos con

muchos grupos amino derivados de la ornitina. Como se ha mencionado anteriormente, en su
biosíntesis interviene la S-adenosil-metionina (figura 6.21). Debido a su carácter básico, se
unen fácilmente a los ácidos nucleicos. Se les relaciona con los procesos de proliferación
celular.

- Porfirinas. Las porfirinas constituyen el grupo hemo cuando se unen al hierro. El hemo se
encuentra en la hemoglobina, mioglobina, citocromos y enzimas diversas. El anillo porfirínico
se origina a partir de glicina y succinil-CoA.

- Purinas y pirimidinas. Las pirimidinas proceden de la condensación del aspartato con

carbamil-fosfato. La síntesis de purinas requiere, entre otros, del aporte de glutamina, glicina,
aspartato y fragmentos monocarbonados transportados por derivados del ácido fólico.
Derivados semejantes intervienen también en la síntesis de timina, como se ha descrito con
anterioridad. La síntesis de bases púricas y pirimidínicas se considerará con más detalle en un
capítulo posterior.

Los aminoácidos son los precursores de todas las sustancias nitrogenadas del
organismo con la excepción de los derivados vitamínicos.