Universidad de Los Andes

Facultad de Farmacia y Bioanálisis

Departamento de Farmacia Galénica
Cátedra de Galénica

INCOMPATIBILIDADES

Prof. Sara A. Pasquale de C.

 INCOMPATIBILIDADES
 Alteraciones degradativas de una formulación
provocadas por interacciones entre dos o más
componentes.

INESTABILIDAD

Se refiere a alteraciones degradativas que ocurren

al cabo de un tiempo de almacenamiento.
Consecuencias de las Incompatibilidades
 Alteraciones no intencionadas.
 Disminuyen o anulan la acción
terapéutica.
 Afectan la estabilidad del medicamento.
 Alteran la composición (compuestos
tóxicos).
 Impiden la dosificación exacta.
 Influyen perjudicialmente en las
características organolépticas.
Clasificación de las Incompatibilidades
 Manifiestas: Producen alteraciones de las
propiedades organolépticas. Se observan
a simple vista.

 Solidificación – Fluidificación.
 Turbidez.
 Precipitación.
 Coagulación.
 Agregación.
 Cambios de color, olor o sabor.
Clasificación de las Incompatibilidades
 Ocultas, larvadas o invisibles: Ocurren
lentamente y no se perciben a simple
vista.
Se descubren con ensayos analíticos o
fisicoquímicos, pruebas de contenido o
seguimiento de la actividad terapéutica.

 Formación de complejos solubles.

Pueden deberse a interacciones entre:

 P.A. entre sí.

 P.A. y coadyuvantes.

 Coadyuvantes entre sí.

 P.A. y/o coadyuvantes con los materiales del

envasado o cierre.

 Contaminantes presentes en los P.A. y/o

coadyuvantes
Las Incompatibilidades pueden ser:
 Intencionales o favorables.

 No intencionales o desfavorables.

Ejemplos
 Clases de Incompatibilidades
 Absolutas: No pueden evitarse.

Ejemplos:

 Ácido nítrico + Glicerina -------- Nitroglicerina

(Explosivo)
 Fenobarbital (Sedante) +
Cafeína (Estimulante) ------- Producto inactivo

 Insulina + HCl -------- Inactivo

 Clases de Incompatibilidades
 Relativas: Pueden evitarse o corregirse.

Ejemplos:

 Aceite + agua -------- Inmiscibilidad

(Puede prepararse una emulsión)

 Salicilatos + Alcali -------- Oxidación.

Producto de color negro
(Puede agregarse un antioxidante)
 Tipos de Incompatibilidades
Físicas
 Insolubilidad:
 Solubilidad de las sustancias.
 Cantidad suficiente de vehículo para
disolver la sustancia.

Ocasiona falta de uniformidad.

Para evitarla o corregirla:

 Usarla forma soluble del P.A.
 Cambiar el disolvente.

 Cambiar la forma farmacéutica.

 Tipos de Incompatibilidades
Físicas
 Inmiscibilidad: Ocurre al mezclar solventes
polares y apolares, presentándose una
separación espontánea.
Para corregirla: preparar una emulsión.

 Sedimentación: Es consecuencia de la
insolubilidad. Se produce cuando el P.A. está en
forma insoluble en la formulación (suspensiones).
No puede evitarse, pero debe evitarse la
formación de una torta o caking.
Agregar agentes floculantes a la suspensión
(carboximetilcelulosa, gomas, etc)
 Tipos de Incompatibilidades
Físicas
 Precipitación: Se presenta cuando una
sustancia que estaba en solución deja de estarlo.
Puede ocurrir por:
- Variaciones de temperatura (cuando se ha
utilizado calor para solubilizar la sustancia y
luego se enfría)

- Cambio brusco de disolvente (tinturas y

extractos alcohólicos al mezclarlos con agua)
Tinturas y extractos deben mezclarse con alcohol
y además agregar glicerina o propilenglicol, antes
de unir con el agua.
 Tipos de Incompatibilidades
Físicas
- Adición de sales muy solubles a una solución
(salting out o salinación).

Aguas aromáticas o Jarabes aromáticos

(soluciones saturadas)
+ P.A. soluble en agua
El P.A. se disuelve en el agua y desplaza la
esencia.
Sustituir el agua aromática por agua destilada
y agregar al final la esencia.
Sustituir el jarabe aromático por agua destilada,
luego agregar el edulcorante y la esencia.
 Tipos de Incompatibilidades
Físicas
 Licuefacción: Se presenta en polvos que
pasan a formar una masa blanda.

 Causas:
 Sustancias higroscópicas.
 Liberación del agua de cristalización.
 Formación de mezclas eutécticas: al triturar 2 ó más
sólidos uno de ellos disminuye el punto de fusión del
otro.

 Se evita mezclando cada uno de los polvos por

separado con agentes absorbentes.
 Tipos de Incompatibilidades
Físicas
Ejemplos de mezclas eutécticas:
 Hidrato de cloral + Mentol, Alcanfor o
Fenacetina
 Alcanfor + Mentol, Fenol, Resorcina
(resorcinol) o Timol
 Timol + Úrea, Acetanilida, Fenol, Salol o Ácido
salicílico
 Resorcina + Benzocaína
 Ácido acetilsalicílico + Aminopirina o Sales de
quinina
 Fenazona + Hidrocloruro de efedrina o Ácido
acetilsalicílico
 Tipos de Incompatibilidades
Físicas
 Solidificación: Ocurre al mezclar mercurio
(líquido) con otros metales como plata, oro,
estaño, cobre y cinc y mercurio. Se forman
aleaciones o compuestos intermedios
denominados “Amalgamas”, que son muy
maleables pero solidifican rápidamente.
 Tipos de Incompatibilidades
Físicas
 Alteraciones de la viscosidad: Ocurren
cuando en la formulación hay sustancias
gelificantes o viscosizantes (hidrocoloides).

 Hidrocoloides Naturales: Goma arábiga, goma

tragacanto, alginatos, pectina.

 Hidrocoloides sintéticos: Derivados de la celulosa

(metil, carboximetil e hidroxipropil celulosa)
¡cuidar la técnica de elaboración!
 Tipos de Incompatibilidades
Físicas
 Alteraciones de la viscosidad
 Causas:
 Influencia del alcohol:
 Bajas [ ] Aumentan la viscosidad de los
derivados de la celulosa.
 [ ] = ó > al 35% Disminuye la viscosidad o
produce coagulación o precipitación del
hidrocoloide.
 Glicerol: Bajas [ ] Aumentan la viscosidad.

¡cuidar la técnica de elaboración!

Tipos de Incompatibilidades
Físicas
 Cambios de pH: En algunos casos aumenta
inicialmente la viscosidad y luego disminuye
paulatinamente.
 Naturales: pH óptimo 7-8
 Sintéticos: pH óptimo 3-11
Ejemplo: Goma arábiga a pH 10

 Adición de electrolitos: Los iones como Ca2+ y

Mg2+,sodio, citrato, potasio y amonio producen
la deshidratación de hidrocoloides (derivados de
la celulosa) y disminución de la viscosidad.
Cloruro de aluminio produce un aumento de la
viscosidad de formulaciones con goma arábiga.
Tipos de Incompatibilidades
Físicas
 Agentes conservadores: Al mezclar
agentes gelificantes de carga eléctrica
negativa como la carboximetilcelulosa,
goma arábiga o tragacanto con agentes
conservadores de carga positiva como el
cloruro de benzalconio y cloruro de
cetilpiridinio (derivados del amonio
cuaternario), se produce turbidez o
coagulación.

 Combinación de dos hidrocoloides: Se

obtiene una viscosidad menor a la de los
hidrocoloides por separado.
 Tipos de Incompatibilidades
Químicas
 Oxidación
 Causas:
 Presencia de oxígeno.
 Luz (fuente de electrones)

 Metales

 Consecuencias:
 Pérdida total o parcial de la actividad
terapéutica.
 Cambios en las características organolépticas.

 Formación de compuestos insolubles

(precipitación).
 Formación de compuestos tóxicos (radicales
libres).
 Tipos de Incompatibilidades
Químicas
Para evitarla o corregirla:
 Agregar agentes antioxidantes. Su forma
oxidada debe ser soluble en el vehículo.
 Proteger de la luz en frasco ámbar u opaco y
colocar una etiqueta grande (controlar los
factores prooxidantes y evitar que el
antioxidante se agote).
 Darle a la formulación una coloración que sea
igual a la que va a tomar cuando se oxide.
 Envasar en ausencia de oxígeno, en atmósfera
de aire controlado (Nitrógeno, CO2)
 Proteger del calor (favorece la oxidación).
 Tipos de Incompatibilidades
Químicas
Ejemplos

 Dipirona + Luz

 Vitamina C + Aire

 Hidroquinona + Luz
 Tipos de Incompatibilidades
Químicas
 Reducción: Las sales de plata y mercurio
se reducen en presencia de la luz y se
transforman en su forma metálica que es
insoluble es agua y alcohol y precipitan.
Proteger de la luz.

 Cambios de pH: Pueden inducir a

reacciones de oxidación, precipitación del
P.A., formación de nuevos compuestos e
hidrólisis.
Ejemplos
 Tipos de Incompatibilidades
Químicas
 Hidrólisis o descomposición: Ocurre una ruptura
molecular por la presencia de agua.

Para evitarla:
- No agregar agua.
- Formular como polvo para reconstitución.
- Utilizar otro derivado o sal del P.A.
Ejemplos:

 Ácido acetilsalicílico + Agua =

Ácido cítrico + Ácido salicílico
 Penicilina + Agua = Descomposición
(Preparación extemporánea)
Tipos de Incompatibilidades
Químicas
 Subnitrato de bismuto (suspensión antiácida
en desuso)

Se hidroliza formando ácido nítrico que causa

erosión en el estómago. Produce nitritos y
nitratos que al unirse a las proteínas forman
nitrosaminas (cancerígenas).

Se utiliza Subsalicilato de bismuto o

Subcarbonato de bismuto.
 Tipos de Incompatibilidades
Químicas
 Efervescencia:
Base
agua
carbonatada + Ácido Sal + CO2 + Agua

No se puede evitar.
Permitir que transcurra dejando el envase
destapado.
Puede ser favorable (mejora el sabor del
preparado)
 Tipos de Incompatibilidades
Químicas
 Formación de compuestos nuevos
Puede ser favorable o desfavorable.
- Precipitación de compuestos insolubles.
- Cambios de color
Ejemplos:
 Formación de sales de alcaloides poco
solubles: algunas sales de codeína, morfina
o papaverina cuando se mezclan con
yoduros o bromuros.
Tipos de Incompatibilidades
Químicas
 Formación de sales insolubles de conservadores:
derivados del amonio cuaternario (cloruro de
benzalconio o cloruro de cetilpiridinio) precipitan
cuando reaccionan con nitratos, yoduros, salicilatos
o laurilsulfato de sodio.
 Sales de fenilmercurio (timerosal y otros
conservadores de colirios) son incompatibles con
yoduro, bromuro y metabisulfito de sodio
(antioxidante), ya que estos provocan la pérdida de
su actividad conservadora.
 Laurilsulfato de sodio produce la precipitación de
sales de efedrina, codeína, procaína, tetracaína,
calcio y metales pesados.
 Tipos de Incompatibilidades
Químicas
 Explosión: Reacción exotérmica muy
violenta que se produce cuando se
mezclan sustancias incompatibles con
agentes oxidantes.
Ejemplos:
 Glicerina o alcohol + Permanganato de potasio
o ácido nítrico
 Sacarosa + Ácido tánico
 Clorato potásico o sódico + Carbón, sacarosa o
taninos
 Ácido nítrico + Esencia de trementina,
azúcares
 Tipos de Incompatibilidades
Fisicoquímicas
 Se producen mayormente entre
coadyuvantes macromoleculares como:
polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol
(PEG), derivados celulósicos
semisintéticos, hidrocoloides naturales,
tensoactivos con sustancias
medicamentosas y coadyuvantes,
formando asociaciones intermoleculares
total o parcialmente inactivas.
 Tipos de Incompatibilidades
Fisicoquímicas
 Disminución de la actividad de
agentes conservadores por agentes
tensoactivos no iónicos
Emparedamiento micelar (Las micelas de
tensoactivo atrapan a los agentes conservadores
en su interior)

Tween, Span (> 2%) + Nipagín y nipasol

Carboximetilcelulosa, Goma tragacanto, goma

arábiga (> 2%) + Nipagín y nipasol
Tipos de Incompatibilidades
Fisicoquímicas
Estearatos de polietilenglicol
+
Conservadores fenólicos (fenol, cresol,
timol, resorcina o resorcinol y
hexaclorofeno)

Disminución de la actividad antimicrobiana

(formación de puentes de hidrógeno entre
los grupos fenólicos del conservador y el
oxígeno de las cadenas de polietilenglicol)
 Tipos de Incompatibilidades
Fisicoquímicas
 Inactivación por emparedamiento
El excipiente retiene al P.A. no puede
ejercer su acción.
Incompatibilidad larvada u oculta.
Ejemplos:
 Algunas bases de pomadas (vaselina y
lanolina) retienen a algunos P.A.
(antibióticos) originando una lenta o
ninguna liberación de los mismos.
Tipos de Incompatibilidades
Fisicoquímicas
 En los polvos y comprimidos, los estearatos
(derivados de grasas) utilizados como
lubricantes pueden inactivar el principio
activo. El HCl del estómago no puede
degradar esa grasa.
Ocurre cuando los polvos se mezclan
durante mucho tiempo.
Realizar la prueba de disolución (control de
calidad) para simular la absorción del
medicamento en el organismo.
 Tipos de Incompatibilidades
Fisicoquímicas
 Degradación por adsorción de plásticos
Materiales sintéticos del envasado producen
interacciones con los P.A., adsorción de
conservadores y antioxidantes, etc.
El medicamento pierde su actividad terapéutica o
queda desprotegido.
Ejemplo: Derivados del fenilmercurio
(conservadores de colirios). No se debe envasar
en plástico poroso (permeable).
Se utiliza un plástico con un recubrimiento
interno impermeable (inyectables, gotas
oculares, colirios, etc)
 Tipos de Incompatibilidades
Terapéuticas o Fisiológicas
Solo se producen cuando se administra el
medicamento al organismo, debido a
interacciones del principio activo y/o los
coadyuvantes con el mismo.

 Pérdida de la actividad terapéutica

El P.A. pierde su actividad terapéutica al
combinarse con un alimento o por
administrarse por una vía inadecuada.
 Tipos de Incompatibilidades
Terapéuticas o Fisiológicas
Ejemplos:
 Oxitetraciclinas inactivadas por el calcio
presente en la leche o en suplementos
minerales.
Administrar por separado, a horarios
diferentes.
 Insulina o adrenalina no pueden administrarse
por V.O., son inactivadas por el HCl del
estómago antes de que el organismo las
utilice.
Cambiar la vía de administración.
 Tipos de Incompatibilidades
Terapéuticas o Fisiológicas
 Disminución de la actividad por antagonismo
Se administran a un mismo paciente y al mismo
tiempo dos P.A. con actividad terapéutica contraria.
Ejemplos:
 Sedante + Estimulante (Fenobarbital + Efedrina)
Efedrina (acción broncodilatadora) también tiene un
efecto estimulante que impide que el paciente pueda
dormir.
Se prescribe junto con Fenobarbital (sedante)
 Atropina + Pilocarpina
Atropina (midriática), Pilocarpina (miótica y cicloplégica)
Se usan combinaciones de ambas para anular el efecto
miótico de la pilocarpina.
 Tipos de Incompatibilidades
Terapéuticas o Fisiológicas
 Potenciación por sinergismo: Se
administran a un mismo paciente y al
mismo tiempo dos P.A. cuya actividad
terapéutica es similar o una potencia a la
otra, obteniéndose una acción mayor que la
esperada.
Tipos:
 Sumación: Al administrar dos P.A. que
refuerzan su acción terapéutica, el resultado
obtenido es igual a la suma de los efectos de
ambos.
Tipos de Incompatibilidades
Terapéuticas o Fisiológicas
Ejemplo: Ibuprofeno + Fenacetina.
Ibuprofeno (efecto analgésico tarda en
aparecer pero se mantiene durante largo
tiempo)
Fenacetina (efecto rápido pero su duración
es muy corta)

 Potenciación: Al administrar dos P.A. el

efecto logrado es mucho mayor que la
suma de los efectos individuales.
 Tipos de Incompatibilidades
Terapéuticas o Fisiológicas
Ejemplos:
- Acido acetilsalicílico + Difenhidramina.
El efecto analgésico del ácido
acetilsalicílico se potencia por la acción del
antihistamínico.
- Analgésicos + Vasoconstrictores
(cafeína o dihidroergotamina)
* El dolor de cabeza se produce por
dilatación de los vasos sanguíneos.
 Tipos de Incompatibilidades
Terapéuticas o Fisiológicas
- Antigripales de noche:
Analgésico + Antihistamínico
(efecto sedante)

- Antigripales de día:
Analgésico + Antihistamínico +
Estimulante (cafeína)
Neutralizar efecto sedante y sinergizar la
acción del analgésico.
 Tipos de Incompatibilidades
Terapéuticas o Fisiológicas
 Aumento de la toxicidad por
combinación improcedente
Se administran uno o más medicamentos
juntos o con un intervalo muy corto entre
ellos y se produce un aumento de los
efectos adversos.

 Sobredosis.
¿Cómo pueden evitarse o corregirse
las incompatibilidades?
 Adicionando un componente que no altere
las propiedades terapéuticas.

 Omitiendo un componente con poco o nulo

valor terapéutico.

 Cambiando un componente por otro, sin

alterar su propiedad terapéutica (forma
soluble del P.A.)

 Cambiando el disolvente.
¿Cómo pueden evitarse o corregirse
las incompatibilidades?
 Eligiendo la forma farmacéutica adecuada.
(Emulsión, suspensión, solución, polvo para
reconstituir).

 Aplicando una técnica de preparación adecuada.

(Evitar la mezcla eutéctica agregando agentes
absorbentes)

 Seleccionando adecuadamente el material de

envasado y las condiciones de almacenamiento.

 Completando las reacciones antes de envasar.

(Efervescencia).